La nueva inglaterra

Revista de Medicina
© Derechos de autor, 2000, de Massachuset ts Medical Society

VOLUMEN 342 J ANUARIO 20 de 2000 NUMERO 3

EFECTOS DE UN INHIBIDOR DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA, RAMIPRIL,

SOBRE EVENTOS CARDIOVASCULARES EN PACIENTES DE ALTO RIESGO

T ÉL H EART O UTCOMES PAGS Venganza mi VALUACIÓN S TUDY yo INVESTIGADORES *

UNA
UNA BSTRACT AUNQUE la dislipidemia, la diabetes, el tabaquismo y la
Antecedentes Enzima convertidora de angiotensina hipertensión son factores de riesgo importantes de
Los inhibidores mejoran el resultado en pacientes con disfunción ventricular izquierda, tengan o noenfermedad cardiovascular, no tener en cuenta el riesgo.
Por tanto, otro riesgo
insuficiencia cardiaca. Se evaluó el papel de un inhibidor de la enzima Deben identificarse factores para reducir aún más la mortalidad y la
convertidora de angiotensina, ramipril, en pacientes con alto riesgo de morbilidad. Los datos epidemiológicos y experimentales sugieren que la
eventos cardiovasculares, pero que no tenían disfunción ventricular activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona tiene un papel
izquierda o insuficiencia cardíaca.
importante en el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. 1 Los
Métodos Un total de 9297 pacientes de alto riesgo (55 años o más) que
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina bloquean la activación
tenían evidencia de enfermedad vascular o diabetes más otro factor de
del sistema renina-angiotensina y podrían retrasar la progresión tanto de la
riesgo cardiovascular y que no se sabía que tuvieran una fracción de
insuficiencia cardíaca como de la aterosclerosis. En un metaanálisis de tres
eyección baja o insuficiencia cardíaca fueron asignados aleatoriamente a
recibir ramipril (10 mg una vez al día por vía oral) o un placebo equivalente estudios 1-3 que incluyó a más de 9000 pacientes con fracciones de eyección
durante una media de cinco años. El resultado primario fue una bajas, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de
combinación de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte angiotensina redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 23 por ciento.
por causas cardiovasculares. Este hallazgo, que no ha sido ampliamente aceptado, fue independiente de la
fracción de eyección, la causa de la enfermedad cardíaca, el uso
El ensayo fue un estudio factorial de dos por dos que evaluó tanto el concomitante de medicamentos, el estado de diabetes y la presión arterial, lo
ramipril como la vitamina E. Los efectos de la vitamina E se informan en que sugiere que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
un artículo adjunto.
pueden tener un papel en prevenir el infarto de miocardio en una amplia
Resultados Un total de 651 pacientes que fueron asignados a recibir
gama de pacientes, no solo en aquellos con bajas fracciones de eyección.
ramipril (14,0 por ciento) alcanzaron el criterio de valoración principal, en
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina también pueden
comparación con 826 pacientes que fueron asignados a recibir placebo (17,8
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular, al reducir la presión arterial, y
por ciento) (riesgo relativo, 0,78; intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,70
a 0,86 ; P <0,001). El tratamiento con ramipril redujo las tasas de muerte por pueden prevenir las complicaciones relacionadas con la diabetes. 4 Estas
causas cardiovasculares (6,1 por ciento, en comparación con 8,1 por ciento en hipótesis requieren una confirmación directa en ensayos clínicos prospectivos
el grupo placebo; riesgo relativo, 0,74; P <0,001), infarto de miocardio (9,9 y aleatorizados.
frente a 12,3 por ciento; relativo riesgo, 0,80; P <0,001), accidente
cerebrovascular (3,4 por ciento frente a 4,9 por ciento; riesgo relativo, 0,68; P
<0,001), muerte por cualquier causa (10,4 por ciento frente a 12,2 por ciento;
riesgo relativo, 0,84; P = 0,005), procedimientos de revascularización (16,0 por
ciento frente a 18,3 por ciento; riesgo relativo,
Por lo tanto, en una población de alto riesgo, evaluamos los efectos de
un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, ramipril, en la
prevención del resultado primario.
0,85; P = 0,002), paro cardíaco (0,8 por ciento frente a 1,3 por ciento; riesgo
relativo, 0,63; P = 0,03), insuficiencia cardíaca (9,0 por ciento frente a 11,5 por
ciento; riesgo relativo, 0,77; P <0,001), y complicaciones relacionadas con la
diabetes (6,4 por ciento frente a 7,6 por ciento; riesgo relativo, 0,84; p = 0,03).
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Salim Yusuf en la Oficina del Proyecto de Colaboración
Conclusiones Ramipril reduce significativamente las tasas de muerte, infarto Cardiovascular Canadiense, Hospital General de Hamilton, 237 Barton St. E., Hamilton, ON L8L 2X2,
Canadá, o en hope@ccc.mcmaster.ca.
de miocardio y accidente cerebrovascular en una amplia gama de pacientes de
El grupo de escritura (Salim Yusuf, D. Phil., Peter Sleight, DM, Janice Pogue,
alto riesgo que no se sabe que tengan una fracción de eyección baja o
M.Sc., Jackie Bosch, M.Sc., Richard Davies, Ph.D. y Gilles Dagenais,
insuficiencia cardíaca. (N Engl J Med 2000; 342: 145-53.) MD) asume la responsabilidad por el contenido general y la integridad del manuscrito.

© 2000, Sociedad Médica de Massachusetts. * Los investigadores se enumeran en el Apéndice.

Volumen 342 Número 3 · 145

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ven, que fue una combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto
de miocardio o accidente cerebrovascular, así como cada resultado por
separado. Los resultados secundarios incluyeron muerte por cualquier causa,
necesidad de revascularización, hospitalización por angina inestable o
insuficiencia cardíaca y complicaciones relacionadas con la diabetes. Otros
resultados incluyeron el empeoramiento de la angina, la insuficiencia cardíaca
y el desarrollo de diabetes.
en 14 países de Europa occidental, 30 centros en Argentina y Brasil, y 5 centros
en México. La junta de revisión de cada institución aprobó el protocolo. El estudio
fue organizado y coordinado por la Oficina del Proyecto de Colaboración
Cardiovascular Canadiense de la Universidad McMaster en Hamilton, Ontario. Las
oficinas adjuntas estaban ubicadas en Londres, Reino Unido; São Paulo, Brasil; y
Rosario, Argentina. Un comité directivo independiente supervisó el estudio.

