INTERVENCION EN LOS

PROCESOS DE
DESMINERALIZACION-
REMINERALIZACION

ENFERMEDADES ASOCIADAS A PLACA:

CARIOLOGIA Y PERIODONTOLOGIA

CÁTEDRA DE BIOQUÍMICA GENERAL

Y BUCAL- FOUBA

2012
Dirección Nacional del Derecho de Autor
Expediente Nº 832373

Cátedra de Bioquímica General y Bucal –FOUBA- 1

FUNDAMENTOS BIOQUÍMICOS DEL USO DE FLUORUROS
EN ODONTOLOGÍA

Desde que en la década del 40 se postulara la efectividad de los fluoruros en la prevención

de caries, ningún otro factor en prevención odontológica ha sido tan estudiado como los beneficios
cariostáticos del ión fluoruro (F -). Más allá de la ventaja del F - sistémico, consumido por los niños
en edad de desarrollo dental, es necesario comprender los otros numerosos mecanismos por los
que puede actuar para prevenir o detener las caries y que van desde efectos sobre la maduración
posteruptiva del esmalte hasta el mantenimiento de una dentición óptima y la detención de las
lesiones cariosas existentes.

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS FLUORUROS. PROPIEDADES QUÍMICAS

Por su pequeño tamaño atómico (=18), elevadísima electronegatividad y gran poder

oxidante el flúor es un no metal muy reactivo que prácticamente no existe al estado libre en la
naturaleza. Es un gas halógeno muy volátil y tóxico (F2).
Como todos los halógenos, el átomo de F posee una configuración electrónica con siete
electrones de valencia y tiende a alcanzar la configuración de gas noble por adquisición de un
electrón adicional. Dos son las posibilidades:

uniones iónicas con metales (transferencia de electrones) para formar sales donde el flúor
existe como un ión simple mononegativo o fluoruro (F -) y

enlaces covalentes simples (se comparte un par de electrones entre los átomos
involucrados en la unión) lo que explica su existencia como molécula diatómica (F2).
La facilidad para producir iones F -, reflejada en su electronegatividad, capacidad oxidante y en
la gran cantidad de calor liberada al captar un electrón, determina que se lo encuentre
generalmente como ión F - formando parte de minerales terrestres.
Los compuestos orgánicos naturales son poco comunes. Uno de los más conocidos es el ácido
fluoroacético, presente en algunas especies vegetales. Altamente venenoso, su toxicidad se debe,
no a la presencia del flúor en sí mismo sino a la estructura de la molécula que interfiere con el
metabolismo normal de la acetil-CoA en el ciclo de Krebs, inhibiendo la degradación aeróbica de
los nutrientes. Los compuestos fluorados sintéticos, como los clorofluorocarbonados, presentes en
aerosoles, refrigerantes, etc. y responsables mayoritariamente de la destrucción de la capa de
ozono, son numerosos. Sin embargo, el flúor al estar unido con el carbono por enlaces covalentes,
no sirve como fuente de F -, ión necesario para la acción cariostática.

Cátedra de Bioquímica General y Bucal –FOUBA- 2

Por sus características químicas reacciona:

con el agua produciendo O2 (reacción muy violenta):
2 F2 + 2 H2O 4 HF + O2

con los metales (M) para formar sales:
n F2 + 2 M 2 MFn

con el H2 por reacción directa para dar fluoruro de hidrógeno, HF (g), o ácido fluorhídrico si
está en solución acuosa HF (ac)
F2 + H2 2 HF (g)
Las moléculas de HF forman puentes de hidrógeno fuertes entre ellas por eso se las encuentra
como agregados poliméricos (HF)n con n = 2 - 5, incluso al estado de vapor a temperaturas
moderadas. El HF es un gas incoloro de olor desagradable que posee una elevada solubilidad en
agua (35,5 g/100g de solución a 20º C y 1 atm de presión). En solución diluida se comporta como
un ácido bastante débil (1),

(1) HF + H2O H3O + + F -

con una constante de disociación de 7,2 10-4.

Sin embargo en soluciones concentradas se comporta como un ácido mucho más fuerte porque
forma especies como (HF)2 que reaccionan con el agua con una constante de ionización mayor
según:
(HF)2 + H2O H3O + + HF2 -
El hecho de que el HF sea un ácido débil con pK = 3.45 tiene las siguientes consecuencias:

si el pH del medio es inferior a su pK la mayor parte del F - se encuentra como HF no
disociado (el equilibrio en (1) se desplaza hacia la izquierda por la elevada concentración de
H3O +) y como tal puede atravesar las membranas biológicas. Si el pH es neutro la forma
predominante será F - .
- +

el F se asocia al H3O (H +) a un pH más ácido que aquel al que lo hacen los iones OH -,
por eso se requiere más acidez para disolver la fluorapatita (Ca10(PO4)6(F)2) (2) que la
hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2) (HA) (3) .
(2) Ca10(PO4)6(OH)2 + 8 H+ 2 H2O + 6 HPO42- + 10 Ca 2+
(3) Ca10(PO4)6(F)2 + 8H+ 6 HPO42- + 10 Ca 2+ + 2 HF

Dentro de los compuestos utilizados como fuente de F - en los dentífricos se encuentra el

monoflúorfosfato de sodio (Na2PO3F). Su utilización produce una acumulación de F - en los dientes
y huesos comparable a la producida por NaF. Sin embargo cuando los preparados contienen una
2+
cantidad elevada de iones Ca , la efectividad de aquel es mayor, dado que el NaF forma CaF2
insoluble que disminuye la concentración de iones F - disponibles para el diente y es eliminado por

Cátedra de Bioquímica General y Bucal –FOUBA- 3

 2- 2-
heces. Con el PO3F este fenómeno no se produce porque la sal de calcio es soluble. El PO3F
se hidroliza en los tejidos dando iones fosfato y F - , posiblemente por acción de una fosfatasa
ácida. Su utilización en edades tempranas produce una reducción en la incidencia de caries en los
niños. El mecanismo podría implicar una heterosustitución en el esmalte de los iones fosfato por el
-2
ión PO3F . Posteriormente en la medida que se forma el ión F-, éste es el encargado de ir
reemplazando a los iones OH - por F - en la HA.
-
La capacidad del F de unirse a iones metálicos como el magnesio o el hierro es
responsable de su acción inhibitoria sobre algunas enzimas. Por ejemplo, forma un complejo
2+
terciario magnesio/fluoruro/fosfato, que secuestra el ión Mg , cofactor de la enolasa y se une al
hierro del grupo hemo presente en la citocromo c-peroxidasa.
Una característica importante del F – es que no se une a proteínas plasmáticas, por lo que
en circulación se encuentra libre (forma activa desde el punto de vista medicinal y odontológico).

