Embiología Millan PDF

Genética del
Desarrollo
Humano
Genética del Desarrollo Humano
Emilia Federici De La Cruz

Pilar Millán Fonteche
Bogotá , abril de 2011

Genética del Desarrollo Humano
© 2011 Universidad El Bosque

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PBX: 6331368 - 6331320 Fax: 6252030.
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Abril de 2011.
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Ingeniería de Sistemas
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Ingeniería Ambiental
Clara Santafé Millán
Biología
Álvaro Franco Zuluaga
Curso Básico de Nivelación Preuniversitaria
CONTENIDO
SOBRE LOS AUTORES 17
AGRADECIMIENTOS 19
PRESENTACIÓN 19
PRÓLOGO 23
CICLO CELULAR 29
MEIOSIS 39
GAMETOGÉNESIS, ESPERMATOGÉNESIS Y OOGÉNESIS 53
SEGREGACIÓN Y EXPRESIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO -

TRANSMISIÓN Y TRANSMISIBILIDAD - HERENCIAS 67
TRANSMISIÓN Y TRANSMISIBILIDAD - HERENCIAS NO
MENDELIANAS: IMPRONTA Y AMPLIFICACIÓN 79
TRANSMISIÓN Y TRANSMISIBILIDAD - HERENCIAS NO
MENDELIANAS: HERENCIA MATERNA O CITOPLÁSMICA 87
FERTILIZACIÓN 93
PRIMERA SEMANA DE VIDA INTRAUTERINA - SEGMENTACIÓN
101
SEGUNDA SEMANA DE VIDA INTRAUTERINA - IMPLANTACIÓN Y
DISCO BILAMINAR GERMINATIVO 109
TERCERA SEMANA DE VIDA INTRAUTERINA - DISCO TRILAMINAR
GERMINATIVO 117
PLAN CORPORAL - DE LA CUARTA A LA OCTAVA SEMANA DE
VIDA INTRAUTERINA 123
13
MODELO INTERACCIONES
ECTODERMO - MESODERMO -
SISTEMA NERVIOSO 137
ECTODERMO EPITELIAL - MESODERMO 151
INTERACCIONES
MESODERMO - ECTODERMO EPITELIAL
MODELO DIFERENCIACIÓN DE LA GLÁNDULA MAMARIA 157
INTERACCIONES
ECTODERMO NEURAL - MESODERMO - ECTODERMO EPITELIAL
MODELO DIFERENCIACIÓN DEL OJO 163
MESODERMO - ENDODERMO 171
INTERACCIONES
ECTO - MESO - ENDODERMO
INTESTINO FARÍNGEO
MODELO CARA 177
INTERACCIONES
INTESTINO FARÍNGEO
MODELO CUELLO 185
INTERACCIONES
MESO - ENDODERMO
INTESTINO ANTERIOR
MODELO SISTEMA RESPIRATORIO 191
INTERACCIONES
MESO - ENDODERMO
INTESTINO ANTERIOR, MEDIO Y POSTERIOR
MODELO SISTEMA DIGESTIVO 199
MESODERMO - MESODERMO
SISTEMA UROGENITAL 213
14
INTERACCIONES
MODELO SISTEMA RENAL 217
INTERACCIONES
MODELO DIFERENCIACIÓN SEXUAL 225
INTERACCIONES
MODELO DIFERENCIACIÓN DE MIEMBROS 235
INTERACCIONES
MODELO CARDIO Y VASCULOGÉNESIS 245
15
Genética del desarrollo
SOBRE LOS AUTORES
Médica de la Universidad Nacional de Colombia; Especialista en Genética

Humana de la Universidad Nacional de Colombia; Profesor titular de Genética
de la Universidad El Bosque; Cátedra Genética del Desarrollo de la Universidad
El Bosque; Docente Área Psicosocial y Tutor del Programa de Acompañamiento
de la Facultad de Medicina de la Universidad El Bosque.
Lilia del Pilar Millán Fonteche
Bióloga de la Pontificia Universidad Javeriana; Especialista en Evaluación

Educativa de la Universidad El Bosque; Coordinadora Bioclínica II Facultad de
Medicina Universidad El Bosque; Profesor Titular Cátedra Genética del
Desarrollo de la Universidad El Bosque. Coordinadora Laboratorio de Biología
Bioclínica I Facultad de Medicina de la Universidad El Bosque. Profesor
Instructor asignatura Embriología, Departamento de Morfología, Facultad de
Medicina, Pontificia Universidad Javeriana.
17
AGRADECIMIENTOS
Al Doctor Miguel Ruiz Rubiano, Vicerrector Académico de la Universidad El

Bosque por su confianza y apoyo en la elaboración, presentación y publicación
de este texto.
Al Doctor Hugo Cárdenas López, Decano de la Facultad de Medicina de la

Universidad El Bosque, por la revisión y presentación de este texto.
Al Diseñador Gráfico Mauricio Gutiérrez Marín por la interpretación, diseño y

estructuración de todas las gráficas así como la diagramación del texto final.
Además damos nuestros sinceros agradecimientos a todas aquellas personas

que por sus valiosos aportes y desinteresada colaboración hicieron posible la
culminación de este proyecto.
Pilar Millán Fonteche

Profesora Titular
Área Bioclínica - Facultad de Medicina
Profesor Instructor
Embriología - Morfología
Pontificia Universidad Javeriana
19
PRESENTACIÓN
En el año 1997 el Ministerio de Educación Nacional reconoció como

Universidad a la Escuela Colombiana de Medicina, suceso que fortaleció el
desarrollo institucional y abrió nuevas posibilidades para la institución. Las
vivencias y aprendizajes en formación, investigación y proyección social de las
facultades de salud se difundieron en la organización y a su vez fueron
retroalimentadas por las nuevas perspectivas emanadas de los otros programas
académicos que comenzaron a implementarse.
Este discurrir quedó expresado en la orientación estratégica del plan de

desarrollo 2011-2016 donde se señala que “la Universidad El Bosque se
consolida como Universidad de formación, multidisciplinaria, con un foco que
articula su desarrollo (en formación, investigación, transferencia y servicio) en
la salud y calidad de vida. Insertada en el entorno global, comprometida con las
necesidades y oportunidades locales, regionales y nacionales” (Universidad El
Bosque. Plan de Desarrollo Institucional, 2011-2016. Comunidad Universitaria.
Bogotá D.C., 15 de diciembre de 2010. Pág 58.).
La facultad de medicina se identifica con esta orientación estratégica, reconoce

su experiencia en la formación de médicos generales en pregrado y de
especialistas en distintas áreas médicas y médico quirúrgicas. En la formación
de profesionales un referente muy importante, para la acción pedagógica en la
facultad, ha sido el enfoque biopsicosocial, el cual ha propiciado el trabajo
interdisciplinario, el aprendizaje de lenguajes de distintas disciplinas científicas
y la aproximación integrada e integral a las personas sanas y enfermas. Por
tanto, los procesos de enseñanza-aprendizaje han sido ejercicios de
convergencia desde la diferencia de puntos de vista.
Reconocer el énfasis en formación que ha caracterizado a la facultad no excluye

la presencia, cada vez más importante, de la investigación en estricto sentido.
Esta ha contribuido con la formación y a su vez ha ganado originalidad y
especificidad mediante la constitución de grupos de investigación
comprometidos con la innovación y el desarrollo.
21
Presentación
En virtud de lo señalado el perfil docente en la facultad es el de profesor e

investigador. En particular el texto que aquí se presenta es una expresión de este
perfil. Este recoge la experiencia docente de las doctoras Federici y Millán
quienes han dedicado gran parte de su vida académica al trabajo pedagógico
relacionado con la genética del desarrollo humano. La obra es el desenlace
afortunado de un ejercicio de investigación en el campo de la educación médica,
de la enseñanza de las ciencias básicas médicas.
La obra trabaja la relación gen - entorno, relación que ha suscitado, desde

Aristóteles, Darwin e investigadores contemporáneos, diversas aproxima-
ciones que parten de premisas y elecciones marcadas por las circunstancias
históricas y culturales de cada época. Sistematiza una visión que articula
resultados moleculares de los genes, programa genético, y la emergencia de
formas orgánicas a través de la organización e interacción en los distintos
espacios tiempos de constitución del ser humano. Programa y campos de
organización e interacción que originan totalidades orgánicas (Goodwin, Brian.
Las manchas del leopardo. La evolución de la complejidad. Metatemas,
Tusquets Editores, S.A. Barcelona, España. Primera edición, 1998.).
El libro, a su vez, es el resultado de un trabajo interdisiciplinario de la biología, la

genética, la embriología y el diseño grafico representado por la ardua labor de
las doctoras Federici y Millán, y por la lectura creativa del diseñador Mauricio
Gutiérrez Marín.
La obra que aquí se presenta es una unidad estructural y funcional que procede
de la vivencia y convivencia dinámica y productiva de las comunidades
académicas en la Universidad El Bosque.
Dr. Hugo Cárdenas López

Decano
22
PRÓLOGO
Presentamos a nuestra comunidad universitaria el texto “Genética del

Desarrollo Humano”, propuesta de interpretación en la construcción del
cuerpo humano o desarrollo del proyecto morfogénico desde la biología, para
facilitar la integración de los aportes conceptuales de biología molecular,
bioquímica y genética, y lograr la correlación entre código, producto génico y
estructura con la visión dinámica de la embriología que genera respuestas a
viejas preguntas y plantea nuevos interrogantes.
Se hizo una revisión sistemática del material docente elaborado para el tema, así
como del bibliográfico en textos y artículos seleccionados y actuales que
aportan cambios conceptuales y trazan nuevos caminos de análisis que
emergen de los progresos tecnológicos y de la información científica,
actualmente de fácil acceso, para seleccionar los temas básicos que siguen
vigentes y se utilizan tanto en la construcción de modelos particulares de
organogénesis como en la interpretación de un desarrollo o progresión desde
una célula totipotencial a un embrión humano.
El texto consta de dos partes; Genética Básica para el Desarrollo -Primera a

octava semana- y, Organogénesis y Modelos de Desarrollo.
En la primera parte del texto se tratan los temas de regulación molecular del
ciclo celular, lo cual abre el camino para entender procesos y programas de
división celular y transmisión del material genético, espermatogénesis y
oogénesis y fertilización básicos para abordar el tema de la segmentación o
proliferación sin crecimiento celular, la implantación o interacción entre tejidos
diferentes y la iniciación de la unidad fetoplacentaria y finalmente la
diferenciación de las capas germinativas que tienen la capacidad de ser
precursoras de tejidos diferentes y de participar en el moldeado para la
estructuración de órganos y sistemas corporales.
El abordaje de la reproducción celular y los procesos de especialización en

comunicación molecular y estructural bajo la perspectiva de su dependencia de
cómo se transmite y expresa el material genético, de como un gen genera
fenotipos moleculares diferentes y estos a su vez fenotipos estructurales
23
Prólogo
distintos o, de porqué, un fenotipo puede originarse desde códigos diferentes,

evita la memorización de procesos y jerarquizaciones estructurales y promueve
el aprendizaje con entendimiento de, como desde la interacción de la dinámica
molecular del ADN con los movimientos y cambios celulares se generan
estructuras funcionales con identidad propia como el cigoto y su progresión a
tejidos especializados y organizados en sistemas corporales interactuantes y
por lo tanto, se entienden las diferenciacias individuales dentro de una
población y las interpoblacionales de especie, conceptos relevantes en temas
médicos como el reproductivo, el nutricional o el conductual entre otros.
Al tiempo, se tienen los argumentos para dimensionar el impacto actualmente

posible de estos nuevos conocimientos y técnicas para modificar caracte-
rísticas o tiempos particulares del ciclo vital humano y la utilización de viejos y
simples instrumentos como el genograma, las tablas de Punnet para el cálculo
de probabilidades genotípicas o fenotípicas aplicadas al riesgo de recurrencia,
el significado de un patrón de transmisión unigénico o uniparental materno y el
azar genético y la variabilidad.
La segunda parte del texto Genética del Desarrollo Humano: Organogénesis y

Modelos del Desarrollo, es una propuesta y guía que surge de un ejercicio
continuo para facilitar el aprendizaje de la construcción del cuerpo humano en
su estructuración y modelamiento, embriología, mirado en la actualidad como
un sistema operacional de señalización molecular en sus variaciones
espaciotemporales que definen, la progresión de un cigoto, único en su
genotipo, hacia los tres tejidos fundamentales y finalmente, desde la interacción
entre estos últimos, por la activación de circuitos y cascadas de productos de la
expresión de genes con patrones específicos de activación o represión se
definen territorios, tejidos, órganos y sistemas, el embrión humano, único en su
fenotipo, en su especie, población y familia.
De los órganos analizados como modelo en su desarrollo espacio temporal se

enfatiza y se propone para la región branquial, futuro cuello y cara, la
importancia de tomar a consideración su estructuración desde los tres tejidos
fundamentales y, se introduce el término Bolsas Viscerales que, las implica
como un solo territorio y, para la región genital o de diferenciación sexual, se
releva que, como en cualquier otro sistema, la diferenciación XX tiene su propia
regulación, definida por patrones de expresión de genes dimórficos y no por la
ausencia de SRY, definición aceptada tradicionalmente.
Esta mirada que explora el proyecto de desarrollo en su progresión espacio

temporal en una continua correlación genotipo fenotipo, permite entender la
normalidad en su variabilidad individual tanto para características individuales
como las de especie (pigmentación, peso corporal, etc.), y facilita analizar la
24
patología genética en su gravedad (malformación mayor y menor) en su

complejidad (malformación única o asociada) en su severidad (por
amplificación o secuencias), en su origen en tiempo de desarrollo (problemas en
gametos, blástula, etc.), en su origen etiopatogénico (cromosómica o génica,
multifactorial), en su posible patrón de trasmisión familiar o poblacional
(riesgo de recurrencia).
Fue un reto y ahora base para seguir reflexionando sobre un tema que siempre
ha impactado y preocupado, la formación del ser humano.

Profesora Titular
Área Bioclínica - Facultad de Medicina
25
Primera Parte
Genética básica
para el desarrollo
Primera a octava semana
CICLO CELULAR
INTRODUCCIÓN
La morfogénesis humana, desde la etapa inicial unicelular, el cigoto, hasta la

construcción del fenotipo adulto adaptativo y su senescencia, logra por medio
del proceso del ciclo celular, la gran complejidad en su estructuración
multicelular y morfofuncional asegurada por el genotipo específico y la dosis de
equilibrio cromosómico especie específico, diploide para cada célula somática,
44 autosomas y el par sexual XX o XY.
El Ciclo celular se define como una secuencia o progresión en fases durante las
cuales, cada célula expresa la información para productos protéicos que regulan
el metabolismo de mantenimiento, el de especialización y el de replicación de
ADN para asegurar que las células hijas obtengan la misma información y
estructuración de membranas, citoesqueleto y organelos con lo que iniciarán un
nuevo ciclo celular.
Los eventos críticos del ciclo celular se realizan en dos (2) grandes etapas:
Interfase y Fase de división, cada una con características moleculares y
estructurales específicas.
La interfase, progresa en tres etapas, Gap 1 o G1, Síntesis o S y Gap2 o G2, y,

finaliza con la etapa de división o M que progresa en cuatro etapas a su vez,
Profase, Metafase, Anafase y Telofase. La identificación de cada fase del ciclo
celular se puede determinar molecularmente, por su contenido de ADN, así
como citológicamente por análisis del nivel de condensación de la cromatina e
identidad de los cromosomas.
En G1 o Gap1, se logra el crecimiento celular que está definido por la actividad

metabólica basal o de mantenimiento, la duplicación de organelos y para cada
tipo celular una expresión génica diferencial en cada fase. En la fase S o de
síntesis, se logra la replicación de ADN nuclear y el comienzo de la síntesis de
Histonas de tipo H1, que regularán en fases posteriores la condensación del
material genético con una secuencia característica desde nucleosoma hasta
cromosoma. En la fase G2 o Gap 2, se inicia el proceso de condensación del
material genético e identidad cromosómica y, se sintetizan las proteínas
motoras y contráctiles que regulan la segregación cromosómica o cariodiéresis
y la división del citoplasma o citodiéresis. La fase M o de división, se caracteriza
por una secuencia de transiciones moleculares y cambios estructurales
particulares a nivel de cromatina, la condensación y, del citoplasma celular con
29
Ciclo celular
la formación del huso acromático, que permiten el logro del proceso de

segregación cromosómica, crítico para la transmisión del material genético a
las células hijas.
La escogencia o destino binario, entre la progresión de división celular con un

objetivo de proliferación o la muerte celular programada, o la estabilización en
una etapa G0 para la especialización, depende de la regulación del ciclo celular
por inducción de factores de crecimiento u Hormonas que logran definir el
equilibrio y coordinación a nivel intracelular e intercelular ya sea como unidad
tisular y, en la organización de tejidos diferentes con el moldeamiento de las
estructuras embrionarias por medio del equilibrio en la relación de los procesos
mor fogénicos fundamentales de proliferación, migración, adhesión,
diferenciación, invaginación y apoptosis.
El tiempo de duración del ciclo y de la transición entre cada una de las fases,
depende de la expresión génica diferencial de cada tipo celular y está dada por
puntos de control o chequeo en cada una de las fases de la Interfase y de la etapa
M. Los puntos de chequeo son complejos moleculares de proteínas interactivas
dependientes de señales extracelulares como factores de crecimiento y
hormonas, que por medio de procesos de transducción de señales, permiten la
comunicación intra y extracelular para que cada campo morfogénico del
sistema embrionario defina sus ciclos entre parámetros de interacción tiempo-
espacio dependientes, como por ejemplo la diferenciación del mesodermo en la
tercera semana de vida intrauterina.
El sistema general de control se basa en la actividad y función de dos familias de

proteínas: las proteínquinasas dependientes de ciclinas o CDK's que inducen los
procesos subordinados, fosforilando proteínas blanco sobre serinas y treoninas
y, las ciclinas, que son proteínas activadoras especializadas que se unen a la
subunidad CDK del complejo controlando su capacidad para fosforilar. El
ensamblaje cíclico del complejo ciclina-CDK, su activación y desensamblaje son
procesos críticos para la regulación del ciclo celular.
Existen cuatro (4) mecanismos de autocontrol de los complejos o puntos de

chequeo CDKs-ciclinas:
1- La asociación específica de la ciclina con una proteína CDK.
2- La fosforilación del sitio activador (treonina 161) de la subunidad

proteínquinasa.
3- Fosforilación del sitio inhibitorio (treonina 14 y tirosina 15) de la

subunidad proteínquinasa del complejo.
30
4- Asociación con enzimas inhibitorias de las proteínquinasas o CKI's a

la subunidad catalítica del complejo (CDK). Entre las CKIs más
estudiadas están p21, p27 y p57 de la familia Cip/ Kip que regulan la
progresión del ciclo en G1 y S. P21, por ejemplo, puede inhibir
directamente la replicación de ADN o bloquear el ciclo inhibiendo
proteínquinasas del punto de control.
Además existen otros mecanismos de control de los complejos proteínquinasa-

ciclina, como son: la marcación de la subunidad ciclina con ubiquitina para
regular su proteólisis; el aumento de la concentración de p53 en respuesta a los
daños producidos en el ADN; el acoplamiento de la proteína Rb
(retinoblastoma) con la maquinaria de expresión de los genes que codifican para
las proteínas que constituyen los puntos de control y la síntesis del ADN.
En G1 se han identificado dos niveles de control, G1 tempranos y G1 tardío. Los

controles G1 tempranos están formados por proteinquinasas o CdK's 2, 4 o 6 y
la subunidad ciclina es de tipo D. Este sistema regula el metabolismo basal o de
mantenimiento, el crecimiento y la expresión diferencial según el tipo celular. El
control G1 tardío está formado por una subunidad proteínquinasa 2 y una
subunidad ciclina E que permite la detección del error y la puesta en marcha del
sistema de autocorrección del ADN. La saturación por acumulación de errores
de código y otros eventos, inducen la activación del proceso de señalización
para muerte celular programada o apoptosis.
El punto de control identificado para la regulación de la fase de síntesis (S), está

formado por las subunidades proteinquinasa 2 (Cdk 2) y ciclina A o Cdk-S, que,
regula el ciclo de replicación semiconservativo y asincrónico según los
diferentes tipos de ADN : tardío, si es repetitivo y, temprano, si es de secuencia
única. El punto de control Cdk- S no solo regula la iniciación de la replicación
sino que también previene su reiniciación en los mismos sitios de origen
activando el desensamblaje de las proteínas que forman el complejo de
reconocimiento de origen (ORC) y la proteína regulatoria Cdc6, asegurando la
no re-replicación luego de la finalización de un único ciclo de replicación de
ADN en la fase S.
El complejo de control en G2, está constituido por proteínquinasa 1 (CDk 1) y

ciclina B, también se llama Factor Promotor de División (MPF) y, regula la
síntesis y activación por fosforilación de las proteínas que intervienen
directamente en el proceso de división celular, como son, Histonas H1, enzimas
que regulan la degradación de la proteína Lámina nuclear, complejo promotor
de Anafase, Cohesina Scc1, Tubulina, Actina y Miosina de tipo II.
Los procesos que regulan la progresión a la Fase de División (M), se basan en la

activación, por fosforilaciones y desfosforilaciones, del factor promotor de
31
Ciclo celular
División (MPF). La activación final de MPF se debe a un mecanismo de

retroalimentación positiva, por el cual, MPF activo incrementa la acción de las
enzimas aumentando su concentración hasta un punto crítico, después del cual
se establece un flujo de MPF's activos que a su vez desencadenan la serie de
procesos que inducen a la célula a la división.
La División (M) es una secuencia de Fases: Profase, Metafase, Anafase y

Telofase que involucran cambios importantes como la condensación de la
cromatina de Profase hasta Metafase, la segregación de los cromosomas a las
dos células hijas (mitosis o cariodiéresis) en Anafase y, la división del
citoplasma (citodiéresis) en Telofase.
Cada una de las cuatro Fases de División tiene características estructurales y

moleculares que permiten su identificación a nivel microscópico y citoquímico.
La Profase se caracteriza estructuralmente por no presentar membrana nuclear

y nucleólos debido a procesos moleculares previos que involucran la
degradación de la Lámina Nuclear y el agotamiento de ARNr almacenado; la
cromatina se observa más condensada.
La Metafase se identifica porque los cromosomas, con identidad específica, se

observan alineados en la placa ecuatorial de la célula constituida por actina y
Miosina II; en ésta etapa se reorganiza el citoesqueleto para formar el Huso
Acromático o de la División. El paso de Metafase a Anafase es regulado por el
Complejo de la Anafase, una Ubiquitina Ligasa, que regula la degradación de
Cohesina Scc1 para separar las cromátides y estimular la degradación de la
ciclina B inactivando el MPF para que la célula retorne a Interfase.
En la Anafase los cromosomas se ven alejados de la placa ecuatorial debido a su

desplazamiento a través de las fibras cromosómicas del Huso. En la Telofase, los
cromosomas o cromátides se observan en los polos respectivos y
descondensados, el anillo contráctil define el surco de segmentación; a medida
que los filamentos de Actina y de Miosina se contraen se profundiza el surco de
segmentación hasta que la célula queda dividida en dos células hijas cada una
con la mitad del volumen de la célula madre.
Cada una de las células hijas obtenidas al final de la Fase M entra a la Interfase
de un nuevo ciclo celular para crecer, duplicar su material genético y segregarlo
nuevamente entre dos células hijas a menos que estén determinadas para entrar
en Apoptosis o Muerte Celular Programa, proceso crítico para el modelamiento
de las estructuras externas e internas que definen la normalidad fenotípica del
embrión.
32
APOPTOSIS
La muerte celular programada o Apoptosis es un proceso del ciclo celular que se

activa en el contexto de la normalidad, es dinámico y regulado por señales de
muerte o de sobrevivencia, que activan una cascada de proteólisis para
diferentes complejos enzimáticos que regulan y definen el destino binario de
cada célula hacia muerte celular fisiológica que determina la no progresión
hacia la etapa S, con cambios en las mitocondrias, el núcleo y las membranas
celulares con el objetivo biológico de la destrucción celular, o la progresión
hacia la fase S y la culminación del ciclo celular.
La secuencia apoptótica, con un patrón programado normal, se inicia con una

etapa de señalización de una zona de aislamiento por pérdida del sustrato de
adhesión, que involucra las integrinas para una célula o un grupo celular
determinado; seguida por una de mantenimiento, durante el cual en forma
activa por degradación endonucleotídica, el material nuclear cambia de patrón
de condensación y se fragmenta con desensamblaje de la lámina nuclear; y,
culmina con la absorción de una célula o de un grupo celular por un proceso de
fagocitosis que involucra a los cuerpos apoptóticos formados por los
fragmentos de cromatina fusionados con las membranas, apoptosomas, con los
macrófagos que los remueven para liberar espacios intercelulares sin producir
inflamación. El equilibrio entre el proceso de proliferación y el proceso de
apoptosis adecua el número celular en los diferentes tejidos, eliminando o
asociando en forma controlada y alternante territorios que permitan el
moldeamiento funcional del embrión al facilitar migraciones y orientaciones
posicionales para estructuras básicas como yemas, brotes, surcos, formación
de luz en tubos compactos y para la destrucción de tejidos vestigiales especie
específicos. Para el logro de un fenotipo normal adaptativo es crítico para la
diferenciación del cristalino del ojo, la epidermis de la piel, estructuración de
vellosidades y criptas intestinales, la definición de la topología axonal y la
interacción sináptica funcional con la inhibición del proceso apoptótico, la
digitación en miembros y el recambio de la mucosa uterina entre otros muchos
procesos.
El proceso apoptótico es útil además para eliminar linajes celulares con error de
ADN y proteger los tejidos de posibles eventos oncogénicos como en piel e
intestinos y, en otro contexto biológico normal del ciclo vital o proceso de
envejecimiento o senescencia, es parte y consecuencia importante en la
desestabilización de la homeostasis, que impide la preservación funcional de
tejidos y órganos, problema particular del envejecimiento.
La senescencia o envejecimiento es un proceso normal, programado,

fisiológico en el ciclo vital humano que se evidencia aproximadamente desde los
treinta años de vida postnatal. En ésta etapa del ciclo vital y a diferencia de la
33
Ciclo celular
etapa de vida intrauterina, el ritmo es individual y modulado por la interacción

de genes y medio ambiente, entendiéndose como medio la cultura sanitaria en
hábitos, la exposición a mutágenos y teratógenos, etc., que promueven la
inestabilidad genética que genera productos alterados cualitativa o
cuantitativamente, que finalmente promueven variaciones morfofisiológicas
no adaptativas, especialmente en tejidos como el conectivo, muscular, adiposo
y nervioso.
Existen varias hipótesis que explican este proceso, entre ellas: 1- la que afirma
que hay acumulación de cambios aleatorios tanto en el código (material
genético) a nivel del ADN por acumulación de mutaciones o alteración en la
replicación o en los cromosomas por acortamiento telomérico o alteración en
recombinación y segregación, como en sus productos protéicos, todo lo cual
finalmente produce una catástrofe inmunológica, metabólica y enzimática que
en conjunto desencadena muerte celular; y, 2- la hipótesis de predeterminación
genética o reloj biológico que se basa en la codificación de la regulación
individual del ciclo celular con respecto a la rapidez y al número de divisiones
celulares propias de cada individuo y tejido en particular.
La activación del proceso apoptótico implica moléculas y rutas de señalización

intracelulares y extracelulares, por control negativo o positivo que en términos
generales inhibe la actividad de los complejos ciclina-CDK o puntos de control
de progresión de fase.
Las señales intracelulares pueden activarse como respuesta en un proceso de

corrección al daño de ADN mediado por moléculas como p53 y p21. Otro
mecanismo se genera por interacción con productos mitocondriales como el
citocromo C que liberado en el citoplasma celular se asocia a una proteasa
apoptótica Apa I, bloqueando el proceso de fosforilación del punto de control y
activando la cascada de caspasas para lograr la muerte celular programada.
Una respuesta semejante se obtiene cuando se activan las proteínas Bcl2 y Bclx
que impiden la liberación del citocromo.
La señalización extracelular celular depende de la liberación de productos

endocrinos a distancia o paracrinos locales que por el proceso de transducción
de señales activan diferentes rutas con lo cual se modifica la conformación de
proteínas específicas como la parte quinasa de los puntos de control, que
adquieren la capacidad de fosforilar un aminoácido específico que sea el blanco,
proceso rápido y reversible para un cambio particular como el de la proteína G y
su interacción con Ras para su unión con GTP.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS DEL CICLO CELULAR
34
Ciclo Celular
Etapa / Tiempo / Estructuras / Moléculas Logro biológico
G1 Temprana
G0
M
G2
G1te
- Crecimiento celular
Ciclo celular - Actividad Metabólica
S ADN 2n máxima
- Diferenciación celular
G1ta
• Ciclina D + CDK 4; • Ciclina D + CDK 6; • Ciclina D + CDK 2
G1 Tardía
G0
M
G2
G1te
- Síntesis y activación
de las proteínas de la
Ciclo celular replicación
S ADN 2n
G1ta
• Ciclina E + CDK 2
• Actúa sobre genes que codifican para las proteínas de replicación
S
G0
M
G2
G1te
- 1 solo ciclo de
replicación de
Ciclo celular material genético
S ADN>2n
G1ta
• Ciclina A + CDK 2
Actúa sobre cdc 6; ORC; Mcm
35
Ciclo celular
Ciclo Celular
G2
G0
M
G2
G1te
- Síntesis y activación
de las proteínas que
Ciclo celular intervienen en la
división celular
S
ADN 4n
G1ta
• MPF (Ciclina B) + CDK 1

Actúa sobre lámina nuclear H1; tubulina; dineína; quinesina; actina; miosina II; septina;
separina; securina; Cdc 20
M ó División
G0
M
G2
G1te - Segregación
cromosómica
(Cariodiéresis)
Ciclo celular - Segragación
2x Citoplásmica
S ADN 2n (Citodiéresis)
G1ta
• APC
Actúa sobre - Ciclina B del complejo MPF; - Cohesinas
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37
MEIOSIS
INTRODUCCIÓN
La Meiosis es un proceso de división celular reduccional, exclusiva de las células

germinales. Implica una reorganización del genotipo con variables alélicas y
polimorfismos, una marcación diferencial según el origen parental y, una
reducción del complemento cromosómico de diploide a haploide para que la
pareja heterogamética aporte al cigoto alternativas genotípicas para su
variabilidad, adaptabilidad (predisposición o letalidad) y para su propio
proyecto morfogenético.
Los eventos críticos de éste proceso divisional son: dos divisiones consecutivas
y una sola fase de replicación de ADN, con lo que se logra una célula germinal
haploide; silenciamiento o impronta de ciertos genes según su origen parental;
sinapsis o reconocimiento en homología de cada par de cromosomas;
recombinación, que genera reorganización del material genético en los
genotipos haploides diferentes de los parentales; la polarización y la migración
de los pares, que asegura la obtención de haploidía para las células hijas. Cada
uno de estos eventos es regulado por proteínas de las familias de los genes
meióticos, que estructuran el complejo sinaptonémico, el nódulo de
recombinación, el huso acromático y todas las moléculas relacionadas,
respectivamente.
La activación del proceso de división meiótica es propio de las células

germinales que tienen en su citoplasma un morfógeno, el plasma germinal; es
específica para cada género que está definido por el complemento
cromosómico XX o XY; y, es diferencial en cuanto a tiempo de activación e
interacción de regulación hormonal.
Los factores hormonales que regulan directamente a MPF en el paso de G2 a

M, son las hormonas placentarias (HFE y Progesterona) para el género
femenino y Testosterona en concentraciones adultas para el género masculino.
Así mismo, la meiosis según el género se activará y progresará en tiempos y
espacios moleculares diferentes. En el género femenino comienza en la vida
intrauterina (5º mes) se interrumpe desde el nacimiento hasta la pubertad, se
completa con la fertilización y finaliza en la edad adulta en la etapa de
senescencia. La meiosis en el varón, comienza en la pubertad y se continúa a
través de toda la vida del individuo decreciendo hasta finalizar desde la etapa de
senescencia hasta la muerte del individuo.
39
Meiosis
La Meiosis involucra una Interfase premeiótica, dos divisiones celulares,

Meiosis I y Meiosis II, entre las cuáles se da una Interfase intermeiótica. La
Interfase premeiótica se divide en G1, con crecimiento celular y activación de
los procesos de regulación para la duplicación del ADN en la fase S; Fase S
duplicación semiconservativa del ADN e iniciación de la síntesis de Histonas H1
que inician el ciclo de condensación del ADN; y, fase G2 con activación del
punto de control MPF con la inducción específica con Factores de crecimiento
Hormonales, estrógenos placentarios en el género femenino y testosterona en
concentración adulta en el género masculino. Este proceso regulatorio sobre el
punto de control MPF y exclusivo de las células germinales, tiene como objetivo
activar morfógenos que regulan a su vez la expresión de todos los genes que
codifican para proteínas y enzimas que intervienen en los procesos de
reconocimiento y sinapsis o apareamiento de los cromosomas homólogos,
entrecruzamiento genético o recombinación y la segregación de los cromo-
somas homólogos a células hijas diferentes.
Con el material nuclear y citoplásmico necesario para la división, la célula

germinal entra a la primera división Meiótica o Meiosis I.
Al igual que en la división celular mitótica, la Meiosis I se divide en cuatro

grandes fases, Profase, Metafase, Anafase y Telofase en las que se producen los
mismos procesos generales de condensación de la cromatina, degradación de la
membrana nuclear, división de los centríolos, estructuración del huso mitótico,
definición molecular del plano ecuatorial y del surco de segmentación,
segregación de los cromosomas y citodiéresis o división del citoplasma. Sin
embargo, la activación de los genes meióticos en las células germinales
primitivas, define la base molecular de procesos específicos en la Profase I y,
por características moleculares y estructurales se subdivide en: Leptotene,
Cigotene, Paquitene, Diplotene y Diacinesis y, es básicamente en esta fase de la
división donde se realizan los procesos que tipifican y definen biológicamente
la Meiosis.
En Leptotene se activan las proteínas de la porción lateral del Complejo

Sinaptonémico (SC l), específicos para cada par de cromosomas homólogos:
inician y mantienen el proceso de reconocimiento y posteriormente la sinapsis o
apareamiento. Apareados los homólogos, se inicia la fase de Cigotene con dos
eventos secuenciales característicos: el primer evento involucra la síntesis y
localización aleatoria de las proteínas de la porción central del Complejo
Sinaptonémico (SCc) en sitios marcados con la endonucleasa Spo 11 y que van a
ser recombinados; el segundo evento, se caracteriza por la formación y
ubicación de los complejos protéicos de la recombinación o Nódulos de
Recombinación sobre las proteínas de la porción central del Complejo
Sinaptonémico. Estos dos eventos definen y caracterizan estructural y
molecularmente la maquinar ia implicada en la recombinación o
40
entrecruzamiento genético meiótico o general. En el Paquitene se lleva a cabo el

proceso de recombinación cuyo objetivo primordial es producir rearreglos del
ADN para la variación genética.
Terminado el proceso de entrecruzamiento, la célula entra en Diplotene, fase en

que los bivalentes o tétradas se observan altamente condensados y los
cromosomas homólogos que los forman están conectados físicamente en los
puntos de recombinación. Estas zonas se denominan quiasmas y constituyen
estructuras esenciales en el proceso de segregación de los cromosomas
homólogos, creando fuerza de resistencia de tensión del huso acromático y
regulando la orientación correcta del bivalente con respecto a los polos
opuestos en el transcurso de la Anafase I. En la Diacinesis, los quiasmas se
desplazan hacia los telómeros, proceso de terminalización, definiéndose la
orientación de los homólogos hacia polos opuestos diferentes.
La célula entra a Metafase I, los cromosomas se ubican sobre la placa ecuatorial

definida molecularmente por Actina y Miosina II y las cromátides hermanas se
mantienen adheridas por medio de las proteínas cohesina Rec 8 y las
cromatoquinesinas, siendo estas últimas exclusivamente meióticas. Durante la
Anafase I, los cromosomas homólogos migran y se segregan sobre las fibras
cromosómicas del huso hacia polos opuestos después de degradar cohesinas
Rec 8. Con la culminación de ésta fase se obtiene la haploidía funcional. En la
Telofase I, septina y la activación del anillo contráctil de Actina y Miosina II
producen la formación del surco de segmentación y la división del citoplasma de
forma equitativa entre las dos células hijas.
Estas células se denominan oocito secundario y primer cuerpo polar en el

género femenino y espermatocitos secundarios en el género masculino, son
células haploides y cada una contiene un cromosoma duplicado de cada par de
homólogos.
Cada una de éstas dos células entra a una Interfase intermeiótica que se
caracteriza por ser corta sin Fase G1 ni Fase S. En G2 se sintetizan y activan las
moléculas que regulan el ciclo de condensación de la cromatina desde Profase II
hasta Metafase II, las Histonas H1; las que regulan la segregación de las
cromátides hermanas recombinadas a las células hijas diferentes en Metafase y
Anafase II: Tubulina, Dineína, Quinesina y Cohesina; y, las que regulan la
división del citoplasma en la Telofase II, Septina, Actina y Miosina II.
Al final de la división meiótica de una célula germinal las células que se obtienen
son cuatro. Un oocito maduro y dos o tres cuerpos polares en el género
femenino y cuatro espermátides en el género masculino, cada una con 1c ADN y
n en cuanto a número cromosómico.
41
Meiosis
Con la segregación de los cromosomas homólogos (Meiosis I) y la segregación

de las cromátides hermanas y recombinadas (Meiosis II), se produce la
segregación de los genes alélicos o variables, de forma tal que al final de la
meiosis cada miembro del par de genes se ubica en gametos diferentes.
Cuando falla la segregación de homólogos en la Anafase I, ambos homólogos

migran al mismo polo, mientras que el polo opuesto queda sin la carga genética
correspondiente. Este proceso de no disyunción primaria puede depender de
una disregulación molecular que no permita o el apareamiento correcto o la
migración correcta; el resultado final serán cuatro células aneuploides.
Si la falla es en Anafase II, el resultado celular será de un 50,0% de gametos

haploides y un 50,0% de gametos aneuploides. En este momento específico del
proceso meiótico, la no disyunción se denomina secundaria.
Los cambios o alteraciones en la regulación molecular de los procesos de

disyunción, en Anafase I o en Anafase II, además de definir la producción de
células germinales aneuploides, determinan una alteración en la segregación
alélica, en su condición de homocigoto y heterocigoto y, por lo tanto, en su
capacidad de expresión fenotípica por pérdida de la dosis de equilibrio
cromosómica.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS DE LA MEIOSIS

División celular mitótica
Interfase / Profase
Nucleolo
• Condensación de los
cromosomas/visibles
• División de los
centriolos/polimerización
Centriolos huso acromático
• Degradación de la lámina
nuclear
• Histonas H1; • Microtúbulos; • Tubulina y ; • Lámina nuclear; • Securina; • Separina;

• cdc 20; • APC; • Actina; • Cohesinas; • Miosina II; • Septina
42

Metafase
Polo
Placa de
metafase
Polo • Los cromosomas

condensados y
formados por dos
cromátides se ubican
en la placa ecuatorial
Plano ecuatorial=
placa de metafase
• Actina; • Miosina II
Anafase
• Se segregan las
cromátides hermanas
a polos diferentes
• Tubulina y ; • Dineína; • Quinesina; • APC; • Cohesina; • Securina; • Separina;

• cdc 20
Telofase
• Los cromosomas en
los polos se
descondensan
• Se inicia la
reestructuración
de la membrana nuclear
• Comienza el proceso
de citocinesis
• Lámina nuclear; • Actina; • Miosina; • Septina
43
Meiosis

Telofase (células hijas) Citocinesis
• Se termina la división
del citoplasma y se
obtienen dos células
hijas con la misma
cantidad y calidad de
material genético
que la célula inicial
• Actina; • Miosina II; • Septina; • Ciclina D + CDK 4; • Ciclina D + CDK 6;

• Ciclina D + CDK 2
Meiosis I
Interfase premeiótica
• Crecimiento celular
• Replicación del material
genético
• Síntesis de proteínas de
condensación, huso
acromático, segregación
cromosómica y
citodiéresis
• Activación del plasma
germinal
• Ciclina D + CDK 4; • Ciclina D + CDK 6; • Ciclina D + CDK 2; • Ciclina E + CDK 2;

• Ciclina A + CDK 2; • MPF (Ciclina B + CDK 1); • Plasma germinal; • Estrógenos
placentarios; • Testosterona [ ] adulta
Profase I
• Condensación de la
cromatina
• Degradación de lámina
nuclear
• Lámina nuclear; • Histonas H1; • Proteínas del complejo sinaptonémico (CS);

