REVISIONES Farm Hosp 1996; 20 (4): 225-235

VALORACION DE LOS INHIBIDORES

DE LAS BETALACTAMASAS
Giner Almaraz, S.*, Licenciado en Farmacia, Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica;
Canós Cabedo, M.*, Doctor en Medicina y Cirugía, Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica;
Rodilla Calvelo, F.**, Doctor en Farmacia, Especialista en Farmacia Hospitalaria;
Ferrer Gómez, C.***, Licenciada en Medicina y Cirugía, Especialista en Medicina
Familiar y Comunitaria.

*Servicio de Microbiología. Hospital La Fe. **Servicio de Farmacia. Hospital Clínico Universitario.

***Centro de Atención Primaria de Lliria. Valencia.

Palabras clave: Key words:

Antibióticos. Inhibidor de betalactamasas. Eva- Antibiotics. β-lactamase inhibitors. Drug evalua-
luación de antiinfecciosos. tion.

Resumen:
Los antibióticos ß-lactámicos ocupan actualmen-
te el primer puesto en la terapéutica antibacte-
riana, pero con la aparición de enzimas que de-
gradan estos fármacos (ß-lactamasas) se ha in-
troducido un nuevo grupo de antibióticos, los
inhibidores de ß-lactamasas (ácido clavulánico,
sulbactam y tazobactam), que asociados a los
ß-lactámicos (ampicilina, amoxicilina, ticarcilina y
piperacilina) permiten, por una parte, recobrar la
eficacia de éstos y, por otra, amplían el espectro
de acción. Constituyen un importante avance en
la terapéutica antibacteriana, particularmente
contra gérmenes que se han hecho resistentes
por medio de la producción de ß-lactamasas in-
ducibles y plasmídicas.
Este grupo de antimicrobianos se caracteriza por
presentar una eliminación fundamentalmente re-
nal que obliga a ajustar la dosis y por producir
escasos efectos adversos e interacciones farma-
cológicas.
En asociación con otros ß-lactámicos están indi-
cados en aquellos procesos infecciosos en los
que esté aconsejada una aminopenicilina, pero
no se conozca o se sospeche la presencia de
bacterias productoras de ß-lactamasas. Las nue-
vas asociaciones, como piperacilina/tazobactam,
amplían el espectro de actividad a la vez que in-
ducen una menor producción de ß-lactamasas,
difunde más a los tejidos, presenta pocos efec-
tos adversos y una mejor relación coste-eficacia.
Summary:
-lactams are first-line antibacterial agents but
with the development of enzymes that bring
about the hydrolysis of a -lactam ( -lactama-
ses), a new class of antibiotics ( -lactamase inhi-
bitors) such as clavulanic acid, sulbactam, and
tazobactam, has been introduced that in combi-
nation with -lactams (ampicillin, amoxicillin, ti-
carcillin, and piperacillin) are capable to protect
susceptible -lactams from destruction. They re-
present an important advance in the therapeutic
application of antimicrobial agents, particularly
against -lactamase-producing microbes.
Antibacterials included in this group are largely
eliminated by renal excretion (for this reason, do-
ses need to be adjusted) an are characterized by
causing few side effects and pharmacological in-
teractions.
-lactamase inhibitors in combination with other
-lactams are used for the treatment of infections
in which aminopenicillins would be indicated and
the presence of -lactamase-producing pathogens
is suscepted or unknown. The new combinations,
such as piperacillin/tazobactam, not only expand the
spectrum of activity, but also induce a lower pro-
duction of -lactamases and show a more extensi-
ve tissue distribution together with fewer side ef-
fects and a better cost-effectiveness relationship.
Farm Hosp 1996; 20: 225-235

Correspondencia: S. Giner Almaraz. Servicio de Microbio- INTRODUCCION

logía. Hospital La Fe. Avda. del Campanar, 21. 46009 Va- En nuestros días la aparición de cepas de microorga-
lencia. nismos resistentes a los antibióticos por medio de la
Fecha de recepción: 15-1-1996. producción de ß-lactamasas es uno de los fenómenos
226 Farm Hosp 1996; 20 (4)

más frecuentes en la clínica infecciosa humana. Las Tabla 1. Clasificación estructural de los inhibidores
ß-lactamasas son enzimas de naturaleza proteica, codi- de ß-lactamasas
ficadas a través de la expresión de un gen de tipo cro-
mosómico o transferidas por plásmidos o transpones Clavamas
que tienen un origen bacteriano inducible o constitutivo — Acido clavulánico y derivados.
y que son capaces de hidrolizar el anillo ß-lactámico
dejándolo inactivo (1). Derivados del ácido penicilánico
Las ß-lactamasas constituyen la estrategia de mayor — Sulfonas del ácido penicilánico:
éxito en la defensa bacteriana frente a los antibióticos • Sulbactam.
ß-lactámicos. Probablemente estas enzimas se han de- • Tazobactam.
sarrollado como variantes de las propias enzimas bio-
— Sulfona del ácido 6-alfa-cloro-penicilánico.
sintéticas de la pared celular, las transpeptidasas, trans- — Sulfona del ácido 6-ß-bromo-penicilánico.
glicosidasas y carboxipeptidasas, que conocemos como — Sulfona de la meticilina.
proteínas fijadoras de penicilina (PBPs), objetivos del — Sulfona de la quinacilina.
ataque de los ß-lactámicos. En este sentido parece evi- — Acido 6-acetilmetilen-penicilánico.
dente que las ß-lactamasas son proteínas que fijan peni-
cilina (por extensión, ß-lactámicos). En forma de pro- Penemas
teína excretada (no membranaria como las PBPs), las — Carbapenemas:
ß-lactamasas hidrolizan el anillo ß-lactámico del anti- • Acidos olivánicos.
biótico provocando su desestabilización química y su • Compuestos PS.
posterior destrucción. Además, las ß-lactamasas suelen • Carpetimicinas.
actuar a altas concentraciones, bien por su acumulación • Asparenomicinas.
en el espacio periplásmico de las bacterias gramnegati- • Epitienamicinas.
vas o por acumulación sobre la superficie celular de las • Tienamicinas.
bacterias grampositivas (2). Existe un elevado efecto — Triazolmetilen-penemas:
inóculo en las bacterias productoras de ß-lactamasas, es
• BRL 42715.
decir, la concentración de enzima destructora de ß-lactá-
micos es mayor cuando hay gran número de bacterias. Derivados del ácido heptenoico
El problema terapéutico que suponen la inactivación
— Cilastatina.
de los antibióticos ß-lactámicos por estas enzimas bac-
terianas obligó desde un principio a idear o investigar
mecanismos para anular su acción. Uno de estos meca-
nismos consiste en alterar la molécula del antibiótico ácido clavulánico, el ácido olivánico, las sulfonas del
para hacerla insensible a la acción de las ß-lactamasas. ácido penicilánico, la tienamicina... (Tabla 1) (figura 1).
Otros mecanismos son la utilización de sustancias que Estos inactivadores tienen las siguientes característi-
bloqueen las ß-lactamasas o el empleo de inhibidores cas (9-11):
de su acción enzimática.
Los mejores resultados se obtuvieron mediante el 1. Poseen un protón en la posición 6-α.
uso de sustancias que tiene una ligera acción antibiótica 2. La acidez en 6-α y la estructura ß-lactámica fa-
y estructura betalactámica, como son el ácido clavulá- vorecen la formación de un doble enlace, habitualmen-
nico, sulbactam, tazobactam... Estas sustancias tienen te en posición C6-C5, que da lugar a una enzima acila-
una gran afinidad por las ß-lactamasas, se unen de for- da muy estable que no se hidroliza.
ma irreversible y se metabolizan con ellas. Por este mo- Con excepción de la cilastatina, que está desprovista
tivo se las denominó antibióticos suicidas (3, 4). de actividad antibacteriana y de efecto inhibidor de las
Un progreso importante en este campo lo constituyó ß-lactamasas microbianas, los restantes inhibidores de
el hallazgo por investigadores japoneses de sustancias
producidas por especies de Streptomyces que eran capa-
ces de inhibir ß-lactamasas y actuar sinérgicamente con
la penicilina frente a bacterias resistentes (5-7). Tras es-
tos hallazgos se iba a producir el avance más importan-
te con el descubrimiento en 1976 del ácido clavuláni-
co (8). Esta sustancia está producida por Streptomyces
clavuligerus. Su estructura es una penama oxazolidíni-
ca en la que destaca la sustitución del azufre en posi-
ción 1 por un oxígeno, lo que incrementa la reactividad
de la molécula.
De lo anteriormente expuesto se deduce que el térmi-
no inhibidores de ß-lactamasas es muy amplio, ya que
incluye compuestos con diferencias en su origen y es-
tructura química, a lo que hay que añadir distintos modos
de acción. Ahora bien, los inhibidores más importantes
son de naturaleza ß-lactámica, destacando además del Figura 1.