FLUORURO EN PLACA DENTAL Y EN SALIVA

La fase acuosa de la placa constituye el fluido de la placa dental. Todos los procesos
responsables del desarrollo de la caries ocurren en este fluido. Las bacterias de la placa liberan al
medio los ácidos, que generan durante el metabolismo anaeróbio de azúcares, y disuelven la fase
mineral de los dientes. Cuando a través de la placa se transporta suficiente cantidad de fosfato y
-
calcio hacia la superficie del esmalte y se normaliza el pH, se produce la remineralización. El F
para poder interferir en este proceso tiene que estar biodisponible en el fluido de la placa.
El F - en la placa puede provenir de la saliva, del líquido crevicular y de la superficie mineral
a partir del CaF2 débilmente unido o depositado sobre el esmalte. A su vez, el F - del fluido de la
placa puede unirse reversiblemente al calcio libre formando CaF2 disperso y ser captado por la
-
bacteria. De esta forma la placa puede concentrar F del cual el 90 - 95% está unido. La
-
concentración de F en placa es aproximadamente 10 veces la de la saliva. Se ha postulado un
equilibrio entre los iones F - en placa y saliva.
En la saliva la concentración de F - suele ser 0.01 - 0.05 ppm pudiendo llegar a 20 ppm
según la ingesta y la existencia de otras fuentes de F- bucales. El F- de la saliva participaría en el
mantenimiento de las concentraciones del ión en las zonas externas del esmalte. Después de una
-
topicación la concentración de F puede incrementarse hasta 1000 veces dependiendo de la
cantidad y concentración del agente fluorado usado. Luego de este súbito aumento en la
-
concentración, el F cae exponencialmente, en la medida en que se limpia la boca, y a los 30
minutos sólo quedan unas pocas ppm. De ahí en más la concentración desciende lentamente hasta
alcanzar los valores basales en 3 – 6 horas. En los casos de xerostomía, por el bajo flujo salival, los
valores de F - se mantienen elevados por mayor tiempo. Un buche con NaF (225 ppm) durante 1
min mantiene elevados los niveles de F - en la saliva por 2 - 4 h y en la placa por un tiempo mayor.

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 La concentración de F - en el fluido de la placa sigue el de la saliva, pero es diferente según
la zona. Si se colecta el fluido en la región labial de los incisivos, se observa una concentración
-
mayor que en otras regiones de la boca. La figura 1 muestra las concentraciones de F en
diferentes zonas de la boca, en función del tiempo transcurrido luego de un buche de 1 min con 10
ml de una solución de NaF 0.2 %. La especificidad de retención debe explicarse por diferencias en
el clearence. Además se ha observado que el F- de las tabletas de F - que se disuelve en forma
pasiva, sólo permanece altamente concentrado en el sitio de disolución. Hay poco transporte entre
la zona derecha e izquierda de la boca o entre saliva alrededor de los arcos superior e inferior.

incisivos superiores

molares inferiores

molares superiores

Flúor incisivos inferiores

µM/l)
(µ
saliva

Tiempo (minutos)

-
Figura 1: Concentración de F en función del tiempo transcurrido luego de un buche de 1 min con 10
ml NaF 0.2 %.

-
Las concentraciones basales de F en la placa se incrementan con el uso continuado de
-
dentífricos con Na2PO3F o buches con NaF. Se ha observado un mayor contenido de F y una
menor incidencia en caries en los niños de edad escolar que cepillan sus dientes 2 o más veces/día
comparado con aquellos que lo hacen 1 vez/día o menos, en particular si éstos se enjuagan poco
después de concluido el cepillado.
En cuanto a la función de los niveles bajos de fluoruros en la saliva y en el fluido gingival, es
sabido desde hace más de 20 años que incrementan la remineralización (ver mecanismos de
acción). Estudios en el laboratorio usando un modelo con ciclos de pH que estimulan la
desmineralización y la remineralización, aspectos conocidos del proceso cariogénico, comprobaron
-
que con niveles de F iguales a 0.03 ppm o mayores en la saliva artificial, se incrementaba la
remineralización. Con este modelo se pretendía reproducir el modelo de producción de caries
-
alrededor de los brackets in vivo. En la medida en que el F incrementaba, lo hacía la
remineralización con un valor óptimo de F = 0.08 ppm o mayor en la solución mineralizante de
-
fosfato de calcio. Más aún, la relación entre la concentración logarítmica de F en solución y el
grado de protección contra el ataque carioso era linear. Desde el punto de vista clínico esto implica
que el nivel de F - en la saliva y en el fluido de la placa pueden proveer protección contra las caries
Cátedra de Bioquímica General y Bucal –FOUBA- 5
a través de un incremento en la remineralización. Estudios longitudinales en chicos durante 2 - 4
-
años con concentraciones altas de F en la saliva (0.075 ppm) revelaron que tenían menor
incidencia en caries.