• Cromatoquinesinas; • Proteínas del módulo de recombinación
44

Meiosis I
Leptotene
17
1
• Apareamiento de los
cromosomas homólogos
• Formación de los
17 bivalentes o tétradas
1
• Proteínas laterales del CS ó CSl; • Histonas H1
Cigotene
• Se completa el
apareamiento
1 de los homólogos
1 • Marcación de los
sitios de
17 entrecruzamiento
17 • Estructuración del
nódulo de
recombinación
• Proteínas del CS porción central ó Csc; • Nódulo de recombinación; • Spo 11
Paquitene
Quiasma
1
1 • Entrecruzamiento
genético
• Obtención de
17 variabilidad
17
Quiasma
• Proteínas del nódulo de recombinación; • DNA polimerasa I; • DNA polimerasa II;

• DNA polimerasa III; • Ligasas; • Topoisomerasas; • Helicasas
45
Meiosis

Meiosis I
Diplotene
• Se estructuran
los quiasmas
• Cromatoquinesinas; • S 332; • Rad 51
Diacinecis
• Los homólogos se
separan pero
permanecen unidos
por los quiasmas
• Se da el proceso de
desplazamiento de los
quiasmas hacia los
telómeros
• Cromatoquinesinas; • S 332; • Rad 51
Metafase I
• Los homólogos se
colocan sobre la placa
ecuatorial
Placa de • Los centrómeros de
metafase cada homólogo se unen
a las fibras
cromosómicas del
huso
• Actina; • Miosina II; • Tubulina y ; • Dineína; • Quinesina
46

Meiosis I
Anafase I
• Se segregan los
cromosomas homólogos
a las células hijas
diferentes
• Separasa; • Monopolina; • Securina; • cdc 20; • Rec 8
Telofase I
Septinas
• Se da el proceso de
citodiéresis y la
Myo 1p Myo 2p formación de 2 células
Actina hijas funcionalmente
haploides
• Septina; • Actina; • Miosina 1p; • Miosina 2p
Meiosis II
Interfase intermeiótica
• Síntesis y activación
de las proteínas de
la división
• Actina; • Miosina II; • Septina; • FPM (Ciclina B + CDK 1); • Histonas H1;
• Microtúbulos (Tubulina y ); • Lámina nuclear; • Securina; • Separina; • cdc 20;
• Cohesinas; • APC
47
Meiosis

Meiosis II
Profase II
• Degradación de la
lámina nuclear
Polo
• Condensación de
la cromatina
Polo
• Histonas H1; • Lámina nuclear
Metafase II
Plano ecuatorial=
placa de metafase
• Los cromosomas
condensados
formados por dos
cromátides se ubican
en la placa ecuatorial
• Actina; • Miosina II
Anafase II
• Se segregan las
cromátides
recombinadas a polos
opuestos
• Tubulina y ; • Dineína; • Quinesina; • APC; • Cohesina; • Securina; • Separina; • cdc 20
48

Meiosis II
Telofase II
• Los cromosomas se
ubican en los polos
• Descondensación
• Reestructuración de la
membrana nuclear
• Citocinesis
• Actina; • Miosina I y II; • Septina
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51
GAMETOGÉNESIS, ESPERMATOGÉNESIS Y
OOGÉNESIS
INTRODUCCIÓN
Gametogénesis es el proceso por medio del cual se diferencian las células

germinales, oocito y espermatozoide. En ambos géneros se lleva a cabo por
división meiótica, sin embargo, existen algunas diferencias por especialización
dependientes del par de cromosomas sexuales XX o XY como son: la regulación
de la expresión génica en XX o en XY, el tiempo de activación, inductores de la
activación, regulación y procesos complementarios como el de diferenciación.
En Humanos, los eventos moleculares y estructurales de este proceso se

establecen en la quinta semana de vida intrauterina con la migración,
determinación y diferenciación de las células germinales primordiales desde la
pared posterior del intestino primitivo (saco vitelínico definitivo), hacia la
cresta genital. La interacción molecular entre los productos génicos de los
cromosomas sexuales y autosomas de las células germinales y las células
somáticas de la cresta genital, originan los compartimentos somático y
germinal de las gónadas.
En el varón, el compartimento somático derivado de la cresta genital

(mesodermo intermedio y lateral esplácnico) se diferencia en cordones
testiculares formados por las células de Sertoli y el intersticio testicular
formado por tejido conectivo y células de Leydig; y, el compartimento germinal
derivado de la pared posterior del saco vitelino (endodermo), las células
germinales primordiales o espermatogonias A se relacionan estructural y
funcionalmente con las células de Sertoli para conformar los túbulos
seminíferos.
En la mujer, el compartimento somático (mesodermo intermedio y lateral

esplácnico) se diferencia en células foliculares que se localizan hacia la corteza
de la cresta genital y tejido conectivo llamado estroma ovárico que se localiza
hacia la médula del ovario; y, el compartimento germinal derivado de la pared
posterior del saco vitelino (endodermo), las células germinales primordiales u
oogonias A, se relacionan estructural y funcionalmente con las células
foliculares para conformar los folículos.
Los ciclos gametogénicos se caracterizan por su equilibrio entre proliferación y

muerte celular programada que son diferentes según el género y según la etapa
de desarrollo: en la etapa postnatal, para la oogénesis, es llamativo la pérdida
53
Gametogénesis, espermatogénesis y oogénesis
de la relación proliferación y muerte de las células de la granulosa y la población

oocitaria que origina el proceso de atresia folicular.
ESPERMATOGÉNESIS
La espermatogénesis se define como un proceso secuencial y continuo de fases

proliferativa (ciclos celulares con divisiones mitóticas), reduccional (ciclo
celular único con división meiótica), y modificaciones citológicas por
diferenciación celular, que son la base de la maduración de las células
germinales primordiales hasta los espermatozoides maduros, en presencia de
un complemento cromosómico de 44 autosomas y el complemento sexual XY
en un tiempo y en un territorio competentes.
La Espermatogénesis se inicia en la pubertad y continúa durante toda la vida

adulta. Su duración puede calcularse con base en el ciclo del epitelio seminífero
y su relación con las células germinales masculinas que maduran y van
migrando desde la lámina basal del túbulo seminífero hasta su luz, donde son
liberados hacia el epidídimo y el conducto deferente. Desde la etapa fetal de la
vida intrauterina hasta la pubertad, se pueden evidenciar a nivel estructural, las
células germinales primordiales o espermatogonias A, dentro de los cordones
testiculares. A partir de la pubertad, y por concentraciones adultas de
testosterona, secretada por las células de Leydig, se canalizan los cordones
testiculares para diferenciar los túbulos seminíferos cuyas paredes formadas
por células epiteliales altas de Sertoli, que dividen el túbulo seminífero en
compartimento basal y compartimento luminar por medio de una estructura
intraepitelial tipo unión ocluyente llamada Barrera hematotesticular. En el
compartimento basal se realizan la fase proliferativa y la activación de los ciclos
celulares meióticos con regulación de la Hormona folículo Estimulante, HFE. En
el compartimento luminal se termina la fase de crecimiento, concluye la
primera división meiótica, se realizan la segunda división meiótica y la fase de
diferenciación o espermiogénesis con regulación de las Hormonas Folículo
Estimulante (HFE), Testosterona (T) y Luteinizante (HL).
Las pocas espermatogonias A, proliferan por medio de divisiones mitóticas con

el objetivo de obtener millones de células germinales a partir de cada una de
ellas. Las divisiones de las espermatogonias se caracterizan por presentar
telofases incompletas, lo que origina grupos isógenos o clones celulares unidos
por puentes intercitoplásmicos. El objetivo biológico de estas estructuras es el
de mantener la sincronía estructural y molecular de todas las células durante
todo el proceso de maduración. Esta fase proliferativa es pues de carácter
continuo en la pared epitelial de los túbulos seminíferos.
En el transcurso de la fase proliferativa, algunos grupos isógenos inician la fase

de maduración por activación de los genes meióticos, comenzando así una fase
54
de crecimiento que resulta en la transformación de espermatogonias A a

espermatogonias B, que iniciando la Interfase premeiótica, con una fase G1 de
crecimiento, una fase S de replicación de ADN y una fase G2 cuyo punto de
control es regulado por Testosterona en concentración adulta y, se induce la
progresión de la división meiótica I. Las espermatogonias B, pasan por una fase
de crecimiento tanto a nivel nuclear como citoplásmico hasta duplicar su
volumen, por lo que se transforman en espermatocitos primarios, que van
progresando en la Profase I (cámara basal del testículo). Los espermatocitos
primarios completan la primera división meiótica después de migrar hacia la
cámara luminal, y, sus productos celulares haploides se llaman espermatocitos
secundarios. Estos últimos entran a una Interfase Intermeiótica de poca
duración (solamente fase G2), para continuar con la segunda división meiótica.
El resultado celular al final de la segunda división son cuatro (4) células hijas por
cada espermatogonia del clon celular y se llaman espermátides.
Las espermátides están ubicadas hacia la luz del túbulo seminífero y, en ese
medio ambiente bioquímico completan la última fase de la espermatogénesis,
la espermiogénesis o espermatoteliosis, que es un proceso de diferenciación
celular regulado básicamente por Testosterona siendo uno de los procesos más
importantes la condensación cromatínica por protaminas. Este cambio, en el
que se reemplaza una histona por otra proteína básica rica en arginina y
cisteína, cambia la arquitectura del nucleosoma y por lo tanto su proceso de
condesación con alta compactación. En este proceso intervienen proteínas de
transición que implican el sistema ubiquitina en su translocación; es un evento
muy activo en la etapa postmeiótica que puede vincularse o a una posible
apoptosis o a una actividad especial de genes específicos de expresión
postmeiótica y exclusiva de ésta célula haploide.
Después de finalizada la fase de diferenciación celular, los espermatozoides

salen por la luz de los túbulos seminíferos hacia el epidídimo, proceso llamado
espermiación y regulado por la Hormona Luteinizante (HL). En el epidídimo los
espermatozoides terminan su maduración, ya que a este nivel se induce y
produce la activación del movimiento flagelar, función básica para que la célula
cumpla con el objetivo de alcanzar el tercio superior de la trompa de Falopio
donde debe interaccionar con el oocito durante el proceso de fertilización.
OOGÉNESIS
La Gametogénesis femenina se denomina Oogénesis y se define como un

proceso secuencial y discontinuo de fases proliferativa (ciclos celulares con
divisiones mitóticas), de crecimiento con especialización molecular y,
reduccional (ciclo celular único con división meiótica) que son la base de la
maduración de las células germinales primordiales hasta los oocitos maduros,
en presencia de un complemento cromosómico de 44 autosomas y el
55
complemento sexual XX, en tiempo y territorio competente y con una

regulación de la expresión particular, por silenciamiento.
La oogénesis se inicia en el tercer mes de vida intrauterina con su regulación

dependiente de Hormona Folículo estimulante placentaria materna. Durante
este tiempo, la mayoría de las células germinales primordiales, las Oogonias A,
se encuentran en la fase proliferativa para establecer el número total de células
germinales que en el transcurso del cuarto y quinto mes de vida intrauterina
activan ciclos celulares con divisiones meióticas y progresan hacia el leptotene y
cigotene de la Profase I, y, se promueve a nivel molecular la formación de las
unidades estructurales y funcionales folículo-oogonia B, llamados folículos
primordiales. Hacia el octavo mes, todas las células germinales están
sincronizadas en el diplotene de la profase I y contenidas en folículos primarios.
Al final de la vida intrauterina, las células foliculares sintetizan un inter-

mediario molecular exclusivo para este tipo celular, el Factor Inhibidor de la
Meiosis Oocitaria, que determina la primera detención del proceso meiótico y
activación de la fase de crecimiento celular, fase que se continua en la vida
postnatal y hasta la pubertad, las oogonias B duplican su volumen por
especialización molecular a nivel nuclear y citoplásmico y se transforman en
oocitos primarios. Así, los folículos primarios contienen oocitos primarios
detenidos en el diplotene de la Profase I.
En la pubertad, unos pocos folículos primarios comienzan a crecer y madurar

por mitosis en cada ciclo ovárico por regulación de la Hormona Folículo
Estimulante hipofisiaria en concentraciones adultas: los folículos restantes
permanecen en la etapa de primarios. Este proceso de especialización de los
folículos que depende de su interacción con moléculas de origen oocitario, se
denomina foliculogénesis y, depende de la selección regulada de los folículos a
madurar con el fin de lograr la estructuración de las bases morfológicas y
moleculares para nutrir el oocito y sostener la transcripción de su ADN para
almacenamiento. Todavía se desconocen los mediadores moleculares que
determinan este proceso de selección. Los folículos seleccionados se
diferencian consecutivamente en secundarios, formados por dos o más capas
de células foliculares y, terciarios o de Graff que se caracterizan por tener
cavidad antral definida y dos estratos celulares diferenciados: la teca interna o
glándula tecal productora de estrógenos y la teca externa de carácter
sustentacular. Los folículos terciarios maduros contienen oocitos primarios
detenidos en el diplotene de la profase I y producen los estrógenos suficientes
para detener la secreción de Hormona Folículo Estimulante hipofisiaria (HFE) e
inducir la liberación de Hormona Luteinizante hipofisiaria (LH) que regula el
proceso de ovulación y la degradación del factor Inhibidor de la Meiosis
Oocitaria (OMI).
56
Así, al ocurrir la ovulación, el oocito reinicia la primera división meiótica que

progresa, en el transcurso del oocito hacia el tercio superior de la trompa de
Falopio, y, completa la primera división meiótica, produciéndose dos células
haploides, un oocito secundario y un cuerpo polar carente o con muy poco
citoplasma. En la ampolla o tercio superior de la trompa, el oocito secundario y
el primer cuerpo polar avanzan en la Meiosis II después de una corta Interfase
Intermeiótica hasta alcanzar la Metafase, etapa en la que se produce la segunda
detención del proceso por regulación específica de productos génicos del
cromosoma X que básicamente controlan dos eventos conocidos en la
actualidad: la degradación de el centríolo, estructura reguladora de la
polimerización de los microtúbulos del huso acromático y, la actividad de un
complejo proteínico, el Factor Citostático (CSF) cuyo componente Mos inhibe la
degradación de la ciclina B del complejo MPF y por lo tanto la progresión de la
meiosis hacia Anafase y Telofase II.
La finalización de la oogénesis depende del proceso de fertilización en un

tiempo máximo de 24 horas después de la ovulación. Si en este lapso de tiempo
se produce fertilización, el oocito secundario y el primer cuerpo polar terminan
la segunda división meiótica obteniéndose como productos celulares un oocito
maduro que biológicamente ya es un cigoto, y dos o tres cuerpos polares según
se haya dividido o no el primer cuerpo polar. El oocito maduro, es la única célula
habilitada, tanto por su constitución molecular como estructural para
fusionarse con el espermatozoide y formar un cigoto viable. El cigoto es la
unidad celular diploide a partir de la cual se origina el pre embrión y sus
membranas anexas de protección como la porción fetal de la placenta y la
membrana amniótica.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS DE LA GAMETOGÉNESIS

Espermatogénesis
Pubertad / testículo
2n
• Alta proliferación
mitótica de células
germinales primordiales
• Obtención de
Mitosis espermatogonias A
2n 2n • Diferenciación de
espermatogonias
A a espermatogonias B
(precursor directo de
Espermatogonias espermatocitos 1ª)
• Factor de crecimiento C1 y C2; • Cohesina; • Histonas H1; • FPM; • Plasma germinal:

• Testosterona; • HFE; • Centrómero; • Cinetoconos; • Huso acromático
• Separina; •Securina; • APC, • cdc 20
57

Espermatogénesis
Espermatocito 1° (día 0 - 16)
• Se inicia meiosis I
• Se produce duplicación
2n 2n del volumen de las
espermatogonias B
• Crecimiento celular
• Termina meiosis I
• Segregación de
cromosomas
homólogos
• Se obtiene haploidia
funcional
• Separina; • Securina; • APC; • cdc 20; • Rec 8; • FPM; • HFE; • Proteínas de membrana;
• Factor de crecimiento C3; • Puentes intercelulares
Espermatocitos 2° (día 16 - 42)
• Inicio y terminación de
la segunda división
meiótica
• Obtención de 4 células
hijas (n):
espermátides
• FPM; • Testosterona; • Factor de crecimiento C4; • Huso acromático; • Separina;

• Securina; • APC, • cdc 20; • Cohesina
Espermátides (día 42 - 58)
• Espermiogénesis:
diferenciación celular
• Alta condensación del
ADN
• Testosterona; • Factor de crecimiento C5; • Protaminas
58

Espermatogénesis
Espermatozoides (día 58 - 64)
• Espermiación
• Ruptura de los puentes
intercelulares
(excepto 10%)
• H1; • Factor de crecimiento C6
Oogénesis
Etapa prenatal / oogonia - 5ª semana a tercer mes / quinto mes
• Alta proliferación por

mitosis de las células
germinales
Mitosis primitivas (oogonias A)
• Diferenciación
A oogonias B
Oogénesis
• Factor promotor de la división FPM; • HFE placentaria; • Centrómero; • Cinetoconos;

• Huso acromático; • Separina; • securina; • APC; • cdc 20; • Cohesinas; • Histonas H1
Etapa prenatal / oocito primario - 5° mes a 7° mes y nacimiento
• Inicio de la meiosis I
• Variabilidad genética
por entrecruzamiento
• Formación folículos
primordiales y primarios
• HFE y progesterona placentarias
59

Oogénesis
Etapa postnatal / oocito primario detenido en profase - Nacimiento a pubertad

(periodo preovulatorio)
• Primera detención
meiosis I
• Crecimiento y
maduración del oocito
Dictiotene
• Omi; • Proteínas de membrana
Etapa postnatal / oocito secundario - Periodo postovulatorio
• Haplodia funcional por

segregación de
cromosomas
homólogos
• Obtención oocito
Cuerpo secundario y primer
polar I cuerpo polar
• Crecimiento y
maduración del oocito
• HL; • APC; • Separina; • Securina; • cdc 20; • Rec 8; • Cohesina; • Factor citostático;
• Proteína Mos
Espermatozoides (día 58 - 64)
Meiosis II • Crecimiento,
maduración y
Cuerpo competencia para
polar II la fertilización
• Obtención oocito
maduro y segundo
Oocito y/o tercer cuerpo polar
• Céntriolo espermático; • Fertilización / proteínas involucradas
60
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65
SEGREGACIÓN Y EXPRESIÓN DEL MATERIAL

GENÉTICO - TRANSMISIÓN Y TRANSMISIBILIDAD -
HERENCIAS
INTRODUCCIÓN
La pareja heterogamética, transmite el material genético o genotipo a un nuevo

individuo, por medio del proceso de Segregación Cromosómica y Alélica (ADN
nuclear) y Citoplásmica materna (ADN mitocondrial), evento que se definió en
la fase M del ciclo celular de las células paténtales.
El Cigoto, unicelular y totipotencial adquiere el complemento cromosómico

propio de la especie, 44 autosomas y un par de cromosomas sexuales XX o XY
con dosis de equilibrio cromosómico definida por la relación 1:1 entre el par
homólogo de cromosomas. Al mismo tiempo, obtiene la individualidad con
variabilidad por la recombinación del material en la profase I de la oogénesis y
espermatogénesis, los polimorfismos y las condiciones de homo y heterocigoto
en sus genes autosómicos, la dosis de compensación para los genes ligados a X,
el hemicigotismo para los genes ligados a Y y, la marcación de origen parental o
impronta, que asegura un sistema de regulación de la expresión génica
específica, por el silenciamiento de genes paternos o maternos para la
progresión hacia la multicelularidad y pluripotencialidad.
SEGREGACIÓN CROMOSÓMICA
La segregación cromosómica define la condición numérica propia de la especie,

46 cromosomas con 44 autosomas y un par de cromosomas sexuales XX/XY,
diploidía propia de cada célula somática y germinal. Las células germinales en
su especialización logran la haploidía funcional necesaria para la fertilización.
La condición numérica con set completo haploide, se define como euploidía.
El proceso de segregación cromosómica es regulado por múltiples moléculas

protéicas que aseguran la distribución de los cromosomas a las células hijas,
proceso en el que el evento de la recombinación tiene un papel crítico en la
orientación sobre el huso acromático, en la integridad del par de cromosomas y
en la variabilidad genética.
La segregación cromosómica o disyunción es un proceso secuencial por el cual

los cromosomas homólogos en Meiosis I y las cromátides hermanas en Meiosis
II o en Mitosis, se separan y migran a polos opuestos de la célula, para
posteriormente integrar el material genético de la célula hija. En la mayoría de
67
Segregación y expresión del material genético - Transmisión y transmisibilidad - Herencias
los casos, las moléculas protéicas reguladoras son inestables, de vida corta, de
rápida acción, de procesos de activación y degradación específicos, por lo cual
se ha dificultado su estudio integrado para reconocer la causa de la
disregulación en el proceso, que puede detenerse por completo o alterarse en
cualquiera de las fases de manera irreversible y al azar.
Las moléculas y estructuras que intervienen en la segregación del material

genético son el huso acromático y las proteínas motoras asociadas como
dineína, quinesina, proteínas de adhesión de las cromátides como la cohesina y
sus proteínas asociadas, el complejo promotor de la anafase (APC), el
centrosoma y el cinetocoro, los centríolos y, el complejo sinaptonémico (CS), los
quiasmas y cromatoquinesinas de la profase I (Ver capítulo Meiosis).
DISREGULACIÓN DEL PROCESO DE SEGREGACIÓN CROMO-

SÓMICA: ERRORES DE NÚMERO
La pérdida o ganancia de uno o más cromosomas, determinada por una

disregulación molecular cualitativa o cuantitativa del proceso de segregación,
se define como aneuploidía. Esto genera modificaciones en la regulación de la
expresión génica por deficiencia (monosomía), por sobreexpresión (trisomía),
por alteración de homo y heterocigotismo o por pérdida del equilibrio parental,
eventos que según el número y tipo cromosómico implicado afectan tanto la
capacidad de participación de la célula germinal en el proceso de fertilización
como la progresión del proyecto morfogénico o la viabilidad del mismo con
dismorfogénesis.
Cualquiera sea el punto de iniciación en la falla del proceso, en el alineamiento,

en el apareamiento, en el mantenimiento o progresión de la separación y
migración, el resultado final es una no disyunción que puede ser aquiasmática si
el error fue previo a la recombinación o normoquiasmata si fue posterior.
Si el proceso de no disyunción se origina en la etapa postcigótica o de embrión

precoz, se genera la coexistencia de dos o más genotipos diferentes en un
territorio morfogénico primario o en un tejido, un mosaico y, dependiendo del
tipo cromosómico involucrado podrían morir grupos de células aneuploides o
progresar con diferentes impactos para el desarrollo del proyecto morfogénico
individual.
REORDENAMIENTO DEL MATERIAL GENÉTICO Y ERRORES DE

ESTRUCTURA
Otra alteración en el equilibrio de dosis cromosómica que puede producir

efectos genotípicos y fenotípicos análogos a los de la aneuploidía es la del
68
reordenamiento del material genético por error en la estructura cromosómica

que se origina de novo o por transmisión debido a la activación de un proceso de
corte y ligamiento y un consecuente reordenamiento por desigualdad en el
entrecruzamiento de homólogos, por exceso o defecto en replicación que
modifica la homología cromosómica y, por alteración en el reconocimiento
cromosómico que permite el entrecruzamiento de no homólogos.
Si no se produce pérdida, ni aumento, ni cambio en la linearidad y secuencia de

los genes propios del segmento cromosómico involucrado la condición
genotípica es equilibrada, el individuo es un portador equilibrado con fenotipo
normal, sus gametos realizan una segregación errónea que originaria un cigoto
con material desequilibrado.
Si el error de estructura se caracteriza por pérdida o deleción “monosomía

parcial”, exceso o duplicación “trisomía parcial”, pérdida de secuencia y
linearidad del material genético, la condición genotípica es de desequilibrio, el
efecto de sobreexpresión o falta del material o alteración del homocigotismo o
desequilibrio parental impacta en forma variable el fenotipo del individuo
según el tipo y loci cromosómicos involucrados; sus gametos realizan una
segregación errónea que originaria un cigoto con material desequilibrado.
Tanto la situación de anomalía por error de número como la debida a error

estructural se proyectan a la clínica en un amplio espectro de problemas que
abarcan desde la infertilidad, el aborto espontáneo precoz y reiterativo, y la
malformación.
El proceso de ruptura y rearreglo puede ser espontáneo o inducido, puede

comprometer un solo punto o dos, dando origen a diferentes alteraciones
estructurales tanto en los autosomas como en los cromosomas sexuales.
Si existe un solo punto de ruptura el error se tipifica como deleción terminal; si

existen dos puntos el resultado es una inversión paracéntrica o una inversión
pericéntrica o una deleción intersticial; si los dos puntos están en cromosomas
diferentes se produce una translocación recíproca o una duplicación invertida o
una duplicación en tandem. Cada reordenamiento implica consecuencias
particulares fenotípicas y resultados diferentes en su segregación.
El punto de ruptura, punto caliente o secuencia de restricción o palíndromo es

inestable, rico en islas de citosina y guanina (CpG), con poca condensación, por
lo que es susceptible a la acción de las enzimas específicas, como las
endonucleasas de restricción que cortan la molécula de ADN de doble cadena
en secuencias específicas para romper los enlaces del esqueleto del ADN o por
entrecruzamientos desiguales. Para cada tipo de ruptura se activará un
mecanismo específico de reparación, que será exitoso si logra actuar durante
69
una fase particular del ciclo celular independientemente de un logro de

rearreglo equilibrado o desequilibrado.
Estos errores estructurales están sometidos al mismo proceso de segregación

cromosómica; cuando uno de los cromosomas es segregado junto con el que
contiene el error estructural, el producto final es inviable, pero si los
cromosomas normales migran juntos y lo mismo los que tienen el error
estructural, se produce una situación de segregación alternada, resultando en
un producto con el 50,0% de viabilidad.
En la deleción, terminal o intersticial el reordenamiento del material es no

balanceado, con pérdida equiparable a monosomía parcial, con impacto en el
fenotipo individual, con compromiso del gameto de segregación errónea y, un
posible aporte al cigoto de material desbalanceado.
Para la inversión peri o paracéntrica además de la ruptura y reordenamiento del

material genético se realiza un giro de 180º del segmento cromosómico
involucrado, lo que altera la linearidad y secuencialidad; es un reordenamiento
cuantitativamente balanceado con impacto en el fenotipo individual, con
compromiso del gameto con segregación errónea por bucle de inversión y un
posible aporte al cigoto de material desbalanceado.
La translocación, implica un intercambio de segmentos entre cromosomas no

homólogos que puede ser en segmento terminal o intersticial, que producen un
reordenamiento balanceado con fenotipo normal “portador equilibrado”; con
compromiso del gameto de segregación errónea y cigotos desbalanceados.
SEGREGACIÓN ALÉLICA
Cada cromosoma del par de cromosomas homólogos, autosómicos o del par

sexual, materno y paterno, tiene uno de los miembros génicos del par de alelos
que ocupan loci correspondientes. Cada alelo segregado independientemente,
obtiene la condición homocigota, heterocigota o hemicigota por lo cual su
producto, la proteína, según su capacidad funcional o suficiencia definirá la
expresión, rasgo o carácter fenotípico individual. El alelo más frecuente en una
población se define como normal o silvestre. Un solo gen puede definir un rasgo
individual, pero es más frecuente que defina aspectos fenotípicos diferentes y
que actúe con diferentes alelos en la definición del mismo.
La capacidad de expresión del producto génico en heterocigoto por

haplosuficiencia implica un fenotipo y patrón de transmisión dominante,
mientras que el recesivo necesita la condición de homocigotismo para que el
producto del gen alcance su expresión funcional fenotípica.
70
En este último caso, ambos padres aportan como portadores heterocigotos

“sanos” el gen involucrado.
Un gen ligado a X se expresa en hemicigotismo y, en la situación particular del

individuo XX, la expresión está definida por dosis de compensación. Por lo
anterior, el patrón de transmisión tiene unas características particulares.
Por medio del Genograma, instrumento clínico para registrar relaciones y

patrones de transmisión familiares, podemos predecir para un rasgo unigénico
su patrón de transmisibilidad, su probable genotipo y proporciones en
porcentaje (%) de riesgo de recurrencia en la descendencia utilizando el cuadro
de Punnett y, señalando con letras mayúsculas y minúsculas a los alelos
dominantes (D) y recesivos (R) respectivamente.
La Herencia Autosómica Dominante se caracteriza por la transmisión vertical

del fenotipo o rasgo investigado y su distribución aproximadamente igual entre
hombres y mujeres. Esta transmisión parental genotípica al hijo el suceso es
independiente para cada nacimiento. El cálculo de probabilidad o riesgo de
recurrencia es del 50,0% y permanece constante.
La Herencia Autosómica Recesiva se caracteriza por transmisión horizontal,

entre hermanos, su distribución es igual entre hombres y mujeres. Este tipo de
transmisión implica padres portadores heterocigotos con un riesgo del 25,0%
de logro de homocigotismo en su descendencia. La consaguinidad de los padres
aumenta la probabilidad de producción de individuos homocigotos para alelos
recesivos debido a la cantidad de material genético parental compartido.
Los rasgos de genes ligados al cromosoma X se observan con más frecuencia en

hombres y se transmiten de la mujer portadora a la mitad (50,0%) de sus hijos,
mientras que sus hijas serán o portadoras como ella, o sanas en un 50,0%. La
probabilidad o riesgo de recurrencia depende del genotipo de cada progenitor y
el género de su descendencia.
GENES DEL DESARROLLO Y MORFOGÉNESIS
De los treinta o cuarenta mil genes que definen el genoma humano y, del 20,0%
de los codificadores se han clasificado tres categorías: del desarrollo, de
especiación y de individualización, dependiendo de su función básica y de la
etapa del desarrollo durante la cual se activan, puesto que, un proceso
morfogénico exitoso se logra fundamentalmente por la capacidad del genotipo
para obtener la expresión génica diferencial de sus alelos con un equilibrio de
activaciones y silenciamientos que definan los niveles necesarios de productos
génicos para cada momento del desarrollo.
71
Estos productos estructuran una compleja red protéica o proteoma, que regula
el metabolismo intermedio, todos los procesos celulares de mantenimiento y
organización, desde la especificación estructural de la proteína, plegamiento,
etc., hasta formación de estructuras como citoesqueleto, membranas y la
comunicación intra e intercelular entre otros procesos y la misma actividad
génica.
Los genes del desarrollo y, entre ellos las familias Hox, Pax y Otx, se
caracterizan por su capacidad de regulación en cascada según su función,
factores transcripcionales, cofactores o represores por lo cual se definen como
reguladores, interruptores, selectores o conmutadores. Tienen la propiedad de
reconocer e interactuar con secuencias espaciales o motivos de ADN con genes
blanco particulares o con dominios protéicos en una cascada que finalmente
activa en general genes codificadores para factores de crecimiento Entre los
factores de crecimiento están los de las familias TGF, FGF, EGF, PDGF entre
otras.
Este efecto “homeótico” persiste en una sucesión temporo espacial de

gradientes moleculares logrados por transducción de señales que definen valor
posicional, polaridad, orientación de cada célula y, espacialmente los ejes
básicos y campos o territorios morfogénicos del plan corporal.
El tránsito de una estructura celular totipotencial, el cigoto, a una pluricelular y

pluripotencial con su regionalización y segmentación está orientado por la
determinación de un primer eje, el dorso ventral, que se define desde la cuarta
división celular, posteriormente, se define el eje céfalo caudal y finalmente el de
la simetría izquierda derecha regulados fundamentalmente por la familia de
genes HOX.
Los genes HOX Humanos están organizados en cuatro familias clasificadas con
las letras A, B, C y D y, se localizan respectivamente en los cromosomas 7p,
17q, 12q 2q. Se activan en forma escalonada con la misma disposición de cada
gen a lo largo del cromosoma.
Sus productos, las homeoproteínas participan en la definición tanto del plan

básico del desarrollo de un organismo como en el de segmentos particulares o
campos secundarios que se inician con una definición de territorio o esbozo y
culminan con la diferenciación de un tejido definitivo.
En estas proteínas reguladoras hay tres tipos de motivos o segmentos

reguladores espaciales que son el hélice vuelta hélice, dedos de zinc y cremallera
de Leucina. El más común es la hélice vuelta hélice que se caracteriza por tener
tres hélices y vueltas, una de ellas se fija en forma específica en la curvatura
mayor del ADN del gen blanco activándolo o desactivándolo.
72
El motivo dedos de zinc se caracteriza por tener un pliegue en la cadena

peptídico en cuya base hay un átomo de zinc y, forma al unirse con un
aminoácido del tipo cisterna o histidina, un tetraedro: cada dedo contacta una
secuencia del ADN del gen blanco regulando su actividad.
La cremallera de Leucina toma su nombre porque es una proteína del tipo alfa
hélice con una región rica en Leucina que se oriente hacia la cara externa de la
hélice y su función se caracteriza por ser una regulación de tipo interdigitación.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS DE LA SEGREGACIÓN

ALÉLICA Y CROMOSÓMICA

Segregación cromosómica / herencia
Ciclo celular - Interfase - Profase
Cadenas
parentales
Horquilla de
replicación • Euplodía
• 44 autosomas
Fragmentos de • 2 cromosomas
Okazaki sexuales (xx ó xy)
• DNA polimerasa I, II y III; • DNA primasa; • DNA ligasas; • DNA topoisomerasas;

• DNA helicasas
Metafase - Anafase
APC/C-Cdc20
Scc2/4
Securina
Cohesina Ctf18 Eco1
Separasa
• Dosis de equilibrio
Metafase Anafase Scc2/4 cromosómico
M
Telofase + fase G1 Fase S G2 + Metafase Anafase
• APC; • Cdc 20; • Cohesina; • Securina; • Separina; • Separasa; • Scc 2; • Scc 4
73

Segregación cromosómica / herencia
Recombinación
Quiasmas
1+3
Cromátide 1
Cromátide 2
Cromátide 3
Centrómero Cromátide 4
2+4 2+3
• Cohesión
• Intercambio de
a A
A
B
a
b
A
B
A
B
a
b
a
b
A
B b B
a
b
A
B
a
b
material genético
C c C C c c C C c c C c
D d D D d d D D d d D d
E e E E e e E E e e E e
• Cromatoquinesinas; • Rad 51; • S 332
Segregación
• Orientación
• Polaridad
• Movimiento
• Actina; • Miosina 1p; • Tubulina y ; • Dineína; • Quinesina
Telofase
X
Y
• Haploidía
• Cromosoma sexual
• Autosomas
Par sexual
Región pseudoautosómica
• Miosina 1p; • Actina; • Septina
74

Herencia unigénica mendeliana
Segregación alélica
• Segregación autosómica
• Segregación par sexual
• Homocigotismo
• Heterocigotismo
locus
= Exón
• APC; •Cdc 20; • Cohesina; • Securina; • Separasa; • Scc 2; • Scc 4; • Actina; • Miosina 1p;
• Tubulina y ; • Dineína; • Quinesina
Homocigoto / Heterocigoto
A A
Cromosoma
• Expresión alélica
• Haplosuficiencia
• Patrón dominante
Proteína
A Funcional
Homocigoto
Portador sano
• Expresión alélica
A a A a • Haploinsuficiencia
• Patrón recesivo
• Portador sano
A a A a
75

Herencia ligada a X
Segregación / par sexual
• Complemento
cromosómico sexual
• Hemicigotismo
• Patrón ligado a X
X • Portador obligado
X X X Y • Varón enfermo
Y X X X
X
Y
• APC; •Cdc 20; • Cohesina; • Securina; • Separasa; • Scc 2; • Scc 4; • Actina;

• Miosina 1p; • Tubulina y ; • Dineína; • Quinesina
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77

HERENCIAS NO MENDELIANAS: IMPRONTA Y
AMPLIFICACIÓN
INTRODUCCIÓN
El potencial codificador para la progresión de un proceso morfogénico normal

está definido por la condición de equilibrio de dosis cromosómica o relación 1 a
1 de los 23 pares de cromosomas homólogos, y la expresión génica bialélica por
haplosuficiencia o haploinsuficiencia. Sin embargo, un gr upo de
aproximadamente 70 genes, autosómicos y ligados a X, depende para su
expresión de un sistema de regulación que permite que esa expresión sea
diferencial según el origen parental de su cromosoma.
Se originan en asimetrías funcionales entre el par de cromosomas homólogos y

sus alelos que se manifiestan por diferencias de expresión del gen improntado o
sellado. Este mecanismo de silenciamiento se puede interpretar como un
mecanismo evolutivo de protección o defensa de ciertos unigenes autonómicos
del genoma mamífero o impronta de especie, mientras que, este mismo proceso
de sellamiento, limitado al cromosoma X de un complemento sexual XX, o
impronta de género, se considera fundamental para el logro de la diferenciación
sexual en el contexto funcional adaptativo.
Estos genes funcionalmente diferentes se caracterizan por su replicación

asincrónica en la etapa S del ciclo celular, por adquirir una memoria de origen
durante el proceso de oogénesis y espermatogénesis, que definen su posibilidad
de expresión o silencio en diferentes tiempos o etapas del desarrollo y en los
diferentes tejidos. Cada gen es improntado o silenciado en forma independiente
de su propio grupo según su origen parental por medio de centros de
sellamiento que limitan el proceso a un solo gen y, se realiza en tres fases: 1- la
de marcación y 2- la del mantenimiento, por acetilación o metilación; y, 3-
borramiento, que implica el proceso de desmetilación o desacetilación.
Para el silenciamiento se proponen dos mecanismos generales: 1- metilaciones

en las islas CpG, en las zonas de unión con el factor de transcripción para
bloquear el proceso de transcripción y, 2- cambios en el patrón de condensación
por interacción con no histonas que modifican directamente el patrón de
condensación.
79
Segregación y expresión del material genético - Transmisión y transmisibilidad - Herencias no mendelianas: Impronta y amplificación
En el 80% de estos genes las zonas de metilación son ricas en nucleótidos

Citosina y Guanina o islas CG, que tienen secuencias superiores a 200 pares de
bases repetidas en orientación o repetición directa. La activación o inactivación
se define por el remodelamiento de la cromatina o barrera que protege al alelo
involucrado por medio de proteínas no histónicas como los factores
transcripcionales Polycomb eed, que mantienen el sellamiento adquirido en la
gametogénesis y a nivel del grupo de células somáticas del nuevo individuo, a
diferencia de las células germinales primitivas, en las que se borra el
silenciamiento que, se reestablece en los gametos maduros al final de la
gametogénesis.
Este tipo de regulación es e epigenético, es decir, no hay cambios ni de código ni

en la replicación del ADN; es dinámico, porque se define por un proceso activo
de metilación o desmetilación; es monoalélico, porque involucra un solo gen del
par de alelos; es reversible e histoespecífico en el silenciamiento o en la
expresión según la etapa o las secuencias alternas de marcación, borramiento o
mantenimiento.
Esta expresión diferencial es crítica para la identificación de las células

germinales, para su crecimiento y para el marcaje parental o de origen desde la
etapa de cigoto. En su progresión pluricelular el preembrión inicia su propia
regulación nuclear y su marcaje al final de la primera semana de vida
intrauterina, por el cual se diferencian los dos primeros campos morfogénicos o
territorios celulares: embrionario o embrioblasto, por activación de la
regulación de unigenes a través de impronta de especie teniendo en cuenta su
origen parental y, extraembrionario o trofoblasto, en donde además de la
activación de impronta de especie, se activa la regulación por impronta de
género para asegurar el inicio del proceso de implantación al comienzo de la
segunda semana de vida intrauterina.
Si la impronta está relacionada a la inactivación o silenciamiento de uno de los

cromosomas X en un individuo con complemento XX o sello de género, el
cromosoma señalado es silenciado en la casi totalidad de sus genes, solo se
escapa el 15,0% en la zona Xp.
Este proceso está regulado por el gen XIST que se encuentra en la región XIC
dentro del mismo cromosoma X y constituye el centro de inactivación. En este
caso, la expresión génica o la expresión de los genes ligados a X, se define por
dosis de compensación, estado particular y fundamental para la diferenciación
del embrioblasto y regulación de la implantación del blastocisto al endometrio,
procesos que se activan desde el final de la primera semana de vida intrauterina
para los derivados trofoblásticos y quinta semana de vida intrauterina para los
derivados embrioblásticos.
80
AMPLIFICACIÓN
Otro mecanismo que modifica la regulación de la expresión génica y distorsiona

el patrón de transmisión mendeliano es el mecanismo de amplificación, que se
basa en un proceso de expansión por repetición de tripletas inestables en el
ADN, que normalmente están presentes con un rango de repetición sin efecto
fenotípico.
Al transmitirse de una generación a otra durante el proceso meiótico en el

gameto, estas secuencias de tripletas inestables se expanden con la
característica de que este proceso es más frecuente en la espermatogénesis. La
amplificación se define desde una etapa que se considera de premutación
debido a que después de que ha sido transmitido al menos dos generaciones, el
cambio de longitud de las tripletas define el tiempo de expresión de la patología,
entre más larga sea la expansión más temprana es la expresión de la patología.
Este es un mecanismo que hasta ahora ha sido identificado en procesos

patológicos y se han especificado tres tipos de tripletas involucradas: CAG, que
produce por su amplificación una repetición del aminoácido glutamina en un
polipéptido específico; CGG, en las islas CpG, en una zona no codificante del
gen FMRP-1 o de fragilidad en el X; y, GCG, que produce una repetición de la
alanina en el polipétido respectivo.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS DE LA IMPRONTA DE

