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Estudio in vitro de liberación de fármacos desde un biomaterial compuesto

Article · January 2010

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3 authors, including:

Javier Aragón Fernández Gastón Fuentes

Institute of Nanoscience of Aragon University of Havana
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Sistema de Información Científica
Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal

Aragón Fernández, Javier; González Santos, Ramón; Fuentes Esteves, Gastón

Estudio in vitro de liberación de fármacos desde un biomaterial compuesto

Revista CENIC. Ciencias Químicas, vol. 41, 2010, pp. 1-8
Centro Nacional de Investigaciones Científicas de Cuba
La Habana, Cuba

Disponible en: http://www.redalyc.org/src/inicio/ArtPdfRed.jsp?iCve=181620500008

Revista CENIC. Ciencias Químicas

ISSN (Versión impresa): 0254-0525
juan.araujo@cnic.edu.cu
Centro Nacional de Investigaciones Científicas de
Cuba
Cuba

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www.redalyc.org
Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
Estudio in vitro de liberación de fármacos desde un biomaterial compuesto

Study in vitro of delivery drug from a compound biomaterial

Javier Aragón Fernández1, Ramón González Santos1 y Gastón Fuentes Esteves2

1
Centro Nacional de Investigaciones Científicas, Ave 25, Esq. 58, Apartado Postal
6214- 6414, Playa, Ciudad de la Habana (Cuba)
2
Centro de Biomateriales, Universidad de La Habana (Cuba)

javier.aragon@cnic.edu.cu

1
 Estudio in vitro de liberación de fármacos desde un biomaterial compuesto

RESUMEN
El objetivo principal de este trabajo es estudiar la cinética de liberación de Aspirina y
Cefalexina desde un biomaterial compuesto por Hidroxiapatita Coralina®, carbonato de
calcio proveniente de los corales marinos presentes en la barrera coralina cubana (CaCO3) y
un polímero derivado del acetato de vinilo (POVIAC, para demostrar que puede ser utilizado
como sistema de liberación controlado, durante periodos de tiempo prolongados. El perfil de
liberación de fármacos fue ajustado a dos modelos de liberación diferentes para establecer
el mecanismo y describir la cinética de liberación de Aspirina y Cefalexina desde un
composite de POVIAC/CaCO3/HAP-200. Se demostró que los composites estudiados
pueden ser utilizados como sistemas de liberación controlada de Aspirina y Cefalexina por
15 días. Por otra parte, se comprobó que el modelo propuesto por Peppas y Sahlin fue el
que mejor ajuste presentó, ya que tiene en cuenta el fenómeno de difusión fickiana y el
fenómeno de relajación de las cadenas poliméricas. Finalmente, en todas las formulaciones
el valor del exponente n oscila entre 0,41 y 0,58, lo cual confirmó que el proceso de difusión
de estos fármacos es de tipo fickiano. Además, se demostró que tanto la presencia de poros
dentro del composite, como la ocurrencia de un proceso de difusión parcial a través de la
matriz polimérica hinchada y a través de los canales formados una vez que el biomaterial
compuesto está en contacto con una disolución buffer de fosfato, provoca valores de n
diferentes de 0,5.
Palabras clave: Biomaterial; Composite; Sistema de liberación controlada; Estudio in vitro;
Difusión fickiana.

ABSTRACT
The main objective of this work is to study the kinetics of Aspirin and Cephalexin release
from a biomaterial compound by Hydroxyapatite Coralline®, calcium carbonate coming from
marine corals present on the Cuban coralline barrier and a polymer derived of vinyl acetate
(POVIAC), to show that it can be used as a controlled release system, for extended periods
of time. The drug release profile was adjusted for two different release models in order to
establish the mechanisms and describe the kinetics of Aspirin and Cephalexin release from a
POVIAC/CaCO3/HAP-200 composite. Moreover, it was demonstrated that the composites
studied can be used as a controlled release system of Aspirin and Cephalexin for 15 days.
On the other hand, it was demonstrated that the model proposed by Peppas and Sahlin was
that the best fit presented, because, takes into account the phenomenon of Fickian diffusion
and the phenomenon of relaxation for polymeric chains. Finally, in all formulations, the value
of the exponent n oscillated between 0,41 and 0,58, which confirmed that the process of
drug diffusion complies with the law of Fick. Also it demonstrated that both the presence of
pores within the composite and the occurrence of a partial diffusion process through the
swollen polymer matrix and through the channels formed once that the composite is in
contact with the phosphate buffer solution causes n values different to 0,5.
Keywords: Biomaterials; Composite; Controlled release system; Study in vitro; Fickian
diffusion.

