BIOSIDUS

ADVISORY BOARD

INGRESO A COLOMBIA DE UN BIOSIMILAR DE INTERFERÓN B-1A:

BLASTOFERON®

HOTEL GRAND HYATT

BOGOTÁ
25 DE ENERO DE 2019
 CONTENIDO

Contenido ...................................................................................................................................... 2
Participantes .................................................................................................................................. 3
1. PRESENTACIÓN ...................................................................................................................... 4
2. BIOTECNOLOGÍA Y BIOSIMILARES ......................................................................................... 5
2.1. Manufactura y accesibilidad a los fármacos de origen biológico y las proteínas
recombinantes ............................................................................................................................... 5
2.2. El caso de los biosimilares ................................................................................................ 7
2.3. ¿Cómo se fabrica un biosimilar? ....................................................................................... 8
2.4. ¿Cómo se aprueba un biosimilar? ..................................................................................... 9
2.5. Desemejanzas entre lotes de productos biológicos ........................................................... 9
2.6. El caso de IFNβ-1a .......................................................................................................... 12
2.7. ¿Qué barreras tienen los biosimilares? ............................................................................ 13
3. DISCUSIÓN ........................................................................................................................... 15
3.1. Percepción frente a los biosimilares ................................................................................ 15
3.2. Aprobación de medicamentos en Colombia .................................................................... 16
3.3. Autorización de medicamentos por parte de las EPS en Colombia ................................ 18
3.4. Importancia de las guías de tratamiento de la EM para la práctica clínica ..................... 18
3.5. Estrategia de escalamiento para tratar la EM .................................................................. 20
3.6. Problemas de seguridad de los tratamientos más recientes ............................................. 23
3.7. Pacientes embarazadas .................................................................................................... 24
3.8. El panorama colombiano frente al argentino .................................................................. 24
3.9. Recomendaciones finales ................................................................................................ 26
4. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 28

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 PARTICIPANTES

 Dr. Hugo Sotelo - Neurólogo (Chairman)

 Dr. José Vargas Manotas - Neurólogo
 Dr. Marco Aurelio Reyes Guerrero - Neurólogo
 Dr. Basilio Vagner Ramírez - Neurólogo
 Dr. Andrés Fernando Cerón Zamora - Neurólogo

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 1. PRESENTACIÓN

Los avances en la biotecnología han permitido que muchas enfermedades que

anteriormente se consideraban imposibles o muy difíciles de tratar tengan incluso más de
una opción terapéutica. Esto ha repercutido de forma positiva no solo en la sobrevida
global de muchos pacientes, sino también en su calidad de vida. Sin embargo, al día de
hoy, la manufactura de medicamentos biológicos es costosa y su inclusión por parte de
los sistemas de salud nacionales ha incrementado considerablemente el gasto público de
los mismos. Esto es especialmente preocupante para los países con menos recursos, como
es el caso de los países en vía de desarrollo, entre los cuales se cuenta Colombia.

Por fortuna, aun con los complejos requisitos que involucra la fabricación de
medicamentos biológicos y las barreras que existen alrededor de la prolongada vigencia
de sus patentes, es posible llevar a cabo la fabricación de medicamentos que son, en
esencia, los mismos pero que, gracias a que son elaborados por laboratorios diferentes a
los innovadores, tienen un menor costo. Estos medicamentos se conocen como
biosimilares.

La esclerosis múltiple es una de esas enfermedades que más se ha beneficiado con la

aparición de terapias con medicamentos biotecnológicos, no obstante, esto también la ha
convertido en una de las enfermedades que encabeza la lista de tratamientos de alto costo.
Por tal razón, dicha enfermedad puede ser una de las más beneficiadas con el ingreso de
los biosimilares al mercado farmacéutico.

En este Advisory Board se discuten la historia del interferón β-1a, y las posibilidades y
barreras de Blastoferon® en Colombia como su biosimilar.

