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DOLOR NEUROPTICO

1037 REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048


Recibido: 11.03.02. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 19.04.02.
Servicio de Neuropediatra. Hospital Marqus de Valdecilla. Universidad de
Cantabria. Santander, Espaa.
Correspondencia: Dr. Benigno Caviedes. Servicio de Neuropediatra. Hos-
pital Universitario Marqus de Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. E-39008
Santander. E-mail: pedhfj@humv.es
2002, REVISTA DE NEUROLOGA
INTRODUCCIN
Las enfermedades y sndromes que condicionan dolor crnico
afectan a millones de personas en todo el mundo y producen una
enorme repercusin en los pacientes, en sus familiares as como
en el conjunto de la sociedad. De hecho, se estima que slo en
Estados Unidos el coste anual de los procesos dolorosos crnicos
asciende a 50.000 millones de dlares, incluidos los tratamientos,
bajas laborales y pensiones [1,2].
Debido a la dificultad para definir de manera consensuada el
dolor y para clasificar los diferentes sndromes de dolor crnico,
la Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor (IASP),
reunida en 1986 y en 1992, defini el dolor como una experien-
cia sensorial y emocional desagradable, asociada a una lesin
hstica real o potencial. Posteriormente, el subcomit de taxono-
ma de la IASP estableci una clasificacin de los sndromes de
dolor crnico, en la que se definen los diferentes tipos de dolor
[1,3]. Esta clasificacin unific la terminologa, que permiti
simultneamente la comparacin de diferentes medidas terapu-
ticas, aplicadas en funcin del tipo de dolor y no en funcin de la
etiologa del mismo. As, se entiende como dolor nociceptivo el
que surge de la activacin de los receptores trmicos qumicos o
mecnicos de las fibras nerviosas aferentes de la piel o las vsce-
ras, mientras que el dolor neuroptico se produce por una altera-
cin en la propia va somatosensitiva y persiste aunque desapa-
rezca la causa que lo provoc. Se origina hiperalgesia cuando
Avances en la fisiopatologa
y en el tratamiento del dolor neuroptico
B.E. Caviedes, J.L. Herranz
estmulos dolorosos de pequea intensidad (mecnicos, qumi-
cos o trmicos) crean una gran sensacin dolorosa, desproporcio-
nada a la intensidad del estmulo. En la alodinia, estmulos de tipo
o intensidad no dolorosos son capaces de producir sensaciones
dolorosas.
Debido a la gran cantidad de estructuras anatmicas y de
mecanismos neuroqumicos implicados, tradicionalmente se han
obtenido malos resultados en el tratamiento del dolor crnico,
especialmente en el del dolor neuroptico. Sin embargo, los re-
cientes conocimientos de la neuroqumica cerebral, responsable
de los fenmenos paroxsticos en la despolarizacin neuronal y
el desarrollo de nuevos frmacos, han permitido mejorar las ex-
pectativas teraputicas en los pacientes con dolor neuroptico.
A continuacin se revisan los datos disponibles en la actua-
lidad en relacin con la fisiopatologa del dolor neuroptico, as
como con los avances en su tratamiento.
FISIOLOGA DE LA VA NOCICEPTIVA
La va nociceptiva comienza en los receptores del dolor, de los
que se han descrito tres tipos [4]:
1. Terminaciones nerviosas libres, constituidas por fibras C no
mielinizadas (ramificadas y glomerulares).
2. Mecanorreceptores de umbral elevado, formadas por fibras
A mielinizadas, responsables del dolor punzante.
3. Receptores polimodales, compuestos por fibras C responsa-
bles de la sensacin dolorosa ardiente y mantenida.
Las primeras neuronas de la va somatosensitiva se encuentran
en el ganglio de la raz dorsal de los nervios espinales, y perma-
necen en reposo hasta que reciben un estmulo de los receptores
nociceptivos. Estos estmulos activan los canales de Na
+
voltaje-
dependientes de la membrana plasmtica, lo que provoca la des-
polarizacin y generan potenciales de accin. Se han identifica-
REVISIN
ADVANCES IN PHYSIOPATHOLOGY AND THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN
Summary. Aims. We review the most significant studies on the treatment of neuropathic pain over the last few decades, as
well as the most recent research work in which the physiopathological mechanisms of pain, with the intention of looking for
evidence-based criteria that can help us to choose the most appropriate treatment. Method. The physiopathological bases of
neuropathic pain are founded, peripherally, on alterations in the neuronal excitability mediated by voltage-dependent sodium
channels; from the central point of view, the chief neurotransmitter involved is glutamate, which allows calcium to enter
through the N-methyl D-aspartate receptor and conditions a more prolonged depolarisation and the activation of secondary
messengers. This determines the chronification of the pain. Thanks to these physiopathological findings about pain, some of
the new antiepileptics, which inhibit the sodium channels or the calcium channels, increase the GABA or reduce the level
of glutamate in the synapses, have been added to the already existing classic forms of medication. Conclusions. Different
neurophysical alterations induce the most diverse clinical manifestations, such as paresthesia, hyperalgesia or allodynia,
regardless of the etiological processes that condition them. The efficiency of tricyclic antidepressants and of carbamazepine
is made clear in different clinical studies, but the new antiepileptics (with the exception of gabapentin) have frequently been
used in open clinical studies, which means there is a need for double-blind controlled clinical trials in order to determine the
efficiency and the tolerability of the different therapeutic alternatives in each of the clinical manifestations of neuropathic pain.
[REV NEUROL 2002; 35: 1037-48]
Key words. Antiepileptics. Channelopathies. Neuropathic pain. Physiopathology. Tricyclic antidepressants.
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B.E. CAVIEDES, ET AL
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do ocho subtipos de canales de Na
+
, codificados por genes dis-
tintos que se expresan en diferente grado en las diversas regiones
del sistema nervioso central (SNC) y de los cuales, al menos seis
subtipos, se expresan en los ganglios de la raz dorsal. El control
de la excitabilidad de la membrana se realiza a travs de la expre-
sin de distintos genes que codifican diferentes canales, en fun-
cin de los estmulos nociceptivos que provienen de los recep-
tores del dolor [5,6]. Los canales de Na
+
se pueden distinguir
segn el voltaje que los excita y su sensibilidad a la tetrodotoxi-
na. En las neuronas del asta posterior de la mdula algunos ca-
nales responden slo a potenciales pequeos y lentos (PN1, hNE),
que se encuentran en lugares donde es necesario amplificar los
estmulos, como las neuronas sensoriales. Otros, en cambio, tie-
nen un umbral de excitacin semejante al potencial de membra-
na y se despolarizan rpidamente (Fig. 1) [5,7].
Los axones de las primeras neuronas llegan por la raz dorsal
de los nervios espinales al asta posterior de la mdula, donde
realizan la primera sinapsis, la cual se encuentra altamente estruc-
turada funcional, qumica y topogrficamente (Fig. 2). Topogr-
ficamente porque las diferentes fibras nerviosas van a conectar en
regiones distintas del asta posterior, de tal forma que las fibras
ms gruesas conectarn en las porciones ms mediales y anterio-
res, mientras que las fibras ms finas lo harn en las regiones ms
laterales y posteriores (las fibras C y A en las lminas I, II y V
principalmente). Funcionalmente porque la sinapsis del asta dor-
sal est regulada por interneuronas espinales inhibitorias que li-
Figura 2.Esquema anatmico de la entrada de la primera neurona de la va nociceptiva
en la mdula y de la sinapsis en el asta dorsal de la mdula.
Figura 3. Esquema de la organizacin de la va nocipropioceptiva. Los estmulos
propioceptivos ascienden por la va lemniscal medial y se decusan despus de realizar
la sinapsis en el bulbo raqudeo. Los estmulos dolorosos ascienden por la va espi-
notalmica y se decusan despus de entrar en la mdula.
Figura 1. Diferentes tipos de canales de Na
+
voltajedependientes
en neuronas del ganglio de la raz dorsal. a) Canal de Na
+
sensible
a tetrodotoxina de despolarizacin rpida; b) Canal de Na
+
resis-
tente a tetrodotoxina de despolarizacin lenta; c) Canal de Na
+
con componentes resistentes y sensibles a tetrodotoxina y pa-
trn intermedio de despolarizacin.
a
b
c
10 nA
2 ms
5 nA
2 ms
10 nA
2 ms
DOLOR NEUROPTICO
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beran GABA y por neuronas inhibitorias descendentes desde el
hipotlamo, mesencfalo (ambas liberando opioides), la sustan-
cia reticular (serotoninrgica) y el rafe ( -adrenrgica) [4]. Por
ltimo, en la sinapsis del asta posterior se liberan diferentes neu-
rotransmisores que actan sobre numerosos receptores, los cua-
les quedan estructurados del siguiente modo [8,9]:
1. Presinpticamente, los potenciales excitadores rpidos indu-
cen la liberacin de glutamato, tanto en las neuronas aferentes
como en las interneuronas excitadoras. Adems, en las afe-
rentes tambin se libera adenosintrifosfato. Por el contrario,
los potenciales de excitacin lentos inducen a la liberacin de
glutamato y de sustancia P. En este punto, la liberacin de
neurotransmisores est inhibida por: 1. Interneuronas gabr-
gicas que, actuando por medio de receptores GABA
A
y GA-
BA
B
, producen la entrada presinptica de Cl
-
y de K
+
; 2.
Neuronas descendentes, que liberan opiceos y serotonina,
los cuales hacen disminuir la respuesta glutamatrgica a tra-
vs de receptores AMPA, y 3. Neuronas descendentes, que
al producir norepinefrina y acetilcolina, potencian la libera-
cin de GABA.
2. Postsinpticamente, el glutamato produce su respuesta exci-
tadora fundamentalmente a travs de tres tipos de receptores:
AMPA, kanico y N-metil-D-aspartato (NMDA). En el asta
dorsal de la mdula se han aislado tres tipos de sinapsis glu-
tamatrgicas [9]: a) Las que solamente tienen receptores
NMDA, llamadas sinapsis silentes; b) Las que tienen recep-
tores NMDA y AMPA y reciben impulsos de bajo umbral,
y c) Las que tienen receptores NMDA, AMPA y kanico, y
reciben impulsos de alto umbral. Los receptores AMPA/ka-
nico facilitan la entrada de Na
+
postsinptico y contribuyen a
aumentar el potencial excitador de los estmulos aferentes.
