EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO
Ed Cont Lab Clín 2004;7: 38-43
PROCALCITONINA Y MARCADORES DE INFECCIÓN
Cristina Prat Aymerich y Jose Domínguez Benítez
Servicio de Microbiología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona.
INTRODUCCIÓN
La respuesta inflamatoria consiste en la activación
del sistema de proteínas de fase aguda en
respuesta a un estímulo que actúa sobre células
del sistema retículo-endotelial dando lugar,
básicamente, a la liberación de citocinas. Cuando
el estímulo que desencadena la respuesta
inflamatoria es un microorganismo causante de
infección se elevan múltiples magnitudes, pero
muy pocas diferencian infección bacteriana aguda
de otros tipos de infección, como la vírica, así
como de respuesta inflamatoria de origen no
infeccioso.
El diagnóstico de seguridad de la sepsis
bacteriana es microbiológico, mediante el
aislamiento del agente etiológico en el
hemocultivo o en cultivos de muestras del foco de
la sepsis, o bien la detección de antígenos o
anticuerpos por métodos inmunológicos. Algunos
métodos rápidos permitirán el diagnóstico
inmediato, como la tinción de Gram de muestras
del foco infeccioso (por ejemplo, líquidos
cefalorraquídeo, pleural o ascítico), o bien la
detección de antígenos en fluidos biológicos, o la
detección de anticuerpos mediante métodos
serológicos rápidos. Sin embargo, en un gran
número de casos los resultados no serán
inmediatos, dado que no siempre es posible
conseguir muestras adecuadas del foco de la
sepsis y las técnicas de aislamiento requieren un
procesamiento y un tiempo de incubación.
Además, no siempre es posible llegar a un
diagnóstico etiológico; los hemocultivos negativos
no excluyen la sepsis bacteriana dado que
frecuentemente el paciente ha recibido antibiotico-
terapia previa y determinadas infecciones (por
ejemplo, las neumonías) son bacteriémicas sólo
en un bajo porcentaje.
Así, ante la sospecha de sepsis bacteriana, el
diagnóstico se basa inicialmente en los datos
clínicos (síntomas y signos generales y propios
del foco de la infección) y en pruebas de
laboratorio: recuento de leucocitos y de neutrófilos,
fibrinógeno, velocidad de sedimentación globular y
proteína C reactiva
Sin embargo, hay muchas situaciones en las que
esta información es insuficiente. Las mani-
festaciones clínicas, así como las magnitudes
analíticas, especialmente el recuento leucocitario,
se ven modificados o ausentes en individuos
inmunodeprimidos (neutropénicos, trasplantados,
infectados por el virus de la inmunodeficiencia
humana, cirróticos, en tratamiento con gluco-
corticoides, etc.) o son de difícil interpretación en
determinados grupos de edad, como niños o
ancianos, así como en aquellos enfermos que ya
presentan un grado de respuesta inflamatoria
basal no secundaria a infección (post-operados,
quemados, enfermos con distress respiratorio o
con procesos inflamatorios crónicos, como
enfermedad inflamatoria intestinal o artritis
reumatoide, etc.).
REACTANTES DE FASE AGUDA
Los reactantes de fase aguda son aquellos que se
liberan en respuesta al inicio de una infección o
daño tisular. Son componentes del complemento,
proteínas de la coagulación y fibrinógeno. Su
síntesis está modulada por citocinas, fundamen-
talmente interleucina-1, interleucina-6, interleucina-8 y
factor de necrosis tumoral-α. Son magnitudes
inespecíficas, dado que pueden elevarse en
respuesta a cualquier tipo de estímulo inflamatorio:
enfermedades autoinmunes, neoplasias, situaciones
de estrés tales como traumatismos, quemaduras,
intervenciones quirúrgicas, etc. Además, cuando
se elevan en respuesta a la infección, no son
específicos de etiología bacteriana con repercusión
sistémica, sino que aumentan también en
infecciones de etiología vírica o en infecciones
localizadas. En ocasiones pueden ser incluso
detectables en individuos sanos. Así pues, los
reactantes de fase aguda más frecuentemente
medidos ante la sospecha de infección presentan
una serie de limitaciones.
La proteína C reactiva en plasma es la magnitud
más utilizada. Es un marcador muy sensible de
inflamación. Su mecanismo de acción es la unión
a la fosforilcolina de la membrana de las bacterias,
con la función de opsonización y activación del
complemento. La proteína C reactiva aumenta en