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Tabla 2. Clasificación de Richmond y Sykes

Perfil de inhibición
Clase Naturaleza Perfil de actividad
CLX CAB CLA SUL PCHB

I ................... Cromosómica Cefalosporinasa Sí Sí No No —

II .................. Cromosómica Penicilinasa Sí No Sí Sí —
III ................ Plasmídica Cefalosporinasa Sí No Sí Sí No
..................... Penicilinasa
IV ................ Cromosómica Cefalosporinasa No No Sí Sí Sí
..................... Penicilinasa
V .................. Plasmídica Isoxazolinpenicilinasa Sí Sí Sí Sí No

CLX: Cloxacilina. CAB: Carbenicilina. CLA: Clavulánico. SUL:Sulbactam. PCHB: Paracloromercuribenzoato.

estas enzimas poseen un cierto grado de actividad fren-
te a algunos microorganismos. Sin embargo, estas sus-
tancias suelen emplearse asociadas a diversas penicili-
nas, ejerciendo sobre éstas una auténtica función pro-
tectora (12).
CLASIFICACION DE LAS ß-LACTAMASAS
La gran variedad de ß-lactamasas ha hecho necesario
la formulación de diferentes esquemas de clasificación
que permiten comparar y estudiar estas enzimas. La
mayoría de estos esquemas se basa en la actividad hi-
drolítica (perfil de sustrato), en la inhibición o en los
caracteres fisicoquímicos e inmunológicos de estas en-
zimas. Las enzimas que hidrolizan las penicilinas se de-
nominan penicilinasas, así como las que hidrolizan las
cefalosporinas se llaman celafosporinasas, y las enzi-
mas que tienen la capacidad de hidrolizar ambos tipos
de ß-lactámicos se clasifican en ß-lactamasas de amplio
espectro o de espectro ampliado en relación al tipo de
sustrato sobre el que actúan. La clasificación más usada
para ß-lactamasas producidas por bacilos gramnegati-
vos fue propuesta por Richmond y Sykes (13) en 1973
(Tabla 2) y ha sido posteriormente revisada en los años
1976, 1980 y 1989 (14-17) hasta la clasificación actual
de Karen Bush (18), que se basa en la especificidad de
sustrato y en la susceptibilidad a la inhibición por el
ácido clavulánico.
MECANISMO DE INHIBICION
Los inhibidores de las ß-lactamasas para ser eficaces
deben atravesar los canales porínicos y alcanzar el es-
pacio periplásmico en los bacilos gramnegativos a con-
Figura 2.
centraciones adecuadas lográndose la inactivación de
las ß-lactamasas, hecho imprescindible para que el
ß-lactámico así protegido llegue a la PBP diana.
Inicialmente los inhibidores de las ß-lactamasas ac-
túan por inhibición competitiva por analogía al sustrato
de la enzima, que es seguida de una reacción química
más lenta tras la unión al centro catalítico, que da lugar
a una inactivación transitoria o permanente de la enzima
(inhibición no competitiva) (19). En la figura 2 se
muestra la interacción del ácido clavulánico con las
ß-lactamasas, en la que tras la formación de un acil-en-
zima ambos productos se inactivan (inhibición suicida).
Influyen en la eficacia de un inhibidor determinado
la velocidad de inactivación de la enzima, el número de
moléculas del inhibidor que se hidrolizan hasta inacti-
varse y la estabilidad de la enzima ya inactiva. Es evi-
dente que la inactivación depende del tipo de enzima y
del inhibidor.
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Acido clavulánico
El ácido clavulánico es el inhibidor de ß-lactamasas
más estudiado y caracterizado y tiene escasa actividad
antibacteriana. Aunque tiene buena actividad frente a
Neisseria gonorrhoeae y Legionella pneumophila, pro-
ductores de penicilinasa por afinidad a las PBP2, tiene
una pobre actividad frente a miembros de la familia En -
terobactiaceae, así como frente a anaerobios y grampo-
sitivos. Es un buen inhibidor de las penicilinasas plas-
mídicas y cromosómicas de las clases II a la V de la
clasificación de Richmond (Tabla 2); también es activo
frente a unas pocas cefalosporinasas producidas por
Bacteroides spp., Proteus vulgaris y Pseudomona cepa -
cea. Tiene baja afinidad por las enzimas de la clase I.
Se han descrito fallos en el tratamiento clínico debi-
dos a la inducción de la actividad ß-lactamasa en orga-
nismos previamente sensibles al ácido clavulánico (20)
(Tabla 3).
El ácido clavulánico, en combinación con la ampici-
lina, reduce la concentración mínima inhibitoria (CMI)
de la ampicilina para Staphylococcus aureus meticilin
resistente y Staphylococcus epidermidis (21). Bacteroi -
des fragilis, Mycobacterium tuberulosis y N o c a r-

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Tabla 3. Capacidad de inducción de ß-lactamasas Tabla 4. Efecto de los inhibidores sobre los diferentes
cromosómicas clase I tipos de ß-lactamasas

Alto Medio Bajo Clavulánico Sulbactam Tazobactam

Imipenem. Cefotaxima. Piperacilina. ßL plasmídicas:

Cefoxitina. Cefuroxima. Tazobactam. — Clase III .............
Acido clavulánico. Sulbactam. +++ ++ +++
— Clase V ...............
Ampicilina. Cefoperazona.
Meticilina. ßL amplio espectro:
— Clase III ............. +++ ++ +++

dia spp. son sensibles a la combinación del ácido cla- ßL cromosómicas indu-
vulánico con amoxicilina (Tabla 5). cibles:
— Clase I ................ – + +

