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fotoestabilidad de Fármacos
Daniel Ricardo Delgado M.Sc
Universidad Nacional de Colombia
16 de mayo de 2013
1. Introducción
Muchas sustancias quı́micas reaccionan al ser expuestas a la radiación elec-
tromagnética; los fármacos no son una excepción. La radiación electromagnética
entre 200 y 400 nm tiene un interés particular, sin olvidar que la región del vi-
sible con longitudes de onda entre 400 y 800 nm, también es potencialmente
nociva para los intereses de estabilidad de fármacos fotosensibles. Las formu-
laciones se exponen a una variedad de fuentes de radiación electromagnética
durante la fabricación, envasado, distribución, en los estantes de farmacia, y en
el punto de uso. Estas exposiciones pueden incluir lámparas de vapor de Hg,
luces fluorescentes e incandescentes, luz de sol filtrada a través de una ventana
y la luz solar directa.
Las pruebas de fotoestabilidad se llevan a cabo con el fin de determinar el gra-
do en que la fotorreacciones afectan la composición de las formas farmacéuti-
cas además de determinar los posibles mecanismos de las fotorreacciones de los
fármacos. Estas pruebas consisten en iluminar los productos de manera controla-
da para determinar si son fotoestables o cuantificar el grado de fotodegradación.
Las fotorreacciones de fármacos pueden conducir a una disminución de su con-
centración y por lo tanto una pérdida de la eficacia, la formación de productos
tóxicos estables, y la formación de intermediarios de vida corta tóxicos (por
ejemplo, los radicales libres). También existe la posibilidad de fotorreacciones
in vivo, cuando la radiación electromagnética alcanza el interior del ojo y en
menor medida en los vasos sanguı́neos y los tejidos.
Los estudios de fotoestabilidad son de vital importancia en el desarrollo de
nuevos fármacos, puesto que permiten de manera temprana diseñar estrategias
que permitan abordar este problema ya sea cambiando la estructura molecular
del fármaco o recurriendo a procesos de fotoprotección. De no ser posible, las
investigaciones para tal desarrollo pueden ser detenidas a tiempo.
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2. Conceptos Básicos
La presencia de grupos funcionales pueden impartir posible fotolabilidad a
moléculas de fármacos. Entre los cuales se tienen: Carbonilo, nitroaromáticos,
−N −oxido, alquenos (C = C), cloruros de arilo, enlaces débiles C − H y O − H,
sulfuros y polienos.
Algunos de estos grupos funcionales imparten fotolabilidad como resultado de
sus propiedades cromóforos (carbonilo) y algunos de ellos imparten fotolabilidad
en virtud de sus enlaces covalentes débiles. (ejemplo, enlaces O − H)
Una lista de varios enlaces comunes y sus respectivas energı́as de enlace (Eb ) y
las longitudes de onda correspondientes (λmax ) se presentan en la Tabla 1
3. Fotorreactividad
La primera ley de la fotoquı́mica, descrita por Grotthus en 1817 y Draper en
1843, establece que sólo la radiación que es absorbida por una molécula puede ser
eficaz en la producción de cambios fotoquı́micos en esa molécula. Una apicación
apropiada de la primera ley en el contexto de las pruebas de fotoestabilidad de
fármacos es que sólo la radiación que es absorbida por un sistema (formulación)
puede ser eficaz en la producción de cambios fotoquı́micos en ese sistema. Por
lo tanto, una formulación que no absorbe energı́a electromagnética incidente no
se someterá a la fotodegradación.
Consideremos la absorción de absorción se de radiación ultravioleta y visible
por una molécula
F + hν → F ∗ (1)
en donde F es la molécula del fármaco, hν es la energı́a electrómagnetica invo-
lucrada y F ∗ es la molécula del fármaco en el estado electronicamente excitado.
La molécula de fármaco puede disipar la energı́a absorbida de varias maneras.