Resultados

MÉTODOS
Diseño del estudio
El estudio doble ciego, factorial dos por dos, aleatorizado de Evaluación de la
Prevención de Resultados Cardíacos evaluó ramipril y vitamina E en 9541 pacientes. Un
subestudio comparó una dosis baja de ramipril (2,5 mg por día) con una dosis completa
(10 mg por día) o placebo; había 244 pacientes en cada grupo. Aquí se dan los resultados
del estudio controlado con placebo de dosis completa de ramipril. Los efectos de la
vitamina E se informan en un documento complementario. 5 El diseño del estudio ha sido
informado previamente 6; sigue un breve resumen.
El resultado primario del estudio fue una combinación de infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares. Cada uno de estos resultados
también se analizó por separado. Los resultados secundarios fueron muerte por cualquier
causa, necesidad de revascularización, hospitalización por angina inestable o insuficiencia
cardíaca y complicaciones relacionadas con la diabetes (si se requirió o no
hospitalización). Otros resultados fueron empeoramiento de la angina, paro cardíaco,
insuficiencia cardíaca (se requirió o no hospitalización), angina inestable con cambios
electrocardiográficos y desarrollo de diabetes. Estos resultados se definen en un
documento complementario. 5

Análisis estadístico
Pacientes
El estudio se diseñó originalmente para seguir a los participantes durante una media de 3,5
Los hombres y mujeres que tenían al menos 55 años eran elegibles para el estudio si tenían
años. Sin embargo, antes del final de este período, el comité directivo (cuyos miembros no
antecedentes de enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular
conocían ninguno de los resultados) recomendó aumentar la duración del seguimiento a cinco
periférica o diabetes más al menos otro factor de riesgo cardiovascular (hipertensión, niveles
años para tener en cuenta el impacto de un posible retraso antes de que el tratamiento tuviera
elevados de colesterol total). - niveles bajos de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad,
su plena vigencia. efecto. Suponiendo una tasa de eventos del 4 por ciento por año durante
tabaquismo o microalbuminuria documentada). 6 Los pacientes fueron excluidos si tenían insuficiencia
cinco años, calculamos que se requerirían 9000 pacientes para que el estudio tuviera un poder
cardíaca, se sabía que tenían una fracción de eyección baja (<0,40), estaban tomando un inhibidor
del 90 por ciento para detectar una reducción del 13,5 por ciento en el riesgo relativo con un
de la enzima convertidora de angiotensina o vitamina E, tenían hipertensión no controlada o
nivel alfa bilateral de 0,05 y con datos analizados por intención de tratar. Las curvas de
nefropatía manifiesta, o habían tenido un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. dentro
supervivencia se estimaron de acuerdo con el procedimiento de Kaplan-Meier y los
de las cuatro semanas antes de que comenzara el estudio. Todos los pacientes procuraron su
tratamientos se compararon con el uso de la prueba de log-rank. Debido al diseño factorial,
consentimiento escrito.
todos los análisis se estratificaron para la asignación al azar a vitamina E o placebo. Los
análisis de subgrupos se realizaron con el uso de pruebas para interacciones en el modelo de
regresión de Cox. Este modelo se utilizó para estimar los efectos del tratamiento después de
En este gran estudio, no fue práctico medir la función ventricular izquierda en todos los
la estratificación para la asignación al azar a la vitamina E o su placebo.
pacientes. En cambio, se obtuvieron ecocardiogramas en tres centros en 496 pacientes que
se inscribieron en un subestudio. De estos pacientes, el 2.6 por ciento tenía una fracción de
eyección de menos de
0.40. Una revisión posterior de las tablas de pacientes aleatorizados mostró que la función
Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad monitoreó el progreso de
ventricular se había evaluado antes de la aleatorización en 5193. Solo 421 de estos
todos los aspectos del estudio. Se planificaron cuatro análisis intermedios formales. El
pacientes (8.1 por ciento) tenían una fracción de eyección baja y ninguno tenía
límite de seguimiento estadístico que indica que ramipril tuvo un efecto beneficioso fue una
insuficiencia cardíaca antes de la aleatorización. Realizamos un análisis separado de los
diferencia en el resultado primario de 4 DE entre los grupos durante la primera mitad del
4772 pacientes que se documentó que tenían una fracción de eyección normal.
estudio y de 3 DE durante la segunda mitad. Los límites respectivos que indicaron que
ramipril tenía un efecto perjudicial fueron 3 SD y 2 SD. El 22 de marzo de 1999, la junta de
Los 10.576 pacientes elegibles participaron en una fase de preinclusión en la que recibieron
monitoreo recomendó la terminación del estudio debido a la clara evidencia de un efecto
2,5 mg de ramipril por vía oral una vez al día durante 7 a 10 días, seguido de un placebo
beneficioso del ramipril (cruce constante de los límites de monitoreo en dos revisiones
equivalente durante 10 a 14 días. Posteriormente, un total de 1035 pacientes fueron excluidos de
consecutivas). En ese momento, los datos mostraron una reducción del 20 por ciento en el
la aleatorización debido a incumplimiento (<80 por ciento de las píldoras tomadas), efectos
riesgo relativo del resultado primario (intervalo de confianza del 95 por ciento, 12 por
secundarios, niveles anormales de creatinina sérica o potasio o retiro del consentimiento. De los
ciento a 28 por ciento; estadística z, ¡4,5; P <0,001). Los resultados del estudio se dieron a
9541 pacientes restantes, 4645 fueron asignados aleatoriamente para recibir 10 mg de ramipril
conocer a los investigadores en dos reuniones celebradas el 17 de abril y el 24 de abril de
una vez al día, 4652 fueron asignados aleatoriamente para recibir un placebo correspondiente y
1999. La fecha límite para todos los eventos incluidos en el análisis principal se fijó para el
244 fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis baja (2,5 mg por día) de ramipril. El
15 de abril de 1999 y se programaron visitas finales para debe completarse antes del 30
tratamiento estaba programado para durar cinco años.
de junio de 1999. Se determinó el estado vital de 9535 de los 9541 pacientes aleatorizados
(99,9 por ciento) al final del estudio.

En el momento de la aleatorización, los pacientes fueron asignados para recibir ramipril (o un

placebo equivalente) en una dosis de 2,5 mg una vez al día durante una semana, 5 mg durante las
siguientes tres semanas y luego 10 mg. Además, todos los pacientes fueron asignados al azar para
recibir 400 UI de vitamina E por día o un placebo equivalente. Las visitas de seguimiento ocurrieron
RESULTADOS
al mes y seis meses y cada seis meses a partir de entonces. En cada visita, se recopilaron datos
sobre los eventos de resultado, el cumplimiento y los efectos secundarios que llevaron a la
Características de los pacientes
interrupción de los medicamentos del estudio. Todos los eventos primarios y secundarios se
documentaron y se adjudicaron de forma centralizada con el uso de definiciones estandarizadas. 5 Las características basales de los 9297 pacientes que fueron
aleatorizados se muestran en la tabla
1. Había 2480 mujeres, 5128 pacientes que tenían al menos 65 años,
Organización del estudio 8162 que tenían enfermedades cardiovasculares, 4355 que tenían
Los pacientes fueron reclutados desde diciembre de 1993 hasta junio de 1995 en 129 centros hipertensión y 3577 que tenían diabetes.
en Canadá, 27 centros en los Estados Unidos, 76 centros

146 · 20 de enero de 2000

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 EFECTOS DEL RAMIPRIL SOBRE EVENTOS CARDIOVASCULARES EN PACIENTES DE ALTO RIESGO

T PODER 1. si PLAZA BURSÁTIL NORTEAMERICANA- L INE C HARACTERÍSTICAS DEL PAGS ATIENTES. * T PODER 2. R RAZONES PARA re CONTINUACIÓN DE T REATMENT.