Sulbactam

La actividad antimicrobiana del sulbactam es similar
a la del ácido clavulánico; su actividad es débil, excep-
to frente a Neisseria gonorrhoeae. Sulbactam es efecti-
vo frente a algunos grupos de ß-lactamasas, como el
ácido clavulánico, pero es de dos a cinco veces menos
potente que éste (Tabla 4), aunque esta actividad «in vi-
tro» se compensa «in vivo» con una concentración séri-
ca de sulbactam mayor que la de ácido clavulánico
(22). No es un fuerte inductor de las ß-lactamasas tipo I
(Tabla 3).
Sulbactam es similar al ácido clavulánico en que no
es efectivo frente a las cefalosporinasas producidas por
cepas de Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloa -
cae, Serratia marcenscens, Providenza stuartii y Pro -
teus mirabilis. La actividad de las sulfonas del ácido
penicilánico frente a bacterias gramnegativas se reduce
cuando disminuye la concentración en el espacio peri-
plásmico (2). Es activo frente a Acinetobacter spp. con
CMI90 de 3 µg/ml (22). Sulbactam no potencia sólo a
las aminopenicilinas, sino también a cefoperazona, car-
benicilina, cefazolina, cefamandol, cefaloridina y fur-
benicilina (23, 24).
Tazobactam
Es un nuevo derivado de la sulfona del ácido penici-
lánico que tiene una actividad inhibitoria de ß-lactama-
sas similar a la observada con el ácido clavulánico y
mayor actividad que el sulbactam frente a bacterias que
producen cefalosporinasas de origen cromosómico,
ß-lactamasas de amplio espectro o ß-lactamasas media-
das por plásmidos (Tabla 4) (25). Jacobs et al. (26) en-
contraron que comparado con otros inhibidores de
ß-lactamasas el tazobactam en combinación con la pi-
peracilina o la apalcilina fue más activa. El tazobactam
tiene una pequeña actividad antibacteriana, pero tiene
afinidad por las PBPs tipo II de bacterias gramnegati-

Tabla 5. Actividad «in vitro» de los inhibidores de ß-lactamasas y sus asociaciones (29-34)

CLA A/C T/C SUL A/S TAZ P/T

S. aureus ................................. 16 1 2 > 200 8 2 64

S. epidermidis ......................... 8-64 4 16 > 256 4 — 16
E. faecalis ............................... 128 8 64 — — > 128 8
S. pyogenes ............................. 8 0,01 0,1 50 0,03 — < 0,5
N. gonorrhoeae ....................... 4 1 — 1,2 0,31 4 1
N. meningitidis ........................ 1 0,1 < 0,5 — < 0,5 — < 0,5
B. catarrhalis .......................... 4 0,5 < 0,5 — 0,25 16 < 0,5
H. influenzae ........................... 32 0,5 0,12 100 2 128 < 0,05
E. coli ...................................... 16 8 16 50 16-32 64 8
K. pneumoniae ........................ 32 2 4 50 8 32 16
P. mirabilis ............................. 32 4 0,25-1 4 32 32 1
P. rettgerii ............................... 32 32 1-64 — 64 — 256
Enterobacter spp. .................... 32 64 2-128 100 128 128 16
E. cloacae ............................... 128 64 > 128 64 > 128 > 128 32
M. morganii ............................ 32 64 0,5-8 200 3,12 — 16
S. marcescens .......................... 32 64 > 128 100 32 — 32
P. aeruginosa .......................... 128 > 512 8-64 > 400 125 — 64
B. fragilis ................................ 32 0,5 8 32 8 16 16

CLA: Acido clavulánico. A/C: Amoxicilina más ácido clavulánico. TC:Ticarcilina más clavulánico. SUL: Sulbactam. A/S: Ampicilina más sulbac-
tam. TAZ: Tazobactam. P/T: Piperacilina más tazobactam.

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Tabla 6. Farmacocinética de los inhibidores de ß-lactamasas (12, 36-38)

Clavulánico Sulbactam Tazobactam

Absorción oral ............................. Buena (75%) Mala (buena en forma Mala

...................................................... de sultamicina)
Pico sérico (µg/ml) ...................... 4 (tras 125 mg v.o.) 1,4 (tras 500 mg v.o.) 27,1 (tras 500 mg i.v.)
...................................................... 20 (tras 500 mg i.v.)
Eliminación (%) .......................... Renal (40%) Renal (75%) Renal (60%)
Unión a proteínas (%) ................. 22 30 23
T1/2 (horas).................................... 0,9-1,08 (tras 125 mg v.o.) 0,86 (tras 500 mg v.o.) 1,06 (tras 500 mg i.v.)
...................................................... 1,08 (tras 500 mg i.v.)
T1/2 con diálisis (h) ...................... 4,8 — 7,4
Vd (l/kg) ...................................... 9,1 (tras 125 mg v.o.) 12,9 (tras 500 mg v.o.) 15,1 (tras 500 mg i.v.)
...................................................... 17,2 (tras 500 mg i.v.)
AUC (µg/h/ml) ............................ 7,13 28,9 (tras 500 mg i.v.) 23,5
Difusión tisular y humoral .......... Buena Buena Buena
Efectos del probenecid ................ Ninguno Aumento vida media Aumento vida media

vas (27). El tazobactam tiene una actividad similar al alteraciones hematológicas, de la función hepática o re-
ácido clavulánico y ligeramente inferior al sulbactam nal, dermatológicas y neurológicas) y reacciones alérgi-
frente a especies de Acinetobacter (22, 28). cas (Tabla 7).
Tazobactam recupera la actividad de piperacilina Existen otra serie de efectos secundarios asociados al
frente a cepas productoras de ß-lactamasas, como uso de ß-lactámicos, como son la tromboflebitis, dolor
Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Acineto - en el lugar de la inyección intramuscular, exantema
bacter spp., Bacteroides spp. y la mayoría de entero- morbiliforme (especialmente con ampicilina), eritema
bacterias. Las cepas de Pseudomona aeruginosa resis- pigmentario, sobreinfección por Candida spp...
tentes a piperacilina suelen serlo también a la asocia- La asociación A/C y T/C deben manejarse con cui-
ción. El tazobactam no induce la producción de dado en enfermos con hipersensibilidad a ß-lactámicos
ß-lactamasas tipo I (Tabla 3). y en alteraciones graves de la función hepática. Ade-
más, A/C no debe administrarse en enfermos con leuce-
mia linfoide, mononucleosis infecciosa o infecciones
FARMACOCINETICA por citomegalovirus ni en combinación con el alopuri-
nol porque aumenta el riesgo de aparición de reaccio-
Los parámetros farmacocinéticos de mayor importan- nes cutáneas a la amoxicilina (12).
cia farmacológica se detallan en la Tabla 6. Los inhibi- El fenómeno de la inducción de ß-lactamasas en
dores de ß-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam y miembros de la familia Enterobacteriaceae puede ad-
tazobactam) son eliminados por el riñón, principalmente quirir gran relevancia clínica en el uso combinado de
por filtración glomerular y secreción tubular activa, ex- agentes inductores fuertes con débiles, habiéndose de-
cepto el ácido clavulánico, en el que este segundo meca- mostrado antagonismo «in vitro» para ticarcilina con
nismo juega un papel menor (35). Es necesario ajustar ácido clavulánico. También con la asociación de amo-
las dosis en caso de pacientes con insuficiencia renal xicilina/clavulánico, pero esta interacción no tiene nin-
moderada o grave, generalmente alargando el período
de dosificación hasta un máximo de veinticuatro horas,
en función de la asociación betalactámico/inhibidor usa- Tabla 7. Efectos adversos de los inhibidores
da y del grado de insuficiencia renal. de las ß-lactamasas
La penetración de A/C administrada oralmente en el
A/C A/S P/T
LCR de enfermos sin meningitis es muy baja (0,16- (%) (%) (%)
0,19 µg/ml); con las meninges inflamadas, algo mayor,
y en niños con meningitis alcanza los mayores niveles.
La A/C puede emplearse durante el embarazo, A/S y Náuseas ................................ 3 1,1 0,3
P/T son combinaciones probablemente seguras en el Vómitos ................................ 1,8 0,9 0,4
embarazo y las tres son seguras en la lactancia (22). Diarrea .................................. 4,1 10,4 3,8
Exantema morbiliforme ....... 1,1 1,1 —
Urticaria ............................... 0,08 0,08 0,6
Flebitis .................................. — 1,2 0,2
EFECTOS ADVERSOS, Tromboflebitis ...................... — — 0,32
CONTRAINDICACIONES Sobreinfección por Candida . 1 1 —
E INTERACCIONES Alteración transitoria de enzi-
mas hepáticas ................... 1-2 1-2 —
Los principales efectos adversos son comunes a otros
antibióticos ß-lactámicos y consisten fundamentalmen- A/C: Amoxicilina más ácido clavulánico. A/S: Ampicilina más sul-
te en fenómenos de intolerancia (trastornos digestivos, bactam. P/T: Piperacilina más tazobactam.

