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Las tentaciones de

editar

nuestro genoma
Por Miguel Ángel Cevallos

Nuevas técnicas permiten producir en ADN de cualquier organismo, incluso el son las unidades básicas de la estructura del
nuestro. Esta nueva capacidad de introdu- ADN y el ARN— para resanar la fractura,
un tiempo récord y a menor costo todo cir, modificar o borrar genes bajo diseño se acción que suele dejar una “cicatriz” (muta-
conoce como edición de genomas y es tan ción) en el lugar de la unión. La segunda
tipo de mutaciones en las plantas y poderosa que está obligando a la sociedad opción se utiliza cuando el cromosoma se
a replantearse qué tan lejos se quiere llegar rompe pero existe un segmento adicional
animales que se usan como modelos con estos nuevos métodos sin romper los de ADN que es idéntico en secuencia a uno
en la investigación. ¿Deberíamos esquemas éticos vigentes. y otro lado de la fractura; la célula utiliza
este segmento como guía fiel para reparar
aplicarlas también a los seres humanos Pegamento y tijeras el ADN.
En este momento existen tres métodos para El truco que utilizan los investigado-
para prevenir o curar enfermedades editar un genoma de manera precisa y ágil: res para editar un genoma es simple en
ZNF, TALEN y CRISPR/Cas9. Los tres términos conceptuales: primero, cortan el
genéticas? explotan una propiedad que tienen todas las ADN en el sitio deseado con una “tijera”
células, que es la de reparar su ADN cuando molecular programable y al mismo tiempo
Una de las características de la cien- se rompen las dos cadenas que lo confor- introducen un ADN guía para engañar a
cia que más me entusiasman es que uno man. Si se presenta esta peligrosa situación, las células y hacer que utilicen esta plan-
nunca sabe por dónde va a saltar la liebre: las células utilizan una de dos alternativas tilla para reparar el daño e introducir así
observaciones que al principio parecen para reparar los posibles daños: la primera todos los cambios deseados.
modestas pueden convertirse en ideas que se conoce como unión de extremos no- El diseño de las tijeras moleculares
logran cambiar nuestra manera de conce- homólogos y la otra, reparación asistida programables fue un triunfo de la inge-
bir el mundo. Un ejemplo es el sistema por plantilla. En el primer caso, lo que hace niería genética. Cada sistema de edición
denominado CRISPR/Cas9, que se descri- la célula es pegar a los extremos rotos del tiene su propio mecanismo de programa-
bió inicialmente como un mecanismo que ADN unas proteínas específicas, las cuales ción: en los sistemas ZFN y TALEN la
tienen las bacterias para defenderse de los se unen entre sí para acercar los extremos misma proteína que actúa como tijera es
virus y acabó convirtiéndose en una herra- fracturados y pegarlos nuevamente; en caso la que se programa para que corte en un
mienta de extraordinaria eficiencia para de que sea necesario, incluso puede añadir sitio predefinido. En contraste, el sistema
modificar, con un plan predeterminado, el unos cuantos nucleótidos —moléculas que CRISPR/Cas9 tiene dos componentes in-

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Para remover un gen Para corregir un gen Para agregar un gen

Ilustraciones: Raúl Cruz Figueroa


Rutas para editar un genoma con tijeras moleculares programables. Para remover un gen las tijeras deben
cortar a los lados de la sección que se quiere eliminar. Para corregir o agregar un gen las tijeras deberán cortar
en la región que se quiere modificar al mismo tiempo que se añade un ADN guía con los cambios deseados.