MECANISMOS DE INCORPORACIÓN DE FLUORUROS A LOS TEJIDOS DENTARIOS

La fase mineral del esmalte es una forma de apatita que se denomina comúnmente
hidroxiapatita: Ca10(P04)6(OH)2. Sin embargo, la HA biológica no responde exactamente a esta
fórmula estequiométrica sino que difiere de ella en que incluye en su composición otro tipo de
iones. Puede contener un 5% de carbonato, 1 - 2% de citrato, 0.5 - 1% de magnesio, 0.2 - 0.5% de
potasio y cloruro, y pequeñas cantidades de oligoelementos como el F -. El principal condi-cionante
para la sustituciones es el tamaño relativo de los sustituyentes. La carga iónica no es tan
importante ya que pueden existir sustituciones compensatorias para mantener el balance iónico. En
todas estas sustituciones los cristales de apatita conservan esencialmente la misma configuración
estructural. Así es que el F - sustituye al OH -.
Otra importante observación acerca de la reactividad de la HA tiene que ver con la
presencia de agua firmemente unida a la superficie del cristal. A esta capa de agua se la llama
capa de solvatación. Su volumen se determinó luego de centrifugar cristales a alta velocidad
comprobándose que equivale a dos veces el volumen del cristal.
La unión de agua y de iones polarizados a la superficie del cristal se explica por la presencia
en la misma de un mosaico de cargas positivas y negativas. Los fosfatos de la superficie del cristal
se encuentran polarizados, es decir su distribución de cargas no es uniforme, su carga negativa es
atraída y desplazada hacia la positiva de los iones vecinos en el interior del cristal diminuyendo la
densidad de carga negativa en la superficie.
Los iones calcio no polarizables retienen su carga positiva, por lo tanto a pH fisiológicos
habrá una carga neta positiva en la superficie del cristal (Fig. 2). La superficie del cristal con cargas
positivas y negativas atrae mediante fuerzas electrostáticas a iones del medio. Por este motivo, la
concentración calcio y fosfato en la capa de solvatación es de 0.6 mM mientras que en el medio
circundante es de 0.2 mM.
Intercambio de iones en el cristal

Capa solvatación
Figura 2: Diferentes regiones entre muy lento
III
las que se produce intercambio de iones III
Interior del cristal
interior

II
lento

rápido
I
Superficie cristal con iones
adsorbidos

Este efecto de ir uniendo iones polarizables de la fase acuosa determina una gradual
dilución de la carga de la superficie (neutralización) con lo cual la fuerza con que los iones de la
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capa de solvatación se ven unidos a la superficie del cristal disminuye con la distancia al mismo.
Los iones de la superficie del cristal están en permanente intercambio con los del medio.
El proceso de intercambio consta de tres fases y en cada una de ellas la velocidad de
incorporación es totalmente distinta (fig 2):
• Fase rápida (I): La asimetría eléctrica en la superficie del cristal de hidroxiapatita establece
aparentemente un campo eléctrico que atrae moléculas de agua e iones. Los iones
provenientes de la sangre (en la etapa de mineralización y preeruptiva) o saliva (etapa
posteruptiva) difunden en la capa de solvatación.
• Fase lenta (II): Los F- intercambian por OH - en la superficie del cristal.
• Fase muy lenta (III): A continuación, los iones F - migran al cuerpo del cristal y se incorporan
a su estructura interior. Debido a que esta migración iónica a través del esmalte densamente
mineralizado es limitada, la concentración de F - es, por lo general, más elevada en la superficie
del esmalte que en las zonas más profundas. La mayor parte del F - presente en el interior de
los cristales se adquiere durante la fase de mineralización.

La composición química del mineral del esmalte refleja la composición del suero y de la
vecindad líquida en calcificación en el momento de efectuarse ésta. Al principio hay intercambio
rápido en el esmalte en desarrollo. A medida que la calcificación progresa, tanto los iones naturales
como los extraños quedan “cerrados a la difusión” por el espacio pequeño intercristalino y por la
repulsión de carga electrostática. Como el esmalte maduro está expuesto a un ambiente de saliva
sobresaturada con calcio y fosfato, en relación a la solubilidad de la HA y dado que contiene iones
F - en concentración diferente de la correspondiente al esmalte recién erupcionado, se produce la
incorporación de iones por intercambio iónico mientras el esmalte sea poroso. Por eso, no es raro
que la composición de la superficie del esmalte difiera de la del esmalte del interior. El F - tiene un
gradiente de concentración decreciente de la superficie al límite amelodentinario (fig. 3).
La presencia física de F - en el ambiente local puede ser seguida de la incorporación de éste en
lugar del OH - para formar fluorapatita (FA) y esta deposición puede producirse durante
• el período de mineralización.
• el período preeruptivo
• el período posteruptivo

• Período de mineralización
El F- sistémico es responsable de la conversión del HA en FA en los dientes en desarrollo, y
éste es un proceso continuado durante la mineralización del diente. La circulación del líquido
dentinal permite la deposición continuada hasta los 50 ó 60 años de edad. En forma similar, el
metabolismo óseo apoya el cambio de la concentración de F - en el esqueleto durante toda la vida.
En los tejidos duros el F - se deposita principalmente cuando estos se encuentran en el estado
activo de mineralización. Los iones F - disueltos en el medio acuoso gracias a su carácter polar,

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difunden fácilmente a través de la matriz orgánica hasta las zonas de mineralización depositándose
en el lugar en que iría el OH -, dando lugar a FA y FHA. Cuando los iones F - se incorporan en este
período de mineralización, se los puede encontrar distribuidos en todos los niveles de la dentina y
-
del esmalte si la sangre del niño contiene las concentraciones adecuadas de F durante dicho
período.
En la mineralización puede tolerarse en el esmalte la formación de hasta un máximo de 5 % de
apatita en forma de FA sin que se produzca fluorosis clínica, dando por resultado un nivel
cariostático que se aproxima al óptimo (ver fluorosis).

• Período preeruptivo
Después de la mineralización del diente, los dientes pueden permanecer sin brotar durante
varios años. Debido a lo prolongado del período, a pesar de que el líquido intersticial que baña al
diente tiene una concentración baja de F -, pueden incorporarse en el esmalte superficial
- -
cantidades significativas de F como FA. El F puede incorporarse por esta vía, mediante un
- -
intercambio heteroiónico de F por OH , mientras el esmalte presente cierta porosidad. La
velocidad de este intercambio presenta varias fases como ya se mencionó (fig.2).

• Período posteruptivo
El intercambio heteroiónico es la base de la incorporación de F- a la HA del diente mediante el
contacto de éste con agua potable fluorada, dentífricos, etc. Al igual que sucede durante la fase
preeruptiva, el proceso tiene lugar rápidamente en la capa de solvatación (1 - 5 min), aunque con
capacidad limitada, y más lentamente en el interior del cristal. Este proceso de deposición
superficial constituye una forma de maduración del esmalte cuya tasa parece variar con la
exposición al F -. Aquellas personas que residen en áreas con menos de 1 ppm en el agua
requieren el transcurso de hasta 20 años de la erupción dental para adquirir en la superficie del
-
esmalte la concentración de F considerada óptima para disminuir la incidencia en caries. Sin
- -
embargo, la concentración de F en el esmalte de un individuo que toma agua con 1 ppm de F
durante el período de mineralización, suele estar entre 800-900 ppm en las capas más externas;
nivel que confiere elevada resistencia a la caries en el momento de la erupción del diente. En el
ambiente oral normal, la fluorapatita es relativamente insoluble. Por lo tanto, su beneficio es de
larga duración, pero no necesariamente permanente.
-
La incorporación de F en la superficie del esmalte puede continuar mientras se mantenga
porosa, (meses para los incisivos hasta años para el tercer molar). El F - prolonga el tiempo durante
el cual el esmalte es poroso (por ende el de maduración posteruptiva) y así el de su incorporación.