ESPECIE Y DE GÉNERO

Herencia epigenética / Impronta de especie
Cigoto
• Regulación de la
expresión génica
parental por
silenciamiento
transcripcional
• ADN; • Histonas: H2A, H2B, H3, H4
81

Herencia epigenética / Impronta de especie
Blastocisto
Alelo 1 GPC
• Condensación del
nucleosoma por
metilación en las
Alelo 2 GPC islas GPC
Metilación
Acetilación
Transcripción completa
Embrión / feto / células germinales
• Genes improntados o
silenciados
• i = Improntado
Herencia epigenética / Impronta de género
Cigoto
Xp22+3
Xp22+2
Xp22+1
Xp21
Xp11+4
Xp11+3
Xp11+2
Xp11+1
Xq11
Xq12 • Regulación de la
Xq13 Xist expresión génica por
Xq21
Xq22
silenciamiento
Xq23 transcripcional a nivel
Xq24
Xq25 del gen Xist
Xq26
Xq27
Xq28
• ADN; • Histonas: H2A, H2B, H3, H4; • Histona H1
82

Herencia epigenética / Impronta de género
Blastocisto
Hipoacetilación H2A,
H2B, H3, H4 y metilación
de DNA en GPC
• Condensación del
Inactivo nucleosoma a nivel de
XIST las islas GPC del gen
Xist
Activo
PARE
Embrión / feto
• Mosaico
• Hemicigoto
• Cuerpo de Barr
• i = Improntado
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86

HERENCIAS NO MENDELIANAS: HERENCIA
MATERNA O CITOPLÁSMICA
INTRODUCCIÓN
Durante el proceso de fertilización, el cigoto hereda de la célula germinal

femenina el citoplasma y sus organelos, entre ellos la mitocondria, cuyo ADN
aporta los productos que sustentan las necesidades energéticas y respiratorias
diferentes en cada grupo celular, en cada célula de su grupo y según las
necesidades en el transcurso de cada fase del ciclo vital.
La regulación espacio temporal del funcionamiento mitocondrial es el

resultado de una interacción compleja de mor fógenos, factores
transcripcionales y factores de crecimiento de codificación nuclear, que actúan
de forma paracrina, autocrina o intracrina a lo largo del proceso de
morfogénesis.
La molécula de ADN mitocondrial es una doble hélice circular de 16 kilobases y

37 genes sin intrones, con amplias zonas de polimorfismos y baja o nula
capacidad de autocorrección: de sus genes diecisiete codifican para
polipéptidos que interactúan con productos de codificación nuclear y
veinticinco para ARNm, ARNt y ARNr.
Los diecisiete productos codificados por el ADN mitocondrial son complejos

protéicos de la fosforilación oxidativa y la cadena respiratoria, proteínas básicas
y críticas para el funcionamiento normal de la célula. El resto de complejos
proteícos que componen la membrana mitocondrial interna, la matriz
mitocondrial y la membrana mitocondrial externa son de codificación nuclear e
interactúan con los complejos proteícos de codificación mitocondrial.
El número de mitocondrias y genomas mitocondriales están definidos por la

necesidad, dependencia y susceptibilidad celular para su metabolismo de
mantenimiento, proporciones que deben lograr un umbral funcional según el
grado de gasto.
El ADN mitocondrial es diferente del nuclear en su estructura, segregación,

cantidad y patrón de transmisión que, es uniparental mater no.
Excepcionalmente, se registró aporte paterno a pesar de las hipótesis de
dilución y la de control nuclear de degradación del ADN paterno por una
87
Segregación y expresión del material genético - Transmisión y transmisibilidad - Herencias no mendelianas: Herencia materna o citoplásmica
proteína de la membrana mitocondrial interna del gameto masculino, la

Prohibitina, que al interactuar con ubiquitina produce la degradación selectiva
de las mitocondrias paternas.
La segregación del material genético mitocondrial depende de la segregación

del citoplasma o citodiéresis, a las dos células hijas en la telofase de la división
celular. La distribución es más o menos equitativa, es dinámica porque su
orientación y movimiento están regulados por una red de interacción entre
citoesqueleto, placa ecuatorial y surco de segmentación molecularmente
compuestos por Actina, Miosina II y Septina. Su distribución y número entre las
células hijas, que se obtienen al final de la telofase de la Fase M o de división, se
modifican de forma diferencial, específica y asimétrica dependiendo de la capa
germinativa y la especialización de los diferentes tipos celulares en sus
organizaciones titulares.
El equilibrio funcional cuantitativo (número de mitocondrias) se regula en

forma autónoma por fisión binaria en la fase G1 del ciclo celular, y, si el genoma
es igual para todos los cromosomas de cada mitocondria y, para todas las
mitocondrias de una célula, el resultado es la Homoplasmia. Si en una célula
coexisten dos tipos de ADN mitocondrial, uno de ellos mutado, se origina
heteroplasmia y, dependiendo de las proporciones entre los diferentes ADN
mitocondriales el cambio bioquímico fenotípico logrará o no el efecto umbral,
que es variable según la dependencia celular del metabolismo basal y la
importancia de su interacción con los productos nucleares.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS DE LA HERENCIA

MATERNA O CITOPLÁSMICA
Herencia mitocondrial / materna / citoplásmica
Fertilización
Mitocondria
Ribosoma
Espermatozoide
Crestas mitocondriales
Matriz
• Herencia materna
Óvulo mitocondrial
Membrana externa
Espacio intermembrana
Mitocondria
Membrana interna
Zigoto
• DNA mitocondrial
88

Herencia mitocondrial / materna / citoplásmica
Telofase / Segregación citoplásmica
Septinas Anillo
Núcleo Myo 1p
+
Actina • Citocinesis
=
Actomiosina r
• Miosina 1p; • Actina; • Septinas; • Microfilamentos
Distribución mitocondrial
• Homoplasmia
• Heteroplasmia
Homoplasmia • Patrón uniparental
materno
Segregación
• Replicativa
• Amplificativa
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91
FERTILIZACIÓN
INTRODUCCIÓN
La Fertilización es el proceso por el cual dos células germinales haploides, el

oocito y el espermatozoide, se fusionan y forman un nuevo núcleo, cuyo
material genético ha adquirido funcionalidad diferencial parental e individual
en el núcleo del Cigoto.
El oocito y el espermatozoide que tienen competencia para intervenir en éste

proceso deben cumplir con ciertas características estructurales y moleculares.
El oocito debe estar ubicado en el tercio superior de la trompa o ampolla, está
detenido en la metafase II, rodeado por la zona pelúcida, compuesta
principalmente de ácido hialurónico y de otros proteoglucanos denominados
Zp1, Zp2 y Zp3, de carácter especie específicos y determinantes del proceso de
reconocimiento entre las células germinales y, la corona radiada y un cuerpo
polar entre la membrana ovular y la zona pelúcida, que representa la
finalización de la primera división meiótica. A nivel nuclear el material genético
se encuentra condesado y marcado por impronta y cada cromosoma formado
por dos cromátides recombinadas; no existe membrana nuclear, nucléolo ni
centríolo, siendo la ausencia de éste último, uno de los factores determinantes
de la segunda detención de la oogénesis.
A nivel citoplásmico están presentes todos los organelos membranosos que

tipifican una célula eucariótica y subyacentes a la membrana celular una gran
cantidad de lisosomas modificados o especializados, los gránulos corticales,
cuyo contenido enzimático tiene un rol crítico en el control de la poliespermia.
En el citoplasma se encuentran todos los transcritos ARNm, morfógenos,
informosomas o determinantes, ARNt´s y ARNr´s, que determinan un pH
ácido, definitivo en la inactivación de todas las vías metabólicas del oocito y
constituyen todas las moléculas reguladoras de origen materno almacenadas en
el citoplasma y, que intervienen en el proceso de segmentación en el transcurso
de la primera semana de vida intrauterina. La membrana ovular es
esencialmente una bicapa lipídica diferenciada debido a la presencia de
proteínas receptoras específicas, las fertilinas ovulares.
El espermatozoide competente está formado por tres partes esenciales:

cabeza, cuello y flagelo. La membrana celular es una bicapa lipídica con
proteínas receptoras que se encuentran localizadas sobre la membrana lateral a
la cabeza y se pueden dividir en dos tipos: las de orientación externa, de las
cuales se han identificado tres que se nombran por su peso molecular como de
56 Kd, 60 Kd y 95 Kd y que se unen específicamente al componente ZP3 de la
93
Fertilización
zona pelúcida que rodea al oocito y, las de orientación interna, como la proteína
PH 30 que se une específicamente a las fertilinas ovulares. En la cabeza
además, se encuentra el acrosoma, que contiene las enzimas que regulan
procesos puntuales de la fase de reconocimiento entre las dos células
germinales como Catepsina, hialuronidasa, Proacrosina y Proteolítica cortical
y, el pronúcleo, que contiene el material genético altamente condensado y
marcación por impronta. En el cuello corto se encuentra el centríolo proximal,
organelo indispensable en el proceso de fertilización y del que depende la
reanudación de la II división meiótica del oocito. El flagelo se divide en tres
partes estructuralmente diferenciables, la región proximal que contiene
mitocondrias y una organización microtubular 9+9+2, la región intermedia que
contiene citoplasma con los elementos enzimáticos que intervienen en la
glucólisis y una organización microtubular 9+9+2 y, la región distal constituida
básicamente por el axonema flagelar, estructura 9+2.
Las etapas del proceso de fertilización están reguladas por señales hormonales
maternas, hipofisiarias y ováricas, que permiten el reconocimiento de las
células germinales capacitadas. Se realiza en el tercio superior de la trompa de
Falopio o Ampolla y dentro de las 24 horas siguientes a la ovulación. Se divide
en cuatro grandes fases:
1- Contacto y reconocimiento del oocito por parte del espermatozoide, que

incluye los procesos de Capacitación, degradación de la corona radiada,
degradación puntual de la zona pelúcida y membrana ovular y, fusión de
membranas del oocito y el espermatozoide.
2- Regulación de la fusión de la membrana de un solo espermatozoide con la
membrana por el oocito, que depende de la Reacción cortical.
3- Activación del metabolismo del oocito.
4- Convergencia, rotación y organización funcional del material genético para la
iniciación del proceso de segmentación que resulta en multicelularidad.
De los 300.000.000 millones de espermatozoides eyaculados durante el coito,

solo unos 1.200 alcanzan la ampolla de la trompa por señales químicas
sintetizadas y secretadas por las células de la corona radiada; la identidad de
estas moléculas es desconocida.
El proceso de capacitación es crítico para lograr la fertilización. En humanos

dura entre 5 y 6 horas y es activado por iones bicarbonato (HCO3-) producido
por las células del revestimiento epitelial de la vagina. Los iones bicarbonato
son translocados hacia el medio intracelular del espermatozoide y activan
directamente la enzima adenilciclasa soluble o citoplásmica. Ésta enzima
produce incremento del AMP cíclico intracelular lo que ayuda a iniciar los
cambios asociados con el proceso de capacitación. Los objetivos biológicos de
la capacitación son:
94
1- Alterar la composición lipídica y glicoprotéica de la membrana

plasmática del espermatozoide.
2- Incrementar la motilidad y metabolismo del espermatozoide.
3- Disminuir drásticamente el potencial de membrana a un valor más
negativo lo que produce hiperpolarización.
Capacitado el espermatozoide, penetra la corona radiada y se une a la zona

pelúcida. La zona pelúcida está compuesta principalmente por ácido
hialurónico, polisacárido del tipo glucosa minoglucano y, tres glicoproteínas,
todas sintetizadas y secretadas por el oocito en crecimiento. Dos de ellas ZP2 y
ZP3 se ensamblan en dos filamentos largos, mientras que ZP1 hace uniones
cruzadas con Zp2 y ZP3 para conformar una red tridimensional. Además, ZP3
es el componente responsable de la unión especie-específica del
espermatozoide a la zona.
Las proteínas espermáticas de superficie con dominio funcional extracelular

estudiadas hasta ahora son tres, se unen específicamente a oligosacáridos O-
ligados sobre ZP3 y, cumplen funciones sobrelapadas:
1- Proteína de unión a galactosa (56 Kd): es una proteína membranal

periférica que se une a residuos de galactosa sobre ZP3, siendo crítico el
grupo galactosa terminal de ZP3.
2- Proteína galactosiltransferasa (60 Kd): enzima con estructura
transmembranal que reconoce el carbohidrato N-acetilglucosamina
sobre ZP3. Su función es la de catalizar la adición de galactosa (de UDP-
galactosa) en una cadena carbohidrata que termine con N-
acetilglucosamina. Como no existen residuos de UDP-galactosa en el
tracto reproductivo femenino, la enzima se une a los residuos de N-
acetilglucosamina de las proteínas de la zona como una enzima se une a
un sustrato pero no puede catalizar la reacción por falta del segundo
reactante, por lo que las enzimas espermáticas permanecen ligados a
ZP3. La agrupación de éstas galactosiltransferasas causa la activación
de una proteína G que puede ser importante en la iniciación de la
reacción acrosómica.
3- Receptor Kinasa de Zona (ZRK) (95 Kd): proteína transmembranal
con dos sitios funcionales, uno extracelular, que se une
específicamente a ZP3, y uno intracelular con actividad enzimática
tirosinquinasa, que, puede iniciar la reacción acrosómica fosforilando
proteínas blanco específicas.
La fusión del oocito y el espermatozoide, que genera un cigoto, está regulada

por sistemas de comunicación a distancia y de contacto por moléculas de la
superficie celular, que por transducción de señales activan la liberación de
enzimas y proteínas estructurales desde el acrosoma espermático para facilitar
95
Fertilización
la penetración del espermatozoide a través de la corona radiada y la zona

pelúcida y, que constituyen la base molecular y estructural que permiten la
fusión de membranas, el bloqueo a la poliespermia, la terminación de la meiosis
II del oocito y la convergencia de los pronúcleos masculino y femenino.
El cigoto es una célula diploide y el origen unicelular totipotencial de un nuevo

individuo. Adquirió su propio determinante sexual X/Y, su propio genotipo,
para el cual los eventos previos de maduración de las células germinales que lo
formaron le aseguran la variabilidad por recombinación del material genético y,
la marcación de origen o parental en sus cromosomas, lo que le asegura un
sistema de regulación de la expresión génica que es fundamental para la
progresión de su morfogénesis tanto en su etapa inicial como de
histoespecialización.
Para la formación del nuevo genotipo diploide, los pronúcleos haploides paterno
y materno con marcación de origen, también llamada parental, para ciertos
unigenes y cromosomas, permanecen individualizados hasta que se degradan
las membranas y se inicia el primer clivaje mitótico, que origina las dos primeras
células hijas o blastómeros.
El genotipo humano se caracteriza por tener 46 cromosomas, de los cuales 44

son autosomas en pares homólogos, cuyo aporte paterno/materno es
equivalente cuantitativamente pero no funcionalmente, y dos cromosomas
sexuales. El par sexual XX/XY es un sistema de hemicigosis muy particular en la
regulación de la expresión génica.
El citoplasma del cigoto es de origen materno y en él se encuentran almacenados

RNAh y m (informosomas o reguladores morfogénicos), RNAt, RNAr, lípidos,
carbohidratos, enzimas del metabolismo intermedio, agua, sales y iones. A este
mismo nivel se encuentran todos los organelos membranosos: Retículo
Endoplásmico Granular, Retículo Endoplásmico Liso, Complejos de Golgi y
Mitocondrias. Sobre su membrana plasmática, que se originó por la fusión
oocito-espermatozoide, se encuentran proteínas transportadoras de iones,
moléculas tróficas y receptores específicos unidos a proteínas G triméricas, es
decir, el aparato molecular de transducción de señales que permite la
comunicación del cigoto con el medio molecular externo y su propio material
genético. Este andamiaje molecular establece la actividad genética específica y
diferencial que permite la progresión del proceso morfogénico a Mórula y
Blastocisto con los campos morfogénicos precursores del embrión y de las
membranas de protección, parte fetal de la placenta y membrana amniótica.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS DE LA FERTILIZACIÓN
96

Fertilización
Ampolla / células germinales
Trompa de
Falopio Cabeza
Cuello
Cuerpo
Ampolla
Cola
• Ovulación
• Terminación de la
primera división
meiótica
Cúmulo
Fimbrias Ovocito secundario ooforo
en la segunda
división meiótica
• HL; • Progesterona
Reconocimiento oocito / espermatozoide
Membrana
Zona plasmática
Pelúcida
Gránulo cortical 1. Adhesión del • Unión zP3 - Fertilinas
espermatozoide espermáticas externas
Mitocondria a ZP • Reacción Acrosómica
2. Reacción • Ruptura y apoptosis de
Núcleo la corona radiada
acrosómica
• Ruptura puntual de la
3. Ruptura ZP zona pelúcida
Espermatozoide
• Catepsina; • Hialuronidasa; • Proacrosina; • Fertilinas espermáticas externas; • zP3
Fusión de membranas
• Se hacen continuas
4. Adhesión a la
las membranas del
membrana oocito y el
celular espermatozoide
5. Reacción • Se degrada el 98 % de
El núcleo del cortical las mitocondrias
espermatozoide
Fusión de las migra hacia el 6. Migración espermáticas
membranas pronúcleo del pronúcleo • Migran el pronúcleo y
plasmáticas del ovocito y centriolo el centriolo masculinos
hacia el pronúcleo
femenino
• Fertilina ovular activa; • Fertilina espermética interna; • Prohibitina
97
Fertilización

Fertilización
Reacción cortical
Espermatozoide
Núcleo
ZP3 Zona
ZP2 pelúcida
ZP1
Gránulo
cortical Membrana
Microvellosidades Membrana plasmática
plasmática del
ovocito • Se estructura la
Reacción
cortical
(Exocitosis)
Gránulo cortical membrana de
fertilización
Secreción del
• Se forma la membrana
contenido del
gránulo cortical hialina
Bloqueo a
El segundo • inhibición de la
la poliespermia
espermatozoide
no se puede
unir ZP2 clivado
poliespermia
Zona
pelúcida
alterada
ZP3 modificado
• Proteolítica cortical; • ZP1; • ZP2; • ZP3; • Glucosaminoglucanos sulfatados;

• O-carbohidratos; • Enzimas proteo y glucolíticas
Activación metabólica del oocito
• Termina la segunda
Pronúcleo
femenino
Pronúcleo división meiótica
masculino
• Acoplamiento de los
pronúcleos
• Formación del cigoto
• Replicación del
material genético
• Se inicia la segmentación
• DNA polimerasas I, II y III; • DNA ligasas; •DNA topoisomerasas; • cdc 20; • Separasa;
• Securina; • Cohesina; • Tubulina y ; • Actina; • Miosina 1p; • Septina
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100
PRIMERA SEMANA DE VIDA INTRAUTERINA -

SEGMENTACIÓN
INTRODUCCIÓN
Con la primera división celular comienza la primera semana de vida intrauterina

que se denomina segmentación y uno de sus principales objetivos es el de
construir un organismo multicelular, alcanzar el volumen celular especie-
específico y segregar diferencialmente los morfógenos o determinantes
citoplásmicos para definir los cuatro territorios morfogénicos iniciales.
El proceso que utiliza el cigoto para segmentarse es un ciclo celular que

involucra la división mitótica, que se caracteriza por una regulación diferencial
que utiliza complejos moleculares específicos, maternos que implican la
reducción total del tiempo de progresión de las fases G1 y G2. Las estructuras
básicas que se tienen en cuenta son el cigoto (que podríamos encontrarlo con el
nombre de oocito maduro), el pre-embrión bicelular, la pre-mórula, la mórula y
el blastocisto; las células que se van formando después de cada segmentación
se llaman blastómeros. El tiempo de iniciación ha sido estipulado de 10 a 14
horas después de iniciada la fertilización y termina en el día 5 + o - uno de
producida la fertilización, durante el cual este pre-embrión va migrando desde
la ampolla de la trompa (tercio superior de la trompa) hasta el útero.
La mórula en Humanos, etapa de ocho células, tiene dos formas de

organización distintas: Laxa y Compacta. La estructuración de la forma
Compacta depende básicamente de una serie de proteínas de membrana y
cadherinas, que median la adhesión intraepitelial. Cuatro células forman la
parte interna de la mórula y cuatro células forman el límite externo. Estas
células que se encuentra contiguas y por activación génica diferencial sintetizan
proteínas de membrana que permiten la adhesión entre células hemofílicas o
del mismo tipo de determinación molecular y, la repulsión entre las
heterofílicas: el proceso estructuralmente se denomina compactación y
microscópicamente no se pueden resolver los límites intercelulares.
Las cuatro células que conforman el borde externo de la mórula, se adhieren por
uniones de tipo ocluyente, mientras que las que se encuentran en la parte
interna constituyen uniones tipo Gap o adherentes, esto quiere decir que los dos
tipos celulares son diferentes. Las células que conforman la parte externa se
denominan Masa Celular Externa y van a diferenciar todas las membranas que
unen el embrión al Endometrio. Las células que conforman la parte interna de
ese pre-embrión toman el nombre de masa celular interna o embrioblasto y
diferencian todos los tipos celulares y tejidos del embrión. Hacia el final de esa
101
Primera semana de vida intrauterina - Segmentación
primera semana, las células de la masa celular externa que conforman el

trofoblasto abembriónico empiezan a translocar agua, sales y proteínas hacia la
parte interna de la blástula; con base en éste proceso se forma la cavidad
blastular y, el nudo embrionario migra y se localiza en posición excéntrica: en
éste momento ésta estructura toma el nombre de blastocisto y la cavidad
blastocele. El blastocisto se encuentra todavía recubierto en la parte externa
por la membrana hialina, estructura que tiene como función básica mantener
unidas las células o blastómeros que se van formando después de cada
segmentación y, la zona pelúcida, que en este momento se llama membrana de
fertilización será degradada en el momento previo a la implantación del
blastocito en la pared uterina.
A nivel del nudo embrionario, se pueden identificar y diferenciar

molecularmente tres tipos celulares diferentes, que estructuran grupos,
campos o compartimentos, el ectodérmico, el mesodérmico y el endodérmico
caracterizados por la presencia en su citoplasma de morfógenos diferenciales y
específicos adquiridos en el transcurso de la citocinesis en la telofase al final de
cada división celular. Los morfógenos se pueden dividir según su funcionalidad
en generales y de especialización. Los generales regulan la activación de los
genes de mantenimiento o housekeeping que determinan la sobrevivencia de la
célula y gobiernan el metabolismo basal, y los de especialización, activan genes
cuyos productos definen procesos de diferenciación y especialización celular.
Al final de la primera semana de vida intrauterina, el blastocisto, previo a la

implantación está formado por cuatro territorios o compartimentos
mor fogénicos: El trofoblasto y tres embrioblásticos: ectodérmico,
mesodérmico y endodérmico. Los blastómeros embrionarios alcanzan el
volumen celular especie-específico y, en este tiempo han utilizado todos los
morfógenos de origen materno, lo que implica la activación del material nuclear
cigótico para que cada célula sintetice todas las moléculas que regulan el ciclo
celular, reestableciéndose así las fases G1 y G2. El blastocisto es ya una
estructura polarizada, es decir, que cada una de las células ha definido su valor
posicional dentro de la estructura, así como también la regionalización
funcional de sus membranas en basal, apical y laterales. El logro de la
polarización y definición del valor posicional de los componentes celulares del
blastocisto depende de la actividad de morfógenos diferenciales y, la
regulación, a través de éstos, de la expresión de un grupo de genes del
desarrollo, los genes Hox.
El trofoblasto se divide, tanto desde el punto de vista de relaciones estructurales

como molecularmente en, trofoblasto polar o embriónico, trofoblasto parietal o
mural y, trofoblasto abembriónico (opuesto al embrión). De estos tres tipos de
trofoblasto, es el polar o embriónico, cuyas células tienen en sus membranas
moléculas como cadherinas, selectinas y moléculas de adhesión tipo
102
inmunoglobulinas (CAM's) que, regulan la adhesión del blastocisto al

endometrio en el lugar marcado molecularmente y llamado ventana de
implantación. El trofoblasto mural o parietal contribuye en el proceso de
penetración del blastocisto en la pared endometrial y, como ya se mencionó, el
trofoblasto abembriónico en la formación de la cavidad blastular o blastocele y
la obtención de la localización definitiva del nudo embrionario, en el que el
territorio mesodérmico siempre se ubica hacia el polo caudal y dorsal del nudo
embrionario, el ectodermo hacia dorsal y a todo lo largo del eje céfalo-caudal y,
el endodermo, hacia ventral y a todo lo largo del eje céfalo-caudal.
En el desarrollo de un proyecto morfogénico, el Tiempo y el Espacio, son las dos

variables que se modifican en forma individual con progresión y diferencia de
más o menos 24 horas, durante las cuales los procesos básicos se alternan en
forma coordinada y complementaria para aumentar o eliminar la población
celular en cada uno de los tres compartimentos morfogénicos o territorios
presuntivos, que posteriormente originarán tejidos, órganos y sistemas
dependiendo del genotipo y proteomas individuales.
VARIABLES EN LA SEGMENTACIÓN
La disregulación del proceso de segmentación son los gemelos idénticos o

univitelinos y los siameses que se originan de la fertilización de un solo oocito y
un solo espermatozoide. En el primer caso, los dos primeros blastómeros
mantienen la totipotencialidad del cigoto de origen y posteriormente a su
separación, se desarrollan dos individuos genotípicamente y fenotípicamente
idénticos. Dependiendo del tiempo y de la etapa de la segmentación en la cual
se separan los grupos celulares del nudo embrionario, los productos no
comparten membranas, pueden compartir algunas o todas las membranas o
incluso compartir órganos, situación que tipifica a los siameses. La causa de
ésta disregulación, se atribuye a la alteración funcional de la membrana hialina
en la etapa de dos células, posteriormente en la etapa de blastocisto previo a la
implantación o, en el blastocisto recién implantado.
Los productos fraternos o dicigóticos llaman la atención por originarse de una

variable del proceso de ovulación puesto que se originan por la fertilización de
dos óvulos, cada uno por un espermatozoide, por lo cual cada cigoto tendrá su
propio genotipo y cada individuo tendrá sus propias variables genotípicas
postcigóticas y fenotípicas. Con respecto a las membranas, podrán o no
compartirlas dependiendo de la vecindad del sitio de implantación.
MOLÉCULAS Y ESTRUCTURAS QUE REGULAN LA SEGMENTA-

CIÓN EN LA PRIMERA SEMANA DE VIDA INTRAUTERINA
103

Primera semana / segmentación
Fertilización / cigoto
Cigoto
Primera segmentación
Segunda segmentación
Mórula temprana
(tercera segmentación)
Oocito
• Reestablecimiento de
la diploidía
Mórula
• Activación metabólica
tardía del cigoto
Blastocisto • Replicación del ADN
• Morfógenos generales (FPM, Actina, Miosina, DNA polimerasas, DNA ligasas, DNA
topoisomerasas, Securina, Separina, APC, etc.)
Primera / segunda segmentación
Cigoto
Mórula temprana
(tercera segmentación) • Formación de los dos
primeros blastómeros
• Segregación diferencial
Mórula
del citoplasma
tardía Plano vertical • Formación de ocho
Blastocisto
blastómeros
Plano
horizontal
• Tubulina y ; • Actina; • Miosina 1p; • Septina
Tercera segmentación / mórula temprana
Cigoto
Mórula temprana
• Se organizan los
blastómeros en cuatro
internos (MCI) y cuatro
Mórula
externos (trofoblasto)
tardía • Segregación diferencial
Blastocisto del citoplasma
• Contactos locales no polares; • Morfógenos embrionarios; • Morfógenos trofoblásticos
104

Primera semana / segmentación
Tercera segmentación / mórula tardía
Cigoto
Mórula temprana
• Se diferencian proteínas
de membrana tipo
cadherinas
• Compactación de la
Mórula
tardía Uniones oclusivas
mórula
Blastocisto • Diferenciación molecular
de trofo y embrioblasto
• Actina cortical; • Actina citoplásmica; • Tubulina y ; • Cadherina E; • ZO1
Blastocisto
Cigoto
D • Cavitación de la mórula
Primera segmentación y formación del
Mórula temprana Ce Ca blastocisto
(tercera segmentación) • Diferenciación del nudo
V
embrionario con tres
territorios morfogénicos
Mórula • Diferenciación del
tardía
Blastocisto
trofoblasto
• Determinación de los
ejes céfalo-caudal y
dorso-ventral
• Transportadores y canales Na+, K+ATPasa; • Homeoproteínas; • Ácido retinóico
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107
SEGUNDA SEMANA DE VIDA INTRAUTERINA -

IMPLANTACIÓN Y DISCO BILAMINAR
GERMINATIVO
INTRODUCCIÓN
Al final de la primera semana de vida intrauterina, el blastocisto conformado

por trofoblasto y embrioblasto, tres territorios presuntivos, ectodermo,
endodermo y mesodermo, y los ejes céfalo caudal y dorso ventral definidos, se
localiza generalmente en el tercio superior de la cara posterior de la pared
uterina.
En la segunda semana del desarrollo los objetivos biológicos son básicamente la

diferenciación del trofoblasto, base estructural y funcional de la unidad feto-
placentaria o placenta y, la diferenciación de dos compartimentos celulares, el
ectomesodermo y el endodermo para formar el disco bilaminar germinativo
(DBG) a nivel del nudo embrionario. Estos objetivos se logran entre el día 6 + o
uno hasta el día 13 + o uno.
La implantación se desarrolla en tres grandes fases determinadas, tanto a nivel

molecular como estructural: 1-Adhesión, 2- Penetración y, 3-Nidación. El
proceso se inicia con la implantación del blastocisto al endometrio a través del
trofoblasto polar, que es un grupo celular que en sus membranas apicales
expresa las proteínas de adhesión de carácter especie específico para
establecer la activación del proceso. La normalidad de este proceso depende
básicamente de: la polaridad del blastocisto y la activación de la Impronta. El
nudo embrionario debe estar orientado hacia la pared endometrial y la cavidad
blastular hacia la cavidad uterina, proceso que depende de una regulación de la
expresión génica parental de unigenes autosómicos (Impronta de especie) a
nivel del trofoblasto y nudo embrionario, y ligados a X (Impronta de Género) a
nivel del trofoblasto.
La Fase de Adhesión, estructuralmente implica la proximidad del blastocisto a

la pared uterina, por medio de un proceso de migración de forma polarizada
hacia la pared endometrial y regulado por Tenascina; la regulación molecular de
la Adhesión del blastocisto a la pared uterina, depende de moléculas como
Cadherinas P Y E o C, Lecitinas, Integrinas y Moléculas de adhesión tipo
inmunoglobulina (CAM's); factores de crecimiento de origen uterino y
trofoblástico, como el Factor de crecimiento Epitelial y, Citoquinas uterinas; y,
Componentes de la Matriz extracelular de origen uterino y trofoblástico, como
Fibronectina y Tenascina.
109
Segunda semana de vida intrauterina - Implantación y disco bilaminar germinativo
La segunda Fase, la de Penetración, depende de la diferenciación del trofoblasto

polar inicial en dos capas celulares, el citotrofoblasto, que prolifera por
regulación autocrina a través del factor transcripcional MASH2 y, el sincicio o
sincitiotrofoblasto, tejido formado por las células más distales del
citotrofoblasto, que se caracterizan por su continuidad citoplasmática, logro
que se obtiene por regulación autocrina del Factor transcripcional HXT que
inhibe el proceso de citodiéresis.
La activación de los genes que codifican para los factores transcripcionales

MASH2 y HXT se inicia como resultado de un proceso de transducción de
señales al interaccionar las moléculas endometriales y trofoblásticas que
regulan la fase de Adhesión y dependen de la identidad, polaridad y memoria
espacio temporal de cada una de las células en cada uno de los compartimentos
morfogénicos.
La Fase de Penetración se inicia en el día 7 más o menos 1 de vida intrauterina,

es regulada básicamente por metaloproteinasas (TMP's) como colagenasas,
gelatinasas y estremelisinas, producidas por las células del sinciotrofoblasto
polar y parietal y, estructuralmente se identifica por invaginaciones y
evaginaciones, prolongaciones a través de las cuales el blastocisto va
penetrando la pared endometrial por degradación de los componentes de la
matriz extracelular del estroma endometrial. Las células del trofoblasto
también producen un factor que interactúa con los productos de las líneas
celulares de defensa maternas, HLA6, que básicamente interacciona con los
linfocitos CD8 maternos para regular el proceso de implantación, evitando que
el blastocisto sea rechazado por la madre. Entre los productos deciduales
resultantes de la diferenciación química y funcional de las células
endometriales, están los inhibidores tisulares de las metaloproteínas, que
inhiben el reconocimiento de los productos de éstas células por las
metaloproteinasas trofoblásticas y al tiempo determinan la iniciación de la
Fase de Nidación.
El otro componente del blastocisto en la fase de Penetración es el Nudo

Embrionario, constituido por tres campos morfogénicos molecularmente
definidos, el Mesodermo, el Ectodermo y el Endodermo. En el día 7 de la
segunda semana de vida intrauterina, además de la diferenciación del
trofoblasto, se produce un primer cambio del Nudo Embrionario por una
activación de una señalización en cascada en dirección trofoblasto polar nudo
embrionario. La activación de genes que codifican para las moléculas que
regulan el inicio de la diferenciación de las células que contienen los
morfógenos endodermalizantes, regulan la diferenciación del primer
compartimento celular del nudo embrionario, el endodérmico, cuyas células se
diferencian de planas a cúbicas; más tardíamente, se inicia la diferenciación de
las células que contienen morfógenos ecto y mesodermalizantes, las del
110
compartimento ecto-mesodérmico o epiblasto que se diferencian a cilíndricas,

formándose así, el Disco Bilaminar Germinativo (DBG).
En el día 8 las células de los bordes cefal y caudal del compartimento

ectomesodérmico, proliferan, migran y se diferencian de cilíndricas a cúbicas y,
posteriormente a planas, los amnioblastos que forman la membrana amniótica
primitiva y recubren un espacio de dimensiones similares en todos los pre-
embriones humanos, la cavidad amniótica primitiva.
En los días 8 a 9, las células de los bordes cefal y caudal del compartimento
endodérmico proliferan y migran para recubrir internamente el trofoblasto
parietal inicial, que a su vez está recubriendo la cavidad blastular, formándose
así el saco vitelínico primario o primitivo.
En el día 9, el preembrión está separado del trofoblasto inicial debido a la

proliferación de células con morfógenos mesodérmicos extraembrionarios que
se ubican entre el preembrión y el trofoblasto inicial. Existen dos hipótesis con
respecto al origen del mesodermo extraembrionario, todavía en estudio: 1- que
se origina del compartimento ectomesodérmico intraembrionario y, 2- que se
origina por proliferación y diferenciación de células del trofoblasto inicial siendo
más aceptada la segunda.
Las células del Mesodermo extraembrionario se dividen en dos poblaciones

diferentes con receptores de membrana específicos que, en el día 10 permiten
su adhesión a las células del ectodermo extraembrionario y las células del
trofoblasto inicial, mesodermo extraembrionario somático o parietal o al
endodermo extraembrionario del saco vitelínico primitivo, mesodermo
extraembrionario esplácnico o visceral.
En este mismo tiempo a nivel del sinciciotrofoblasto se definen unos espacios,

las lagunas trofoblásticas, los vasos de origen embrionario y, las células del
mesodermo extraembrionario ubicadas entre preembrión y trofoblasto inicial,
empiezan a migrar hacia la periferia formando así unos espacios o lagunas que
posteriormente y al fusionarse formarán la cavidad celómica extraembrionaria
o cavidad coriónica. El mesodermo extraembrionario somático, interacciona
con el ectodermo extraembrionario de la membrana amniótica definitiva, cuyas
células epiteliales, los amnioblastos formando la membrana amniótica
definitiva activándose la producción de líquido amniótico y, con las células del
trofoblasto inicial formado la membrana coriónica y las lagunas trofoblásticas
maduras por ser sus derivados, se denominan ahora vellosidades coriónicas.
Las células del mesodermo extraembrionario esplácnico, se unen a la

membrana vitelínica primitiva, endodermo extraembrionario, para formar la
membrana vitelínica definitiva, que recubre el futuro saco vitelínico secundario
111
o definitivo. Ésta interacción activa dos procesos: 1- la proliferación de las

células del borde cefal y caudal del compartimiento endodérmico del Disco
Bilaminar Germinativo (endodermo intraembrionario), que migran y recubren
una cavidad más pequeña dentro del saco vitelínico primario formado el saco
vitelínico secundario o definitivo y, 2- apoptosis de las células del endodermo
extraembrionario. El mesodermo extraembrionario esplácnico relacionado con
endodermo extraembrionario migra hasta la vecindad de el saco vitelínico
secundario formándose una vacuola, el quiste exocelómico, observable en la
cavidad del saco vitelínico primario. Al final de la segunda semana de vida
intrauterina el quiste exocelómico se oblitera cuando termina la migración del
mesodermo lateral esplácnico extraembrionario hacia el endodermo
intraembrionaro que recubre internamente la membrana vitelínica definitiva.
Se estr uctura además, la cavidad coriónica o cavidad celómica
extraembrionaria y, hacia el polo caudal del disco embrionario, por migración
del mesodermo extraembrionario somático y esplácnico, se forma el pedículo
de fijación o pedículo embrionario que une el preembrión al corión y éste a la
madre.
Al final de la segunda semana de vida intrauterina, hacia el polo cefal del

compartimiento endodérmico se diferencian unas pocas células con cambio de
forma de cúbicas a cilíndricas altas, formando una nueva estructura la placa
precordal. Ésta es fundamental en la tercera semana de desarrollo puesto que
sus productos moleculares regulan el proceso de Gastrulación, que permite la
diferenciación de la tercera capa germinativa embrionaria, el Mesodermo. La
otra estructura que se forma, es una evaginación de la pared posterior del saco
vitelínico definitivo, el alantoides, que en su porción extraembrionaria, junto
con el pedículo de fijación y el conducto onfalomesentérico o vitelino formarán
el cordón umbilical y en su porción intraembrionaria forma la cloaca.
VELLOSIDADES CORIÓNICAS Y LÍQUIDO AMNIÓTICO
Tanto las vellosidades coriónicas como el líquido amniótico son productos que
en sus estructuras celulares comparten el mismo genotipo del embrión pues
tienen origen en grupos celulares derivados por segmentación del cigoto.
Ambos productos, se utilizan como material biológico para realizar técnicas de
diagnóstico prenatal con indicaciones específicas. Para las vellosidades
coriónicas el tiempo de abordaje es novena semana vía transcervical o
transabdominal con aspiración del tejido trofoblástico para cultivo y posterior
análisis tanto citogenético (cariotipo) y/o ingeniería genética con técnicas del
tipo PCR para identificación de unigenes o electroforesis de proteínas con lo
cual se especifica la categoría del problema genético. Para el líquido amniótico,
la extracción de líquido o amniocentesis se realiza a partir de la doceava
semana por vía transabdominal también bajo control ecográfico, y su cultivo
aporta los fibroblastos para su análisis citogenético y de ingeniería genética
112
VARIABLES EN EL PROCESO DE IMPLANTACIÓN
La disregulación en el proceso de adhesión con reconocimiento y contacto entre

el endometrio y el trofoblasto polar del blastocisto, puede resultar en una
implantación uterina baja o tubárica; en ésta segunda situación podría estar
implicada además una alteración del proceso migratorio con el resultado
adicional de falta de espacio físico y especialización de los tejidos tubáricos
para promover el progreso en el contexto de normalidad del crecimiento del
embrión, los tejidos de interacción feto placentaria y, la ruptura de la trompa.
Otros tipos de variables, no adaptativas, se originan por la alteración en la

regulación génica parental o impronta. Si la disregulación involucra el
desarrollo del territorio trofoblástico con o sin hiperplasia, el producto se
conoce como mola hidatidiforme. Por otra parte, si se altera el desarrollo del
territorio embrionario, en forma secundaria se altera el desarrollo del
trofoblasto, y el producto es el blastocisto abembriónico.
Si la falla de origen está en la diferenciación y expresión de cadherinas (como la