dependientes: la proteína Cas9 que actúa medida estas anomalías son las que han científicos, pues ahora pueden producir, en
como tijera y un pequeño ARN guía que generado las fuertes críticas de que han un tiempo récord y a un precio más asequi-
le dice a Cas9 dónde ejercer su acción. La sido objeto los organismos genéticamente ble, todo tipo de mutaciones en los orga-
gran belleza de este último sistema radica modificados (OMG), por considerarse que nismos que se usan como modelo en la
en que programar un ARN es muchísimo podrían tener efectos dañinos e incluso investigación, como la levadura, la mosca
más fácil que programar una proteína, letales. En términos técnicos, los organis- de la fruta, el pez cebra, el ratón, la rata, el
razón por la cual en la actualidad es el mos producidos por la edición de genomas mono macaco, la planta Arabidopsis y la
método que goza de mayor prestigio. no deberían ser considerados OMG, pues- del tabaco, el gusano Caenorhabditis ele-
Los sistemas de edición de genomas to que idealmente su genoma no tiene ni gans, el alga Chlamydomonas reinhardii y
son más versátiles y sencillos de utilizar cicatrices ni material genético adicional muchos más. De hecho, ya hay compañías
que las complejas manipulaciones que indeseado; esto debería propiciar que el —unas pequeñas como OriGene Tech-
utilizaba la ingeniería genética hace una público acepte mejor los productos de esta nologies de Estados Unidos o Horizon
década. Con las viejas tecnologías sólo nueva tecnología si se demuestra cabal- Discovery Group del Reino Unido y otras
era posible manipular un gen a la vez, mente que no portan ningún otro cambio enormes, como la multinacional Sigma-
en tanto que en la actualidad es factible que no se haya buscado. Es más, dada Aldrich—, que están aprovechando esta
modificar varios genes de un solo golpe nuestra capacidad de obtener la secuencia área de oportunidad para brindar apoyo a
y con mejores resultados. Además, las genómica completa de un organismo, en los investigadores, vendiéndoles reactivos
nuevas técnicas tienen tal precisión que pocos días y a un precio cada vez menor, para editar genomas o bien ofreciéndoles
prácticamente resulta imposible distinguir podremos identificar los organismos que servicios para modificar los organismos
un organismo modificado de otro que no cumplen al 100% los criterios del diseño modelo, de acuerdo con sus necesidades.
lo es, a menos que a ese organismo se le original y descartar aquellos que no los Sin embargo, las aplicaciones que tendrán
haya quitado un segmento de ADN o aña- cumplen porque adquirieron modificacio- mayor trascendencia biotecnológica serán
dido uno. Con las técnicas de antes, con nes extras no deseadas, en inglés llamadas aquéllas relacionadas con la modificación
frecuencia se dejaban no sólo “cicatrices” técnicamente off-target (fuera del blanco). de las plantas y de los animales que nos
en el genoma, sino insertos en regiones no sirven de alimento. Todas las manipula-
deseadas, segmentos de los vectores mo- ¿Edición justificada? ciones genéticas que originen organismos
leculares (por ejemplo virus modificados) Los primeros en beneficiarse de estas téc- dotados de mayor productividad, más
utilizados en la manipulación. En gran nicas de manipulación genética fueron los resistentes a las enfermedades o, en el