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 -
Figura 3: Concentración de F en el espesor del esmalte

Completada la maduración, el proceso de intercambio es muy lento y se hace necesario

destruir parcialmente la trama del esmalte para crear poros que faciliten la incorporación del F -. Se
-
comprende así porque las topicaciones con altas concentraciones de F se hacen previo
tratamiento ácido. Este facilita el fenómeno de disolución-recristalización conducente a la
- -
incorporación de F en el interior de la trama del cristal por sustitución de los OH en la red
cristalina lo que aumenta la perfección de los cristales reorganizados. A concentraciones elevadas
se forma F2Ca en la capa de solvatación que se adsorberse sobre la superficie. En ambos casos el
cristal se hace más resistente al ataque ácido.

En resumen:

Cuando los tejidos dentales están desarrollándose y en la etapa preeruptiva, el
suministro de F - a los dientes se produce por vía sistémica,
–

Una vez que los dientes han erupcionados, reciben el F fundamentalmente por
interacciones con la saliva y el fluido de la placa y por vía tópica.

Cuando se está formando el esmalte, el F - se deposita dentro de la estructura del
cristal, mientras que en el esmalte maduro se deposita principalmente en las
capas superficiales. dada su solubilidad en el agua el F - ingresa por difusión entre
los cristales del esmalte y una vez en el esmalte, participa en los equilibrios
dinámicos de mineralización-remineralización que se producen constantemente y
de forma preferente en las capas más externas del tejido.

• Formación de CaF2 en la superficie del esmalte

Luego de una topicación con niveles muy altos de F -, por ejemplo con barnices (aprox 10.000
ppm), el principal producto depositado sobre la superficie del esmalte y sobre la subsuperficie de
las lesiones cariosas es el F2Ca (F- débilmente unido), mientras que a niveles bajos tiende a
depositarse como FA (F - fuertemente unido).

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 Las topicaciones con F-, en particular en medio ácido, conducen a la formación de un depósito
globular de materiales “semejantes al CaF2”. Estos glóbulos no se disuelven con la rapidez
esperada en base a su solubilidad, probablemente debido a una capa de fosfato y proteínas que
-
recubre los glóbulos. La disolución del F a partir de los glóbulos es pH dependiente (los iones
3-
fostato, PO4 , de la superficie se separan cuando se protonan a pH bajos). Por este mecanismo el
F - se libera en el momento que más se necesita (pH bajo). En varios estudios se ha observado que
el CaF2 se encuentra en los tejidos porosos desmineralizados, más que en los duros. Se postula
-
que el F en solución produce una redistribución de los iones en el cuerpo de la lesión cariosa
creando un gradiente favorable para la difusión hacia el interior del F -. El F - retiene los iones calcio
y fosfato provenientes de la disolución de la apatita por la penetración del ácido y previene el
lavado de los iones hacia placa y saliva. La reprecipitación de FA (fig 4) (especie menos soluble, fig
5), a partir de los iones presentes en la solución sobresaturada de los intersticios, reduce la
porosidad del cuerpo de la lesión lo que a su vez disminuye el ingreso de ácido y el eflujo de los
iones producto de la desmineralización. Así, mientras la cantidad de F - que puede ser movilizada
desde el CaF2 disminuye durante los tratamientos ácidos, la cantidad de F - firmemente unida en el
esmalte aumenta. Estos ciclos ácidos contribuyen a la conversión del F- débilmente unido en F -

fuertemente unido.
Por lo tanto, aunque originalmente el CaF2 se pensó que era un producto no deseable, ya que
se perdía rápidamente en la saliva (puede permanecer como máximo unas 25 semanas post-
topicación), hoy se lo considera un reservorio de F -, los que se liberan en la medida que el pH
desciende) importante para la acción cariostática del F -.

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FLUORUROS EN LA PREVENCIÓN DE CARIES

Se han propuesto tres mecanismos que justificarían el efecto cariostático del F - .

• El primero es el efecto tópico de una infusión constante de F - a baja concentración en la

cavidad oral, consistente en la potenciación de la remineralización durante los ciclos
repetidos de desmineralización y remineralización en los primeros estadios del proceso
cariogénico.

• El segundo implica un efecto inhibidor del F - de la placa sobre la glucólisis, proceso por el
que las bacterias metabolizan el azúcar y producen ácido.

• El tercero radica en que el F -, actuando a través de su incorporación al cristal de hidroxi-

apatita del esmalte en desarrollo para dar flúorapatita, reduce la solubilidad del esmalte.

Aunque en un primer momento se consideró que la formación de flúorapatita como el

mecanismo cariostático fundamental, hoy en día, se sabe que este rol le corresponde a la
modulación del proceso de disolución-remineralización.

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• Disolución-remineralización:
La sub-superficie del esmalte generalmente contiene F - en niveles de aproximadamente 20-100
ppm dependiendo de la ingestión de F- durante el desarrollo del diente. Los pocos m más
externos pueden tener hasta 1000-2000 ppm. Algunos investigadores han observado que, cuando
la misma concentración de F- que se encuentra en los cristales de HA está presente en las
soluciones que rodean a las apatitas carbonatadas la inhibición de la desmineralización es
muchísimo más efectiva.