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guna trascendencia porque la amoxicilina es, ella mis-
ma, un potente inductor, y por tanto no tiene actividad
alguna contra la especie inducible, excepto si ésta es
Proteus vulgaris, cuya ß-lactamasa es inhibida por el
ácido clavulánico (39, 40). Las asociaciones A/C, T/C y
P/T no deben administrarse simultáneamente con anti-
bióticos bacteriostáticos (tetraciclinas, cloranfenicol, etc.)
por la posibilidad de que se produzca antagonismo. Las
asociaciones T/C y P/T pueden mostrar sinergia «in vi-
tro» frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa cuando
se combina con aminoglucósidos como gentamicina,
tobramicina y amikacina.
El probenecid prolonga la semivida, retarda la apari-
ción de picos plasmáticos y reduce el aclaramiento re-
nal de amoxicilina, ampicilina, ticarcilina, piperacilina,
sulbactam y tazobactam, pero carece de efectos sobre el
ácido clavulánico (35, 41).
En las asociaciones ß-lactámico/inhibidor de ß-lacta-
masas debe tenerse en cuenta las incompatibilidades
farmacéuticas con otros preparados como los amino-
glucósidos, cuya mezcla en un mismo frasco puede
causar la inactivación mutua de ambos principios acti-
vos (22).
APLICACIONES CLINICAS
La asociación de un ß-lactámico con un inhibidor de
las ß-lactamasas supone la puesta en práctica de un
concepto revolucionario desde el punto de vista del me-
canismo de acción que ha supuesto una ampliación de
las posibilidades terapéuticas de muchos ß-lactámicos
(Tabla 8).
Amoxicilina-clavulánico (A/C)
Las infecciones de las vías respiratorias bajas y las
de la esfera otorrinolaringológica constituyen las indi-
caciones más características. En general los microorga-
nismos que causan estas infecciones son el Streptococ -
cus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, estreptococos y estafilococos. Clínicamen-
te se presentan como otitis medias agudas o crónicas,
Tabla 8. Posibles indicaciones de la asociación
aminopenicilinas/inhibidor
Infecciones cutáneas y de tejidos blandos.
Infecciones respiratorias.
Infecciones otorrinolaringológicas.
Infecciones urinarias.
Infecciones biliares.
Infecciones osteoarticulares.
Infecciones abdominales.
Infecciones ginecológicas.
Infecciones de transmisión sexual.
Chancro blando.
Gastroenteritis por salmonella y shigella.
En general en aquellos procesos infecciosos en los que esté
indicada una aminopenicilina pero se conozca o sospeche la
presencia de bacterias productoras de ß-lactamasas.
sinusitis, faringoamigdalitis, absceso periamigdalino,
adenoiditis, laringitis aguda... (42-45). La misma etio-
logía se debe tener en cuenta en las agudizaciones de
las bronquitis crónicas, las traqueobronquitis agudas
bacterianas e incluso de los focos neumónicos que apa-
recen en los bronquíticos crónicos. La asociación A/C
se ha mostrado útil para el tratamiento en forma mono-
terápica de los abscesos pulmonares a dosis de 4 g/siete
días por vía parenteral para posteriormente seguir con
régimen oral (2 g/día/catorce días) (46).
También puede ser una indicación la infección buco-
faríngea, ya que en las infecciones dentarias, además
de los gérmenes aerobios hay siempre anaerobios, algu-
nos de los cuales son capaces de producir ß-lactamasas.
La asociación A/C se ha convertido también en una al-
ternativa razonable para el tratamiento de las heridas
por mordedura (47); la dosis recomendada en estos ca-
sos es de 500 mg por vía oral tres veces al día con índi-
ces de curación clínica del 90%.
Las neumonías por aspiración suelen estar causa-
das por la flora bucofaríngea. Por ello el tratamiento
debe ser similar al de las infecciones mencionadas ante-
riormente. Pueden asociarse también bacilos gramnega-
tivos que con frecuencia colonizan la boca en los ancia-
nos y etílicos crónicos.
Las infecciones urinarias (48) son otras de las indi-
caciones, ya que las aminopenicilinas protegidas con
inhibidores de las ß-lactamasas son activas contra el
enterococo y la mayoría de los bacilos gramnegativos
causantes de estas infecciones. Como el antibiótico se
elimina por vía renal, las grandes concentraciones al-
canzadas en el parénquima y vías urinarias suelen ser
activas, incluso contra los microorganismos moderada-
mente sensibles.
En las infecciones cutáneas, cuando sospechemos
una etiología mixta, como ocurre en el pie diabético,
úlceras isquémicas de la pierna y en las infecciones
anoperineales, están indicadas las combinaciones de la
amoxicilina con el ácido clavulánico (49).
Las infecciones de origen entérico o ginecológico
suelen ser mixtas y, por tanto, producidas por gérmenes
aerobios y anaerobios. Su tratamiento en las formas
graves, y cuando no se puede utilizar la vía oral, debe
ser parenteral. La amoxicilina con clavulánico deben
administrarse por vía parenteral. La asociación A/C ha
demostrado ser útil como agente de primera línea para
el tratamiento de la peritonitis postapendicitis en niños
a dosis de 100 mg/kg/día por vía intravenosa, pasando
a régimen oral cuando el paciente se encuentre afebril
durante cuarenta y ocho horas (50). Su actividad contra
los bacteroides del grupo fragilis es superior a cefoxiti-
na, frente a la cual existen más cepas resistentes, por lo
menos en nuestro medio. La asociación de A/C con
ofloxacino es una estrategia muy eficaz para el trata-
miento de las salpingitis, con porcentajes de curación
del 97%, como lo demuestra un reciente estudio no
comparativo (51).
Los agentes causantes de las enfermedades de
transmisión sexual, como la Neisseria gonorrhoeae y
Haemophilus ducreyi, se vuelven sensibles a las ami-
nopenicilinas si se administran los inhibidores de las
ß-lactamasas. La eficacia clínica de esta asociación es
000

