REVISIÓN

publicado: 07 de mayo de 2019

doi: 10.3389 / fbioe.2019.00095

Más allá de las limitaciones actuales que impiden

una amplia difusión de los enfoques de ingeniería
tisular y medicina regenerativa

Benjamen T. O'Donnell 1, Clara J. Ives 1, Omair A. Mohiuddin 1,2 y Bruce A. Bunnell 1,2 *

1 Centro de Investigación de Células Madre y Medicina Regenerativa, Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane, Nueva Orleans, LA, Estados Unidos, 2 Departamento

de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane, Nueva Orleans, LA, Estados Unidos

A pesar del éxito de los productos médicos de ingeniería tisular (TEMP) en la investigación traslacional preclínica, muy

pocos han tenido éxito en el mercado clínico. Esta brecha, conocida como el "valle de la muerte" se debe a la gran

cantidad de empresas que no lograron atraer o retener la financiación de los inversores, la promoción y la aceptación
Editado por:

Ranieri Cancedda,
clínica de sus productos. Esta pérdida puede atribuirse a un enfoque en el flujo de ideas y tecnología de un banco a la
Biorigen Srl., Italia cabecera, que no tiene en cuenta la multitud de restricciones de adopción, comerciales y regulatorias. La implementación
Revisado por: de un enfoque alternativo de cabecera a banco y viceversa permite a los investigadores centrarse en una necesidad
Mikaël M. Martino,
clínica no satisfecha específica, definiendo preguntas cruciales relacionadas con la traducción al inicio del proceso de
Universidad de Monash, Australia

Buddy Ratner investigación. Los investigadores a menudo no pueden identificar con precisión los criterios críticos de adopción clínica
Universidad de Washington,
debido a su enfoque en la mejora de los resultados del paciente. Otros criterios de adopción (como el precio, el tiempo,
Estados Unidos
las preocupaciones éticas y el lugar en el flujo de trabajo) pueden hacer que un producto falle a pesar de los mejores
* *Correspondencia:

Bruce A. Bunnell
resultados para los pacientes. Al aplicar principios comerciales simplificados, como el ciclo construir-medir-aprender y el
bbunnell@tulane.edu lienzo del modelo comercial a los proyectos de investigación en etapa inicial, los investigadores pueden enfocarse en

temas de investigación apropiados y definir restricciones de diseño. Además, el 86% de todos los ensayos clínicos no
Sección de especialidad:
logran la aprobación de la Administración Federal de Drogas, lo que resulta en cargas económicas significativas. En el
Este artículo fue enviado a Tissue

Engineering and Regenerative reverso, la aprobación a través de la Agencia Médica Europea se considera más directa pero tiene sus desafíos. El
Medicamento,
Comité de terapias avanzadas de la Agencia Médica Europea ha recibido 22 solicitudes de autorización de mercado para
una sección de la revista

Frontiers in Bioengineering and medicamentos de terapia avanzada, de las cuales solo 10 recibieron autorización. Una comprensión profunda de las
Biotecnología
diversas vías reguladoras permite a los investigadores planificar futuros obstáculos regulatorios y potencialmente
Recibido: 07 enero 2019 aumentar sus posibilidades de éxito. Al utilizar un enfoque de cabecera a banco y viceversa, los investigadores pueden
Aceptado: 16 abril 2019
mejorar las probabilidades de que su investigación tenga un impacto clínico significativo.
Publicado: 07 mayo 2019

Citación:

O'Donnell BT, Ives CJ, Mohiuddin OA

y Bunnell BA (2019) más allá de las restricciones

actuales que evitan una amplia difusión de la

ingeniería de tejidos

y medicina regenerativa

Enfoques.

Frente. Bioeng Biotecnología 7:95. doi: Palabras clave: medicina regenerativa, ingeniería de tejidos, regulación, administración de alimentos y medicamentos, traducción, comercialización.

10.3389 / fbioe.2019.00095

Fronteras en Bioingeniería y Biotecnología | www.frontiersin.org 1 Mayo 2019 | Volumen 7 | Artículo 95

