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REVISTA
VOL. COLOMBIANA
17 No. 1 - 2010 DE REUMATOLOGA EVALUACIN DE LA INFLAMACIN EN EL LABORATORIO
VOL. 17 No. 1, Marzo 2010, pp. 35-47
2010, Asociacin Colombiana de Reumatologa
ARTCULO DE REVISIN
Evaluacin de la inflamacin
en el laboratorio
Laboratory evaluation of inflammation
Resumen
La respuesta de fase aguda refleja la inflamacin tanto aguda como crnica en curso y se presenta en
una amplia variedad de condiciones inflamatorias como infecciones, trauma, cirugas, quemaduras,
neoplasias, enfermedades reumticas inflamatorias y ciertas reacciones inmunes a drogas. La velocidad
de sedimentacin globular (VSG) y la presencia de leucocitosis con desviacin a la izquierda son marca-
dores diagnsticos de enfermedades inflamatorias e infecciosas. Adems, la medicin de los niveles
sricos de las protenas de fase aguda, particularmente la protena C reactiva (PCR), es til en tres
situaciones patolgicas: infeccin, inflamacin aguda o crnica y en la evaluacin del riesgo metablico.
Procalcitonina es un marcador til de sepsis e infecciones graves. Los niveles elevados de ferritina son
caractersticos de la enfermedad de Still del adulto y el sndrome hemofagoctico, ambos asociados con
la inflamacin. Aunque los niveles sricos de citoquinas son cruciales para la generacin de la inflama-
cin, su utilidad en la clnica est an bajo investigacin. Las concentraciones sricas de los inhibidores
de citocinas o receptores solubles de citoquinas, podra aportar informacin importante para el segui-
miento de las enfermedades autoinflamatorias.
Palabras clave: inflamacin, protenas de fase aguda, enfermedades reumticas, citoquinas, protena
C reactiva, velocidad de sedimentacin globular.
Summary
The acute phase response reflects of inflammation both acute and ongoing chronic inflammation and
occurs in a wide variety of inflammatory conditions such as infections, trauma, surgery, burns, malignancies,
inflammatory rheumatic and certain immune reactions drug. The erythrocyte sedimentation rate and
leukocytosis with left shift are diagnostic markers for inflammatory and infectious diseases. The levels of
acute-phase proteins, especially C-reactive protein, are used to assess both the presence of inflammation
and any response to treatment. The measurement of C-reactive protein levels is useful in three types of
pathological situation: infection, acute or chronic inflammation, and evaluation of metabolic risk. Procalcitonin
is an useful marker of sepsis and severe infection. High levels of ferritin are characteristic of adult-onset
Stills disease and hemophagocytic syndrome, both associated with inflammation. Although serum levels
of cytokines are crucial for the generation of inflammation, their usefulness in the clinic is still under
investigation. Serum concentrations of cytokine inhibitors or soluble cytokine receptors could provide
important information for monitoring autoinflammatory diseases.
Key words: inflammation, acute-phase proteins, rheumatic diseases, cytokines, C-reactive protein,
erythrocyte sedimentation rate.
1 Mdico especialista en Medicina Interna y Reumatologa. Profesor asis- 2 Mdico especialista en Medicina Interna y Reumatologa. Profesor aso-
tente, seccin de Reumatologa, Hospital Universitario San Vicente de ciado de Reumatologa, CES. Clnica Las Amricas, Medelln, Colombia.
Pal, Universidad de Antioquia. Medelln, Colombia.
Recibido: Enero 8 de 2010
Aceptado: Febrero 26 de 2010
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Cambios neuroendocrinos
Fiebre, somnolencia, anorexia
Alta secrecin de hormona liberadora de cortico-
tropina, corticotropina y cortisol
Alta secrecin de arginina vasopresina
Baja produccin de factor de crecimiento seme-
jante a la insulina I
Aumento en la secrecin adrenal de catecolaminas
Cambios hematopoyticos
Anemia de enfermedad crnica, leucocitosis,
trombocitosis
Cambios metablicos
Prdida de masa muscular y el balance negativo
de nitrgeno
Disminucin de la gluconeognesis
Figura 1. Patrones caractersticos de cambio en
Osteoporosis las concentraciones plasmticas de algunas prote-
Aumento de la lipognesis heptica nas de fase aguda luego de un estmulo inflamato-
Aumento de la liplisis en el tejido adiposo rio moderado. Modificado de Gitlin JD y Colten HR3.