la respuesta inflamatoria aguda, incluyendo
infecciones víricas y bacterianas localizadas,
siendo el parámetro más útil en estos casos, así
como en inflamaciones crónicas, como la artritis
39 C. Prat y J. Domínguez. Procalcitonina y marcadores de infección
reumatoide, utilizándose como marcador de
actividad. Los procedimientos de determinación
son sencillos, pero la vida media de la proteína C
reactiva es larga, y puede mantenerse elevada
incluso días después de finalizado el proceso
inflamatorio, presentando limitaciones para la
monitorización terapéutica y pronóstica a corto
plazo.
La velocidad de sedimentación globular es
también un marcador utilizado con frecuencia,
como una medida indirecta de las alteraciones en
la concentración del fibrinógeno que influyen en la
agregación eritrocitaria. Se eleva más lentamente
que la proteína C reactiva y puede tardar semanas
en recuperar los valores de referencia. Se utiliza
como indicador de actividad en procesos
inflamatorios crónicos, pero no necesariamente
como consecuencia de infección. Puede dar lugar
a resultados falsos positivos y falsos negativos
cuando existe anemia, policitemia u otras
alteraciones en la serie eritrocitaria.
Las interleucinas -1, -6 y -8 y el factor de
necrosis tumoral-α son marcadores más
específicos de respuesta inflamatoria sistémica,
pero pueden aumentar también en respuesta a
estímulos inespecíficos. Por ejemplo, se produce
liberación del factor de necrosis tumoral-α en las
lisis tumorales espontáneas o en las producidas
por quimioterapia, en la rabdomiolisis aguda, en
lesiones del sistema nervioso central, cuadros de
hipertonía muscular, etc. Su vida media en plasma
es muy corta (picos máximos entre 90 y 180
minutos después de la acción del estímulo) y se
producen grandes variaciones en su concentración
por una rápida down regulation. Son proteínas
muy poco estables in vivo por lo que los
procedimientos de laboratorio para su
determinación son más complejos. En ocasiones,
las concentraciones de interleucinas son más
elevadas en otros compartimentos corporales
(líquido pleural, fluido broncoalveolar, líquido
cefalorraquídeo, etc) que en suero.
La neopterina, recientemente descrita, es
liberada por los macrófagos con la activación de la
inmunidad celular. Así, la concentración de
neopterina está elevada en respuesta a
infecciones por virus, protozoos y bacterias
intracelulares. No se eleva en respuesta a
infecciones causadas por bacterias extracelulares.
Así, es útil, en general, en la diferenciación de
infecciones bacterianas y víricas. Es también un
indicador de complicaciones inmunológicas en
pacientes trasplantados. Puede medirse por
procedimientos de enzimoinmunoanálisis y
radioinmunoanálisis.
Frente a las limitaciones de los marcadores de
infección habituales, la procalcitonina se muestra
como una magnitud sensible y específica para el
diagnóstico de infección bacteriana sistémica.
PROCALCITONINA
Síntesis y función
Desde su descripción en 1993, múltiples estudios
han demostrado la utilidad de la procalcitonina
como marcador específico de infección bacteriana
sistémica. La procalcitonina es un péptido de 116
aminoácidos, precursor de la calcitonina. Procede
del gen CALC-I que da lugar, por splicing
alternativo, al CGRP (calcitonin gene related
peptide) en células del sistema nervioso central, y
a la pre-pro-calcitonina en las células C del tejido
tiroideo. Así pues, la procalcitonina, procedente de
la escisión de la pre-pro-calcitonina se sintetiza,
en condiciones normales, en las células C de la
glándula tiroides, para dar lugar a la calcitonina
hormonalmente activa, la catacalcina y el
segmento N-terminal (Figura 1). Sin embargo, en
las infecciones severas es capaz de sintetizarse
en tejidos extratiroideos, presumiblemente en
células del sistema mononuclear fagocítico. En
condiciones experimentales, se ha observado su
síntesis bajo el estímulo de la endotoxina
bacteriana, concretamente el fragmento lipo-
polisacárido. En estas circunstancias, las citocinas
inflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α
y la interleucina-6 alterarían el triage del aparato
de Golgi y darían preferencia a la síntesis de
precursores de la calcitonina de alta masa molar.