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caso de las plantas, que puedan soportar ZFN
condiciones ambientales adversas como
la sequía, los patógenos y las plagas, son
o serán del interés tanto de los gobiernos
como de las compañías privadas deseosas
de explotar comercialmente estas nuevas
capacidades. Numerosas universidades
están trabajando en estos aspectos, pero
las compañías privadas también han
puesto ahí un dedo en el renglón. Dos
de ellas son la compañía estadounidense
Recombinetics, que ofrece servicios para TALEN
modificar animales de granja, y la fran-
cesa Cellectis, que está desarrollando
nuevas variedades de cultivos que serán
comercializadas en el momento en que
se resuelvan los vacíos legales en los que
todavía se encuentran estos productos. No
me extrañaría que en el futuro aparezcan,
por ejemplo, empresas que vendan perros
y gatos de raza sin la propensión genética a
enfermarse que típicamente afecta a estos
animales. Pronto seremos testigos de un CRISPR/Cas9
boom de este tipo de corporaciones.
De todo el universo de manipulaciones Proteína
genéticas que se pueden hacer con los ani- Cas9
males, hay dos que me llaman la atención
porque están relacionadas con nuestra
salud: se están produciendo animales con
mutaciones que en el ser humano producen
enfermedades genéticas específicas, con el ARN guía
fin de obtener modelos de estudio para en-
tender mejor la raíz de estos males y diseñar
fármacos y terapias que los contrarresten
con mayor eficacia. Un ejemplo reciente
es el de un grupo de investigadores de la Los tres sistemas de edición de genomas. Los sistemas TALEN y ZFN tienen dos componentes: la
Escuela de Medicina de Harvard, Estados tijera molecular (rectángulo anaranjado) y el indicador de posición (cuadros o elipses de colores)
que es la parte programable del sistema. En CRISPR/Cas9 lo que marca la posición del corte es
Unidos, encabezado por el Dr. Benjamin un ARN guía.
Ebert; ellos generaron por medio de la tec-
nología CRISPR/Cas9 una raza de ratones en el humano, y, segundo, el genoma del poco de trabajo y de suerte, en un futuro
con mutaciones en cinco genes diferentes, a cerdo, como el de todos los animales, no tan lejano quizá la escasez de órganos
fin de que resultaran proclives a desarrollar tiene insertados virus que le son propios para trasplante deje de ser un problema
un tipo de leucemia aguda propia de los y que yacen ahí en un estado latente. Los tan grave.
humanos y sirvieran para estudiar detalla- médicos temen que estos virus se activen
damente este padecimiento. cuando un órgano de cerdo se trasplante Genes defectuosos
Muchos científicos han puesto su aten- en un humano, lo que podría generar una Los sistemas de edición de genomas son tan
ción en los cerdos, no porque sean aficio- epidemia. En estos momentos hay grupos versátiles que no es de extrañar que haya
nados a las carnitas o a los chuletones, sino de investigación que, como primer paso, una enorme cantidad de investigadores y
porque tanto en fisiología como en tamaño “construyen” cerdos a los cuales les están compañías interesadas en utilizarlos para
estos animales son incómodamente pare- eliminando los dos genes principales prevenir enfermedades genéticas huma-
cidos a nosotros. Desde hace décadas se ha que producen el rechazo inmunitario. El nas. Este tipo de padecimientos suelen ser
sugerido que los cerdos podrían convertir- segundo paso será utilizar tijeras molecu- devastadores y no únicamente para quien
se en una fuente de órganos para trasplan- lares para eliminar del genoma del cerdo los hereda, sino también para los padres
tes (xenotrasplantación). Sin embargo, hay esos virus indeseables. El último paso que se saben portadores de los genes que
dos obstáculos importantes para que esto previsible será “humanizar” la superficie pueden causarlos y para los demás miem-
suceda: primero, los órganos del cerdo de las células del cerdo y minimizar así bros de la familia que son testigos del
generan un fuerte rechazo inmunitario cualquier posibilidad de rechazo. Con un sufrimiento de su pariente enfermo.