Disminucin de la actividad de la lipoprotena
lipasa en el msculo y en el tejido adiposo sricas de algunos componentes del complemen-
Caquexia to, haptoglobina y fibringeno aumentan 2 a 5
veces con la inflamacin, alcanzando un pico lue-
Cambios hepticos go de 10 a 20 horas. Las altas concentraciones
Incremento de la sintetasa inducible de xido ntrico, plasmticas de fibringeno dan lugar a un au-
hemo-oxigenasa, superxido dismutasa de manga- mento en la velocidad de sedimentacin globu-
neso y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 lar (VSG) 2-4. Por el contrario, las concentraciones
Disminucin de la actividad de la fosfoenolpiruvato de las protenas de fase aguda negativas o
carboxiquinasa reactantes negativos como la prealbmina, al-
bmina, apolipoprotena-A (apoA-I), antitrom-
Cambios en los componentes no proteicos bina III, protena S y la transferrina disminuyen
del plasma con la inflamacin2,3,5.
Hiposideremia, y hipercupremia
Estas protenas se clasifican en tres grupos fun-
Aumento en las concentraciones plasmticas de cionales: las que participan en las defensas del
retinol y glutatin
husped, las inhibidoras de proteinasas de serina
y las transportadoras con actividad antioxidante.
del estmulo inicial (~4-6 h), los niveles sricos de Sus funciones son: reconocimiento y eliminacin
PCR y AAS aumentan ms de 1000 veces en esta- de patgenos, limitar el dao de los tejidos del
dos inflamatorios severos e infecciones. La cintica husped por enzimas proteolticas y metabolitos
de los cambios en las concentraciones de PCR y de oxgeno producidos durante la inflamacin
AAS es similar; sin embargo, los niveles de AAS aguda y reducir la reaccin inflamatoria6.
srico disminuyen ms lentamente luego de la res- Aunque los reactantes de fase aguda reflejan
puesta inicial (Figura 1). Las concentraciones la presencia y el grado de inflamacin, a veces
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hay discrepancia entre la intensidad y la magni- y endotelina-1. La IL-6, una citoquina inflamatoria
tud de la respuesta, por diferencias en la produc- implicada en la patognesis y curso clnico de la
cin de citoquinas especficas o sus moduladores, enfermedad vascular aterosclertica, se une a su
en diferentes entidades. Por ejemplo, discrepan- receptor soluble (sIL-6R) formando el complejo IL-
cias entre los niveles de PCR y VSG son comunes 6/sIL-6R, el cual estimula el reclutamiento de
en el sndrome de Sjgren, el lupus eritematoso leucocitos y promueve la respuesta inflamatoria
sistmico (LES) y especialmente en la prpura de la clula endotelial. La endotelina-1, un poten-
hipergamaglobulinmica o en la macroglo- te vasoconstrictor endgeno, media una serie de
bulinemia de Waldestrm, donde la PCR puede respuestas como la disfuncin endotelial, contrac-
ser normal y la VSG muy elevada. En estas enti- cin vasomotora, activacin de leucocitos y
dades, el aumento en la VSG se debe a las plaquetas y proliferacin celular. La PCR tambin
propiedades aglutinantes de la IgG e IgM, espe- promueve la captacin de LDL por los macrfagos
cialmente cuando stas se encuentran en altas y facilita la adhesin y transmigracin de los
concentraciones en el plasma o hacen parte de leucocitos al estimular la expresin de molculas
complejos inmunes circulantes. Las razones por de adhesin y la secrecin de protena-1 quimo-
las cuales la PCR es baja en estas circunstancias atrayente para monocitos (MCP-1)14-16.
se desconocen7.