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 2. BIOTECNOLOGÍA Y BIOSIMILARES
A cargo del Dr. Hugo Sotelo

2.1. Manufactura y accesibilidad a los fármacos de origen biológico y las proteínas

recombinantes
Los medicamentos se pueden clasificar en diferentes grupos dependiendo del origen de
su materia prima y el proceso que permite su fabricación:

 Sintéticos
 Semisintéticos
 Origen natural
 Biológicos extractivos
 Proteínas recombinantes
Este último grupo, la clase de medicamento biológico1 de la que se ocupa este AB, se
refiere a fármacos elaborados por medio de un proceso de elaboración diametralmente
distinto al utilizado en los productos sintéticos: para su fabricación se requiere de células
modificadas genéticamente con el fin de que expresen una proteína en particular que,
debido a su complejidad estructural, no sería posible producir por síntesis química
tradicional. La elaboración de un medicamento que reproduce la estructura de una
molécula naturalmente producida por el ser humano supone limitaciones intrínsecas:
mientras que es posible copiar de manera idéntica la estructura molecular de un
medicamento sintético (cuya comercialización da lugar a los medicamentos genéricos),
en el caso de estas proteínas solo es posible recrear dicha estructura con tal similitud que,
para efectos de efectividad y seguridad, sea virtualmente la misma. A estos productos casi

1 Un medicamento biológico es aquel producido a partir de organismos vivos. Entre ellos se cuentan
algunas vacunas, componentes de la sangre para uso farmacéutico y, quizá el más representativo de todos,
la insulina.

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idénticos a los originales se les denomina biológicos similares o biosimilares. No
obstante, estas diferencias en la molécula no se restringen al biosimilar, ya que, sin
importar el laboratorio de origen, cada uno de los lotes de una proteína recombinante que
sale a la venta tiene unas mínimas diferencias con respecto al anterior, es decir, dos lotes
no pueden ser exactamente iguales. Ahora bien, dada la ineluctabilidad de las diferencias
entre lotes, es necesario establecer un límite entre las variaciones propias de estos
fármacos si se quiere que la eficacia y la seguridad de cada producto puedan considerarse
como las mismas. Para este fin las agencias reguladoras han establecido un rango de
variabilidad máximo el cual se discutirá más adelante.

Ahora bien, la ya mencionada complejidad adicional repercute, por supuesto, en el

incremento de costos en la producción de las proteínas recombinantes. Si a lo anterior se
suma, además, lo reciente del desarrollo de la biotecnología, es muy razonable que, de
momento, su producción es muy inferior a la de los medicamentos sintéticos. La totalidad
de medicamentos vendidos al año los biológicos ocupan un porcentaje menor: para 2008,
solo el 17% de los medicamentos vendidos en el mundo eran biológicos. No obstante,
tanto las nuevas opciones terapéuticas como el desarrollo de las técnicas para la
manufactura de proteínas recombinantes han influido en el aumento de producción y
venta de estos fármacos, de tal suerte que para 2018 el porcentaje que ocupaban en el
mercado ya se estimaba en un 27%. Según este escenario, se pronostica que los 230.000
millones de dólares que el mundo destinó en productos farmacéuticos biotecnológicos se
incrementarán hasta casi 400.000 millones de dólares para 2024. Por otra parte, es
necesario entender que la distribución de estas cifras en el mundo no es uniforme, sino
que según la región el acceso a medicamentos biológicos es sumamente desigual y varía
hasta el punto de existir territorios donde este puede considerarse como nulo. EE. UU.,
Europa y Japón consumen 85% de los productos biológicos del mundo mientras que los
países en vías de desarrollo apenas consumen el 15%, de modo que, de los 7800 millones

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de habitantes que tiene el planeta, solamente 1300 millones tienen fácil acceso a
medicamentos biológicos. Una buena forma de ilustrar el impacto económico local es el
caso de EE. UU.: aun cuando apenas 1-2% de la población del país hace uso de
medicamentos biológicos, el gasto público empleado en estos fármacos representa el 40%
del presupuesto nacional para medicamentos.