del 92%, con una única administración, para la infec-
ción gonocócica y del 96% para el chancroide.
Ampicilina-sulbactam y sultamicina
Ampicilina más sulbactam presenta una seguridad si-
milar a las penicilinas y en los estudios clínicos realiza-
dos hasta la fecha su eficacia es superponible a la com-
binación A/C. En el aspecto clínico A/S amplía la oferta
de inhibidores de ß-lactamasas y ofrece una alternativa
en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias al-
tas y bajas, de la piel, tejidos blandos, urinarias, gineco-
lógicas, infecciones intraabdominales, septicemia, in-
fecciones óseas y articulares, gonocócicas y en la profi-
laxis quirúrgica (52).
El tratamiento parenteral con la asociación (A/S) ha
demostrado su eficacia en muy diversos tipos de infec-
ciones. Para el tratamiento de las infecciones del trac-
to respiratorio inferior (incluyendo bronquiectasias,
neumonías y traqueobronquitis purulentas ocasionadas
por los gérmenes habitualmente implicados en estas in-
fecciones) los ensayos clínicos con A/S fueron favora-
bles en más del 95% de los casos, con excelente tole-
rancia clínica (53).
Las infecciones del tracto urinario también son
susceptibles del tratamiento con A/S. En un estudio
multicéntrico abierto se administró A/S durante tres
días a 196 pacientes con cistitis aguda no complicada,
con buena respuesta clínica, erradicando el 91% de las
cepas aisladas. En 368 pacientes con infecciones urina-
rias complicadas la erradicación tras tratamiento durante
cinco días se logró en el 75% de los casos. En 368 varo-
nes con uretritis gonocócica tratada durante tres a siete
días la tasa de erradicación osciló entre el 92 y el 100%,
según la dosis administrada (750 versus 1.500 mg/día) (54).
Las infecciones otorrinolaringológicas (otitis media
aguda, tonsilitis, sinusitis crónica...) pueden tratarse
con A/S. En un estudio multicéntrico abierto un total de
135 pacientes con infecciones generalmente faringo-
amigdalares fueron tratados con A/S o amoxicilina du-
rante diez días, con respuesta clínica favorable al finali -
zar el tratamiento en todos los pacientes que recibieron
A/S y en el 93% de los que recibieron amoxicilina. La
erradicación del germen se logró en el 83 y 77% de ca-
sos, respectivamente (55). La eficacia de sultamicina
para el tratamiento de sinusitis aguda es excelente, al-
canzando una eficacia del 91,7%, según Jones et al.,
con sólo dos fallos terapéuticos, que requirieron cirugía
posterior (56).
En dos estudios que incluyen más de 150 pacientes
con infecciones intraabdominales se compara la efi-
cacia de A/S fente a clindamicina y gentamicina, con
una eficacia ligeramente superior de esta asociación.
Los fracasos de A/S se debieron principalmente a infec-
ciones por Pseudomonas spp., habitualmente resisten-
tes a esta asociación. En otro estudio A/S fue ligera-
mente más eficaz que gentamicina y metronidazol (19
versus 31% de fracasos).
El resultado de sultamicina en el tratamiento de las
infecciones obstétricas y ginecológicas ha resultado
como mínimo igual a la de los antibióticos convencio-
nales. Se han realizado múltiples estudios comparativos
Farm Hosp 1996; 20 (4) 231
en la enfermedad pélvica inflamatoria (salpingitis agu-
da, endometritis, abscesos tuboováricos, peritonitis pél-
vica y otras) (57). En un número de casos significativo
en que fracasó el tratamiento con A/S se aisló Myco -
plasma spp. La eficacia de A/S fue muy elevada, previ-
niendo asimismo la aparición de un buen número de las
complicaciones habituales de la enfermedad pélvica in-
flamatoria. Sulbactam fue particularmente útil para eli-
minar la resistencia de la mayoría de anaerobios a la am-
picilina. La frecuencia de erradicación bacteriológica en
este tipo de infecciones oscila alrededor del 82% (58).
Una dosis única de A/S (0,5/1 g) asociada a probenecid
(1 g) cura del 95 al 100% de infecciones del tracto ge-
nital por Neisseria gonorrhoeae.
Las infecciones de piel y partes blandas son sus-
ceptibles del tratamiento con A/S. También se ha mos-
trado útil en infecciones de piel y partes blandas en dia-
béticos (59, 60).
Se han obtenido buenos resultados en el tratamiento
de osteomielitis en humanos. El empleo de A/S paren-
teral seguido de sultamicilina oral ha resultado útil en
el tratamiento de osteomielitis infantiles producidas por
Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae, con
resolución clínica en todos los pacientes y una menor
estancia hospitalaria (61).
En un estudio comparativo en 81 niños con meningi-
tis bacterianas A/S resultó ligeramente superior a ampi-
cilina más cloramfenicol (exitus 1/39 frente a 6/34),
aunque la diferencia no llega a ser significativa. Treinta
niños con epiglotitis aguda, generalmente por Haemo-
philus influenzae, respondieron rápidamente a A/S. En
otros estudios más del 90% de niños con diversas infec-
ciones respondieron al tratamiento con A/S (62).
En el campo de la profilaxis quirúrgica A/S parece
tener una eficacia similar a algunos antibióticos (como
cefoxitina) o combinaciones antibióticas convencional-
mente utilizadas y superior al placebo en cirugía intes-
tinal, obstétrica y ginecológica (63).
Piperacilina-tazobactam
En las infecciones del aparato respiratorio están im-
plicados con frecuencia microorganismos productores
de ß-lactamasas. La aparición de estas cepas producto-
ras de ß-lactamasas supuso un freno a la utilización de
la piperazilina sódica, una penicilina semisintética que
se administra por vía parenteral y tiene amplio espectro
antibacteriano.
Tazobactam es un inhibidor de ß-lactamasas de re-
ciente desarrollo de la clase sulfona del ácido penicilá-
nico. Diversos estudios han mostrado que la asociación
P/T es activa frente a la mayoría de bacterias productoras
de ß-lactamasas causantes de infecciones del aparato
respiratorio inferior (64). La dosis que se usa para tra-
tar este tipo de infecciones oscila entre 4 g de piperaci-
lina y 500 mg de tazobactam cada ocho horas mediante
infusión i.v. durante treinta minutos, al menos durante
cinco días.
En la mayoría de los estudios multicéntricos la res-
puesta clínica fue sorprendente, ya que al final del tra-
tamiento porcentajes muy altos de pacientes tuvieron
000
232 Farm Hosp 1996; 20 (4)
resultados favorables (mejoraron o se curaron). La inci-
dencia global de reacciones adversas fue similar a la
observada con piperacilina sola y otros ß-lactámicos en
general.
También puede usarse P/T para el tratamiento de in-
fecciones abdominales. La piperacilina es eficaz frente
a la mayoría de las enterobacterias y también tiene acti-
vidad frente a enterococos y a la mayoría de bacterias
anaerobias. Esta asociación de medicamentos parece
muy adecuada para el tratamiento monoterápico de las
infecciones intraabdominales (65). Esta combinación es
al menos tan eficaz como la de imipenem-cilastatina o
clindamicina-gentamicina. También se demostró en es-
tos trabajos que su espectro abarca microorganismos
grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Por últi-
mo, desde el punto de vista de los efectos adversos,
produce baja toxicidad, da un amplio margen de seguri-
dad en la dosis utilizada y no necesita un seguimiento
sistemático (66).
Para las infecciones de tejidos blandos como celuli-
tis, infecciones de heridas, abscesos cutáneos y perirrec-
tales e infecciones de úlceras de decúbito, P/T también
es eficaz. En el estudio multicéntrico europeo de Tassler
et al. se demostró que tras la primera evaluación, entre
uno y tres días, el 72,5% de los pacientes curaron y el
20,8% mejoraron. La dosis administrada fue de 4 g de
piperacilina y 0,5 g de tazobactam cada ocho horas du-
rante ocho días de tratamiento de media (67).
La asociación piperacilina más tazobactam se puede
utilizar para el tratamiento de las infecciones ginecológi-
cas, que frecuentemente son polimicrobianas con una flo-
ra en la que habitualmente se incluyen anaerobios (68).
La eficacia de P/T en la neumonía nosocomial no es-
tá completamente establecida, especialmente cuando el
microorganismo implicado es Pseudomona aeruginosa.
Pero la asociación con amikacina mejora los resultados.
La asociación P/T también puede usarse para el trata-
miento de infecciones del tracto urinario (complicadas
y no complicadas), septicemias bacterianas e infeccio-
nes bacterianas en pacientes neutropénicos (69, 70). La
administración conjunta de P/T más un aminoglucósido
es efectiva en el tratamiento empírico de los pacientes
neutropénicos y puede ser una alternativa a la clásica
pauta de ceftazidima más amikacina (69).
MODO DE ADMINISTRACION
Los inhibidores de las ß-lactamasas se presentan co-
mo mezclas en el caso del ácido clavulánico con la
amoxicilina o ticarcilina, sulbactam con ampicilina y
tazobactam con piperacilina o como ésteres denomina-
do sultamicilina (forma oral del sulbactam con la ampi-
cilina). En la Tabla 9 se muestran las diferentes presen-
taciones clínicas de las combinaciones más utilizadas
de ß-lactámicos/inhibidores de ß-lactamasas.
Los análisis comparativos de costes no son fáciles de
establecer por cuanto habitualmente hay presentaciones
especiales que pueden reducirlos considerablemente.
Teniendo en cuenta los precios de venta por vial a las
dosis habitualmente recomendadas, el coste es similar
entre la P/T, la ceftazidima y el imipenem. Por el con-
Tabla 9. Presentaciones clínicas más usuales
de los inhibidores
Inhibidor
ß-lactámico Vía Proporciones
ß-lasas
(ßL) administración ßL/I ßLS
(I ßLS)
Amoxicilina ........ Acido clavulánico Oral (sobres, cáp- 4/1
sulas, jarabes)
Intravenosa 5/1, 10/1
Ticarcilina .......... Acido clavulánico Intravenosa 15/1, 25/1
Ampicilina .......... Sulbactam Intravenosa 2/1
Intramuscular 2/1
Oral 1/1 (profármaco)
Piperacilina ........ Tazobactam Intravenosa 8/1
trario, cefoxitina, A/C, metronidazol más gentamicina y
clindamicina más gentamicina pueden ser indicaciones
alternativas igualmente válidas y más económicas en
algunos casos.
CONCLUSIONES
Los inhibidores de ß-lactamasas son sustancias de es-
tructura ß-lactámica, de origen natural o semisintético,
con escasa actividad antibacteriana y con un amplio y
potente espectro antienzimático, lo que confiere un alto
grado de protección contra las enzimas hidrolíticas a las
penicilinas lábiles con las que se asocian (amoxicilina,
ticarcilina, ampicilina, piperacilina), haciendo en mu-
chas ocasiones que éstas recuperen su eficacia frente a
bacterias que se habían vuelto resistentes a ellas por un
mecanismo de producción de dichas enzimas.
De todos ellos el primero que se ha utilizado en clí-
nica es el ácido clavulánico, el cual combinado con la
amoxicilina o la ticarcilina ha mostrado ser farmacoci-
néticamente compatible con ambas penicilinas, tanto
por vía oral como intravenosa, y está indicado su em-
pleo en cuadros ocasionados por microorganismos sen-
sibles, en casos de infecciones cutáneas, de tejidos
blandos, respiratorias, ORL, urinarias, biliares, osteoar-
ticulares, abdominales, ginecológicas, gonococia, chan-
croide, septicemias, endocarditis, peritonitis, gastroen-
teritis y en general en los procesos infecciosos en los
que esté indicado el uso de penicilinas pero se conozca
o sospeche la presencia de bacterias productoras de las
ß-lactamasas.
El uso de la sultamicilina amplía la eficacia antibac-
teriana de ampicilina, un fármaco de probada eficacia y
seguridad. Además ofrece la ventaja de que el trata-
miento del enfermo grave comience con S/A parenteral
y que continúe con sultamicilina oral cuando las condi-
ciones mejoran, evitando así los efectos adversos po-
tenciales de la terapéutica parenteral prolongada.
La asociación P/T ha demostrado su eficacia en el
tratamiento de infecciones intraabdominales, pélvicas,
de piel y anejos, así como en la neumonía comunitaria
de moderada gravedad. No es tratamiento de elección
para la neumonía nosocomial a menos que se disponga
de diagnóstico bacteriológico. La P/T frente a otras
000