Sin embargo, los receptores NMDA facilitan la entrada de
Ca
++
y amortiguan la respuesta excitadora (por este motivo se
denominan sinapsis silentes). Los inhibidores de las neuronas
descendentes (opiceos y serotonina) actan en el mbito post-
sinptico, aumentan el nmero de receptores NMDA y blo-
quean los receptores AMPA/kanico [10].
Una vez realizada la primera sinapsis, los axones se decusan en
la mdula espinal y ascienden fundamentalmente por el tracto
espinotalmico lateral (los que provienen de la lmina II) o por el
tracto espinotalmico anterior (los que provienen de la lmina V).
A medida que ascienden (Fig. 3), las fibras espinales realizan
conexiones en el tronco del encfalo y, sobre todo, en el ncleo
ventral caudal del tlamo, que contiene la tercera neurona de la
va nociceptiva y responde a estmulos trmicos y mecnicos de
intensidad sensorial y dolorosa [11]. Las sinapsis supramedulares
estn menos estudiadas desde el punto de vista neuroqumico,
pero se sabe que se libera glutamato como agente excitador.
Por ltimo, desde los ncleos talmicos parten axones que
van a establecer sinapsis en mltiples zonas del crtex (zonas SI
y SII, reas 3a y 24c) y del sistema lmbico (crtex anterior del
girus cinguli), identificadas mediante estudios de metabolismo
neuronal tras estmulos nociceptivos con diferentes tcnicas de
imagen, como la tomografa por emisin de positrones (PET) y la
resonancia magntica (RM) con espectroscopia [12].
Figura 4.Esquema de los cambios en los receptores y en los neurotransmisores que se originan en la va nociceptiva cuando se produce un dao tisular,
desde el punto de vista perifrico, medular y central.
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FISIOPATOLOGA DEL DOLOR NEUROPTICO
Sea cual sea la etiologa del dolor neuroptico (postherptico,
traumtico, diabtico, quirrgico, etc.), se producen una serie de
cambios en las vas aferentes nociceptivas resumidos en la figura
4, que incluyen alteraciones en la despolarizacin, en la libera-
cin de neurotransmisores (tanto de forma inmediata como a lar-
go plazo) y en la reorganizacin de las sinapsis en el centro.
Alteraciones en la despolarizacin
Cuando se produce una lesin inflamatoria en los tejidos que
albergan receptores nerviosos del dolor se liberan bradicininas,
histamina y serotonina. Estos agentes influyen en la transcripcin
gentica neuronal seleccionando canales de Na
+
hiperexcitables,
lo que provoca potenciales de accin espontneos [6,13]. Ade-
ms, en algunos estudios se sugiere que, a consecuencia de alte-
raciones axonales (traumticas, quirrgicas, etc.), se produce un
incremento en la expresin de genes que codifican canales de Na
+
en el cuerpo neuronal y en las dendritas de motoneuronas [14] y
de neuronas sensitivas [15], lo que induce a la hiperexcitabilidad.
Algunos proponen, adems, que la seleccin de un tipo de canales
de Na
+
se debe, posiblemente, a que las rupturas axonales produ-
cen alteraciones en los niveles de factor de crecimiento neuronal
circulante en los axones [16]. Todos estos cambios contribuyen
a disminuir el umbral doloroso de los nociceptores y crean un
aumento de la seal para pequeos estmulos [5], mecanismo que
se conoce como sensibilizacin perifrica.
Alteraciones en la liberacin de neurotransmisores
Cuando el estmulo, producido por potenciales de accin ectpi-
cos o de alta frecuencia e intensidad, llega al asta dorsal de la
mdula, se liberan neurotransmisores excitadores, como la sus-
tancia P y el glutamato. La sustancia P, que se libera por trenes de
impulsos de alta frecuencia, activa receptores especficos NK1 y
NK2 que se han relacionado con la hiperalgesia [17,18]. Por otro
lado, el glutamato liberado por este tipo de potenciales anmalos
acta sobre los receptores AMPA y kanico que permite la entrada
de Na
+
. ste impide que el Mg
++
bloquee el canal del Ca
++
NMDA
y, de esta manera, entra continuamente Ca
++
en la neurona, lo que
produce una despolarizacin mantenida y un aumento de la exci-
tabilidad [17,19,20] (Fig. 5). Por este mecanismo, las descargas
repetidas de las fibras C, originadas a partir de las alteraciones de
los canales de Na
+
, producen despolarizacin mantenida o sensi-
bilizacin central, de modo que disminuye el umbral doloroso y,
ante pequeos estmulos perifricos, se producen amplias descar-
gas centrales que se prolongan ms tiempo que las despolariza-
ciones dependientes del Na
+
[21,22].
Pero la entrada de Ca
++
en la neurona permite, adems, la acti-
vacin de algunas proteincinasas dependientes de Ca
++
, que actan
como segundos mensajeros (proteincinasa A, proteincinasa C, GMP
cclico dependiente de proteincinasa, xido ntrico). Despus de la
activacin, las proteincinasas pueden fosforilar varios sustratos
proteicos, como los canales inicos, los receptores de membrana y
otras enzimas que perpetan la despolarizacin. Por ltimo, todos
estos cambios influyen en la transcripcin gentica, de tal modo
que se seleccionan genes de canales inicos con el umbral ms
bajo. Todos estos cambios influyen a largo plazo en los pacientes
y contribuyen a la cronificacin del dolor [17,23].
Plasticidad neuronal y reorganizacin de las sinapsis
La alodinia es un complejo proceso que incluye simultneamente
la alteracin en las terminaciones nociceptivas y la sensibiliza-
cin central descritas anteriormente. Adems, para que los est-
mulos inicialmente no dolorosos sean percibidos como tales, debe
haber dos mecanismos adicionales: a) Reorganizacin central de
las vas aferentes, y b) Prdida de los mecanismos inhibitorios.
Figura 5. Liberacin de neurotransmisores en la sinapsis medular. En
condiciones normales el M g
++
bloquea el receptor NM DA e impide la
entrada de Ca
++
, pero cuando se produce un estmulo doloroso el Na
+
desbloquea el canal NM DA y permite la entrada de Ca
++
.
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Reorganizacin central de las vas aferentes
En condiciones normales, la lmina II del asta posterior de la
mdula recibe la inervacin de fibras C. Sin embargo, en la alo-
dinia, las fibras A encargadas de transmitir impulsos tctiles
tambin llegan a esta zona espinal y, por tanto, los estmulos no
dolorosos pueden sentirse como dolorosos [21,24-27]. Cuando
se produce una sensibilizacin perifrica y los trenes de impulsos
de alta intensidad y frecuencia llegan a la espina dorsal, se produ-
cen nuevas conexiones dendrticas y apoptosis neuronal espec-
fica [17,24,28]. Junto con la reorganizacin neuronal del asta
posterior de la mdula, se producen otros cambios a lo largo de
toda la va nociceptiva que, actualmente, estn empezando a
comprenderse. As, cuando se estimula la regin ventrocaudal
talmica en pacientes con dolor neuroptico, la sensacin que se
percibe es dolorosa, mientras que si se realiza la misma estimu-
lacin en pacientes sin este tipo de dolor, la sensacin que se
percibe es trmica [29]. Estos hallazgos sugieren que en el dolor
neuroptico existe tambin reorganizacin talmica. Otros estu-
dios demuestran que desde el punto de vista cortical tambin se
producen cambios en las conexiones de las vas nociceptivas. Al
analizar mediante tcnicas de imagen el metabolismo neuronal
(PET) se aprecia que, en pacientes con dolor neuroptico, se pro-
duce una expansin de la zona de representacin cortical del
dolor, por lo que, de este modo, los estmulos nociceptivos afec-
tan a amplias zonas corticales de integracin, y contribuyen as a
una mayor alteracin de la afectividad del individuo [30,31].
Prdida de los mecanismos inhibitorios
Las sinapsis inhibitorias de la va nociceptiva actan en la mdula
espinal mediante interneuronas y a travs de las vas descenden-
tes superiores. Se ha demostrado que, en las lesiones perifricas
de las fibras C, disminuyen los niveles de GABA de las interneu-
ronas inhibidoras espinales [32-34]. Adems, en la alodinia hay
una disminucin de serotonina y de noradrenalina en las neuronas
inhibitorias descendentes [19]. De este modo hay una seleccin
de receptores AMPA/kanicos [10] y, en consecuencia, el estmu-
lo excitatorio se conduce y se amplifica hacia estructuras nervio-
sas superiores.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Independientemente de la etiologa del dolor, todos los pacientes
refieren los mismos sntomas, que deben ser reconocidos espec-
ficamente para enfocar de manera adecuada el tratamiento:
1. Parestesias y disestesias. Se producen por descargas ectpi-
cas (axonales) de fibras A que facilitan la entrada excesiva
de Na
+
a travs de los canales dependientes de voltaje [35].
2. Dolor ardiente continuo. Se produce por los tres mecanismos
descritos anteriormente: a) sensibilizacin perifrica; b) impul-
sos ectpicos de fibras C como consecuencia de la entrada de Na
+
por canales voltajedependientes, y c) prdida de los mecanis-
mos inhibitorios con disminucin de serotonina y de GABA.
3. Dolor paroxstico o lancinante. Se debe a la activacin de cana-
les de Na
+
voltajedependientes en focos ectpicos de fibras C.
Adems de la sintomatologa derivada directamente del dolor, se
asocian otros trastornos que pueden influir de manera decisiva en
la actitud teraputica y en su xito:
1. Alteraciones del sueo. Es indudable que los pacientes con
dolor crnico tienen alteraciones del sueo. Sin embargo,
hasta hace poco tiempo no se haba estudiado la repercusin
del dolor en las diferentes fases del sueo. Durante la etapa de
ondas lentas se produce una entrada masiva de Ca
++
en las
neuronas talmicas y corticales, que se relacionaron inicial-
mente con cambios en la expresin gentica. Pero en estudios
recientes se ha comprobado que la expresin de genes que
influyen en la plasticidad neuronal (desarrollo de nuevas co-
nexiones) se inducen principalmente durante la vigilia [36].