En este momento cientos de moléculas biológicas se encuentran en estudios clínicos en

busca de ser aprobadas por las agencias reguladoras. Todo indica que en los próximos
años se aprobarán cerca de estas 100 moléculas, de las cuales la mayoría son anticuerpos
monoclonales, lo que, en efecto, incrementará los costos para el Estado. Entonces, ¿cómo
puede mejorarse el acceso a los biológicos? Sin duda, los biosimilares son la respuesta
más viable.

2.2. El caso de los biosimilares

El panorama de los biosimilares ha estado cambiando a lo largo de la historia. Las
regulaciones que rigen la aprobación de biosimilares en Europa hicieron su aparición en
el año 2006, y para ese entonces, medicamentos de naturaleza biosimilar ya habían hecho
aparecido en el mercado farmacéutico, como es el caso de los manufacturados y
comercializados por Biosidus, cuyos primeros productos se presentaron en 1990. Más
aun, las guías estadounidenses fueron publicadas apenas en 2016. Las regulaciones, al
parecer, no tuvieron su entrada en escena sino hasta que el ingreso de medicamentos
biológicos a los distintos arsenales de tratamiento fue masivo, lo que significó un aumento
drástico en el presupuesto anual destinado para la compra de productos farmacéuticos y,
en consecuencia, la necesidad de reducir tales costos. Muestra de ello es el reciente
incremento de biosimilares aprobados en Europa —continente líder en el uso de los
medicamentos biológicos—. De hecho, existen países en donde el uso de algunos
biosimilares supera al de sus contrapartes innovadoras. Lo que es más, se ha probado la
intercambiabilidad de los biosimilares en algunos productos hormonales utilizados para

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problemas del crecimiento en países como Suecia, Finlandia, Polonia, Letonia, sin dar
lugar a accidentes inmunológicos. Todo esto se debe a que los biosimilares cada vez son
más seguros, y esto se ha estado viendo reflejado en el aumento del número de estos en
el mercado.

A pesar de todo lo anterior, en muchas ocasiones existe desinformación por parte de las
instituciones y profesionales de la salud, así como pacientes y pagadores. Por eso, es
necesario informar y educar a todos los actores involucrados en los tratamientos con
biológicos y evitar así una predisposición negativa frente a los biosimilares sin
fundamentos consistentes.

2.3. ¿Cómo se fabrica un biosimilar?

La fabricación de un biosimilar y un innovador no difiere en ningún aspecto cardinal. De
este modo, en primer lugar, se requiere de identificar un gen humano que exprese la
molécula específica y, luego, un plásmido, fragmento de ADN bacteriano, que haga las
veces de transportador del gen. Una vez se ha adherido en gen al plásmido, se utiliza una
bacteria para que le sea introducido el ADN recombinante y así la maquinaria celular
pueda expresar la proteína. Al poner la bacteria en el medio de cultivo, se inicia la
producción de la molécula, no obstante, la bacteria eventualmente se percatará de que está
produciendo una proteína inútil para sí y por tal razón intentará, por medio de la
producción de proteasas, destruir la molécula fabricada. De ahí que sea necesario destruir
la bacteria antes de que empiece a producir proteasas. En ese momento de la manufactura
se tiene un medio en donde coexisten las bacterias muertas junto con la molécula de
interés. Ahora, si se quiere extraerla, es necesario utilizar técnicas de filtración o
centrifugado para separarla de los desechos y purificarla.

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A través de pruebas cromatográficas, se verifica la pureza de la proteína, y luego, se hacen
los test de compatibilidad con el innovador y, una vez terminado el proceso, se empaqueta
junto a los excipientes para distribuirse y comercializarse.

2.4. ¿Cómo se aprueba un biosimilar?