E), integrinas (como alfaVbeta5, alfaVbeta6 y alfa6beta4) y moléculas de
adhesión tipo inmunoglobulinas (como la superfamilia B de IgE), a nivel de las
células trofoblásticas, se produce un cambio de patrón molecular al
diferenciarse a partir de estas células los vasos sanguíneos fetales. La anterior
disregulación altera la funcionalidad de lagunas y espacios para el intercambio
de oxígeno y nutrientes hacia el embrión, problema que clínicamente
caracteriza la eclampsia, patología muy par ticular que se obser va
primordialmente en primigestantes.
MOLECULAS Y EVENTOS CRITICOS EN LA SEGUNDA SEMANA

DE VIDA INTRAUTERINA
Segunda semana / Disco bilaminar germinativo
Inicio de interacción endometrio / blastocisto (día 6)
Adhesión • Implantación: fase

celular de adhesión
• Activación de la
Endo- Trofo- interacción endometrio /
metrio blasto
Trofoblasto trofoblasto polar por
Integrin-ECM
CHO-
transducción de señales
• Progesterona; • Citoquinas uterinas y trofoblásticas; • L-selectinas; • Cadherinas P y E;

• Lecitinas; • Integrinas
113

Penetración / diferenciación del endodermo (día 7)
Sincicio-
trofo-
blasto
• Diferenciación del cito
y sincitiotrofoblasto
• Implantación: fase de
Masa celular penetración
interna • Diferenciación del
compartimiento
Compartimiento Cito- endodérmico
Endodérmico trofoblasto
• MASH2; • HXT; • MNP trofoblásticas; • HLA6 trofoblástico
Diferenciación del ecto-mesodermo (día 8)
Membrana • Implantación: continua

amniótica fase de penetración
primitiva
• Diferenciación de:
membrana amniótica
primitiva; saco vitelínico
primario;
compartimiento
ecto-mesodérmico
•Formación del DBG
DBG Saco vitelínico primitivo Ecto-mesodermo
• HXT; • MNP trofoblásticas; • HLA6 trofoblástico
Diferenciación del mesodermo extraembrionario (días 9-12)
Mesodermo extra- • Diferenciación del

embrionario mesodermo
somático extraembrionario
• Se diferencia el
mesodermo
extraembrionario en
somático y esplácnico
• Se diferencia el saco
Mesodermo extra-
embrionario
vitelínico definitivo
esplácnico • Se inicia la reacción
Mesodermo extraembrionario decidual
• MNP trofoblásticas; • HLA trofoblástico; • Inhibidores MNP deciduales
114

Formación del corión y del pedículo de fijación (días 13-14)
Pedículo Vellosidades
de fijación coriónicas
Membrana
amniótica • Continua la reacción
definitiva Placa decidual
precordal • Se forma: corión;
Cavidad Saco vitelínico membrana amniótica
coriónica definitivo o
futuro intestino
definitiva; pedículo de
primitivo fijación; alantoides y
placa precordal
Corión
• Inhibidores MNP deciduales
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116
TERCERA SEMANA DE VIDA INTRAUTERINA -

DISCO TRILAMINAR GERMINATIVO
INTRODUCCIÓN
En el transcurso de la tercera semana de vida intrauterina, se produce la

diferenciación del territorio mesodérmico o mesodermo intraembrionario, con
base en procesos de proliferación, migración, invaginación y diferenciación, que
en conjunto se denominan Gastrulación.
La iniciación del proceso de diferenciación en la zona marginal posterior (PMZ),

depende de la degradación de las moléculas de adhesión como cadherinas y, la
activación de genes específicos que codifican para proteínas de membrana y
componentes del citoesqueleto que regulan el progreso de la diferenciación de
células epiteliales a células mesenquimatosas migratorias.
Sinérgicamente, los procesos de proliferación, invaginación y migración son

regulados de forma autocrina por moléculas de la matriz extracelular,
principalmente Tenascina y Fibronectina.
La diferenciación del Mesodermo Intraembrionario, depende de estructuras y

sus productos moleculares específicos. Entre las estructuras están, la placa
precordal endodérmica, también denominada AVE (células del endodermo
visceral anterior del extremo craneal del disco bilaminar germinativo), y que se
diferencia al final de la segunda semana de vida intrauterina; la línea primitiva y
el Nudo de Hensen, que se diferencian al comienzo de la tercera semana de vida
intrauterina.
La línea primitiva es un espacio intercelular que se forma entre las células con
determinación mesodérmica ubicadas en el polo caudal del compartimento
Ectomesodérmico (PMZ), y se diferencian en tres poblaciones celulares: de
determinación neutra, mesodermo cordal o notocorda y de determinación
izquierda y derecha, que se repelen entre sí por procesos de inhibición lateral al
mismo tiempo que proliferan y migran para luego invaginarse que son, el
mesodermo cardiogénico y el mesodermo lateral pluripotencial.
TERCERA SEMANA
Hacia el día 13 más o menos uno de vida intrauterina, las células del futuro
extremo caudal del embrión PMZ (zona marginal posterior), de determinación
mesodérmica, sintetizan y secretan una molécula tipo activina miembro de la
familia de factores transformadores de crecimiento B (TGF-B), que determina la
117
Tercera semana de vida intrauterina - Disco trilaminar germinativo
posición y orientación de la línea primitiva. Hacia el extremo cefal de la línea

primitiva, ciertas células de determinación mesodérmica neutra forman la
pared del nudo de Hensen o nudo primitivo.
Las células del Nudo de Hensen sintetizan y secretan factores transcripcionales

como Nodal, que mantiene la formación de la línea primitiva y, Lim1, XANF1,
Folistatina, Nogina y Goosecoide, siendo éste último regulador autocrino de la
expresión de Cordina. A su vez, Cordina, junto con los factores
transcripcionales producidos por AVE, Otx2, Lim1 y HESX1, regulan el
mantenimiento de la posición dorsal del mesodermo cordal, que se invagina por
el Nudo de Hensen y, del Mesodermo paraxil derivado del mesodermo lateral
pluripotencial que se invagina por la línea primitiva.
El mantenimiento de la dorsalización para mesodermo cordal o notocorda y

paraxial o somítico en la futura región cefálica del disco trilaminar
germinativo, también depende de Nogina y Folistatina ya que inhiben la acción
de BMP4 producido por el Endodermo. Tardíamente, en la región caudal del
cuerpo embrionario, se expresa el gen Brachyury (T), que inhibe también la
acción de BMP-4 para dorsalizar el mesodermo de la notocorda y los somitas.
Para la definición del eje izquierda-derecha, el factor de crecimiento

fibroblástico 8 (FGF8), secretado por el nódulo de Hensen y la línea primitiva,
induce la expresión de Nodal, miembro de la familia de factores de crecimiento
TGF-B, en el lado izquierdo, cerca al nudo. Sinérgicamente, y a medida que se
diferencia la placa neural, FGF 8, induce la expresión de Nodal y Lefty-2 en la
placa lateral del mesodermo, mientras que Lefty-1 se expresa en el lado
izquierdo de la cara ventral del futuro tubo neural.
La expresión de Nodal y Lefty-2 regulan también la expresión de Pitx2, factor

transcripcional que por medio de efectores adicionales ubicados corriente
abajo en la cascada molecular, determina el lado izquierdo.
Por su parte, el factor transcripcional sonic hedgehog (Shh), expresado en el

mesodermo cordal, parece funcionar como barrera en la línea media y, reprimir
en el lado derecho la expresión de los genes que definen el lado izquierdo. La
determinación del lado derecho depende también del factor transcripcional
Nkx 3.2, que podría regular la expresión de genes ubicados corriente abajo de la
cascada de activación como el que codifica para el receptor IIa de activina.
Al progresar la gastrulación, las células del disco bilaminar germinativo (DBG),

exceptuando las de la placa precordal (AVE), secretan proteína morfogénica del
hueso 4 (BMP4), que al interaccionar con FGF, regulan la ventralización del
mesodermo intermedio y lateral definitivo.
118
Al final de la tercera semana o comienzos de la cuarta semana de vida

intrauterina, ya diferenciadas las tres poblaciones mesodérmicas básicas,
mesodermo cordal, mesodermo cardiogénico y mesodermo lateral
pluripotencial, se activa el proceso de inducción primaria, dialogo molecular
entre el mesodermo cordal y sus productos moleculares con el ectodermo supra
adyacente con determinación neural.
El resultado de este proceso inductivo, es la formación de la placa, el surco y el

tubo neural que origina todos los componentes celulares del Sistema Nervioso
Central (SNC).
De los bordes laterales de las placas neurales, se diferencian además, un grupo

de células migratorias, las crestas neurales, que diferencian todo el sistema
nervioso periférico, las meninges, la microglia del sistema nervioso central y las
células de pigmento.
Con la diferenciación y ubicación definitiva de las poblaciones celulares

mesodérmicas se establecen y activan todos los procesos de interacción
celular, estructural y molecular que definen la región espinal del cuerpo del
embrión.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS EN LA TERCERA SEMANA

DE VIDA INTRAUTERINA

Tercera semana / Disco trilaminar germinativo
Línea primitiva (día 15 +/- 1)
Placa precordal PMZ

Pedículo de
fijación
D
CA •Formación de la línea
CE
primitiva
V
Línea primitiva
Disco embrionario
• Molécula de tipo activina de la familia TGF-
119

Nudo de Hensen (día 18 +/- 1)

Placa precordal PMZ
Nudo de Hensen
Línea primitiva
Endodermo
• Formación del Nudo de
Hensen
• Migración e invaginación
del mesodermo
Saco cordal
vitelino
Células Nudo de Hensen
mesodérmicas Ectodermo
Línea primitiva
• Goosecoide; • Cordina; • Nogina; • Folistatina; • Nodal; • Factores transcripcionales:

OTX2, LiMI; HESX-1, Cerberus
Mesodermo cordal (día 19)
Placa precordal Tubo neural PMZ
Nudo de Hensen
• Establecimiento del
Notocorda eje izquierda - derecha
Notocorda Nodal
Nudo de Hensen
Línea primitiva
• FGF8; • Nodal; • Lefty-2; • Pitx2; • NKX3.2; • SHH; • Receptor II de activina
Mesodermo cardiogénico y lateral pluripotencial (día 20)

Placas Membrana
cardiogénicas cloacal
Conducto
• Migración e invaginación
notocordal del mesodermo lateral
pluripotencial y el
mesodermo
cardiogénico
Prenotocorda Mesodermo • Diferenciación del
lateral
Placa cardiogénica pluripotencial mesodermo lateral
Notocorda
pluripotencial
Nudo de Hensen
Línea primitiva
• BMP4; • FGF; • Brachiury (T)
120

Interacción notocorda-ectodermo neural (día 21)
Placa neural
• Activación del proceso
de inducción primaria
• Diferenciación de la
Conducto neuroentérico
placa, surco y tubo
neural
• SHH; • BMP4; • BMP7; • Dorsalina; • Pax3; • msx1
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122
PLAN CORPORAL - DE LA CUARTA A LA OCTAVA

SEMANA DE VIDA INTRAUTERINA
INTRODUCCIÓN
Al finalizar la tercera semana de vida intrauterina, queda esbozado el plan

corporal a nivel de la región espinal, y los compartimientos celulares
ectodérmico, mesodérmico y endodérmico, con la definición de los ejes dorso-
ventral, céfalo-caudal e izquierda-derecha establecidos, entre la segunda y
tercera semana respectivamente, por activación de genes del desarrollo como
son los genes HOX y, de procesos de regulación de la expresión génica como la
Impronta de especie y de género; cada una de las células componentes de cada
uno de los dos tejidos básicos presentes, epitelial y mesenquimatoso, con su
valor posicional, polaridad y relaciones estructurales y moleculares dependen
de la activación de grupos génicos específicos, cuyos productos moleculares
median la reorganización del citoesqueleto, la composición y marcación
específica de las membranas celulares, abriendo y activando todas las
posibilidades de interacciones secundarias y a distancia entre capas
germinativas diferentes o entre subpoblaciones celulares de la misma capa
germinativa.
Para la organización de todos los tejidos epiteliales y mesenquimatosos que

constituyen los órganos las interacciones secundarias y a distancia, son
procesos básicos y críticos y sus bases moleculares están definidas por la
composición de sus membranas y productos protéicos como factores de
crecimiento y factores transcripcionales que interaccionan a través del proceso
de transducción de señales, cuya maquinaria molecular está compuesta por un
receptor y un ligando que, al unirse, desencadenan una respuesta celular
mediada por distintas moléculas y cuyo objetivo fundamental es el control
específico de la transcripción génica. El ligando puede provenir de células
adyacentes (señal paracrina), de células alejadas (señal endocrina) y de ellas
mismas (señales intracrina y autocrina).
Las interacciones de adhesión, dependen de proteínas transmembranales que

permiten la adhesión célula a célula (células epiteliales entre sí) o, célula matriz
extracelular (células epiteliales y células mesenquimatosas), son entre otras
como las selectinas, algunas integrinas, cadherinas y las moléculas de adhesión
celular tipo inmunoglobulina, mientras que, las moléculas que median las
interacciones célula-matriz extracelular son las integrinas que son receptores
ubicados en la membrana basal de las células epiteliales y, constituidas por dos
subunidades, alfa y beta, unidas por secuencias cortas de aminoácidos y sitios
de unión a componentes moleculares de la matriz extracelular como el
123
Plan corporal - De la cuarta a la octava semana de vida intrauterina
colágeno, la fibronectina, la tenascina, la laminina y, a componentes del

citoesqueleto. Existen dos tipos de interacciones con el citoesqueleto: 1-
Adhesiones focales (filamentos de actina) y, 2- Hemidesmosomas (filamentos
intermedios).
CUARTA SEMANA DE VIDA INTRAUTERINA
La cuarta semana se inicia con dos procesos sinérgicos que determinan la

definición de la región cefálica del embrión y, la adquisición de la
tridimensionalidad con formación del intestino primitivo a partir del saco
vitelínico definitivo o iniciación de la morfogénesis. Estos procesos son: 1-
Crecimiento longitudinal con plegamiento céfalo-caudal y, 2- Cierre de la pared
ventral del cuerpo embrionario y, definen la región cefálica y la región espinal
del cuerpo embrionario, y las relaciones estructurales y moleculares
específicas entre poblaciones celulares predeterminadas.
El proceso de Crecimiento longitudinal con plegamiento céfalo-caudal, se basa

en el crecimiento longitudinal del tubo neural en sentido caudo-cefálico, sin
soporte estructural de la notocorda, lo que determina la formación de la
vesícula encefálica con la definición molecular y estructural de este
compartimiento que se caracteriza por subdividirse posteriormente en varios
campos morfogénicos con derivados y regulación específicas.
Por su parte, el proceso de cierre de la pared ventral del cuerpo, se basa en la

proliferación, migración y diferenciación del mesodermo lateral pluripotencial
y su especialización en mesodermo somítico o paraxil, mesodermo intermedio
y mesodermo lateral definitivo con sus dos hojas, somática y esplácnica. El
mesodermo paraxil o somítico, se mantiene en posición dorsal debido a la
expresión en células de la región AVE de Otx2, Lim1, HESX1 y, Nogina y
Folistatina que inhiben la expresión de BMP4 ectodérmico en la región más
cefálica del cuerpo embrionario, mientras que en la región más caudal este
proceso de mantenimiento de la posición dorsal depende de la proteína
Brachiury (T). El mesodermo Intermedio y lateral definitivo por su parte, hacen
un proceso de ventralización por acción de la proteína Shh en interacción con
FGF y BMP4 secretados por las células del embrión exceptuando las de la región
AVE.
En la región cefálica, los tejidos embrionarios presentes y que se pueden

analizar en una vista de un corte transversal (lateral a medial y dorsal a ventral)
son: el Ectodermo superficial o epitelial, las crestas neurales cefálicas
(Ectomesodermo), la vesícula encefálica (neuroectodermo) e intestino
faríngeo (endodermo). El ectodermo superficial o epitelial se diferencia de
células cilíndricas a células cúbicas, que proliferan para formar la epidermis
primitiva de la piel. Las crestas neurales cefálicas, se dividen en varias
124
poblaciones celulares para formar los ganglios de la raíz dorsal de los nervios
craneales (12 pares), los ganglios vegetativos parasimpáticos de disposición
occipital, las células de Schwann, los melanocitos, la microglia, las meninges,
los huesos de osificación membranosa, la musculatura lisa y la dermis de la piel
de la cabeza. El neuroectodermo de la vesícula encefálica origina las neuronas,
la neuroglia y las células ependimarias que conforman el cerebro, la
neurohipófisis, el cerebelo y la médula oblonga o bulbo raquídeo. El intestino
faríngeo origina el epitelio de revestimiento de la cavidad oral y lingual, la
tiroides y el receso tubotimpánico. Otros derivados mesodérmicos de la región
cefálica, como los huesos de osificación endocondral y la musculatura
esquelética provienen de tres pares de somitas de ubicación occipital.
En la región espinal, los tejidos embrionarios presentes, ubicados en su lugar

definitivo y analizados utilizando una vista de un corte transversal, son: 1- de
dorsal a ventral: Ectodermo epitelial o superficial, crestas neurales espinales o
raquídeas, tubo neural espinal, notocorda e intestino primitivo, que
dependiendo del nivel del corte en sentido céfalo-caudal puede ser: faríngeo,
anterior, medio o posterior; 2- de lateral a medial: ectodermo superficial o
epitelial y mesodermo lateral que según su ubicación de dorsal a ventral y su
determinación molecular puede ser somítico o paraxil, intermedio o lateral
definitivo, condición que determina interacciones celulares específicas en el
plano dorso-lateral y en el plano latero-ventral del cuerpo embrionario.
En el plano dorso-lateral de la región espinal embrionaria y, de dorsal a ventral,

el ectodermo superficial origina la epidermis de la piel primitiva. Las crestas
neurales espinales o raquídeas, a diferencia de las cefálicas se diferencian en
varias poblaciones celulares que originan células y estructuras del sistema
nervioso periférico como los ganglios de la raíz dorsal de los 33 pares de nervios
espinales o raquídeos, los ganglios vegetativos simpáticos (localización tóraco-
lumbar) y parasimpáticos (localización sacra), células de Schwann,
melanocitos, microglia y meninges. El neuroectodermo del tubo neural espinal,
origina por diferenciación las neuronas, la neuroglia y las células ependimarias
de la médula espinal. Siguiendo hacia ventral, encontramos la notocorda
(mesodermo cordal), que regula la diferenciación de la columna vertebral y
finalmente origina el núcleo pulposo de los discos intervertebrales.
El endodermo del intestino faríngeo cervical origina la porción epitelial de las

criptas amigdalianas, el timo, las paratiroides superiores e inferiores y el cuerpo
último branquial que origina las células C o parafoliculares. El endodermo del
intestino anterior origina el epitelio de revestimiento de todos los órganos que
componen el sistema respiratorio, el esófago, el estómago, el hígado, la vesícula
biliar, el páncreas y la porción proximal del duodeno. El endodermo del intestino
medio origina el epitelio de revestimiento de la porción distal del duodeno, el
yeyuno, el ileón, el ciego, el apéndice vermiforme, el colon ascendente y los dos
125
tercios derechos del colon transverso. El endodermo del intestino posterior

origina el epitelio de revestimiento del tercio derecho del colon transverso, el
colon descendente, el sigmoides, el recto y los dos tercios superiores del ano.
En el plano dorso-lateral y, de lateral a medial, los derivados mesodérmicos

provienen del mesodermo paraxil, que se diferencia en tres poblaciones
celulares: dermatoma, miotoma y esclerotoma. El dermatoma origina la dermis
de la piel, el miotoma, toda la musculatura esquelética dorsal o extensora del
raquis, y el esclerotoma, las vértebras, las costillas y el esternón. El mesodermo
intermedio que se ubica en los flancos del cuerpo embrionario y constituye el
límite entre el plano dorso-lateral y el plano latero-ventral, origina en general el
sistema urogenital.
En el plano latero-ventral y, de lateral a medial, los derivados mesodérmicos

provienen del mesodermo lateral definitivo, que a su vez, se subdivide en dos
poblaciones celulares diferentes: 1- el mesodermo lateral somático que
interacciona con el ectodermo epitelial o superficial para formar la dermis de la
piel en ésta región, los huesos y la dermis de la piel de los miembros y, los
mesotelios parietales, y 2- el mesodermo lateral esplácnico que interacciona
básicamente con endodermo del intestino anterior, medio y posterior para
formar los tejidos conectivos, musculares lisos, hemocitopoyético y mesotelios
viscerales de los órganos que forman el sistema digestivo y el sistema
respiratorio.
SEMANAS 5 A 8
Entre la quinta y octava semana de vida intrauterina se continúan los procesos

de histogénesis y organogénesis lo que determina el modelamiento tanto
externo como interno del embrión. Los productos moleculares son en general
codificados por genes del desarrollo entre los que se encuentran los genes Hox,
que determinan la orientación y polaridad de cada tejido y cada órgano que
componen cada sistema.
Al final de la octava semana de vida intrauterina se inactivan los genes del

desarrollo y se activan los genes de especiación e individuales cuyos productos
son determinantes de la etapa fetal que va desde la novena hasta la semana 38
de vida intrauterina.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS ENTRE LA CUARTA Y OC-

TAVA SEMANA DE VIDA INTRAUTERINA
126

Cuarta semana / Periodo embrionario / Días 22 - 28
Crecimiento longitudinal / Formación de la región cefálica

Mesodermo Ectodermo
intraembrionario neural
Ectodermo
epitelial
•Formación de la
Membrana
bucofaríngea vesícula encefálica
Endodermo Endodermo
Alantoides (saco vitelino)
Pedículo
de fijación
• Todas las moléculas reguladoras y propias de la progresión del ciclo celular: • Ciclinas;
• Cdk’s; • Histonas H1; • Actina; • Miosina II; • Septina; • cdc 20; • Tubulina;
• DNA polimerasas; entre otras
Crecimiento longitudinal / Pliegue céfalo-caudal

Tubo neural Intestino
Intestino
medio posterior
Intestino
anterior
• Formación de la pared
Faringe ventral caudal y cefal del
intestino primitivo
Conducto
vitelíno
Saco vitelíno Cloaca
Crecimiento transversal / Cierre de la pared ventral del cuerpo

Cavidad
amniótica Somita
Cavidad
Mesodermo amniótica
lateral Cresta • Diferenciación del
genital
somático Meso mesodermo lateral
dorsal pluripotencial
• Formación de las
Intestino paredes ventro laterales
primitivo del intestino primitivo
Mesodermo Cresta
lateral Meso
ventral urinaria
Celoma esplácnico
intraembrionario
127

Cuarta semana / Periodo embrionario / Días 22 - 28
Formación del cordón umbilical

Membrana Intestino
bucofaríngea Cavidad Intestino medio
amniótica Intestino
anterior posterior
• Fusión del alantoides

extraembrionario, el
pedículo de fijación y
conducto
Esbozo Faringe onfalomesentérico o
cardiaco vitelino
Pedículo
de fijación Conducto
Saco vitelíno Alantoides vitelíno Saco vitelíno
Cuarta semana / Capas germinativas y derivados / Días 22 - 28

Región cefálica / Ectodermo
•Ectodermo superficial:
Crestas
neurales
Ectodermo epidermis piel de la
superficial cabeza
cefálicas
Tubo Ectodermo • Crestas neurales
neural superficial cefálicas: SNP: ganglios
Prenotocorda sensitivos de los nervio
craneales III, V, VII, VIII, IX
y X y ganglios
parasimpáticos
Ectodermo occipitales
neural
• Tubo neural encefálico:
encéfalo (SNC)
Región cefálica / Mesodermo
Crestas
• Crestas neurales
neurales cefálicas: huesos
cefálicas osificación membranosa /
dermis de la piel de la
cabeza / musculatura
Prenotocorda lisa
Somitas • Somitas occipitales:
occipitales
huesos osificación
endocondral /
musculatura estriada /
dermis de la piel de la
cabeza
128

Región cefálica / Endodermo
Prenotocorda
• Endodermo de la
Endodermo faringe: epitelio de
revestimiento oral,
lingual y faríngeo
Región espinal / Ectodermo
Crestas Ectodermo
neurales Tubo superficial • Ectodermo superficial:
espinales neural
Cavidad espinal epidermis de la piel del
amniótica cuerpo
• Crestas neurales
Notocorda espinales: SNP / ganglios
raquídeos o espinales y
Meso SNP autónomo
dorsal • Tubo neural espinal:
Ectodermo médula espinal
superficial
Ectodermo
neural
Región espinal / Mesodermo paraxil ó somítico
• Somitas:
Cavidad - Miotoma: musculatura
amniótica
estriada del cuerpo
Notocorda - Dermatoma: dermis de
Somitas la piel del cuerpo (plano
dorso lateral)
- Esclerotoma: vértebras,
costillas y esternón
Notocorda
129

Región espinal / Mesodermo intermedio
Cavidad Mesodermo
amniótica intermedio
Meso •Sistema urogenital

dorsal
Cavidad
peritoneal
Región espinal / Mesodermo lateral somático
Cavidad • Hoja somática del

amniótica mesodermo lateral
definitivo intra-
Mesodermo embrionario: dermis de
lateral la piel del plano latero-
Meso
somático ventral del cuerpo,
dorsal musculatura estriada
constrictora, huesos de
Cavidad los miembros y
Intestino
primitivo peritoneal mesotelio parietal
Región espinal / Mesodermo lateral esplácnico
Crestas
neurales
espinales • Hoja esplácnica del
Cavidad Mesodermo
amniótica lateral mesodermo lateral
esplácnico definitivo intra-
embrionario: mesotelio
visceral, musculatura
Meso lisa, tejidos conectivos y
dorsal
hemocitopoyéticos
Cavidad
Intestino peritoneal
primitivo
130

Región espinal / Endodermo

• Endodermo del intestino
anterior: epitelio de
revestimiento de laringe,
tráquea, bronquios,
pulmones, esófago,
estómago, páncreas,
hígado y porción proximal
del duodeno
Cavidad Mesodermo • Endodermo del intestino
amniótica lateral medio: epitelio de
esplácnico revestimiento de parte
distal del duodeno, yeyuno,
ileón, ciego, apéndice,
colon ascendente y 2/3
Cavidad
derechos del colon
Endodermo peritoneal transverso
(Intestino • Endodermo del intestino
primitivo) posterior: epitelio de
revestimiento del tercio
izquierdo del colon
transverso, colon
descendente, sigmoides,
recto y tercio superior del
conducto anal
Cuarta a octava semana / Periodo embrionario / Sistema óseo-muscular
Región cefálica / Sistema óseo

Amnios Etmoides
Alas
menor y mayor
del esfenoides
Cuerpo del
esfenoides Parte petrosa • Huesos de la base del
del temporal cráneo: esfenoides, base
del occipital, petrosa del
Alantoides Base del temporal, etmoides
occipital
Crestas • Huesos de la bóveda
neurales Agujero occipital craneana: frontal,
cefálicas
Prenotocorda Frontal parietales, temporales y
Parietal parte superior del
Parte petrosa occipital
Cavidad Hueso nasal del temporal
pericárdica Maxila
Tubo Occipital
endocárdico Mandíbula Escama temporal
• HOX; • Otx2; • FGF8; • Factores romboméricos
131

Región cefálica / Sistema muscular / Liso-esquelético

Amnios
• Musculatura estriada de
la cabeza que constituye
Alantoides el 99% de la musculatura
Crestas • Músculo iridiopupilar
Prenotocorda neurales
cefálicas (liso)
Cavidad
pericárdica
Tubo
endocárdico
• HOX; • Otx2; • Factores romboméricos; • FGF8
Región espinal / Sistema óseo / Dermis

Esclerotoma Notocorda
Amnios
Dermatoma Arterias
intersegmentarias
Miotoma • Esclerotoma:
Aorta - Vértebras
Alantoides - Costillas
- Esternón
Cavidad Esclerotoma • Dermatoma: dermis de
amniótica y dermatoma Tubo neural Condensación de la piel del plano dorso
del somita células de
esclerotoma lateral del cuerpo
Miotoma
Intestino
primitivo Nervio
raquídeo
• SHH; • PAX1; NT-3; • PAX3
Región espinal / Sistema muscular esquelético

Núcleo
Amnios Notocorda pulposo
Nervio Arteria
• Músculos epaxiales:
Cuerpo
Alantoides Miotoma
vertebral extensores de la
columna
Epímero Músculo • Músculos hipoaxiales:
Miotoma
del somita Médula Hipómero
extensor de
la columna
musculatura esquelética
espinal de la pared latero ventral
Ganglio
del cuerpo y de los
Aorta espinal miembros superiores e
dorsal
inferiores
Hojas
musculares
Intestino Cavidad Columna latero-
primitivo celómica del recto ventrales
• Wnt; • MYF5; • MyOD; • BMP4
132

Región espinal / Musculatura lisa / Miocardio
Amnios Cavidad • Mesodermo lateral

amniótica esplácnico: músculos de
disposición circular y
Intestino longitudinal de la pared
primitivo de los órganos digestivos
y respiratorios
Músculo
• Miocardio
Septum Alantoides • Gelatina cardiaca
transverso cardiaco
Musculatura • Epicardio
lisa
• SHH; • HOX
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134
Segunda Parte
Organogénesis y
modelos del desarrollo
ECTODERMO - MESODERMO - SISTEMA NERVIOSO
INTRODUCCIÓN
Al final de la tercera semana de vida intrauterina, se inicia la interacción

molecular entre capas y grupos celulares específicos: mesodermo cordal o
notocorda y ectodermo neural, para producir finalmente la formación de placa,
surco y tubo neural con la diferenciación además de las crestas neurales, y la
interacción entre el mesodermo lateral pluripotencial y el ectodermo supra-
adyacente para inducir su diferenciación hacia ectodermo epitelial.
El ectodermo general, se diferencia en ectodermo neural y ectodermo epitelial.

El ectodermo neural, debido a la interacción específica, inicialmente
unidireccional, entre notocorda y ectodermo supraadyacente competente con
determinación neural, se diferencia inicialmente en un epitelio formado por
células cilíndricas altas: la placa neural. Posteriormente, ésta interacción se
activa en sentido bidireccional lo que implica activación de los procesos
diferenciativos a nivel del mesodermo cordal.
El proceso por el cual se establece la formación del tubo neural, que es la

estructura embrionaria a partir de la cual se diferencia el Sistema Nervioso
Central (SNC), se puede dividir en dos etapas: Neurulación primaria y
Neurulación secundaria.
La Neurulación Primaria hace referencia a la parte del proceso por medio del
cual se forma la placa, el surco y los pliegues neurales. La placa neural, desde un
punto de vista estructural es un engrosamiento epitelial que se debe a una
reorganización del citoesqueleto de actina; su invaginación origina el surco
neural en el cual la parte más distal está compuesta por células de
determinación neutra y sus bordes laterales, con determinación bilateral
forman las paredes del surco neural. La primera interacción para la formación
del surco neural es entre productos de la notocorda, como la proteína Shh, que
regula procesos de ventralización, y el ectodermo supradyecente. Los
resultados de ésta interacción definen una subregión de células del
neuroepitelio en: 1- células MHP (hinge o en bisagra) en la línea media ventral
del surco neural, caracterizadas por estructurar un citoesqueleto que les
permite regular el proceso de ventralización y, 2- las células DLHP de posición
dorsolateral y bilateral cuya estructuración a nivel del citoesqueleto les permite
regular el encurvamiento de los pliegues neurales hacia medial. En las células
DLHP, se produce además un recambio de las proteínas de adhesión, de
cadherinas de tipo E a cadherinas de tipo N, específicas para células con
determinación tubo neural.
137
Modelo Interacciones - Ectodermo - Mesodermo - Sistema Nervioso
A partir del borde interno de los pliegues neurales ya definidos, se empieza a

producir proliferación, migración y diferenciación de algunas células
competentes, que de epiteliales cilíndricas pasan a mesenquimatosas con
capacidad migratoria para lo cual producen componentes de la matriz
extracelular como, fibronectina y tenascina y degradación de las proteínas de
adhesión, como cadherinas E y N. Este grupo celular forma las crestas neurales
que inicialmente se ubican en la línea media dorsal entre el ectodermo epitelial
y el tubo neural.
Las crestas neurales se dividen en tres grandes grupos: 1- una población que se
ubica alrededor de todo el tubo neural recubriéndolo; sus productos celulares
tienen como función regular la diferenciación del Neuroepitelio y
posteriormente se diferencian en microglia y meninges; 2- una población de
ubicación dorso-lateral al tubo neural que origina los ganglios de la raíz dorsal
de los nervios craneales y raquídeos; y 3- la tercera población celular se ubica
lateral y ventralmente al tubo neural y diferencia básicamente los ganglios
vegetativos.
Formado el Surco Neural y diferenciadas las crestas neurales, se inicia la

Neurulación Secundaria o proceso de cierre del surco neural, dependiente de
proteínas de adhesión como cadherinas N, moléculas de adhesión celular tipo
inmunoglobulina o CAM's y, que tiene como objetivo la formación del tubo
neural y, la estructuración de su techo lo que a su vez va a definir la ubicación, el
valor posicional y el destino de las células neuroepiteliales que lo tapizan. Estos
procesos se activan por reguladores del proceso de ventralización como
Factores de Crecimiento y proteínas como Sonic hedgehog (Shh) sintetizadas
por las células notocordales. Al mismo tiempo que se va produciendo la
diferenciación del Neuroepitelio, las células del Ectodermo Epitelial
supradyacentes sintetizan Factores de dorsalización como los Factores de
Crecimiento tipo BMP o proteínas morfógenicas del hueso, 4 y 7. La proteína
Shh, inhibe la expresión de dorsalin, Pax3, que es un producto Hox tipo 2, y el
Factor Transcripcional Msx1, que regula básicamente procesos de proliferación
en interacción con los procesos de dorsalización y ventralización.
El cierre del tubo neural en humano se activa por regiones que se han clasificado
según su orientación en: la región 1 o toraco-lumbar de cierre bidireccional; la
región 2 o de la bóveda de cierre bidireccional; la región 3 o rostral de cierre
unidireccional con orientación céfalo-caudal; la región 4 u occipital de cierre
unidireccional con orientación caudo-cefálica; y la región 5 o sacra de cierre
unidireccional con orientación caudo-cefálica.
Los problemas de disregulación o alteraciones del proceso de cierre del tubo

neural en humano, se producen básicamente en las regiones 2 y 5. La alteración
en la región 2 implica los tejidos asociados, porque las células del tubo neural
alteraciones a nivel de los tejidos asociados.
138
sintetizan y secretan Factores de Crecimiento que regulan la diferenciación del

cráneo, la musculatura y el tegumento asociados dando como resultante la
anencefalia. Si la disregulación se produce en la región 5, el producto es la
espina bífida con diferentes alteraciones a nivel de los tejidos asociados.
En general, a partir del tubo neural, se diferencia el Sistema Nervioso Central,

mientras que a partir de las crestas neurales, el sistema Nervioso Periférico
somático y el Sistema nervioso periférico autónomo o vegetativo.
El Sistema Nervioso Periférico Somático está conformado por doce pares de

nervios craneales y 35 pares de nervios raquídeos y, el Sistema Nervioso
Autónomo o Vegetativo a su vez se divide en Simpático, de ubicación toraco-
lumbar y Parasimpático de disposición cráneo-sacra.
Las crestas neurales se dividen en cefálicas, relacionadas espacialmente con la

vesícula encefálica, y espinales o medulares, relacionadas espacialmente con el
tubo neural espinal, la notocorda y el mesodermo lateral pluripotencial y sus
derivados. Hacia la región cefálica, las crestas neurales originan además de
SNP, meninges y melanocitos, la musculatura lisa de la cabeza, huesos de
osificación intramembranosa y dermis de la piel de la cabeza. La ausencia de
notocorda en la región cefálica y del mesodermo lateral pluripotencial permite
el aumento en volumen del canal neural para formar la vesícula encefálica.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Ya formado el tubo neural y diferenciadas las crestas neurales, se define el eje

dorso-ventral y se estructuran y diferencian el techo y el piso del tubo neural,
proceso que depende de la proteína de origen notocordal, Shh, cuya función es
regulada a su vez por las proteínas BMP4 y BMP7, que se originan en las células
del ectodermo epitelial, y que, inhiben su expresión en las células con valor
posicional dorsal. BMP4 y BMP7 activan al mismo tiempo la expresión de los
genes que codifican para dorsalin, Pax3 y Msx1 en las células neuroepiteliales
que forman el techo y las paredes dorsolaterales del tubo neural. En las células
del piso y de las paredes latero-ventrales del tubo neural se expresa Shh y se
inhibe su regulación por BMP4 y BMP7 por lo que las células neuroepiteliales
adquieren valor posicional ventral. La determinación del eje izquierda - derecha
del tubo neural, se estableció previamente, en la tercera semana de vida
intrauterina.
En una etapa posterior, y definidos los ejes dorso - ventral e izquierda - derecha
del tubo neural, las células neuroepiteliales ubicadas en el techo y las paredes
dorso-laterales con valor posicional dorsal, activan y expresan genes de tipo
Hox como: Pax3 en las células del techo y, Pax3 y Pax7 en las células de la pared
dorso-lateral, mientras que las células neuroepiteliales ubicadas en las paredes
139
ventro-laterales y en el piso del tubo neural con valor posicional ventral, activan
y expresan genes de tipo Hox como Pax6. La presencia de estas proteínas en el
citoplasma de las células neuroepiteliales, determina cada uno de los tres
campos morfogenéticos generales del tubo neural, y la función de cada tipo
neuronal según ubicación, valor posicional y tipo de Pax expresado.
Las células de ubicación y valor posicional dorsal se diferenciarán en neuronas

de función sensitiva y constituyen las aferencias del sistema nervioso central,
las de ubicación lateral y entre las poblaciones dorsales y ventrales se
diferenciarán en neuronas de interconexión y las que se localizan ventralmente
se diferenciarán en neuronas de función motora o efectora y por lo tanto
constituirán las vías eferentes.
Estos procesos generales de cierre del tubo neural y la definición de los

territorios dorsales, ventrales y laterales, con la misma regulación molecular
mencionada previamente, se dan a todo lo largo del tubo neural desde la parte
más rostral de la vesícula encefálica hasta la parte más caudal del tubo neural
espinal. Internamente todo el tubo neural se encuentra recubierto por
neuroepitelio que originará la mayoría de los tipos celulares que conforman el
sistema nervioso central. Externamente y alrededor del tubo neural, se
encuentra una población de células derivadas de las crestas neurales cuyos
productos moleculares son críticos en la regulación de la diferenciación espacial
y temporal del neuroepitelio hacia neuroblastos y tejido sustentacular o glia.
La glia o tejido sustentacular del sistema nervioso, se diferencia en Astroglia y