Así, durante las infecciones severas se liberan
otros precursores de la calcitonina, pero la
procalcitonina es el principal. La cinética de la
procalcitonina consiste en una inducción muy
rápida en respuesta a un estímulo, dentro de las
primeras 2-6 horas; después de un incremento
inicial, los valores dependen del balance entre su
vida media en plasma (aproximadamente 25-30
horas) y la nueva producción de procalcitonina .
La función de la procalcitonina durante la sepsis y
las infecciones severas es aún objeto de estudio.
Se ha planteado la hipótesis de un posible papel
en el metabolismo del fósforo y del calcio, como la
hormona a la que da lugar cuando se sintetiza en
condiciones normales, pero parece más probable
su intervención como mecanismo regulador en la
síntesis de óxido nítrico, responsable de la
hipotensión durante la sepsis.
C. Prat y J. Domínguez. Procalcitonina y marcadores de infección
Figura 1. Estructura de la procalcitonina.
Procedimientos de medida
La procalcitonina tiene una vida media en plasma
de 25-30 horas y es muy estable in vivo e in vitro,
permitiendo su medición en suero o plasma
mediante procedimientos sencillos. Actualmente
existen dos ensayos cuantitativos: inmuno-
luminométrico e inmunofluorescente automa-
tizado, y uno semicuantitativo por inmuno-
cromatografía.
La técnica inmunoluminométrica permite la
cuantificación de la procalcitonina en suero. Se
trata de una reacción enzimática tipo sándwich,
que consta de una fase sólida con un anticuerpo
monoclonal contra el fragmento catacalcina de la
procalcitonina, donde se añade la muestra de
suero y, posteriormente, anticuerpos mono-
clonales contra el fragmento calcitonina marcados
con un derivado de acridina (Figura 2). Se realiza
una incubación de 1 hora y, posteriormente,
lavados sucesivos y lectura de la luminescencia
mediante un luminómetro, que permite medir las
unidades relativas de luz (RLUs) que son
directamente proporcionales a la concentración de
procalcitonina de las muestras.
La técnica inmunofluorescente automatizada
está basada en la tecnología TRACE® (Time-
Resolved Amplified Cryptate Emission). Consiste
en la transferencia no radiante de energía desde
un donante (criptato) hasta un aceptante (XL 665),
ambos marcadores fluorescentes. El inmuno-
análisis consta de anticuerpos policlonales contra
la calcitonina conjugados con criptato, y de
anticuerpos monoclonales contra la catacalcina
conjugados con XL 665. Las moléculas de
procalcitonina presentes en la muestra se insertan
entre los anticuerpos formando un inmuno-
40
complejo. Cuando la muestra a medir es excitada,
el criptato emite una señal fluorescente de vida
larga a 620 nm, mientras el XL 665 emite una
señal de vida corta a 665 nm. Cuando ambos
componentes se encuentran unidos a un
inmunocomplejo, se amplifica la señal de la
fluorescencia emitida por el criptato como donante
por el hecho de estar próximo al aceptante (XL
665) y ocurre también a 665 nm. Esta señal de
vida larga emitida por el inmunocomplejo es
proporcional a la concentración de procalcitonina
en la muestra.
La técnica inmunocromatográfica usa un
anticuerpo monoclonal contra la catacalcina
conjugado con oro coloidal, y un anticuerpo
policlonal contra la calcitonina fijado a la fase
sólida. Cuando la muestra de suero se aplica
sobre la tira, el trazador se une a la procalcitonina,
y se forma un complejo antígeno-anticuerpo
marcado. Este complejo se desplaza por
capilaridad, pasando a través del área
conteniendo la banda del test, donde se une a los
anticuerpos contra la calcitonina fijados y se forma
un complejo sándwich. Cuando la concentración
de procalcitonina es mayor de 0,5 ng/mL, este
complejo puede observarse como una banda
coloreada. La intensidad de la banda es
directamente proporcional a la concentración de
procalcitonina en la muestra. Los resultados se
expresan en un rango de valores de < 0,5, > 0,5,
> 2 y > 10 ng/mL. El trazador que no se ha unido
difunde hasta la zona de la banda control, donde
se fija produciendo una banda coloreada, que será
utilizada para evaluar la fiabilidad del test.
Diferentes evaluaciones han mostrado una buena
correlación entre el procedimiento semicuantitativo
y los cuantitativos.
41 C. Prat y J. Domínguez. Procalcitonina y marcadores de infección