O'Donnell y col.
INTRODUCCIÓN
En las últimas dos décadas se han visto varias aplicaciones clínicas exitosas de
productos médicos de ingeniería tisular (TEMP). Las terapias autólogas basadas en
células, como Carticel (que utiliza condrocitos autólogos para reparar defectos del
cartílago articular focal), han sido las más exitosas ( Dewan et al., 2014 ) Los
escamos descelularizados, como Dermapure, también han tenido éxito en
aplicaciones de curación de heridas ( Otto et al., 2016 ) El éxito de estos productos
es el resultado de la financiación federal concentrada en el campo de la ingeniería
de tejidos. Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos solo han
invertido un estimado de $ 940 millones en 2017 en investigación de medicina
regenerativa 1) Esa financiación ha dado como resultado numerosos proyectos de
investigación exitosos y trabajos publicados, según la revisión de Park y col. (2018) .
A pesar del éxito de un puñado de empresas y la sobreabundancia de
investigación, los TEMP aún no han alcanzado la aplicación principal ( Mao y
Mooney, 2015 ) Los TEMP están limitados por su incapacidad para recapitular de
manera efectiva el complejo entorno celular, estructural y mecánico de los tejidos
nativos cuando hacen la transición de in vitro a en vivo aplicaciones. La alta tasa de
fracaso se atribuye en parte a un enfoque en el éxito de la mesa de trabajo antes
de realizar estudios de traducción en humanos. Este método a menudo no tiene en
cuenta los criterios que determinan el éxito de la traducción y la vida útil de un
producto. Por lo tanto, para mejorar el éxito clínico, los investigadores deben mirar
más allá de las limitaciones científicas actuales que limitan la traducción clínica de
TEMP y analizar críticamente la metodología que guía la aplicación traslacional de
TEMP. El componente crucial es el desarrollo de un enfoque interactivo desde el
lado de la cama hasta la mesa y de regreso que permita a los investigadores
comprender futuros obstáculos de traducción.
El desarrollo del enfoque de cabecera a banco y viceversa puede presentar
desafíos que la mayoría de los investigadores generalmente no están capacitados para
superar. Los desafíos regulatorios, de comercialización y de adopción requieren
previsión y planificación adecuada para navegar, y a menudo es demasiado tarde en el
proceso de desarrollo para hacer cambios sustanciales a los TEMP cuando surgen
estos desafíos. Los investigadores que deseen ver que sus productos lleguen al
mercado clínico deben instituir una metodología comercial y reglamentaria esencial al
inicio del desarrollo, mientras el producto aún está en el banco para aumentar la
posibilidad de traducción.
En este comentario, se discuten varios criterios clave que deben ser
considerados por los investigadores que desarrollan TEMP,
incluyendo adopción clínica, comercialización y regulación
gubernamental.
CONSIDERACIONES PARA LA ADOPCIÓN
CLÍNICA
La traducción a la práctica clínica cierra la brecha entre la invención de benchtop y la
tecnología comercializable. Esta brecha se denomina comúnmente "Valle de la Muerte"
debido a la gran cantidad de empresas que pierden rápidamente el interés de los
inversores, la promoción,
1 https://report.nih.gov/categorical_spending.aspx
Fronteras en Bioingeniería y Biotecnología | www.frontiersin.org
Barreras a la traducción de la ingeniería de tejidos
y adopción para uso clínico debido a limitaciones imprevistas del producto ( Fernández-Moure,
2016 ) Mantener el apoyo clínico e inversor es particularmente oneroso porque los
TEMP requieren costos iniciales potencialmente altos para el desarrollo, desafíos
relacionados con la financiación de estudios preclínicos y clínicos a gran escala para
obtener la aprobación de los organismos reguladores, demostrar la seguridad del
producto y fomentar el respaldo clínico.
Restricciones de diseño
Durante el desarrollo inicial y la caracterización de un TEMP, el pruebas in
vitro mediante cultivo celular y en vivo
La evaluación en modelos animales debe guiarse por el punto final de la aplicación
clínica. Las propiedades físicas, mecánicas, químicas y de degradación que
comprenden los criterios de diseño, así como la biocompatibilidad y reproducibilidad,
deben sopesarse rutinariamente con las soluciones médicas actuales. Los médicos
tienden a ser "criaturas de hábito", y la evaluación médica del riesgo potencial es un
impedimento imponente para la adopción clínica de TEMP y causa conservadurismo
clínico con nuevos productos. La aceptación del médico dependerá principalmente de
cómo el TEMP propuesto mejore con los enfoques clínicos existentes, evidenciado
por mejores resultados para los pacientes, costo y tiempo de operación reducidos, y
la integración pragmática en el flujo de trabajo de la sala de operaciones ( Hollister y
Murphy, 2011 ) Además, desde la perspectiva del médico, un producto debe ser
ergonómico, sencillo y eficiente para manipular y aplicar, ya que los nuevos productos
a menudo tienen dudas si requieren mecanismos de entrega incómodos o no
estándar o requieren más tiempo para implantarse y mantenerse ( Dlaska et al., 2015 )
Por lo tanto, el cambio de cultura de los médicos es impulsado principalmente por una
gran cantidad de evidencia de seguridad y la capacidad de los TEMP de adaptarse a
los procedimientos actuales de la sala de operaciones. La participación temprana de
cirujanos y médicos en el proceso de diseño de TEMP puede exponerlos a las
habilidades y técnicas necesarias y permitir a los desarrolladores abordar
preocupaciones pragmáticas y reconocer posibles complejidades regulatorias. Los
TEMP aún no se han aplicado ampliamente en un entorno clínico, lo que resulta en
un escepticismo que considera que incluso los productos más directos o más
convencionales son fundamentalmente radicales.
En el panorama de los productos TEMP, la eliminación del tejido nativo sin
células es relativamente simple y puede ampliarse en la fabricación con poco
riesgo de variabilidad de lote a lote y responsabilidad de control de calidad.
Además, es improbable el rechazo inmune de los niños libres de células. A
diferencia de sus contrapartes acelulares, los productos TEMP integrados en
células a menudo presentan complicaciones de diseño y fabricación únicas y se
clasifican por su fuente celular: (1) células autólogas recolectadas de un tejido del
paciente, (2) células alogénicas derivadas de donantes y (3) ) células xenogénicas
trasplantadas de especies cruzadas. Si bien los productos basados ​en células
tendrán cierto nivel de riesgo de rechazo inmune, los controles de diseño
apropiados con respecto al abastecimiento, procesamiento y caracterización de las
células pueden limitar la incertidumbre inmunogénica. En general, en vivo compatibilidad
y por lo tanto, tienen potencial en medicina personalizada. Sin embargo, requieren
procedimientos adicionales para la recolección de tejidos que pueden provocar
dolor en el sitio secundario y no tienen garantía de in vitro reproducibilidad
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O'Donnell y col.
y viabilidad. Las nuevas estrategias de ingeniería son prometedoras para los tipos de
células alternativas no nativas, incluida la modificación de células alogénicas y
xenogénicas para reducir el potencial inmunogénico ( Hellman, 2006 ) Se deben mantener
los estándares de buenas prácticas de fabricación (GMP) para cualquier producto. Deben
tenerse en cuenta otras consideraciones para escalar productos celulares para la
fabricación. Varios temas clave incluyen los requisitos de espacio de cultivo, la estabilidad
de los fenotipos celulares y los métodos para el suministro celular y la localización del
tratamiento. Mantener las células como una suspensión homogénea guiará el
procesamiento y la purificación aguas abajo. Los TEMP a menudo integran múltiples
productos biológicos; La combinación de células, productos químicos y biomateriales
complica el control del proceso. La supervisión del proceso para la fabricación a escala es
crítica para asegurar un producto estable y reproducible; estos sistemas incluyen ensayos
de control de calidad,
tejido personalizado
biorreactores y in vitro modelado y simulación, y pruebas de
inmunogenicidad para respuestas locales y sistémicas ( Hellman, 2006;
Webber et al., 2015 )
Dada la variabilidad de la integridad del tejido del huésped, las condiciones de
carga anatómica y el microbioma celular, la dinámica compleja de en vivo El entorno de
los tejidos es difícil de normalizar ( Webber et al., 2015 ) Numerosas empresas han
aumentado la complejidad del producto y desarrollado soluciones altamente intrincadas
en un intento de acomodar estas señales mecánicas y químicas. Siendo realistas, el
desarrollo de TEMP con múltiples materiales para entregas de productos biológicos y
soporte estructural es prácticamente imposible dentro de un proceso de fabricación
simple y de un solo paso. Si bien las terapias complejas tienen potencial para infiltrar