Oligodendroglia. La astroglia en general es de función sustentacular y se
subdivide en dos poblaciones celulares distintas: astrocitos protoplásmicos y
astrocitos fibrosos. La Oligodendroglia, se subdivide a su vez, en oligo-
dendroglia satélite de función sustentacular y Oligodendroglia mielinizadora o
productora de mielina. El Neuroepitelio, además diferenciará las células epen-
dimarias o epéndimo, epitelio de revestimiento cúbico simple que queda
ubicado en relación con el canal neural.
Los componentes celulares restantes de la pared del tubo neural, la microglia,

son un grupo celular migratorio derivado de las células de las crestas neurales
que recubren externamente el tubo y que después de migrar se establecen como
componentes de las paredes del tubo formando el tejido inmunológico propio
del SNC.
La diferenciación de los diferentes tipos celulares a partir del neuroepitelio es

regulada en tiempo, espacio y, proceso migratorio unidireccional, por Factores
de Crecimiento producidos por las células del ectomesénquima o mese-
nectodermo que rodean el tubo neural. El neuroepitelio, que es un epitelio
cilíndrico pseudoestratificado compuesto por células con diferente altura,
140
define en estos espacios la futura zona marginal de la pared neural. Las células
neuroepiteliales además, tienen diferentes competencias o determinaciones;
así, una población de células neuroepiteliales tiene competencia neuronal, una
segunda población celular de competencia glial, y una tercera población celular
de competencia ependimaria.
Dependiendo de su competencia, las células neuroepiteliales interactuarán con

complejos moleculares específicos o complejos neuralizantes (CN) sintetizados
y secretados por las células ectomesodérmicas dispuestas alrededor del tubo
neural.
El complejo neural 1 (CN1), se difunde hacia el neuroepitelio y sus componentes

moleculares funcionan como ligandos que tienen sus receptores específicos
sobre las células de determinación neuroblástica y, tras la activación del
proceso de transducción de señales, son inducidas a migrar y a proliferar para
posteriormente agruparse en una zona neoformada localizada entre el
neuroepitelio y la zona marginal, la zona intermedia.
Cuando se han diferenciado todas las células neuroepiteliales con deter-

minación neuronal, las células del ectomesodermo que rodean el tubo neural,
utilizando información molecular en cascada, inhiben la síntesis de CN1 y
empiezan a sintetizar un complejo neuronal 2 (CN 2), específico para receptores
sobre células neuroepiteliales con determinación glial. CN2 regula la
proliferación y migración de éstas células hacia la zona intermedia y hacia la
zona marginal.
En la zona intermedia se localizan los astroblastos con determinación

protoplásmica y los oligodendroblastos con determinación satélite, lo que
implica que no hay producción de mielina por lo que ésta zona será la sustancia
gris del tubo neural. Los glioblastos que migran hacia la zona marginal son
astroblastos con determinación fibrosa y oligodendroblastos con determinación
mielinizadora, lo que determinará posteriormente que la zona marginal se
convierta en sustancia blanca luego de que se formen las prolongaciones
neuronales, crezcan, se localicen en ésta zona y sean recubiertas por mielina.
Después de diferenciadas todas las células neuroepiteliales con determinación

glial, el ectomesodermo de las crestas neurales que rodean al tubo neural, dejan
de sintetizar FCN2 (Factor de Crecimiento Neural 2), y sintetizan y secretan
FCN3 cuyo receptor se encuentra sobre las membranas de células neuro-
epiteliales con determinación o competencia ependimaria, y el resultado del
proceso inductivo origina su diferenciación in situ, con especialización y
cambios a nivel del citoesqueleto por lo cual pasan de células cilíndricas a
células cúbicas y se inhibe el proceso de migración por lo que no cambian su
ubicación y permanecen tapizando el canal neural.
141
Terminada la diferenciación del neuroepitelio, el ectomesénquima que rodea el

tubo neural y su función reguladora inicia el proceso de diferenciación celular en
dos poblaciones: 1- población microglial migratoria, y 2- población meníngea,
no migratoria. La población microglial se diferencia y migra hacia la pared del
tubo neural ubicándose tanto en la zona marginal como en la zona intermedia,
constituyendo el sistema inmunológico del sistema nervioso central.
Finalmente, se diferencia en una población meníngea, que de proximal a distal y,
tomando como referencia el borde lateral del tubo neural, forma: piamadre,
aracnoides y duramadre. El espacio formado entre aracnoides y piamadre se
llama subaracnoideo y, entre aracnoides y duramadre, subdural. En algunos
puntos a nivel del tubo neural encefálico, la piamadre vascularizada interactúa
con el epitelio ependimario formando los plexos coroideos productores de
líquido cefaloraquídeo, que además constituyen la barrera hematoencefálica en
todas las zonas en donde no interactúa con la piamadre. La anterior secuencia
diferenciativa se realiza a todo lo largo del tubo neural, tanto en la región
cefálica como en la región caudal.
Posteriormente, se produce subregionalización del tubo neural encefálico en

tres vesículas o campos morfogénicos que de cefal a caudal son: prosencéfalo,
mesencéfalo y romboencéfalo y, en la quinta semana, el prosencéfalo se
subdivide en telencéfalo y diencéfalo, el mesencéfalo no se divide y el
romboencéfalo se subdivide en metencéfalo y mielencéfalo. El canal neural
toma el nombre de ventrículos laterales a nivel del telencéfalo y de conducto de
Monroe a nivel del diencéfalo. Del telencéfalo se diferencia el cerebro
propiamente dicho y del diencéfalo el tálamo, el hipotálamo, la neurohipófisis y
la glándula pineal. El cerebro medio o mesencéfalo en la etapa de cinco
vesículas no se subdivide y origina los colículos anteriores y posteriores, el
núcleo de Edinger-Westphal y los pies de los pedúnculos cerebrales. El cerebro
posterior o romboencéfalo, se subdivide en una región cefal, el metencéfalo y
una caudal, el mielencéfalo. El metencéfalo origina el cerebelo y la protu-
berancia o puente de Varolio, mientras que el mielencéfalo origina la médula
oblonga o bulbo raquídeo, y el canal neural se convierte en acueducto de Silvio.
La subcompartimentalización del cerebro depende de moléculas específicas

que de forma autocrina determinan la activación de procesos puntuales y la
organización y relación de estructuras con funciones específicas. Así, en el
prosencéfalo se diferencian 6 subregiones o campos morfogénicos llamados
prosómeros, se numeran en sentido caudo-cefálico, el 1 y 2 originan el
diencéfalo y las moléculas presentes son Factores Transcripcionales Wnt1 y Shh
(sonic hedgehog); los prosómeros 3, 4, 5 y 6, originan el telencéfalo y, la
molécula presente, es el Factor de Crecimiento Fibroblástico 8 (Fgf8). El
mesencéfalo no se subdivide y, entre él y el romboencéfalo, los límites son
definidos molecularmente por el Factor Transcripcional Wnt1 (borde
mesencefálico) y por el Factor de Crecimiento Fibroblástico 8 (borde
142
romboencefálico) además de Engrailed, molécula de expresión exclusiva en el

metencéfalo. El Rom-boencéfalo se subdivide en ocho pares de rombómeros en
los que los procesos directrices y las moléculas reguladores para su
diferenciación y especialización, sobre el eje dorso-ventral, son Wnt1 y Shh
respectivamente.
En el telencéfalo, prosómeros 3 a 6, se produce la migración de las neuronas y

del tejido glial o zona intermedia hacia la periferia de la zona marginal lo que
significa que se determina en el cerebro la ubicación de la sustancia gris hacia la
periferia, mientras que la sustancia blanca adquiere una localización interna.
Este mismo proceso ocurre en la región dorsal del metencéfalo que origina el
cerebelo. Además, a nivel del encéfalo esa subregionalización implica una
redefinición de los ejes dorso-ventral, céfalo-caudal y próximo-distal en cada
una de ellas, lo que aumenta la capacidad de interconexión neuronal.
SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO
El Sistema Nervioso Periférico (SNP), se divide en: 1- somático, formado por 12

pares de nervios craneales y 35 pares de nervios raquídeos y, 2- autónomo o
vegetativo, formado por los ganglios vegetativos y, se subdivide en SNP
simpático de distribución toraco-lumbar, y SNP parasimpático de distribución
cráneo-sacra.
El SNP se deriva de las crestas neurales, ectomesodermo o cuarta capa

germinativa, que al final de la tercera semana de vida intrauterina se ubican
entre el ectodermo epitelial y el tubo neural y, posteriormente, migran y se
diferencian en tres poblaciones celulares diferentes: 1- población meníngea y
microglial que se ubica periféricamente y alrededor de todo el tubo neural; 2-
población ganglionar que migra y se ubica dorsal y lateralmente al tubo neural
originando los ganglios de la raíz dorsal de los nervios craneales y raquídeos o
vías aferentes o sensitivas; y 3- población vegetativa que migra lateral y
ventralmente al tubo neural y origina las vías eferentes o motoras del SNP y los
ganglios vegetativos o autónomos.
Además de las tres poblaciones básicas mencionadas, algunas células de las

crestas neurales migran hacia los futuros arcos faríngeos que van a formar cara
y derivados y cuello y derivados; otras migran hacia el corazón en formación
para originar el sistema nodal que regula la contracción cardíaca, y otras migran
hacia la futura glándula suprarrenal y hacia los límites entre la dermis y la
epidermis para originar las células de pigmento de la piel, los melanocitos.
La inducción para la diferenciación de las crestas neurales depende de cuatro

moléculas principalmente: 1- el Factor de Crecimiento BMP (proteína morfo-
génica del hueso); 2- el Factor de Crecimiento Fibroblástico (Fgf); 3- la
superfamilia de las proteínas Wnt; y 4- ácido retinoico.
143
La diferenciación de las crestas neurales comienza sinérgicamente con la

inducción de la placa neural y sus bordes, y mediada por inhibición de las
señales BMP. Antes de formar el tejido neural, el ectodermo epitelial secreta
BMP4 que tiene como función inhibir la formación de tejido neural y promover
la diferenciación del ectodermo epitelial hacia epidermis. Para generar tejido
neural, una región del mesodermo, el nudo de Hensen, secreta las moléculas
antagonistas de BMP: noggina, cordina y follistatina, que se unen a BMP e
inhiben la señalización a través de sus receptores.
Además de las anteriores moléculas, la proteína goosecoide, que tiene actividad

organizadora de los ejes regionales, induce una mejor diferenciación neuronal al
mismo tiempo que frena su proliferación actuando como regulador de la
organogénesis del SNP. BMP, Fgf, Wnt y ácido retinoico, además inducen la
expresión de Slug, Factor de Transcripción crucial en la formación de las crestas
neurales.
Para mantener su potencial migratorio y de diferenciación, las crestas neurales

utilizan la actividad de BMP y Pax3 en la parte dorsal del tubo neural, lo que
evita la diferenciación prematura de estos tipos celulares y, para regular el
proceso de migración, la proteína de superficie celular Delta y su receptor
Notch. Posteriormente, para asegurar la migración específica y unidireccional
hacia las diferentes partes del cuerpo intervienen nuevamente las proteínas
BMP y el Factor Transcripcional Slug.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS EN LA FORMACIÓN DEL

SISTEMA NERVIOSO

Interacciones / Ectodermo neural / Mesodermo cordal / Neurulación /
Formación tubo neural y crestas neurales
Día 18
Placa neural
Placa • Inducción de la placa
neural neural y los pliegues
neurales
• Inducción de las crestas
Nudo de neurales
Hensen Notocorda
Línea
primitiva
• Shh; • Wnt; • FGF; • Slug
144

Día 20
Pliegue
neural
Placa neural
Placa • Formación de la placa

neural neural y los pliegues
Surco neurales
neural • Se mantiene el proceso
Somita de inducción de las
crestas neurales
Pliegue neural
Línea
primitiva
• Shh; • Wnt; • FGF; • Slug
Día 22
Pliegue
neural
Surco neural
• Se forma el surco neural
Prominencia • Se mantiene el proceso
pericárdica de formación de los
pliegues neurales
Somita • Se mantiene el proceso
de inducción de las crestas
neurales
• Shh; • MHP; • DLHP; • Wnt; • FGF; • Slug
Día 23
Neuroporo
anterior
Cresta neural
• Se mantiene la
formación del surco
neural
• Se diferencian las
crestas neurales
Neuroporo
posterior
• Shh; • MHP; • DLHP; • Nocth; • Delta; • Foxd3
145

Día 25
Neuroporo
anterior Epidermis
Arcos
faríngeos
I y II
• Se forma el tubo neural
Prominencia • Se inicia la migración
pericárdica de las crestas neurales
Tubo
neural
Crestas
Neuroporo neurales
posterior
• Cadherinas N; BMP’s; • Slug
Interacciones / Ectodermo neural / Mesodermo cordal / Diferenciación

del tubo neural y las crestas neurales
Sistema nervioso central / Región espinal / 4 semana a 5ª / Octava semana
Metencéfalo
• Diferenciación del
Mesencéfalo
Pax3 techo y del piso del tubo
neural
Mielencéfalo Pax3 • Diferenciación en la
Diencéfalo Pax7
Médula
zona intermedia de las
Telencéfalo Pax6
espinal placas alar, intermedia y
Vesícula basal
óptica
• BMP4 y 7; • Dorsalin; • PAX3, 6 y 7; • MSX1
Sistema nervioso periférico / Región espinal / 4 semana a 5ª / Octava semana
Metencéfalo
Mielencéfalo
Mesencéfalo
Ganglio de
la raíz dorsal • Diferenciación de los
del nervio
Diencéfalo espinal 33 pares de nervios
raquídeos
Telencéfalo Raíz motora
Vesícula del nervio
óptica espinal
Médula
espinal
• Slug; • PAX3, 6 y 7
146

Interacciones / Ectodermo neural / Mesodermo cordal / Diferenciación
del tubo neural y las crestas neurales
Sistema nervioso central / Región cefálica / 4 semana a 5ª / Octava semana
Prosen- Semana 4
céfalo
Metencéfalo Mesen-
céfalo • Diferenciación y
Mesencéfalo regionalización del
Romboen-
céfalo encéfalo:
Mielencéfalo Semana 5 - Telencéfalo
Diencéfalo - Diencéfalo
Telencéfalo
Telencéfalo Diencéfalo - Mesencéfalo
Médula Mesencéfalo - Metencéfalo
Vesícula espinal
óptica Metencéfalo -Romboencéfalo
Mielencéfalo
• FGF8; • Engrailed; • Shh; • Wnt1
Sistema nervioso periférico / Región cefálica / 4 semana a 5ª / Octava semana
Rombómeros
1 2 34 56 7 8
Metencéfalo
Mesencéfalo
Ojo
Arcos P2 P1 • Diferenciación de los
Diencéfalo branquiales P4 P3 12 pares de nervios
Médula espinal
P5
R2
R1
craneales
Telencéfalo P6 R3
R4
Vesícula Mielencéfalo R5
R6
óptica R7
R8
Médula
espinal
• Productos romboméricos; • HoX; Otx2; • FGF8; • Ácido retinóico
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149
ECTODERMO EPITELIAL - MESODERMO
INTRODUCCIÓN
El ectodermo epitelial o superficial origina, en interacción con mesodermo

derivado de las crestas neurales en la región de la cabeza, del dermatoma del
somita en el plano dorso lateral del cuerpo embrionario y, de la hoja somática
del mesodermo lateral definitivo en el plano latero ventral del cuerpo, la
epidermis de la piel, el pelo, los dientes, las uñas, las glándulas mamarias, las
glándulas sudoríparas, las glándulas sebáceas y las glándulas salivales.
DERIVADOS TEGUMENTARIOS
Los derivados tegumentarios se originan básicamente por procesos

morfogénicos de invaginación del ectodermo epitelial sobre el mesodermo
subyacente formándose el esbozo inicial. El único derivado tegumentario que
no se forma por invaginación son las uñas cuyos procesos morfogénicos son de
proliferación y migración.
En estudios realizados sobre interacciones moleculares entre epitelio y

mesénquima en la década de 1989 a 1999 se encontraron algunos productos
moleculares derivados de las células mesenquimatosas que regulan los
diferentes procesos morfogénicos entre los cuales la proteína Shh regula los
procesos de invaginación y ventralización, así como la proteína Notch y sus
respectivas vías de señalización. También se ha podido comprobar que en las
interacciones epitelio-mesénquima que resultan en la morfogénesis del folículo,
el desarrollo cíclico del pelo y la diferenciación del folículo y el pelo actúan
Factores de Crecimiento Fibroblástico, FGF y Proteínas morfogénicas del
Hueso, BMP.
En la medida que progresa el proceso de invaginación, las células

mesodérmicas interactuantes secretan factores de crecimiento y factores
transcripcionales que actuan de forma paracrina sobre las células del
ectodermo epitelial en proceso de invaginación. Estos productos moleculares
son diferentes según el origen y localización de las células mesenquimatosas y
sus diferentes subpoblaciones y, por lo tanto, será diferente el grupo de células
que regula la diferenciación del pelo y del bulbo piloso así como el que regula la
formación de la glándula sudorípara y, aunque en ambos casos, el primordio se
origina con base en un proceso de invaginación, en el bulbo piloso se regula más
tardíamente el proceso de evaginación mientras que para la glándula
sudorípara se regula un crecimiento longitudinal y se pliega hacia el extremo
151
Modelo Interacciones - Ectodermo Epitelial - Mesodermo
distal para formar la porción adenomérica de la glándula. Una invaginación

secundaria del bulbo piloso forma la glándula sebácea como derivado
tegumentario, depende para su formación de la diferenciación previa de un
grupo específico de células mesenquimatosas en el músculo liso erector del
pelo localizado en uno de los lados del bulbo piloso.
Otro derivado tegumentario que se diferencia con base en este tipo de

interacciones es la glándula mamaria, que se ubica en el plano latero ventral del
cuerpo del embrión; las células mesenquimatosas que, regulan a través de sus
productos, la invaginación y posterior ramificación de dicho esbozo, provienen
de la hoja somática del mesodermo lateral definitivo.
Este es un ejemplo clásico de un derivado tegumentario cuya diferenciación

depende de la interacción entre ectodermo superficial o epitelial y mesodermo
regulado por productos génicos codificados sobre el cromosoma Y o en
autosomas que interactúen con el mismo.
Existen otras interacciones entre el mesodermo y el ectodermo superficial, que

son de carácter secundario, posteriores a una interacción primaria entre
ectodermo neural y ectodermo superficial que originan los primordios de los
órganos sensoriales especiales, olfato, oído y ojo.

TEGUMENTO O PIEL Y SUS DERIVADOS.

Interacciones / Ectodermo epitelial / Superficial / Mesodermo lateral /
Sistema tegumentario
Cuarta semana
Ectodermo
superficial
• Delimitación primitiva
del borde externo del
cuerpo del embrión
Mesodermo
152

Séptima semana
Peridermo • Diferenciación del

peridermo
Capa basal • Delimitación definitiva
de la parte apical de la
Mesénquima epidermis de la piel del
embrión
• TGF -
Onceava semana
Peridermo
Capa intermedia • Proliferación del estrato

basal
Capa basal • Diferenciación del
estrato intermedio
Mesénquima
• KGF ó FGF 7
Recién nacido
Capa córnea
Capa lúcida
Capa granulosa • Diferenciación de los
estratos córneo, lúcido,
Capa espinosa granuloso y espinoso
Capa germinativa
o basal
• KGF ó FGF 7; • E-cadherina
153
Modelo Interacciones - Ectodermo Epitelial - Mesodermo

Derivados semana once a recién nacido
• Diferenciación de los
derivados tegumentarios/
pelo
Glándula
sudorípara
Glándula
sebácea
Folículo
piloso
• Wnt/FGF10; • Noggin/beta-catenina; • Shh; •BMP; • Lef-1; • E-cadherina
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155
INTERACCIONES
MESODERMO - ECTODERMO EPITELIAL
MODELO DIFERENCIACIÓN DE LA GLÁNDULA
MAMARIA
INTRODUCCIÓN
La glándula mamaria en humano se origina alrededor de la quinta y sexta

semana de vida intrauterina como una invaginación del ectodermo sobre el
mesodermo subyacente, proceso que depende de productos génicos comunes a
todos los mamíferos y codificados por genes del desarrollo con variables
dependientes del tipo de complemento sexual. Estas estructuras que se
observan como dos bandas ventrales se llaman crestas o pliegues mamarios y
se extienden desde la axila hasta la región inguinal a ambos lados del cuerpo. En
etapas posteriores desaparecen a todo lo largo de la línea mamaria por
apoptosis, exceptuando las crestas mamarias torácicas, bilaterales y en zona
única, proceso que en Humano depende de la expresión de genes de especie o
especiación.
Las crestas mamarias torácicas se diferencian por procesos de ramificación

dicótoma formando de 16 a 24 brotes que a su vez originan esbozos epiteliales
macizos que, hacia el final de la vida intrauterina, se canalizan y forman los
conductos lactóforos que desembocan en un pequeño hundimiento epitelial, los
conductos menores y los alvéolos de la glándula. Alrededor de la semana 37 de
vida intrauterina se produce proliferación mesenquimatosa alrededor del
hundimiento epitelial en el que desemboca el conducto lactóforo y se forman la
aréola y el pezón.
En el momento del nacimiento, las glándulas mamarias muestran en general un

desarrollo semejante en ambos géneros. En ambos puede además presentarse
actividad secretoria transitoria como consecuencia de la prolactina materna
circulante, la leche de brujas. En el hombre no se debe desarrollar la glándula,
pero en la mujer debe experimentar cambios propios del desarrollo y regulados
hormonalmente, durante las etapas de pubertad, embarazo y lactancia en la
vida postnatal.
MODELO GLÁNDULA MAMARIA
La diferenciación de la glándula mamaria además de estar regulada por

productos génicos generales y de especiación, depende de Factores de
Crecimiento y Factores Transcripcionales codificados por genes ubicados sobre
157
Interacciones - Mesodermo - Ectodermo Epitelial - Modelo Diferenciación de la Glándula Mamaria
los cromosomas sexuales, por lo que, la progresión en el proceso de

ramificación y la persistencia de la conexión entre la porción adenomérica de la
glándula y el ectodermo superficial dependerá de la presencia del complemento
sexual y del tipo hormonal. Si el par sexual es XY, las células mesenquimatosas
tienen sobre sus membranas receptores para testosterona y para otras
moléculas cuyo objetivo biológico es inducir en estas mismas células alta
velocidad de proliferación celular para producir la ruptura del conducto epitelial
que une la porción adenomérica de la glándula con la superficie o ectodermo
epitelial. Si el complemento sexual es XX, no existe testosterona ni receptores
en las células mesenquimatosas que rodean el conducto epitelial lo cual permite
la progresión de la diferenciación del conducto epitelial y su conexión con la
superficie del cuerpo.
En un caso experimental, cuando el tejido femenino mamario es expuesto a

testosterona, se puede inducir la proliferación de células mesenquimatosas para
producir el corte del conducto epitelial. Por otra parte, si un individuo con par
sexual XY se expone a un medio carente de testosterona, o, si no existen
receptores para la misma sobre las células del mesénquima, permanecerá el
conducto epitelial, delineándose así la base estructural y funcional que
originará en la pubertad de este individuo el desarrollo de la glándula mamaria,
Ginecomastia.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS EN LA FORMACIÓN DE LA

GLÁNDULA MAMARIA

Interacciones / Ectodermo epitelial / Mesodermo / Glándula mamaria
Semana 4 / Semana 5 a 6
Banda de células
ectodérmicas
Mesénquima
Reborde línea mamaria
mamario • Formación de las placas
Línea mamaria mamarias
Mesénquima
• Genes del desarrollo; • Genes de especiación; • Shh; • FGFR 2b; • Ihh
158

Semana 7 a 8 / Semana 9
Cresta mamaria
Células
ectodérmicas Glándula mamaria • Formación de la cresta
Mesénquima
primitiva mamaria
superficial • Formación de la
glándula mamaria
Mesénquima
profunda primitiva
Glándula
mamaria Semana 7 a 8 Membrana
primitiva basal
Semana 9
• FGF 10; • Lef-1; • Tbx 3
Semana 10 a 13 / Semana 13 a 20
Epidermis
Embrión femenino
Brote primario
• Formación de los brotes
mamarios primitivos
• Ramificación y
Ramificaciones formación de los brotes
brote secundario mamarios secundarios
Glándula Tejido
mamaria adiposo Embrión masculino
primitiva
Mesénquima
• PtHR1/PtHrP; • Testosterona fetal; • Ausencia de testosterona fetal
Semana 20 a 32 / Semana 32 a 40
Fóvea mamaria
Epidermis
Canalización • Canalización de los

parcial brotes mamarios
Tejido secundarios
adiposo
Glándula
mamaria Mesénquima
primitiva
• Lef-1; • -catenina; • Wnt; • Estrógenos placentarios; • Progesterona placentaria
159
Interacciones - Mesodermo - Ectodermo Epitelial - Modelo Diferenciación de la Glándula Mamaria

Nacimiento
Sitio del pezón

deprimido
Aréola
conductos galactóforos
Conductos
aréola y el pezón
galactóforos
• PtHrPt/PtH1R
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161
INTERACCIONES
ECTODERMO NEURAL - MESODERMO -
ECTODERMO EPITELIAL
MODELO DIFERENCIACIÓN DEL OJO
INTRODUCCIÓN
El ojo es un derivado especial cuya diferenciación depende de interacciones

primarias entre ectodermo neural y ectodermo superficial, y de una interacción
de carácter secundario con mesodermo derivado de las crestas neurales.
DIFERENCIACIÓN DEL OJO
La determinación del campo morfogénico ocular, inicialmente único, se logra

antes de que comience el proceso de neurulación al final de la tercera semana de
vida intrauterina, y depende molecularmente del Factor Transcripcional PAX6
que define los ejes básicos del globo ocular.
En el día 21 de vida intrauterina y por regulación dependiente de la molécula

Shh, que rige la bilateralización, proliferación, evaginación y establecimiento
del eje dorso-ventral del campo ocular, se forman unas evaginaciones laterales
del telencéfalo que se denominan vesículas telencefálicas o vesículas ópticas.
Las células que conforman las vesículas ópticas son ectodermo neural y crecen
lateralmente hasta contactar un grupo de células del ectodermo superficial en
el día 25 de vida intrauterina. Por interacción estructural y molecular directa
entre células del ectodermo neural y células del ectodermo superficial, que
depende de la expresión diferencial y regulada de los genes PAX6 y PAX2, y
BMP4 que es la molécula inductora de la formación de la placoda derivada de las
células del ectodermo epitelial. Las células mesodérmicas derivadas de crestas
neurales que regulan la interacción secundaria a través de sus productos
moleculares, se ubican en los vértices que se forman en los sitios de unión entre
las células ectodérmicas neurales y epiteliales.
La interacción molecular entre ectodermo neural y epitelial en la parte proximal

o fondo de las vesículas ópticas se produce en el día 28, y activa en las células del
ectodermo epitelial un proceso de transducción de señales cuyo objetivo es
regular la transcripción de los genes que codifican para actina y proteínas de
adhesión a actina, para producir un cambio de forma de las células epiteliales,
de cúbicas a cilíndricas y formar una estructura que se llama placoda óptica.
Las células de la placoda óptica ya diferenciada, producen Factores de
Crecimiento Fibroblástico (FGF) que por interacción con productos moleculares
163
Interacciones - Ectodermo Neural - Mesodermo - Ectodermo Epitelial - Modelo Diferenciación del Ojo
derivados de las células mesenquimatosas en el día 29 de vida intrauterina,

comienzan un proceso de invaginación que origina la formación de las vesículas
ópticas y la activación de dos procesos: la diferenciación del cristalino a partir
de la placoda óptica y la diferenciación de la cúpula óptica a partir de la vesícula
óptica. La cúpula óptica está formada por dos capas una interna o lámina
interna y una externa o lámina externa. Estos dos procesos de diferenciación
dependen del mantenimiento de la expresión diferencial PAX6-PAX2, patrón
que se mantiene en el proceso de diferenciación del pedículo óptico (PAX2) y la
cúpula óptica (PAX6).
En el día 36 de vida intrauterina y por continua progresión del proceso

invaginatorio de la cúpula óptica, se produce la fusión de la lámina interna y la
lámina externa lo que origina otra serie de interacciones reguladas de forma
paracrina por productos moleculares derivados de las células mesenquimatosas
y las células de las placodas ópticas cuyo objetivo, es activar la diferenciación de
los derivados de cada una de las láminas. La lámina interna de la cúpula óptica
origina la retina nerviosa con seis capas celulares, o de neuroblastos que,
forman la retina neural, cuyas neuronas diferencian prolongaciones que se
orientan hacia la parte dorsal del eje dorso ventral del globo ocular donde se
fusionan para formar el nervio óptico. Este a su vez se ubica en un espacio
llamado espacio intraretiniano que posteriormente se reducirá en el lado
ventral del pedículo óptico o porción proximal de la vesícula óptica original. El
proceso de diferenciación de la lámina interna es regulado por Factores de
Crecimiento Fibroblástico (FGF) sintetizados por las células de la placoda óptica
y por las proteínas SIX3 y SIX6 que regulan el establecimiento de los ejes y
polaridad de la retina, su crecimiento y diferenciación, respectivamente.
La lámina externa de la cúpula óptica se caracteriza por la presencia de

gránulos de pigmento y origina la retina pigmentaria o capa pigmentaria de la
retina además de la capa neural del iris y el cuerpo ciliar. La diferenciación de la
lámina externa es regulada por el Factor de Crecimiento Transformador beta
(TGF- ) sintetizado por las células del mesénquima circundante y, las proteínas
reguladoras OTX1 y OTX2 que determinan la orientación y posición de éstas
células y su diferenciación hacia retina pigmentaria respectivamente, así como
BMP7 producida por las células del ectodermo epitelial de la que depende el
proceso de diferenciación del epitelio pigmentario. TGF- , además regula la
expresión de genes corriente abajo como CHX10 y MITF que regulan la
continuidad de los procesos diferenciativos de estas estructuras.
El mesodermo, ubicado en los vértices que se forman hacia lateral de los sitios
de interacción ectodermo epitelial y ectodermo neural, después de cumplir su
función inductora y reguladora, rodea completamente el primordio del ojo, y en
los vértices de la cúpula óptica diferencia los músculos esfínter y dilatador de la
pupila mientras que el mesodermo restante se diferencia en la cara latero-
164
posterior del ojo en una capa interna y una capa externa. La capa interna, se
diferencia en un tejido conectivo parecido a la piamadre encefálica y que
formará la coroides, y la capa externa, se diferencia en un tejido conectivo
similar a la duramadre que posteriormente se diferencia en esclerótica. El
mesodermo de la cara anterior del ojo se divide también en una capa interna y
una capa externa. La capa interna origina la membrana iridiopupilar y la capa
externa origina la sustancia propia de la córnea.
Al invaginarse la placoda óptica, se forma un espacio entre ella y el ectodermo

epitelial y sus derivados. Este espacio se llama cámara anterior del ojo. Al
mismo tiempo se forma por detrás del cristalino la cámara posterior del ojo por
degradación de todos los vasos sanguíneos primitivos de la zona y que,
posteriormente se diferencian y convergen para formar la arteria hialoidea. La
otra estructura asociada al cristalino y a la cámara anterior del ojo es la córnea
que tiene una parte epitelial que se deriva del ectodermo superficial y una parte
neural que se deriva del mesodermo de las crestas neurales.
Por su parte, la conjuntiva, es derivada del mesodermo de las crestas neurales y

los párpados del ectodermo epitelial y del mesodermo de las crestas neurales.
La conjuntiva tiene una cara palpebral y forma el recubrimiento interno del
párpado y una capa o cara neural que interacciona con los derivados del
ectodermo neural.
El iris o parte pigmentada del ojo se deriva del neuroectodermo mientras que
los músculos iridiopupilares se derivan de las crestas neurales cefálicas.
La esclerótica es una capa fibrosa vascularizada que se deriva del mesodermo

de las crestas neurales y recubre todo el ojo, dejando hacia la parte anterior y al
descubierto el iris y la pupila. Los cuerpos ciliares son también derivados del
neuroectodermo de la lámina externa de la cúpula óptica.
Las disregulaciones por alteración cuali o cuantitativa de la molécula Shh,

dependiente o no de los genes que la codifican, modifican el proceso de
invaginación de la vesícula óptica y por lo tanto no se formará la cúpula óptica ni
habrá diferenciación o formación del lente del ojo ni del ojo. Si la disregulación
depende de moléculas que regulan la invaginación de la cúpula óptica se
producen las cataratas congénitas que son una alteración de los lentes del ojo.
Cuando al mismo tiempo se produce alteración en la definición de los ejes del

globo ocular y disregulación de los genes que codifican para las proteínas que
definen la migración hacia la línea media ventral en la construcción de la cara, se
pueden producir una serie de alteraciones de alto espectro entre las que se
incluye la ciclopía.
165

OJO

Interacciones / Ectodermo epitelial / Ectodermo neural / Mesodermo /
Órganos Especiales de los sentidos / El ojo
Día 22
Vesícula
Surco óptico óptica
Pliegue
neural
• Diferenciación de las
Tubo vesículas ópticas
Neuroectodermo
neural
Notocorda Placoda
óptica
• PAX 6; • Shh; • PAX 2; • BMP4; • FGF
Día 28
Mesénquima Cerebro anterior
Cúpula
Placoda del óptica
cristalino
Vesícula placodas ópticas
óptica
Mesénquima
Cerebro Ectodermo
medio superficial
• PAX 2; • PAX 6; • BMP7; • TGF-
Día 32
Cerebro Capa interna

anterior (cúpula óptica)
• Formación de la cúpula
óptica
Cúpula
• Invaginación de la
óptica placoda óptica y
Capa interna formación del cristalino
(cúpula óptica)
Cisura óptica
• PAX 2; • PAX 6; • BMP7
166

Interacciones / Ectodermo epitelial / Ectodermo neural / Mesodermo /
Órganos Especiales de los sentidos / El ojo
Día 42
Córnea cristalino
Vesícula capa interna de la cúpula
lenticular óptica
•Diferenciación de la
Cápsula capa externa de la cúpula
del lente óptica
Tomado de Sadler, Embriología
Médica de Langman
• SOX2; •FGF; • SIX3; • SIX 6; • TGF- ; • Otx1; • Otx2
Día 49
Cámara
Cristalino interna
• Desarrollo y maduración
del cristalino
Futuro
nervio
óptico
Tomado de Sadler, Embriología
Médica de Langman
• SOX2; • LMAF; • PAX6
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169
MESODERMO - ENDODERMO
INTRODUCCIÓN
La formación y estructuración del intestino primitivo, depende de dos procesos

básicos: 1- el cierre de la pared ventral del cuerpo por crecimiento, migración y
diferenciación del mesodermo lateral pluripotencial, y 2- el crecimiento
longitudinal y pliegue céfalo-caudal del cuerpo embrionario.
El endodermo del intestino primitivo origina el epitelio de revestimiento de

todos los órganos que conforman el sistema digestivo y el sistema respiratorio
mientras que el tejido conectivo asociado, la musculatura lisa, los vasos
sanguíneos y el mesotelio visceral se derivan de mesodermo, el que a través de
Factores de Crecimiento, regula en general la diferenciación del endodermo del
intestino primitivo.
El 90% del mesodermo que participa en la interacción con endodermo proviene

del mesodermo lateral esplácnico, el mesodermo restante proviene de crestas
neurales y mesodermo somítico o paraxil y su interacción se realiza con el
endodermo que recubre el intestino faríngeo.
Desde el punto de vista morfológico el intestino primitivo se divide en tres

regiones, que de cefal a caudal son: intestino anterior, intestino medio e
intestino posterior, mientras que desde el punto de vista molecular y de campos
morfogenéticos se divide en cuatro regiones ya que el intestino anterior se
subdivide en una región más cefal, el intestino faríngeo y una más caudal que
sigue llamándose intestino anterior.
INTESTINO FARÍNGEO
El intestino faríngeo va desde la membrana bucofaríngea, de origen ecto y

endodérmico, hasta el esbozo del sistema respiratorio. Su diferenciación
depende de interacciones ecto-meso y endodermo siendo el mesodermo
originario de crestas neurales cefálicas y mesodermo somítico o paraxil.
Las interacciones moleculares que se generan entre las células del ectodermo
superficial, del mesodermo originario de los somitas y de las crestas neurales
con el endodermo, inician en la mitad de la cuarta semana de vida intrauterina.
La activación de procesos morfogénicos de tipo invaginatorio y evaginatorio en
las paredes laterales del intestino faríngeo que rodean la cavidad bucofaríngea
para formar los seis pares de bolsas viscerales de los cuales, posteriormente, el
171
Modelo Interacciones - Mesodermo - Endodermo
quinto par hace regresión por apoptosis y el sexto par se fusiona con el cuarto
par para formar el par 4-6 de bolsas viscerales.
Cada bolsa visceral está formada por tres componentes tisulares embrionarios
básicos que en orden de lateral a medial son: 1- ectodermo epitelial o
superficial, que en general origina la epidermis de la piel de la cara y el cuello y el
conducto auditivo externo; 2- mesodermo, originario de crestas neurales y
mesodermo somítico que origina el vaso sanguíneo correspondiente llamado
arco aórtico, la dermis de la piel de la cara y el cuello, la musculatura lisa y
estriada, el tejido conectivo, huesos y cartílagos de la cara y el cuello así como
también el músculo lingual; y, 3- endodermo, que en general origina el epitelio
oral, el epitelio lingual, el receso tubotimpánico, las amígdalas, el timo, las
paratiroides superiores e inferiores y las células C o parafoliculares.
La regulación molecular de la formación de las bolsas viscerales depende de dos

fuentes: una es la señalización mediada por BMP para especificar en el
ectodermo neural el territorio morfogénico en la parte interna de los pliegues
neurales que, origina las células de las crestas neurales al final de la tercera
semana de vida intrauterina e inducir la síntesis de las moléculas Wnt1 y Tbx1 en
las células de la cresta para que inicien el proceso de mesodermalización y de
migración hacia segmentos específicos del romboencéfalo, los rombómeros, y,
sus productos moleculares establecen el patrón de inervación de cada una de las
bolsas ; la otra fuente de moléculas reguladoras es especifica del endodermo
del intestino faríngeo e inicia con la expresión de FGF para activar los procesos
morfogénicos de tipo invaginatorio y evaginatorio en sus paredes laterales y
lograr la formación de las bolsas viscerales. Formadas las bolsas viscerales, se
inicia la expresión génica específica de las células endodérmicas que recubren
internamente cada bolsa para definir ejes y valores posicionales de las células,
así: BMP7 en las células del borde caudal, FGF8 en el borde cefal y Pax1 en el
borde dorsal; en el borde caudal de la segunda y tercera bolsas se expresa
además SHH, lo que determina el patrón de expresión mesodérmico de genes
HOX. La sumatoria de estas fuentes de regulación es activar y especificar las
interacciones ectodermo, mesodermo y endodermo que producen la
diferenciación de la cara y el cuello.
El intestino faríngeo, además de los derivados laterales antes mencionados,

origina como derivado ventral a la glándula tiroides como una invaginación del
piso en la estructura denominada agujero ciego que corresponde al sitio donde
se une la punta de la lengua con la parte proximal del cuerpo de la lengua entre
los pares de bolsas viscerales primera y segunda.
El esbozo tiroideo migra ventral y caudalmente para ubicarse finalmente por

delante de los cartílagos tiroideos. La regulación molecular de este proceso es
desconocida.
172
INTESTINO ANTERIOR
El intestino anterior comprende un espacio que va desde el divertículo

respiratorio hasta el vestíbulo intestinal anterior que en la anatomía definitiva
corresponde al sitio donde se unen la parte proximal y distal del duodeno y, su
diferenciación, depende de interacciones con el mesodermo lateral esplácnico
circundante, excepto la parte más proximal en el que la interacción se establece
con el mesodermo somítico o paraxil.
El intestino anterior se caracteriza porque sus derivados se diferencian con base

en procesos morfogénicos de invaginación, evaginación y migración del
endodermo sobre el mesodermo que lo rodea, lo que origina derivados o solo
del techo como el primordio pancreático dorsal, o solo del piso como el sistema
respiratorio, el esbozo pancreático ventral, el hígado y la vesícula biliar, o que
involucran todas las paredes del tubo intestinal anterior como el esófago, el
estómago y la porción proximal del duodeno.
Del intestino anterior se diferencian la totalidad de la parte epitelial del sistema

respiratorio y la porción epitelial de los órganos digestivos mencionados
previamente.
La regulación molecular de la diferenciación del intestino anterior depende en

general de Factores de Crecimiento Fibroblástico (FGF) y de los Factores
Transcripcionales regionales Sox2 y Pdx1 además de la proteína reguladora Shh
para procesos puntuales de invaginación.
INTESTINO MEDIO
La diferenciación del intestino medio depende de interacciones con el

mesodermo lateral esplácnico y comprende el espacio que va desde el vestíbulo
intestinal anterior hasta el vestíbulo intestinal posterior que, en la anatomía
definitiva, corresponde al sitio donde se unen el tercio derecho del colon
transverso con los dos tercios izquierdos.
La diferenciación del intestino medio se caracteriza porque el proceso

morfogénico básico es el de proliferación celular con gran aumento de su
longitud, lo que define el crecimiento más rápido del intestino medio que el de la
cavidad peritoneal del embrión. Por lo anterior, en la sexta semana de vida
intrauterina, las asas intestinales medias salen al celoma extraembrionario o
cavidad exocelómica formando una estructura claramente identificable
denominada hernia umbilical fisiológica. En la semana 11, la cavidad
abdominal alcanza un volumen mayor, y las asas intestinales medias regresan a
la cavidad celómica intraembrionaria, obliterándose así la hernia umbilical
fisiológica.
173
El intestino medio se diferencia en dos asas: el asa intestinal cefálica y el asa

intestinal caudal siendo el eje longitudinal que las divide la arteria mesentérica
superior y todos sus derivados corresponden a los epitelios de órganos del
sistema digestivo. Del asa cefálica se diferencia la parte media y distal del
duodeno, el yeyuno y la parte proximal y media del ileón, mientras que del asa
caudal se diferencian la parte distal del ileón, el ciego, el apéndice, el colon
ascendente y los dos tercios derechos del colon transverso. La regulación
molecular de la diferenciación del intestino medio depende básicamente de un
Factor Transcripcional regional denominado cdxC.
INTESTINO POSTERIOR
El intestino posterior va desde el vestíbulo intestinal posterior hasta la

membrana cloacal, de origen ecto-endodérmico. El endodermo del intestino
posterior interacciona con el mesodermo lateral esplácnico, excepto en la parte
más distal, en la que la interacción es con los derivados del mesodermo somítico
o paraxil de los somitas caudales. Su crecimiento y diferenciación tiene como
objetivo producir aumento de diámetro del tubo intestinal. El intestino posterior
origina el epitelio de revestimiento del tercio izquierdo del colon transverso, el
colon descendente, sigmoides, recto y los dos tercios superiores del ano.
La regulación molecular de la diferenciación del intestino posterior depende de

la proteína reguladora Shh expresada por las células del endodermo y de la
expresión de los genes Hox 9-13 que definen la regionalización céfalocaudal del
intestino posterior.