El F - incorporado durante el desarrollo no altera la solubilidad del mineral a niveles normales de

20-100 ppm (aún en áreas con aguas fluoradas o con el uso de suplementos). Incluso,
investigadores como Featherstone y col. no han observado disminución en la solubilidad de
apatitas carbonatadas (3% m/m de carbonato) con 1000 ppm de F - incorporado. Sin embargo, en
experimentos in vitro una cantidad tan chica como 1ppm en solución ácida verificaron una
disminución en la solubilidad de la apatita carbonatada hasta el nivel de la hidroxiapatita.
Incrementos superiores en la superficie de contacto redujeron la solubilidad logaritmicamente.
-
Estos resultados sugieren que, el F presente en el fluido de la placa en el momento en que la
bacteria genera ácido, viaja hacia la superficie del diente, se adsorbe fuertemente a la superficie
del cristal y lo protege contra la disolución.
Después de la consumición de carbohidratos fermentables, se forman ácidos y el pH de la
placa baja. Como la solubilidad de la apatita es pH dependiente, en la medida que el pH disminuye
2+ 3-
se necesita mayor concentración de iones Ca y PO4 para mantener la condición de (super)
saturación. Cuando se alcanza un pH de alrededor de 5.5, la fase mineral empieza a disolverse
según la siguiente ecuación, porque la solución circundante está no saturada:

Ca10(PO4)6(OH)2 + 8 H+ 10 Ca++ + 6 HPO42- + H2O

Los HPO4 3- y OH- captan H +. Este hecho, junto con el continuo lavado de la saliva y la
acción de los componentes buffer salivares (bicarbonato, fostato) son la fuerza que restaura la
neutralidad frenando la disolución del esmalte. Más aún, cuando el pH cruza la línea de saturación
de la FA se produce la reprecipitación de esta sal sobre la superficie del cristal parcialmente
desmineralizado presente en la lesión y una nueva superficie se desarrolla sobre el cristal. Los
-
cristales parcialmente disueltos actúan como “agentes nucleantes” en la remineralización. El F
2+
acelera la velocidad de remineralización al adsorberse sobre la superficie y atraer iones Ca y
3- -
PO4 . Los cristales formados toman preferentemente F y excluyen carbonato. La nueva
superficie, formada sobre la subsuperficie de los cristales parcialmente desmineralizados de la
lesión cariosa, tiene una estructura “semejante a la FA” (entre HA y FA) con una solubilidad menor
que la apatita carbonatada original (fig 4).

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 Cristal Fluorapatita sobre
Apatita + Ca 2+ cristal parcialmente
H parcialmente
carbonatada PO4 3- disuelto
disuelto F-

Figura 4: Etapas en el proceso de disolución – remineralización del esmalte.

A concentraciones bajas, el F – actúa fundamentalmente favoreciendo la remineralización de

la apatita biológica carbonatada a HA. En presencia de cantidades bajas de F - (ej 0.01 ppm) se
forma una capa de FA sobre el cristal remanente original. Los cambios siguientes en el pH deberán
ser más fuertes y prolongados para poder disolver el esmalte y por lo tanto una pequeña
disminución en el pH crítico.
Durante una topicación, las concentraciones elevadas de F - permiten formar FA que es más
estable que la de HA estequiométrica. El F- desplaza a los grupos HO- según la ecuación:

Ca10(PO4)6(OH)2 + 2 F - Ca10(PO4)6(F)2 + 2 OH -

de modo que la reacción se puede acelerar incrementando la concentración de F- y bajando el pH.

Sin embargo, puede producirse la descomposición de la fase mineral del esmalte por
desplazamiento hacia la derecha de los equilibrios siguientes:

a) por el incremento de la concentración de F -

Ca10(PO4)6(OH)2 + 20 F- 10 CaF2 + 2 OH- + 6 PO43-

b) por disminución del pH

Ca10(PO4)6(OH)2 + 8 H+ 10 Ca++ + 6 HPO42- + H2O

Para evitarlo, se suele usar en las topicaciones una solución de fosfato ácido y F -. La
presencia de fosfato desplaza los equilibrios en (a) y (b) hacia la izquierda. De esta forma se logra
una deposición rápida de F - con poca destrucción del propio esmalte.
El F - podría tener otro papel si el proceso incluye la nueva nucleación porque la primera fase
formada podría ser fosfato de calcio amorfo o fosfato octocálcico y se sabe que el F- acelera la
transformación de ambos en hidroxiapatita.
Por otra parte la formación de CaF2 sobre la superficie del esmalte durante la topicación,
además de su efecto protector primario (reservorio liberador de F - frente al descenso del pH), frena
la velocidad de disolución del esmalte al reducir la difusión de los protones y de moléculas no
disociadas de ácido.

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 Los cristales formados en la remineralización presentan una orientación relativa no tan
perfecta. Mientras que originalmente están orientados en paralelo, en las lesiones remineralizadas
muchos cristalitos lo están al azar y en consecuencia la densidad mineral no se recupera.
Con respecto a la dentina, la remineralización puede ocurrir por un mecanismo similar al del
-
esmalte y muchos trabajos apoyan el potencial de los tratamientos con F para prevenir su
desmineralización a través de la remineralización. Vale la pena sin embargo destacar algunas
diferencias. La dentina es mucho más reactiva, tanto para la desmineralización como para la
remineralización. Contiene aproximadamente un 5% en peso de carbonato, es decir el doble que el
esmalte, lo que la hace más soluble. A su vez, el tamaño considerablemente menor de los cristales
hace que también se disuelva más rápido en una solución no saturada. Presenta colágeno en la
matriz orgánica y sobre él precipitan los cristalitos de apatita durante la dentinogénesis. En la
demineralización, la apatita es la primera en disolverse, quedando expuesto el colágeno. Mientras
éste continúe presente sirve como barrera de difusión frenando la velocidad de disolución. Pero el
colágeno también es objeto de desnaturalización, destrucción enzimática y solubilización y una vez
que la matriz se remueve no puede actuar más como agente nucleante para los nuevos cristalitos.
Si se tiene en cuenta que en comparación con el esmalte, la cantidad de apatita es menor y que la
velocidad de disolución es casi el doble, esto puede conducir más rápidamente a una condición de
daño irreparable ( p. ej, no más remineralización). Varios trabajos han demostrado que el F -, en
concentraciones como las presentes en saliva cuando se usan productos fluorados (p. ej., 0.06
ppm) puede inhibir la desmineralización de la dentina y que los tratamientos son mucho más
efectivos que en esmalte (consistente con la mayor superficie de los cristales por su menor
tamaño).

En síntesis, la investigación más reciente señala que una mezcla de fluoruros en los
microespacios del esmalte subsuperficial de las lesiones cariosas brinda una efectiva
acción anticaries. El equilibrio en el proceso de desmineralización-remineralización,
conjuntamente con la incorporación de F - en las lesiones cariosas iniciales, constituye
un mecanismo fundamental en la acción cariostática del F -. El F -disminuiría la
velocidad de formación de la lesión y modificaría la apariencia histológica de la misma.