mercados más grandes, se enfrentan a riesgos significativos, una mayor regulación,
manipulación de las células para generar el TEMP ( de Vries et al., 2008 ) La
costos considerables de I + D y sistemas de calidad, y un mayor tiempo de desarrollo ( Gelijns
et al., 1990 ) Sin embargo, los desafíos inherentes a la complejidad del producto
pueden mitigarse mediante un enfoque modular. Los diseños modulares de TEMP
tienen componentes que pueden ajustarse individualmente para su fácil adopción por
otros mercados clínicos. La modularidad permite la implementación por separado del
control de diseño y los procesos de calidad de cada faceta, simplificando así la
traducción a la producción a gran escala, que es esencial para hacer que las escalas
sean prácticas y rentables como enfoques clínicos viables. La capacidad de resolver
problemas de componentes individuales del producto o proceso de fabricación
simplifica la resolución de problemas y reduce los gastos, lo cual es una ventaja
significativa que conduce a los ensayos clínicos ( Hollister y Murphy, 2011; Vincent et
al., 2014 )
Propuesta de valor
Después del desarrollo inicial del producto, la singularidad y utilidad en el contexto de las
necesidades específicas del cliente proporcionan una propuesta de valor convincente y
novedosa. Un excelente candidato para una comercialización exitosa es una tecnología
de plataforma, lo que significa que tiene el potencial de ser utilizado en múltiples
aplicaciones. Una tecnología poderosa que solo tiene aplicabilidad de nicho tiene una
probabilidad reducida de éxito que una que podría dar como resultado productos en
diferentes áreas ( Webber et al., 2015 ) La propuesta de valor es la forma hipotética en que
una empresa atraerá a su mercado objetivo, desarrollada después de una cuidadosa
revisión de los costos y beneficios que un dispositivo puede proporcionar a sus clientes y
otros grupos constituyentes. Como las necesidades del mercado son diferentes
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Barreras a la traducción de la ingeniería de tejidos
Desde las expectativas, la cuestión del cambio estratégico a través del
pensamiento basado en las necesidades, como la evolución de la propuesta
de valor, es fundamental a medida que se desarrollan las empresas. Se sabe
que las empresas fracasan cuando el mercado exige la evolución del producto
y se reconoce la necesidad, pero la adaptación está limitada por los
parámetros inherentes de la tecnología específica ( Covin et al., 2015 ) Se
recomienda encarecidamente que las empresas de nueva creación persigan
un mercado claramente definido con una propuesta de valor sólida. Para esto,
los nichos de mercado a menudo son candidatos ideales porque se definen
fácilmente, su propuesta de valor es clara y son más fáciles de capturar. Sin
embargo, es esencial que los empresarios se den cuenta de que, en general,
un solo producto no puede respaldar a una empresa. Los emprendedores
necesitan planificar múltiples mercados y usos potenciales después del éxito
de su producto original. Cada uno de estos mercados tendrá una propuesta de
valor diferente y la flexibilidad puede permitir múltiples aplicaciones del mismo
producto. Todos los sectores de apoyo financiero (instituciones
gubernamentales, privadas y públicas) consideran que los TEMP son difíciles
de evaluar debido a las vías normativas y clínicas poco establecidas,
Consideraciones éticas
Las preocupaciones éticas con respecto al uso y distribución de tejidos y células
para TEMP ha sido una fuente de debate; Estos problemas pueden clasificarse
por (1) la fuente de tejidos y células, (2) el proceso de donación y (3) la
fuente principal de células madre embrionarias humanas y células fetales es el
tejido fetal abortado, en sí mismo, una intervención moral muy controvertida, ya
que el uso del tejido fetal del aborto electivo es visto por muchos como una forma
de legitimar el aborto. Por lo tanto, la disputa sobre el aislamiento de células
madre / progenitoras de estas fuentes sigue siendo altamente divisiva. Muchas
compañías intentan evitar este problema mediante el uso de células madre
adultas en sus productos TEMP. Las células madre adultas tienen menos
preocupaciones éticas pero tienen una mayor variabilidad celular. En cuanto a la
donación de tejidos, el consentimiento informado debe, como mínimo absoluto,
constituir una decisión voluntaria basada en la divulgación completa de
información. El consentimiento para el tejido donado es primordial; los donantes
deben estar informados sobre futuras aplicaciones y el uso de sus células, tejidos
u órganos, Otto et al., 2016 ) Una cuestión estrechamente relacionada es la
cuestión de la propiedad. La controversia sobre las células humanas donadas
surge de la cuestión de si el tejido humano está sujeto a las leyes relativas a los
derechos de propiedad. Además, se han planteado objeciones a la clonación
terapéutica, la ingeniería genética y la fusión de células humanas y animales ( Taylor
et al., 2014 ) Las limitaciones impuestas por motivos éticos para la adquisición y
distribución de células humanas y animales, por lo tanto, deben reconocerse y
navegarse con consideración y discreción.
Otro dilema ético en el desarrollo de cualquier novedosa terapéutica, la ley del "derecho
a probar", se deriva de la Ley de Atención Compasiva y permite que los pacientes con
enfermedades terminales busquen tratamiento utilizando productos que no han completado la
reglamentación completa.
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O'Donnell y col.
proceso de aprobación. Las cargas y riesgos para los participantes en esta etapa temprana
del desarrollo deben sopesarse con los beneficios anticipados Otto et al., 2016 ) Si bien la
investigación clínica temprana tiene el potencial de validar la eficacia del producto, los
primeros ensayos también pueden comprometer la salud del paciente y dañar la percepción
pública, aunque los espectadores deberían ser capaces de reconocer la insuficiencia de los
tratamientos convencionales y la probabilidad de comorbilidades. En cualquier caso, esta
forma de traducción clínica requiere una reflexión ética exhaustiva.
Relacionado con el "derecho a intentarlo" está la responsabilidad de las compañías de
asegurar que su nuevo TEMP no dañe al paciente. La industria TEMP ha estado plagada,
como muchas otras industrias médicas, con la falla de alto perfil de TEMP que no estaba lista
para el mercado. Actualmente, Estados Unidos enfrenta un intenso debate sobre el uso ético
de las terapias autólogas con células madre. En 2014, varias clínicas utilizaron inyecciones
de células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo en los ojos de los pacientes en
un intento por combatir la degeneración macular ( McGinley y Wan, 2019 ) Sin embargo,
después de que varios pacientes quedaron ciegos, esas clínicas siguen ofreciendo esos
tratamientos y el
El gobierno de los Estados Unidos ha tenido dificultades para detenerlos ( McGinley y Wan,
2019 ) Aunque las células madre autólogas tienen el potencial de ser una terapéutica muy
poderosa, se requiere una investigación más profunda para determinar los factores de
riesgo. Las fallas como esta a menudo están ampliamente cubiertas, lo que crea miedo y
paranoia hacia los productos que se han investigado adecuadamente. Es responsabilidad
ética de los investigadores y clínicos garantizar el uso adecuado de TEMP, tanto por el bien
del producto como por la industria.
COMERCIALIZACIÓN
Es un error común entre los investigadores que, para distribuir un producto de su
laboratorio, debe incluir un producto finalizado y completo, listo para ensayos
clínicos en humanos. En la actualidad, la gran mayoría de los proyectos de
investigación se encuentran en las primeras etapas de su desarrollo y no están
listos para su aplicación clínica inmediata. Al implementar principios empresariales
recientemente desarrollados en las primeras etapas del desarrollo de TEMP, los
investigadores pueden reducir la brecha entre su banco y el paciente.
La publicación de libros como El inicio Lean por Eric Reis y el lienzo del modelo de
negocio por Alexander Osterwalder ha revolucionado la forma en que empresarios e
inversores abordan la creación de empresas, cambiando los criterios por los cuales
basan su valor de los productos en el camino ( Ries, 2011 ) Es más importante que nunca
que los investigadores que desean que sus proyectos lleguen al mercado clínico, ya sea
a través de una startup o licencia para una empresa establecida, identifiquen
correctamente el valor de sus proyectos en las primeras etapas y permitan que las
necesidades del mercado ayuden a dar forma El camino de su investigación.
Una mesa de trabajo magra
El inicio Lean es un libro reconocido que describe la aplicación de la metodología
científica a las startups, utilizando ejemplos de startups de software. En el libro, Reis
describe un bucle Build-Measure-Learn (BML) como una forma de diseñar productos