INTESTINO PRIMITIVO

Interacciones / Endodermo / Mesodermo / Intestino primitivo
Intestino faríngeo
Divertículo Prominencia
respiratorio frontonasal
1
Placoda
2 nasal
3
Proceso
Intestino Estómago 4 maxilar
faríngeo Estomodeo
• Formación de la cara
Intestino Arco
y el cuello
Esbozo medio mandibular
hepático Intestino Bolsas
posterior viscerales
segunda y
tercera
M. Cloacal
• Genes Hox; • Otx2; • BMP7
174

Intestino anterior / divertículo respiratorio
Septum
transverso Laringe
42 días
Tráquea
28 días
Esófago
Yemas • Formación de laringe,
bronquiales
tráquea, bronquios y
Hígado pulmones
35 días
Estómago
Bronquio
secundario
Bronquio izquierdo
secundario
Cloaca derecho
• FGF; • Shh; • BMP4; • BMP2
Intestino anterior
Septum
transverso
Hígado Colédoco Yema
pancreática
dorsal
Esófago • Formación de esófago,
estómago, páncreas,
Duodeno
hígado, vesícula biliar y
Hígado
parte proximal del
Mesenterio
duodeno
Estómago
Vesícula dorsal
Duodeno
biliar
Cloaca
• FGF2; • Shh; • Pdx1
Intestino medio
Septum
transverso Estómago
Estómago
Rama cefálica
del asa • Formación de la
Duodeno
intestinal
primitiva Esbozo
Colon parte distal del duodeno,
transverso
Arteria
del ciego el yeyuno, ileón, apéndice,
Hígado mesentérica ciego, colon ascendente y
superior los 2/3 derechos del colon
Conducto Rama caudal del asa transverso
intestinal primitiva Intestino
onfalo- delgado
Asa mesentérico
intestinal
Cloaca primitiva
• Cdxc
175

Intestino posterior
Tercio
izquierdo
del colon • Formación del tercio
transverso
izquierdo del colon
Intestino transverso, colon
posterior Colon descendente, sigmoides,
descendente
recto y parte superior
del ano
Sigmoide
Cloaca
• Cdxa; • Genes Hox; • Shh
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176
INTERACCIONES
INTESTINO FARÍNGEO
MODELO CARA
INTRODUCCIÓN
La diferenciación de la cara se inicia en la mitad de la cuarta semana de vida

intrauterina con la formación de las bolsas viscerales en el intestino faríngeo y,
específicamente del primer par de bolsas, que depende para su diferenciación
de interacciones del endodermo con mesodermo somítico derivado de los
somitas occipitales, ectomesodermo o mesenectodermo derivado de las
crestas neurales y, ectodermo superficial.
Los derivados generales del primer par de bolsas viscerales son:
1- Del primer arco branquial: epidermis de la piel de la cara.
2- De la primera hendidura branquial: conducto auditivo externo, alrededor del

cuál se construirá posteriormente el pabellón auricular.
3- Del mesodermo: este mesodermo se origina de los somitas occipitales y de

crestas neurales cefálicas. Del mesodermo somítico se origina la mayor parte
de la musculatura esquelética de la cara, constituida por los músculos de la
masticación, el milohiodeo y el anterior del digástrico; se originan también los
huesos de osificación endocondral como son los huesecillos del oído medio, el
yunque y el martillo; y la dermis de la piel con sus componentes conectivos laxo,
denso e hipodermis.
A partir del mesodermo de las crestas neurales, por su parte, se originan en

general huesos de osificación membranosa, las dos prominencias mandibulares
y las dos prominencias maxilares; musculatura lisa como el músculo iridio
pupilar; el ectomesodermo contribuye también en la formación de la dermis de
la piel.
Del mesodermo en general también se origina una población vascular, el primer

par de arcos aórticos, que se ubican hacia el centro de las bolsas viscerales, y
una población migratoria, la población lingual, que migra de lateral a medial; se
ubica en la luz del estomodeo y origina la musculatura estriada de la punta de la
lengua.
177
Interacciones - Ecto - Meso - Endodermo - Intestino Faríngeo - Modelo Cara
4- Del primer arco faríngeo: el epitelio de revestimiento de la punta de la lengua

y del que se van a diferenciar las papilas gustativas y todas las glándulas
epiteliales asociadas y, el epitelio de revestimiento de la cavidad oral o
estomodeal.
5- De la primera hendidura faríngea se deriva el receso tubotimpánico o cavidad

del oído medio.
DIFERENCIACIÓN DE LA CARA
La cara se estructura a partir de los derivados ecto, endo y mesodérmicos del

primer par de bolsas viscerales. La diferenciación de estos derivados depende a
su vez de la interacción entre los productos moleculares de las bolsas I y II como
son R1 y R2, OTx2, Wnt1 y Tbx1 así como los genes Hox A1 y el factor de
crecimiento fibroblástico 8 producido por las células del istmo mesencéfalico
que es el sitio de unión entre mesencéfalo y romboencéfalo antes de que se
diferencie el mesencéfalo y, en el ectodermo epitelial de la primera bolsa
visceral.
El factor de crecimiento fibroblástico 8 induce la activación de los genes Hox A1

y Otx2 de todas las células mesodérmicas con determinación ósea de la bolsa
originando el cartílago de Meckel o mandíbula y los huesecillos del oído medio,
martillo y yunque, además, regula la proliferación y la migración específica
desde los rombómeros 1 y 2 de las células de la cresta neural que contribuyen a
la diferencianción de estructuras musculares, dérmicas y óseas de la cara.
En el día 32 de vida intrauterina con base en los procesos moleculares previos se

forman cuatro prominencias, dos maxilas y dos mandíbulas, una izquierda y
una derecha, respectivamente y, una prominencia medial entre ellas, la
prominencia frontonasal.
En el día 41 de vida intrauterina, a los lados del proceso frontonasal se empiezan

a producir los procesos de invaginación que originan las placodas olfatorias por
interacciones entre el ectodermo neural telencefálico y el ectodermo
superficial.
A los lados medial y lateral de cada proceso invaginatorio se forman los

procesos nasales mediales y los procesos nasales laterales muy relacionados
estructural y funcionalmente con las prominencias laterales a través de un
surco, el surco naso lacrimal que posteriormente se cierra para formar el
conducto lacrimal.
Para la diferenciación definitiva de la cara deberán interactuar los procesos

maxilares derecho e izquierdo, los procesos mandibulares derecho e izquierdo y
el proceso frontonasal. Los procesos maxilares y mandibulares que se ubican
178
lateralmente empiezan a proliferar y a migrar hacia la línea media ventral

determinada por la prominencia frontonasal. La morfogénesis del esqueleto del
arco mandibular depende de las moléculas Prx1 y Prx2, y, los procesos de
ventralización y migración de los esbozos maxilares hasta su fusión en la línea
media ventral de las moléculas Shh y Msx2.
A medida que crecen las prominencias maxilares por regulación molecular de

Shh, Tbx1 y Msx1, se empieza a cerrar el conducto naso lagrimal y los procesos
nasales mediales se van acercando entre sí hasta fusionarse en la línea media
ventral para formar el puente de la nariz mientras que los procesos nasales
laterales forman las alas de la nariz.
Sinérgicamente, a partir del proceso frontonasal, se diferencia el tabique de la

nariz, se modelan las cavidades nasales y las coanas definitivas así como los
senos paranasales. Estos procesos también regulan la posición de los ojos en
una localización más ventral, el pabellón auricular va adquiriendo su posición
definitiva y los procesos mandibulares se fusionan para formar la mandíbula y
el labio inferior.
En una etapa posterior y terminado el proceso de ventralización y fusión de los

maxilares superiores y la formación de la nariz, se forma una estructura
llamada segmento intermaxilar que se diferencia hacia la parte interna y se
compone de: un territorio labial del que se diferencian el surco subnasal y el
labio superior; territorio maxilar superior, que porta los cuatro dientes
incisivos; y, el territorio palatino que forma el paladar primario.
Posteriormente, de la parte interna de los procesos maxilares se empieza a dar

un proliferación celular que resulta en la formación de las prominencias
palatinas que empiezan a migrar hacia la línea media ventral para fusionarse
por procesos de adhesión y, forman el paladar secundario.
Al fusionarse las crestas palatinas se forma el agujero ciego en el sitio donde se

unen éstas con el paladar primario y, el estomodeo se divide en dos: una región
por encima de las crestas palatinas o paladar secundario, la cavidad nasal y una
región por debajo de las crestas, la cavidad oral que contiene la lengua.
Este modelo, muy complejo, en la regulación del crecimiento y en los procesos

de fusión de sus estructuras tiene un espectro muy amplio de patologías que,
pueden manifestarse solo en cráneo (Craneosinostosis) o solo en cara: en ésta
puede fallar la fusión de los procesos faciales (fisuras) en las cuales la falla
podría ser del eje izquierda derecha o, solo en regiones particulares en forma
uni o bilateral como la alteración de primero y segundo arco, que configura el
Síndrome de Treacher- Collins en el que básicamente se altera la zona del malar
y, está comprometido el gen TREACLE que es capaz de desconfigurar la acción
de todos los genes que participan en el desarrollo de esa zona.
179
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS EN LA FORMACIÓN DE LA

CARA
Interacciones / Ectodermo epitelial / Mesodermo / Endodermo del intestino
faríngeo / Cara
Cuarta semana
Bolsas viscerales 1
Placoda del 2 • Estructuración de los

cristalino cuatro pares de bolsas
3
viscerales
34 4
Placoda 1 2 • Diferenciación del
nasal primer par de bolsas
viscerales
Estomodeo Corazón
• Productos romboméricos R1 y R2; • Otx2; • BMP7; • Wnt1; • FGF8; • TBX1
Cuarta a quinta semana
Prominencia Placoda • Diferenciación de la

frontonasal nasal prominencia frontonasal,
Proceso los procesos maxilares y
maxilar Arco
Estomodeo mandibular
mandibulares
• Delimitación del
Proceso
mandibular estomodeo
Bolsas viscerales
segunda y tercera • Formación de las
Prominencia placodas nasales
cardiaca
• Shh; • FGF8; • PRX1; • PRX2; • Msx2
Sexta semana
Prominencia
frontonasal
Paladar
• Formación de las fositas
Fosita primario nasales
Surco nasal
nasolagrimal • Diferenciación de los
Tabique procesos nasales laterales
Proceso
nasal nasal y medianos
Ojo lateral • Formación del segmento
Proceso Cresta intermaxilar y paladar
nasal palatina primario
Estomodeo medial
• Shh; • Msx1
180

faríngeo / Cara
Séptima semana
Proceso
nasal Ojo
lateral Proceso
nasal
medial procesos o crestas
Paladar palatinas
Proceso primario • Inicia el proceso de
maxilar Ojo frontalización de los
ojos
Cresta
Proceso palatina
mandibular
• Shh
Décima semana
• Frontalización de los ojos

Agujero • Ascenso del pabellón
incisivo auricular
• Formación del paladar
secundario
Ojo • Formación de las alas y
puente de la nariz
• Formación del surco
Surco Úvula subnasal, el labio superior
Surco
lagrimal
subnasal y la encía que porta los
cuatro caninos
• TBX1
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183
INTERACCIONES
INTESTINO FARÍNGEO
MODELO CUELLO
INTRODUCCIÓN
El cuello se deriva de las bolsas viscerales 2, 3 y 4-6, su diferenciación se inicia al

final de la cuarta semana de vida intrauterina con la formación de las bolsas
viscerales en el intestino faríngeo y progresa en sentido céfalo-caudal. Depende
para su diferenciación de interacciones del endodermo con mesodermo,
principalmente somítico, derivado de los somitas cer vicales, poco
ectomesodermo o mesenectodermo derivado de las crestas neurales y
ectodermo superficial. En algunas ocasiones las señales para estas
interacciones son similares a las involucradas en el desarrollo de los miembros,
como son los Factores de Crecimiento Fibroblástico (FGF) en la regulación de
los procesos de evaginación y Sonic hedgehog (SHH) y WNT para el
estableciendo de ejes y patrones del cuello.
Las bolsas viscerales 2, 3 y 4-6, al igual que el primer par, están formadas en su
parte ectodérmica por un arco y una hendidura (branquiales), un núcleo
mesodérmico cuyas células provienen básicamente de somitas cervicales y, un
componente endodérmico formado por una arco y una hendidura (faríngeas).
Los arcos y hendiduras branquiales de las Bolsas 2, 3 y 4-6 originan la epidermis
de la piel de la parte proximal, media y distal del cuello; del mesodermo se
originan musculatura esquelética, huesos de osificación endocondral,
cartílagos, dermis de la piel del cuello, los arcos aórticos 2, 3, 4 y 6 y el músculo
lingual del cuerpo de la lengua; por su parte, los arcos faríngeos originan el
epitelio de revestimiento de la boca y la lengua y las hendiduras originan los
diferentes derivados endodérmicos.
DIFERENCIACIÓN DEL CUELLO
La parte proximal del cuello se origina a partir del segundo par de bolsas
viscerales que se caracterizan porque su componente mesodérmico es de alta
proliferación celular lo que determina su expansión hacia caudal con
recubrimiento del tercer par de bolsas viscerales y formación del seno cervical
que se oblitera posteriormente. El arco y la hendidura branquial
correspondientes originan la epidermis de la piel. El mesodermo origina a partir
de la población dérmica la dermis de la piel, de la población ósea el arco hioideo
o hueso hiodes que sostiene la lengua por su base, el estribo y la apófisis
185
Interacciones - Ecto - Meso - Endodermo - Intestino Faríngeo - Modelo Cuello
estiloides del temporal; la población muscular estriada origina los músculos de

la expresión facial como orbicular de los ojos y orbicular de los labios; la
población vascular origina el segundo arco aórtico; y la población lingual
migratoria origina el músculo de la región proximal del cuerpo de la lengua. El
segundo arco faríngeo origina por su parte el epitelio de revestimiento de la
cavidad oral a la altura de los pilares anteriores de la faringe y de la porción
proximal del cuerpo de la lengua. La segunda hendidura faríngea origina la
porción epitelial de las criptas amigdalianas y de las amígdalas palatinas.
Continuando el desarrollo en sentido céfalo-caudal y, hacia el final de la cuarta

y comienzos de la quinta semana de vida intrauterina, se da la diferenciación del
tercer par de bolsas viscerales cuyos derivados originan la porción media del
cuello. El arco y la hendidura branquiales correspondientes originan la
epidermis de la piel de la porción media del cuello. Del componente
mesodérmico que proviene básicamente de los somitas cervicales se originan,
de la población dérmica la dermis de la piel, a partir de población ósea el asta
mayor y la parte inferior del hueso hiodes, de la población muscular el músculo
estriado estilofaríngeo, de la población vascular el tercer arco aórtico y de la
población lingual migratoria el músculo de la porción media del cuerpo de la
lengua.
El arco faríngeo origina el epitelio de revestimiento de la porción proximal de la

faringe y el epitelio de revestimiento de la porción media del músculo lingual.
Por su parte, la tercera hendidura faríngea se divide en dos campos
morfogenéticos diferentes, uno de disposición dorsal que origina las
paratiroides inferiores, y uno de disposición ventral que origina el timo que es
un tejido migratorio que se desplaza hacia caudal para quedar finalmente
ubicado por delante de la salida de los grandes vasos del corazón.
La cuarta y sexta bolsas viscerales fusionadas desde la cuarta semana de vida

intrauterina, comienzan su diferenciación en la quinta semana de vida
intrauterina. El arco y la hendidura branquiales correspondientes originan la
epidermis de la piel de la porción distal del cuello. Del componente
mesodérmico que proviene básicamente de los somitas cervicales se originan,
de la población dérmica la dermis de la piel, a partir de población cartilaginosa
se originan los cartílagos laríngeos y tiroideos: tiroides, cricoides, aritenoides,
corniculado o de Santorini y cuneiforme o de Wrisberg, de la población
muscular los músculos cricotiroideo, periestafilino externo o elevador del velo
del paladar y los constrictores faríngeos, de la población vascular el cuarto-
sexto arco aórtico y, de la población lingual migratoria, el músculo de la porción
distal de la raíz de la lengua y la prominencia epiglótica. El arco faríngeo origina
el epitelio de revestimiento de la porción media de la faringe y el epitelio de
revestimiento de la porción distal del músculo lingual. Por su parte, la cuarta
sexta hendidura faríngea se divide en dos campos morfogenéticos diferentes,
186
uno de disposición dorsal que origina las paratiroides superiores y uno de

disposición ventral que origina el cuerpo último branquial o células C o
parafoliculares de la tiroides.
La regulación molecular para la diferenciación del cuello en sentido céfalo-

caudal depende de productos moleculares provenientes de las células
neuroepiteliales y de las crestas neurales relacionadas, cuyos productos,
además de regular específicamente la diferenciación de cada una de las bolsas,
regulan la activación en éstas células de un gen o un grupo de genes HOX, con la
regulación corriente arriba de Sonic Hedgehog como sucede en el caso del
segundo par de bolsas en el que se expresa el gen HOXA2 y los productos
romboméricos provienen del rombómero 4 o R4, mientras que los productos
romboméricos 6 y 7 regulan la diferenciación del tercer par de bolsas viscerales
y los productos romboméricos 8 el cuarto-sexto par de bolsas viscerales. En la
actualidad no se ha comprobado acción alguna por parte de los productos
romboméricos 3 y 5.
La inervación de los derivados de cada una de las bolsas viscerales no se origina

en la bolsa sino en las poblaciones de crestas neurales que migran dorso-
lateralmente al tubo neural y sus prolongaciones axónicas se extienden hacia
cada una de las bolsas. Así, el primer par de bolsas viscerales es inervado por el
quinto par de nervios craneales, el segundo par por el séptimo par de nervios
craneales, el tercer par por el noveno y el cuarto-sexto par por el décimo par de
nervios craneales.

CUELLO

faríngeo / Cuello
Cuarta semana
Bolsas viscerales 1
Placoda del
• Estructuración de los
2
cristalino cuatro pares de bolsas
3 viscerales
Placoda 34 Somitas 4 • Diferenciación del
1 2 primer par de bolsas
nasal
viscerales
Estomodeo Corazón
• BMP7; • FGF8
187

faríngeo / Cuello
Quinta semana
Somitas 1
34
Proceso 2
frontonasal 2 • Diferenciación del
3 segundo par de bolsas
4 viscerales con la formación
Cordón de la parte proximal del
umbilical Esbozo del cuello
miembro
superior
• Productos romboméricos R4; • HoX A2
Sexta semana
Ojo
Proceso
frontonasal 1
4
3
2 2 • Diferenciación del
3 tercer par de bolsas
Cordón viscerales con la formación
umbilical 4
Somitas de la parte media del
cuello
Esbozo del Esbozo del
miembro miembro
inferior superior
• Productos romboméricos R6 y R7; • AR; • HoX A3; •HoX B3; • HoX D3
Séptima semana
Ojo
2
3 cuarto-sexto par de bolsas
Cordón
4 viscerales con la formación
umbilical de la parte distal del cuello
Esbozo del Miembro

miembro superior
inferior
• Productos romboméricos R8; • AR; • HoX A3; •HoX B3; • HoX D3
188

faríngeo / Cuello
Semana 10 a 20
Pabellón Orbicular de Temporal
auricular los ojos
Auricular
Frontal
Occipital • Interacciones y
Ojo organización específicas
Orbicular de
los labios
entre los derivados ecto,
Cordón
Masetero Vientres anterior meso y endodérmicos
umbilical y posterior del para definir el cuello del
Músculos
digástrico feto
laríngeos Clavícula
Miembro Miembro Esternocleidomastoideo
inferior superior
Semana 10 a 20
Tubo
Agujero ciego faringotimpánico y
Martillo de la lengua cavidad timpánica
Huesecillos
Yunque (bolsa I)
Estribo auditivos Seno amigdalino y
epitelio superficial • Interacciones y
Ligamento Lengua de la amigdala organización específicas
estilohioideo palatina (bolsa II) entre los derivados ecto,
Laringe
meso y endodérmicos
Trayecto del
Cartílago conducto Bolsa IV
para definir el cuello del
tiroides tirogloso Glándulas feto
paratiroides
Sitio anterior Cartílago Bolsa III
del cartílago cricoides
de Meckel Glándula Timo (bolsa III)
tiroides
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190
INTERACCIONES
MESO - ENDODERMO
INTESTINO ANTERIOR
MODELO SISTEMA RESPIRATORIO
INTRODUCCIÓN
El sistema respiratorio se origina como una invaginación del piso del intestino
anterior en el límite con el intestino faríngeo, para formar el primordio o
divertículo respiratorio en la cuarta semana de vida intrauterina y progresa en
segmentos secuenciales de cefal a caudal formando la laringe, la tráquea y los
pulmones. La parte proximal del esbozo respiratorio se relaciona con
mesodermo somítico por lo que en ésta región se diferencia musculatura
esquelética, mientras que la parte distal se recubre e interacciona con
mesodermo lateral esplácnico del que se diferencia entre otros, la musculatura
lisa relacionada.
De la parte proximal del esbozo respiratorio se diferencia el epitelio de

revestimiento de la laringe mientras que de la parte distal, el epitelio de
revestimiento traqueal y pulmonar. Los tejidos conectivo, muscular, vascular y
mesotelial asociados se diferencian del mesodermo circundante.
El proceso de diferenciación comienza con la invaginación del territorio

respiratorio sinérgicamente con la formación de los territorios respiratorio y
digestivo por unas estructuras denominadas pliegues traqueo-esofágicos y su
adhesión en la línea media para formar el tabique traqueo- esofágico definitivo
que separa el esófago de ubicación dorsal, de la laringe y la tráquea de ubicación
ventral.
El proceso de invaginación continúa, el esbozo crece y migra caudalmente hacia

los conductos pericardioperitoneales ubicados en la caja toráxica primitiva y
recubiertos internamente por mesodermo lateral somático. Se inicia el proceso
de ramificación o división dicótoma en la quinta semana de vida intrauterina y
previo a la proyección del esbozo respiratorio hacia los conductos
pericardioperitoneales para formar los esbozos pulmonares primitivos.
Al final de la quinta semana de vida intrauterina, se han diferenciado el esbozo

pulmonar derecho con sus tres lóbulos y el esbozo pulmonar izquierdo con sus
dos lóbulos además de los bronquios correspondientes. Este proceso de
diferenciación y maduración que comienza en la vida intrauterina finaliza a los 8
años de vida postnatal.
191
Interacciones - Meso - Endodermo - Intestino Anterior - Modelo Sistema Respiratorio
DIFERENCIACIÓN DEL SISTEMA RESPIRATORIO
Para la diferenciación inicial del territorio morfogénico respiratorio, se requiere

al menos de dos tipos de moléculas: El factor transcripcional Tbx4, que se
encuentra en el endodermo del campo morfogenético respiratorio y regula la
formación del esbozo o yema respiratoria y, la proteína Shh cuya síntesis es
inducida por los factores transcripcionales GATA4 y su función es regular los
procesos de invaginación y ventralización del esbozo respiratorio.
La proteína Shh es secretada por las células mesodérmicas relacionadas con el

campo morfogénico del sistema respiratorio ubicado en el piso del intestino
anterior en el límite con el intestino faríngeo e induce a las células epiteliales en
esta zona a sintetizar Proteínas Morfogénicas del Hueso 4 y 2 (BMP 4 y 2) que a
su vez son las encargadas de regular el inicio del proceso de ramificación junto
con el Factor de Crecimiento Fibroblástico 10 (FGF 10) secretado por ellas
mismas en una etapa más adhesiva.
Se ha podido determinar que las células del endodermo que forman el brote
respiratorio tanto en las etapas tempranas como en las tardías, tienen
receptores para ácido retinoico lo cual implica que el proceso de diferenciación
de estas células está regulado por productos finales de la cascada de activación
de los genes Hox lo que indica que el sistema respiratorio es segmentado y,
además tiene una determinación diferencial sobre el eje izquierda - derecha.
A partir del extremo proximal del divertículo respiratorio se forma la laringe,

estructuración que depende de Gli2/3, moléculas secretadas por las células
mesodérmicas derivadas de los somitas cervicales que diferencian en su
población miotómica musculatura estriada o esquelética cuyos puntos de
origen e inserción se relacionan con las cuerdas vocales verdaderas. La laringe
también tiene cuerdas vocales falsas, que se relacionan con musculatura lisa
derivada del mesodermo lateral esplácnico que rodea la parte media del
divertículo respiratorio.
En la porción media y distal, el mesodermo que recubre al esbozo respiratorio es

mesodermo lateral esplácnico, que es diferente en la parte media y la parte
distal. En la parte media, las células mesodérmicas proliferan muy rápidamente
por lo que se estructura una población densa o compacta que impide que el
esbozo se bifurque: se mantiene así, como una sola estructura a partir de la cual
se diferencian la tráquea. La septación de la tráquea y su diferenciación del
esófago depende del factor transcripcional Nkx2.1 y de Shh.
La parte distal del divertículo se relaciona con mesodermo esplácnico de

organización laxa, tiene pocas células y la tasa de divisiones es muy lenta: este
es uno de los factores estructurales que regulan la progresión del proceso de
192
ramificación y por lo tanto la formación de los brotes pulmonares. Las células

del mesodermo lateral esplácnico laxo tienen receptores de membrana para
factores de crecimiento fibroblástico que van a regular la síntesis de un
producto proteíco que dirige la bifurcación de esta estructura que progresa
para formar los esbozos pulmonares derecho e izquierdo cada uno con su
número de lóbulos correspondiente. Para la formación de cada uno de los
lóbulos se han producido previamente bifurcaciónes dicótomas de los
bronquios y de los bronquiolos. Todo este proceso es sinérgico con el
crecimiento hacia caudal de los esbozos pulmonares y previo a la inclusión en
los canales pericardioperitoneales.
producto proteíco que dirige la bifurcación de esta estructura que progresa

para formar los esbozos pulmonares derecho e izquierdo cada uno con su
número de lóbulos correspondiente. La determinación de los esbozos
pulmonares derecho e izquierdo depende de moléculas como Lefty 1-2, Pitx2 y
Nodal, las mismas que determinan el eje izquierda derecha en la tercera semana.
Para la formación de cada uno de los lóbulos se han producido previamente
bifurcaciónes dicótomas de los bronquios y de los bronquiolos. Todo este
proceso es sinérgico con el crecimiento hacia caudal de los esbozos pulmonares
y previo a la inclusión en los canales pericardioperitoneales.
Cuando la parte distal del esbozo respiratorio queda incluida en la cavidad

torácica futura, lleva consigo el mesodermo lateral esplácnico circundante, y los
canales pericardioperitoneales que formarán la parte más externa de la futura
cavidad torácica, están recubiertos por mesodermo lateral somático. Entre
mesodermo lateral esplácnico y el mesodermo lateral somático quedan unos
espacios o cavidades que constituyen las cavidades pleurales.
Mientras el mesodermo lateral esplácnico que recubre los esbozos pulmonares

se diferencia en musculatura lisa, el mesodermo lateral somático va a contribuir
en la formación de los músculos de la pared ventral de la cavidad torácica, que
son los músculos intercostales y los músculos Serratos, entre otros.
Los esbozos pulmonares están constituidos por estructuras formadas por

células derivadas del endodermo y del mesodermo lateral esplácnico con
diferente grado de compactación lo que regula la formación diferencial en
número de los bronquios izquierdos y derechos. Hacia el día 56 se continúa el
proceso de ramificación regulado por BMP4, 3, 5 y 7, originándose tres
bronquios en el esbozo pulmonar derecho y dos en el esbozo pulmonar
izquierdo.
La diferenciación y especialización de los tipos celulares que forman los

pulmones depende de las interacciones entre células derivadas de mesodermo
lateral esplácnico y células del endodermo y se realiza en 4 etapas
193
histológicamente definidas: 1- periodo seudoglandular, 2- período canalicular,

3- período de saco terminal y, 4- período alveolar.
En el periodo seudoglandular las células del mesodermo lateral esplácnico a

nivel de los sacos terminales se diferencian unas hacia células miógenas y otras
hacia células vasculares, y del grupo de vasculares isogénicos, las células
periféricas se diferencian en células endoteliales mientras que las de ubicación
central se diferencian en eritrocitos. Este período comienza a finales de la
cuarta semana y progresa hasta la semana 17 de vida intrauterina.
El período canalicular empieza en la semana 17 y progresa hasta la semana 24

de vida intrauterina. Se diferencian los sacos terminales por división dicótoma,
se empiezan a adelgazar los conductos de unión entre los sacos terminales y los
bronquios formándose unos canales que se denominan bronquiolos
respiratorios. Las células vasculares derivadas del mesodermo lateral
esplácnico todavía no interaccionan con las células epiteliales de los sacos
terminales por lo que el pulmón todavía no es funcional.
Desde la semana 24 hasta el nacimiento se produce el período de saco terminal.

En esta etapa las células del endodermo que recubren los sacos terminales en la
parte más distal empiezan a diferenciarse en dos tipos celulares distintos. Uno
de estos tipos se diferencia de células cúbicas a células planas formando las
células alveolares o neumocitos tipo I, que se ponen en contacto directo con las
células endoteliales que tapizan los vasos sanguíneos estableciendo la base
estructural y funcional que permite hacer el intercambio gaseoso entre oxígeno
y Co2. El proceso de diferenciación tanto epitelial como mesenquimatoso es
controlado por la vía de señalización WNT a través de las vías canónica y no-
canónica. Algunos estudios sugieren que la señalización puede originarse tanto
del epitelio como del mesénquima y tiene como blanco ambos tejidos, siendo la
interacción de forma autocrina o paracrina.
El otro tipo celular endodérmico que recubre el saco terminal mantiene una
forma cúbica y se diferencian hacia células productoras de surfactante
pulmonar, un multicompuesto lipídico que se localiza hacia la parte externa de
los sacos terminales rodeando completamente todas las estructuras
pulmonares (bronquios, bronquiolos respiratorios y los sacos terminales) para
impedir que, en el momento del nacimiento en el transcurso del proceso de
recambio de agua (líquido amniótico) por aire, se estallen los pulmones.
El período alveolar se extiende desde el nacimiento hasta los ocho años de vida
posnatal, y entre las moléculas importantes en el mantenimiento de la
estructura alveolar se encuentra el factor de crecimiento VEGF. En esta etapa el
pulmón y los sacos alveolares se siguen diferenciando en alvéolos pulmonares,
para cumplir con la función respiratoria.
194

SISTEMA RESPIRATORIO
Interacciones / Endodermo / Mesodermo / Sistema respiratorio
Cuarta semana
Endodermo
Corazón Divertículo Mesodermo
respiratorio esplácnico
Faringe
Estómago • Definición del territorio
Conducto Abertura morfogénico respiratorio
onfalo- laringotraqueal • Formación del
mesentérico
Divertículo divertículo o brote
Alantoides laringotraqueal respiratorio
Pliegue
Faringe traqueoesofágico
M. Cloacal Primordio del tubo
Surco laringotraqueal
• Tbx4; • Factores transcripcionales GATA4; • Shh; • BMP4; • BMP2
Quinta semana / Surco traqueoesofágico
Septum Esófago
transverso Laringe
• Formación del surco
Tráquea traqueo-esofágico
Entrada • Crecimiento caudal del
laríngea
primitiva brote respiratorio
Hígado Esófago • Inicio del proceso de
Proliferación ramificación dicótoma del
de células
Shh
Ptc brote respiratorio
Fgf10 Bmp4
Cloaca
• FGF9; • Shh; • FGF10; • Gli 1, 2 y 3; • RAR- 2; • Ptc
Quinta semana / Canales pericardioperitoneales / Ramificación dicotoma

Septum Ramificación dicótoma
Laringe
transverso
Conducto
Esófago pericardioperitoneal
Tráquea • Diferenciación de los
Mesodermo bronquios y las yemas
Hígado
esplácnico pulmonares
Mesodermo • Continúa el proceso de
somático ramificación dicótoma
Yemas
bronquiales
Cloaca
• Shh; • FGF10; • TGF- ; • BMP4; • RAR-B2; • Gli 1,2 y 3; • Ptc
195

Interacciones / Endodermo / Mesodermo / Sistema respiratorio
Sexta semana / Ramificación
Septum Faringe
transverso Laringe
Pleura
parietal Tráquea
• Continúa el proceso de
Pulmón ramificación dicótoma
Hígado • Formación de los sacos
Pleura
terminales
Esófago visceral
Peritoneo
visceral
Cloaca
• Shh; • FGF10; • BMP4; • RAR- 2; • Ptc
Semana diecisiete hasta ocho años postnatal

Saco Células de
terminal tejido conjuntivo
Bronquio principal Capilares ramificación dicotoma
derecho
Bronquiolo
respiratorio
• Formación de los
bronquiolos terminales y
Bronquiolo
terminal respiratorios
Tejido conjuntivo
• Estructuración de las
unidades alveolo capilares
Fibra de Saco Epitelio con neumocitos tipo I
elastina cúbico
terminal • Diferenciación de los
Fibroblastos
Bronquiolo neumocitos tipo II y
respiratorio producción de surfactante
Membrana
alveolocapilar
Bronquio principal Alvéolo
izquierdo Bronquiolo
terminal Capilar
Vaso
sanguíneo
• TGF- 1; • HNF-3 ; • HFH-4; • PDGF
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198
INTERACCIONES
MESO - ENDODERMO
INTESTINO ANTERIOR, MEDIO Y POSTERIOR
MODELO SISTEMA DIGESTIVO
INTRODUCCIÓN
El proceso de diferenciación del sistema digestivo se inicia en la cuarta semana

de vida intrauterina por interacciones moleculares entre endodermo del
intestino primitivo y el mesodermo lateral esplácnico circundante. La
regionalización del intestino primitivo en anterior, medio y posterior depende
de dos procesos básicos que son: 1- el cierre de la pared ventral del cuerpo por
diferenciación del mesodermo lateral pluripotencial y, 2- el crecimiento
longitudinal del embrión con la formación del pliegue cefálico y del pliegue
caudal.
El intestino anterior está comprendido entre el esbozo respiratorio y el

vestíbulo intestinal anterior que en el adulto corresponde al sitio donde se unen
la porción proximal con la porción distal del duodeno. Se caracteriza porque a
partir de él se derivan diferentes segmentos y órganos por procesos de
invaginación y evaginación del piso, del techo o de ambos. Sus derivados son el
epitelio de revestimiento del esófago, el estómago, el hígado, la vesícula biliar, el
páncreas y la porción proximal del duodeno. El tejido conectivo, el músculo y los
mesotelios asociados se derivan del mesodermo lateral esplácnico que está
recubriendo externamente el intestino anterior. Molecularmente, la
especificación regional depende de Sox2 para esófago y estómago y, Pdx1 para
duodeno. En el intestino anterior también se expresa Nkx 3.2 y Hoxa4/5.
El intestino medio está comprendido entre el vestíbulo intestinal anterior y el

vestíbulo intestinal posterior, que en el adulto corresponde al sitio donde se
unen los dos tercios derechos con el tercio izquierdo del colon transverso. Se
caracteriza porque mantiene unido el cuerpo embrionario con el celoma extra
embrionario inicialmente a través del conducto onfalomesentérico o vitelínico,
y posteriormente a través del cordón umbilical. El intestino medio tiene una
proliferación celular rápida y por lo tanto un crecimiento longitudinal lo que
hace que en la semana seis de vida intrauterina, las asas intestinales medias se
proyecten hacia la cavidad celómica extraembrionaria para formar una
estructura que se llama hernia umbilical fisiológica. En la décima semana de
vida intrauterina, cuando la cavidad abdominal adquiere el volumen suficiente
para alojarlas, las asas intestinales medias regresan a la cavidad. Si a partir de la
semana 10 en adelante, se observa la presencia de una hernia umbilical se debe
199
Interacciones - Meso - Endodermo - Intestino Anterior, Medio y Posterior - Modelo Sistema Digestivo
pensar que el proceso de migración y de rotación de las asas intestinales está

alterado. Del intestino medio se deriva el epitelio de revestimiento de la porción
distal del duodeno, del yeyuno, del íleon, del ciego, del apéndice, del colon
ascendente y de los dos tercios derechos del colon transverso. Los componentes
conectivos, musculares, mesoteliales y vasculares se derivan del mesodermo
lateral esplácnico circundante. La especificación molecular del intestino medio
depende de la molécula Cdxc.
El intestino posterior está comprendido entre el vestíbulo intestinal posterior

hasta la membrana cloacal. Se caracteriza por tener un gran crecimiento
transversal. Del intestino posterior se deriva el epitelio de revestimiento del
tercio izquierdo del colon transverso, del colon descendente, del sigmoides, del
recto, y de los dos tercios superiores del ano. Las porciones conectivas
musculares y vasculares se diferencian a partir del mesodermo lateral
esplácnico que rodea al intestino posterior. Molecularmente la especificación
del intestino posterior depende de CdxA.
DIFERENCIACIÓN DEL SISTEMA DIGESTIVO Y GLÁNDULAS