R AMIPRIL GRAMO ROUP PAGS LACEBO GRAMO ROUP R AMIPRIL GRAMO ROUP PAGS LACEBO GRAMO ROUP

C HARACTERÍSTICO (N = 4645) (N = 4652) V ARIABLE (N = 4645) (N = 4652)

Edad - año 66 ± 7 66 ± 7 No. de pacientes (%)

Presión arterial - mm Hg Frecuencia 139 ± 20/79 ± 11139 ± 20/79 ± 11

Interrupción en cualquier momento 1511 (32,5) 1430 (30,7)
cardíaca - latidos / min Índice de masa 69 ± 11 69 ± 11
Interrupción permanente 1343 (28,9) 1268 (27,3)
corporal 28 ± 4 28 ± 4
Razones para dejar de fumar *
Sexo femenino - no. (%) 1279 (27,5) 1201 (25,8)
Tos 340 (7,3) 85 (1,8)
Historia de enfermedad de las arterias coronarias 3691 (79,5) 3786 (81,4) Hipotensión o mareos 88 (1,9) 70 (1,5)
- No. (%) Angioedema 17 (0,4) 7 (0,2)
Infarto de miocardio 2410 (51,9) 2482 (53,4) Hipertensión incontrolada 109 (2,3) 183 (3,9)
Dentro de «1 año 452 (9,7) 446 (9,6) Eventos clínicos 309 (6,7) 418 (9,0)
Dentro de> 1 año 1958 (42,2) 2036 (43,8) Otro 1101 (23,7) 1074 (23,1)
Angina de pecho estable 2544 (54,8) 2618 (56,3)
Uso de conversión de angiotensina fuera del estudio 648 (14,0) 839 (18,0)
Angina de pecho inestable 1179 (25,4) 1188 (25,5)
inhibidor de enzimas en cualquier momento * †
CABG 1192 (25,7) 1207 (25,9)
Razones de uso
PTCA 853 (18,4) 806 (17,3)
Insuficiencia cardiaca 249 (5,4) 335 (7,2)
Accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios 500 (10,8) 513 (11,0) Proteinuria 59 (1,3) 60 (1,3)
- No. (%) Hipertensión 222 (4,8) 300 (6,4)
Enfermedad vascular periférica 1966 (42,3) 2085 (44,8) Otro 294 (6,3) 335 (7,2)
- No. (%) †
Hipertensión - no. (%) 2212 (47,6) 2143 (46,1) * Las categorías no se excluyen mutuamente.

Diabetes - no. (%) 1808 (38,9) 1769 (38,0) † La progresión clínica de la enfermedad puede haber resultado en la necesidad de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina de etiqueta abierta.
Coles total elevado documentado 3036 (65,4) 3089 (66,4)
nivel de terol - no. (%)
Colesterol HDL bajo documentado 842 (18,1) 881 (18,9)
nivel - no. (%)
Tabaquismo actual - no. (%) 645 (13,9) 674 (14,5) haciéndolo a los tres años, el 10,8 por ciento lo hacía a los cuatro años
Medicamentos - no. (%)
y el 12,3 por ciento lo hacía a los cinco años. Las razones más
Bloqueadores beta 1820 (39,2) 1853 (39,8)
Aspirina u otros agentes antiplaquetarios Agentes 3497 (75,3) 3577 (76,9) comunes para suspender el tratamiento se describen en la Tabla 2.
hipolipemiantes 1318 (28,4) 1340 (28,8) Más pacientes en el grupo de ramipril que en el grupo de placebo
Diuréticos 713 (15,3) 706 (15,2)
interrumpieron el tratamiento debido a tos (7,3 por ciento frente a 1,8
Bloqueadores de los canales de calcio 2152 (46,3) 2228 (47,9)
Hipertrofia ventricular izquierda en elec- 379 (8,2) 406 (8,7)
por ciento) o hipotensión o mareos (1,9 por ciento frente a 1,5 por
trocardiografía - no. (%) ciento) ). Por el contrario, más pacientes en el grupo de placebo que en
Microalbuminuria - no. (%) 952 (20,5) 1004 (21,6) el grupo de ramipril interrumpieron el tratamiento debido a hipertensión
no controlada (3.9% vs.
* Los valores más-menos son medias ± DE. como El índice de masa corporal se calculó al
el peso en kilogramos dividido por
cuadrado de la altura en metros.
CABG denota injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria transluminal 2,3 por ciento) o debido a un evento clínico, un resultado primario o
percutánea PTCA y lipoproteína de alta densidad HDL.
secundario (8,9 por ciento frente a 6,6 por ciento). El porcentaje de
† La enfermedad vascular periférica incluyó claudicación, antecedentes de enfermedad arterial periférica o
pacientes que estaban recibiendo inhibidores de la enzima convertidora de
una relación entre la presión arterial en el tobillo y la presión arterial en el brazo de menos de 0,90.
angiotensina no estudiados
para la insuficiencia cardíaca fue del 5,4 por ciento en el grupo de ramipril y
del 7,2 por ciento en el grupo de placebo; El 1,3 por ciento y el 1,3 por ciento,
respectivamente, estaban recibiendo estos fármacos debido a la proteinuria,
Conformidad
y el 4,8 y el 6,4 por ciento para el control de la hipertensión. El uso de
Entre los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al grupo antagonistas del receptor de angiotensina II de etiqueta abierta en ambos
de ramipril, el 87,4 por ciento tomaba ramipril o un inhibidor de la grupos fue bajo (1,6 por ciento en el grupo de ramipril y
enzima convertidora de angiotensina de etiqueta abierta al año, el 85,0
por ciento lo hacía a los dos años, el 82,2 por ciento lo hacía a los tres 1,8 por ciento en el grupo de placebo), pero las razones para tal uso fueron
años, similares a las de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
El 75,1 por ciento lo hacía a los cuatro años y el 78,8 por ciento lo hacía en
la última visita de seguimiento. El porcentaje de pacientes que estaban
Presión arterial
recibiendo 10 mg de ramipril al día fue del 82,9 por ciento al año, del 74,6
por ciento a los dos años, del 70,9 por ciento a los tres años, del 62,4 por La presión arterial media al ingreso fue de 139/79 mmHg en
ciento a los cuatro años y del 65,0 por ciento en la última visita. Entre los ambos grupos. La presión arterial media fue 133/76 mm Hg en
pacientes que fueron asignados al azar para recibir placebo, el 3,4 por el grupo de ramipril y 137/78 mm Hg en el grupo placebo al
ciento estaba recibiendo un inhibidor de la enzima convertidora de mes, 135/76 mm Hg y 138/78 mm Hg, respectivamente, a los
angio-tensina al año, el 6,0 por ciento lo estaba haciendo a los dos años, el dos años y 136/76 mm Hg y 139/77 mm Hg, respectivamente,
8,1 por ciento estaba al final del estudio.

Volumen 342 Número 3 · 147

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0,20
Placebo

0,15
P <0,001

Proporción de pacientes
Ramipril

0,10

0,05

0,00
0 500 1000 1500

Días de seguimiento

Figura 1. Estimaciones de Kaplan-Meier del resultado compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas
cardiovasculares en el grupo de ramipril y el grupo de placebo.
El riesgo relativo del resultado compuesto en el grupo de ramipril en comparación con el grupo de placebo fue de 0,78 (intervalo de confianza del
95 por ciento, 0,70 a 0,86).

T PODER 3. yo NCIDENCIA DEL PAGS Rimary O UTCOME Y DE re COME DE UNA Nueva York C AUSE.

R AMIPRIL GRAMO ROUP PAGS LACEBO GRAMO ROUP R ELATIVO R ISK

O UTCOME (N = 4645) (N = 4652) (IC del 95%) * Z S ESTADÍSTICO PV ALUE †

No. (%)

Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte 651 (14,0) 826 (17,8) 0,78 (0,70–0,86) ¡4,87 <0,001
por causas cardiovasculares ‡
Muerte por causas cardiovasculares§ Infarto 282 (6,1) 377 (8,1) 0,74 (0,64–0,87) ¡3,78 <0,001
de miocardio§ 459 (9,9) 570 (12,3) 0,80 (0,70–0,90) ¡3,63 <0,001
Carrera§ 156 (3,4) 226 (4,9) 0,68 (0,56–0,84) ¡3,69 <0,001
Muerte por causas no cardiovasculares Muerte por 200 (4,3) 192 (4,1) 1,03 (0,85–1,26) 0,33 0,74
cualquier causa 482 (10,4) 569 (12,2) 0,84 (0,75–0,95) ¡2,79 0,005

* CI denota intervalo de confianza.