Adems, durante el inicio del sueo se produce una desafe-
rentizacin de los impulsos nociceptivos [37]. En pacientes
con dolor crnico se pierde calidad en el sueo, prdida que
se relaciona con una intensidad mayor en el dolor [38]. Por
ejemplo, en las personas con fibromialgia aumenta la dura-
cin de la fase I del sueo y se reduce la de las otras fases del
mismo [39].
2. Trastornos psicolgicos. Se ha sugerido que el dolor aso-
ciado con el dao tisular o neurolgico puede producir
cambios emocionales y que los factores psicolgicos, in-
cluso en ausencia de dao fsico, pueden producir dolor
crnico [40]. La asociacin repetitiva de estmulos doloro-
sos con estmulos inocuos hace que se desarrolle una sen-
sacin dolorosa en los estmulos inicialmente no doloro-
sos, probablemente por reorganizacin neuronal cortical
[31]. En consecuencia, para el tratamiento adecuado del
dolor es necesario investigar las alteraciones psicolgicas
que le pueden acompaar y que contribuyen a la vivencia
global de la sensacin dolorosa [30].
En resumen, la mayora de los sntomas asociados al dolor neu-
roptico se explican por alteraciones en la transmisin del impul-
so nervioso debidas a modificaciones en la permeabilidad de los
canales inicos, en la liberacin de neurotransmisores y en la
reorganizacin central de las fibras nerviosas. Sin embargo, es
importante destacar que la reorganizacin cortical hace que lesio-
nes semejantes en distintos pacientes produzcan vivencias total-
mente diferentes del dolor, por lo que aspectos como el sueo y
las alteraciones psicolgicas, debern ser consideradas siempre.
TRATAMIENTO
Cuando se considera la multitud de estructuras que intervienen en
el desarrollo del dolor neuroptico, se comprende la enorme di-
ficultad que ha supuesto tradicionalmente el tratamiento de estos
pacientes y la frecuente ineficacia del mismo. A los tratamientos
clsicos con analgesia tpica, antidepresivos tricclicos o carba-
macepina se estn aadiendo recientemente nuevos frmacos con
mecanismos de accin conocidos que actan en diferentes nive-
les sobre la liberacin de neurotransmisores, principalmente los
nuevos antiepilpticos. Adems, se estn valorando de nuevo las
indicaciones de los opiceos al hilo de los nuevos conocimientos
sobre su mecanismo de accin.
A continuacin se refieren los avances ms recientes en los
frmacos antineuropticos, en los tratamientos no farmacolgi-
cos y, por ltimo, se sugieren las indicaciones teraputicas ms
adecuadas en cada uno de los sndromes de dolor neuroptico.
Opiceos
Clsicamente se han considerado a los opiceos frmacos id-
neos en el tratamiento del dolor agudo y se han empleado con
diferente xito en pacientes con dolor neuroptico. Debido a su
mecanismo de accin, los opiceos son particularmente eficaces
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en el dolor con importante componente inflamatorio y en el dolor
canceroso, pero son menos eficaces en el dolor neuroptico.
Los opiceos actan fundamentalmente a travs de tres
mecanismos: a) inhibicin de los canales de Ca
++
; b) inhibicin
de la adenilciclasa, y c) hiperpolarizacin por entrada de K
+
en
las neuronas. Adems, reducen la liberacin presinptica de
GABA. Debido a este amplio mecanismo de accin se han em-
pleado en distintos tipos de dolor. Sin embargo, ha sido en el
tratamiento de la sensibilizacin perifrica donde resultan ms
eficaces. Recientemente se han identificado receptores perifri-
cos opioides que, al inhibir la adenilciclasa, disminuyen la pro-
duccin de bradicininas (prostaglandinas y leucotrienos), lo que
disminuye la hiperpolarizacin por estmulo de los canales Na
+
voltajedependientes. El empleo de analgsicos tpicos o de ant-
inflamatorios no esteroideos contribuye a aumentar este efecto,
ya que stos tambin actan disminuyendo la sntesis de prosta-
glandinas y de leucotrienos [41,42].
Anestsicos locales y antagonistas de canales inicos
Estos frmacos se han empleado con frecuencia para combatir el
dolor agudo que sigue a la inflamacin de los tejidos. Sin embargo,
los anestsicos locales comenzaron a utilizarse en el dolor neuro-
ptico debido al importante papel que tiene la inflamacin en la
sensibilizacin perifrica. Su mecanismo de accin principal es el
bloqueo de los canales de Na
+
voltajedependientes, aunque la cap-
saicina acta produciendo una deplecin de sustancia P en los
receptores perifricos [43,44]. Es decir, los anestsicos locales son
ms eficaces en el dolor neuroptico originado en el sistema nervio-
so perifrico y producido por una enfermedad inflamatoria cono-
cida, que en el dolor neuroptico que surge de una lesin en el
sistema nervioso central que no tiene una causa conocida.
Recientemente se ha comenzado a administrar estos frmacos
por va sistmica. As, la lidocana por va intravenosa o subcu-
tnea se ha mostrado eficaz en el tratamiento del dolor crnico y
del dolor neuroptico [45]. Pero la dificultad de aplicar este tipo
de tratamientos limita su uso en la prctica clnica diaria. Por este
motivo, se estn ensayando anestsicos orales como la mexileti-
na, aunque los resultados obtenidos no son concluyentes. De he-
cho, aunque Sindrup y Jensen refieren eficacia de la mexiletina en
el dolor neuroptico [46], Wright et al no encuentran diferencias
significativas con el placebo [47].
El ziconitide (SNX-111) es un nuevo frmaco desarrollado
para el tratamiento del dolor crnico canceroso y no canceroso.
Su mecanismo de accin se desarrolla a travs del bloqueo de los
canales del Ca
++
de tipo N. En un estudio preliminar comparativo,
doble ciego frente a placebo, realizado con 150 pacientes, se ha
reducido la intensidad del dolor en un 30% [48]. Sin embargo, la
necesaria administracin por va intratecal limita considerable-
mente su empleo, reservado a casos muy seleccionados.
Antidepresivos
Los antidepresivos y los nuevos antiepilpticos se han convertido
en las dos terapias farmacolgicas ms importantes y prometedo-
ras en el tratamiento del dolor neuroptico [49]. Clsicamente, los
antidepresivos se ha utilizado en el tratamiento de pacientes con
dolor neuroptico de diferentes tipos (postherptico, diabtico,
neuralgias, etc.) y su mecanismo de accin se basa en el aumento
de la norepinefrina o de la serotonina en las vas descendentes de
la mdula [50,51]. Se distinguen varios tipos:
Dentro de los antidepresivos tricclicos, las aminas secunda-
rias (nortriptilina y desipramina), que inhiben la recaptacin
de norepinefrina, y las aminas terciarias (amitriptilina e imi-
pramina), que inhiben la recaptacin de norepinefrina y de
serotonina.
El grupo de frmacos que inhiben de forma selectiva la recap-
tacin de serotonina (fluoxetina). Debido a los cambios que
producen desde el punto de vista cortical en la serotonina y en
la norepinefrina, estos frmacos actan sobre el componente
psicolgico del dolor, y hacen mejorar de este modo la calidad
de vida de los pacientes.
McQuay et al [52] realizaron un metanlisis de los estudios pu-
blicados en los que se emplearon antidepresivos en el dolor neu-
roptico, que constataron su eficacia, pero sin apreciar diferen-
cias significativas en la eficacia entre los diferentes tipos de
antidepresivos.
Antiepilpticos
Desde que la fenitona (PHT) se administr con xito en el trata-
miento de la neuralgia del trigmino en los aos cuarenta [53], los
anticonvulsionantes se han utilizado en el tratamiento del dolor
crnico. El descubrimiento, en la dcada de los noventa, de nue-
vos antiepilpticos con mecanismos de accin mejor conocidos,
y con importantes mejoras farmacodinmicas y farmacocinti-
cas, est potenciando su empleo en diferentes patologas ajenas
a la epilepsia [54]. Recientemente, la utilizacin de los antiepilp-
ticos se ha justificado por la gran similitud fisiopatolgica de los
trenes de impulsos que se producen por activacin de canales de
Na
+
en la sensibilizacin perifrica del dolor neuroptico y del
kindling de las neuronas del hipocampo en la epilepsia [55].
Carbamacepina (CBZ)
La CBZ es una molcula derivada de los antidepresivos triccli-
cos y acta tanto en el centro, con la disminucin de la excita-
bilidad de los ncleos reticular y caudal del trigmino [56],
como en la periferia, con la antagonizacin de los potenciales de
accin producidos en los canales de Na
+
y de K
+
voltajedepen-
dientes [57].
Desde los aos sesenta se ha empleado con xito la CBZ en
pacientes con neuralgia del trigmino, y se ha objetivado una
mejora en el 70-80% de casos despus de una o dos semanas de
tratamiento [58-61].
Ms recientemente se ha comenzado a analizar la eficacia de
la CBZ en otras patologas dolorosas, con ensayos clnicos mejor
diseados. En la neuropata diabtica, la CBZ ha sido eficaz en
dos ensayos comparativos frente a placebo. En el estudio de Rull
et al [62], la CBZ administrada a 600 mg/da redujo el dolor en 28
de 30 pacientes despus de seis semanas de tratamiento. Wilton
[63] observ que la CBZ, con dosis de 600 mg/da durante dos
semanas, produce una mejora del dolor superior a la del placebo
(p<0,01). Sin embargo, en ambos estudios fue escaso el nmero
de pacientes y se produjeron efectos adversos en muchos casos.
Gmez-Prez et al [64] analizaron la eficacia de CBZ frente a
nortriptilina-flufenacina en 16 pacientes con neuropata diabti-
ca. Administrando CBZ (300-600 mg/da), nortriptilina (30-60
mg/da) y flufenacina (1,5-3 mg/da), constataron la disminucin
del 50% de la intensidad de las parestesias, sin diferencias signi-
ficativas entre los dos tipos de tratamientos.
En resumen, la CBZ ha demostrado su eficacia en el trata-
miento de la neuralgia del trigmino, en donde se ha convertido
en el tratamiento de primera eleccin. Sin embargo, en otras en-
fermedades no ha sido suficientemente estudiada y, al considerar
DOLOR NEUROPTICO
1043 REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048
sus interacciones y sus efectos adversos, actualmente se utiliza
cuando han fracasado otros frmacos de primera lnea.
