DE LO MOLECULAR HASTA

EL PRESS DE BANCA

Objetivo
Entender cómo actúa la tensión mecánica a nivel molecular/celular y en
última medida, cómo se logra el aumento de la masa muscular.
Una mejor comprensión de las vías de señalización que regulan la masa
muscular permitirá el diseño de programas de entrenamiento y nutrición
mas efectivos dirigidos a aumentar la masa muscular con el objetivo de
mejorar el rendimiento o salud.

Índice
1) Explicación de la mecanotransduccion
2) Explicación de la vía de señalización mTOR
3) Aminoácidos y mTOR
4) Resumen y representación grafica de los procesos revisados
5) Sección DATOS
 Explicación de la mecanotransduccion

El entrenamiento de la fuerza inicia una serie de eventos

multifacéticos que convierten el estimulo de la contracción muscular
en respuestas bioquímicas que regulan la tasa de síntesis de proteínas,
conocida como mecanotransduccion.
El proceso de mecanotransduccion comienza con la transmisión de
fuerzas desde la matriz extracelular hacia la parte exterior del
mecanosensor (mecanotransmisión), desencadenando varios sucesos
intracelulares como forma de respuesta al estimulo o adaptación al
mismo. (mecanoseñalización)
Para que se produzca la mecanotransmisión es necesaria la activación
de la proteína integrina, pasando de un estado de baja a alta afinidad
hacia su ligando endógeno.
En la cola citoplasmática, se juntan distintas proteínas para activar,
entre ellas la kindlina y Talina.
Posterior a la activación, se reclutan una gran cantidad de proteínas
denominadas “adhesiones nacientes” transmitiendo las fuerzas en
forma bidireccional (de afuera hacia adentro y de adentro hacia afuera)
terminando en la activación por “autofosforilación” de la quinasa de
adhesión focal (FAK).

Mecanosensor: moléculas (normalmente proteínas) que sufren un cambio de forma o

conformación ante un estimulo mecánico. (ej: integrinas)
Matriz Extracelular: medio o estructura que rodea y soporta las células, permitiendo y
facilitando la comunicación y el intercambio de sustratos.
Ligando: cualquier molécula o ion que esta unido a una proteína por fuerzas físicas de distintas
características (ej, fuerzas eléctricas entre grupos iónicos)
Afinidad: es la concentración/fuerza con la que un mensajero químico se una a su receptor.
Fosforilacion: adición de un grupo fosfato a cualquier otra molécula.
Cualquier enzima que media la fosforilacion de proteínas se llama
proteína quinasa.
Con la autofosforilación de FAK es cuando convergen la transmisión
de fuerzas desde las integrinas o el complejo de distrofina-
glicoproteínas a proteínas del citoesqueleto como la vinculina, quién
hace de intermediario entre los filamentos intermedios y el sarcómero.
Esto permite que la señal mecánica llegue al núcleo celular, para
desencadenar cambios en la expresión de genes a través de factores de
transcripción.

Por otra parte, la tensión mecánica aumenta la concentración de acido

fosfatídico, a través de tres moléculas: acido lisofosfatídico,
diacylglicerol y fosfatidilcolina.
Esto es muy importante, dado que al aumentar la concentración de
acido fosfatídico, se potencia de forma directa la actividad de
mTORC1.
Existe un mecanismo de tráfico intracelular (información) que
impulsa la síntesis de proteínas.

Sarcómero: unidad funcional del músculo estriado, delimitado por los discos Z.
Citoesqueleto: estructura dinámica compuesta por filamentos y proteínas, que provee a las
células estabilidad mecánica y control de su movilidad.
Factores de transcripción: proteínas que actúan como interruptores de genes, que
interactúan de diversas maneras para activar o reprimir el proceso de iniciación que tiene lugar
en la región promotora de un gen dado.
Acido Fosfatídico: es un segundo mensajero intracelular de origen lipídico.
Segundo mensajero: suelen ser sustancias que ingresan o se generan en el citoplasma como
resultado de la activación del primer mensajero.
 mTOR
mTOR: es una serina/ treonina quinasa con la capacidad de integrar
distintos estímulos del medio ambiente, como la disponibilidad de
nutrientes, factores de crecimiento, estado energético y estrés, para
regular el crecimiento celular, proliferación y metabolismo.