2
INTRODUCCIÓN
El desarrollo de biomateriales compuestos, constituidos por una cerámica y un polímero, le
permiten al material resultante combinar las propiedades de cada uno de sus componentes,
dando lugar a un composite que presenta una doble función. En primer lugar, rellenar el
defecto óseo, ayudando a regenerar el tejido y en segundo lugar, actuar como sistema de
liberación controlada de fármaco de forma local. Si bien ambos componentes (cerámica y
matriz polimérica), intervienen en los dos aspectos, es generalmente la cerámica es quien
proporciona el carácter bioactivo al biomaterial, mientras que el polímero es el encargado de
controlar el proceso de liberación de cualquier fármaco ocluido en su interior (1, 2).
El empleo de sistemas de liberación controlada de fármacos como biomateriales de implante
óseo ha despertado la atención de los especialistas en las últimas décadas debido a las
diversas ventajas que estos presentan en la práctica médica (3). En cualquier intervención
quirúrgica el riesgo de infección, inflamación y dolor es muy elevado. Es por eso que la
incorporación de fármacos en los biomateriales implantables es sumamente importante, ya
que este actuará mayoritariamente de forma local sin perjudicar otras zonas del organismo,
disminuyendo los efectos secundarios perjudiciales, con lo que se evitan periodos de tiempo
prolongados en las terapias post-operatorias (4).
Por otra parte, el estudio de la cinética de liberación de un fármaco que se encuentra ocluido
dentro de un sistema de liberación compuesto es de considerable importancia en el
desarrollo de estos sistemas, ya que permite calcular constantes que brindan una
información muy útil, relacionada con el mecanismo mediante el cual ocurre el proceso de
liberación.
El proceso de liberación de un fármaco ocluido dentro de un sistema de liberación
compuesto puede llevarse a cabo mediante diversos mecanismos: difusión y relajación o
hinchamiento de las cadenas poliméricas. La difusión ocurre cuando un fármaco atraviesa el
polímero que forma el sistema de liberación, estimulado por el gradiente de concentración
que existe entre el sistema de liberación compuesto y el medio circundante. Cuando el
proceso de liberación de fármacos ocurre mediante un proceso controlado por el
hinchamiento de un polímero, la matriz polimérica que inicialmente se encuentra en estado
cristalino, sufre una transición vítrea y se forma un hidrogel. Este proceso está relacionado
con la difusión de un fármaco desde y a través de dicho polímero, bajo difusión a
contracorriente de agua o fluido biológico hacia el interior del polímero (4). En ambos casos
los perfiles de liberación de estos sistemas se caracterizan por presentar una disminución de
la velocidad de liberación con el tiempo, que se relaciona con la mayor distancia que tiene
que recorrer el fármaco dentro de la matriz.
Generalmente, el proceso de difusión de solutos desde sistemas en equilibrio de
hinchamiento (elastoméricos) cumple con la ley de Fick. Esta ley es cuantitativa y describe
diversos casos de difusión de materia o energía en un medio en el que inicialmente no
existe equilibrio químico o térmico, afirmando además, que la densidad de flujo de partículas
es proporcional al gradiente de concentración según la ecuación 1.
∂n
J = −D (1)
∂x
Sin embargo, en sistemas elastoméricos donde no existe equilibrio, la difusión puede ser o
no de tipo fickiana y en ocasiones la migración en estos sistemas, ha sido atribuida a la
existencia de fenómenos de relajación macromoleculares lentos, inducidos por el proceso de
hinchamiento.
Este fenómeno está relacionado con los tiempos finitos que necesitan las cadenas del
polímero, para responder a la presión de hinchamiento osmótico y ordenarse, con el fin de
acomodar las moléculas del disolvente que penetran en el sistema (4). Por consiguiente,
dependiendo de la velocidad de relajación del polímero en el proceso de hinchamiento, la
migración del soluto puede ser o no de tipo fickiana.