Fenitona (PHT)
La PHT fue el primer antiepilptico empleado en el tratamiento del
dolor neuroptico, concretamente en pacientes con neuralgia del
trigmino. Pero la frecuencia y la intensidad de sus efectos adver-
sos relegan a este frmaco a un segundo plano en esta afeccin.
La PHT bloquea los canales de Na
+
voltajedependientes y,
adems, inhibe la liberacin presinptica de glutamato. En la
neuropata diabtica se han realizado dos estudios comparativos,
pero los resultados son contradictorios. En el primero [65] se
compar la eficacia de 300 mg/da de PHT frente a placebo en 30
pacientes con neuropata diabtica y no se encontraron diferen-
cias significativas. En el segundo [66], con un diseo semejante
en 40 pacientes, la PHT produjo una moderada mejora clnica en
un 74% y el placebo en un 26% de los pacientes.
En un ensayo comparativo, doble ciego frente a placebo, en
20 pacientes con diferentes tipos de dolor neuroptico, la PHT
administrada en dosis de 15 mg/kg por va intravenosa fue ms
eficaz que el placebo en la reduccin de las exacerbaciones del
dolor durante la administracin del frmaco y durante los cinco
das siguientes [67].
En resumen, dados los pocos estudios realizados, sus resulta-
dos contradictorios y los efectos adversos de la PHT, habitual-
mente se desaconseja su utilizacin en el tratamiento del dolor
neuroptico.
Valproato (VPA)
Aunque el VPA es un frmaco con un amplio espectro teraputico,
utilizado en el tratamiento de todo tipo de crisis epilpticas, su efica-
cia en el tratamiento del dolor neuroptico es limitada. Su mecanis-
mo de accin [68] comprende: a) inhibicin de los canales de Na
+
voltajedependientes; b) en dosis altas, bloqueo de los canales de
Ca
++
de tipo T, y c) estmulo de la glutamil D-carboxilasa, que au-
menta la produccin de GABA. A pesar de ese amplio espectro de
accin, el mecanismo por el que acta en el dolor es poco conocido.
El VPA se ha empleado con xito en el tratamiento de la
neuralgia del trigmino, pero en estudios abiertos y con pocos
pacientes [69]. En el nico ensayo comparativo doble ciego, el
VPA administrado en dosis de 600 mg/da no tuvo mayor eficacia
que el placebo en la reduccin de la intensidad del dolor neuro-
ptico [70]. Con esta experiencia, el VPA no suele utilizarse en
pacientes con dolor. Sin embargo, con dosis de 400-1.000 mg/da
es un frmaco eficaz, de segunda eleccin, en el tratamiento pro-
filctico de las migraas [54], despus de los betabloqueadores y
de la flunaricina.
Gabapentina (GBP)
La GBP es un antiepilptico que combina en su estructura el
GABA y un anillo ciclohexano. Aunque su mecanismo de accin
no es totalmente conocido, se han identificado las siguientes ac-
ciones [71]:
Aumenta la concentracin y la sntesis de GABA al potenciar
la actividad de la descarboxilasa del cido glutmico.
Potencia la accin de la enzima succinil-semialdehdo-deshi-
drogenasa que cataboliza el glutamato, y reduce su concentra-
cin en un 20%.
Inhibe los potenciales generados por flujo de Na
+
en los cana-
les de Na
+
voltajedependientes, pero no inhibe su propaga-
cin cuando ya se han producido.
Se une a un receptor en la unidad
2
- de los canales de Ca
++
de tipo L.
Aumenta las concentraciones de serotonina.
La GBP es el frmaco antiepilptico ms estudiado en pacientes
con dolor neuroptico, adems de existir un gran nmero de en-
sayos experimentales que avalan su eficacia en diferentes mode-
los animales: prueba de formalina, induccin de inflamacin en
la rodilla, alodinia inducida por estreptozocina, etc. [72-75]. En
el dolor neuroptico, la GBP es incapaz de bloquear los potencia-
les de accin repetitivos generados en canales de Na
+
[76]. Algu-
nos autores han comprobado que tiene un efecto ms intenso en
la alodinia que en la hiperalgesia y, aunque se pretendi explicar
este efecto por el aumento de GABA, se ha comprobado que el
efecto antialodnico no se bloquea con antagonistas de receptores
gabrgicos [77]. Al bloquear la entrada de Ca
++
, la GBP podra
actuar al inhibir los receptores NMDA, y como disminuye tam-
bin el nivel de glutamato, ambos efectos podran actuar con la
inhibicin de la respuesta excitadora en la alodinia. Sin embargo,
estos efectos an no se han demostrado, por lo que se relaciona la
accin de la GBP con efectos indirectos no determinados del
aumento de GABA [78,79].
En estudios con animales se ha observado que, cuando no
existe dolor neuroptico, la GBP facilita la respuesta de las neu-
ronas del asta dorsal a los estmulos de fibras C y A, pero no a
los de fibras A. Sin embargo, cuando se produce dolor neurop-
tico, la GBP inhibe la respuesta de fibras C pero no la de fibras A,
lo que sugiere un doble mecanismo de accin en las vas nocicep-
tivas, en funcin de si stas se encuentran en estado normal o
estimuladas, como sucede en el dolor neuroptico [80]. La GBP
no es capaz de atenuar el dolor inmediato que se produce tras la
inyeccin de formalina en la pata de la rata, pero s atena el dolor
latente que se produce 10-60 minutos despus de la inyeccin, lo
que sugiere que el frmaco acta sobre la hiperalgesia inflamato-
ria pero no en la sensibilizacin perifrica [72].
En los ltimos aos se han publicado numerosos trabajos en
los que se pone de manifiesto la utilidad de la GBP en el dolor
neuroptico debido a diferentes patologas, como en la neuropa-
ta diabtica [81-83], en la neuralgia postherptica [84,85], en el
sndrome de Guillain-Barr [86], en la neuralgia del trigmino
[87-89], en la eritromelalgia [90], en la neuralgia del glosofarn-
geo [91], en la enfermedad de Paget [92] y en la esclerosis ml-
tiple [93]. Sin embargo, la mayora de esos estudios son observa-
ciones clnicas de pocos pacientes [1-20], en los que la GBP se
aade al tratamiento previo (amitriptilina, carbamacepina, etc.)
de forma no controlada, con dosis muy variables (300-2.400 mg/
da) y sin que puedan establecerse diferencias significativas de-
bido al tamao de las muestras. Rosemberg et al [94] examinaron
de forma retrospectiva los datos de 122 pacientes con dolor de
etiologa variada (97 con dolor neuroptico). Hubo una reduccin
media del dolor del 26% (p<0,001), que fue menos intensa en los
pacientes que previamente no haban sido tratados con opiceos
(p<0,05). Ness et al [95] analizaron la disminucin de dolor a
corto y largo plazo (durante aproximadamente seis meses) admi-
nistrando GBP en 152 pacientes, 86,8% de los cuales manifesta-
ron mejora a corto plazo y 57,2% a largo plazo. La mejora en los
pacientes cuya patologa se originaba en el sistema nervioso pe-
rifrico fue superior a la de los pacientes con lesiones centrales.
Entre los estudios mejor diseados, Backonja et al [83] rea-
lizaron un estudio comparativo, doble ciego y multicntrico com-
parando la eficacia de la GBP o de placebo en 165 pacientes con
REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048
B.E. CAVIEDES, ET AL
1044
neuropata diabtica (84 con GBP). Se evalu el dolor de acuerdo
a la escala de McGill (de 0 a 10) partiendo de una puntuacin de
6,4 en el grupo con GBP y de 6,5 en el grupo placebo. Con dosis
de GBP de 1.200-3.600 mg/da se consigui una reduccin a 3,9
en la puntuacin global, mientras que en el grupo placebo la
reduccin se produjo de hasta 5,1 (p<0,001). Adems, hubo una
mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes y en las
alteraciones del sueo de los mismos (p<0,01).
Siguiendo un esquema semejante al anterior, Rowbotham et
al [85] disearon un estudio aleatorizado y valoraron la eficacia
de la GBP frente a placebo en 225 pacientes con neuralgia pos-
therptica (113 con GBP). Al igual que en el caso anterior, se
administraron 1.200-3.600 mg/da de GBP y se midi el dolor de
acuerdo con la escala de McGill, partiendo de una puntuacin de
6,3 en el grupo con GBP y de 6,5 en el grupo placebo. En los
pacientes tratados con GBP se produjo una reduccin del 33% en
la escala de dolor, mientras que en el grupo placebo slo se redujo
un 7% (p<0,001). Adems, hubo una mejora significativa en la
calidad de vida de los pacientes tratados con GBP (43,2% frente
a 12,1%).
En otro estudio, que analiz la eficacia de GBP frente a pla-
cebo en un ensayo comparativo y aleatorizado en 40 pacientes
con neuropata diabtica [96], no se encontraron diferencias sig-
nificativas en la reduccin de las puntuaciones de dolor medidas
en la escala de McGill (p=0,42), pero la GBP se utiliz en una
dosis mxima de 900 mg/da, sensiblemente inferior a la de los
ensayos precedentes.
Entre los estudios comparativos con otros frmacos, Adrete
et al [97] compararon la eficacia de GBP frente a PHT en un
estudio abierto de 64 pacientes con dolor neuroptico secundario
a aracnoiditis (30 con GBP), y observaron la reduccin del dolor
urente del 71% con GBP y del 28% con PHT (p<0,05). En otro
ensayo abierto comparativo [98], al administrar 1.200-2.400 mg/
da de GBP en 13 pacientes o 30-50 mg/da de amitriptilina en
otros 12 pacientes, la GBP produjo una reduccin mayor del
dolor (p= 0,026) y de las parestesias (p= 0,004); adems, los
efectos adversos fueron ms frecuentes en los tratados con ami-
triptilina (p= 0,003). Sin embargo, en otro estudio comparativo,
doble ciego y cruzado [99], en 25 pacientes con neuropata dia-
btica, no se encontraron diferencias significativas entre la efica-
cia de GBP y de amitriptilina, ni tampoco en la incidencia de
efectos adversos.