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pérdida del fármaco y la formación de productos:
F + hν → F ∗ (2)
F∗ → P (3)
∗
F → F + Calor(Conversion − interna) (4)
∗ ,
F → F + hν (F luorecencia) (5)
∗ ,,
F → F + hν (F osf orecencia) (6)
∗ ∗
F + M → F + M (T ransf erencia − energia) (7)
donde F es la molécula de fármaco, hν es la energı́a electromagnética de una
energı́a dada a una frecuencia y longitud de onda, F ∗ es la molécula de fármaco
en un estado electrónicamente excitado, hν , y hν ,, son fotones emitidos a través
de fluorescencia y fosforescencia, respectivamente, M es una molécula aceptora,
y M ∗ es la molécula aceptora en un estado electrónicamente excitado despues
de aceptar la energı́a de una molécula de fármaco.
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3.3. Fotorreacciones de Auto-Sensibilización
Alternativamente, el fármaco puede, en algunos casos, actuar como un auto-
sensibilizador:
F + hν → F ∗ (14)
∗ 1
F + O2 → F + O2 (15)
1
O2 + F → productos (16)
En donde, la molécula de fármaco electrónicamente excitado (F ∗ ) transfie-
re energı́a al oxı́geno molecular produciendo 1 O2 , el cual puede reaccionar, en
algunos casos, consumiendo el fármaco.
En este caso, k es una constante de velocidad para cinética de orden cero (M s−1 )
5. actinometrı́a
Métodos instrumentales tales como radiometrı́a espectral, cuidadosamente
calibrados pueden ser utilizados para realizar mediciones Actinométrica. La ac-
tinometrı́a se debeb llevadr a cabo en las mismas condiciones de iluminación
a las que es sometido el fármaco en fase de prueba de fotoestabilidad. la ac-
tinometria permite la determinación a que λ, y flujo de fotones o ”dosis de
luz.están expuestas las muestras de medicamentos (Forma faramaceutica) du-
rante las pruebas de fotoestabilidad, ya sea mediante un enfoque instrumental
como la radiometrı́a o por métodos quı́micos.
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5.1. Actinometros fı́sicos
Desde el enfoque instrumental se emplean dos tipos principales de detecto-
res: detectores térmicos que convierten la energı́a radiante en calor (bolómetros,
termistores, y termopilas), y dispositivos fotoeléctricos que convierten la energı́a
radiante en una corriente eléctrica (fototubos, celdas fotovoltaicas, y radióme-
tros espectrales). Los radiómetros espectrales permiten medir la energı́a que
llega al detector de la fuente de iluminación, como una función de longitud de
onda durante intervalos bastante estrechos (2 nm). Esto constituye una venta-
ja significativa en relación con otros actinometros porque permite correcciones
para cualquier cambio en la salida de la lámpara debido al envejecimiento.
d[F ]
− = −K = φλ Iλ dλ (19)
dt
donde [A] es la concentración molar de la actinómetro, k es la constante de
cinética de orden cero, φ es el rendimiento (conocido) cuántico para fotorreacción
de la actinómetro:
Iλ = k/φλ (20)
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6.1. Tabletas sólidas
La energı́a electromagnética de la fuente se absorbe completamente por una
fina capa de moléculas en la superficie de los comprimidos. La absorción de
energı́a electromagnética por moléculas del fármaco de la superficie puede re-
sultar en la formación de fotoproductos que absorben energı́a electromagnética
a las mismas longitudes de onda que el fármaco por tanto se ralentiza la reac-
ción adicional (efecto de filtro). Alternativamente, los fotoproductos no pueden
absorber energı́a electromagnética de la misma longitud de onda que el fármaco
lo que permite que las capas sucesivas de moléculas del fármaco en el sólido
se sometan a fotorreacción. El mecanismo de fotorreacciones en sólidos puede
diferir de la que se presenta soluciones generando diferentes productos. Esto se
puede deber a que los radicales libres pueden moverse rápidamente en solución,
pero sus movimientos son limitados en los sólidos.
6.2. Polvos
Muchos de los principios asociados con las pruebas de fotoestabilidad de los
comprimidos sólidos se aplican también a los polvos. Sólidos, ya sea en tabletas o
en polvo, se dispersan, reflejan, absorben o transmitir energı́a electromagnética.