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16 investigadores chinos encabezados por
el Dr. Junjiu Huang. Los autores de esta
investigación utilizaron óvulos que fue-
ron fecundados al mismo tiempo por dos
espermatozoides, los cuales obtuvieron
de una clínica de fertilización in vitro. Al
poseer triple complemento genético, estos
embriones son incapaces de sobrevivir
a las primeras fases de su desarrollo.
El objetivo del trabajo fue explorar la
eficiencia del sistema CRISPR/Cas9 en
embriones humanos y para ello eligieron
editar uno de los genes que se encargan de
la producción de hemoglobina, esto es, la
proteína que transporta el oxígeno a todos
los tejidos del organismo. Utilizaron 86
embriones, de los cuales 71 sobrevivieron
a las manipulaciones, de éstos últimos 54
Algunas enfermedades genéticas se reimplantarlos en la madre. Así los padres se analizaron genéticamente y sólo cuatro
manifiestan cuando heredamos de alguno se aseguran de que sus hijos estarán libres tuvieron la modificación diseñada por los
de nuestros padres un gen defectuoso. Tal de la enfermedad. investigadores. La lección es clara: este
es el caso del mal de San Vito (corea de ¿Pero qué ocurre cuando ambos pa- sistema todavía es demasiado ineficiente
Huntington) o la enfermedad de los huesos dres están en etapa reproductiva y los dos para utilizarlo como terapia genética pre-
de cristal (osteogénesis imperfecta), que sufren de una enfermedad hereditaria? En ventiva. Aún así, hay quienes argumentan
en el mundo de los genetistas reciben el otros tiempos no existía ninguna opción: que la baja eficiencia que se observó en
nombre de enfermedades autosómicas todos sus hijos estaban condenados a ser estos experimentos pudo ser producto de
dominantes. Otras se presentan cuando los víctimas de la misma enfermedad que que los embriones utilizados no estaban
hijos heredan el mismo gen “anormal” de aquejaba a los padres. Pronto no será así, la sanos. En cualquier caso, para que esta
sus padres portadores, aunque ellos estén edición de genomas se volverá una opción técnica pueda aplicarse cotidianamente
perfectamente sanos; los padecimientos viable para ellos. Los especialistas tendrán en las clínicas de fertilización in vitro la
que estos genes producen se denominan que editar los genes mutantes microinyec- eficiencia deberá ser cercana al 100%.
enfermedades autosómicas recesivas y tando a los óvulos fecundados un sistema
entre ellas están la fibrosis quística, la de edición de genomas para corregir los Corregir para curar
enfermedad de Tay-Sachs, la anemia genes defectuosos. Posteriormente ten- Todavía estamos lejos de ser capaces de
falciforme, la porfíria y la fenilcetonuria. drán que asegurarse, por secuenciación brindar un tratamiento correctivo para
Hay además enfermedades cuya aparición genómica, de que los embriones hayan la mayor parte de los padecimientos
depende de factores tanto genéticos como sido manipulados correctamente y sin genéticos. A mediano plazo sólo podrá
ambientales, como la diabetes; en otras modificaciones fuera del blanco; entonces ofrecerse esta opción para tratar un
palabras, los genes nos predisponen, pero podrán reimplantarlos en la madre. Los reducido número de males hereditarios,
a final de cuentas nuestro estilo de vida hijos producto de esta operación no sólo en los cuales no es necesario editar gené-
será lo que determine si padeceremos o serán sanos, sino que a su vez sus propios ticamente todas las células del cuerpo
no la enfermedad. hijos estarán libres de ese mal. del enfermo. Un ejemplo es la hemofilia;
Actualmente la opción que tienen las Lo que debe quedar claro es que la la sangre de las personas que padecen
parejas en las cuales ambos cónyuges se edición de genomas es una herramienta esta enfermedad no se coagula, por
saben portadores de genes defectuosos en vías de perfeccionamiento, y que es ende cualquier herida interna o externa,
(recesivos) y están conscientes de que absolutamente necesario dejarla en el por pequeña que sea, puede poner en
sus hijos tienen el 50% de probabilidades tintero hasta que estemos seguros de sus peligro su vida. Esto se debe a que los
de padecer cierta enfermedad genética, resultados y hayamos discutido todas hemofílicos portan mutaciones en el
digamos fibrosis quística, es recurrir (si las repercusiones éticas y sociales que gen encargado de producir una proteína
sus recursos económicos se los permiten) pudiera ocasionar su uso cotidiano. Des- esencial en la coagulación, denominada
a la fecundación in vitro. El 50% de los afortunadamente, algunos investigadores Factor IX. Por fortuna, basta que algunas
óvulos fecundados tendrá su complemen- han adelantado vísperas y con resultados células del hígado produzcan alrededor
to genético normal y la otra mitad, los inquietantes: el 18 de abril de este año del 3% del Factor IX presente en una
genes defectuosos. A través de pruebas apareció en la revista Protein & Cell persona sana para suprimir ese defecto
genéticas, los especialistas analizan un un artículo titulado “Edición genética en la coagulación. Se ha propuesto
grupo de óvulos fecundados (cigotos) mediada por CRISPR/Cas9 en cigotos que un procedimiento con el que quizá
para determinar cuales son los “sanos” y humanos tripronucleares”, firmado por podría curarse la hemofilia es tomar una

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Más información
• Kornblihtt, Alberto, La humanidad
del genoma: ADN, política y
sociedad, Editorial Siglo XXI,
Buenos Aires, 2013.
• García, José Luis y Federico Baeza,
Genoma humano: del laboratorio al
paciente, Netbiblo, España, 2012.