asociaciones de ß-lactámicos presenta como principal
ventaja el poseer un mayor espectro frente a bacilos
gramnegativos aerobios (enterobacterias, Pseudomona
spp., Acinetobacter spp...), una mejor cobertura antien-
zimática (incluyendo ß-lactamasas cromosómicas), una
mayor eficacia en monoterapia y una mejor relación
coste/eficacia (menor índice de recaídas y menor estan-
cia hospitalaria). Sus principales desventajas radican en
el mayor coste en pautas de monoterapia y la falta de
presentación oral.
El progreso en la investigación y desarrollo de inhi-
bidores de ß-lactamasas puede contribuir no sólo al re-
aprovechamiento de ß-lactámicos en el tratamiento de
infecciones producidas por bacterias productoras de
ß-lactamasas, sino también a la limitación del fenóme-
no de la resistencia mediada por estas enzimas.
BIBLIOGRAFIA
1. Medeiros A A. Beta-lactamases. Br Med Bull 1984;
40: 18-27.
2. Neu H C. Contribution of beta-lactamases to bacte -
rial resistance and mechanisms to inhibit beta-lacta -
mases. Am J Med 1985 (Supl 5b): 2-12.
3. Gould J M, Wise E R. Beta-lactamase inhibitors. En:
Orhoef P V, editor. Antimicrobial Agents Annual 3.
Amsterdam: Elsevier, 1988; 5: 63-76.
4. Kucers A, Bennett N McK. The use of antibiotics.
Clavulanic acid, 4. a edición. Oxford: Heinemann
Medical Books, 1989: 271-86.
5. Hata T, Omura S, Iwai Y, Ohno H, Takeshima H,
Yamaguchi N. Studies on penicillinase inhibitors
produced by microorganisms. J Antibiotics 1972; 25:
473-4.
6. Miyamura S, Ochiai H. Inhibitors of beta-lactamases
from gramnegative bacilli. Proceeding of 8th Inter-
national Congress of Chemotherapy. Washington,
1974: 218-23.
7. Umezawa H, Mitsuhashi S, Hamada M, Iyobe S,
Takahashi S, Utahara R, Osato Y, Yamazaki H,
Maeda K. Two beta-lactamase inhibitors produced
by a Streptomyces. J Antibiotics 1973; 26: 51-4.
8. Brown A G, Butterworth D, Cole M, Hanscomb G,
Hood J D, Reading C, Rolinson G N. Naturally occur-
ring beta-lactamase inhibitors with antibacterial
activity. J Antibiotics 1976; 29: 668-9.
9. Howarth T T, Brown A G, King T J. Clavulanic acid,
a novell beta-lactam isolated from Streptomyces cla-
vuligerus: X-ray crystal structure analysis. J Chemi-
cal Society. Chemical Communications 1976: 266-7.
10. Cole M. Beta-lactams ask beta-lactamases inhibi -
tors. Philosophical transactions of the Royal Society.
Royal Society of London, 1980; 289: 207-23.
11. Vázquez D. Implicaciones clinicoterapéuticas de las
beta-lactamasas. Conferencia Internacional de beta-
lactamasas. Madrid: Laboratorios Beecham, S. A.,
1982: 193-8.
12. Dámaso D. Inhibidores de ß-lactamasas y asociacio -
nes con penicilinas. En: Antibacterianos. Ed. Marke-
ting Pharma, S. A., 1990: 233-95.
13. Richmond M, Sykes R B. The beta-lactamases of
gram-negative bacteria and their possible physiolo -
gical role. Adv Microbiol 1973; 9: 31.
Farm Hosp 1996; 20 (4) 233
14. Sykes R B, Matthew M. The betalactamases of gram
negative bacteria and their role in resistance to beta -
lactam antibiotics. J Antimicrob Chemother 1976; 2:
115-57.
15. Ambler R P. Structure of betalactamases. Phil Trans
R Soc Lond Biol Sci 1980; 289: 321-31.
16. Bush K. Characterization of ß-lactamases. Antimi-
crob Agents Chemother 1989; 33: 259-63.
17. Philippon A, Labia R, Jacoby G. Extended spectrum
ß-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1989;
33: 1131-6.
18. Bush K, Jacob G A, Medeiros A A. A funtional cla -
sification scheme for ß-lactamases and its correla -
tion with molecular structures. Antimicrob Agents
Chemother 1995; 39: 1211-33.
19. Cole M. Inhibitors of bacterial betalactamase. Drugs
Future 1981; 11: 697-727.
20. Sanders C C, Sanders W E. Emergence of resistance
during therapy of newer betalactam antibiotics: Rol
of inducible beta-lactamases and implications for the
future. Rev Infect Dis 1983; 5: 639-48.
21. Hunter P A. «In vitro» synergistic properties of cla -
vulanic acid, with ampicillin, amoxicillin, and ticar -
cillin. J Antimicrob Chemother 1980; 6: 455.
22. Mensa J, Gatell J M, Prats G, Jiménez de Anta M T.
Guía terapéutica antimicrobiana, 5.a edición. Barce-
lona: Ed. Masson Salvat Medicina, 1995: 4-13.
23. Dias M B S, Jacobus N V, Tally F P. «In vitro» acti -
vity of cefaperazone-sulbactam against bacteroides
species. J Antimicrob Chemother 1986; 18: 467-71.
24. Li J T, Moosdeen F, Williams J D. The effect of inhi -
bitors of beta-lactamases on beta-lactamases extracts
and on intact cells. J Antimicrob Chemother 1982; 9:
287-96.
25. Guttmann L, Kitzis M D, Acar J F. Comparative eva -
luation of a new beta-lactamase inhibitor, YTR-830,
combined with different beta-lactam antibiotics
against bacteria harboring know beta-lactamases.
Antimicrob Agents Chemother 1986; 29: 955-7.
26. Jacobs M R, Aronoff S C, Johenning S, Shlaes D M,
Yamabe S. Comparative activities of the beta-lacta -
mases inhibitors YTR-830 clavulanate and sulbactam
combined with ampicillin and broad spectrum peni -
cillins against defined beta-lactamase producing
aerobic gram negative bacilli. Antimicrob Agents
Chemother 1986; 29: 980-5.
27. Moosdeen F, Williams D, Yamabe S Y. Antibacterial
characteristics of TR-830, a sulfone beta-lactamase
inhibitor, compared with those of clavulanic acid and
sulbactam. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32:
925-7.
28. García I. «In vitro» activities of a new beta-lactam
antibiotics against Acinetobacter spp. Antimicrob
Agents Chemother 1983; 24: 297-9.
29. Campos J, García Tornal S, Sanfeliú I. Susceptibility
studies of multiply resistant Haemophilus influenzae
isolated from pediatric patients and contacts. Anti-
microb Agents Chemother 1984; 25: 706-9.
30. Alvarez S, Jones M, Holtsclaw Berk S, Guarderas J,
Berk S L. «In vitro» susceptibilities and beta-lacta -
mase production of 53 clinical isolates of Branha-
mella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother
1985; 27: 646-7.
31. Slocombe B, Beale A S, Boon R J, Griffin K E, Mas-
ters P J, Sutherland R, White A R. Progress and pers -
000
234 Farm Hosp 1996; 20 (4)
pectives on beta-lactamase inhibition: A review of
augmentine. Antibacterial activity «in vitro» and «in