† Los valores de p se calcularon con el uso de la prueba de rango logarítmico.

‡ En el subestudio, 34 de 244 pacientes (13,9 por ciento) asignados a tomar una dosis baja de ramipril (2,5 mg por día) alcanzaron el punto final compuesto,
en comparación con 31 de 244 asignados a tomar 10 mg de ramipril por día (12,7 por ciento) y 41 de 244 asignados a placebo (16,8 por ciento). La inclusión de
los datos del grupo de dosis baja no cambió los resultados generales (riesgo relativo del resultado primario, 0,78; intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,70
a 0,86).

§ Se incluyen todos los pacientes con este resultado.

Resultados primarios y muertes por cualquier causa

Un total de 651 pacientes en el grupo de ramipril (14.0 por ciento) murieron
de causas cardiovasculares o tuvieron un infarto de miocardio o un derrame
cerebral, en comparación con 826 pacientes en el grupo de placebo (17.8 por
ciento; riesgo relativo,
0,78; Intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,70 a 0,86; P <0,001)
(Fig.1 y Tabla 3). El tratamiento con ramipril también redujo el riesgo
del resultado primario entre los pacientes que estaban recibiendo
vitamina E (338 pacientes que recibieron ambos agentes alcanzaron
el punto final, en comparación con 421 pacientes que recibieron solo
vitamina E; riesgo relativo, 0,79; P = 0.001) o su
placebo (313 pacientes que recibieron ramipril y el placebo de vitamina E
alcanzaron el punto final, en comparación con 405 pacientes que
recibieron el placebo de vitamina E solo; riesgo relativo, 0,76; P <0,001; P
= 0,79 para la comparación de los dos riesgos relativos). Además, hubo
reducciones significativas en el riesgo cuando cada uno de estos puntos
finales se analizó por separado: 282 pacientes en el grupo de ramipril
murieron por causas cardiovasculares, en comparación con 377 pacientes
en el grupo de placebo (riesgo relativo, 0,74; intervalo de confianza del 95
por ciento,
0,64 a 0,87; P <0,001); 459 pacientes en el grupo de ramipril tuvieron
un infarto de miocardio, en comparación con

148 · 20 de enero de 2000

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T PODER 4. yo NCIDENCIA DE S ECONDARY Y O EL R O UTCOMES.

R AMIPRIL GRAMO ROUP PAGS LACEBO GRAMO ROUP R ELATIVO R ISK

O UTCOME (N = 4645) (N = 4652) (IC del 95%) * Z S ESTADÍSTICO PV ALUE †

No. (%)

Medidas de resultado secundarias ‡

Revascularización 742 (16,0) 852 (18,3) 0,85 (0,77–0,94) ¡3,17 0,002
Hospitalización por angina inestable Complicaciones 554 (11,9) 565 (12,1) 0,98 (0,87–1,10) ¡0,41 0,68
relacionadas con la diabetes§¶ Hospitalización por 299 (6,4) 354 (7,6) 0,84 (0,72–0,98) ¡2,16 0,03
insuficiencia cardíaca Otros resultados 141 (3,0) 160 (3,4) 0,88 (0,70–1,10) ¡1,16 0,25

Insuficiencia cardiaca§ 417 (9,0) 535 (11,5) 0,77 (0,67–0,87) ¡4,09 <0,001
Paro cardiaco 37 (0,8) 59 (1,3) 0,62 (0,41–0,94) ¡2,28 0,02
Empeoramiento de la angina§ 1107 (23,8) 1220 (26,2) 0,89 (0,82–0,96) ¡2,91 0,004
Nuevo diagnóstico de diabetes¿ 102 (3,6) 155 (5,4) 0,66 (0,51–0,85) ¡3,31 <0,001
Angina inestable con cambios 175 (3,8) 180 (3,9) 0,97 (0,79-1,19) ¡0,30 0,76
electrocardiográficos ‡

* CI denota intervalo de confianza.

† Los valores de p se calcularon con el uso de la prueba de rango logarítmico. ‡ Estos

eventos fueron adjudicados centralmente.

§Se incluyen todos los casos, haya sido necesaria o no hospitalización.

¶ Las complicaciones relacionadas con la diabetes incluyen la nefropatía diabética (definida como la excreción urinaria de albúmina de al menos 300 mg por día o la excreción
urinaria de proteínas de 500 mg por día), la necesidad de diálisis renal y la necesidad de terapia con láser para la retinopatía diabética.

¿El denominador en el grupo de ramipril son los 2837 pacientes que no tenían diabetes al inicio del estudio. El denominador en el grupo de placebo son los
2883 pacientes que no tenían diabetes al inicio del estudio.

570 pacientes en el grupo de placebo (riesgo relativo, 0,80; intervalo de
confianza del 95 por ciento, 0,70 a 0,90; P <
0,001); y 156 pacientes del grupo de ramipril sufrieron un accidente
cerebrovascular, en comparación con 226 pacientes del grupo de placebo
(riesgo relativo, 0,68; intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,56 a 0,84; p
<0,001). El riesgo de muerte por cualquier causa también se redujo
significativamente con el tratamiento con ramipril (riesgo relativo, 0,84;
intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,75 a 0,95; P = 0,005).
Resultados secundarios y otros
Significativamente menos pacientes en el grupo de ramipril que en el
grupo de placebo se sometieron a revascularización (742 vs 852; riesgo
relativo, 0,85; P = 0,002), y hubo una tendencia hacia menos
hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en el grupo de ramipril (141 vs
160; riesgo relativo, 0,88; p = 0,25) (Tabla 4). Sin embargo, el tratamiento
con ramipril no tuvo ningún efecto sobre la probabilidad de hospitalización
por angina inestable. Además, significativamente menos pacientes en el
grupo de ramipril que en el grupo de placebo tuvieron un paro cardíaco (37
frente a 59; riesgo relativo, 0,62; P = 0,02), empeoramiento de la angina
(1107 frente a 1220; riesgo relativo, 0,89; P = 0,004), insuficiencia cardíaca
(417 frente a 535; riesgo relativo, 0,77; P <0,001), un nuevo diagnóstico de
diabetes (102 frente a 155; riesgo relativo, 0,66; P <0,001) o complicaciones
relacionadas con diabetes (299 frente a 354; riesgo relativo, 0,84; P = 0,03).
Análisis de subgrupos
Se observó constantemente el efecto beneficioso del tratamiento
con ramipril sobre el resultado combinado
entre los siguientes subgrupos predefinidos: pacientes con diabetes
y aquellos sin diabetes, mujeres y hombres, aquellos con evidencia
de enfermedad cardiovascular y aquellos sin dicha evidencia,
aquellos menores de 65 años y aquellos de 65 años o mayores,
aquellos con hipertensión en línea de base y sin ella, y con
microalbuminuria y sin ella (Fig. 2). Además, hubo un beneficio claro
de ramipril entre los pacientes con evidencia de enfermedad de la
arteria coronaria en la línea base y aquellos sin evidencia de ella,
entre aquellos con antecedentes de infarto de miocardio y aquellos
sin tal historia, y entre aquellos con una fracción de eyección
documentada de 0,40 o mayor (332 de 2379 pacientes alcanzaron el
punto final en el grupo de ramipril frente a 451 de 2393 pacientes en
el grupo de placebo; riesgo relativo, 0,73; intervalo de confianza del
95 por ciento, 0,63 a 0,84; P <0,001). También se observaron
beneficios si los pacientes también tomaban aspirina u otros agentes
antiplaquetarios, betabloqueantes, agentes reductores de lípidos o
fármacos antihipertensivos en el momento de la aleatorización.
Tendencias temporales
La reducción en el riesgo del resultado combinado con la terapia con
ramipril fue evidente dentro de un año después de la aleatorización (169
pacientes alcanzaron el punto final en el grupo de ramipril, en
comparación con 198 en el grupo de placebo; riesgo relativo, 0,85; 95 por
ciento). intervalo de confianza porcentual, 0,70 a 1,05) y fue significativo a
los dos años (326 frente a 398 pacientes; riesgo relativo,
0,82; Intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,70 a 0,94).