Ante esta novísima capacidad de editar


nuestro propio genoma, varios grupos de
científicos se han mostrado preocupados
por sus posibles repercusiones en el futuro
de los seres humanos. Al respecto este año
aparecieron cartas de dos de estos grupos,
con puntos de vista diferentes; una se pu-
blicó en la revista Nature el 12 de marzo
y la otra en la revista Science el 3 de abril.
El primer grupo, encabezado por los es-
tadounidenses Edward Lanphier y Fyodor
Urnov, señala que jamás debe tocarse el
genoma humano porque no sabemos las
consecuencias que podría tener en el futu-
ro de nuestra especie. El otro grupo, cuyo
líder es el también estadounidense David
pequeña muestra de tejido del hígado del ¿Editar o no editar nuestro Baltimore, ganador del premio Nobel de
enfermo, editar las células ahí presentes, genoma? Ésta es la pregunta Fisiología o Medicina en 1975, propone
es decir, sustituir el gen mutado por uno Estoy seguro de que existe gente que verá establecer una moratoria en experimentos
que no lo esté, cultivarlas en el laborato- con buenos ojos que se utilicen técnicas de de edición del genoma humano hasta que
rio y reintroducirlas otra vez en el hígado. edición de genomas para ayudar a las fami- se logre perfeccionar la técnica y puedan
Algunas manipulaciones similares se lias con miembros que padecen síndromes evaluarse sus consecuencias biológicas,
están planeando para otras enfermedades genéticos. Sin embargo, hay otras aplica- éticas y legales; también sugiere organizar
genéticas, como la fibrosis quística. ciones potenciales para las que es nece- foros de discusión en los que participen
La edición genómica es una senda que sario sopesar si valdrán la pena o no. Por científicos, expertos en bioética, biotec-
se seguirá transitando porque promete ejemplo, estas técnicas podrían aplicarse nólogos, empresarios interesados en el
ser una solución viable para muchos pa- de forma que nazcan niños con mutaciones campo, políticos y representantes de la
cientes, y una actividad con un enorme en el gen CCR5, esencial para la infección sociedad civil, que propongan medidas
potencial económico. De hecho, algunas con el virus causante del sida y hacerlos bien claras y definidas que regulen hasta
compañías ya han invertido millones de resistentes a desarrollar este mal, o intro- dónde es aceptable llegar con este tipo
dólares para perfeccionar este tipo de téc- ducir mutaciones en el gen PCSK9 para que de manipulaciones. En lo personal, me
nicas y a mediano plazo ofrecerán servi- nunca sufran de altos niveles de colesterol. inclino más por la posición del grupo
cios de edición genómica con propósitos Suenan interesantes, pero no sabemos si al de Baltimore y considero que tenemos
médicos. Entre ellas se encuentra Editas pasar las generaciones tales modificacio- la obligación de estar informados, a fin
Medicine, que basa su propaganda en el nes podrían tener algún impacto negativo. de orientar de manera adecuada nuestra
lema “Liberar la promesa de la edición También hay otros usos de estas técnicas actitud crítica ante estos desarrollos.
del genoma para ofrecer medicinas que que suenan insensatamente banales, pero
cambien la vida”; esta compañía cuenta dado que podrían significar un mercado
con un equipo que incluye a los inves- importante siempre habrá gente interesada
tigadores más importantes del campo. en invertir dinero en ello. Si como sociedad
Para nuestros suscriptores
La presente edición va acompañada por una guía
Por su parte, la compañía Suiza CRISPR no somos lo suficientemente cuidadosos, didáctica, en forma de separata, para abordar en el
Therapeutics afirma que “su visión es podrían llegar a ofrecerse servicios para salón de clases el tema de este artículo.

curar las enfermedades humanas, a nivel diseñar hijos al gusto, escogiendo el color
molecular, usando la tecnología CRISPR/ de su piel o de sus ojos, o decidiendo su
Cas9” y que en apenas tres años tendrá peso y su estatura potenciales, sin pensar Miguel Ángel Cevallos, frecuente colaborador de ¿Cómo
productos para la clínica… Y esto es sólo en las consecuencias que podrían tener a la ves?, es doctor en investigación biomédica básica y
especialista en genética molecular bacteriana. Trabaja
el principio. larga este tipo de decisiones. en el Centro de Ciencias Genómicas de la UNAM.

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