ANEXAS
La diferenciación del sistema digestivo y sus glándulas anexas progresa en

sentido cefalo caudal al igual que el resto de los órganos que estructuran el
cuerpo embrionario. Por lo anterior, se hará una descripción de las estructuras
dependiendo del eje básico que determina la progresión del proceso de
diferenciación.
El primer órgano que se diferencia en el extremo cefal y del techo del intestino
anterior a la misma altura de la invaginación del sistema respiratorio, es el
esófago. Del endodermo del territorio morfogénico se origina el epitelio de
revestimiento del órgano que es un epitelio plano estratificado no queratinizado
y, del mesodermo somático y esplácnico circundantes, los músculos estriados
de la deglución y, el tejido conectivo y la musculatura lisa respectivamente.
A partir del segmento siguiente del intestino anterior se diferencia el estómago

que se caracteriza por tener además de los procesos moleculares reguladores
específicos, un proceso de rotación exclusivo. La rotación sobre su eje cefalo-
caudal o longitudinal en el sentido de las manecillas del reloj es dinámico y se
logra por crecimientos asimétricos de zonas contralaterales porque las células
de la pared dorsal primitiva tienen determinación para hacer ciclos celulares
rápidos lo que implica una proliferación con aumento de tamaño de la zona y
toma el nombre de curvatura mayor del estómago, y, por su parte, la pared
ventral primitiva es un campo morfogenético de divisiones celulares lentas lo
que origina la curvatura menor del órgano. La segunda rotación rotación se hace
200
sobre su eje antero-posterior lo cual implica que la región cardiaca del

estómago, que lo une con el esófago, se oriente hacia caudal y hacia la izquierda
mientras que, la región pilórica, que une al estómago con el duodeno, se oriente
hacia arriba y hacia la derecha. Estas dos rotaciones determinan la localización
y posición definitiva del estómago dentro de la cavidad abdominal.
Sinérgicamente a este proceso de diferenciación regional, se van diferenciando

las células del revestimiento epitelial del estómago por inducción molecular
proveniente de la células del mesodermo esplácnico circundante, el cual por su
parte, se va diferenciando en tres tipos celulares: tejido conectivo, musculatura
lisa con orientación circular y otra con orientación longitudinal y, la parte más
externa o lateral se diferencia en mesotelio. Una parte del mesotelio se une con
la pared dorsal del estómago o curvatura mayor y la otra parte con la zona
ventral del estómago o curvatura menor. La función de estos tejidos es la de
conformar unas membranas que mantienen al estómago en su posición y, se
llaman epiplones. El epiplón mayor une el estómago a la pared dorsal del cuerpo
y el epiplón menor une el estómago al hígado (pared ventral del cuerpo).
El bazo, órgano hemocitopoyético que se deriva del mesodermo lateral

esplácnico relacionado con el mesotelio dorsal y que se define estructuralmente
sinérgicamente con la diferenciación del estómago, es independiente de los
reguladores moleculares que intervienen en la diferenciación del intestino
anterior y del intestino medio.
El Hígado es un derivado del piso del intestino anterior y su territorio

morfogénico es especificado molecularmente por HNF3 y 4, se encuentra
ubicado caudalmente al territorio morfogénico que origina el estómago. Se
caracteriza porque sus células tienen receptores para factores de crecimiento
fibroblástico 2 que provienen del mesodermo cardiogénico e inducen el inicio
del proceso de invaginación que va a formar el esbozo hepático y, receptores
BMP sobre células del mesodermo esplácnico subyacente. Las células con
determinación hepática proliferan y forman una pequeña ramificación o brote
que se rodea de mesodermo lateral esplácnico. En el curso de la proliferación
celular y de la progresión de la invaginación el brote hepático se orienta y crece
hacia la pared ventral del cuerpo del embrión y, en el transcurso de ese proceso,
se relaciona con una estructura, el septum transversum.
Esta estructura es derivada del mesodermo lateral esplácnico con

determinación específica para formar el músculo del diafragma que tiene como
función dividir la cavidad celómica intraembrionaria en dos cavidades grandes
que son la cavidad torácica y la cavidad abdominal. Algunas de las células del
septo transverso van a interactuar con las células epiteliales hepáticas o
hepatocitos que son células cúbicas derivadas del endodermo para que se
organicen formando cordones que rodean a los vasos sanguíneos y así
201
estructurar una glándula que histológicamente se clasifica como endocrina de

disposición cordonal. Posteriormente, las células del septo transverso
(mesodermo lateral esplácnico), se diferencian en vasos sanguíneos y
eritrocitos formando los sinusiodes hepáticos.
Mientras se va formando el hígado, en la parte más próximal del esbozo

hepático se forma una invaginación secundaria llamada vesícula biliar que, a su
vez, diferencia un conducto que la comunica con el intestino anterior, el
conducto hepático primitivo que toma el nombre de conducto colédoco y llega
al intestino anterior, a la parte proximal del duodeno. El pequeño conducto que
une la vesícula biliar con el colédoco se llama conducto biliar y, el conducto que
une el hígado al colédoco, es el conducto hepático.
El Higado se mantiene fijo a la pared ventral del cuerpo por el ligamento

falciforme que es un mesotelio derivado del mesodermmo lateral esplácnico
que rodea el esbozo hepático.
Diferenciado el Hígado, y la vesícula biliar, en la parte próximal del conducto

colédoco se forma por regulación de Shh, Pdx1 y Tbx1, una nueva invaginación
secundaria, el páncreas ventral. Sinérgicamente en el techo del intestino
anterior y al frente del conducto colédoco se activa un proceso de evaginación
que resulta en la formación del esbozo pancreático dorsal.
Desde el punto de vista molecular se ha podido determinar que, en el esbozo

pancreático, la cascada de regulación molecular se caracteriza porque no hay
expresión del gen que codifica para Shh, que regula procesos de ventralización,
invaginación y evaginación en los territorios pancreáticos, su expresión se
produce solamente en las paredes laterales aledañas al páncreas dorsal y al
páncreas ventral del intestino primitivo e induce, a la células del mesodermo
lateral esplácnico, dispuestas lateralmente, a activar los genes que codifican
para Shh, de tal manera también se expresa en el mesodermo lateral esplácnico.
Finalmente, el producto Shh de estas células es el que induce a la células del
campo morfogénico pancreático dorsal y ventral a sintetizar Shh. Esta
inducción es de tipo paracrino, su activador proviene de mesodermo lateral
esplácnico relacionado con las paredes laterales del intestino anterior de esta
zona. Otras moléculas que intervienen en la diferenciación de la activación del
proceso de invaginación es la molécula Tbx1 que es un factor transcripcional,
que está en la cascada de activación de los genes que codifican para Shh.
El conducto pancreático ventral rota en el sentido de las manecillas del reloj por
la misma rotación del estómago para colocarse finalmente por detrás del
estómago y cefalmente con respecto al esbozo pancreático dorsal y así formar
el páncreas definitivo. El páncreas ventral se llamará la cabeza de páncreas y el
páncreas dorsal formará el cuerpo y la cola del páncreas. El páncreas dorsal
202
origina además el conducto pancreático principal o conducto de Wirsung, y el

conducto pancreático ventral en su porción proximal forma el conducto de
Santorini.
El páncreas es una glándula con diferentes regiones de especialización que, en

su parte la endocrina está formada por los islotes de Langerhans, que son
células epiteliales derivadas del endodermo que se diferencian a cúbicas y
forman una glándula de tipo cordonal, como la del hígado, que se organiza
alrededor de los vasos sanguíneos. Los islotes de Langerhans secretan mucina,
glucagón y somatostatina. La parte exocrina está formada por acinos serosos,
que también son células epiteliales derivadas del endodermo pero se
especializan en depositar sus secreciones a conductos excretores que van al
intestino delgado a través de él conducto de Wirsung y el conducto de Santorini.
paredes laterales del intestino anterior de esta zona. Otras moléculas que
intervienen en la diferenciación de la activación del proceso de invaginación es
la molécula Tbx1 que es un factor transcripcional, que está en la cascada de
activación de los genes que codifican para Shh.
Después de la formación del esbozo dorsal y ventral, sobre la semana 10 de vida

intrauterina, las células del mesodermo lateral esplácnico que recubren el
páncreas empiezan a secretar moléculas que regulan la diferenciación de la
células epiteliales en dos tipos celulares diferentes: uno que va a formar los
acinos pancreáticos o porción exocrina del páncreas y otro que se organiza
formando glándulas de tipo cordonal para diferenciar los islotes de Langerhans,
los cuales a la semana 12 empiezan a sintetizar insulina y glucagón.
Otro derivado del intestino anterior, la parte proximal del duodeno se

caracteriza por presentar un movimiento de rotación indirecto y debido a la
rotación de 90° en sentido horario que hace el estómago, se repliega para
adoptar la forma de " C". Otro de los procesos propios de este órgano es el de
compactación por proliferación celular y una posterior recanalización por
apoptosis.
El intestino medio se caracteriza por su rápido crecimiento longitudinal, su eje

longitudinal es la arteria mesentérica superior que se diferencia a partir del
mesodermo lateral esplácnico y divide al intestino medio en dos asas: 1- el asa
cefálica que origina el epitelio de revestimiento de la porción distal del duodeno,
el yeyuno y la porción próximal del íleon y, 2- el asa caudal que origina el epitelio
de revestimiento de la porción distal del íleon, el ciego, el apéndice, el colon
ascendente, y los dos tercios derechos del colon transverso. El tejido conectivo,
la musculatura lisa, los mesotelios asociados y la parte vascular se derivan del
mesodermo lateral esplácnico que rodea al intestino medio.
203
En el asa intestinal media se produce una rotación de 270° en sentido

antihorario, es decir de derecha a izquierda, y de esos 270°: los primeros 90° se
producen cuando las asas intestinales se proyectan hacia la cavidad celómica
extraembrionaria y, los 180° restantes se producen cuando las asas intestinales
regresan a la cavidad abdominal.
El logro biológico de ésta rotación antihoraria es colocar en posición definitiva

los órganos derivados de cada una de las dos asas de intestino medio, la cefálica
y la caudal. Después de esa rotación el asa cefálica queda ubicada caudalmente
y el asa caudal queda ubicada cefalmente.
Del asa cefálica se deriva el epitelio de revestimiento de la porción distal del

duodeno de ubicación izquierda y el yeyuno y la porción próxima del íleon,
mientras que hacia la derecha quedan ubicados los derivados epiteliales de la
porción distal del íleon, el apéndice vermiforme, el ciego, el colon ascendente y
los dos tercios derechos del colon transverso.
Del intestino posterior se diferencian los epitelios de revestimiento del tercio

izquierdo del colon transverso, el colon descendente, el sigmoides, el recto, y la
porción superior del ano en su porción epitelial. El resto de derivados
conectivos, musculares, endoteliales y vasculares provienen del mesodermo
lateral esplácnico que rodea al intestino posterior.
El producto génico crítico en parte distal del intestino medio y del intestino
posterior es la molécula Shh que en estos campos morfogénicos se caracteriza
por no regular procesos de ventralización ni procesos de invaginación o
evaginación, sino que regula la activación de los genes HOX del 9 al 13 para
regionalizar y especificar los campos morfogénicos que forman cada uno de los
órganos que se mencionaron anteriormente.
Los genes HOX 9 definen la formación de los dos tercios derechos del intestino
transverso.El tercio izquierdo del colon transverso se origina del intestino
posterior necesita la expresión de los genes HOX 9 y 10; para el colon
descendente se deben expresar los genes HOX 9,10 y 11 mientras que la
formación del sigmoides depende de la expresión de los genes HOX 9, 10,11 y 12
y, la del recto y porción superior del ano los genes HOX 9,10, 11,12 y 13.
En relación con el intestino posterior se encuentra una estructura, el Alantoides,

que tiene una porción extra embrionaria que forma el cordón umbilical y una
porción intraembrionaria que se llama cloaca. La cloaca en su parte externa se
encuentra limitada por la membrana cloacal que la separa del medio extra
embrionario y está constituida en su parte externa por ectodermo y en su parte
interna por endodermo.
204
Entre la cloaca y el intestino posterior hay un mesodermo lateral esplácnico que

forma el tabique urorectal cuyas células proliferan rápidamente y migran hacia
la membrana cloacal hasta que la contactan y, es allí donde se separa la cloaca
del intestino posterior. El intestino posterior que llega a la cloaca forma el
epitelio de revestimiento del recto y de la parte superior de ano.
En un feto con par sexual XY la membrana cloacal queda segmentada en una

región anterior que contiene el meato urogenital y, una región posterior que
contiene el meato anal. La zona que queda ubicada entre los dos meatos se llama
perineo, donde llega el tabique urorectal.
Un feto con par sexual XX, a diferencia del género masculino forma un tercer
conducto que contacta la región media del perineo, el Conducto de Müller o
Paramesonéfrico que, origina los dos tercios superiores de la vagina, el útero y
las trompas de Falopio.
La membrana anal hacia que recubre el meato anal está formada por una parte
externa de ectodermo epitelial y forma la porción superior del ano y, una parte
interna de endodérmica que forma la porción inferior. Anatómica e
Histológicamente estos dos derivados en sus límites de contacto forman una
línea palpable, la línea pectínea.

SISTEMA DIGESTIVO

Interacciones / Endodermo del intestino anterior / Mesodermo
Sistema digestivo
Cuarta semana
Corazón
Estómago
• Definición del territorio
morfogénico esofágico y
Conducto Esbozo gástrico
onfalo-
mesentérico hepático • Rotación de 90° en
Duodeno Estómago sentido horario del
Alantoides Intestino territorio gástrico
medio
Intestino
M. Cloacal posterior Eje de rotación
longitudinal
• Sox2
205

Interacciones / Endodermo del intestino anterior / Mesodermo
Sistema digestivo
Quinta semana
Eje de rotación
Septum longitudinal
transverso Laringe • Diferenciación de las
curvaturas mayor y menor
Estómago del estómago
• Formación del esbozo
hepático
Hígado Hígado • Formación de la vesícula
Vesícula
biliar
biliar • Formación de los
esbozos pancreático
Yema dorsal y ventral
pancreática
Cloaca ventral
• FGF 2 cardiogénico; • BMP; • Shh; • Pdx-1; • HNF 3 y 4
Sexta semana
Septum Curvatura
transverso Laringe menor
Duodeno
Curvatura
mayor
Esófago • Diferenciación por
invaginación del hígado
Hígado
Estómago
Estómago • Rotación hacia dorsal
Hígado del brote pancreático
Ventral Dorsal
ventral
Yemas
Vesícula pancreáticas
Cloaca biliar
• Shh; • Pdx-1
Séptima semana
Septum Eje
transverso Laringe antero- Curvatura
posterior mayor • Rotación del estómago
Píloro sobre su eje antero-
Esófago posterior
Mesenterio • Diferenciación de la
Estómago dorsal
región cardiaca y pilórica
Hígado
del estómago
Fusión yemas • Fusión de los esbozos
dorsal y ventral pancreáticos para formar
Epiplón el páncreas definitivo
menor
Cloaca Duodeno
• Activina; • FGF2; •Shh; • Pdx-1; • Pax 4 y 6
206

Interacciones / Endodermo del intestino medio / Mesodermo
Sistema digestivo
Octava semana
Septum Esófago
transverso Laringe
Curvatura
menor • Localización definitiva y
Esófago diferenciación de los
Estómago
Curvatura
mayor
conductos hepático,
cístico y colédoco
Hígado • Diferenciación de los
Cabeza del Bazo
páncreas
conductos pancreáticos
principal (Wirsung) y
accesorio de Santorini
Cola del
Cloaca páncreas
• Myc; • Ptf1
Cuarta semana
Corazón Estómago Intestino
medio
Esbozo
hepático Vejiga en • Definición del asa
desarrollo
Conducto
Duodeno cefal del intestino
onfalo- medio
mesentérico Tabique
urorectal • Definición del asa
Alantoides Intestino caudal del intestino
medio medio
Recto
M. Cloacal Membrana
Intestino anal
posterior
• CdxC; • Shh
Quinta semana
Hígado
Septum Laringe Estómago Aorta dorsal
transverso
Vesícula
biliar Bazo
Cordón Yema
umbilical pancreática
dorsal • Rotación de 90° en
sentido antihorario de
Rama
Hígado craneal las asas intestinales
Conducto
Estómago onfalo-
mesentérico Rama
Asa intestino medio caudal
Cloaca Intestino Arteria mesentérica
medio superior
• CdxC
207

Interacciones / Endodermo del intestino medio / Mesodermo
Sistema digestivo
Sexta semana
Septum Laringe
transverso
Bazo
• Salida de las asas

intestinales a la cavidad
celómica extraembrio-
Hígado naria
• Formación de la hernia
Estómago Cra Cau umbilical fisiológica
Arteria mesentérica
anterior
Cloaca Intestino
medio
• CdxC
Décima semana
Septum Laringe Hígado
transverso Mesenterio Mesogastrio
ventral dorsal
Bazo
Vesícula
biliar
Estómago • Se inicia el reingreso de
Duodeno las asas intestinales a la
Hígado Intestino cavidad abdominal con
posterior
una rotación antihoraria
Cau
de 180°
Estómago
Cordón Rama caudal
Cloaca umbilical
Intestino Cra
medio
• CdxC
Semana 11
Septum Laringe Aorta
transverso Hígado dorsal
Trascavidad de
los epiplones • Localización definitiva
Bazo de las asas cefal y caudal
Ciego Colon del intestino medio
Hígado
transnverso • Se inicia el proceso de
diferenciación de los
derivados correspondien-
Cau Cra tes
Estómago
Cloaca Intestino
medio
• CdxC
208

Interacciones / Endodermo del intestino posterior / Mesodermo
Sistema digestivo
Cuarta semana
Corazón Estómago
Hox
Esbozo 9 • Definición de los
hepático 9-10 Intestino delgado campos morfogénicos
Conducto 9-11 Ciego del colon transverso,
onfalo- Duodeno S
mesentérico 9-12 h S
h Intestino grueso colon descendente,
h h sigmoides, recto y parte
Alantoides Intestino 9-13 Cloaca superior del ano
medio
M. Cloacal Intestino
posterior
• CDXA; • Shh; • Genes Hox 9; • Genes Hox 9-10
Quinta semana
Septum Laringe
transverso Vejiga en
desarrollo
Intestino
posterior
Estómago
Tabique definición de los campos
Hígado urorectal
morfogénicos
Recto
Conducto
Intestino Membrana anal
posterior anal
Cloaca
• Genes Hox 9-10; • Genes Hox 9-11
Sexta semana
Septum Laringe
transverso Hígado
Mesenterio Mesogastrio
ventral dorsal
Bazo
Vesícula • Se diferencia el tercio
biliar Estómago
Hígado
distal izquierdo del colon
Duodeno transverso
Estómago
Intestino
Intestino Cordón posterior
Cloaca posterior umbilical
• Genes Hox 9-12; • Genes Hox 9-13
209

Interacciones / Endodermo del intestino posterior / Mesodermo
Sistema digestivo
Semana 12
Septum Laringe
transverso Duodeno Colon
transverso
Ángulo
hepático
Colon
ascendente • Se diferencian el
Hígado
colon descendente y
el sigmoides
Estómago Ciego Colon
descendente
Intestino Apéndice Sigmoide
Cloaca posterior
• Genes Hox 9-13
Semanas 7 a 9 / Tabicación de la cloaca

Seno
urogenital Vejiga
primitivo urinaria
Uretra
Alantoides Fosa anal
Escroto
• Se diferencian a partir
Membrana Vejiga del conducto ano-rectal,
Cloaca urogenital urinaria
el recto y la parte superior
Vejiga
urinaria del ano
Útero
Membrana Tabique
cloacal urorrectal Sínfisis
pubiana Recto
Intestino
posterior Conducto
Periné Uretra Membrana
Membrana anorrectal Vagina anal
anal Fosa anal
• Genes Hox 9-13
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212
SISTEMA UROGENITAL
INTRODUCCIÓN
El sistema urogenital se diferencia a partir del mesodermo intermedio, que se

localiza bilateralmente, desde la región cervical hasta la región pélvica,
terminando en la vecindad de la cloaca. El mesodermo intermedio que limita
dorsalmente con el mesodermo somítico y ventralmente con el mesodermo
lateral esplácnico, inicia en la cuarta semana de vida intrauterina la definición
del territorio genito-urinario por regulación molecular y espacio temporal en
sentido céfalo-caudal.
La primera estructura que se diferencia a mediados de la cuarta semana de vida

intrauterina, sobre este eje, es el pronefros, de localización cervical,
posteriormente, en el comienzo de la quinta semana, se diferencia el
mesonefros de localización toraco-lumbar y, a mediados de la quinta semana, el
metanefros de localización pélvica.
La diferenciación del pronefros se inicia con un proceso de epitelialización o

diferenciación de las células mesenquimatosas a células epiteliales. El
mecanismo molecular que regula este proceso, es desconocido, sin embargo, se
plantea que se puede deber a interacciones con moléculas originadas en los
conglomerados angiogénicos que sinérgicamente están diferenciando la aorta
dorsal. El pronefros se caracteriza por tener dos estructuras diferenciadas la
cápsula de Bowmann y, un túbulo contorneado general que, hacia su extremo
lateral, forma el conducto pronéfrico: el conjunto de éstas estructuras se
denomina nefrotoma o nefridio, no funcionales en cuanto al proceso de
excreción aunque si lo son con respecto a la síntesis de moléculas que,
posteriormente, actúan de forma paracrina sobre las células del mesodermo
mesonéfrico localizadas caudalmente a él que forman el mesonefros. Este
sistema hace regresión por apoptosis al final de la cuarta semana de vida
intrauterina.
El mesonefros, al igual que el pronefros, se diferencia por un proceso de

epitelialización regulado por moléculas de origen pronéfrico. El mesonefros se
divide según la determinación de sus componentes celulares en mesonefros
cefálico, de localización toráxico y, mesonefros caudal, de localización lumbar.
El mesonefros cefálico tiene determinación excretora por lo que su

diferenciación origina nefridios o nefrotomas y, hacia lateral el conducto
213
Modelo Interacciones - Mesodermo - Mesodermo - Sistema Urogenital
mesonéfrico o de Wolff. La función del mesonefros cefal es la síntesis de

moléculas que regulan de forma paracrina la diferenciación del mesonefros
caudal. El mesonefros cefal y su conducto hacen regresión por apoptosis a
mediados de la quinta semana de vida intrauterina.
La diferenciación del mesonefros caudal se lleva a cabo en dos etapas, lo que

depende de la determinación diferencial de los dos grupos celulares que lo
forman. En la primera etapa, el grupo celular de localización dorsal y de
determinación excretora, se diferencia por epitelialización formando nefridios o
nefrotomas y hacia lateral, dos conductos, el conducto mesonéfrico o de Wolff
de posición medial y, el conducto paramesonéfrico o de Müller de posición más
lateral. Las células que forman los nefridios tienen como función sintetizar
moléculas que de forma paracrina regulan la diferenciación de la población
celular de localización ventral llamada cresta genital en la segunda etapa de
diferenciación. Los conductos paramesonéfricos o de Müller y mesonéfricos o
de Wolff se forman en ambos géneros, y posteriormente harán regresión o se
diferenciarán dependiendo del par cromosómico sexual del embrión.
El metanefros se diferencia al final de la quinta semana de vida intrauterina por

un proceso de epitelialización regulado por moléculas de origen mesonéfrico.
El mesodermo metanéfrico en interacción estructural y molecular con el brote
ureteral derivado del conducto mesonéfrico de Wolff origina el riñón definitivo.

SISTEMA UROGENITAL

Interacciones / Mesodermo / Mesodermo / Sistema urogenital
Mitad cuarta semana / Pronefros

Vaso glomerular aferente
Túbulo
pronéfrico
Conducto pronefros
pronéfrico
Glomérulo • Nefridios y producción
de Wt1
Cápsula
glomerular
• Wt1
214

Final cuarta semana / Mesonefros cefál
Pronefros Glomérulo
Túbulo Conducto
Aorta excretor mesonéfrico
(Wolff)
Mesonefros
• Regresión del
cefal pronefros
mesonefros cefál
• Nefridios y producción
de Wt1
Cresta Mesenterio
Cloaca genital dorsal
• Wt1
Quinta semana / Mesonefros caudal

• Regresión del
Glomérulo
Túbulo Conducto mesonefros cefál
Pronefros Aorta excretor mesonéfrico • Diferenciación del
(Wolff)
Mesonefros
mesonefros caudal,
cefal población dorsal,
Conducto
conformación de nefridios
Cresta mesonéfrico y producción de Wt1
genital • Diferenciación de la
población ventral o cresta
genital
Cloaca Mesenterio Cresta • Diferenciación del
Metanefros dorsal genital metanefros y brote
Brote ureteral
ureteral
• Wt1; • SF1; • LHX9
Sexta a octava semana / Mesonefros caudal

Células Conducto
Aorta germinales mesonéfrico
primordiales (Wolff)
nefronas
Conducto • Diferenciación de la
Cresta mesonéfrico porción colectora renal
genital (Wolff) • Diferenciación de la
Mesodermo
lateral
Conducto cresta genital a gónada
paramesonéfrico
esplácnico (Müller)
Cloaca Metanefros
Cordones Epitelio
Brote ureteral sexuales celómico
primitivos
• Wt1; • Sf1; • FGF; • BMP7
215
Modelo Interacciones - Mesodermo - Mesodermo - Sistema Urogenital

Quinta a décima semana / Cloaca
Conducto
Seno Alantoides mesonéfrico
urogenital
Parte
primitivo
vesical
Mesonefros • División de la cloaca
Mesonefros Metanefros por el tabique urorectal
Parte Seno
Conducto pélvica urogenital Vejiga
mesonéfrico • Diferenciación de la
Uréter
Brote ureteral
Parte
fálica
cloaca en vejiga y uretra
Recto Recto
Tabique urorrectal
Tubérculo
Membrana cloacal genital Tabique urorrectal
• Shh; • Genes HOX
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216
INTERACCIONES
MODELO SISTEMA RENAL
INTRODUCCIÓN
La diferenciación del sistema renal se inicia en la quinta semana de vida

intrauterina, continúa hasta la octava y termina su maduración en la vida
postnatal. El proceso de diferenciación en la vida intrauterina se orienta sobre el
eje céfalo-caudal del cuerpo embrionario y culmina en la octava semana con la
formación del riñón definitivo.
El riñón es un derivado mesodérmico que se estructura por interacciones

moleculares entre el mesodermo metanéfrico de localización pélvica y origina
la porción excretora o neurona, y del mesodermo mesonéfrico o brote ureteral
que origina la porción colectora del riñón, los túbulos colectores, las pirámides
renales, la pelvis renal y los uréteres. La vejiga y la uretra son los otros órganos
que forman el sistema renal y se originan de un derivado endodérmico, la
cloaca, por interacción con los uréteres.
DIFERENCIACIÓN DEL RIÑÓN
La morfogénesis normal del riñón depende de un proceso de interacción

molecular entre el brote ureteral y el mesodermo metanéfrico, proceso
denominado neurogénesis, y se puede dividir en ocho fases que se suceden de
forma progresiva y que tienen regulación molecular específica.
La fase 1 se caracteriza por la formación del mesénquima metanéfrico por

regulación de la proteína Wt1 y el Factor Transcripcional Pax2 sintetizados por
células del mesodermo intermedio mesonéfrico. En la fase 2, las células del
mesodermo metanéfrico sintetizan dos Factores de Crecimiento, el Factor
Neurotrófico Derivado Glial (GNDF) y el Factor de Crecimiento Hepático (HGF)
que inducen a las células de la parte más caudal del conducto mesonéfrico a
sintetizar receptores membranales específicos para ellos, c-Ret y c-met
respectivamente. La unión receptor ligando activa en las células del conducto
de Wolff un proceso de transducción de señales cuyos productos moleculares
regulan la formación de una evaginación de orientación medial, el brote
ureteral. Esta evaginación crece hasta contactar estructuralmente con el
mesodermo metanéfrico, fase 3, e inducirlo a sintetizar el Factor de
Crecimiento Fibroblástico 2 (FGF 2) y la Proteína Morfogénica del Hueso 7
(BMP 7), productos de acción autocrina que inhiben el proceso de apoptosis e
inducen la diferenciación de las células mesenquimatosas a células madre
217
Interacciones - Mesodermo - Mesodermo - Modelo Sistema Renal
proliferativas con el fin de aumentar el número de células metanéfricas. En la

fase 4, las células del brote ureteral, sintetizan el Factor Inhibitorio de Leucemia
(Lif) que tiene como función inducir a las células madre proliferativas
metanéfricas a iniciar el proceso de diferenciación por epitelialización cuyo
mantenimiento depende de la acción autocrina de la proteína Wnt4, que regula
la diferenciación del citoesqueleto de actina, de las cadherinas, que regulan los
procesos de adhesión entre las células epiteliales metanéfricas.
Otros productos de localización y acción extraceluar son el syndecano, el

colágeno IV y la laminina, que forman las membranas basales epiteliales y
relacionan el tejido metanéfrico con el tejido conectivo que los soporta.
Sinérgicamente, en un proceso regulado por el Factor Transcripcional Lim1, las
células epiteliales metanéfricas se organizan en conglomerados o vesículas, los
cuerpos epiteliales, que evolucionan a una forma de coma y luego a la forma de
S, ambas precursoras de la forma definitiva del glomérulo.
Estructurados los cuerpos epiteliales en forma de S, por acción sostenida de

Lim1, se regula la síntesis de las proteínas policistinas 1 y 2 que de forma
autocrina regulan la diferenciación de los cuerpos epiteliales en nefronas
formadas por la cápsula de Bowmann, el túbulo contorneado proximal, el asa de
Henle y el túbulo contorneado distal, sinérgicamente se produce la
epitelialización del brote ureteral que junto con sus ramificaciones origina el
epitelio cúbico que tapiza los túbulos y el sistema colector del riñón.
En las fases 6, 7 y 8, se desarrollan procesos paralelos con los de la fase 5 que,

dependen de la interacción bidireccional entre los productos moleculares
secretados por las células nefrógenas y los secretados por las células epiteliales
del brote ureteral para lograr la ramificación, el mantenimiento de este proceso
y el mantenimiento del proceso de diferenciación de las nefronas. Entre las
moléculas que regulan las fases 6, 7 y 8 se encuentran GNDF, TGF beta1,
activina, el Factor Transcripcional BF2 y el Factor de Crecimiento Fibroblástico
7 (FGF7).
El proceso de formación de nuevas nefronas en el organismo humano se

completa hacia la semana 35 de vida intrauterina. En la vida postnatal no se
forman nuevas nefronas, pero los túbulos continúan su maduración por varios
meses lo que se evidencia por la elongación del asa de Henle hacia la región
medular y el incremento de las circunvoluciones del túbulo proximal.
Entre las semanas 6 y 9 de vida intrauterina se producen otros dos procesos: 1-

el movimiento ascendente del metanefros desde la posición pélvica hasta su
localización final a nivel lumbar, y 2- una rotación de 90° del metanefros lo que
permite que el hilio renal tome su posición medial definitiva.
218
Los factores moleculares que controlan la migración ascendente y la rotación

del metanefros no se conocen aún; sin embargo estos procesos se atribuyen a la
disminución de la curvatura y al aumento de la longitud en las regiones lumbar y
sacra del cuerpo embrionario.
Los otros componentes del sistema renal son la vejiga y la uretra que se originan
de la cloaca, estructura embrionaria de origen endodérmico. La diferenciación
de estos dos órganos depende del proceso de división y segmentación de la
cloaca entre las semanas 4 y 7 de vida intrauterina, por la formación de una
estructura derivada del mesodermo lateral esplácnico circundante, el tabique
urorectal.
Esta estructura divide a la cloaca en una región urinaria compuesta a su vez por
la región vesical, la región pélvica y la región fálica, y una región anal o digestiva
que se relaciona con la parte más caudal del intestino posterior.
La región vesical de la cloaca origina el epitelio de revestimiento de la vejiga que

histológicamente se clasifica como un epitelio de transición mientras que las
regiones pélvica y fálica de la cloaca originan en ambos géneros, masculino y
femenino, el epitelio de revestimiento de la uretra.

SISTEMA RENAL

Interacciones / Mesodermo / Mesodermo / Sistema Renal
Cuarta a quinta semana / Nefrogénesis
Alantoides
Pronefros Pronefros
(en regre-
sión)
Mesonefros
cefal
Mesonefros • Diferenciación y
Conducto
mesonéfrico regresión del pronefros
Túbulos Metanefros
mesonéfricos
Cloaca
Cloaca Brote ureteral
Brote ureteral Metanefros
• Wt1
219

Quinta semana / Nefrogénesis
Mesonefros
Pronefros
Mesonefros
cefal
Brote ureteral • Diferenciación del
Conducto Conducto mesonefros
Conducto mesonéfrico • Diferenciación del
mesonéfrico mesonéfrico
mesodermo metanéfrico
Metanefros
y del brote ureteral
Cloaca Brote ureteral

Metanefros
Brote ureteral
• Wt1; • GDNF; • HGF
Sexta a octava semana / Nefrogénesis
Mesonefros
Pronefros Conducto
mesonéfrico
Mesonefros
cefal Metanefros
Conducto Uréter células madre prolifera-
mesonéfrico Pelvis
tivas en el mesodermo
renal
metanéfrico
Uréter Cáliz
mayor
Cloaca Metanefros
Brote ureteral
• Wt1; • FGF2; • BMP7
Novena a décima semana / Nefrogénesis

Gónadas
Mesonefros
Pronefros Metanefros
Uréter
• Epitelialización y
Mesonefros
Conducto
ramificación del brote
cefal ureteral
mesonéfrico
Conducto • Epitelialización del
mesonéfrico Uréter Cáliz Porción pélvica del
mayor seno urogenital mesodermo metanéfrico
Cáliz • Diferenciación de las
menor nefronas
Cloaca Metanefros Pelvis
renal
Brote ureteral
• Lim1; • Proteínas policistinas 1 y 2; • GNDF; • TGF- 1; • Factor transcripcional BF2;

• FGF7
220

Sexta a décima semana / Tabicación de la cloaca
Conducto
Seno Alantoides mesonéfrico
urogenital
primitivo Parte Mesonefros
vesical
Mesonefros Metanefros • División de la cloaca
Parte Seno
Conducto pélvica urogenital Vejiga por el tabique urorectal
mesonéfrico Uréter • Diferenciación de la
Parte
Brote ureteral
Tabique urorrectal Recto
fálica Recto cloaca en vejiga y uretra
Tubérculo
Membrana cloacal genital Tabique urorrectal
• Shh; • Genes Hox
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223
INTERACCIONES
MODELO DIFERENCIACIÓN SEXUAL
INTRODUCCIÓN
El Sistema Genital Humano compuesto por gónadas, conductos y órganos

genitales externos, inicia su diferenciación en la quinta semana de vida
intrauterina y progresa en sentido céfalo-caudal hasta la semana doce, tiempo
en el cual se diferencian los órganos externos.
Este proceso se inicia en el contexto de las interacciones mesodermo -

mesodermo y es dependiente de la determinación cromosómica, es decir, de la
presencia del par cromosómico XX o XY y de su interacción con genes ubicados
en pares autosómicos. La regulación de la expresión de los genes sobre estos
cromosomas se da por Impronta o silenciamiento, cuando el par sexual es XX,
por dosis de compensación controla la sobreexpresión del material genético y
define la condición de hemicigotismo. Por su parte, la regulación de la expresión
génica cuando el par sexual es XY se produce en cascada manteniendo la
condición de hemicigostismo.
El día veinticinco de vida intrauterina se inicia el proceso de diferenciación

sexual con la activación de los mecanismos de regulación de la expresión génica
de los cromosomas sexuales y de los autosomas en las células germinales
primitivas ubicadas en la pared posterior del saco vitelínico definitivo. Si el par
sexual es XX, uno de los resultados moleculares es la síntesis por éstas células
de un complejo proteínico llamado Factor Diferenciador del Ovario (FDO), si por
el contrario el par cromosómico sexual del preembrión es XY, el producto
molecular es el Factor Diferenciador del Testículo (FDT), estas moléculas se
hacen funcionales en ambos géneros hacia el día treinta y cinco de vida
intrauterina.
Tanto el Factor Diferenciador del Ovario (FDO) como el del Testículo (FDT)
cumplen con las mismas funciones generales: 1- regulan de forma autocrina la
diferenciación del citoesqueleto de actina de las células germinales para que
puedan migrar, 2- regulan de forma unidireccional y en sentido caudo-cefálico
la migración de las células germinales por el mesenterio dorsal hacia el
territorio gonadal primitivo o cresta genital que, molecularmente está
determinada por las moléculas SF1, Wt1 y LHX 9 y, 3- definen el sitio de
colonización de la cresta genital por las células germinales, la corteza cuando el
par sexual es XX, y la médula, cuando el par sexual es XY.
225
Interacciones - Mesodermo - Mesodermo - Modelo Diferenciación Sexual
En la séptima semana de vida intrauterina finalizan los procesos de migración y

colonización de la cresta genital quedando estructurada la gónada primitiva
por una fracción somática y una fracción germinal. La fracción somática tiene
dos orígenes: 1- el mesodermo mesonéfrico propio de la cresta genital que se
diferencia en estroma ovárico si el par sexual es XX, y en intersticio testicular y
células de Leydig si el par sexual es XY, y 2- el mesodermo lateral esplácnico que
recubre ventralmente la cresta genital y que origina cordones sexuales
secundarios y posteriormente células foliculares si el par sexual es XX, y
cordones sexuales primarios y túbulos seminíferos formados por sexuales
epiteliales de Sertoli, si el par sexual es XY.
Por su parte la fracción germinal la forman las células germinales primitivas,

que se relacionan directamente con las células foliculares en el ovario y con las
células de Sertoli en el testículo.
DIFERENCIACIÓN SEXUAL
En la séptima semana de vida intrauterina la gónada primitiva se clasifica como

bipotencial y el medio molecular se define por la presencia de varios productos
génicos autosómicos y del par sexual como SF1, Wt1 y LHX 9. En esta etapa se
activan dos procesos de interacción celular que resultan en: 1- la proliferación y
migración de las células del mesodermo esplácnico que recubre ventralmente la
cresta genital para formar los cordones sexuales primarios y secundarios y, su
especialización a células foliculares, si el par sexual es XX, proceso regulado
por las moléculas Pax1 y Wtn4a y, en el género masculino, la diferenciación de
los cordones sexuales primarios cuyas células se diferencian y especializan en
células de Sertoli por acción de las moléculas Sry y Sox 9; y, 2- la diferenciación
del mesodermo mesonéfrico de la cresta genital a tejido conectivo que en el
género femenino se denomina estroma ovárico y en el género masculino
intersticio testicular con las células de Leydig.
Con la diferenciación de las células foliculares y el estroma ovárico se logra el

mantenimiento de la síntesis de Dax 1 y Wnt 4a que diferencian la gónada
bipotencial en ovario mientras que, en masculino, con la diferenciación y
especialización de las células de Sertoli por la síntesis sostenida de Sry, Sox9 y
SF1, se logra por parte de las células de Sertoli la síntesis de la proteína antígeno
anti Müller que, regula la regresión por apoptosis de los conductos
paramesonéfricos o de Müller, y la diferenciación y especialización de las
células de Leydig. La acción sostenida de las mismas moléculas mencionadas
anteriormente y la síntesis de testosterona fetal, regulan la diferenciación de los
conductos sexuales a partir del conducto mesonéfrico de Wolff.
Hacia comienzos del tercer mes de vida intrauterina, en el género femenino se

produce regresión del conducto mesonéfrico de Wolff por apoptosis mientras
226
que el conducto de Müller se diferencia y regionaliza para formar el oviducto:

las trompas de Falopio de disposición bilateral, y el útero y los dos tercios
superiores de la vagina por la fusión en la línea media, del conducto del lado
derecho con el del lado izquierdo.
Por otra parte, la diferenciación de los conductos genitales en el género

masculino depende específicamente de dos procesos: 1- la regresión por
apoptosis del conducto de Müller por regulación de la proteína antígeno
antiMüller, y 2- la diferenciación y regionalización del conducto mesonéfrico de
Wolff en túbulos rectos, red testicular, túbulos eferentes, epidídimo, conducto
deferente y vesícula seminal.
En la semana doce de vida intrauterina, los conductos genitales diferenciados,

crecen longitudinalmente hacia la membrana cloacal para inducir la
diferenciación de los genitales externos a partir de tres estructuras
ectomesodérmicas: el tubérculo genital, los pliegues urogenitales y la
prominencia genital.
Cuando el par cromosómico es XX se produce crecimiento longitudinal del

conducto de Müller que contacta directamente la membrana cloacal en el
centro del perineo e induce el alargamiento limitado del tubérculo genital para
formar el clítoris y la diferenciación de los pliegues urogenitales a labios
menores y de las prominencias genitales a labios mayores.
En el feto con determinación sexual XY, y por regulación de la testosterona

fetal, los conductos genitales se extienden longitudinalmente solo hasta
contactar la región pélvica de la cloaca, lo que determina que la uretra tenga una
función urinaria y sexual.
La adhesión del conducto deferente a la cloaca además activa la diferenciación

del tubérculo genital por crecimiento longitudinal hacia glande del pene, los
pliegues urogenitales crecen lateralmente y se fusionan en la línea media
ventral para originar el cuerpo del pene; las prominencias genitales también
crecen lateralmente y se fusionan en la línea media ventral para formar el
escroto, estructura que alojará los testículos desde el final de la vida
intrauterina y toda la vida postnatal.
El proceso de descenso de los testículos del territorio intra a extraabdominal

involucra dos etapas: 1- un proceso de migración intraabdominal y
unidireccional regulado por la hormona tipo insulina 3 (Insl3) que actúa sobre la
parte distal del gubernaculum testis que es un ligamento suspensorio del
testículo, y 2- la fase inguino-escrotal posiblemente regulada por testosterona y
neurotransmisores dependientes del nervio genito femoral y Shh importante en
la regulación del proceso de ventralización.
227
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS EN EL PROCESO DE

DIFERENCIACIÓN SEXUAL FEMENINA

Interacciones / Mesodermo / Mesodermo / Diferenciación sexual femenina
Final cuarta semana / Cresta genital
Túbulo Conducto
(Wolff)
Mesonefros
cefal • Determinación del
territorio morfogénico
de la cresta genital
Cresta Mesenterio Cresta

Cloaca genital dorsal genital
• Wt1; • SF1; • LHX9
Quinta semana / Gónada indiferenciada
Cresta
genital
cresta genital
Células • Migración de las
germinales células germinales
primordiales
primitivas
Alantoides cordones sexuales
Cresta
primarios
Cloaca genital
Conducto mesonéfrico
• Wt1; • SF1; • LHX9; • FDO
Sexta semana / Gónada indiferenciada

Células Conducto
Mesonefros Aorta germinales mesonéfrico
• Colonización de la
corteza de la cresta
genital por las células
Conducto
germinales primitivas
mesonéfrico • Diferenciación de los
Mesodermo Conducto
cordones sexuales
Conducto lateral paramesonéfrico secundarios
paramesonéfrico esplácnico (Müller)
Cordones Epitelio
Gónada sexuales celómico
primitivos
• Wt1; • SF1; • LHX9; • FDO
228

Interacciones / Mesodermo / Mesodermo / Diferenciación sexual femenina
Séptima a décima semana / Ovario / Conductos genitales
Mesonefros
Seno urogenital Conducto
(vejiga en desarrollo) mesonéfrico
Primordio
uterovaginal • Diferenciación del
conducto paramesonéfrico
Trompa Cavidad
o de Müller en las trompas
Primordio del
Conducto
parameso-
uterina del útero de Falopio, útero y tercio
pene o clitoris néfrico Extremo
superior de la vagina
Tabique Tejido de
Metanefros uterino caudal de los los bulbos
Porción fálica conductos
del seno uro- senovagi-
parameso nales
genital Uréter Seno néfricos (lámina
Tubérculo sinusal Recto urogenital vaginal)
• DAX1; • Wnt4a
Semana 12 / Genitales externos
Tubérculo Glande del
genital clítoris en
desarrollo Monte
Pliege
urogenital Surco púbico
uretral Clítoris
Membrana
cloacal Tumefacciónes Orificio
labioscrotales uretral
Etapa en fusión externo • Diferenciación de los
Tumefacción indiferente genitales externos
labioescrotal Vestíbulo
( y son Glande del
idénticos) clítoris
vaginal femeninos
Falo Labios Himen
menores
Labios Comisura
mayores labial
Comisura posterior
Membrana Membrana labial
anal Urogenital posterior
• DAX1; • Wnt4a
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS EN EL PROCESO DE