utilizando la opinión del cliente. Aunque el modelo BML a menudo es criticado por su
dificultad en la traducción al campo TEMP, existen múltiples metodologías
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Barreras a la traducción de la ingeniería de tejidos
dentro de él, los investigadores pueden aplicar desde el principio a la investigación
que les permitirá evitar obstáculos. El producto de valor mínimo (MVP) es el producto
que incluye sus funciones más esenciales, según la hipótesis de los inventores, pero
no es necesariamente un producto totalmente racionalizado. El MVP se puede lanzar
a un grupo de clientes de muestra, que proporcionan comentarios que validan la
hipótesis del inventor o los incitan a pivotar y rediseñar su producto. No se puede
aplicar un MVP para su uso en ensayos clínicos en humanos porque el sistema es
demasiado fl exible y costoso. Sin embargo, los investigadores pueden y deben
emplear el MVP temprano en su proceso experimental, especialmente en el in vitro y
en vivo modelos. El paso crucial aquí es evitar el enfoque de banco a cabecera donde un
investigador ha desarrollado un producto y comienza a buscar un mercado relevante,
pero en cambio ha definido una necesidad clínica y comienza a desarrollar un TEMP
para abordar esa necesidad. Este enfoque de cabecera a banco y viceversa permite a
los investigadores definir criterios clínicamente esenciales en las primeras hipótesis y
luego utilizar el BML para arrojar experimentos extraños y enfocar la investigación en el
desarrollo de un producto. Un inconveniente de este enfoque es que muchos
investigadores no están capacitados para realizar investigaciones de mercado ya que la
academia, incluidos los procesos de financiación de subvenciones, rara vez abordan
estas habilidades. Como tal, se han desarrollado varios programas estatales y federales
en los últimos años cuyo objetivo es mejorar la traducción de la investigación académica
al mercado.
El modelo de negocio Canvas y el programa I-Corps
Osterwalder propuso originalmente el lienzo del modelo de negocio (BMC) en 2008, y
en los últimos 10 años, ha crecido y se ha convertido en una herramienta útil que a
menudo se aplica antes de fundar una empresa Osterwalder, 2008 ) A veces descrito
como una hipótesis de negocios, el BMC fue diseñado para permitir a los empresarios
aplicar su concepto al segmento de mercado rápidamente. Dentro del BMC, los
empresarios definen la propuesta de valor, los segmentos de clientes, las actividades /
productos / recursos clave, las relaciones con los clientes, los canales, la estructura de
costos y las fuentes de ingresos. Es una práctica común completar el BMC muchas
veces para una idea dada, explorando las diferentes direcciones que puede tomar la
compañía. A partir de ahí, los empresarios determinarán las hipótesis centrales sobre
las que se basaría cada versión de la empresa, que luego se puede validar antes de
que se funda la empresa. Para los empresarios académicos, el BMC representa una
herramienta valiosa que ayudará a guiar a los inexpertos a través de los primeros
pasos cruciales de su empresa y responderá a la pregunta "¿Tengo algo de valor
aquí?" Figura 1 ilustra la combinación del uso de BML para investigar el segmento de
mercado de BMC. Al validar sus objetivos de la misma manera en que llevarían a
cabo su investigación, los investigadores pueden mejorar su impacto clínico y agilizar
su proceso de investigación. El BMC también resaltará las debilidades dentro del
equipo de inicio y es una oportunidad para atraer a nuevas personas al equipo que
puedan abordarlas.
I-Corps, inicialmente desarrollado por la National Science
Foundation (NSF) en los Estados Unidos, tiene componentes de programas regionales y
nacionales. El objetivo expreso del programa es aumentar la traducción de la investigación
a los productos, una brecha identificada
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O'Donnell y col.
FIGURA 1 | El ciclo construir-medir-aprender utilizado para crear el modelo de sobremesa delgado.
por el Congreso, que comenzó a hacer preguntas sobre cómo los dólares de
investigación benefician directamente a los contribuyentes que los proporcionan. El
programa I-Corps se enfoca en la noción de enseñar a los investigadores cómo
completar la investigación de mercado y proporcionar fondos de incentivos que les
permitan abandonar el laboratorio para ejecutar el análisis de mercado. Los programas
destacan cuatro componentes del BMC; la propuesta de valor, el segmento de clientes,
las relaciones con los clientes y los canales a través de los cuales su producto llegará a
sus clientes. Los programas regionales generalmente incluyen pequeños incentivos, $
1,000– $ 3,000, e incluyen hacer 10–30 entrevistas. El I-Corps nacional requiere
financiación de una subvención de NSF o participación en un programa regional de
I-Corps. Los participantes de National I-Corps deben realizar más de 100 entrevistas y
recibir $ 50, 2) Las entrevistas están destinadas a cubrir todas las partes del segmento de
clientes objetivo, no solo a los usuarios finales directos, lo cual es un paso vital para la
mayoría de los TEMP porque a menudo tienen una composición compleja del cliente
que incluye no solo al paciente, sino también a los médicos que diagnostican y
implementar el producto, los proveedores de seguros de salud que pagan por el
producto y el procedimiento, e incluso el personal del hospital que decide qué productos
se usan en la clínica. Con mayor frecuencia, los participantes en I-Corps encuentran que
las suposiciones sobre su base de clientes son falsas, especialmente en relación con
quién será su cliente y el valor que aporta su producto. Las entrevistas con los clientes
permiten a los investigadores girar en una nueva dirección antes de que su empresa se
encuentre con un obstáculo del que no puede recuperarse. Adicionalmente, muchos
programas regionales de I-Corps incluyen conferencias y sesiones de capacitación para
investigadores ocupados que no están seguros de invertir el tiempo y el esfuerzo en un
programa formal. Recientemente, el programa I-Corps se ha expandido al NIH,
ampliando las oportunidades para muchos investigadores.
2 https://venturewell.org/i-corps/
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Barreras a la traducción de la ingeniería de tejidos
Si bien la Unión Europea (UE) ofrece múltiples oportunidades de subvención
para la investigación traslacional, no se pudieron identificar programas
similares al programa I-Corps.
El equipo de spinning
La creación de una nueva empresa es una tarea desalentadora incluso para el
emprendedor más experimentado, y a menudo abrumadora para los investigadores
académicos que desean traducir sus ideas. Muchos investigadores recurren a la solidez
de su investigación y al producto correspondiente, esperando que las compañías surjan
alrededor del producto. Como se discutió anteriormente, la mayoría de las investigaciones
preclínicas tienen un largo camino por recorrer para llegar a ensayos clínicos y requiere un
equipo emprendedor talentoso y dedicado. A menudo, los investigadores principales de
estos equipos no desean renunciar al control de su investigación. Sin embargo, los
investigadores académicos rara vez están motivados para garantizar el éxito de una
nueva empresa; que ya tiene carreras establecidas, trabajos bien remunerados y muchas
responsabilidades conflictivas. En estos casos, los investigadores están mejor
posicionados para ser jefes de operaciones de tecnología o miembros de la junta asesora
de la compañía. A partir de ahí, el investigador todavía está en posición de dar su opinión
a la floreciente compañía sin cambiar su trayectoria profesional. A menudo, los recursos
subutilizados que pueden beneficiar enormemente a una empresa son los estudiantes
posdoctorales y los doctores recién graduados. estudiantes Al comienzo de su carrera,
estos aprendices no tienen tantas presiones y demandas sobre su tiempo, y están
íntimamente familiarizados con el proyecto potencial. Están en una posición única para
liderar el equipo de spinout, pero se debe contrarrestar con un miembro experimentado
del equipo. Es esencial para todos los investigadores que contemplan iniciar una empresa
de biotecnología para comprender sus propias limitaciones. Raramente los investigadores
tienen los antecedentes necesarios para ocupar puestos ejecutivos dentro de la startup.
La contratación externa para puestos como el Director Ejecutivo y las empresas de
consultoría podrían marcar la diferencia entre el éxito y el fracaso, independientemente de
la fortaleza del producto en el mercado.
Propiedad intelectual
El núcleo de cualquier startup basada en tecnología es su propiedad intelectual y protección
de patentes. Las patentes permiten a las empresas nuevas mantener una ventaja competitiva
sobre sus competidores arraigados a medida que crece la empresa. La tecnología patentable
que surge de cualquier institución académica o investigación financiada por el gobierno