Existen dos complejos multiproteícos estructural y funcionalmente

distintos denominados mTOR1 (inicio de la traducción y elongación)
y mTOR2 (supervivencia celular).
RAPTOR  es la subunidad definitoria de mTORC1 (proteína
reguladora asociada a mTOR)
RICTOR y mSIN1  definen a mTORC2 (insensible a la rapamicina
de mTOR)

Promueve el crecimiento celular al estimular procesos anabólicos,

como la biogénesis de ribosomas y la síntesis de proteínas, lípidos y
nucleótidos, al mismo tiempo que reprime procesos catabólicos como
la autofagia.

Iniciación: en esta etapa el ribosoma se reúne con el ARNm y el primer ARNt para que
pueda comenzar la traducción.
Elongación: en esta etapa los ARNt traen los aminoácidos al ribosoma y estos se unen para
formar una cadena.
 Síntesis de proteínas
Durante el desarrollo, el crecimiento muscular esta controlado
principalmente por el estimulo hormonal, mientras que luego del
desarrollo esta regulado principalmente por señales ambientales,
donde los nutrientes y la carga mecánica son esenciales, dado que
modifican la tasa de síntesis y degradación de proteínas musculares.
El mantenimiento de la masa muscular esta determinado por el
balance entre la “síntesis o formación de proteínas” y la “degradación
de proteínas”.
Perdida: ↑ Degradación ↓ Síntesis
Mantenimiento: Degradación ↔ Síntesis
Ganancia: ↓ Degradación ↑ Síntesis
El comienzo de la síntesis de proteínas, sucede en el núcleo a partir de la
duplicación del ADN.
Luego la información genética del ADN se transfiere a una molécula de ARN.
(transcripción)
La molécula sale del núcleo, donde la información codificada en el ARN se
utiliza para ensamblar una proteína en el citoplasma. (traducción)

Ribosoma: es una maquina macromolecular responsable de la traducción de ARNm en

proteínas, es decir, síntesis de proteínas..
ADN: molécula que contiene información codificada en la secuencia de nucleótidos, para la
síntesis de proteínas, etc.
 mTOR
La tensión mecánica actúa en otras vías para activar mTOR.
El estrés mecánico induce la liberación de factores de crecimiento
desde la matriz extracelular, como el factor de crecimiento similar al a
insulina (IGF-1) uniéndose a los receptores de tirosina quinasa (RTK)
para fosforilar el sustrato receptor de insulina 1 (IRS-1), una proteína
adaptadora que activa el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa
(PI3K) generando así fosfoinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) que luego es
fosforilado para formar fosfoinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3).
El PIP3 co-recluta la quinasa dependiente de fosfoinositida-1 (PDK1)
y Akt.
Este proceso mencionado se conoce como la cascada de señalización
IGF-1/PI3K/Akt, un regulador de la supervivencia y proliferación del
ciclo celular en el músculo esquelético, modula la síntesis de proteínas
y el metabolismo de la glucosa, entre otras.
Posterior a la activación, Akt logra fosforilar e inhibir dos de los
principales inhibidores de mTOR.
Por un lado, disocia al complejo de esclerosis tuberosa 1/2 (TSC1/2)
del principal activador de mTOR, llamado Ras homologo enriquecido
en cerebro (Rheb) en el lisosoma y por otra parte, inhibe al sustrato
Akt rico en prolina de 40 kDa (PRAS40).

Genoma: información genética total codificada en el ADN de una célula.