En conclusin, no se ha podido demostrar una mayor efica-
cia de la GBP respecto a otros frmacos clsicos, pero induda-
blemente es superior al placebo. La mayor parte de la evidencia
cientfica se desprende de observaciones clnicas no controla-
das en las que la GBP se asocia a otros frmacos y en pocos
pacientes. Sin embargo, ensayos efectuados con una metodolo-
ga adecuada indican la eficacia de la GBP en pacientes con
neuropata diabtica y con dolor postherptico. La alodinia res-
ponde mejor al tratamiento que la hiperalgesia, y la GBP no
disminuye el umbral nociceptivo en condiciones de dolor agudo
(como los opiceos). As pues, aunque la GBP se perfila como
el ms eficaz de los nuevos antiepilpticos en el tratamiento del
dolor neuroptico, son necesarios ms estudios para concretar
las indicaciones, las dosis y el lugar que ocupa dentro de las
diferentes opciones teraputicas.
Topiramato (TPM)
El topiramato es un nuevo antiepilptico cuya estructura qumica
corresponde a la de un derivado monosacrido, concretamente un
D-enancimero de la fructosa. Como antiepilptico tiene un me-
canismo de accin mltiple:
Bloquea los canales de Na
+
voltajedependientes.
Es un agonista de los receptores GABA
A
.
Es un antagonista del receptor kanico del glutamato.
Bloquea los canales del Ca
++
de tipo L y podra ejercer algn
efecto en los canales de tipo T.
Inhibe los tipos II y IV de la anhidrasa carbnica.
Estos mecanismos de accin tan diversos abarcan a los de algunos
trastornos que son la base del dolor neuroptico, como la sensi-
bilizacin perifrica o central, hecho que ha justificado la utiliza-
cin del TPM en estas enfermedades. Sin embargo, hasta el mo-
mento son escasos los estudios publicados sobre la eficacia de
TPM en el dolor neuroptico, que habitualmente han sido obser-
vaciones clnicas referidas en congresos [100].
Shadiack et al [101] emplearon un modelo animal con ratas
para evaluar la eficacia de TPM en el tratamiento de la alodinia
tctil comparando los resultados con tramadol. El TPM en dosis
nica produjo un descenso de la sensibilidad en la va afectada del
41%, y con dos dosis una disminucin del 92 y del 83% a las dos
y cinco horas, respectivamente.
Glvez et al [102] utilizaron TPM en el tratamiento de 70
pacientes con dolor neuroptico: 15,7% con neuralgia posther-
ptica, 14,29% neuralgia postraumtica y 11,43% con neuropata
diabtica. Entre los 58 pacientes que mantuvieron el tratamiento
el tiempo suficiente para ser evaluados (90 das), el TPM redujo
el dolor espontneo en un 74,3%, la alodinia tctil en un 44,3%
y los ataques dolorosos en un 45,7%, sin diferencias significati-
vas entre los diferentes grupos etiolgicos.
As pues, aunque el TPM tiene un amplio mecanismo de ac-
cin relacionado con el dolor neuroptico, sern necesarios ms
estudios para concretar su eficacia en estas dolencias.
Lamotrigina (LTG)
La LTG acta principalmente a dos niveles: a) Bloquea los cana-
les de Na
+
voltajedependientes, y b) Disminuye la liberacin de
glutamato. Se ha analizado su eficacia en modelos animales ex-
perimentales de dolor [103], pero la experiencia del frmaco en
estudios clnicos es limitada. En pacientes con neuralgia del tri-
gmino, dosis de LTG de 50-400 mg/da han demostrado eficacia
como un tratamiento de segunda eleccin [104]. Tambin se ha
utilizado con xito en pacientes con neuropata diabtica [105,106].
Para determinar la dosis eficaz de LTG en pacientes con dolor
neuroptico, Webb y Kamali [107] observaron que 300 mg dia-
rios de LTG era significativamente ms eficaz que el placebo para
revertir la alodinia. Pero en otro estudio [108], con 200 mg diarios
de LTG no pudo observarse ms eficacia que con placebo en el
control del dolor neuroptico.
As pues, la LTG parece eficaz en el control de la neuralgia del
trigmino, pero dosis de 200 mg/da o menores no parecen efica-
ces para suprimir otros tipos de dolor neuroptico. En cualquier
caso, son necesarios otros estudios en los que se determine el
posicionamiento del frmaco entre las diferentes alternativas te-
raputicas.
Otros frmacos
Otros antiepilpticos, como felbamato o vigabatrina, tericamente
deben actuar en el mecanismo del dolor neuroptico: el felbamato
mediante el bloqueo del receptor NMDA del glutamato y la viga-
batrina con el aumento de GABA mediante la inhibicin de la
DOLOR NEUROPTICO
1045 REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048
Tabla.Sntomas y signos: tratamiento basado en la etiologa de los mecanismos neuropticos.
Signo/Sntoma Etiologa Tratamiento propuesto
Hiperalgesia trmica Sensibilizacin perifrica Anestsicos tpicos
y mecnica Lidocana
Capsaicina tpica
Hiperalgesia punctata Sensibilizacin perifrica Anestsicos tpicos
Sensibilizacin central de fibras A Lidocana
Capsaicina tpica
CBZ, PHT (canales Na)
TPM , FBM
Amitriptilina (?)
Alodinia Sensibilizacin central de fibras A TPM , FBM
Reorganizacin central de fibras A G BP, baclofeno
Prdida de mecanismos inhibitorios Amitriptilina
Clonidina
Ciruga del ganglio simptico
Parestesias Descargas ectpicas de fibras A CBZ, PHT
(canales Na) Lidocana
Amitriptilina (?)
Disestesias Descargas ectpicas de fibras A CBZ, PHT
(canales Na) Lidocana
Amitriptilina (?)
Dolor ardiente continuo Sensibilizacin perifrica Anestsicos tpicos
Prdida de mecanismos inhibitorios Lidocana
Descargas ectpicas de fibras C Capsaicina tpica
PHT, CBZ
GBP
Amitriptilina
Clonidina
Dolor paroxstico Descargas ectpicas de fibras C CBZ, PHT
(neuralgia trigeminal) Lidocana
Amitriptilina (?)
GBP
Dolor en el cncer M ecanismos neuropticos O pioides
dependientes de la etiologa GBP
Antidepresivos tricclicos
Anticonvulsionantes (?)
GABAtransaminasa. Sin embargo, la toxicidad en la mdula sea
del felbamato y los efectos adversos de la vigabatrina sobre el
campo visual limitan el empleo de ambos frmacos en pacientes
con dolor neuroptico.
La oxcarbacepina es un antiepilptico recientemente comer-
cializado en Espaa que se ha utilizado en pacientes con dolor
neuroptico, principalmente en la neuralgia del trigmino
[109-112], en monoterapia y en pacientes resistentes al trata-
miento con CBZ. Sin embargo, aunque se ha demostrado que la
oxcarbacepina es eficaz (80-100% de los pacientes mejoran a las
48 horas de iniciar el tratamiento), la evidencia cientfica se fun-
damenta en observaciones clnicas con pocos pacientes (cada
estudio incluye entre 6 y 15 pacientes).
El baclofeno es un agonista de los receptores GABA
B
, que
disminuye la liberacin de neurotransmisores excitadores y po-
tencia la inhibicin de las interneuronas espinales. Este frmaco
resulta ms eficaz en el tratamiento de la alodinia que en las
lesiones perifricas del sistema nervioso [113,114].
La clonidina es un
2
-adrenrgico que
facilita la inhibicin descendente en la
mdula espinal, aunque solamente ha mos-
trado eficacia en el dolor neuroptico en
modelos animales [115-117].
Tratamientos no farmacolgicos
Debido a las dificultades para mejorar cl-
nicamente a los pacientes con dolor neuro-
ptico, se han ensayado con diferente for-
tuna algunas medidas teraputicas, como
la acupuntura o la estimulacin del SNC o
perifrico.
La acupuntura parece ms eficaz cuan-
do el dolor es muscular, isqumico o se
debe a una lesin cutnea [118], y acta
produciendo un aumento en la liberacin
de endorfinas en el lquido cefalorraqudeo
cuando las agujas de acupuntura se asocian
a estimulacin elctrica [119].
Se ha realizado tambin la estimula-
cin elctrica del sistema nervioso en dife-
rentes niveles. Con la estimulacin de la
corteza motora se ha observado una dismi-
nucin del 75% de la intensidad del dolor,
tanto en el dolor neuroptico central como
en pacientes con neuralgia facial. La im-
plantacin de electrodos requiere una eva-
luacin prequirrgica con tcnicas de neu-
ronavegador o tomografa [120]. La esti-
mulacin de la mdula espinal se realiza
con electrodos de alta frecuencia que esti-
mulan las vas inhibitorias descendentes
[121]. Pero todava no se han realizado
ensayos comparativos que demuestren la
eficacia de estas terapias a largo plazo.
RECOMENDACIONES FINALES
Aunque existen numerosas alternativas te-
raputicas, muchos pacientes responden de
forma impredecible al tratamiento. Como
se ha referido, estn involucrados mlti-
ples mecanismos fisiopatolgicos y muy diversas estructuras ana-
tmicas, lo cual dificulta la estandarizacin de los tratamientos,
aunque la etiologa de los procesos sea la misma. Todava resulta
frecuente en los ensayos clnicos la agrupacin de los pacientes
con dolor segn el proceso etiolgico. Sin embargo, pacientes
con una misma entidad responsable del dolor (neuropata diab-
tica, postherptica, etc.) pueden manifestar sntomas totalmente
distintos y, por otra parte, pacientes con los mismos sntomas
pueden presentar etiologas diferentes (parestesias, dolor urente,
dolor paroxstico, etc.).
Es necesario conseguir una uniformidad en la terminologa y
realizar un esfuerzo para identificar el tipo de dolor de cada pa-
ciente, ya que cada uno responde a un mecanismo fisiopatolgico
diferente y, por lo tanto, requiere un tratamiento distinto. De esa
manera, en cada uno de los sndromes de dolor neuroptico se
podran aplicar los tratamientos de forma ms eficaz, e incluso de
manera combinada, con la bsqueda de efectos sinrgicos, como
se refieren a continuacin (Tabla):
REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048
B.E. CAVIEDES, ET AL
1046
BIBLIOGRAFA
1. Gmez-Orellana JI, Archilla J, Ramasco F. Actualizacin en el tratamien-
to del dolor. [hptt://www.saludaliamedica.com/Med/especialistaOpina/
expertoDocumentos/.../ dolor1.htm]. Fecha ltima consulta: 14.07.2001.