El grado en el que cualquiera de estos fenómenos particulares tiene lugar depende
de tamaño de partı́cula, la geometrı́a, y el ángulo de incidencia y la longitud
de onda de la energı́a. En general, a longitudes de onda más corta de energı́a
electromagnética, tiende a ser mas absorbida y dispersada transmitiéndose a
una mayor profundidad.
6.3. Lı́quidos
De todas las formas farmacéuticas, las soluciones permiten exponer en ma-
yor proporción a las moléculas de fármaco a la energı́a electromagnética. La
consecuencia de esto es que los fármacos tienden a ser más fotolábiles en so-
luciones que en otras formas de muestra tales como comprimidos sólidos. Esto
es particularmente cierto para las soluciones diluidas, donde la absorción y la
dispersión de los componentes en la solución aparte de moléculas del fármaco
se reduce al mı́nimo. Un fármaco que es estable en polvos o tabletas no puede
ser estable en soluciones lı́quidas. A la inversa, un fármaco que es estable en
solución lı́quida es probable que también sea estable en polvos y comprimidos.
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pueden recubrirse utilizando dióxido de titanio (T iO2 ) que dispersa efectiva-
mente la energı́a electromagnética incidente y ralentiza la fotodegradación. Sin
embargo, los recubrimientos de T iO2 en tabletas pueden causar aumento de la
fotodegradación de los fármacos, en algunos casos, sobre todo cuando la hume-
dad está mal controlada.
8. Guı́a ICH
Para que las pruebas de fotoestabilidad de fármacos puedan tener cierta
validez predictiva a las condiciones reales en que se producen y manejan los
medicamentos, las condiciones experimentales bajo las cuales estas pruebas se
llevan a cabo deben estar bien caracterizadas. De particular importancia res-
pecto a estas pruebas es la fuente de iluminación elegida para las pruebas de
fotoestabilidad. El Comité Internacional de Armonización (directrices de la ICH)
especifica las fuentes de iluminación aceptables para las pruebas de fotoestabi-
lidad de fármacos. Estas directrices también especifican la energı́a total a las
que deben ser sometidas las muestras durante las pruebas de fotoestabilidad.
Las directrices de la ICH especifican que las muestras deben ser expuestos a las
siguientes fuentes de radiación durante las pruebas de fotoestabilidad:
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8.2. Posición de la muestra
La posición de las muestras de medicamentos dentro de las cámaras de ilumi-
nación es muy importante. La irradianción dentro de una cámara utilizada para
los estudios de fotoestabilidad puede variar sustancialmente como una función
de la posición de la muestra dentro de la cámara. Es por lo tanto importante
organizar las muestras para que experimenten la irradiación de manera uniforme
(Colocar las muestras a la misma distancia de la fuente). El sensor espectrorra-
diómetro o la solución actinómetro deben ser colocados en la cámara de modo
que se expone a la misma irradiación como muestras. Los tipos de reacciones
fotoquı́micas son generalmente independientes de la temperatura. Sin embargo,
las reacciones térmicas posteriores, dependen de la temperatura. Estas reaccio-
nes térmicas pueden complicar por lo tanto las pruebas de fotoestabilidad. En
este sentido, las muestras y el actinómetro deben ser irradiados en condiciones
de temperatura controlada. Esto es a veces muy difı́cil debido a que muchas
cámaras de iluminación disponibles en el mercado no se construyen de una ma-
nera que permite el control efectivo de la temperatura. El control de humedad
también es importante en el caso de comprimidos sólidos o de otras muestras
que están expuestos a energı́a electromagnetica en recipientes abiertos. Los cam-
bios de humedad pueden alterar significativamente los resultados de las pruebas
de fotoestabilidad de los comprimidos en particular cuando los comprimidos se
recubren con T iO2
Referencias
[1] James Swarbrick, Pharmaceutical Photostability and Stabilization Techno-
logy, Drugs And The Pharmaceutical Sciences-A Series of Textbooks and
Monographs, (2007)
[2] Glenn Halstead Brow and Eugene M. Salle Quı́mica cuantitativa, Editorial
Reveté S.A (pag. 359), (2007)