Antes de comercializar un biosimilar, es necesario que el producto se apruebe por el
gobierno local. La primera medida es la comparación analítica de la molécula con una
innovadora, a través de las caracterizaciones estructurales, de glucosilación, pureza y
composición. El siguiente paso son las pruebas funcionales in vitro, en donde se ponen a
prueba las propiedades fisicoquímicas e inmunoquímicas, la actividad biológica e
impurezas del fármaco, los cuales se tienen que encontrar dentro del mismo rango de
variación del innovador. Demostrar la funcionalidad completa de la molécula en su
farmacocinética, farmacodinámica e inmunogenicidad es determinante para la
clasificación de la molécula como biosimilar.

Usualmente los biosimilares pueden eximirse de los estudios Fase III, a menos que las
circunstancias no lo permitan. Por ejemplo, en el caso del interferón β-1a (IFNβ-1a), solo
se requieren de estudios preclínicos en animales, específicamente con monos. Dada la
disponibilidad de los especímenes y los permisos gubernamentales, el proceso requiere
hacer pruebas adicionales en otros países, lo que las convierte en una labor engorrosa. En
caso de requerirse estudios en humanos, es posible hacerlo con personas sanas que se
ofrezcan como voluntarios, que, para el caso de Blastoferon®, fueron 15 individuos.

2.5. Desemejanzas entre lotes de productos biológicos

Para que un biosimilar pueda considerarse como tal, debe tener una secuencia de
aminoácidos compatible con el innovador. Sin embargo, los ornamentos y modificaciones
químicas, propias del proceso biotecnológico, hacen que las proteínas no sean todas
iguales entre sí, de manera que fabricar dos proteínas iguales es, como se dijo antes,

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probablemente imposible. No obstante, los organismos poseen una propiedad llamada
tolerancia biológica, la cual les permite operar con moléculas que presentan diferencias
mínimas. Entonces, gracias a esta tolerancia biológica, pueden fabricarse productos
biotecnológicos para seres humanos que, si bien no son idénticos uno a uno, tienen tal
grado de similitud que, en la práctica, tienen las mismas propiedades. Para que los
medicamentos puedan beneficiarse de esta tolerancia, es necesario que se encuentren
dentro de un rango de variabilidad, tanto en el caso de un biosimilar como de un
innovador. Ahora bien, con el fin de determinar este rango de variabilidad, el laboratorio
que crea el biosimilar debe adquirir muchos lotes del innovador para analizarlos. Y,
puesto que el laboratorio del innovador no tiene la intención de proporcionar una cantidad
considerable de muestras de diferentes lotes, la única alternativa es, en muchas ocasiones,
adquirir el producto en diferentes países.

Si bien estos ligeros cambios en las moléculas pudieran ser objeto de preocupación,
históricamente siempre se han presentado y no han tenido ninguna consecuencia
importante. Este es el caso de la insulina, introducida en 1982, la cual no ha presentado
inconvenientes a pesar de la constante transformación que ha sufrido su elaboración y
presentación para ser administrada. En otras palabras, miles de pacientes han sido
expuestos a la variabilidad de los innovadores que forzosamente se presenta en cada lote,
además de la producida debido a cambios en la línea celular y la manufactura, o al
incremento de las plantas de producción, (que tienen como consecuencia un cambio en la
maquinaria utilizada y en los técnicos que intervienen en el proceso). En cuanto a este
último punto, existe, por ejemplo, literatura que demuestra que un rituximab elaborado
en una planta de producción presenta diferencias respecto a los de las demás plantas al
analizarlo, mas, aun así, se encuentra en un rango de variabilidad que le permite ser
tolerado por los seres humanos.