La PCR se encuentra en pequeas cantidades
Actualmente, las pruebas ms utilizadas en la en el plasma sanguneo (~1 mg/L 0.1 mg/dl),
prctica clnica para la valoracin de la inflama- pero se incrementa en procesos infecciosos,
cin son la PCR y la VSG. inflamatorios, traumticos y neoplsicos. A pe-
sar de su baja especificidad diagnstica, es el
Protena C Reactiva marcador inflamatorio con ms ventajas en la
La PCR, llamada as por su capacidad de pre- clnica, tales como su disponibilidad, reproduci-
cipitar el polisacrido C del Streptococcus bilidad y fiabilidad. La PCR se utiliza en tres es-
pneumaniae en presencia de calcio, fue la pri- cenarios clnicos: infeccin, inflamacin crnica
mera protena de fase aguda descrita y es un y riesgo metablico. La cintica de los niveles
marcador muy sensible de inflamacin y dao sricos de la PCR se correlaciona bien con el
tisular8. Es sintetizada principalmente en el hga- estmulo inflamatorio. Luego de un estmulo in-
do en respuesta a la IL-6 y esta sntesis es flamatorio agudo, la concentracin de PCR
incrementada por la IL-19, 10. Aunque su funcin aumenta rpidamente por encima de 0.5 mg/dl
exacta se desconoce, juega un papel importante en las primeras 6 horas y alcanza un pico en 48
en la regulacin de la intensidad y extensin de horas, el cual refleja la extensin de la lesin15,17.
la reaccin inflamatoria aguda11. La PCR se une Una vez el estmulo desaparece, sus niveles dis-
a diferentes ligandos (fosforilcolina, fosfolpidos, minuyen rpidamente a su estado basal, con una
fibronectina, cromatina y pequeas ribonucleo- vida media de unas 18 horas 17; sin embargo,
protenas) y tiene importantes capacidades de permanece elevada en procesos inflamatorios
reconocimiento y activacin. Las principales fun- crnicos como la AR, tuberculosis pulmonar o
ciones de activacin de la PCR son la activacin neoplasias extensas. Por lo general, es ms sen-
de la va clsica del complemento luego de sible que la VSG y a diferencia de sta no vara
interactuar con algunos de sus ligandos biolgi- con la edad, la morfologa de los eritrocitos ni
cos y la interaccin con clulas del sistema inmu- las variaciones de otras protenas.
ne al unirse a los receptores Fc gamma12. La PCR Por el mtodo de turbidimetra, se consideran
se une a clulas apoptticas y es importante en normales valores menores de 0.6 mg/dl, aunque
la depuracin de restos nucleares13. concentraciones hasta 1 mg/dl no son inusuales,
La PCR participa activamente en el desarrollo posiblemente en relacin con pequeos traumas,
de la aterosclerosis. La PCR interacta con las c- gingivitis, diabetes, obesidad, pobre acondiciona-
lulas endoteliales y estimula la produccin de IL-6 miento fsico, hipertensin arterial, bajos niveles
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de HDL, altos niveles de triglicridos, entre otros; o incrementos moderados durante la inflamacin
las cifras de 1 a 10 mg/dl se consideran como crnica y en la evaluacin del riesgo cardio-
moderadamente elevadas y como muy altas las vascular17. De los marcadores inflamatorios ac-
mayores de 10 mg/dl. (Tabla 3)18,19. A veces los tuales, la PCR ultrasensible proporciona la
resultados se informan en mg/L o mg/dl y esto hay informacin ms concreta en la prctica clnica
que tenerlo en cuenta para evitar errores de inter- con respecto al riesgo cardiovascular; segn sus
pretacin. Los mtodos nefelomtricos son ms niveles sricos, los pacientes pueden dividirse en
costosos pero ms sensibles. La mayora de los tres categoras de riesgo cardiovascular: bajo riesgo
pacientes (80%-85%) con niveles mayores de 15 a (<1 mg/L), riesgo medio (1-3 mg/L) y alto ries-
20 mg/dl, tienen infeccin bacteriana19. go (>3 mg/L)5, 20. En un estudio prospectivo reali-
Los mtodos usuales para la determinacin de zado en una cohorte multitnica de pacientes con
las concentraciones de PCR son menos precisos LES, altos niveles de PCR ultrasensible (>16.5 mg/
cuando stas son menores de 1 mg/dl, as que el L) se asociaron significativamente con la ocurren-
uso de mtodos de alta sensibilidad, PCR cia de eventos vasculares21.