federal se enmarca en la Ley Bayh-Dole, aprobada en 1980. Dentro de la ley, el gobierno
federal retiene varios derechos, pero asigna la propiedad a la institución para la que trabaja el
inventor ( Stevens, 2004 ) También obliga a las universidades a buscar patentes sobre
cualquier tecnología patentable financiada por el gobierno federal, lo que ha llevado a la
necesidad de abogados de patentes en el personal universitario, a menudo en forma de una
oficina de transferencia de tecnología. A pesar de la redacción de la ley, muchas tecnologías
patentables siguen sin ser patentadas por las universidades debido a problemas con el
estado de la técnica. Para patentar una invención en los Estados Unidos, la invención debe
considerarse significativamente novedosa, útil y no obvia 3) Para ser novedoso, el TEMP debe
ser significativamente diferente de las invenciones anteriores, denotadas como
3 https://www.uspto.gov/patents-getting-started/general-informationconcerning-patents
55 Mayo 2019 | Volumen 7 | Artículo 95
O'Donnell y col.
técnica anterior, que incluye otras patentes y otra información considerada conocimiento de
dominio público. Los investigadores no cumplen con este requisito cuando publican su
invención antes de patentar. Los artículos de investigación publicados, los carteles de
conferencias e incluso las presentaciones de datos científicos se consideran parte de la
descripción de la invención al público, creando un obstáculo para patentar. Sin embargo, esto
no significa que los investigadores no puedan publicar su trabajo si tienen la intención de
presentar una patente, sino que se debe considerar cuidadosamente el cronograma de
publicación para dar tiempo a la presentación de patentes. Consultar con sus intuiciones a los
abogados de patentes de manera temprana y con frecuencia es la mejor manera para que los
investigadores eviten cualquier problema de patentes y garanticen una presentación exitosa.
Dada la actual globalización de los aires médicos, las nuevas empresas también
deberían estar mirando los mercados internacionales. Las leyes de patentes variarán según
el país, pero cualquier patente dentro de los Estados Unidos comenzará una cuenta
regresiva de un año, después de lo cual la capacidad para obtener una patente en otros
países será limitada. Como uno de los mercados más grandes para TEMP, Europa
representa un área clave para que las compañías de biotecnología soliciten patentes. Es
posible archivar en los países individuales, cada uno con sus propias reglas y procesos,
pero es más económico archivar bajo la Convención Europea de Patentes (EPC). Según el
EPC, las patentes TEMP tienen requisitos similares al proceso de patentes de EE. UU., A
saber, la novedad, el paso inventivo y la aplicabilidad industrial ( Belda et al., 2014 ) Las
patentes presentadas bajo el EPC son consideradas por la Oficina Europea de Patentes
(EPO). A diferencia de los Estados Unidos, la EPO se preocupa por la ética del producto
patentado. Los TEMP que utilizan tejido embrionario humano, la clonación de humanos o la
modificación de la identidad genética de la línea germinal no son patentables bajo el EPC 4) Otro de la publicación de su tecnología en revistas de alto perfil. La sólida evidencia de la
gran mercado, China, ofrece patentes a través de la Administración Nacional de Propiedad
Intelectual de China. La ley de patentes china tiene requisitos similares de novedad,
actividad inventiva y aplicabilidad industrial. Cada país requerirá tiempo y recursos para
realizar el archivo. Por lo tanto, los inventores deben tomarse el tiempo para definir los
mercados críticos en los que deseen ingresar y patentar en consecuencia. El enfoque de
cama a cama y viceversa facilita este proceso porque los mercados potenciales y las
fuentes de ingresos ya pueden definirse.
Socios clave y fuentes de financiación
Los hospitales tienen centros de control de terapia basados ​en medicamentos y
dispositivos bien establecidos, pero carecen de la infraestructura técnica y logística para
soportar TEMP. Por lo tanto, un desafío clave para el desarrollo de terapias innovadoras
es cómo se adoptará e implementará en la práctica clínica existente ( Gardner y Webster,
2016 ) El acceso a las instalaciones establecidas de fabricación de células y las alianzas
estrechas entre los científicos y los médicos es esencial para superar este obstáculo. La
decisión de asociarse con una empresa establecida que ya comercializa TEMP puede
facilitar la integración clínica a través del acceso a sus instalaciones, experiencia en el
sector del mercado de productos y una base de clientela existente. La decisión de
asociarse con una empresa existente o establecer una nueva empresa conlleva desafíos
únicos. El desarrollo de una nueva empresa requiere un esfuerzo significativo para recibir
la aceptación de los inversores o la financiación de capital de riesgo. En esta ruta de
traducción clínica, la contratación de un consultor es una práctica común y recomendada.
Consultores
44 https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/epc/2016/e/r28.html
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Barreras a la traducción de la ingeniería de tejidos
puede ofrecer un conocimiento profundo sobre cómo navegar por las rutas regulatorias y la
infiltración en el mercado, a menudo con muchos años de experiencia en varias profesiones. Al
contratar, se debe redactar un contrato de consultoría con un lenguaje específico y definitivo
para garantizar que no haya confusión sobre las expectativas, inclusiones y exclusiones del
acuerdo. La Oficina de Transferencia de Tecnología también puede ser un valioso asistente
para la traducción de productos. Con un esfuerzo concertado para distribuir tecnologías,
conocimiento e instalaciones entre instituciones, la Oficina de Transferencia de Tecnología
tiene como objetivo garantizar la accesibilidad y la difusión de nuevos desarrollos científicos a
una amplia gama de usuarios ( Lu et al., 2015 )
Los costos asociados de llevar un TEMP al mercado pueden ser bastante altos y
pueden exigir varias rondas de financiamiento, además de apoyo para el desarrollo por
parte de los inversores. Asegurar a los inversores puede ser más difícil para los TEMP; a
menudo las personas dudan en invertir en tecnologías de medicina regenerativa debido a
la falta de claridad sobre las vías reguladoras, la traducción clínica y el reembolso ( Bertram
et al., 2012 ) Para mejorar la opinión de los inversores, los factores más importantes para
asegurar las inversiones son la claridad en la propuesta de valor y la prueba de
concepto.
La asignación de fondos es la forma más directa de apoyo traslacional, a menudo
otorgada con la garantía de un retorno. Una forma intermedia de devolución o
tranquilidad toma la forma de publicaciones revisadas por pares. Específicamente, el
riesgo financiero puede reducirse mediante la demostración exitosa de TEMP
clínicamente relevantes contra los estándares clínicos en un entorno académico a través
prueba de concepto, a través de datos clínicos medibles de alta calidad, garantiza un
sólido archivo de historial del dispositivo ( Hollister y Murphy, 2011 ) Los documentos de
alto impacto pueden ser muy beneficiosos para mantener y asegurar socios científicos y
de inversión, y a partir de los cuales las patentes fuertes pueden evolucionar
naturalmente. A medida que el producto se desarrolla más, los ensayos clínicos deben
construirse cuidadosamente para validar la eficacia y la seguridad. Mientras desarrolla
un repositorio de datos académicos y clínicos sólidos, una empresa exitosa debe
mantener la seguridad financiera, diseñar un camino factible hacia la traducción y tener
socios que defiendan la tecnología.
El estado actual de la industria TEMP
El campo TEMP tiene una larga historia de compañías que no lograron alcanzar el éxito
comercial. Desde sus inicios en la década de 1990, la industria de TEMP ha pasado por
muchos altibajos a medida que las nuevas compañías de alto perfil no cumplen con las
expectativas científicas, regulatorias y públicas establecidas para ellos. En 2012, un
análisis en profundidad del sector de la industria TEMP por Jaklenec et al. sugirió que la
industria ha comenzado a estabilizarse ( Jaklenec et al., 2012 ) Se espera que el mercado
de la medicina regenerativa crezca de $ 10.8 mil millones en 2016 a más de $ 22 mil
millones en 2025 en todo el mundo. 5) Este floreciente mercado representa a las numerosas
compañías que están entrando en la fase comercial de desarrollo de sus productos. Kim y
col. identificó 49 compañías de ingeniería de tejidos activas en los Estados Unidos, 21 de
las cuales reportaron un estimado de 9 mil millones de dólares en ventas de productos
relacionados con la ingeniería de tejidos para
55 https://www.statista.com/statistics/871252/regenerative-medicines-marketvalue-worldwide-by-therapy-type/
66 Mayo 2019 | Volumen 7 | Artículo 95
O'Donnell y col.
año de 2017 ( Kim et al., 2019 ) De esas compañías, la mayoría se enfoca en tecnología de