Volumen 342 Número 3 · 149

El diario Nueva Inglaterra de medicina

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 El diario Nueva Inglaterra de medicina

Incidencia de I
Resultado compuesto I
No. de pacientes en el Grupo Placebo

En general 9297 17,8

Enfermedad cardiovascular I 8162I 18,7I

Sin enfermedad cardiovascular 1135 10,2

DiabetesI 3577I 19,8I

Sin diabetes 5720 16,5

Edad <65 años 4169I 14.2I

Edad »65 años 5128 20,7

Sexo masculino 6817I 18,7I

Sexo femenino 2480 14,4

Hipertensión I 4355I 19,5I

Sin hipertensión 4942 16,3

Antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias I Sin 7477I 18,6I

antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias 1820 14,2

Infarto de miocardio previo 4892I 20,9I

Sin infarto de miocardio previo 4405 14,2

Enfermedad cerebrovascular I 1013I 25,9I

Sin enfermedad cerebrovascular 8284 16,7

Enfermedad vascular periférica 4051I 22.0I

Sin enfermedad vascular periférica 5246 14.3

Microalbuminuria I 1956I 26,4I

Sin microalbuminuria 7341 15,4

0,6 0,8 1.0 1.2

Riesgo relativo en Ramipril GroupI

(Intervalo de confianza del 95%)

Figura 2. El efecto beneficioso del tratamiento con ramipril sobre el resultado compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares en
general y en varios subgrupos predefinidos.
La enfermedad cerebrovascular se definió como accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios. El tamaño de cada símbolo es proporcional al número de pacientes en cada grupo. La
línea discontinua indica el riesgo relativo general.

El riesgo relativo fue de 0,78 en el segundo año, 0,73 en el tercer
año y 0,74 en el cuarto año, cuando se analizaron los datos de los
pacientes que aún estaban vivos al final del año anterior.
DISCUSIÓN
Nuestros hallazgos muestran que ramipril, un inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina, es beneficioso en una amplia gama de
pacientes sin evidencia de disfunción sistólica ventricular izquierda o
insuficiencia cardíaca que tienen un alto riesgo de eventos cardiovasculares.
El tratamiento con ramipril redujo las tasas de muerte, infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular, revascularización coronaria, paro cardíaco e
insuficiencia cardíaca, así como el riesgo de complicaciones relacionadas con
la diabetes y la propia diabetes.
El inhibidor de la enzima convertidora de tensina es bastante amplio y
complementa los de estudios previos de pacientes con fracciones de
eyección bajas. 3 o insuficiencia cardíaca e infarto agudo de miocardio. 7 El
fundamento subyacente de nuestro estudio fue que la inhibición de la
enzima convertidora de angiotensina evitaría eventos relacionados con
isquemia y aterosclerosis, además de los relacionados con insuficiencia
cardíaca y disfunción ventricular izquierda (aunque los pacientes con
estas dos afecciones fueron excluidos del estudio). Por lo tanto, incluimos
una amplia gama de pacientes con cualquier manifestación de
enfermedad arterial coronaria (p. Ej., Antecedentes de infarto de
miocardio o revascularización, angina inestable o angina estable),
antecedentes de enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular
periférica, o diabetes. y un factor de riesgo cardiovascular, y ramipril
resultó beneficioso en todos estos subgrupos.