3
En muchos casos, los sistemas se ajustan a la ecuación 2 propuesta por Higuchi en 1963
(5), la cual describe el proceso de liberación a partir de una de las caras de la matriz en
condiciones de sumidero. Higuchi, también demostró que la fracción de medicamento
liberado es función de la raíz cuadrada del tiempo y puede representarse de la siguiente
forma:
Mt
= K ⋅ t1 2 (2)
M∞
Donde: Mt/M∞ es la fracción de soluto que se ha liberado a un tiempo t y K es la constante
de velocidad de liberación.
Una aproximación que también se utiliza con frecuencia para el análisis de liberación de
medicamentos es la ecuación 3 propuesta por Korsmeyer y col. en 1983 (6). Esta ecuación
nace del intento de explicar mecanismos de liberación de medicamentos donde se presenta
erosión o disolución de la matriz, y no es más que una forma generalizada de la ecuación de
Higuchi que se expresa como:
Mt
= K ⋅tn (3)
M∞
Donde K es una constante que incorpora características estructurales y geométricas del
sistema de liberación y n es el exponente que indica el mecanismo de liberación del
medicamento.
Cuando el valor de n es 0,50 la liberación del fármaco sigue un mecanismo de difusión de
tipo fickiano (en este caso el perfil de liberación se ajusta a la ecuación 2) o transporte Caso
I. Una difusión anómala o no fickiana se produce cuando los valores de n son mayores que
0,50 y menores de 1.
En los casos donde el sistema de liberación es un material poroso, la constante n puede
tomar valores menores que 0,50, puesto que se combinan los mecanismos de difusión
parcial a través de una matriz hinchada y a través de los poros llenos de agua (6). Además,
valores de n<0,50 denotan la existencia de otro proceso simultáneo al proceso de difusión.
No obstante, Korsmeyer y col. sugieren que esta expresión podría aplicarse para el análisis
fenomenológico de cualquier mecanismo de liberación, independientemente del mecanismo
molecular específico de transporte del medicamento (6).
En el caso de n = 1 la cinética del sistema de liberación es de orden cero (ecuación 4) y el
proceso de liberación es controlado por la relajación de las cadenas poliméricas. En este
caso el mecanismo de transporte es particularmente interesante, debido a que la difusión se
produce a velocidad constante, si no cambia la geometría del sistema durante el proceso de
liberación (transporte Caso II).

Mt
= K ⋅t (4)
M∞
Donde K es la constante de velocidad de liberación.

En 1987 Ritger y Peppas propusieron una expresión semiempírica (ecuación 5) para

estudiar la cinética de liberación de principios activos a partir de sistemas planos en los que
tiene lugar un acoplamiento de los mecanismos fickiano y Caso II.

Mt
= K 1 ⋅ t1 2
+ K 2 ⋅t (5)
M∞
Donde K1 representa la contribución del mecanismo fickiano y K2 representa la contribución
al mecanismo de relajación de las cadenas poliméricas (7).
En 1989, Peppas y Sahlin modificaron la ecuación 5 propuesta por Ritger y Peppas en 1987
con el objetivo de generalizarla y determinar la contribución del proceso de difusión fickiana,
así como la contribución del proceso de relajación de las cadenas poliméricas (8). Como

4
resultado propusieron la ecuación biexponencial 6, que es independiente de la geometría del
sistema de liberación.

Mt (6)
= K 1 ⋅ t n + K 2 ⋅ t 2n
M∞
Donde n es el exponente de difusión fickiano para un sistema con cualquier forma
geométrica.
El objetivo principal de este trabajo es estudiar la cinética de liberación de dos fármacos
desde un biomaterial compuesto por Hidroxiapatita Coralina® (HAP-200), carbonato de
calcio proveniente de los corales marinos presentes en la barrera coralina cubana (CaCO3) y
un polímero derivado del acetato de vinilo (POVIAC), para demostrar que puede ser utilizado
como sistema de liberación controlado, durante periodos de tiempo prolongados.
Para evaluar la utilización de este biomaterial como sistemas de liberación controlada de
fármacos, se seleccionó la Aspirina (ASA) (9-12) y la Cefalexina (CFX) (13, 14), como
fármacos modelos. Además, ambos presentan diferente masa molecular y se utilizan para
fines diferentes (ASA---efecto analgésico y antiinflamatorio; CFX---agente antimicrobiano).