Los ciclos ácidos de disolución y remineralización:

son un elemento esencial del proceso post-eruptivo de la maduración del esmalte, que
también explican la pérdida de la porosidad luego de la erupción. La diferencia en la
composición química entre la superficie y la subsuperficie del esmalte reflejan la historia
posteruptiva del diente, con una concentración más alta de F - en la superficie.

explican por qué el fenómeno de desmineralización cariogénico empieza en subsuperficie

justifican por qué el esmalte de un diente no erupcionado es más soluble

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y permiten entender por qué la dentina en contacto con un medio mineralizante puede
hipermineralizarse y es más reactiva que el esmalte.

• ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA:

• Alteraciones en el metabolismo de carbohidratos

Un gran número de publicaciones señalan que, además de modular los ciclos de disolución-
-
remineralización, el F modifica la ecología de los microorganismos de la placa. En tal sentido
aumentan las pruebas que sugieren que en las aplicaciones tópicas que contienen concentraciones
elevadas de F - (superiores a 1.000 ppm ) se halla implicado un efecto antibacteriano directo.
Una de los hallazgos más significativos sobre los posibles efectos del F - en las bacterias de la
placa es que el F - no puede atravesar las paredes y las membranas de las bacterias en su forma
iónica (F -) (ver propiedades químicas), pero lo puede hacer rápidamente en las bacterias
cariogénicas como HF.

HF H+ + F-
+ -
H + F HF
Activ. bacteriana

Bacteria H+

pH = 7 H+ + F- HF
(#)
pH = 4.5 H+ + F- HF

Durante el metabolismo anaeróbico de los azúcares en la bacterias se produce un medio

ácido y el pH de la placa disminuye, una porción del F - presente en la placa se combina con los H +
y cuanto mayor es su concentración más rápidamente se forma HF que difunde al interior de la
bacteria (#). Una vez en el interior se disocia, libera H + (acidificando el interior) y F - que inhiben la
actividad bacteriana de enzimas como la enolasa. A su vez, al ionizarse se mantiene siempre un
gradiente favorable para el ingreso del F - y bajo estas circunstancias el F - iónico es retenido en la
bacteria donde se acumula. También, el ingreso de H+ disminuye la diferencia de pH entre el
exterior y el interior de la bacteria. Este gradiente de pH es utilizado óptimamente por el
Streptococcus mutans cuando el pH extracelular es 5.5 para ingresar glucosa por un sistema de
transporte de baja afinidad que le permite al microorganismo seguir transportando y metabolizando
azúcares en condiciones ácidas que son desfavorables para otras bacterias. Es precisamente esta
propiedad de adaptación a un entorno rico en azúcares y a pH bajo lo que le permite ser dominante
en la placa cariogénica. El F - por lo tanto disminuiría el poder cariogénico de estas bacterias.

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 El F- en una concentración de 95ppm puede inhibir la actividad de la enolasa, enzima
fundamental en la vía glucolítica, a casi 100%. El F - secuestra el ión magnesio, cofactor necesario
para la actividad catalítica de la enolasa (ver propiedades químicas).
La inhibición de la enolasa tiene tres consecuencias importantes, en términos de alterar la
cariogenicidad potencial de los microorganismos orales, particularmente estreptococos y
lactobacilos homofermentativos (fig. 5):

 Dejan de producirse los productos intermedios y terminales que son laterales a la

inhibición de la enzima, tales como el fosfoenolpirúvico (PEP) y por ende ácidos
orgánicos como por ejemplo, el ácido láctico (HL). La reducción en la producción de
láctico hace que los microorganismos afectados sean menos cariogénicos.
 La reducción en la formación del PEP también origina una disminución de la
cantidad de glucosa transportada a través de la membrana celular, ya que el PEP es
un donante esencial de fosfato activo en el sistema de transporte fosfo-transferasa.
Este sistema, inhibible con una concentración de F - 1-2 ppm, opera con alta afinidad
a pH neutro y permite al Streptococcus mutans sobrevivir a concentraciones bajas
de azúcares y a pH neutros, condiciones que se encuentran normalmente en la
saliva y sobre el esmalte en ausencia de alimento.
 La reducción en la ingesta de glucosa conducirá a que se formen menos
polisacáridos intracelulares (PSI). Estos polímeros de glucosa son fuentes
importantes de la reserva de energía que se utiliza cuando no hay aporte externo de
esa glucosa.

Experimentos in vitro han revelado que 1 a 10 ppm de F - reducen la producción ácida de

los microorganismos orales, 250 ppm inhiben el crecimiento bacteriano y 1.000 ppm son
bactericidas. Una solución de SnF2 al 10% (24.000 ppm) aplicada directamente a colonias de
Steptococcus mutans sobre placas de agar durante un minuto produjo del 95 al 100% de
mortalidad celular.
Después de una aplicación tópica de F - cabe suprimir la tasa de acidogénesis hasta 3 - 4
días, y se sabe que la proporción del Streptococcus mutans, en el total de la flora de la placa que
se recoge en una superficie dentaria, queda reducida durante una semana. Es poco probable que
la duración de estos efectos esté relacionada con los iones libres F - de la aplicación tópica, ya que
-
tales iones precipitan rápidamente en la superficie del esmalte, como CaF2, o en la placa, como F
de enlace. Es más probable que los efectos transitorios de las aplicaciones tópicas sobre la
ecología microbiana de la placa sigan a la reionización del F - a partir de esas dos fuentes. La placa
puede acumular F - de enlace en concentraciones de hasta 180 ppm, del cual probablemente 7 al
-
10 % está disponible en forma iónica. También es improbable que este mecanismo resulte del F
sistémico secretado en la saliva, porque su concentración es generalmente inferior a 0,15 ppm,

Cátedra de Bioquímica General y Bucal –FOUBA- 15

mientras que la mínima que ejerce un efecto inhibidor detectable sobre la glucólisis microbiana es
considerablemente mayor.