DIFERENCIACIÓN SEXUAL MASCULINA
Interacciones / Mesodermo / Mesodermo / Diferenciación sexual masculina
Final cuarta semana / Cresta genital

Túbulo Conducto
(Wolff)
Mesonefros
cefal • Determinación del
territorio morfogénico
de la cresta genital
Cresta Mesenterio Cresta

Cloaca genital dorsal genital
• Wt1; • SF1; • LHX9
229

Quinta semana / Gónada indiferenciada
Cresta
genital
cresta genital
• Migración de las
Células células germinales
germinales
primordiales primitivas
• Inicio de la
diferenciación de los
Alantoides cordones sexuales
Cresta primarios
Cloaca genital
Conducto mesonéfrico
• Wt1; • SF1; • LHX9; • FDT
Sexta semana / Gónada indiferenciada

Células Conducto
Mesonefros Aorta germinales mesonéfrico
• Colonización de la
médula de la cresta
genital por las células
Conducto
germinales primitivas
mesonéfrico • Finaliza diferenciación
Mesodermo Conducto
de los cordones sexuales
Conducto lateral paramesonéfrico primarios
paramesonéfrico esplácnico (Müller)
Cordones Epitelio
Gónada sexuales celómico
primitivos
• Wt1; • SF1; • LHX9; • FDT
Séptima a décima semana / Testículo / Conductos genitales

Mesonefros
Conducto Túbulos
Seno urogenital epigenitales
(vejiga en desarrollo) mesonéfrico Rete
testis
Primordio
Cordones células de Sertoli y Leydig
uterovaginal testiculares
Túnica
• Diferenciación de la red
albugínea testicular, conductos
Primordio del
Conducto
Conducto
eferentes, epidídimo,
parameso-
pene o clitoris néfrico
Túbulos
paragenitales
mesonéfrico conducto deferente y
Metanefros vesícula seminal
Porción fálica
del seno uro- Tubérculo
genital Uréter parameso-
Tubérculo sinusal Recto néfrico
• SRY; • SOX9; • SF1; • AMH
230

Semana 12 / Genitales externos

Glande del
Tubérculo pene en
genital desarrollo
Pliege Prepucio
urogenital
Pliegues Orificio
Membrana urogenitales
cloacal uretral
en fusión externo
Etapa
Tumefacción Perineo genitales externos
indiferente
labioescrotal ( y son
idénticos)
Glande del Rafe masculinos
pene peneal
Falo Surco
uretral
Escroto Rafe
escrotal
Rafe del
Membrana Membrana pene
anal Urogenital
Ano
• SRY; • SOX9; • SF1; • Testosterona fetal
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234
INTERACCIONES
MODELO DIFERENCIACIÓN DE MIEMBROS
INTRODUCCIÓN
El evento que inicia la formación de miembros superiores e inferiores en los días

26 y 28 más o menos 1 de vida intrauterina, es un proceso de evaginación del
ectodermo superficial o epitelial ubicado a nivel de los somitas 4 a 8 cervicales
y 1 y 2 dorsales para miembro superior, y para el miembro inferior los somitas 1
a 5 lumbares y 1 y 2 sacros.
El mesodermo que forma el esbozo del miembro tiene dos orígenes diferentes,
el que migra hacia la periferia del esbozo de la evaginación deriva del hipómero
o región hipoaxial del miotoma del somita, y el que migra hacia la parte central,
deriva del mesodermo lateral somático definitivo y tiene determinación
osteógena.
Ésta última población se diferenciará en los segmentos esqueléticos con

características topográficas específicas y diferentes para los miembros
superiores e inferiores, lo que permite la definición y orientación de los orígenes
e inserciones de cada uno de los músculos y sus funciones extensoras o flexoras.
Sinérgicamente, se diferencia un tercer tejido, la dermis de la piel del miembro a
partir del mesodermo somítico correspondiente.
DIFERENCIACIÓN DE LOS MIEMBROS
La ubicación de los esbozos de los miembros superior e inferior y su morfología

dependen de la presencia de moléculas específicas de la familia Tbx, Tbx5 para
determinar miembro superior y Tbx4 para miembro inferior. Estas moléculas
son sintetizadas por las células miogénicas derivadas de región hipoaxial de los
miotomas de los somitas que van a formar el esbozo de los miembros y su
función es la de regular los procesos iniciales de proliferación, migración y
diferenciación particularmente del grupo celular que se ubica en la parte
central del esbozo del miembro. Además de estos factores, la expresión del
factor de crecimiento Fgf 10 es crítica, ya que particularmente regula la
diferenciación de las células del ectodermo superficial de cúbicas a cilíndricas
altas para formar el rodete ectodérmico apical o RAE.
Fgf10 es sintetizado por las células del mesodermo lateral somático de la región
escapular y de la región lumbo-sacra para miembro superior e inferior
respectivamente. Otras moléculas importantes en la diferenciación de los
235
Interacciones - Mesodermo - Mesodermo - Modelo Diferenciación de Miembros
miembros son las proteínas morfogénicas del hueso, BMP, y una combinación
de la familia Hox, Hox D 9 a 13/Hox A 9 a 13 para miembro superior y, HoxB del
9 al 13 para miembro inferior.
La zona celular RAE sintetiza y secreta el factor de crecimiento Fgf 8 que, a su

vez mantiene con base en una interacción paracrina, la síntesis de Fgf10 y, de
forma autocrina sus niveles de concentración para establecer el eje próximo
distal y diferenciar otro territorio, la Zona Polarizante Anterior o ZPA, zona
celular crítica para la estructuración de los ejes anteropsterior y dorso ventral,
lo que define la regionalización y progresión próximo distal de la diferenciación
de cada uno de los miembros. Otra función del factor de crecimiento
fibroblástico 8, Fgf8 es la el cual regular de forma autocrina la producción por
ellas mismas de factores o proteínas morfogénicas del hueso. No se ha
determinado específicamente la proteína. Las BMP a su vez tienen como fin
regular la producción en las demás células del rodete ectodérmico apical del
factor de crecimiento fibroblastico 8, para mantener su concentración y su
producción. El Fgf8 regula además la diferenciación de las células del
mesodermo miogénico que están en relación con el rodete ectodérmico apical
en diferentes zonas. Una de estas zonas se denomina zona polarizante anterior
(ZPA), cuyos productos moleculares determinan la estructuración de los ejes del
miembro.
Entre los productos moleculares de ZPA se encuentra la proteína activadora Shh

que regula la formación del eje antero posterior del miembro. Para la
especificación molecular del eje próximo distal, las células del rodete
ectodérmico apical deben sintetizar en su porción ventral FGF 8 inducido por
FGF 10. El FGF 8 a su vez, induce de forma autocrina la sintetisis de la molécula
llamada Engrailed 1 o EN1 que limita la zona ventral del eje. El rodete
ectodérmico apical en su porción dorsal no interacciona con FGF 8, lo cual hace
que se exprese en estas células la molécula Radical Fringe que marca la zona
dorsal del eje. El rodete ectodérmico apical conserva un grupo de células que no
se diferencian ni en dorsales ni en ventrales y expresan la molécula Ser2 que
mantiene la expresión de Fgf10 para mantener la etapa inicial de la
diferenciación de los miembros.
Las células mesodérmicas que inicialmente estaban próximas al rodete

ectodérmico apical, proliferan y las células hijas al migrar se van ubicando entre
el rodete ectodérmico apical y el mesodermo inicial que se aleja cada vez más
de su territorio original lo cual implica que su diferenciación se establece
primero en la región proximal y finaliza en la distal donde se forman los dígitos.
Para la diferenciación del eje antero posterior las células con determinación
miógena que forman la zona polarizante anterior (ZPA) sintetizan ácido
retinóico que induce de forma autocrina la síntesis de Shh, que en la zona
236
rodete ectodérmico apical a expresar Wnt7 que limita la parte posterior del eje.
La definición del eje dorso ventral depende de Wnt7 que induce en las células
miogénicas con determinación dorsal la síntesis de Lmx1 que es un factor
transcripcional que activa la producción de las proteínas BMP, dorsalin y Msx1
para mantener y definir la posición dorsal y la función extensora del grupo
muscular que pertenece a esta zona. La parte ventral del eje depende del
mantenimiento de la síntesis de Engrailed 1 y la ausencia de Wnt7.
La regionalización de los miembros se da en tres fases: formación de la parte

próximal del miembro o Estilópodo, formación de la parte media o Pseudopodo
y formación de la parte distal o Autópodo y, depende de los genes Hox D 9-13
Hox B 9-13 para los miembros superiores e inferiores respectivamente y, se
caracteriza porque la parte proximal está formada por un solo hueso, en el caso
del miembro superior el húmero y en el caso del miembro inferior el fémur; la
parte media por dos huesos, en el superior radio y cúbito y, en el inferior, tibia y
peroné; y, en la parte distal metacarpianos y dígitos en el miembro superior y
metatarsianos y digitos en el miembro inferior.
Combinaciones de los genes HOX D y HOX A se deben expresar para la

formación de la escápula en el miembro superior y HOX B para la cresta ilíaca o
cintura pélvica en el miembro inferior, específicamente, los genes Hox D9/A9 y
Hox B9, respectivamente. Para la formación de la parte más proximal del
miembro superior, que es el húmero, HOX A/D10 y en el caso del miembro
inferior para que se forme el fémur se debe expresar HOX B10. Para que se
formen el cúbito y el radio se debe expresar el Gen HOX A/D11 y para la
formación de la tibia y el peroné se debe expresar el gen HOX B11. Para que se
formen los metacarpianos y metatarsianos se deben expresar los genes HOX
A/D12 y B12 y para que se formen los dígitos se deben expresar los genes HOX
A/D13 y B13 para miembro superior e inferior respectivamente.
Para que los dígitos sean regionalizados ya que están formados por falanges, se
expresan los genes HOX D del 9 al 13 tanto para miembros superiores como
para miembros inferiores, así:
• Dedo 1 o pulgar: HOX D9

• Dedo 2 o índice: HOX D9 y 10
• Dedo 3 o medio: HOX D9,10 y 11
• Dedo 4 o anular: HOX D9 - 12
• Dedo 5 o meñique: HOX D9 - 13
La zona de células del rodete ectodérmico apical, ubicadas en relación con la

parte dorsal en cada uno de los miembros, expresan los genes HOX D del 9 al 13
para formar los dígitos más pequeños del miembro superior y del miembro
inferior. Orto proceso crítico y dinámico en la formación de los miembros es el
237
proceso de rotación posiblemente regulado molecularmente, y su objetivo

biológico es lograr las características estructurales y funcionales especie -
específicas de los miembros humanos. Se produce durante la séptima semana
de vida intrauterina y en direcciones contrarias para miembro superior e
inferior. El miembro superior rota 90° en dirección lateral y solo en los
segmentos comprendidos entre el codo y los dígitos o segmento distal, lo que
logra, teniendo en cuenta la posición anatómica, que los músculos extensores
queden ubicados en la región latero posterior y los pulgares orientados hacia
lateral. El miembro inferior rota todo de proximal a distal 90° hacia medial lo
que logra que los músculos extensores queden ubicados hacia anterior y los
dedos pulgares hacia medial.
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS EN LA FORMACIÓN DE

LOS MIEMBROS
Interacciones / Mesodermo / Mesodermo / Diferenciación de los miembros
superiores
Inicio quinta semana / Etapa de aleta
Ectodermo
C4
Esbozo • Diferenciación del
C5 esbozo del miembro
miembro
superior C6 superior entre C4 y T2
Reborde T2
ectodérmico
apical
• Tbx5; • FGF10; • FGF8; • Shh; • FGF4; • Ácido retinóico
Final quinta semana / Etapa paleta mania
C4
Primordio C5
mesenquimatoso C6
de los huesos
del antebrazo • Diferenciación de la
T1 paleta mania y las
membranas interdigitales
T2 • Segmentación brazo,
mano
Rayos C8
digitales
C7
• Radical fringe; • Engrailed-1; • SER-2; • Wnt7; • Lmx1
238

superiores
Sexta semana / Etapa rayos digitales
Radio Húmero
Carpo
• Segmentación del brazo
Rayo y antebrazo
digital • Formación de los rayos
Cúbito digitales
Escotadura entre
los rayos digitales
• Hox A9; • Hox A10; • Hox A11; • Hox A12; • Hox A13;
Séptima semana / Etapa de rotación y digitalización
Escápula
Radio • Rotación de 90° de
Carpo
Falanges medial a lateral desde
el codo a la punta de los
dígitos
Húmero
• Inicia el proceso de
apoptosis de las
Cúbito
Codo membranas interdigitales
Metacarpianos
• Hox d9; • Hox d10; • Hox d11; • Hox d12; • Hox d13;
Octava semana / Final digitalización
Radio
Carpo
Falanges
• Finaliza el proceso de
apoptosis y digitalización
Cúbito
Metacarpianos
239

inferiores
Inicio quinta semana / Etapa de aleta
Lado
preaxial
de la
extremidad • Diferenciación del
Esbozo
7
6
5
4
esbozo del miembro
miembro Lado 8 2 inferior entre L1 y S2
1
inferior posaxial
de la
extremidad 3
2 1
4
5 1
2
• Tbx4; • FGF10; • FGF8; • Shh; • FGF4; • Ácido retinóico
Final quinta semana / Etapa placa del pie
Esbozo
mesenquimatoso
de los huesos de la
pierna
placa del pie y las
membranas interdigitales
• Segmentación pierna,
pie
Esbozo
miembro Membranas
inferior interdigitales
• Radical fringe; • Engrailed-1; • SER-2; • Wnt7; • Lmx1
Sexta semana / Etapa rayos digitales
Ilion
Fémur Pubis
Tibia
• Segmentación de la
pierna en fémur y tibia-
Peroné peroné
Rayo • Formación de los rayos
Cartílagos de digital
digitales
la lámina del Escotadura entre
pie los rayos digitales
• Hox B9; • Hox B10; • Hox B11; • Hox B12; • Hox B13;
240

inferiores
Séptima semana / Etapa de rotación y digitalización
Pubis • Rotación de 90° de

Tibia
Cartílagos todo el miembro
tarsales inferior de lateral a
medial
Ilión • Inicia el proceso de
Fémur
apoptosis de las
Peroné membranas interdigitales
Octava semana / Final digitalización
Pubis Ilión
Cartílagos
tarsales
• Finaliza el proceso de
apoptosis y digitalización
Isquión
Cartílagos
metatarsales
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244
INTERACCIONES
MODELO CARDIO Y VASCULOGÉNESIS
INTRODUCCIÓN
El proceso de cardiogénesis se inicia con el establecimiento de un campo

morfogénico que se ubica en el polo caudal del disco embrionario, se denomina
Zona Mesodérmica Posterior (PMZ) y contiene entre otros, grupos celulares
con determinación cardiogénica que se invaginan y migran por la línea
primitiva hacia cefal colocándose por delante de la placa precordal o AVE
(Mesodermo Visceral Anterior) y toman el nombre de placas cardiogénicas.
Este proceso de migración es regulado por moléculas producidas por AVE y que
tienen receptores para ellas sobre las células con determinación cardiogénica.
Al final de la tercera semana de vida intrauterina el mesodermo, además del

campo cardiogénico, diferencia el mesodermo cordal y el mesodermo lateral
pluripotencial del cual se origina a su vez el mesodermo lateral esplácnico que
contiene un grupo celular con determinación cardiogénica y que se ubica
alrededor de las placas cardiogénicas derecha e izquierda estableciendo la base
de la interacción mesodermo / mesodermo que es dependiente del tiempo, el
espacio, la diferenciación e interacciones específicas entre el mesodermo
cardiogénico y el mesodermo lateral esplácnico que lo recubre.
De las placas o mesodermo cardiogénico se derivan distintos tipos celulares y

estructuras cardiacas como el Endocardio, a partir del cual se diferencian
posteriormente las almohadillas endocardicas, las válvulas, las cuerdas
tendinosas relacionadas con las válvulas bicúspide y tricúspide y las válvulas
semilunares; del mesodermo lateral esplácnico se diferencian tres poblaciones
diferentes la más interna que se mantiene adherida al endocardio y se llama
gelatina cardiaca, la de posición central o medial se diferencia en miocardio con
las características específicas del músculo cardíaco y, la de disposición lateral o
externa, de la cual se diferencia el pericardio visceral o epicardio.
VASCULOGÉNESIS
La regulación molecular, de la dependencia tiempo / espacio y la diferenciación

de los tejidos que interactúan en el proceso de cardiogénesis, es crítico el
proceso de rotación antihoraria de 270° de las placas cardiogénicas y el
mesodermo esplácnico relacionado determinando un cambio de posición de las
placas cardiogénicas de cefal a ventral, de ventral a caudal y de caudal a dorsal
lo que define el mapa y la polaridad definitivos en las interacciones celulares y
245
Interacciones - Mesodermo - Mesodermo - Modelo Cardio y Vasculogénesis
moleculares mesodermo / mesodermo. Este proceso de rotación depende

directamente del crecimiento longitudinal del embrión y la formación del
pliegue cefálico y asimismo, define el cambio de posición de la cavidad
pericárdica que pasa de una posición dorsal a una más ventral, y la división de la
cavidad celómica intraembrionaria en cavidad torácica en la que queda incluido
el tubo endocárdico, y la cavidad abdominal separadas entre sí por el septum
transverso o futuro diafragma.
En la mitad de la tercera semana, de forma sinérgica, se activan los procesos de

vasculogénesis y angiogénesis en un grupo de células del mesodermo lateral
esplácnico que recubre el saco vitelínico definitivo y, parece ser, que las
moléculas que regulan estos procesos provienen del corión diferenciado. Los
grupos celulares angiogénicos se diferencian en los conglomerados o islotes
angiogénicos que originan el endotelio de los vasos y las células sanguíneas lo
que define al final de la tercera semana de vida intrauterina el sistema
cardiovascular pre-embrionario.
El proceso de Angiogénesis consiste en la formación de grupos celulares a

partir de células derivadas del mesodermo lateral esplácnico con determinación
hemocitopoyética que forman los llamados conglomerados o islotes
angiogénicos. En esos conglomerados, hay células que tienen determinación
endotelial y otras células que tienen determinación eritrocítica, es decir que
unas van a formar la pared epitelial de los vasos sanguíneos, mientras que las
otras van a formar los eritrocitos primitivos o la sangre primitiva. Este proceso
es pues de diferenciación y, está regulada para su iniciación por FGF2, que tiene
su receptor FGFR en las células del grupo angiogénico. Posteriormente las
células angiogénicas con determinación hemocitopoyética inician su proceso
de diferenciación sintetizando el receptor de membrana VEGFR1 para
interaccionar con VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) y
diferenciarse hacia eritrocitos o glóbulos rojos.
Las células con determinación endotelial inician su diferenciación sintetizando

el receptor de membrana VEGFR2 para diferenciarse hacia células endoteliales.
Cumplida la fase angiogénica se inicia un segundo proceso, el de

Vasculogénesis que se caracteriza por unión y fusión de los islotes o
conglomerados angiogénicos para formar vasos con determinación venosa y
vasos de determinación arterial. La formación y diferenciación de los vasos
depende de la presencia de moléculas del tipo epinefrinas, Efrina B2 para vasos
arteriales y Efrina B4 para vasos venosos.
Al final de la tercera semana de vida intrauterina las estructuras definitivas

originadas a partir de los procesos de angio y vasculogénesis, constituyen el
sistema cardiovascular primitivo y son:
346
• Las placas cardiogénicas izquierda y derecha, que no se han fusionado.

• Los vasos arteriales primitivos.
• Los vasos venosos primitivos.
El sistema arterial primitivo es conformado por un par de aortas dorsales que

hacia su pared dorsal, por angiogénesis y vasculogénesis, empiezan a
diferenciar una serie vasos, las arterias intersegmentarias que van a irrigar a la
columna vertebral. Hacia caudal, a partir del piso de las aortas dorsales, se
forman dos pares de vasos sanguíneos arteriales que van a irrigar el saco
vitelínico definitivo (futuro intestino primitivo), las arterias Vitelinas. En la
parte más caudal las aortas dorsales se unen por vasculogénesis a los vasos
arteriales del pedículo de fijación o futuras arterias umbilicales quedando
relacionado el sistema cardiovascular embrionario con el sistema vascular
coriónico o extraembrionario.
La regulación molecular de la diferenciación del sistema arterial primitivo

depende de la Efrina 2, que media la adhesión de todos los vasos con
determinación arterial.
El sistema venoso primitivo está formado por un vaso ensanchado llamado

seno venoso, que se conecta con la parte caudal de las placas cardiogénicas,
tiene un cuerno derecho y un cuerno izquierdo a los que se adhieren, vasos con
determinación venosa que se han formado desde la región cefal hacia el seno
venoso y desde la región caudal del cuerpo embrionario hacia el seno venoso.
De cefal hacia el seno venoso se forman las venas cardinales anteriores derecha
e izquierda y de caudal hacia el seno venoso, las venas cardinales posteriores
derecha e izquierda. Las venas cardinales anteriores y posteriores, antes de
entrar al seno venoso, se unen para formar las venas cardinales comunes
izquierda y derecha. Al seno venoso también llegan un par de venas vitelinas
que provienen del saco vitelino así como las venas umbilicales izquierda y
derecha que se fusionan en la parte caudal y forman la vena umbilical única, que
se hacen continuos con los vasos sanguíneos del pedículo de fijación, de manera
que una porción de la vena umbilical se forma en el embrión y la otra se forma en
el pedículo de fijación.
La regulación molecular de la diferenciación del sistema venoso primitivo

depende de la Efrina 4, que media la adhesión de todos los vasos con
determinación venosa.
Los eventos críticos para el proceso de cardio y vasculogénesis que ocurren en

la cuarta semana de vida intrauterina son el crecimiento longitudinal, y
posteriormente el plegamiento cefalo-caudal, así como el crecimiento lateral
del cuerpo embrionario con la diferenciación sinérgica del mesodermo lateral
pluripotencial lo que finalmente origina el cierre de la pared ventral del cuerpo,
247
dando origen a la formación del intestino primitivo y el cordón umbilical así

como la fusión de algunas partes del sistema cardiovascular primitivo. La placa
cardiogénica derecha se fusiona con la izquierda formándose una sola
estructura llamada tubo endocárdico; las aortas dorsales se fusionan en una
sola y como el embrión ha crecido más longitudinalmente, por angiogénesis y
vasculogénesis, se forman más arterias intersegmentarias; se fusionan las
venas umbilicales derecha e izquierda por lo cual se forma una sola vena
umbilical; y por vasculogénesis, se forman a partir de la parte más cefálica del
corazón o bulbo cardiaco, las regiones más próximales de los arcos aórticos,
mientras que las porciones distales se diferencian a partir del mesodermo de las
bolsas viscerales.
CARDIOGÉNESIS
El proceso de cardiogénesis se inicia con el establecimiento de las interacciones

moleculares entre el mesodermo cardiogénico y el mesodermo lateral
esplácnico que lo rodea. Las células de la hoja esplácnica del mesodermo lateral
son inducidas por las Proteínas Morfogénicas del Hueso, BMP, a diferenciarse
en cúmulos angiogénicos que por angiogénesis y vasculogénesis forman un
plexo vascular en forma de herradura cuya porción central anterior es el área
cardiogénica formada a su vez por las placas cardiogénicas izquierda y derecha.
La cavidad celómica intraembrionaria situada encima de esa área, constituye la

cavidad pericárdica. Además del plexo, aparecen cúmulos de células con
determinación angiogénica dispuestas en paralelo cerca de la línea media, que
experimentan canalización formando el par de aortas dorsales que se unen al
plexo en herradura por medio de los arcos aórticos que se originan en las bolsas
viscerales.
La formación del tubo cardíaco se inicia a mediados de la cuarta semana de vida

intrauterina y depende del crecimiento lateral y del cierre de la pared ventral del
cuerpo del embrión así como de la expresión de los genes Shh y Nodal y del
Factor Transcripcional Pitx2 que regula la expresión de los genes que codifican
para las proteínas señalizadotas del eje izquierda derecha del futuro corazón. El
proceso comienza con la tracción hacia delante de la placa precordal o AVE lo
que hace que las placas cardiogénicas y la cavidad pericárdica se sitúen primero
en la región cervical y finalmente en el tórax. Sinérgicamente se produce la
fusión de las placas cardiogénicas o tubos endoteliales derecho e izquierdo
exceptuando sus extremos cefal y caudal mientras que la porción semilunar del
área en herradura se expande formando las regiones del tracto de salida y
ventricular futuras. El tubo endocárdico se une a la cavidad pericárdica por
medio del mesenterio dorsal que posteriormente hace regresión formándose el
seno pericárdico transverso.
248
El tubo endocárdico posteriormente se regionaliza con base en procesos de

invaginación y evaginación estructurándose el corazón primitivo con dos
grandes cavidades: la cavidad atrial o auricular que está unida con el seno
venoso hacia caudal y, hacia cefal, la cavidad ventricular o ventrículo primitivo,
que se continúa con el bulbo cardíaco, el saco aórtico y los arcos aórticos. El
tubo endocárdico origina la parte epitelial del corazón, el endocardio y las
válvulas cardiacas semilunares pulmonar y aórtica así como las válvulas
tricúspide y bicúspide. El mesodermo lateral esplácnico que rodea las placas
cardiogénicas origina la gelatina cardiaca, el miocardio y el pericardio visceral.
Las células mesodérmicas con determinación miógena empiezan a

diferenciarse hacia células musculares cardiacas, proceso que depende de la
expresión del Factor Transcripcional Nkx2.5 y del gen Mef2 que se coregulan
por medio de un feedback positivo.
Las células mesodérmicas con determinación epicárdica y de ubicación más

lateral en el tejido mesodérmico proliferan y migran para colocarse alrededor
del corazón y forman el epicardio o pericardio visceral. Sinérgicamente se
produce el desarrollo del tracto de salida y de los arcos aórticos procesos que
dependen de la presencia de diferentes concentraciones y combinaciones de los
receptores de ácido retinoico RAR y RXR y de la expresión del gen Hox Pax3.
En una etapa posterior, las células endocárdicas ventriculares que tienen

determinación para una rápida proliferación celular se activan y el corazón
empieza a crecer más en su zona ventricular lo que hace que la aurícula
primitiva sea desplazada hacia dorsal y cefal junto con el seno venoso,
adquiriendo así una forma de "S" por lo que en esta etapa se le denomina asa
cardiaca. Posteriormente, el asa cardíaca se pliega en dirección ventral y caudal
hacia la derecha y la porción auricular o caudal lo hace en dirección
dorsocraneal y hacia la izquierda, incorporándose a la cavidad pericárdica.
Sinérgicamente, la unión auriculoventricular forma el canal auriculoventricular

que comunica la aurícula común con el ventrículo embrionario primitivo, y el
bulbo cardíaco, que es ancho en su tercio proximal forma la porción trabeculada
del ventrículo derecho mientras que el cono arterial, porción media del bulbo,
forma los infundíbulos ventriculares y el tronco arterioso que es la porción
distal del bulbo cardíaco, se diferencia en la raíz proximal de la aorta y la arteria
pulmonar. El desarrollo y diferenciación de las trabéculas depende del Factor de
Crecimiento Neuregulina secretado por el tejido endocárdico y de sus
receptores miocárdicos ErbB2 y ErbB4 así como el Factor de Crecimiento
Vascular Endotelial VEFG.
En el día 24 de vida intrauterina el bulbo cardíaco y el ventrículo tienen una

posición ventral y, las aurículas y el seno venoso una posición dorsal lo que
249
define el comienzo del proceso de tabicación. El proceso de tabicación ocurre

entre los días 27 y 37 de vida intrauterina y al igual que los procesos anteriores,
es regulado molecularmente por productos sintetizados en el mesodermo
lateral esplácnico que rodea al tubo endocárdico en la región del pliegue o surco
aurículo ventricular y troncoconal. Algunas células del mesodermo lateral
esplácnico que están en esta zona secretan moléculas que regulan la activación
de procesos de proliferación en un grupo de células endoteliales relacionadas, e
inducen la invaginación de las células del endocardio en esa zona del surco.
Luego, las células del lado derecho se unen con las del lado izquierdo en el
centro del tubo endocárdico para formar las almohadillas endocárdicas.
Las células de las almohadillas endocárdicas son secretoras de moléculas que

regulan la tabicación del corazón. El grupo de células que no tienen
determinación endocárdica migran y vuelven a ubicarse en las paredes laterales
del surco aurículo-ventricular.
El proceso de tabicación divide la aurícula en una parte derecha y en una parte

izquierda y lo mismo sucede en el ventrículo. La formación del tabique
interauricular e interventricular se inicia al mismo tiempo, es decir en el día 30
de vida intrauterina, pero progresa más rápido la formación del cierre definitivo
del tabique interauricular que la del tabique interventricular. De hecho, el cierre
completo del tabique interventricular se termina en la séptima semana de vida
intrauterina, mientras que en el día 37 ya se ha producido del cierre completo del
tabique interauricular.
Las estructuras que se forman para definir el tabique interauricular son las
siguientes: 1- el septum primun que se forma a partir de las placas
cardiogénicas del techo de la región auricular del tubo endocárdico, crece y se
invagina hasta contactar las almohadillas endocárdicas; a este nivel se induce
un proceso de apoptósis de las células de la parte dorsal del septum primun y se
forma una nueva comunicación el forámen secundum o agujero oval; 2- a la
derecha del septum primun se forma otro septo que solamente crece hasta
sobrepasar el agujero oval sin llegar hasta las almohadillas endocárdicas, ese
septo se llama septum secundum; y 3- la parte distal del septum primun
adherida a las almohadillas endocárdicas, se convierte en la válvula del agujero
oval que permite el paso de sangre oxigenada de la aurícula derecha a la aurícula
izquierda con lo cual se mantienen oxigenados los dos órganos que más
requieren oxígeno para su desarrollo normal, los pulmones y el encéfalo.
Una señalización recíproca entre las capas de células del miocardio y el

endocardio en la región de las almohadillas endocárdicas, mediada por el Factor
de Crecimiento Transformador B (TGF-B) induce la transformación de células
endocárdicas a células mesenquimatosas que migran hacia las almohadillas
donde formaran el tejido fibroso de las válvulas. Estas células y sus productos
250
moleculares, como son, los receptores BMP2 y BMP4 en el tracto

atrioventricular y en el tracto de salida y de moléculas efectoras como Hand 2,
Hand 1, Xin y flectina.
Otras estructuras definidas por el proceso de tabicación son el canal

auriculoventricular derecho en el cual se diferencia la válvula tricúspide, y el
canal auriculoventricular izquierdo, en el cual se forma la válvula mitral o
bicúspide. Las válvulas semilunares conectan el ventrículo con la aorta
pulmonar o arteria pulmonar y la semilunar aórtica con la aorta sistémica. Las
válvulas semilunares se colocan entre el ventrículo y los vasos arteriales. La
regulación molecular que determina la diferenciación de las válvulas cardiacas
depende de los Factores Transcripcionales NF-ATc y Smad 6.
Sinérgicamente, el bulbo cardíaco en su parte proximal participa la formación

de los ventrículos definitivos y en su parte distal contribuye la formación de la
aorta sistémica y la arteria o aorta pulmonar. Por proliferación de sus paredes
laterales forma un tabique que divide el canal bulbar en un lado derecho y en un
lado izquierdo, y sinérgicamente se produce por rotación una estructura en
forma de lazo, de manera que la aorta sistémica queda localizada ventralmente
a la aorta pulmonar.
Las células que forman el sistema de conducción del corazón o marcapaso

provienen de dos fuentes: la pared izquierda del seno venoso y de las células del
canal auriculoventricular y su formación depende de la fusión del seno venoso
con la aurícula derecha lo que ubica a las células con esta determinación en la
desembocadura de la vena cava superior en donde los cardiomiocitos
ventriculares alrededor de las arterias coronarias en desarrollo se diferencian
en respuesta a la Endotelina arterial-1 (ET-1) formando los tractos del sistema
de conducción cardiaco y posteriormente el nodo sino auricular y el Haz de Hiss.
El epicardio presenta un desarrollo independiente con respecto al miocardio y

al endocardio. Se deriva del mesodermo lateral esplácnico más lateral que rodea
a las placas cardiogénicas. Su diferenciación depende de la molécula de
adhesión celular VCAM-1 y su receptor, la subunidad alfa4 de las integrinas.
Mientras el epicardio recubre poco a poco el miocardio embrionario se va
formando el espacio subepicárdico, que aparece primero alrededor de los
surcos atrioventricular y conoventricular para luego extenderse por el surco
interventricular.
Las células epicárdicas, además, proporcionan las señales esenciales para la

formación de la capa compacta del miocardio ventricular, el Factor
Transcripcional WT1, el esqueleto fibroso del corazón, la musculatura
coronaria y la adventicia vascular. En la interacción epicardio-miocardio está
además involucrada la señalización dependiente de ácido retinóico.
251
MOLÉCULAS Y EVENTOS CRÍTICOS EN CARDIOGÉNESIS Y

VASCULOGÉNESIS
Interacciones / Mesodermo / Mesodermo / Vasculogénesis

Mitad tercera semana
Cavidad Vellosidades
coriónica secundarias
Sincitiotrofoblasto
Células
mesodérmicas
Citotrofoblasto • Diferenciación de los
islotes angiogénicos
Vasos en
desarrollo
• Diferenciación de
hemangioblastos
Endometrio
Hemangioblastos
• FGF2; • FGFR; • VEGF; • VEGF-R2 (Flk1)
Final tercera semana
Cubierta
citotrofoblástica
Vellosidades
terciarias
Formación tubular
Espacio
intervelloso
endotelio
• Fusión de islotes
Sangre angiogénicos para formar
materna
Sinusoides vasos
maternos Arteria
Vena
• VEGF; • VEGF-R1 (Flt1); • EphB2; • EphB4
Días 23 y 24
Arcos aórticos Venas cardinales

anterior, primitiva
Seno y posterior Arteria Vena
venoso Aorta
dorsal (EphrinB2) (EphB4)
Arterias
intersegmentarias • Diferenciación del
Arteria umbilical sistema arterial primitivo
sistema venoso primitivo
Saco • Interacción sistema
aórtico Células endoteliales arteriales Células endoteliales venosas
(EphrinB2+ ) (EphB4+ )
arterial y sistema venoso
Corazón Vena
Vena vitelina umbilical
Corión
Arteria vitelina
• EphB2; • EphB4
252
Interacciones / Mesodermo / Mesodermo / Vasculogénesis

Cuarta a quinta semana / Sistema arterial

Aorta dorsal
Arcos
Arcos aórticos Venas cardinales aórticos
anterior, primitiva I
Seno y posterior II
venoso Aorta III

dorsal IV
Arterias V
intersegmentarias VI
Aorta dorsal
Arteria umbilical derecha • Diferenciación de los
Arteria carótida
Arteria carótida
arcos aórticos a sus
externa derecha
Nervio vago
interna izquierda derivados definitivos
Saco derecho Arteria carótida
común izquierda
aórtico Arteria subclavia
derecha Arteria subclavia
Corazón Vena Arteria izquierda
Vena vitelina umbilical braquiocefálica

Corión Aorta Ligamento
ascendente arterioso
Arteria vitelina Arteria
Aorta descendente
pulmonar
• EphB2
Cuarta a quinta semana / Sistema venoso

Vena cardinal Vena cardinal
Arcos aórticos Venas cardinales anterior izq. anterior der.
anterior, primitiva
Seno y posterior
venoso Aorta Cuerno Cuerno
izquierdo derecho
dorsal del seno
Arterias venoso
del seno
intersegmentarias venoso
Arteria umbilical Vena cardinal

primitiva
Vena
umbilical • Diferenciación del
Venas
derecha
sistema venoso primitivo
umbilical
y vitelina
Vena
cava a sus vasos definitivos
izquierda inferior
Saco
aórtico Conducto
Corazón Vena venoso Venas
Placenta vitelinas
Vena vitelina umbilical que forman
Corión la vena
porta
Arteria vitelina
• EphB4
Interacciones / Mesodermo / Mesodermo / Cardiogénesis

Mitad tercera semana
Cavidad Vellosidades
coriónica secundarias
Sincitiotrofoblasto
Citotrofoblasto
Vasos en vasculatura coriónica
desarrollo el
la pared del Núcleo
saco coriónico mesenquimal
Endometrio
• FGF2; • FGFR; • VEGF; • VEGF-R2; • VEGF-R1
253

Final tercera semana
Placas
cardiogénicas Cubierta
citotrofoblástica
Vellosidades Tejido
terciarias conjuntivo sistema vascular
embrionario
Espacio • Inicio de la interacción
intervelloso
mesodermo cardiogénico
Sangre y mesodermo lateral
materna esplácnico
Sinusoides Caplilares
maternos
• BMP; • Cerberus; • Nodal; • Gata4; • Familia Mef 2; • Nkx 2.5
Día 22
Arterias Arterias Vellosidad

intersegmentarias umbilicales terciaria Bulbo
Vasos dorsales cardíaco
Aortas
cardinales dorsales
anteriores
• Inicio y finalización del
Ventrículo proceso de fusión de las
placas cardiogénicas
Tubos Aurícula • Formación del tubo
cardiacos
Vena Corión Seno venoso cardiaco
umbilical
Venas Arterias
vitelinas vitelinas
Plexo vascular del saco vitelino
• Proteínas cardiacas; • ANF
Días 23 y 24
Raíces Pericardio
aórticas
Arcos aórticos Venas cardinales Bulbo
anterior, primitiva cardiaco Cavidad
Seno pericárdica
y posterior Aorta
venoso dorsal
Arterias
intersegmentarias
Arteria umbilical
Ventrículo
Seno
• Plegamiento y
venoso formación del asa
Aurícula Aurícula
izquierda cardiaca
Saco
aórtico
Vena
Corazón umbilical
Corión Surco
bulvo-
Vena vitelina Arteria vitelina ventricular
• N cadherina; • Hand 2; • Xin; • Hand 1; • Pitx-2
254

Día 33 a tercer mes
Vena Septum Foramen Cayado de

cava primum secundum la aorta
u oval
Foramen Arterias
primum pulmonares
Aurícula izq.
Venas
Canal
pulmonares • Tabicación del corazón
aurículo bicameral a tetracameral
ventricular
izq.
grandes vasos
Almohadillas
endocárdicas
Válvula Válvula
Ventrículo Ventrículo semilunar semilunar
Tabique Ventrículo
der. izq. pulmonar aórtica
interventricular
• Xin; • Hand 2; • Flectina; • Hand 1; • Pitx-2
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257

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Erix Emilio Bozón Martínez

Jaime Escobar Triana

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DIRECTORES DE PROGRAMA 2010

DIRECTORES DE PROGRAMA 2010-2012

SOBRE LOS AUTORES 17

SEGREGACIÓN Y EXPRESIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO -

SOBRE LOS AUTORES

Emilia Federici De La Cruz

Médica de la Universidad Nacional de Colombia; Especialista en Genética

Lilia del Pilar Millán Fonteche

Bióloga de la Pontificia Universidad Javeriana; Especialista en Evaluación

Al Doctor Miguel Ruiz Rubiano, Vicerrector Académico de la Universidad El

Al Doctor Hugo Cárdenas López, Decano de la Facultad de Medicina de la

Al Diseñador Gráfico Mauricio Gutiérrez Marín por la interpretación, diseño y

Además damos nuestros sinceros agradecimientos a todas aquellas personas

Pilar Millán Fonteche

En el año 1997 el Ministerio de Educación Nacional reconoció como

Este discurrir quedó expresado en la orientación estratégica del plan de

La facultad de medicina se identifica con esta orientación estratégica, reconoce

Reconocer el énfasis en formación que ha caracterizado a la facultad no excluye

En virtud de lo señalado el perfil docente en la facultad es el de profesor e

La obra trabaja la relación gen - entorno, relación que ha suscitado, desde

El libro, a su vez, es el resultado de un trabajo interdisiciplinario de la biología, la

Dr. Hugo Cárdenas López

Presentamos a nuestra comunidad universitaria el texto “Genética del

El texto consta de dos partes; Genética Básica para el Desarrollo -Primera a

El abordaje de la reproducción celular y los procesos de especialización en

distintos o, de porqué, un fenotipo puede originarse desde códigos diferentes,

Al tiempo, se tienen los argumentos para dimensionar el impacto actualmente

La segunda parte del texto Genética del Desarrollo Humano: Organogénesis y