Nuestros hallazgos indican que el espectro de pacientes que

se beneficiarían del tratamiento con angio

150 · 20 de enero de 2000

El diario Nueva Inglaterra de medicina

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 EFECTOS DEL RAMIPRIL SOBRE EVENTOS CARDIOVASCULARES EN PACIENTES DE ALTO RIESGO
Un total de 3577 pacientes en nuestro estudio tenían diabetes, 1135 de
los cuales no tenían manifestaciones clínicas de enfermedad cardiovascular,
y la tasa de eventos en este grupo fue aproximadamente la mitad que en los
otros pacientes (10,2 por ciento frente a 18,7 por ciento). No obstante, en
general, el tratamiento con ramipril fue beneficioso en pacientes con
diabetes.
La magnitud del beneficio del tratamiento con ramipril con respecto
al resultado primario fue al menos tan grande como la observada con
otras medidas de prevención secundaria probadas, como el
tratamiento con betabloqueantes, 8 aspirina, 9 y agentes reductores de
lípidos, 10
durante cuatro años de tratamiento. Además, hubo reducciones en las
tasas de revascularización, insuficiencia cardíaca, complicaciones
relacionadas con la diabetes y nuevos casos de diabetes. La respuesta
rápida y sostenida al ramipril y la continua divergencia de resultados
entre el grupo de ramipril y el grupo de placebo indican que el
tratamiento a más largo plazo puede producir resultados aún mejores.
Ramipril también fue bien tolerado.
Los beneficios de ramipril se observaron entre pacientes que ya
estaban tomando una serie de tratamientos eficaces, como aspirina,
betabloqueantes y agentes hipolipemiantes, lo que indica que la
inhibición de la enzima convertidora de angiotensina ofrece un enfoque
adicional para la prevención. de complicaciones aterotrombóticas. Solo
una pequeña parte del beneficio podría atribuirse a una reducción de la
presión arterial, ya que la mayoría de los pacientes no tenían
hipertensión al inicio del estudio (según las definiciones convencionales)
y la reducción media de la presión arterial con el tratamiento fue
extremadamente pequeña (3 / 2 mm Hg). Una reducción de 2 mm Hg en
la presión arterial diastólica podría, en el mejor de los casos, representar
alrededor del 40 por ciento de la reducción en la tasa de accidente
cerebrovascular y aproximadamente una cuarta parte de la reducción en
la tasa de infarto de miocardio. 11 Sin embargo, los resultados de estudios
recientes, como el estudio del tratamiento óptimo de hipertensión, 12 sugieren Prevención de Captopril, 20 que indicó una tasa más baja de diabetes
que para los pacientes de alto riesgo (por ejemplo, los que tienen
diabetes), puede ser beneficioso reducir la presión arterial incluso si ya
está dentro del rango "normal". Además, un reciente reanálisis de 20
años de datos de presión arterial del Framingham Heart Study 13 sugiere
que el grado de beneficio esperado de una disminución de la presión
arterial puede haber sido subestimado. A pesar de estas
consideraciones, es probable que los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina ejerzan mecanismos directos adicionales
sobre el corazón o la vasculatura que son importantes. Estos pueden
incluir antagonizar los efectos directos de la angiotensina II sobre la
vasoconstricción, 1 la proliferación de células vasculares del músculo liso, 1
y rotura de placas 14; mejorar la función del endotelio vascular 1; reducir la
hipertrofia ventricular izquierda; y mejora de la fibrinólisis. 1
También observamos una reducción en la incidencia de insuficiencia
cardíaca en pacientes sin evidencia de deterioro de la disfunción
sistólica ventricular izquierda. Estos datos complementan los de un
estudio de pacientes con
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fracción de eyección baja 15 y estudios de pacientes después de un infarto de
miocardio, 1-3,7,16,17 que demostró que el tratamiento con inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina previene la insuficiencia cardíaca, y los
estudios de pacientes con fracciones de eyección bajas documentadas e
insuficiencia cardíaca, que indicaron que los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina redujeron la tasa de pitalización para la
insuficiencia cardíaca. 17 Tanto estos resultados como nuestros hallazgos
sugieren que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina serán
beneficiosos para los pacientes con alto riesgo de insuficiencia cardíaca,
independientemente del grado de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
Creemos que la medida en que nuestros resultados pueden haber
sido afectados por la inclusión de pacientes con fracciones de eyección
bajas no diagnosticadas es muy pequeña, porque un gran subestudio
de 496 pacientes consecutivos en tres centros indicó que solo el 2.6 por
ciento tenía una fracción de eyección de menos de 0.40, una revisión
exhaustiva de los gráficos identificó solo el 8.1 por ciento de los
pacientes con una fracción de eyección baja antes de la aleatorización,
y el tratamiento fue claramente beneficioso en el subgrupo de 4772
pacientes que se documentó que tenían función ventricular conservada
0,73; intervalo de confianza del 95%, 0,63 a 0,84; P <0,001) y en
aquellos sin antecedentes de infarto de miocardio (riesgo relativo, 0,77;
intervalo de confianza del 95%, 0,65 a 0,91; P = 0,002).
Observamos una marcada reducción en la incidencia de
complicaciones relacionadas con la diabetes y nuevos casos de diabetes.
Estos efectos pueden estar mediados por una mejora de la sensibilidad a
la insulina, una disminución del aclaramiento hepático de insulina, un
efecto antiinflamatorio, mejora del flujo sanguíneo al páncreas, 18 o un
efecto sobre la grasa abdominal. 19 Los resultados también son
consistentes con los resultados del reciente estudio del Proyecto de
recién diagnosticada en pacientes que fueron asignados aleatoriamente
para recibir captopril que en aquellos que fueron asignados a recibir un
diurético o betabloqueante, y con los resultados de otros ensayos, que
informaron que el tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora
de angiotensina ralentizó la progresión de la nefropatía en pacientes con
diabetes tipo 2 21 así como aquellos sin diabetes. 22
Nuestros hallazgos demuestran claramente que ramipril, un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina de acción prolongada
itor, reduce las tasas de muerte, infarto de miocardio, ictus, revascularización,
paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, complicaciones relacionadas con la