IGF-1: es una hormona anabólica que tiene una estructura similar a la insulina, y se produce
en el hígado, o localmente en el músculo esquelético.
Factores de crecimiento: son proteínas que regulan muchos aspectos de la función celular,
incluida la supervivencia, la proliferación, la migración y la diferenciación.
 mTOR
Al “desactivar” a dos de los principales reguladores negativos de
mTORC1, se libera para poder potenciar la síntesis de proteínas.
El lisosoma, es el sitio clave de activación de mTORC1 y ahora se
encuentra libre de su inhibidor y cercano a su “activador”.
Esto es lo que sucede aguas arriba de mTORC1, ahora vamos a ver lo
que sucede aguas abajo.
Su activación desencadena la fosforilacion de la quinasa ribosómica S6
de 70 kDa (p70S6K1) y la proteína 1 de unión al factor de iniciación
eucariota 4E (4E-BP1), provocando su activación e inhibición
respectivamente.
Por un lado, p70S6K1 fosforila la proteína ribosomal S6 (S6) para
aumentar la traducción de proteínas, y por el otro, queda libre el factor
de iniciación de la traducción eucariota 4B/E (eLF-4B/E) para
potenciar la “iniciación” de la traducción de proteínas.
Estos datos muestran que la tasa de la síntesis de proteínas musculares
(MPS) esta determinada por dos factores:
Eficiencia traduccional: síntesis de proteínas por unidad de ARNr.
Capacidad traduccional: cantidad de contenido de ARNr por unidad

* En la próxima actualización del material, vamos a desarrollar a fondo los aspectos de

capacidad de traducción, por ahora, a modo informativo.
 Aminoácidos (AAs)
Veamos como la leucina y la arginina podrían potenciar la síntesis de
proteínas musculares a través de los mecanismos mencionados
anteriormente.
La ingesta de aminoácidos estimulan la translocación de mTORC1 del
citosol al lisosoma, donde se encuentra con Rheb (su activador).
Esto se produce gracias a los Rag (familia de pequeñas proteínas
GTPasas relacionadas con Ras) que transmiten la disponibilidad de
AAs a mTORC1.
La arginina, puede unirse a CASTOR (sensor celular de arginina para
mTORC1) evitando que se una con GATOR2, quedando libre para
unirse y regular negativamente a GATOR1, activando mTORC1.
En un escenario de falta de AAs, Rag asume una configuración
inactiva, la cual no puede reclutar mTORC1 a la superficie lisosómica,
permaneciendo en el citosol e inactivo.
La leucina por otra parte, funciona a través del mismo sistema, pero
uniéndose a otra proteína llamada sestrina

Configuración de Rag:
Inactiva: RagC/D cargada con GDP
Activa: RagA/B cargada con GTP

Ras GTPasas: sirven como interruptores moleculares para una gran variedad de rutas de
transmisión de señales celulares.
 Esquema
Representación esquemática de todo lo mencionado anteriormente.

IGF-1: factor de crecimiento similar a insulina tipo 1; IRS: sustrato receptor de insulina 1 PI3K:
fosfatidilinositol-3-quinasa; PIP2: fosfoinositol (4,5)-bifosfato PIP3: fosfoinositol (3,4,5)-trifosfato;
PDK1: proteína quinasa 1 dependiente de fosfoinositida ;Akt: proteína quinasa B; DAG:
diacylglicerol; DGKz: diacylglicerol quinasa Z; DGKf: diacylglicerol quinasa F; PC: fosfatidilcolina;
LPA: acido lisofosfatídico; LPAAT: aciltransferasa de acido lisofosfatídico; PA: acido fosfatídico;
PLD: fosfolipasa D; Rheb: homologo de Ras enriquecido en cerebro; RPS6: proteína ribosomal s6;
p70s6k: proteína ribosomal s6 quinasa 1; RTK: receptores de tirosina quinasa; TSC 1/2: complejo de
esclerosis tuberosa; PRAS40: sustrato Akt rico en prolina de 40 kDa; FAK: quinasa de adhesión focal;
NAs: adhesiones nacientes; TOR: objetivo de rapamicina; RAPTOR: proteína reguladora asociada a
TOR1; RICTOR: compañero insensible a la rapamicina de mTOR; CASTOR: sensor de arginina
celular para mTORC1; elF2B: factor de iniciación eucariota 2B; 4E-BP1: proteína de unión al factor
de iniciación eucariota 4E; elF-4B: factor de iniciación de la traducción eucariota 4B; FI: filamentos
intermedios (desmina, vimentina)
 Datos

Concentración de ARN vs contenido de ARN

El concepto de concentración de ARN versus contenido de ARN es

importante para comprender el papel de la capacidad de traducción en la
regulación de la hipertrofia del músculo esquelético.
El crecimiento postnatal del músculo esquelético se caracteriza por una alta
concentración de ARN total inmediatamente después del nacimiento.
Durante el desarrollo postnatal, tanto la masa del músculo esquelético como
el contenido de ARN aumentan significativamente; sin embargo, la
concentración de ARN total disminuye porque el aumento en la masa es
mayor que el aumento en la cantidad total de ARN.