Exterior Membrana Interior

(4) PSI

Glucosa G - 6 –P
(3) Sistema fosfo-
transferasa fosfoglicerato

(1) (-) Enolasa

HPr- P HPr PEP

Piruvato

HL HL Acido láctico (2)

-
Figura 5: Acción antimetabólica del F sobre las bacterias que fermentan la hexosa (p. ej., St. mutans). 1)
inhibición directa de la enolasa. 2) reducción de la producción de ácido láctico. 3) reducción de la formación
de PEP y por ende de la actividad del sistema fosfotransferasa con menor captación de glucosa y 4)
disminución en la formación de PSI.
En resumen, es posible que el F - contribuya a una actividad antimicrobiana que ocasiona un
efecto beneficioso transitorio, además de los efectos predominantes sobre disolución-
remineralización.

• Interferencia en el mecanismo de formación del biofilm y en la adhesión bacteriana

-
Los F enlazados en la superficie interfieren en la unión al esmalte de la película y de las
bacterias. Es probable que los F - a través del enlace iónico reversible con Ca++ inhiban de modo
competitivo la adsorción iónica inicial de las bacterias cargadas negativamente o de los grupos
ácidos de las glucoproteínas del biofilm del esmalte, modificando su estructura.

• Formación de FA en la mineralización
- -
Cuando el F reemplaza al OH en la trama cristalina, aunque no hay diferencias en la
localización de los iones calcio y fosfato en las unidades repetitivas de fluorapatita e hidroxiapatita
dentro del cristal, se observan diferencias en la ubicación relativa de los iones F - y OH - (fig. 6). Los
-
iones F están ubicados exactamente a ¼ y ¾ de distancia a lo largo del eje c en la unidad
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repetitiva del cristal , en cambio los OH - están ligeramente desplazados, un poco por encima o por
debajo.

fracción del eje c en la unidad

repetitiva
-
F 0.25 0.75
-
OH 0.19 0.69
0.31 0.81

- -
Figura 6: Localización de los iones OH y F en la unidad repetitiva de HA y FA dentro del cristal

Estas diferencias en la posición de los iones confieren a la flúorapatita una estructura más
regular, compacta y perfecta en relación a la hidroxiapatita. La vuelve termodinámicamente más
estable y aumenta las fuerzas electrostáticas dentro del cristal, lo que en conjunto se traduce en
una menor solubilidad frente a los ácidos.

• Modificación de la morfología dentaria

-
Cuando durante el desarrollo dentario hay F presente, las profundidades de los surcos es
menor disminuyendo uno de los factores de riesgo cariogénico. Por lo tanto el F - puede afectar la
forma y tamaño de las piezas dentales

FLUOROSIS DENTAL: MECANISMOS MOLECULARES PROPUESTOS

La fluorosis dental es un efecto adverso del F -, que consiste en una hipomineralización del
esmalte secundaria al exceso de F - que llega a 1os dientes durante su desarrollo. Se considera
que la fluorosis dental es un cuadro con relación dosis-respuesta cuya gravedad varía entre una
alteración apenas discernible y la manifestación más grave de un esmalte teñido y con
-
depresiones. La ingestión crónica de dosis altas de F también puede producir fluorosis
esquelética.

El esmalte de un diente con fluorosis presenta dos zonas identificables histológicamente:

una superficial hipermineralizada y translúcida, con altas concentraciones de F - y pequeños
cristales irregulares

una subsuperficial opaca, hipomineralizada con numerosa regiones porosas, con cristales
-
del esmalte erosionados y con menor contenido de F que el esmalte normal. En las

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 fluorosis moderadas el volumen poroso representa un 5% y la zona afectada se extiende
hasta los 100 µm.

¿Cómo y por qué se produce?:

Durante la etapa de desarrollo dentinario, la fracción proteica de la matriz orgánica controla
el crecimiento de los cristales. En la medida en que las amelogeninas se mantienen unidas el
crecimiento se retarda.

El F - aumenta la permanencia de las amelogeninas y disminuye la velocidad de crecimiento de

los cristales del esmalte con las siguientes consecuencias:

los dientes erupcionan con mineralización incompleta,

con cristales de mayor tamaño y

con mayor cantidad de F - incorporado por el mayor tiempo de exposición.

Los mecanismos moleculares propuestos son los siguientes:

• Efectos sobre los cristales del esmalte

-

La HA en presencia de elevadas concentraciones de F en la fase fluída del esmalte se
convierte en cantidades significativas en fluorapatita. La reacción libera OH - (*) que podrían
limitar la caída de pH que acompaña normalmente el rápido crecimiento del cristal (**).

(*) NaF + Ca10 (PO4)6 (OH)2 Ca10(PO4)6(F)2 + 2 OH- + 2Na+

(**) Ca8 H2 (PO4)6 + 2Ca2+ Ca10 (PO4)6 (OH)2 + 4 H+ + 3 H2O

Este cambio en el pH podría causar la agregación de las amelogeninas y prevenir la

difusión de las proteínas fuera del esmalte en fase de maduración (las proteínas del
esmalte son más solubles en medio ácido pero forman agregados insolubles en condiciones
neutras). La unión de las amelogeninas a la superficie de los cristales de hidroxiapatita
puede también verse afectado por los cambios en el pH.

Un segundo efecto del F - sobre los cristales del esmalte es la promoción del crecimiento de
los cristales, más en grosor que en longitud. De esta forma tendería a dejar atrapadas las
proteínas y a prevenir su eficiente remoción durante la maduración.

• Efecto sobre las proteinasas del esmalte

Estudios histoquímicos, bioquímicos (contenido de nitrógeno y carbono) y análisis con
microscopio electrónico de barrido han revelado un incremento en la cantidad de materia orgánica
- -
en el esmalte con F como resultado de la ingestión del ión. El F podría alterar la cantidad o

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actividad de las proteinasas necesarias para degradar las proteínas del esmalte durante la fase de
maduración en la amelogénesis. Dos familias de enzimas: metaloenzimas y serina-proteinasas,
degradan las proteínas de la matriz del esmalte permitiendo el desarrollo del cristal. Sin embargo,
aunque las proteinasas están presentes en el esmalte tanto en el período secretor como durante la
maduración, las proteinasas más activas en la hidrólisis de las amelogeninas son las serina
-
proteinasas, presentes durante la fase de maduración. Evidencia experimental indica que el F
reduce la actividad de las serina proteasas. La dosis mínima necesaria para tal inhibición se
desconoce ya que sólo se cuenta con estudios a dosis muy elevadas.