vivo» of amoxycillin in presence of clavulanic acid.
Postgraduate Medicine: Custom Communications.
New York, 1984: 29-49.
32. García de Lomas J, Dasí A, Borrás R, Millán E,
Buesa F J. Actividad «in vitro» de la asociación amo -
xicilina/ácido clavulánico frente a patógenos respi -
tarorios. Rev Esp Microbiol Clín 1988; enero: 49-55.
33. Fass R J, Prior R B. Comparative «in vitro» activities
of piperacilin-tazobactam and ticarcillin-clavulana -
te. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1268-74.
34. Knapp C C, Sierra Madero J, Washington J A. Acti -
vity of ticarcillin/clavulanate and piperacillin/tazo -
bactam (YTR 830; CL-298,741) against clinical iso -
lates and against mutants derepressed for class I
beta-lactamase. Diagn Microbiol Infect Dis 1989; 12:
511-5.
35. Staniforth D H, Jackson D, Clarke H, Horton R.
Amoxycillin-clavulanic acid: The effect of probene -
cid. J Antimicrob Chemother 1983; 12: 273-5.
36. Drobnic L. Tratamiento antimicrobiano. Barcelona:
Ed. Doyma, 1992: 147-54.
37. Honorato J, Azanza J R, Cuena R, Martí Massó R.
Farmacología clínica de la asociación amoxicili -
na/ácido clavulánico. Rev Esp Microbiol Clín 1988;
3 (Supl 1): 121-32.
38. Sörgel F. Pharmacokinetic parameters of piperacil-
lin/tazobactam. 6th European Congress of Intensive
Care Medicine Symposium: Advances in the treat-
ment of infections in the intensive care unit: The role
of piperacillin/tazobactam. Barcelona, 1992.
39. Livermore D M, Akova M, Wu P, Yang Y. J Anti-
microb Chemother 1989; 24 (Supl B): 23.
40. Verbist L, Verhagen J. Susceptibility of ticarcillin-
resistant gram negative bacilli to different combina -
tions of ticarcillin and clavulanic acid. J Antimicrob
Chemother 1986; 17 (Supl C): 7-15.
41. Jackson D, Cooper D L, Filer C W, Langley P. Pro -
gress and perspectives on beta-lactamase inhibition:
A review of augmentine. Postgraduate medicine: Cus-
tom Communications; New York, página 51. Stani-
forth D H, Jackson D, Horton R y Davies B. Int J
Clin Pharmacol Ther Toxicol 1984; 22: 430.
42. Tatsis G, Veslemes M, Hadjistavron C, Votsiou A,
Jordanoslou J. Treatment of lower respiratory tract
infections with amoxycillin/clavulanic acid in adults.
J Int Med Res 1993; 21: 98-101.
43. Thornley P E, Aitken J M, Nichols G M, Slevyn N J.
Combinación amoxilina-ácido clavulánico en infec -
ciones broncopulmonares por B. catharralis produc -
tor de beta-lactamasas. Drugs 1986; 31 (Supl 3):
113-4.
44. Gaillat J, Jacquet J F, Janin A, Micoud M. Ensayo clí -
nico con ácido clavulánico amoxicilina frente a josa -
micina en las exacerbaciones de las bronquitis cró -
nicas. Pathol Biol 1987; 35: 634-7.
45. Romero J, Corral M, Rubio M. Evaluación de la efi -
cacia de amoxicilina en comparación con amoxicili -
na-ácido clavulánico en faringitis estreptocócicas.
Rev Esp Quimioterap 1994; 7: 117-22.
46. Germaud P, Poirier J, Jacqueme P, Guerin J C, Ber-
nard Y, Doutic C. Monotherapy using amoxycillin/cla -
vulanic acid as treatment of first choice in community-
acquired lung abscesses. A propos of 57 cases. Rev
Pneumol Clin 1993; 49: 137-41.
47. Brakenbury P H, Muwanga C. A comparative double
blind study of amoxicillin/clavulanate versus place -
bo in the prevention of infection after animal bites.
Arch Emerg Med 1989; 6: 251.
48. Ball A P, Geddes A M, Davey P G, Farrell I D, Bro-
okes G R. Clavulanic acid and amoxycillin: A clini -
cal, bacteriological and pharmacological study. Lan-
cet 1980; I: 620-3.
49. Kitzis M D, Juillet Y, Feisinger J N, Jousset E, Akard
J F. Penetración de la asociación amoxiclina-ácido
clavulánico en úlceras isquémicas de la pierna. En:
Croydon E A P, y Michel M F, editores. Augmentin:
Clavulanate-potentiated amoxycillin. Amsterdam:
Excepta Médica, 1983: 227-33.
50. Schmitt M, Bondonny J M, Delmas P, Galiper R B,
Revillon Y, Robert M. Antibiotic therapy of perfora -
ted appendicitis in children: Comparison between the
amoxicillin-clavulanic acid and the benzyl penicillin-
netimicin-metronidazol combination. Pediatrie 1993;
48: 663-7.
51. Verhoest P, Fernández H, Henry-Suchet J, Orfila J,
Boulanger J C. A new therapeutic strategy using a
ofloxacin amoxicillin-clavulanic acid combination in
the treatment of upper gynecologic infections. A pro -
pos of 123 cases. J Gynecol Obstet Repro (París)
1994; 23: 39-46.
52. García Rodríguez J A. Sulbactam/ampicilina i.v.
Generalidades. Rev Esp Quimioterap 1992; 5
(Supl 1): 117-9.
53. Castellano M A. Sulbactam/ampicillin in the treat -
ment of lower respiratory infections. Drugs 1988; 35
(Supl 7): 53-6.
54. Kawada Y. Sultamicin in the treatment of urinary
tract infections. APMIS 1989 (Supl 5): 63-7.
55. Federspil P, Grünbacher G, Lejdeborn L, Meder B,
Mikaelsen T. Sultamicillin versus amoxicillin in the
treatment of tonsolitis. APMIS 1989 (Supl 5): 45-50.
56. Jones S, Yu V L, Johnson J T, Wagner R L, Kim H
C. Pharmacokinetic and therapeutic trial of sultami -
cillin in acute sinusitis. Antimicrob Agents Chemo-
ther 1985; 28: 832-3.
57. Cunha B A. Treatment of pelvic inflamatory disease.
Clin Pharmacy 1990; 9: 275-85.
58. Friedel H A, Campoli-Richards D M, Groa K L. Sul -
tamicillin. A review of its bacterial activity, pharma -
cokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1989;
37: 491-522.
59. Ikeda M, Yamamoto Y, Arata J. Fundamental and
clinical studies on sultamicillin in the field of der -
matology. Chemotherapy (Tokyo) 1985; 33 (Supl 2):
S770-3.
60. Chiodoni P L, Toop M J, Odugbesan O, Gilbert J,
Farrell I D. Sulbactam/ampicillin: Effects on glucose
metabolism in diabetics with soft tissue infection.
J Antimicrob Chemother 1985; 16: 643-7.
61. Aronoff S C, Scoles P V, Makley J T, Jacobs M R,
Blumer J L. Efficacy and safety of sequential treat -
ment with parenteral sulbactam/ampicillin and oral
sultamicillin for skeletal infections in children. Rev
Infect Dis 1986; 8 (Supl 5): S639-43.
62. Huang L M. A clinical evaluation of sulbactam/ampi -
cillin in the treatment of pediatric infections. Acta
Pediatr Sin 1989; 30: 87-93.
63. Paladino J A, Rainstein M A, Sevrianne D J, Przy-
lucki J E, Welage L S, Collura M L, Schentag J J.
Ampicillin-sulbactam versus cefoxitin for prophyla -
000