ultrasensible, son de gran utilidad para distinguir En varias enfermedades reumticas hay una
los niveles basales de PCR de niveles mayores buena correlacin entre la actividad clnica y la
que se presentan durante la inflamacin aguda, elevacin de la PCR (Tabla 4). Tambin, hay un
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grupo de enfermedades que no obstante su acti- Se define como la velocidad, expresada en mil-
vidad y severidad, presentan una modesta res- metros, con la que los eritrocitos se precipitan en
puesta de fase aguda como LES, escleroderma, una hora en una muestra de sangre no coagula-
dermatomiositis, enfermedad mixta del tejido da. En la actualidad, por su bajo costo y fcil
conectivo y colitis ulcerativa15. determinacin, es la prueba ms utilizada. Tiene
Tanto la PCR como la VSG tienen valor como una alta sensibilidad detectar inflamacin
indicadores de mal pronstico en la AR, aunque sistmica a expensas de una baja especificidad.
los niveles de PCR se correlacionan mejor con la En esta prueba, la sangre anticoagulada se co-
actividad de la enfermedad en AR. Sus niveles ele- loca en un tubo vertical y posteriormente se mide
vados se asocian con sinovitis precoz y erosiones la velocidad de cada de los eritrocitos, usual-
que se detectan tempranamente mediante imge- mente en milmetros por hora.
nes de resonancia magntica, con activacin osteo- La VSG es una medida indirecta de la concen-
clstica y baja densidad mineral sea. Adems, los tracin de protenas de fase aguda; se modifica
niveles de reactantes de fase aguda se correla- por variables como la viscosidad plasmtica, el
cionan con discapacidad laboral a largo plazo y tamao, forma y nmero de eritrocitos y las fuer-
similar a lo informado en la poblacin general, con zas de repulsin entre ellos, determinadas por el
muerte por enfermedad cardiovascular. Al igual que cido silico en su superficie, cuya carga negati-
la VSG, la PCR tambin predice la progresin va acta repeliendo las otras clulas rojas29. El
radiogrfica; sin embargo, la progresin del dao incremento de las protenas de fase aguda, como
articular se puede presentar a pesar de una dismi- el fibringeno, las 2 y globulinas, se traduce
nucin en los valores de VSG y PCR18, 22-24. en un aumento de la agregacin de los eritrocitos
En pacientes con LES y valores de PCR >6 mg/ (formacin de pilas de monedas o Fenmeno de
dl es necesario descartar un proceso infeccioso25. Rouleaux) y en una cada ms rpida de stos18.
Sin embargo, tales niveles no deben ser conside- La VSG vara con el sexo y la edad y el mto-
rados como prueba de infeccin; niveles eleva- do ms sensible para su determinacin es el de
dos de PCR, >6-8 mg/dl, pueden observarse en Westergren30. Los valores normales en adultos
pacientes lpicos con serositis aguda25 y sinovitis menores de 50 aos son de 0 a 15 mm/hora en
crnica26, an en ausencia de infeccin. Los pa- hombres y de 0 a 20 mm/hora en mujeres. La
cientes con espondilitis anquilosante por lo gene- VSG se eleva 48 horas luego de iniciarse el pro-
ral no presentan un incremento sustancial en la PCR ceso inflamatorio y se normaliza 10 das despus
o la VSG. Pacientes con compromiso vertebral pre- de haberse terminado. Tambin aumenta con la
sentan niveles promedio de PCR de 1.6 mg/dl, edad y en mayores de 50 aos, el valor normal
mientras que pacientes con compromiso perifri- se obtiene dividiendo la edad en aos por dos31.