• Efectos sobre el metabolismo del ameloblasto

Una fracción importante de las proteínas del esmalte se remueven por endocitosis,
involucrando enzimas lisosomales. Estas enzimas, como la dipeptidilpeptidasa se inhiben con altas
concentraciones de F -. Al inhibirse el camino endocitótico, se acumulan las proteínas en el espacio
extracelular.
-
También se ha postulado que el F en conjunción con el calcio estimularía el ameloblasto
secretor, produciendo un incremento en la secreción de proteínas las que a su vez se acumularían
-
por estar disminuida su recaptación. El F modificaría severamente los ciclos en actividad del
ameloblasto lo que sería importante en la remoción de los restos proteicos de la matriz y en la
maduración de los cristales.

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 PAPEL DE LA SALIVA EN EL MANTENIMIENTO E INTEGRIDAD DE
LAS PIEZAS DENTARIAS

La saliva es primordial en el mantenimiento e integridad de las piezas dentarias, a través

de sus propiedades buffer o amortiguadora y además interviene en la maduración post-eruptiva del
esmalte, en la regulación del ambiente iónico para una potencial remineralización sin precipitación
espontánea, y en la formación de la película adquirida sobre la superficie adamantina. Por ello, una
alteración en el flujo salival traerá como consecuencia una disminución en estas funciones.

Alteraciones del flujo salival

Una expresión clínica de la disfunción salival es la disminución del flujo salival (hipofunción
o hiposialia), que frecuentemente trae aparejado la sensación de boca seca (xerostomía),
La función salival es alterada por iatrogenia, o diversas terapias médicas utilizadas
comúnmente en la lucha contra diversas enfermedades como por ejemplo: tratamientos
oncológicos (radiación o quimioterapia), farmacológicos y quirúrgicos. Estos procedimientos
pueden afectar la función salival de diversas formas: interrupción de los nervios autonómicos,
interferencia con las células acinares y/o de los conductos, citotoxicidad, efectos indirectos
(vasoconstricción/dilatación, fluído y balance electrolítico) y traumas físicos a las glándulas salivales
y nervios. La radiación ionizante puede causar un daño permanente a las glándulas salivales, daño
que es manifestado como destrucción de las células acinares con una consecuente atrofia y fibrosis
de la glándula.

Mecanismos de hipofunción salival:

 Disfunción en el receptor del neurotransmisor

 Destrucción del parénquima de la glándula
 Alteraciones inmunes que interfieren en el proceso secretorio
 Daño del ADN inducido por radiación
 Alteraciones del fluido y electrolitos
 Combinaciones de los anteriores

Causas de hipofunción salival:

Enfermedades sistémicas:
 Enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas: Sindrome de Sjögren, artritis reumatoidea,
lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, cirrosis biliar primaria
 Sarcoidosis
 HIV, citomegalovirus y otros herpes virus, hepatitis C

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  Depresión
 Diabetes mellitas
 Tabaquismo

Enfermedades genéticas y crónicas:

 Tiroiditis autoinmune
 Pancreatitis crónica
 Enfermedad celíaca
 Fibrosis cística
 Distrofia miotónica
 Sindrome de Papillon- Lefèvre
 Sindrome de Prader- Willi
 Talasemia mayor

Otras causas:
 Deshidratación
 Trastornos de la alimentación (anorexia- bulimia)
 Enfermedad renal crónica terminal
 Deficiencias nutricionales
 Quimio- radioterapia
 Medicación: ver inervación de las glándulas salivales
 Ancianos

Por lo tanto, la medicación puede afectar de las siguientes formas:

hiposialia (hipofunción): con bloqueantes simpáticos o parasimpáticos

sialorrea: con agentes miméticos

no se afecta la secreción salival

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 Clasificación de drogas causantes de disfunción de las glándulas salivares

HIPOSIALIA O HIPOFUNCION

Modo de acción: Agentes representativos:

Atropina y escopolamina: antiespasmódico.

Propatelina: analgésico.
Bloqueantes Fenotazinas, clorpromazina: antipsicóticos.
parasimpáticos Biperideno: antiparkinsoniano.
(antagonistas colinérgicos) Amitriptilina: antidepresivo.
Disopiramida: TDAH

Bloqueantes Propanolol, fentolamina : antihipertensivo.

simpáticos Ergotamina: analgésico (Migral).
(antagonistas adrenérgicos) Fenfluramina: anorexígeno.

Bloqueantes ganglionares Pentolinium: antihipertensivo.

Inhibidores del SNC Benzodiazepinas: ansiolíticos (Alplax, Valium, Plidan).

Difenidramina: antihistamínico.

Levodopa: antiparkinsoniano. Agentes anti-neoplásicos.

Otros Isotretinoína (ácido trans-retinoico): antiacné
(Roacuttam).

Indicaciones terapéuticas que pueden producir hiposialia o xerostomía:

Analgésicos (narcóticos) Antiacné

Antihistamínicos Agentes Anti-Parkinson
Anticonvulsivos Antiarrítmicos cardíaco
Anti-hipertensivos Anti-psicóticos
Antiespasmódicos Inhibidores del apetito
Antináuseas Diuréticos
Relajantes de músculo esquelético Expectorantes
Sedantes Inhibidores de la MAO
Antieméticos Descongestivos
Anti-pruríticos

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 SIALORREA O HIPERFUNCION
Modo de acción: Agentes representativos:

Parasimpático-miméticos Carbacol: glaucoma.

Pilocarpina: xeroftalmia, xerostomía.

Norepinefrina, sinefrina, epinefrina, efedrina: broncodilatadores.

Simpático-miméticos Anfetamina: estimulante.
Isoproterenol: inotrópico cardíaco.

Cocaína.
SNC directo Clonazepan: anticonvulsivo (Rivotril).
Quetamina.

SNC indirecto Morfina, digitálicos.

Irritantes de la membrana Cloroformo, éter, mercurio.

mucosa

Efectos directos (glandulares) Yoduros, mercurio, bromuros.

Indicaciones terapéuticas que pueden producir sialorrea

Inhibidores del apetito Estimulates cardiotónicos
Agentes anti-glaucoma Agentes antihipertensivos
Estimulantes del músculo liso Agentes anti-miastenia gravis
Agentes radiocontraste Descongestivos nasales
Broncodilatadores

Tomado de Mandel, 1980; Scopp, 1981y Grad et al, 1985.

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