punto de atención que utiliza tratamientos celulares autólogos. Actualmente, el mercado
ha aceptado productos de terapia celular autóloga simplificados, pero muchas compañías
están avanzando con terapias alogénicas más complejas, y su destino, en parte, estará
determinado por el proceso de aprobación regulatorio.
SUPERVISIÓN GUBERNAMENTAL Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA)
La regulación representa uno de los obstáculos más importantes para los TEMP. El
ochenta y seis por ciento de todos los ensayos clínicos no logran la aprobación de la FDA
y alcanzan un entorno clínico, lo que resulta en cargas económicas significativas ( Wong et
al., 2018 ) Para las nuevas empresas de TEMP, el no obtener la aprobación de la FDA
podría resultar en la desaparición de la empresa, mientras que los ensayos de la FDA
crean un obstáculo significativo para cualquier competidor que desee ingresar al mercado.
La estrategia regulatoria exitosa comienza antes de que el producto se presente en la
oficina de la FDA, y los investigadores deben conocer el camino regulatorio potencial que
su invención podría tomar para facilitar el camino más adelante. En comparación con la
regulación de la Unión Europea, el proceso de revisión dentro de la FDA a menudo es
complejo y lo dicta el centro dentro de la FDA que es responsable del TEMP.
La oficina de productos combinados
Navegar por los múltiples centros y divisiones dentro de la FDA es difícil, especialmente para los
TEMP. La FDA rara vez dicta a una empresa las pruebas que deben realizar para demostrar que su
producto es seguro. En cambio, es una discusión colaborativa donde la compañía es responsable de
formular un plan de regulación, y la FDA aprueba el plan o recomienda cambios. La estructura y la
intensidad de ese plan pueden variar ampliamente según el producto, pero están fuertemente
influenciadas por el centro bajo el cual cae el producto. Los tres centros principales de la FDA
relacionados con la mayoría de los TEMP son el Centro de Dispositivos y Salud Radiológica (CDRH),
el Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) y el Centro de Evaluación e Investigación de
Medicamentos (CDER). En el pasado, un producto médico se clasificaba en una de las tres
clasificaciones posibles: un dispositivo, un producto biológico, o un medicamento, y ser enviado al
centro apropiado. Con el advenimiento de los TEMP, ya no es tan fácil hacer esas distinciones. Ahora,
un producto puede ser una novedad que libera un medicamento a una velocidad controlada o una
terapia combinada que incluye tanto células madre como tratamiento farmacológico. La Oficina de
Productos Combinados (OCP) se fundó para ayudar a resolver este problema al ofrecer orientación a
las empresas para determinar a qué centro deberían dirigirse para su aprobación. La consideración
crítica para los investigadores es comprender que la elección del Centro de regulación puede afectar
significativamente el tiempo de comercialización. En promedio, los dispositivos son los más rápidos
para ser aprobados ( un producto puede ser una novedad que libera un medicamento a una velocidad
controlada o una terapia combinada que incluye tanto células madre como tratamiento farmacológico.
La Oficina de Productos Combinados (OCP) se fundó para ayudar a resolver este problema al ofrecer
orientación a las empresas para determinar a qué centro deberían dirigirse para su aprobación. La
consideración crítica para los investigadores es comprender que la elección del Centro de regulación
puede afectar significativamente el tiempo de comercialización. En promedio, los dispositivos son los
más rápidos para ser aprobados ( un producto puede ser una novedad que libera un medicamento a
una velocidad controlada o una terapia combinada que incluye tanto células madre como tratamiento
farmacológico. La Oficina de Productos Combinados (OCP) se fundó para ayudar a resolver este
problema al ofrecer orientación a las empresas para determinar a qué centro deberían dirigirse para su
aprobación. La consideración crítica para los investigadores es comprender que la elección del Centro
de regulación puede afectar significativamente el tiempo de comercialización. En promedio, los
dispositivos son los más rápidos para ser aprobados ( La consideración crítica para los investigadores
es comprender que la elección del Centro de regulación puede afectar significativamente el tiempo de comercialización. En promedio, los dispositivos son los más rápidos para ser aprobados ( La consideración crítica para los inves
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le seguirá un TEMP. Se deben considerar en el banco lo que ya está
aprobado y cómo se aprobará el producto actual para disminuir los recursos
necesarios para obtener la aprobación de la FDA.
Centro de Dispositivos y Salud Radiológica
Los productos definidos como dispositivos tienen posiblemente el proceso de
aprobación más directo. Los dispositivos de clase I se consideran el riesgo más bajo.
En general, estos dispositivos son de diseño simple, como los depresores de lengua. El
setenta y cuatro por ciento de los dispositivos de clase I siguen la vía exenta que no
requiere notificación ni aprobación previa a la comercialización. Hay muy pocos TEMPs
que caen en la clasificación como Clase I. Los productos de Clase II son dispositivos
más complicados, pero generalmente son riesgos no implantables, no invasivos y no
significativos. Algunos dispositivos de clase II quedarán exentos, pero la mayoría sigue
la vía de notificación previa a la comercialización, 510 (k). La vía 510 (k) requiere
probar que el dispositivo es similar en uso, riesgo y eficacia a los productos disponibles
antes de 1976. La clasificación final es un dispositivo de clase III, que constituye
productos de mayor riesgo. Estos dispositivos requieren aprobación previa a la
comercialización, el proceso de regulación más estricto de la CDRH e incluyen ensayos
preclínicos y clínicos. Recientemente ha habido una tendencia hacia las empresas que
intentan utilizar la vía 510 (k) para evitar la carga de los ensayos clínicos ( Van Norman,
2016b ) La forma más efectiva para que los dispositivos TEMP utilicen esta vía es
mediante el uso de componentes preaprobados cuando estén disponibles. La
simplificación del producto también ayuda al minimizar el riesgo y las preocupaciones
sobre la interacción de los componentes.
Centro de Evaluación e Investigación de Drogas
Un número limitado de TEMP se dirige hacia el CDER, lo que requerirá el proceso de
revisión más estricto. CDER gobierna su proceso regulatorio a través de la nueva vía
de investigación de drogas que tiene tres clasificaciones; investigador, tratamiento y
urgencias. La mayoría de los productos caerán bajo la clasificación de los
investigadores, lo que permite estudiar nuevos fármacos o fármacos con nuevas
indicaciones mediante ensayos clínicos. Las clasificaciones de tratamiento son para
medicamentos que tratan a una pequeña población que no puede investigarse a través
de la vía normal. Las opciones de clasificación de emergencia son para medicamentos
que requieren aprobación en un período de tiempo que no es realista utilizando el
método estándar. La nueva vía de investigación de drogas requiere ensayos clínicos,
lo que resulta en una diferencia de tiempo a menudo prolongada entre CDER y los
otros dos centros. El costo de realizar ensayos clínicos y la baja tasa de éxito es
prohibitivo para las empresas de nueva creación y limita la posibilidad de que un solo
producto salga de un laboratorio de investigación. Sin embargo, hay caminos que los
investigadores pueden tomar para asegurarse de que su TEMP llegue al mercado
clínico. Las asociaciones estratégicas con grandes empresas pueden proporcionar a
los investigadores los recursos necesarios para superar los ensayos clínicos. Las
compañías establecidas tendrán diferentes requisitos de clientes, tales como
segmentos de clientes objetivo, ciclos de vida del mercado / producto y competencia
con productos aprobados previamente. Los investigadores deben evaluar críticamente
qué efectos tendrá su investigación en su mercado futuro y si una compañía
establecida daría la bienvenida a un nuevo producto.
77 Mayo 2019 | Volumen 7 | Artículo 95
O'Donnell y col.
FIGURA 2 | Gráfico de flujo simplificado de la ruta que seguirá un TEMP para determinar la ruta reguladora en la FDA.
Las empresas de nueva creación también tienen opciones. Durante la investigación inicial, los
pequeños mercados pueden no parecer atractivos para los empresarios. Sin embargo, el
tratamiento de nuevas vías de drogas hace que sea más factible ingresar primero a los
mercados más pequeños. Esos mercados pueden pagar por futuros ensayos clínicos y
proporcionar datos para los inversores.
Centro de Evaluación e Investigación Biológica
Los productos compuestos de tejidos vivos o productos potencialmente derivados de
tejidos vivos se definen como biológicos y están regulados por el CBER 6) Los tejidos o