2. Verhaak PF, Kerssens JJ, DekkerJ. Prevalence of chronic benign pain
disorder among adults: a review of the literature. Pain 1998; 77: 231-9.
3. New directions in neuropathic pain: focusing treatment on symptoms
and mechanisms. In Attal N, Nicholson B, Serra J, eds. The Royal So-
ciety of Press Limited Medicine; 2000.
4. Carranzana EJ. Anticonvulsivantes de segunda generacin en el manejo
del dolor neuroptico. Los ngeles: Parke-Davis; 1998.
5. Chong S, Hunter JC. The role and consequences of ion channel distri-
bution and dysfunction in pain. In Rose MR, Griggs RC, eds. Channel-
opathies of the nervous system. Cornwall: MPG Books; 2001. p. 102-24.
6. Cummins TR, Dib-Hajj SD, Black JA, Waxman SG. Sodium channels
and the molecular pathophysiology of pain. In SandkhlerJ, Bromm B,
Gebhart GF, eds. Nervous system plasticity and chronic pain. Amster-
dam: Elsevier; 2000. p. 3-19.
7. Cummins TR, Dib-Hajj SD, Black JA, Akopian AN, Wood JN, Wax-
man SG. A novel persistent tetrodotoxin-resistant sodium current in
small primary sensory neurons. J Neurosci 1999; 19: RC43.
8. Moore KA, Baba H, Woolf CJ. Synaptic transmission and plasticity in the
superficial dorsal horn. In Sandkhler J, Bromm B, Gebhart GF, eds. Ner-
vous system plasticity and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 63-80.
9. Zhuo M. Silent glutamatergic synapses and long-term facilitation in spinal
dorsal horn neurons. In SandkhlerJ, Bromm B, Gebhart GF, eds. Nervous
system plasticity and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 101-13.
10. Li P, Zhuo M. Silent glutamatergic synapses and nociception in mam-
malian spinal cord. Nature 1998; 393: 695-8.
11. Lenz FA, Lee JI, Garonzik IM, Rowland LH, Dougherty PM, Hua SE,
et al. Plasticity of pain-related neuronal activity in the human thala-
mus. In SandkhlerJ, Bromm B, Gebhart GF, eds. Nervous system plas-
ticity and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 259-73.
12. Casey KL. Concepts of pain mechanisms: the contribution of functional ima-
ging of the human brain. In Sandkhler J, Bromm B, Gebhart GF, eds. Ner-
vous system plasticity and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 277-87.
13. Reeh PW, Peth G. Nociceptor excitation in thermal sensitisation a
hypothesis. In SandkhlerJ, Bromm B, Gebhart GF, eds. Nervous sys-
tem plasticity and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 39-50.
14. Eccles JC, Libet B, Young RR. The behavior of chromatolysed motoneu-
rons studied by intracellular recording. J Physiol Lond 1958; 143: 11-40.
15. Gurtu S, Smith PA. Electrophysiological characteristics of hamster
dorsal root ganglion cells and their response to axotomy. J Neurophys-
iol 1988; 59: 408-23.
16. Dib-Hajj SD, Black JA, Cummins TR, Kenney AM, Kocsis JD, Wax-
man SG. Rescue of alpha-SNS sodium channel expression in small dorsal
root ganglion neurons after axotomy by nerve growth factor in vivo. J
Neurophysiol 1998; 79: 2668-78.
1. Hiperalgesia trmica y mecnica: producida por una sensibili-
zacin perifrica debida a la liberacin de badicininas, su tra-
tamiento se basa en analgsicos tpicos como EMLA o caps-
aicina, as como la infusin local de lidocana.
2. Hiperalgesia punctata (a la puncin): basndose en los dife-
rentes mecanismos que la producen, se aplican diferentes tra-
tamientos. Para impedir la descarga de las fibras C perifricas
se emplean anestsicos tpicos, como los descritos en el apar-
tado anterior, y anticonvulsionantes que bloquean los canales
de Na
+
voltajedependientes, como CBZ o PHT. Adems, se
pueden utilizar frmacos que disminuyen la transmisin glu-
tamatrgica en los receptores AMPA y kainato, como el TPM,
o que bloqueen el receptor NMDA, como el FBM.
3. Alodinia: dado que los mecanismos que producen la alodinia
son variados, tambin lo es su tratamiento. En la sensibiliza-
cin central y en la hiperalgesia se pueden utilizar frmacos
antagonistas de receptores AMPA/kainato y NMDA. Para
mejorar los trastornos que producen la prdida de mecanis-
mos inhibitorios se puede actuar en dos sentidos: como las
interneuronas inhibitorias del asta posterior de la mdula re-
ducen la liberacin de GABA, estarn indicados los frmacos
que aumentan el tono gabrgico (GBP, baclofeno). Adems,
para tratar las alteraciones en las fibras descendentes inhibi-
torias se pueden administrar antidepresivos tricclicos, como
la amitriptilina, que aumenta la liberacin de serotonina, o la
clonidina, que facilita la liberacin de noradrenalina.
4. Para el tratamiento de parestesias y disestesias debidas a las
descargas ectpicas, se emplean frmacos que bloquean los
canales de Na
+
voltajedependientes.
5. En el dolor ardiente continuo se emplean anestsicos tpicos
(EMLA o capsaicina) para la sensibilizacin perifrica, anta-
gonistas de los canales de Na
+
voltajedependientes (PHT,
CBZ) para las descargas ectpicas, y frmacos que regulan el
tono gabrgico (GBP), el tono serotoninrgico (amitriptilina)
o el tono adrenrgico (clonidina).
6. Para tratar el dolor paroxstico, como en la neuralgia del tri-
gmino, se emplean antagonistas de los canales Na
+
voltaje-
dependientes, como CBZ, LTG o PHT.
En el futuro sern necesarios estudios que analicen la eficacia de
stas y otras alternativas teraputicas en pacientes con el mismo
tipo de sintomatologa, y en la prctica diaria ser necesario con-
cretar adecuadamente cada cuadro clnico para individualizar al
mximo las estrategias teraputicas.
17. Sandkhler J, Benrath J, Brechtel C, et al. Synaptic mechanisms of hype-
ralgesia. In SandkhlerJ, Bromm B, Gebhart GF, eds. Nervous system
plasticity and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 81-100.
18. Neumann S, Doubell TP, Leslie T, Woolf CJ. Inflammatory pain hy-
persensitivity mediated by phenotypic switch in myelinated primary
sensory neurons. Nature 1996; 384: 360-4.
19. Siddall PJ, Cousins MJ. Spine pain mechanisms. Spine 1997; 22: 98-104.
20. Mannion JR, Woolf CJ. Pain mechanisms and management: a central pers-
pective. Clin J Pain 2000; 16 (Suppl 3): S144-56.
21. Woolf CJ, Mannion JR. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mecha-
nisms, and management. Lancet 1999; 353: 1959-64.
22. Wall PD, Woolf CJ. Muscle but no cutaneous C-afferent input produc-
es increases in the excitability of the flexion reflex in the rat. J Physiol
1984; 356: 443-58.
23. Malmberg AB. Protein-kinase subtypes involved in injury-induced no-
ciception. In Sandkhler J, Bromm B, Gebhart GF, eds. Nervous sys-
tem plasticity and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 51-9.
24. Woolf CJ, Shortland P, Coggeshall RE. Periphereal nerve injury trig-
gers central sprouting of myelinated afferents. Nature 1992; 355: 75-8.
25. Shortland P, Woolf CJ. Chronic periphereal nerve section results in a
rearrangement of the central axonal arborizations of axotomized A beta
primary afferent neurons in the rat spinal cord. J Comp Neurol 1993;
330: 65-82.
26. Koerber HR, Mirnics K, Brown PB, Mendell LM. Central sprouting
and functional plasticity of regenerated primary afferents. J Neurosci
1994; 14: 3655-71.
27. Woolf CJ. Molecular signals responsible for the reorganization of the
synaptic circuitry of the dorsal horn after periphereal nerve injury: the
mechanisms of tactile allodynia. In Borsok D, ed. Molecular neurobiol-
ogy of pain. Progress in pain research and management. Vol. 9. Seattle:
IASP Press; 1997. p. 171-200.
28. Baba H, Doubell TP, Woolf CJ. Periphereal inflammation facilitates
A fiber-mediated synaptic input to the substantia gelatinosa of the rat
spinal dorsal cord. J Neurosci 1999; 19: 959-67.
29. Tasker RR, Doorly T, Yamashiro K. Thalamotomy in generalized dys-
tonia. Adv Neurol 1988; 50: 615-31.
30. Bromm B, Scharein E, Vahle-Hinz C. Cortex areas involved in the pro-
cessing of normal and altered pain. In Sandkhler J, Bromm B, Gebhart
GF, eds. Nervous system plasticity and chronic pain. Amsterdam: Else-
vier; 2000. p. 289-302.
31. Flor H. The functional organization of the brain in chronic pain G. In
Sandkhler J, Bromm B, Gebhart GF, eds. Nervous system plasticity
and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 313-32.
32. Castro-Lopes JM, Tavares I, Coimbra A. GABA decreases in the spinal
cord dorsal horn after periphereal neurectomy. Brain Res 1993; 620: 287-91.
33. Ibuki T, Hama AT, Wang XT, Pappas GD, Sagen J. Loss of GABA-im-
munoreactivity in the spinal dorsal horn of rats with periphereal nerve
DOLOR NEUROPTICO
1047 REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048
injury and promotion of recovery by adrenal medullary grafts. Neuro-
science 1997; 96: 845-58.
34. Stiller CO, Cui JG, OConnor WT, Brodin E, Meyerson BA, Linderoth
B. Release of gamma-aminobutyric acid in the dorsal horn and sup-
pression of tactile allodynia by spinal cord stimulation in mononeuro-
pathic rats. Neurosurgery 1996; 39: 367-74.
35. Ochoa J, Torebjork HE. Paraesthesiae from ectopic impulse generation
in human sensory nerves. Brain 1980; 103: 835-54.