MATERIALES Y MÉTODOS
Preparación de los composites
Para preparar el biomaterial compuesto, se procedió a mezclar homogéneamente en un
mortero de ágata, la fase sólida compuesta por HAP-200, CaCO3 y fármaco (ASA y CFX)
según la Tabla 1. Posteriormente, se humectó la mezcla con una disolución alcohólica de
POVIAC al 39% hasta la formación de una pasta homogénea. Inmediatamente después, se
adicionó agua destilada y se continuó mezclando, hasta que la pasta adquirió mayor
consistencia, quedando atrapadas en su interior todas las partículas, pudiendo colocarse en
los moldes a ensayar (6 mm de altura y 12 mm de diámetro). Finalmente las formulaciones
preparadas se dejaron reposar en una desecadora durante 24 horas a temperatura
ambiente.

Tabla 1. Composición de los biomateriales compuestos cargados con un fármaco.

Formulación POVIAC CaCO3 HAP-200 ASA CFX
P17,5-ASA 17,5 15 57,5 10 ---
P17,5-CFX 17,5 15 57,5 --- 10
P20-ASA 20 15 55 10 ---
P20-CFX 20 15 55 --- 10

Ensayos de liberación in vitro de fármacos

Para obtener los perfiles de liberación se prepararon cinco réplicas de cada formulación, las
cuales fueron colocadas en un pesa filtro y se les adicionó 10 mL de una disolución buffer de
fosfato. Esta disolución fue preparada previamente, adicionando 8,0 mmol de K2HPO4.3H2O,
2,0 mmol de KH2PO4, 2,7 mmol de KCl y 13,7 mmol de NaCl en 500 mL de agua destilada y
desionizada. Posteriormente se enrasa a 1000 mL con agua destilada y desionizada. El pH
de esta disolución a 37 °C es 7,40 ± 0,05. Luego todos los pesa filtros se taparon y se
introdujeron en una incubadora BOXCOULT a 37 ± 0,1 0C durante 360 horas (15 días).
Periódicamente la disolución buffer de fosfato en contacto con las formulaciones fue extraída
completamente y reemplazada por una cantidad igual de disolución fresca. La disolución
extraída fue conservada en frascos de vidrio herméticamente tapados y mantenidos a
–20 °C hasta el momento del análisis. Las extracciones se realizaron cada una hora durante
las primeras ocho horas y cada 24 horas durante todo el tiempo de estudio.
La determinación de la cantidad de fármaco liberado en cada instante de tiempo, se realizó
en un espectrofotómetro UV-Visible (ULTROSPEC 2000) a las longitudes de onda donde se

5
reporta la mayor absorbancia para cada fármaco (262 y 298 nm para la CFX y ASA
respectivamente), empleando una curva de calibración (5, 10, 20, 30, 40 y 50 ppm) de
fármaco en una disolución buffer de fosfato.
Por último se analizó el mecanismo mediante el cual ocurre el proceso de liberación de cada
caso, ajustando diferentes modelos matemáticos descritos anteriormente.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Estudio de los perfiles de liberación
En los perfiles de liberación obtenidos (media de las 5 réplicas) se puede observar como al
aumentar el contenido de POVIAC en las formulaciones, disminuye la cantidad de ASA y
CFX liberada al medio (Figura 1). Este comportamiento era de esperar ya que el polímero es
el encargado de controlar la liberación del fármaco ocluido (9-11, 14). En el caso de las
formulaciones que contienen ASA se puede observar como el perfil de liberación durante las
primeras 48 horas es muy similar, momento a partir del cual se comienza a ver la influencia
del contenido de POVIAC, mientras que las dos formulaciones que contienen CFX
presentan perfiles de liberación diferentes desde la primera hora de estudio. Por otro lado se
puede apreciar como en las formulaciones con igual contenido de POVIAC la cantidad de
CFX liberada al medio es superior a la cantidad de ASA liberada. Esto es debido a que la
solubilidad de ambos fármacos es diferente, en el caso de la cefalexina esta presenta una
solubilidad de 12 mg/mL (15, 16), que es 4 veces superior a la que presenta la aspirina
(3,3 mg/mL) (17). Con estos resultados se puede afirmar que los composites obtenidos
pueden ser utilizados como sistemas de liberación controlada de ASA y CFX durante al
menos 15 días y la cantidad de fármaco liberado en cada instante de tiempo dependerá del
contenido de POVIAC incorporado a la formulación.