trasplantado) y pacientes críticos (por

ejemplo, infección en paciente post-operado).

2. Control del tratamiento y seguimiento de las

infecciones bacterianas: Una respuesta
adecuada al tratamiento antibiótico producirá
un rápido descenso en la concentración de
procalcitonina, teniendo en cuenta su vida
media en plasma de 25-30 horas. Si la
concentración de procalcitonina se mantiene
incrementada es indicativo de mal pronóstico.
Así pues, es útil en la monitorización de
enfermos críticos.

Cabe destacar como sus principales limitaciones:

• Su concentración no aumenta, o sólo

discretamente, cuando se trata de una infección
confinada a un órgano o sin manifestaciones
sistémicas, siendo poco útil en este tipo de
infecciones, en las que la proteína C reactiva
aportará más información. Tampoco es útil en la
monitorización de infecciones víricas ni de
enfermedades inflamatorias crónicas.
Figura 2. Fundamento del test inmunoluminométrico.
• Su concentración disminuye en suero cuando
el tratamiento es adecuado, pero esto no indica
Indicaciones y limitaciones
erradicación de la infección, únicamente que la
respuesta séptica parece estar bajo control.
Se han descrito múltiples aplicaciones de la
procalcitonina como marcador de infección
sistémica bacteriana. Su utilidad en infecciones
Interpretación de los resultados
fúngicas o parasitarias es más controvertida. Las
principales indicaciones consisten, en general, en
La medición de procalcitonina pretende aportar
distinguir la respuesta inflamatoria debida a la
rapidez a la toma de decisiones diagnósticas y
infección bacteriana sistémica de la vírica, la
terapéuticas, pero nunca sustituir a la impresión
infección bacteriana localizada y la reacción
clínica ni a los resultados microbiológicos.
inflamatoria a estímulos no infecciosos. La
procalcitonina resulta especialmente útil en
Usando los valores discriminantes del
situaciones en que las manifestaciones clínicas
procedimiento semicuantitativo como referencia,
son más inespecíficas, como es el caso de
a pesar de que es discutible si otros valores
edades extremas (niños y ancianos), inmuno-
podrían resultar más adecuados, se pueden
deprimidos y pacientes que ya presentan una
interpretar los resultados de la siguiente manera:
respuesta inflamatoria basal no secundaria a
infección (post-quirúrgicos, traumatismos, quemaduras,
< 0,5 ng/mL: Individuos sanos, procesos
distress respiratorio, neoplasias, etc.).
inflamatorios crónicos, infecciones víricas e
infecciones bacterianas localizadas. La presencia
La determinación de procalcitonina es, pues,
de sepsis, sepsis severa o shock séptico son
especialmente útil en las siguientes situaciones:
improbables.
1. Diagnóstico de infección bacteriana con
0,5 - 2 ng/mL: Infecciones víricas e infecciones
inflamación sistémica:
bacterianas localizadas. La presencia de sepsis
- infección bacteriana sistémica versus
severa o shock séptico son improbables, pero la
localizada (por ejemplo, pielonefritis y cistitis),
sepsis es posible.
- infección bacteriana sistémica versus vírica
(por ejemplo, meningitis bacteriana y vírica),
2 - 10 ng/mL: Infección bacteriana sistémica
- inflamación de origen bacteriano o no
(sepsis) muy probable. Se aconseja iniciar
bacteriano en pacientes con respuesta
tratamiento antibiótico.
inflamatoria alterada: niños y ancianos,
pacientes inmunodeprimidos (por ejemplo,
infección y rechazo agudo en paciente
C. Prat y J. Domínguez. Procalcitonina y marcadores de infección
> 10 ng/mL: Sepsis severa o shock séptico muy
probables, existe riesgo de desarrollar fallo
multiorgánico. Es necesario iniciar tratamiento
específico.
CONCLUSIONES
La medición de procalcitonina en suero es una
magnitud útil para el diagnóstico de infección
bacteriana sistémica. Presenta mayor sensibilidad
y mayor especificidad diagnósticas que otros
marcadores como la proteína C reactiva o la
velocidad de sedimentación globular, ya que no se
eleva de forma inespecífica en respuesta a
infecciones víricas, infecciones bacterianas
localizadas o reacciones inflamatorias de origen
no infeccioso. Por el hecho de tratarse de un
marcador de infección y no de diagnóstico, los
resultados deben ser interpretados con precaución.
En general, las infecciones bacterianas severas
(sepsis severa o shock séptico) suelen presentar
valores > 10 ng/mL, y, en estos casos, es prácti-
camente incuestionable otra etiología de la
respuesta inflamatoria que no sea la infección
bacteriana. Resultados entre 2 y 10 ng/mL
prácticamente aseguran la existencia de infección
bacteriana y se aconseja iniciar antibioterapia
después de la obtención de muestras para el
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42
diagnóstico microbiológico. Los resultados entre
0,5 y 2 ng/mL deben interpretarse con gran
cautela: buscar el foco de infección localizada o
pensar en una infección vírica, pero no excluir la
posibilidad de sepsis bacteriana. Teniendo en
cuenta la cinética de la procalcitonina, una
segunda determinación a las 12-24 horas puede
resultar muy útil. Resultados claramente
negativos, < 0,5 ng/mL, hacen altamente
improbable la infección bacteriana, pero son
posibles las infecciones víricas. Si la sospecha
clínica es alta o el proceso infeccioso se
encuentra en una fase muy inicial, las mediciones
seriadas pueden ser de utilidad en espera de los
resultados microbiológicos.
La determinación de procalcitonina está
especialmente indicada en el diagnóstico de
infección bacteriana sistémica en pacientes con
respuesta inflamatoria alterada: niños, ancianos,
pacientes inmunodeprimidos y pacientes críticos.
Una vez diagnosticada la infección bacteriana
sistémica, la procalcitonina puede resultar útil en
la monitorización de la respuesta al tratamiento
antibiótico instaurado, así como para valorar la
necesidad de tratamientos adyuvantes.
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D. Balsells (presidenta), F. Canalias, R. Ferragut, P. Munujos, MC. Villà