Edad
 Bibliografía

Libros
1) Schumann M., Rønnestad B.R. Concurrent Aerobic and Strength Training.
Springer. (2019)
2) J. Timothy Lightfoot. Routledge Handbook of sport and exercise systems
genetics (2019)
3) Walrand, S. Nutrition and skeletal muscle. London, United Kingdom San
Diego, CA: Academic Press. (2019)
4) Scott K. Powers. Exercise Physiology (2019)
5) Bagchi, D., Nair, S. & Sen, C. Nutrition and enhanced sports performance:
muscle building, endurance, and strength. London San Diego, CA:
Academic Press (2019)
6) Zoladz, J. ”Muscle as an Endocrine Organ” Muscle and exercise
physiology. London, United Kingdom: Academic Press (2019)
7) Vonda J. Wright, Kellie K. Middleton. Masterful Care of the Aging Athlete.
(2018)
8) Eirc P. Widmaier. Human Physiology, Vanders (2018)
9) Zsolt Radák, The Physiology of Physical Training. (2018)
10) Joo Hyun Park, Yeongran Yoo, and Yoon Jung Park. Epigenetics: Linking
Nutrition to Molecular Mechanisms in Aging. (2017)
11) Gail M. SullivanAlice K. Pomidor. Exercise for Aging Adults. (2015)
12) Kyong Chol Kim and Sang-Woon Choi. Nutrition, Exercise and
Epigenetics: Ageing Interventions, Healthy Ageing and Longevity 2. (2015)
13) Kiki Trainer ¿Cómo ocurre la Hipertrofia? (lo mejor de habla hispana)
 Bibliografía

Artículos
1) Asier Gonzalez, AMPK and TOR: The Yin and Yang of Cellular Nutrient
Sensing and Growth Control (2020)
2) Anthony MJ Sanchez, Recent Data on Cellular Component Turnover:
Focus on Adaptations to Physical Exercise (2019)
3) Mohammed S. Abdel‐Maksoud, Mechanistic/mammalian target of
rapamycin: Recent pathological aspects and inhibitors (2018)
4) D.J. Wilkinson, M. Piasecki, P.J. Atherton. The age-related loss of skeletal
muscle mass and function. (2018)
5) Barbara Strasser, et al. Role of Dietary Protein and Muscular Fitness on
Longevity and Aging[J]. A&D, (2018)
6) Miguel S. Conceição. Muscle Fiber Hypertrophy and Myonuclei Addition:
A Systematic Review and Meta-analysis (2018)
7) Invernizzi, Marco & Baricich, Alessio & Cisari, Carlo. Sarcopenia and
Aging. (2018)
8) Paoli, Antonio. Physical Exercise and Aging. (2018)
9) Jianqin Jiao, Fabio Demontis. Skeletal muscle autophagy and its role in
sarcopenia and organismal aging. (2018)
10) Gheller, Brandon J.F. Understanding Age-Related Changes in Skeletal
Muscle Metabolism: Differences Between Females and Males (2016)
11) Katherine H. Schreiber, The mTOR Pathway and Aging (2016)
12) David R. Hooper, William J. Kraemer. Endocrinological Roles for
Testosterone in Resistance Exercise Responses and Adaptations. (2015)
13) Marina E. Zambrotta, MicroRNA Regulation of mTOR Function (2015)
 Actualizaciones

El material se ira completando e actualizando con

las nuevas publicaciones.
Aun quedan muchos temas por desarrollar
vinculados al área del material:
a) Células satélites y hipertrofia.
b) Explicación detallada de conceptos como
dominio mionuclear, mecanismos de capacidad
de traducción, etc.
c) Vía: MAPK y Ca2+
Se le agregara una sección llamada “DATOS”
donde se mencionara fragmentos de información
muy interesante.

Se agradece el feedback del material, para poder ir

mejorando a través de criticas constructivas.
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