células humanos que están mínimamente manipulados y destinados para uso homólogo
se conocen como "361" y no necesitan seguir la aprobación previa a la comercialización,
la vía 510 (k), la aprobación de nuevos medicamentos en investigación o una solicitud de
licencia de productos biológicos. Los tejidos humanos que no caen bajo la designación
361 enfrentan una vía reguladora potencialmente complicada y extensa. El proceso
regulador biológico es un híbrido de los procesos reguladores de dispositivos y
medicamentos. Los dispositivos biológicos siguen el proceso de aprobación 510 (k) y de
precomercialización, similar a los dispositivos pero con regulaciones biológicas adicionales
relacionadas. Ciertos productos biológicos, como las vacunas, siguen la nueva vía de
investigación de drogas. Se requiere una solicitud de licencia de productos biológicos para
cualquier fabricante de productos biológicos y cubre el proceso de fabricación y los
efectos médicos del producto. Los tejidos humanos se enfrentan a un escrutinio especial,
especialmente con el miedo a las enfermedades transmisibles. Los investigadores deben
considerar la fuente del tejido y su función original. Hacer coincidir la función entre la
fuente y el producto puede aliviar las preocupaciones regulatorias y acelerar el proceso de
revisión. Los tejidos de xenoinjerto que cumplen las mismas funciones en los productos
TEMP se incluyen en los productos biológicos del dispositivo y pueden sufrir una
66 https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/default.htm
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vía reguladora simplificada. Autólogo versus alogénico es a menudo una opción crucial
para los nuevos TEMP. Desde una perspectiva de la industria, el abastecimiento del
producto a partir de tejidos alogénicos permite disminuir los costos de producción y mejorar
la garantía de calidad. Los tejidos autólogos tienen los beneficios de reducir la regulación y
disminuir las preocupaciones de rechazo. La decisión entre los componentes puede y debe
ocurrir durante la investigación de mesa. Cambiar los componentes antes del inicio de un
ensayo clínico en humanos es un desafío debido a la necesidad de generar posiblemente
nuevos datos de ensayos preclínicos.
Simplificando el Producto
Las presiones de supervivencia en la academia, como la publicación, pueden llevar a
los investigadores a agregar componentes a sus inventos que tienen beneficios
incrementales pero permiten que su producto de investigación sea innovador. Aunque
este enfoque puede conducir a un producto mejorado en la clínica, puede haber
agregado complicaciones innecesarias al proceso de aprobación regulatorio de la FDA.
Además, la FDA trabaja en un precedente, comparando nuevos productos con los que
han sido aprobados previamente. La forma más directa de avanzar a través de la FDA
y llegar al mercado es poder comparar parte o la totalidad del producto con productos
aprobados previamente. Cada componente agregado o cambio incremental será
examinado y puede resultar en tiempo adicional y pruebas antes de la aprobación. Los
investigadores deben sopesar los beneficios de incluir un nuevo componente con los
recursos adicionales necesarios para justificar su presencia. No todas las mejoras
menores deben implementarse. Decidir qué componentes incluir después de los
estudios de banco es problemático porque a menudo es demasiado tarde y demasiado
costoso realizar los cambios incluso para las empresas establecidas. Al mirar hacia el
futuro y planificar el proceso regulatorio, los investigadores pueden eliminar las
posibles opciones de investigación y centrarse en los componentes clave que ofrecen
el mayor valor.
8 Mayo 2019 | Volumen 7 | Artículo 95
O'Donnell y col.
AGENCIA EUROPEA DE MEDICINA (EMA)
Hay muchas similitudes entre la EMA y la FDA, sin embargo, la FDA a menudo se
considera lenta y muy arriesgada. En el reverso, el proceso regulatorio EMA a
menudo se considera demasiado rápido para aprobar ( Van Norman, 2016a ) Los
medicamentos basados ​en genes, células y tejidos están regulados por la misma
vía y la EMA los denomina medicamentos de terapia avanzada (ATMP). Se
clasifican en términos generales como medicamentos de terapia génica (GTM),
medicamentos de terapia de células somáticas (SCTM) y TEMP ( Yu et al., 2018 )
Los SCTMP y TEMP se distinguen en función de su mecanismo de acción. En el
caso de SCTMP, las células o los tejidos ejercen una acción farmacológica,
mientras que los TEMP están destinados a la regeneración y reparación de tejidos
( Izeta et al., 2016 ) Los ATMP, cuando se combinan con dispositivos médicos, se
clasifican como ATMP combinados ( Chabannon et al., 2014 ) Un beneficio de la
regulación EMA de ATMPs es que todos ellos siguen un proceso regulatorio similar
gobernado por el Comité de Terapias Avanzadas (CAT). El marco legal
"Reglamento (CE) 1394/2007" para productos de ingeniería tisular se estableció en
la Unión Europea (UE) en 2007 ( Pellegrini et al., 2018 )
Investigación y desarrollo
La EMA apoya formalmente la investigación y el desarrollo de ATMP al proporcionar
"asesoramiento científico y asistencia de protocolo" a los desarrolladores. Este
programa proporciona información y orientación sobre las pruebas y estudios
necesarios para el desarrollo de ATMP. Además, los investigadores también pueden
consultar a EMA para validar si su producto califica como ATMP antes de solicitar
una autorización de mercado 7)
EMA recibió 298 consultas para la clasificación ATMP y 293 solicitudes de
asesoramiento científico hasta mayo de 2018 8) Durante este período, se iniciaron más de
500 ensayos clínicos basados ​en ATMP en la UE, y ∼ El 25% de esos ensayos se
realizaron para probar TEMP ( Boran et al., 2017 ) Se han realizado ensayos clínicos para
una amplia gama de afecciones fisiopatológicas utilizando ATMP; sin embargo, las
enfermedades oncológicas, musculoesqueléticas, cardiovasculares e inmunológicas
parecen ser las áreas prioritarias ( Boran et al., 2017 )
Autorización de mercado (MA)
El CAT está designado oficialmente por EMA para la evaluación de las solicitudes
de “autorización de mercado” (MA). Además, el CAT también es responsable de
desarrollar nuevas pautas para la clasificación de ATMP, que se publican
mensualmente en el sitio web de EMA. La solicitud de MA comienza con la
presentación de un expediente completo a CAT que proporciona detalles del
producto a revisar. Los especialistas científicos de CAT revisan la calidad, la
seguridad y la eficacia de los ATMP y preparan un borrador de opinión basado en
los datos no clínicos y clínicos proporcionados por los desarrolladores ( Salmikangas
et al., 2015 ) Hasta febrero de 2019, el CAT había recibido un total de 22 solicitudes
de AM, de las cuales 13 solicitudes recibieron un borrador positivo y 4 recibieron
77 https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/ advanced-therapies
/ support-advanced-therapy-developers
8 https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentationadvanced-therapy-medicinal-products-atmps-atmp-regulation-patrick-celis_en.
pdf
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Barreras a la traducción de la ingeniería de tejidos
un borrador negativo, mientras que 5 solicitudes fueron retiradas 9) El CAT presenta su
borrador al Comité de Medicamentos para uso humano (CHMP) para la aprobación de la
opinión final sobre la MA. Después de la autorización, EMA continúa monitoreando los
ATMP en el mercado a través de su programa de vigilancia posterior a la comercialización
para garantizar la seguridad del paciente ( Celis et al., 2015 )
Comercialización de ATMPS
La EMA ha otorgado un total de 10 autorizaciones de mercado de ATMP. ChondroCelect R
©( TiGenix, Bélgica) un cartílago basado en células
producto, fue el primer ATMP aprobado en 2009, seguido de un producto de terapia
génica llamado Glybera R © ( Uniqure, Países Bajos) en
©( Chiesi, Italia) se convirtió en la primera terapia con células madre
2012. Holoclar R
debe ser aprobado por EMA en 2015 ( Pellegrini et al., 2018 ) y en los años siguientes más
medicamentos basados ​en células madre, incluido Strimvelis TM ( GSK, Reino Unido) y
Alofi sel R ©( TiGenix, Bélgica) tiene
sido comercializado Yu et al., 2018 ) Hasta la fecha, 4 ATMPs han sido
retirados del mercado; Estos incluyen CondroCelect R ©,
Glybera R
©, y Provenge R ©( MolMed, Italia), debido a pobres
rendimiento comercial Abou-El-Enein et al., 2016 ), mientras que la aprobación de
MACI R © ( Vericel, EE. UU.) Fue suspendido por el
EMA debido al cierre de la fábrica de la UE ( Boran et al., 2017 )
La EMA ha realizado grandes esfuerzos para alentar a los fabricantes a
desarrollar ATMP en la última década, sin embargo, el número de ATMP aprobados
sigue siendo considerablemente bajo. Además, la promesa clínica de los ATMP
aprobados no se ha traducido en éxito comercial. Los principales impedimentos para
el éxito de los ATMP en la UE incluyen; alto costo de desarrollo, procedimientos