diabetes y nuevos casos de diabetes en un amplio espectro de pacientes de
alto riesgo. El tratamiento de 1000 pacientes con ramipril durante cuatro años
previene alrededor de 150 eventos en aproximadamente 70 pacientes.
Financiado por el Consejo de Investigación Médica de Canadá, Hoechst-Marion Roussel,
AstraZeneca, King Pharmaceuticals, Natural Source Vitamin E Association and Negma, y la Heart
and Stroke Foundation de Ontario. El Dr. Yusuf recibió el apoyo de un premio científico senior del
Consejo de Investigación Médica de Canadá y una cátedra de investigación de la Heart and Stroke
Foundation de Ontario.
Volumen 342 Número 3 · 151
 El diario Nueva Inglaterra de medicina
Estamos en deuda con N. Bender, B. Rangoonwala, A. Ljunggren,
G. Olsson, W. Whitehill, JC Dairon, J. Ghadiali, B. Carter, JP St. Pierre, W. Schulz,
M. Jensen, L. Rios-Nogales, M. Bravo, J. Bourgouin, C. Vint-Reed y F. Schutze por
su apoyo ya Karin Dearness por su ayuda de secretaría.
APÉNDICE
Las siguientes personas participaron en el estudio de evaluación de prevención de resultados
cardíacos: Comité Directivo Internacional: S. Yusuf, P. Sleight,
G. Dagenais, T. Montague, J. Bosch, J. Pogue, W. Taylor, L. Sardo; Canadá: M. Arnold, R.
Baigrie, R. Davies, H. Gerstein, P. Jha, D. Johnstone,
C. Joyner, R. Kuritzky, E. Lonn, B. Mitchell, A. Morris, B. Sussex, K. Teo,
R. Tsuyuki, B. Zinman; Estados Unidos: J. Probstfield, J. Young; Argentina: R. Díaz, E.
Paolasso; Brasil: A. Avezum, L. Piegas; Europa: J. Mann,
B. Wolffenbuttel, J. Ostergren; México: E. Meaney; Coordinadores regionales
canadienses: M. Aprile, D. Bedard, J. Cossett, G. Ewart, L. Harris, J. Kellen, D. LaForge, A.
Magi, J. Skanes, P. Squires, K. Stevens; Coordinación: J. Bosch, F. Cherian, I.
Holadyk-Gris, P. Kalkbrenner, E. Lonn, F. Mazur, M. McQueen, M. Micks, S. Monti, J. Pogue,
L. Sardo, K. Thomp- hijo, L. Westfall, S. Yusuf, L. Richardson, N. Raw, M. Genisans, R. Diaz,
E. Paolasso, A. Avezum, L. Piegas; Subcomité de diabetes: H. Gerstein,
B. Zinman; Comité de Adjudicación de Eventos: G. Dagenais, M. Arnold,
P. Auger, A. Avezum, I. Bata, V. Bernstein, M. Bourassa, R. Díaz, B. Fisher,
J. Grover, C. Gun, M. Gupta, C. Held, R. Hoeschen, S. Kouz, E. Lonn,
J. Mann, J. Mathew, E. Meaney, D. Meldrum, C. Pilon, R. Ramos, R. Rocaforte, R. Starra, M.
Trivi; Subestudios - Comité de Publicaciones: R. Davies, D. Johnstone, E. Lonn, J.
Probstfield, M. McQueen; Junta de monitoreo y seguridad de datos: D. Sackett, R. Collins,
E. Davis, C. Furberg, C. Hennekens, B. Pitt, R. Turner; Investigadores: Argentina: J. Braver,
C. Cu- neo, M. Díaz, C. Dizeo, L. Guzmán, S. Lipshitz, S. Llanos, J. López, A. Lorenzatti, R.
Machado, C. Mackey, M. Mancini, M. Marino, F. Martínez,
A. Matrone, R. Nordaby, A. Orlandini, G. Romero, M. Ruiz, M. Rusculleda, S. Saavedra, J.
San Damaso, J. Serra, E. Tuero, G. Zapata, A. Zavala ;
Austria: M. Grisold, W. Klein, E. Brosch; Bélgica: H. Brusselmans, P. Baumans, A.
Bodson, J. Boland, J. Cano, J.-M. Chaudron, J.-P. Degaute,
D. Duprez, G. Heyndrickx, G. Krzentowski, J. Mockel, J. Wautrecht; Brasil: E. Alexandre,
C. Amodeo, D. Armaganijan, J. Ayub, M. Bertolami, L. Bodanese, J. Borges, B. Caramelli,
A. Carvalho, O. Coelho, G. Dioguardi,
A. Faludi, J. Ferreira Braga, M. Fichino, R. Franken, N. Ghorayeb, M. Goncalves de
Souza, G. Greque, A. Guedes, T. Kadri, T. Kawamura, A. Labrunie, F. Malheiros , L.
Marafon, M. Nakamura, N. Nonohay, C. Ogawa, R. Pavanello, P. Puech-Leao, J. Ramires,
F. Ramires, M. Sampaio, L. Saraiva, F. Savioli, A . Seixas, M. Shibata, A. Souza, L.
Tanajura, O. Ueti,
D. Vitola; Canadá: Alberta: F. Armstrong, W. Armstrong, B. Baptie, M. Basinger, N. Bell, P.
Beresford, W. Black, N. Brass, M. Browne, K. Browne,
R. Brownoff, G. Chaytors, W. Cottier, R. Donnelly, V. Dzavik, A. Edwards, P. Felker, P.
Giannoccaro, M. Goeres, P. Greenwood, M. Grose, S. Gulamhusein, W. Hui, F.
Hutchison, A. Irving, L. Kasian, L. Kasza, L. Korner, L. Kvill, Z. Lakhani, S. Lam, R.
Lesoway, P. Ma, V. Martínez, D. Meldrum, B. Mitchell, D. Mitchell, T. Montague, A.
Musseau, T. Muzyka,
C. Neffgen, J. Neffgen, R. Nichol, M. O'Beirne, J. Paradis, D. Paterson,
A. Plesko, A. Prosser, N. Radomsky, D. Roth, E. Ryan, M. Senaratne, M. Simon, P.
Stenerson, J. Stone, T. Talibi, R. Wedel, D. Wyse; Columbia Británica: F. Altwasser, T.
Ashton, J. Askew, V. Bernstein, W. Bishop, G. Bloomberg, J. Boone, L. Breakwell, L. Buller,
K. Calvert, G. Carere, M. Dahl, K. Dawson, A. Dodek, J. Dufton, R. Geddis, S. Ghosh, J.
Heath, D. Hilton, J. Imrie, D. Jay, M. Kiess, P. Klinke, J. Kornder, P. Lee, W. Leong,
J. Lewis, N. Lounsbury, L. MacDonald, K. MacDonald, A. MacNeil, D. MacRitchie, L.
McGee, L. Mitchell, K. Mulcahy, S. O'Donoghue, A. Pearce, L. Perreault, P. Polasek, S.
Rabkin, M. Reilly, P. Richardson, E. Scoffield, R. Sweeney, M. Terwiel, C. Thompson, K.
Wagner, J. Webb, K. Wedding, K. Woo, M. Wright, A. Zutz; Manitoba: L. Briol, R.
Hoeschen,
P. Mehta, I. Mohammed, A. Ong, G. Ong; Nuevo Brunswick: R. Bessoudo, L. O'Brien, L.
McLellan, J. Milton; Terranova: F. Elgar, C. Joyce,
D. O'Keefe, M. Parsons, M. Ravalia, G. Sherman, R. Smith, G. Worrall;
Nueva Escocia: A. Atkinson, S. Barnhill, I. Bata, L. Crossman, D. Folkins,
R. Hatheway, B. Johnson, M. MacFarlane, T. Machel, J. Morash, W. Sheri dan, M. Shirley; Ontario:
I. Anderson, M. Arnold, R. Baigrie, M. Baird,
T. Baitz, A. Barnie, M. Basta, J. Blakely, B. Bozek, W. Bradley, K. Brown,
G. Burnham, W. Cameron, M. Cann, S. Carroll, R. Carter, Y. Chan, N. Chan, J. Charles,
M. Cheung, C. Cina, L. Cleghorn, G. Curnew, P. Currado, R. Davies, S. DeGagne, P.
DeYoung, R. Dhaliwal, H. Dowell, M. Drobac, J. Dubbin, K. Duffield, M. Edmonds, E.
Fallen, D. Feldman, D. Fell, C. Ferguson, L. Finkelstein, G. Fong, R. Fowlis, M. Fraser, L.
Fren- ette, J. Fulop, F. Ganjaui, A. Glanz, E. Goode, M. Gupta, A. Hanna, K. Harris, A.
Hess, P. Hierlihy, R. Houlden, I. Hramiak, B. Hrycyshyn, R. Iwanochko, I. Janzen, P.
Kannampuzha, E. Keely, R. Kennedy, A. Ken- Shole, E. Kent, S. Khan, W. Kostuk, M.
Kowalewski, M. Krupa, G. Kumar,
G. Kuruvilla, K. Kwok, C. Lai, A. Langer, J. Laor, D. Lau, T. LaVallee, B.
152 · 20 de enero de 2000
El diario Nueva Inglaterra de medicina
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Cuaresma, P. Liu, H. Lochnan, M. Lovell, D. Lowe, T. Mabb, S. Maclean, K. Man, L.
Marois, D. Massel, E. Matthews, R. McManus, E. McPhee, M. McQueen, J. McSherry, D.
Millar, F. Miller, L. Miners, J. Misterski, G. Moe, C. Mulaisho, C. Munoz, S. Nawaz, C.