xis in high risk patients undergoing abdominal sur -
gery. Pharmatherapy 1994; 14: 734-9.
64. Sifuentes Osornio J, Ruiz Palacios G M, Jakob E,
Rojas J J, Jáuregui A, Villalobos Y. Piperacillin/tazo -
bactam in the treatment of lower respiratory tract
infections: An open non-comparative and multicente -
red trial. J Chemother 1994; 6: 197-203.
65. Nord C E. The treatment of severe intra-abdominal
i n f e c t i o n s : The role of piperacillin/tazobactam.
Intensive Care Med 1994; S35-8.
66. Niinikoski J, Haria T, Alharia E, Paakkonen M, Miet-
tinen P, Kiilaakso E, Haapiainen R, Matikainen M,
Laikinen S. Piperacillin/tazobactam versus imipe -
nem/cilastatin in the treatment of intra-abdominal
infections. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: 255-61.
Farm Hosp 1996; 20 (4) 235
67. Tassler H, Cullman W, Elhardt D. Therapy of soft tis -
sue infections with piperacillin/tazobactam. J Anti-
microb Chemother 1993; 31 (Supl A): S105-12.
68. Sweet R L, Roy S, Faro S, O’Brien W F, Sanfilippo
J S, Seidlin M. Piperacillin and tazobactam versus
clindamycin and gentamicin in the treatment of hos -
pitalized with pelvic infections. Obstet Gynecol 1994;
83: 280-6.
69. Bryson H M, Brodgen R N. Piperacillin/tazobactam:
A review of its antibacterial activity, pharmacokine -
tics properties and therapeutic potential. Drugs 1994;
47: 506-35.
70. Nowe P. Piperacillin/tazobactam in complicated uri -
nary tract infections. Intensive Care Med 1994; S39-
42.
000