reglamentarios complejos, falta de precios eficientes y esquemas de reembolso,
población objetivo limitada y riesgo potencial asociado con el uso de ATMP,
especialmente terapia génica ( Abou-El-Enein et al., 2016; Barkholt et al., 2018; Yu et
al., 2018 ) Para avanzar, los desarrolladores potenciales de ATMP deberían
aprovechar más los programas de orientación de EMA para el desarrollo de ATMP.
Se realizarán esfuerzos iniciales para garantizar que el producto en desarrollo se
clasifique como ATMP. Una vez que se ha determinado la categoría del producto, los
fabricantes pueden buscar ayuda de EMA para determinar los estándares de calidad
(pureza, estabilidad, etc.) necesarios para el desarrollo de ATMP ( Barkholt et al.,
2018 ) Durante la fase de desarrollo del producto, los fabricantes pueden solicitar la
certificación de datos de calidad y no clínicos para asegurarse de que están
trabajando en la dirección correcta para obtener la autorización del mercado. 10) El
cumplimiento de estos pasos críticos aliviará significativamente el riesgo de que los
productos se desvanezcan en la infancia y enfrenten rechazos de MA.
DERMAGRAFT
A pesar del optimismo para el futuro del mercado TEMP, es importante tener
en cuenta que los obstáculos que causaron
99 https://www.ema.europa.eu/en/documents/committee-report/cat-monthlyreport-application-procedures-guidelines-r
10 https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentationadvanced-therapy-medicinal-products-atmps-a
pdf
99 Mayo 2019 | Volumen 7 | Artículo 95
O'Donnell y col.
©,
Todavía existen muchas empresas que fracasan. Considere Dermagraft R
producto dérmico para piel diseñado actualmente por Organogenesis. Dermagraft
es uno de los productos de ingeniería de tejidos más infames actualmente en el
mercado, debido a fallas de Advance Tissue Sciences Inc. (ATS), Smith &
Nephew Plc. Y Shire Plc. hacer que Dermagraft sea rentable a pesar de una
inversión significativa. Pangarkar y col. publicó un estudio de caso de ATS en
2010, destacando varias de las preocupaciones clave discutidas en este artículo ( Pangarkar
et al., 2010 ) Dermagraft es un posible reemplazo cutáneo dérmico, creado por los
fibroblastos dérmicos crecidos en una escala 3D. Según todos los informes, Dermagraft
fue un producto que funcionó, particularmente para las úlceras del pie diabético ( Marston
et al., 2003 ) Sin embargo, el aspecto comercial del producto resultó ser mucho más
desafiante. Desde el principio, los propietarios de Dermagraft enfrentaron problemas con
la aprobación gubernamental, la sobreestimación del potencial de mercado y la
penetración en el mercado. Los ensayos clínicos de Dermagraft comenzaron en 1991,
con expectativas de aprobación de la FDA para 1995. No sería hasta 2001 que ATS
recibiría la aprobación de la FDA de Dermagraft para las úlceras del pie diabético. La
demora en la aprobación de la FDA puede contribuir a muchos aspectos controvertidos
diferentes del proceso de aprobación, sin embargo, es justo decir que hubo confusión e
incertidumbre tanto en la parte de la FDA como en la ATS sobre cómo debería manejarse
la regulación de los TEMP. Por ejemplo, en 1998, la FDA solicitó ensayos clínicos
adicionales para Dermagraft, a pesar de que un comité asesor de expertos recomendó la
aprobación del producto ( Pangarkar et al., 2010 ) En ensayos clínicos posteriores, ATS
cambió sus parámetros de prueba, lo que llevó a una disputa con la FDA sobre el éxito
del ensayo ( Pangarkar et al., 2010 ) La regulación de los TEMP dentro de la FDA y en
todo el mundo ha progresado significativamente desde principios de la década de 2000.
Sin embargo, los mismos argumentos sobre nuestra comprensión de cómo los TEMP
interactúan con el cuerpo humano aún afectan el proceso de revisión y pueden conducir a
demoras significativas en la aprobación y podrían imponer una carga financiera
considerable a las nuevas empresas. Mientras buscaba la aprobación de la FDA para
Dermagraft, ATS persiguió muchos otros TEMP potenciales diferentes. Estos productos
incluyen Skin 2 R
©( utilizado para filtrar productos farmacéuticos cosméticos),
válvulas cardíacas, hígados artificiales y cartílago en crecimiento. Este gasoducto involucró un
presupuesto anual de I + D de $ 17 millones, de los cuales ATS experimentó poco retorno
debido a múltiples productos fallidos. Al mismo tiempo, los ingresos de los pocos productos
exitosos no cumplieron con las proyecciones que ATS les había establecido. Después de la
aprobación de la FDA para Dertmagraft en 2001, ATS proyectó solo $ 7.5 millones en ingresos
en 2002, y $ 12 millones en 2003, mucho más bajos que las proyecciones iniciales utilizadas
para la justificación original del presupuesto de I + D ( Pangarkar et al., 2010 ) Este desajuste
en las ventas enfatiza la necesidad de comprender y planificar la baja penetración en el
mercado que experimentan muchos TEMP. Como se discutió anteriormente, los sistemas de
atención médica tardan en adoptar los cambios radicales inherentes a los TEMP, que pueden
conducir a sobreestimaciones del potencial del mercado y a ser demasiado prometedores
para los inversores. Las proyecciones de mercado más bajas y realistas pueden proteger a las
empresas de los temores de inversión.
En 2002, ATS vendería Dermagraft (con otros productos ATS) a su socio de
marketing, Smith & Nephew, por $ 12 millones como parte de su presentación
del capítulo 11. Smith & Nephew vendería Dermagraft y TransCyte R
©©a la bio-curación avanzada
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una
en 2007 por un monto no revelado. En 2014, Organogenesis compró Dermagraft por $
300 millones a Shire, quien a su vez había adquirido Advanced Bio-Healing por $ 750
millones en 2011 ( Fikes, 2014 ) A pesar de lograr la aprobación de la FDA y mostrar
beneficios clínicos, Dermagraft ha fallado una y otra vez en obtener ganancias,
revelando cuán profundo y complicado puede ser desarrollar un TEMP. Una razón
potencial para el fracaso de Dermagraft es su precio. Dermagraft actualmente promedia
alrededor de $ 1,500 por 2 ′ ′ × 3 ′ ′ almohadilla, que es increíblemente alta en comparación
con el vendaje estándar utilizado en el tratamiento de la úlcera del pie. Además de los
precios más altos, los TEMP a menudo no están cubiertos por el seguro de salud y
Medicare. Según los informes, Shire culpó a los cambios en la cobertura federal de
Medicare de los productos de curación de heridas en su decisión de vender Dermagraft ( Fikes,
2014 ) Como un campo desarrollado más recientemente, los TEMP pueden tener
dificultades para demostrar sus beneficios de costos a largo plazo a los proveedores de
cobertura de salud, lo que a su vez puede afectar su penetración en el mercado. Este
problema se remonta a los investigadores, que a menudo no tienen en cuenta las
posibles repercusiones de fabricación durante las decisiones de banco. Irónicamente, la
Organogénesis (un competidor único de ATS) todavía ofrece Dermagraft. Los
investigadores deberían tomar esto como una señal de que la atención médica está
alentando la idea de los TEMP.
CONCLUSIONES
El camino desde el banco hasta la aplicación humana es potencialmente largo con
muchos giros inesperados y potencialmente lleno de campos mineros, donde cada
decisión puede tener consecuencias de largo alcance. Para aumentar la probabilidad
de éxito clínico, los investigadores deben mirar más allá del benchtop y considerar la
dirección que seguirá su investigación y permitir que esas consideraciones guíen y den
forma a sus planes de investigación. Este enfoque incluye identificar y desarrollar una
comprensión clara de una necesidad clínica y establecer un programa de investigación
para abordar esa necesidad humana. De la cama a la banca y de regreso no solo
aumenta la probabilidad de una transición exitosa a la clínica, sino que también
impacta la investigación de banco. Al comprender cómo su investigación puede
encajar en el futuro, los investigadores pueden desarrollar declaraciones de impacto
efectivas, aumentó la relevancia y aplicabilidad de su investigación, y desarrolló
alianzas estratégicas. Al ir más allá de las restricciones científicas que impiden la
traducción clínica de TEMP, los investigadores pueden desarrollar estrategias para
desarrollar tecnologías exitosas.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
BO participó en la concepción, redacción, redacción y edición de este
artículo. CI participó en la redacción y creación de figuras de este artículo.
OM participó en la redacción de este artículo. BB participó en la concepción y
edición de este artículo.
FONDOS
Este trabajo fue apoyado por una subvención del Instituto Nacional de Salud
(UG3TR002136).
10 Mayo 2019 | Volumen 7 | Artículo 95
O'Donnell y col.
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Bioestadística 20, 273–286. doi: 10.1093 / bioestadística / del copyright y se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica
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