Noseworthy, H. O'Keefe, L. Oosterveld, A. Panju, H. Paquette, M. Parkovnick, R. Paterson,
P. Pflug-felder, S. Powers, T. Rebane, A. Redda, E. Reeves, J. Ricci, Z. Sasson, M.
Sayles, M. Scott, M. Sibbick, N. Singh, R. Southern, D. Spence, L. Sternberg, J. Stewart,
S. Styling, B. Sullivan, H. Sullivan, M. Sullivan, J. Swan,
J. Taichman, K. Tan, P. Tanser, C. Tartaglia, K. Taylor, D. Thomson, M. Turek, T. Vakani, A.
vanWalraven, M. Varey, R. Vexler, J. Walters, A. Semanas,
M. Weingert, S. Wetmore, P. Whitsitt, J. Willing, C. Wilson, J. Wilson, G. Wisenberg, M.
Wolfe, B. Wolter, L. Yao; Isla del Príncipe Eduardo: G. Costain, E. Hickey, E. MacMillan; Quebec:
N. Aris-Jilwan, P. Auger, P. Banville, J. Beaudoin, A. Belanger, N. Belanger, L. Belleville, N.
Bilodeau, P. Bogaty, M. Boulianne, M. Bourassa, J. Brophy, M. Brouillette, J. Buithieu,
C. Calve, J. Campeau, P. Carmichael, S. Carrier, J. Chiasson, B. Coutu, D. Coutu, S.
Croteau, G. D'Amours, N. Dagenais, F. Delage, J. Deschamps,
D. Dion, Y. Douville, F. Dumont, R. Dupuis, L. Frechette, S. Gauthier, P. Gervais, G.
Giguere, R. Giroux, D. Gossard, G. Gosselin, G. Goulet, F. Grondin, J. Halle, L. Henri, G.
Houde, M. Joyal, N. Kandalaft, A. Karabatos, G. Kiwan, S. Kouz, R. Labbe, M. Langlais,
C. Lauzon, M. Le-Blanc, J. Lenis, S. Leroux, R. Loisel, K. MacLellan, A. Morissette, H.
Noel, F. Ouimet, L. Pedneault, J. Piche, C. Pilon, P. Plourde, C. Poirier,
D. Poisson, L. Primeau, G. Pruneau, C. Remillard, B. Roberge, M. Robert,
M. Rodrique, C. Roy, L. Roy, M. Ruel, M. Samson, D. Saulnier, D. Savard,
A. Serpa, F. Sestier, M. Smilovitch, R. Starra, R. St.-Hilaire, P. Theroux,
A. Toupin-Halle, J. Tremblay, H. Truchon, J. Turcotte, S. Vachon, R. Vienneau, P. Wilson; Saskatchewan:
M. Habib, N. Habib, S. Ahmed, M. Hart, J. Walker, M. Walker, G. Thomasse, L. Meunier, Z.
Sayeed, J. Lopez;
Dinamarca: H. Juhl, K. Kolendorf; Finlandia: T. Hamalainen; Francia: H. Gin, V. Rigellau; Alemania:
M. Bohm, E. Erdmann, A. Gordalla, R. Hampel, C. Hartmann, G. Hasslacher, H. Henrichs,
J. Hensen, R. Hopf,
E. Kromer, T. Martin, J. Maus, B. Mayer, S. Miedlich, A. Moeller, H. Nast,
R. Oehmen-Britsch, R. Paschke, B. Prehn, G. Riegger, R. Riel, C. Rosak,
C. Schroeder, B. Schulze-Schleppinghoff, H. Schunkert, R. Schweda, A. Stablein, U. Stein,
H. Truchon, H. Unger, H. Wetzel; Irlanda: P. Crean,
U. White; Italia: F. Aina, C. Balzan, F. Barbaresi, R. Brancaleoni, M. Brunazzi, C. Brunelli,
A. Cambiano, S. Caponnetto, M. Casaccia, P. Cen- tofante, C. Cernigliaro, A. Cerni Goi ,
C. Cicciarello, A. Cotogni, U. De- Joannon, P. Dellavesa, L. di Gerogio, S. Di Luzio, A.
Fava, G. Frigeni, E. Gatto, P. Giani, D. Giorgi-Pierfranceschi , C. Imparato, M. Landoni, B.
Magnani, E. Manicardi, B. Mantovani, M. Marini, U. Martini, S. Mazzantini, M. Merni, E.
Miglierina, E. Minelli, G. Molinari , D. Nanni, E. Pacia- roni, P. Pareschi, M. Pasqualini, F.
Perazzoli, A. Polese, F. Poletti, I. Portioli, S. Provasoli, S. Repetto, G. Rigatelli, R .
Roccaforte, E. Romano, E. Rossi, M. Rugolotto, F. Rusticali, G. Saccomanno, C. Simoni,
N. Stucci,
P. Terranova, C. Tortul, M. Velussi, M. Vincenzi, P. Vincenzi, D. Zavaroni;
México: E. Cardona-Muñoz, L. Elizondo, M. Fausto, R. Galindo, F. Glo- ria-Breceda, H.
Hernández-García, M. Ibarra-Flores, J. Illescas-Díaz, A. López-Alvarado, E. Meaney, R.
Olvera-Ruiz, J. Rivera-Capello, M. Romero-Soltero, V. Samaniego-Mendez, M.
Vidrio-Velázquez; Los países bajos:
A. Kruseman, H. Mulder, J. Sels, L. van Doorn, N. Vogel; Noruega: E. Hjerkinn, A.
Reikvam; España: X. Albert, A. Álvarez, M. Cardona, F. García Cosio, R. Gilabert, A.
Karoni, L. López-Bescos, R. Masia, L. Sáenz, G. Sanz; Suecia: K. Ahnberg, O. Andersson,
K. Andersson, L. Astrom, L. Bergsten, H. Bjorkman, C. Borgman, P. Cervin, C. Dahlgren, L.
Ekholm,
U.-B. Ericsson, C. Eriksson, B. Fagher, O. Gertow, P. Gillberg, A. Hagg,
A. Hallberg, B. Hansson, P. Hansson, C. Held, M. Heinonen, R. Henning, L. Jacobsson, C.
Jagren, T. Jonasson, T. Kahan, P. Katzman, B. Kris- tensson, K. Krogager, B. Leijd, P.
Lennerhagen, L. Ljungdahl, H. Menyes,
P. Ohman, P.-O. Olsson, U. Rosenqvist, L. Ryden, G. Sartor, P. Sjostedt,
L. Smith, G. Spinas, L. Stahl, A. Svensson, K. Svensson, A. Taghavi, T. Thulin, E. Torebo,
P. Weber, M. Wysocki; Suiza: A. Anesini, P. Boman, R. Cozzi, P. Gerber, R. Honegger,
A. Kick, W. Kiowski, R. Lehmann, B. Lull, T. Moccetti, E. Pasotti, J. Rojas, A. Rossi, M.
Rossi, E. Safwan, R. Schindler, F. Sessa, G. Spinas; Reino Unido: B. Allan, L. Cumming,
B. Fisher, S. Heller, J. Kennedy, C. Kesson, R. Lochiel, J. Manns,
E. McGroarty, K. Raeburn, M. Small, S. Struthers, I. Wilkinson; Estados Unidos: Alabama: E.
Brown, J. Holt, G. Perry; California: B. Singh, Y. Szlachcic, M. Vlachou, F. Yee; Colorado: L.
Clegg, L. Horwitz, M. St. John; Connecticut: J. Anderson, A. Rashkow, K. Schwartz; Florida:
L. Abercrombie, G. Cintron, D. Garrett, J. McHale, A. Miller, J. Sullebarger,
G. Tripp, R. Zoble; Georgia: P. Orander, M. Sridharan, V. Sridharan; Ilinois: S. Berger, M.
Davidson, J. Geohas, N. Islam, R. Rajanahally, K. Seikel, A. Susmano, M. Wentworth; Iowa:
S. Advani, R. Rough, W. Wickemeyer, N. Young; Maryland: M. Goldstein; Minnesota: S.
Dinneen, M. Farkouh, P. Helgemoe, T. Miller, M. Parkulo, G. Pierpont, J. Weigenant;
Misuri: M. Rich, P. Schmidt; Nuevo Mexico: J. Abrams, D. Robbins;
Nueva York: M. Bonora, G. Cohen, M. Constantinou, A. Dimova, P. Fitzpatrick, L. Gage,
S. Graham, R. Kohn, E. Lader, J. Powers, P. Reiter, N.
 EFECTOS DEL RAMIPRIL SOBRE EVENTOS CARDIOVASCULARES EN PACIENTES DE ALTO RIESGO
Witt; Ohio: R. Buchsbaum, B. Donese, S. Gupta, B. Hoogwerf, P. Suhan,
A. Suryaprasad, D. Williams; Oklahoma: K. Danisa, M. Lowery, K. Lyon,
C. Rae; Oregón: B. Gándara, M. Gramberg, J. Grover; Pensilvania: M. Amidi, M. Bell, M.
DiTommaso; Texas: J. Day, J. Durand, J. Farmer, G. Torre, M. Vooletich; Washington: J.
Gorham, B. Gowing, C. Kingry, K. Lehmann, R. Letterer, G. Lorch, S. Lwai, R. Mack, J.
Nemanich, R. Primm,
R. Utley, L. Vaughn; Monitores: S. Keays, N. Masterton, R. Moore, D. Plouffe, L. Styner, A.
Bergentoft, C. Borgman, E. Brosch, A. Engbers, M. Flores, P. Forst, L. Frisenda, S. Gerle, D.
Huber, S. La Tour, R. Lehtonen, C. Luca, J. Penson, C. Persson, C. Pina, J. Reglier, J. Riley,
T.Rolstad, P. Ron- sted, P Spinewine, N. van den Boom, S. Yuki-Miyakoshi, J.
Morales-Virgen.
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El diario Nueva Inglaterra de medicina
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Volumen 342 Número 3 · 153