36. Tononi G, Cirelli C. The frontiers of sleep. TINS 1999; 22: 417-21.
37. Carli G, Aloisi AM. Integrated complex responses following tonic pain.
In Vecchiet L, ed. New trends in referred pain and hyperalgesia. Am-
sterdam: Elsevier; 1993. p. 223-38.
38. Affleck G, Urrows S, Tennen H, Higgins P, Abeles M. Sequential daily
relations of sleep, pain intensity, and attention to pain among women
with fibromyalgia. Pain 1996; 68: 363-8.
39. Branco J, Atalaia A, Pavia T. Sep cycles and alpha-delta sep in fibro-
myalgia syndrome. J Rheumatol 1994; 21: 1113-7.
40. Merskey H. The role of psychiatrist in the investigation and treatment
of pain. Ass Res Nerv Ment Dis 1980; 58: 249-60.
41. Ingram SL. Cellular and molecular mechanisms of opioid action. In
Sandkhler J, Bromm B, Gebhart GF, eds. Nervous system plasticity
and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 483-92.
42. Calignano A, La Rana G, Loubet-Lescouli P, Piomelli D. A role for
the endogenous cannabinoid system in the periphereal control of pain
initiation. In Sandkhler J, Bromm B, Gebhart GF, eds. Nervous sys-
tem plasticity and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 471-82.
43. Watson CP, Evans RJ, Watt VR. Post-herpetic neuralgia and topical
capsaicin. Pain 1988; 33: 333-40.
44. Simone DA, Nolano M, Johnson T, Wendelschafer-Crabb G, Kennedy
WR. Intradermal injection of capsaicin in humans produces degenera-
tion and subsequent reinnervation of epidermal nerve fibers: correla-
tion with sensory function. J Neurosci 1998; 18: 8947-59.
45. Galer BS, Miller KV, Rowbotham MC. Response to intravenous
lidocaine infusion differs based on clinical diagnosis and site of ner-
vous system injury. Neurology 1993; 43: 1233-5.
46. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neu-
ropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug ac-
tion. Pain 1999; 83: 389-400.
47. Wright JM, Oki J, Graves L. Mexiletene in the symptomatic treatment
of diabetic periphereal neuropathy. Ann Pharmacoter 1997; 31: 29-34.
48. Goucke CR, Mathur V, Luther R. The complex patient with opioid re-
sistant chronic pain: the analgesic effect of intratecal ziconitide. IASP
9
th
World Congress of Pain. Vienna, 1999.
49. Martnez-Salo A, Porta-Etessam J, Berbel-Garca A, Garca-Morales
I, de la Pea-Mayor P, Vicente-Fatela L. Frmacos antiepilpticos y
dolor neuroptico. Rev Neurol 2001; 32: 345-50.
50. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. Effects
of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neur-
opathy. N Engl J Med 1992; 326: 1250-6.
51. Abdi S, Lee DH, Chung JM. The anti-allodynic effects of amitriptyline,
gabapentin, and lidocaine in a rat model of neuropathic pain. Anesth
Analg 1998; 87: 1360-6.
52. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A sys-
tematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996; 68: 217-27.
53. Bergouignan M. Heureuses des neuralgies faciales esentielles par diphe-
nylhidantoinate de soide. Rev Laringol Otol Rhinol 1942; 63: 34-41.
54. Caviedes BE y Herranz JL. Uso de los frmacos antiepilpticos en tras-
tornos no epilpticos. Rev Neurol 2001; 33: 241-9.
55. Tremont-Lukats IW, Megeff C, Backonja MM. Anticonvulsants for
neuropathic pain syndromes. Mechanism of action and place in thera-
py. Drugs 2000; 60: 1029-52.
56. Sotah MH, Foong FW. A mechanism of carbamazepine analgesia as shown
by bradykinin-induced trigeminal pain. Brain Res Bull 1983; 10: 407-9.
57. Burchiel K. Carbamazepine inhibits spontaneous activity in experimental
neurones. Exp Neurol 1988; 102: 249-53.
58. Blom S. Trigeminal neuralgia: its treatment with a new anticonvulsant
drug (G32883). Lancet 1962; 1: 839-40.
59. Bonduelle M, Houdart R, Boygues P. Treatment of trigeminal neural-
gia using the immunostilbine derivate G-32883. Rev Neurol (Paris) 1963;
190: 61-5.
60. Spillane JD. The treatment of trigeminal neuralgia: preliminary experi-
ence with Tegretol. Practicioner 1964; 192: 71-7.
61. Campbell FJ, Graham JG, Zilkha KJ. Clinical trial of carbamazepine in
trigeminal neuralgia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1966; 29: 265-7.
62. Rull JA, Quibrera R, Gonzlez-Milln H, Lozano-Castaneda O. Symp-
tomatic treatment of periphereal diabetic neuropathy with carbama-
zepine: double blind crossover study. Diabetologa 1969; 5: 215-20.
63. Wilton T. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy. S Afr Med
J 1974; 27: 869-72.
64. Gmez-Prez FJ, Choza R, Ros JM, Reza A, Huerta E, Aguilar CA, et
al. Nortriptyline-fluphenazine vs carbamazepine in the symptomatic
treatment of diabetic neuropathy. Arch Med Res 1996; 27: 525-9.
65. Saudek CD, Werns S, Reidenberg MM. Phenytoin in the treatment of dia-
betic symmetrical polyneuropathy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 196-9.
66. Chadda VS, Mathur MS. Double blind study of the effects of dyphenyl-
hidantoin sodium in diabetic neuropathy. J Assoc Phys India 1978; 26: 403-6.
67. McCleane GJ. Intravenous infusion of phenytoin relieves neuropathic
pain: a randomised double-blinded placebo-controlled, crossover study.
Anesth Analg 1999; 89: 985-8.
68. Armijo JA, de las Cuevas I, Adn J. Canales inicos y epilepsia. Rev
Neurol 2000; 30 (Supl 1): S25-41.
69. Peiris JB, Perera GL, Devendra SV, Lionel ND. Sodium valproate in
trigeminal neuralgia. Med J Aust 1980; 2: 278-9.
70. Drewes AM, Andreasen A, Poulsen LH. Valproate for treatment of
chronic central pain after spinal cord injury: a double-blind cross-over
study. Paraplegia 1994; 32: 565-9.
71. Herranz JL. Datos actuales sobre gabapentina. Rev Neurol 2000; 30
(Supl 1): S125-31.
72. Field MJ, Oles RJ, Lewis AS, McCleary S, Hughes S, Singh L. Gabap-
entin (Neurontin) and S-3 isobutyl-GABA represent a novel class of
selective anti hyperalgesic agents. Br J Pharmacol 1997; 121: 1513-22.
73. Dixit R, Bhargava VK, Kaur N. Antinociceptive effect of gabapentin and
clinical pharmacology. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21: 481-2.
74. Kaneko M, Mestre C, Snchez EH, Hammond DL. Intrathecally ad-
ministered gabapentin inhibits formalin-evoked nociception and the
expression of foslike immunoreactivity in the spinal cord of the rat. J
Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 743-51.
75. Courteix C, Bourget P, Caussade F, Bardin M, Coudore F, Fialip J, et
al. Is the reduced efficacy of morphine in diabetic rats caused by alter-
ations of opiate receptors or morphine pharmacokinetics? J Pharmacol
Exp Ther 1998; 285: 63-70.
76. Rock DM, Kelly KM, Macdonald RL. Gabapentin actions in ligand-
and voltage-gated responses in cultured rodent neurons. Epilepsy Res
1993; 16: 89-98.
77. Hwang JH, Yaksh TL. Effect of subarachnoid gabapentin on tactile-
evoked allodynia in a surgically induced neuropathic pain model in the
rat. Reg Anesth 1997; 22: 249-56.
78. Mao J, Chen LL. Gabapentin in pain management. Anesth Analg 2000;
91: 680-7.
79. Neville MW. Gabapentin in the management of neuropathic pain. AJPM
2000; 16: 6-12.
80. Stanfa LC, Singh L, Williams RG, Dickenson AH. Gabapentin, inef-
fective in normal rats, markedly reduces C-fiber evoked responses after
inflammation. Neuroreport 1997; 8: 587-90.
81. Rosner H, Rubin L, Kestenbaum A. Gabapentin adjunctive therapy in
neuropathic pain states. Clin J Pain 1996; 12: 56-8.
82. Seidl JJ, Slawson JG. Gabapentin for painful diabetic neuropathy. J
Farm Pract 1999; 48: 173-4.
83. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes
M, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neurop-
athy in patients with diabetes mellitus: a randomised controlled trial.
JAMA 1998; 280: 1831-6.
84. Filadora VA, Sist TC, Lema MJ. Acute herpetic neuralgia in the head
and neck: response to gabapentin in five cases. Reg Anesth Pain Med
1999; 24: 170-4.
85. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L.
Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomised
controlled trial. JAMA 1998; 220: 1837-42.
86. Khatri A, Pearlstein L. Pain in Guillain-Barr syndrome (letter). Neu-
rology 1997; 49: 1474.
87. Guerrero-Figueroa R, Escobar-Juyo A, Caballero-Garca G, Blanco-Cas-
tillo IP. Efecto de gabapentina en la alodinia bucofacial. Correlacin ex-
perimental con neuralgia trigeminal. Rev Neurol 1999; 29: 1147-53.
88. Sist TC, Filadora VAI, Miner M, Lema M. Gabapentin for idiopathic
trigeminal neuralgia: report of two cases. Neurology 1997; 48: 1467.
89. Khan OA. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia in multiple sclero-
sis patients. Neurology 1998; 51: 611-4.
90. McGraw T, Kosek P. Erythromelalgia pain managed with gabapentin.
Anesthesiology 1997; 86: 988-90.
91. Garca-Callejo FJ, Verlet-Vila MM, Talamantes-Escrib F, Blay-Galand
M. Respuesta clnica a la gabapentina en la neuralgia del glosofarn-
geo. Rev Neurol 1999; 28: 380-4.
92. Ros JP. Papel de la gabapentina en el manejo del dolor asociado a la
enfermedad de Paget. Rev Soc Esp Dolor 2000; 7: 477-81.
93. Solaro C, Lunardi GL, Capello E, Inglese M, Messmer Uccelli M,
Uccelli A, et al. An open-label trial of gabapentin treatment of parox-
ysmal symptoms in multiple sclerosis patients. Neurology 1998; 51:
609-11.
REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048
B.E. CAVIEDES, ET AL
1048
94. Rosemberg JM, Harrell C, Ristic H, Werner RA, De Rosayro AM. The
effect of gabapentin on neuropathic pain. Clin J Pain 1997; 13: 251-5.
95. Ness TJ, Grimaldi JC, Mc Danal ST. Case report on gabapentin. Reg
Anesth Pain Med 1998; 23: 110-1.
96. Gorson KC, Schott C, Herman R, Ropper AH, Rand WM. Gabapentin in the
treatment of painful diabetic neuropathy. A placebo controlled double-blind,
crossover trial (letter). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 62: 251-2.
97. Adrete JA, Alchete VT, Vascello LA. Gabapentin reduces neuropathic
pain in arachnoiditis. Reg Anesth Pain Med 1999; 24 (Suppl): S66.
98. Dallocchio C, Buffa C, Mazzarello P, Chiroli S. Gabapentin vs amitrip-
tyline in painful diabetic neuropathy: an open-label pilot study. J Pain
Symptom Manage 2000; 20: 280-5.
99. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.
Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin
with amitriptyline on diabetic periphereal neuropathic pain. Arch In-
tern Med 1999; 159: 1931-7.
100. Edwards KR, Glantz MJ, Button J, Norton J, Whitaker T, Cross N. The
evaluation of topiramate in the management of painful diabetic neurop-
athy. Abstract in American Epilepsy Society. Orlando, 1999.
101. Shadiack AM, Molino LJ, Yagel LK, Shank RP, et al. The novel anti-
convulsant topiramate is antiallodynic in a rat model of neuropathic
pain. Analgesia 1999; 4: 173-9.
102. Glvez R, Rodrguez-Lpez MJ, Garca-Escobar M, et al. Topiramate:
a novel approach to neuropathic pain syndromes. In Krames E, Reig E,
eds. The use of the tools of the trade. Proceedings of: Worldwide
pain conference. San Francisco: Mondozzuni; 2000. p. 397-401.
103. Hunter JC, Gogas KR, Hedley LR, Jacobson LO, Kassotakis L, Thomp-
son J, et al. The effect of novel antiepileptic drugs in rat experimental
models of acute and chronic pain. Eur J Pharmacol 1997; 324: 153-60.
104. Zakvzewska JM, Chandhry Z, Nurmikko TJ, Patton DW, Mullens EL.
Lamotrigine in refractory trigeminal neuralgia: results from a double-blind
placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 72: 223-30.
105. Mc Cleane GJ. Lamotrigine can remove the pain associated with pain-
ful diabetic neuropathy. Pain Clin 1998; 11: 69-70.
106. Carrieri PB, Bonuso S, Bruno R, Vincitorio CM, Caruso G. Efficacy of
lamotrigine on sensory symptoms and pain in periphereal neuropathies.
J Pain Symptom Manage 1999; 18: 154-6.
107. Webb J, Kamali F. Analgesic effect of lamotrigine and phenytoin on
cold-induced pain: a crossover placebo-controlled study in healthy vol-
unteers. Pain 1998; 76: 357-63.
108. Mc Cleane G. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in
neuropathic pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial.
Pain 1999; 83: 105-7.
109. Farago F. Trigeminal neuralgia: its treatment with two new carbama-
zepine analogues. Eur Neurol 1987; 26: 73-83.
110. Zakrzewska JM, Patsalos PN. Oxcarbazepine: a new drug in the man-
agement of intractable trigeminal neuralgia. J Neurol Neurosurg Psy-
chiatry 1989; 52: 472-6.
111. Lindstroem P. The analgesic effect of carbamazepine in trigeminal neu-
ralgia. Pain 1987; 4 (Suppl): S85.
112. Remillard G. Oxcarbazepine and intractable trigeminal neuralgia. Epi-
lepsia 1994; 35 (Suppl 3): S28-9.
113. Idanpaan-Heikkila JJ, Guilbaud G. Pharmacological studies on a rat
model of trigeminal neuropathic pain: baclofen, but not carbamazepine,
morphine or tricyclic antidepressants, attenuates the allodynia-like be-
haviour. Pain 1999; 79: 281-90.
114. Hwang JH, Yaksh TL. The effect of spinal GABA receptor agonists on
tactile allodynia in a surgically induced neuropathic pain model in the
rat. Pain 1997; 70: 15-22.
115. Yaksh TL, Reddy SV. Studies in the primate on the analgesic effects
associated with intrathecal actions of opiates, alpha-adrenergic agonist
and baclofen. Anesthesiology 1981; 54: 451-67.
116. Courteix C, Bardin M, Chantelauze C, Lavarenne J, Eschalier A. Study
of the sensitivity of the diabetes-induced pain model in rats to a range
of analgesics. Pain 1994; 57: 153-60.
117. Hao JX, Yu W, Xu XJ, Wiesenfeld-Hallin Z. Effects of intrathecal vs.
systemic clonidine in treating chronic allodynia-like response in spi-
nally injured rats. Brain Res 1996; 736: 28-34.
118. Sjlund B, Eriksson MBE, Loesser JD. Trancutaneous and implanted
electrical stimulation of periphereal nerves. In Bonica JJ, ed. The man-
agement of pain. Philadelphia: Lea and Febiger; 1990. p. 1852-61.
119. Sjlund B, Terenius L, Eriksson M. Increased cerebrospinal fluid levels of
endorphins after electroacupuncture. Acta Physiol Scand 1997; 100: 382-4.
120. Nguyen JP, Lefaucheur JP, Decq P, Uchiyama T, Carpentier A, Fon-
taine D, et al. Chronic motor stimulation in the treatment of central and
neuropathic pain. Correlations between clinical, electrophysiological
and anatomical data. Pain 1999; 82: 245-51.
121. North RB, Ewend MG, Lawton MT, Piantadosi S. Spinal cord stimula-
tion for chronic, intractable pain: superiority of multichannel devices.
Pain 1991; 44: 119-30.
AVANCES EN LA FISIOPATOLOGA
Y EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPTICO
Resumen. Objetivo. Se revisan los estudios ms relevantes sobre el tra-
tamiento del dolor neuroptico durante las ltimas dcadas, as como los
trabajos ms recientes en los que se profundiza en los mecanismos fisio-
patolgicos del dolor, con la intencin de encontrar criterios basados en
la evidencia que faciliten la eleccin del tratamiento ms adecuado.
Desarrollo. Las bases fisiopatolgicas del dolor neuroptico se susten-
tan, perifricamente, en las alteraciones de la excitabilidad neuronal
mediada por canales de sodio dependientes de voltaje; desde el punto de
vista central, el principal neurotransmisor involucrado es el glutamato,
que permite la entrada de calcio a travs del receptor N-metil-D-aspar-
tato, el cual condiciona una despolarizacin ms prolongada y la acti-
vacin de segundos mensajeros; ello determina la cronificacin del dolor.
Gracias a estos hallazgos fisiopatolgicos sobre el dolor, a los frmacos
clsicos antidepresivos tricclicos, carbamacepina, opiceos se han
incorporado algunos de los nuevos frmacos antiepilpticos, que inhiben
canales de sodio o canales de calcio, aumentan el GABA o disminuyen
el glutamato en las sinapsis. Conclusiones. Diferentes alteraciones neu-
rofisiolgicas inducen a manifestaciones clnicas muy diversas, como
parestesias, hiperalgesia o alodinia, con independencia de los procesos
etiolgicos que las condicionan. La eficacia de los antidepresivos tric-
clicos y de la carbamacepina es evidente en diversos estudios clnicos,
pero los nuevos frmacos antiepilpticos a excepcin de la gabapenti-
na se han utilizado habitualmente en estudios clnicos abiertos, por lo
que son necesarios ensayos clnicos controlados doble ciego con los que
se concrete la eficacia y la tolerabilidad de las diversas alternativas
teraputicas, en cada una de las manifestaciones clnicas del dolor neu-
roptico. [REV NEUROL 2002; 35: 1037-48]
Palabras clave. Antidepresivos tricclicos. Canalopatas. Dolor neu-
roptico. Frmacos antiepilpticos. Fisiopatologa.
AVANOS NA FISIOPATOLOGIA
E NO TRATAMENTO DA DOR NEUROPTICA
Resumo. Objectivo. So revistos os estudos mais relevantes sobre o
tratamento da dor neuroptica durante as ltimas dcadas, assim como
os trabalho mais recentes em que se aprofundam os mecanismos fisio-
patolgicos da dor, com a inteno de encontrar critrios baseados na
evidncia que facilitem a eleio do tratamento mais adequado. Desen-
volvimento. As bases fisiopatolgicas da dor neuroptica baseiam-se,
perifericamente, nas alteraes da excitabilidade neuronal mediada
por canais de sdio dependentes da voltagem; sob o ponto de vista
central, o principal neurotransmissor envolvido o glutamato, que
permite a entrada de clcio atravs do receptor N-metil-D-aspartato, o
qual condiciona uma despolarizao mais prolongada e a activao de
segundos mensageiros; o mesmo determina a cronicidade da dor. Gra-
as a estes achados fisiopatolgicos sobre a dor, aos frmacos clssicos
(anti-depressivos tricclicos, carbamazepina, opiceos), foram incor-
porados alguns dos novos frmacos antiepilpticos, que inibem os ca-
nais de sdio ou canais de clcio, aumentam o GABA ou diminuem o
glutamato nas sinapses. Concluses. Diferentes alteraes neurofisio-
lgicas induzem a manifestaes clnicas muito diversas, como pares-
tesias, hiperalgesia ou alodinia, independentemente dos processos eti-
olgicos que as condicionam. A eficcia dos anti-depressivos tricclicos
e da carbamazepina evidente em diversos estudos clnicos, mas os
novos frmacos antiepilpticos ( excepo da gabapentina), foram
utilizados habitualmente nos ensaios clnicos abertos, pelo que so
necessrios ensaios clnicos controlados com dupla ocultao para que
se concretize a eficcia e a tolerabilidade das diversas alternativas
teraputicas, em cada uma das manifestaes clnicas da dor neurop-
tica. [REV NEUROL 2002; 35: 1037-48]
Palavras chave. Anti-depressivos tricclicos. Dor neuroptica. Fr-
macos antiepilpticos. Fisiopatologia. Patologias dos canais.