co o enfermedad intestinal inflamatoria asociada Se considera como la prueba tamiz en diferentes
presentan niveles promedio de 2.5 mg/dl27. En entidades inflamatorias y es til para diferenciar los
pacientes con osteoartritis de rodilla, se han infor- procesos inflamatorios de los no inflamatorios. Las
mado pequeas elevaciones de la PCR (0.2-1 mg/ determinaciones seriadas de la VSG son de utili-
dl) especialmente quienes presentan dao articu- dad en el seguimiento de la artritis reumatoide, la
lar progresivo18. Sin embargo, la utilidad clnica arteritis temporal y la polimialgia reumtica, as
de esta asociacin es puesta en duda por algunos como infecciones u otras condiciones inflama-
autores, ya que bajas concentraciones de PCR se torias32. Adems, si se determina conjuntamente con
presentan en pacientes con obesidad, un factor de la PCR, sirve para evaluar la extensin y gravedad
riesgo de la osteoartritis de rodilla18,28. de la inflamacin, hacer el seguimiento y determi-
nar el pronstico de los pacientes con artritis
Velocidad de Sedimentacin Globular reumatoide. En cambio, no se le ha encontrado uti-
Por aos, la VSG ha sido utilizada como el lidad para el diagnstico y seguimiento de los pa-
mtodo que refleja la respuesta de fase aguda. cientes con LES o miopatas inflamatorias32.
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La VSG se encuentra elevada en diversas en- bin, al igual que la PCR, la VSG puede elevarse
fermedades reumticas, por lo general en rela- en la obesidad debido a la secrecin de IL-6 por
cin con la actividad de la enfermedad, como los adipositos36. Los valores extremadamente al-
por ejemplo, polimialgia reumtica, artritis tos (>100 mm/hora) se presentan en infeccin,
reumatoide, artritis reactiva, entre otras. Sin em- neoplasias o en enfermedad renal37.
bargo, debido a la baja especificidad de la prue-
ba, se utiliza como criterio diagnstico slo para La VSG baja se debe a cambios morfolgicos
la arteritis temporal y la polimialgia reumtica, de los eritrocitos, como ocurre en la anemia de
donde caractersticamente se presentan unos va- clulas falciformes, la esferocitosis hereditaria y
lores altos, considerndose como criterio valo- las hemoglobinopatas; tambin se encuentra
res mayores de 40 mm/hora en polimialgia baja por alteraciones en las protenas plasmticas
reumtica33, 34 y mayores o iguales a 50 mm/hora o en enfermedades que se caracterizan por au-
en arteritis temporal35. Contrariamente, unos va- mento en la viscosidad plasmtica como la
lores normales no descartan el diagnstico de AR, policitemia vera18. En la tabla 5 se resumen los
LES, vasculitis u otra enfermedad reumtica. Tam- diversos factores que pueden modificar la VSG38.
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es consumido por complejos inmunes, los valo- un marcador diagnstico de sepsis en unidades
res rara vez son menores de 10 unidades/ml48. de cuidado intensivo, en comparacin con otros
marcadores de inflamacin56,57. Tambin es un
Amiloide A Srico (AAS) marcador til para otras condiciones inflama-
El AAS es el precursor circulante de la protena torias como quemaduras severas, pancreatitis,
A amiloide, el componente fibrilar de los depsi- neumonitis, injuria por inhalacin, meningitis y
tos de amiloide en la amiloidosis secundaria. El algunas infecciones no bacterianas (por ejemplo,
AAS es una apolipoprotena de fase aguda que malaria severa y micosis sistmicas). En injurias
est estrechamente asociada con las lipoprote- no infecciosas, los niveles no son tan elevados
nas de alta densidad (HDL). El AAS promueve la como en sepsis o shock sptico (niveles mayores
exportacin del colesterol de las clulas inflama- de 10 ng/ml, y a veces superiores a 100 ng/ml)58.