0,50

0,45

0,40

0,35

0,30

0,25
Mt / Mω

0,20
P17.5-CFX
0,15
P20-CFX
0,10 P17.5-ASA
P20-ASA
0,05

0,00
0 50 100 150 200 250 300 350

Tiempo (horas)

Figura 1. Perfil de liberación de ASA y CFX.

Ajuste de los modelos matemáticos analizados

Con el objetivo de estudiar el mecanismo mediante el cual se lleva a cabo la liberación de
ASA desde un biomaterial compuesto, se ajustó la media de los perfiles de liberación
obtenidos de todas las formulaciones a las ecuaciones 3 y 6 propuestas por Korsmeyer y
col. en 1983 y Peppas y Sahlin en 1987 respectivamente. Los coeficientes de correlación (r)
obtenidos en todos los casos evidenciaron que todas las formulaciones presentan un buen

6
ajuste a ambos modelos matemáticos (Tabla 2), aunque el modelo propuesto por Peppas y
Sahlin presenta un mejor ajuste en todos los caso.

Tabla 2. Ajuste de los perfiles de liberación de ASA y CFX.

Korsmeyer y Peppas Peppas y Sahlin
Formulación
n r K1.10-4 K2.10-4 n r
P17,5-ASA 0,50±0,01 0,99890 167±5 -1,7±0,1 0,58±0,01 0,99982
P17,5-CFX 0,37±0,01 0,99747 590±10 -14,3±0,6 0,41±0,01 0,99976
P20-ASA 0,49±0,01 0,99751 168±7 -2,3±0,2 0,58±0,01 0,99961
P20-CFX 0,41±0,01 0,99817 410±10 -4,3±0,9 0,42±0,01 0,99977

Cuando se analizan los resultados obtenidos luego de ajustar el modelo de Korsmeyer y

col., podemos apreciar como los valores de n calculados para las formulaciones que
contienen ASA son similares a 0,50. Esto significa que la liberación de este fármaco desde
las dos formulaciones estudiadas siguen una cinética de difusión de tipo fickiana a través de
la matriz polimérica hinchada y a través de los poros formados en el biomaterial una vez que
este, entra en contacto con la disolución buffer de fosfato (11). Mientras que los valores de n
calculados para las formulaciones que contienen CFX están por debajo de los intervalos
descrito por Katime (18), lo que indica la existencia de varios proceso simultáneos al
fenómeno de difusión de ASA (0,37 < n < 0,41) (11), además en este modelo no se tiene en
cuenta la solubilidad que presentan estos fármacos.
En los resultados obtenidos en todas las formulaciones después de ajustar el modelo
propuesto por Peppas y Sahlin, se aprecia claramente, la preponderancia de la contribución
del mecanismo de difusión de tipo fickiano (K1) sobre la contribución del mecanismo de
relajación de las cadenas poliméricas (K2). De esta forma, se demuestra que el mecanismo
de difusión de tipo fickiano es el que predomina y no el de relajación de las cadenas
poliméricas, aunque es necesario tener en cuenta este proceso para obtener un ajuste
adecuado. Al igual que en el ajuste anterior las formulaciones que contienen ASA presentan
un valor de n adecuado, mientras que las formulaciones que contienen CFX presentan un
valor de n que no corresponde con ninguno de los intervalos descritos en la literatura para
caracterizar los sistemas de liberación. En este modelo no se tiene en cuenta ningún factor
que represente la solubilidad de un fármaco.

CONCLUSIONES
Se puede concluir que las diferencias encontradas entre las formulaciones que contienen
ASA y las formulaciones que contienen CFX se deben a las diferencias de solubilidad que
existen entre ambos fármacos y que no se tienen en cuenta en los modelos matemáticos.
No obstante, aunque existan estas diferencias podemos afirmar que en todos los casos
estamos en presencia de un proceso de difusión que cumple con la ley de Fick y que estos
fármacos difunden a través de la matriz polimérica hinchada y a través de los poros
formados en el biomaterial. Además, se puede afirmar que las formulaciones que contienen
ASA presentan una cinética de liberación muy similar entre sí, que no tiene en cuenta la
diferencia que existe en su composición, lo mismo ocurre para el caso de las formulaciones
que contienen CFX.

7
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