torias49, es un potente agente quimiotctico para En el caso de exacerbaciones clnicas y fiebre
los leucocitos50, induce la secrecin de IL-1851, y en pacientes con enfermedades autoinmunes, los
estimula la angiognesis y la expresin de niveles normales de PCT sugieren que la causa
metaloproteinasas de matriz52. es la actividad de la enfermedad y no la presen-
Al igual que la PCR, los niveles de AAS aumen- cia de infeccin. La medicin de los niveles de
tan a las pocas horas luego del estmulo y la PCT puede ayudar a distinguir entre infeccin
magnitud de tal incremento puede ser mayor que bacteriana, otros tipos de procesos inflamatorios
el de la PCR. Los niveles de AAS se correlacionan y sndromes de respuesta inflamatoria sistmi-
con la actividad de la enfermedad en diversas ca59,60. En un estudio prospectivo a 2 aos de 173
condiciones inflamatorias y en infarto de pacientes con fiebre y/o sndrome inflamatorio,
miocardio53. En artritis inflamatoria temprana, los valores >0.5 ng/ml fueron considerados como
niveles de AAS se correlacionan mejor con la ac- un marcador de infeccin bacteriana (sensibili-
tividad de la enfermedad que la VSG y la PCR54. dad del 65% y especificidad del 96%)59. Niveles
Los niveles sricos de AAS tambin se asocian con de PCT falsos negativos han sido informados en
el desarrollo de amiloidosis (AA) secundaria. El infecciones bacterianas localizadas y estn direc-
nivel normal de AAS en adultos sanos es inferior tamente relacionados con la carga de endoto-
a 1 mg/dl. Pruebas confiables para la determi- xinas. Niveles falsos positivos de PCT han sido
nacin de AAS de fase aguda no estn todava tambin informados en algunas enfermedades
disponibles, y los datos sobre los niveles en la autoinmunes. En pacientes con vasculitis-ANCA
enfermedad son limitados18. positivo, niveles de PCT >1 ng/ml ayudan a dis-
tinguir entre infeccin y enfermedad activa61; en
Procalcitonina pacientes con enfermedad de Still del adulto, se
La prohormona procalcitonina (PCT), se pro- han informado niveles elevados de PCT an en
duce en las primeras 3 horas luego del estmulo ausencia de infeccin62.
inflamatorio. La sntesis tisular basal de PCT se
restringe a rganos neuroendocrinos y a la gln- Apolipoprotena A-1
dula tiroides. Durante infecciones severas, la PCT Los niveles de apoA-1 disminuyen al menos un
puede ser producida por un perodo prolonga- 25% durante la inflamacin, ya que la IL-6, IL-1 y
do de tiempo por diversos tipos de clulas y sus el TNF inhiben su sntesis por los hepatocitos63. La
niveles pueden elevarse ms de 1000 veces55. En apoA-1 es el principal constituyente proteico de la
individuos normales, los niveles plasmticos son HDL; las HDLs tienen propiedades anti-oxidantes,
muy bajos (<0.1 ng/ml), pero en pacientes con anti-inflamatorias y anti-trombticas. La HDL inhibe
sepsis se observa un aumento significativo. Los la quimiotaxis de los monocitos, la adhesin de los
niveles de PCT se correlacionan con la severidad leucocitos al endotelio, la oxidacin de la LDL, la
de la infeccin y con la mortalidad. Diversos es- activacin del complemento y de las plaquetas,
tudios han demostrado la utilidad de la PCT como pero estimula la proliferacin de las clulas
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aguda. Su respuesta a la lesin tisular es dram- particularmente para el seguimiento de las enfer-
tica con cambios ms rpidos y mayores que los medades autoinflamatorias; sin embargo, su
de la PCR y VSG. El trauma, la inflamacin agu- cuantificacin presenta diversas dificultades.
da y crnica se asocian con aumento en los nive-
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