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Los accidentes con medicamentos biológicos, por otra parte, han sido escasos. El más
importante, quizá, es uno acontecido con la eritropoyetina (epoetina) elaborada Amgen,
un innovador. El accidente se debió a la eliminación de la película de silicona que aislaba
al fármaco de la goma del émbolo, aparentemente con el fin de reducir costos de
manufactura. Esta goma quedó expuesta a la eritropoyetina, lo que produjo impurezas en
el fármaco. En consecuencia, se produjo antigenicidad en los pacientes administrados con
el medicamento y una posterior aparición de aplasia pura de células rojas causada por el
desarrollo de anticuerpos contra la eritropoyetina. Varios de los casos tuvieron
consecuencias fatales, lo que hizo que se calificase como uno de los accidentes más
críticos en la historia de los medicamentos biológicos. Como puede verse, el peor
accidente hasta la fecha fue causado no por un biosimilar ni por una variación en la
secuencia del fármaco, sino por un error de manufactura. Por supuesto, esto no niega que
las variaciones moleculares pueden llegar a ser un inconveniente, algo de lo que las
agencias reguladoras son conscientes y procuran que sean tan leves como sea posible. Por
ejemplo, cuando la FDA aprobó darbepoetina-α de Amgen en el 2001, el producto
presentaba 18 isoformas y, aunque los resultados del estudio Fase III fueron satisfactorios
y le merecieron la aprobación para su uso, se le exigió al laboratorio que debía mejorar
dicho aspecto, puesto que eran demasiadas variaciones. Para el 2011 los estudios
encontraron que darbepoetina-α había reducido su número de isoformas a solo 4. El
progreso en la elaboración es, en efecto, notable, sin embargo, un cambio de esta
naturaleza significa que la darbepoetina-α del 2001 era distinta de aquella del 2011, es
decir, la segunda podría considerare como un biosimilar de la primera. No muy distintos
son los casos de Rituxan® y Enbrel®. Por supuesto, estos cambios en la molécula son
informados por el laboratorio a la FDA para que sean autorizados, mas no a los médicos,
pacientes o consumidores en general.

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2.6. El caso de IFNβ-1a
IFNβ-1a, que se comercializó bajo el nombre de Avonex®, fue aprobado por la FDA en
1996. Gracias a su efectividad y seguridad, IFNβ-1a Avonex® generó un gran impacto en
los tratamientos para la esclerosis múltiple (EM), al punto de convertirse en su momento
en el medicamento más vendido en el mundo para el tratamiento de esta enfermedad. Lo
que muchas veces no se señala es que la molécula que originalmente fue aprobada por la
agencia regulatoria con el nombre de Avonex®, no es la misma que actualmente se
encuentra en el mercado.

Rentschler Biopharma, laboratorio de biofarmacéuticos en Alemania, durante algún

tiempo intentó crear un IFNβ-1a por medio de cultivos de E. coli, mas sus intentos
resultaron infructuosos. Más adelante, se hicieron intentos con células ováricas de
hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés). Esta vez, los resultados obtenidos fueron
más prometedores. Entonces, con el fin de ingresar al mercado estadounidense, el
laboratorio se alió con Biogen. Fruto de esta unión, se elaboraron distintos lotes
potencialmente desarrollables como IFNβ-1a para uso médico, de los cuales se eligió el
BG9015 para un estudio pivotal Fase III cuyos resultados fueron exitosos. Poco tiempo
después la sociedad entre Biogen y Rentschler se dio por terminada, y este último,
llevándose la patente consigo, decidió dejar de lado el proyecto. Por tal razón, Biogen
decidió poner sus esfuerzos en recrear el producto que junto con la empresa alemana había
creado. Esto dio lugar a la creación del lote BG9216, el cual, al ser presentado a la FDA,
fue rechazado debido a que los resultados en estudios de farmacocinética y
bioequivalencia no eran comparables a los del lote BG9015. Biogen probó nuevamente
con un lote nuevo, el BG9418 y, esta vez, la similaridad fue reconocida. A guisa de
apostilla, es importante señalar que los estudios al BG9418 (caracterización físico-
química, actividad biológica, y el estudio preclínico Fase I en voluntarios sanos) no exigió
pruebas en pacientes que hubieran sido diagnosticados con EM. Esto no ha sido

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contraproducente durante la historia de medicación de Avonex®, pues incluso, tras un
análisis, se encontró que el nuevo tenía otra inmunogenicidad que no tenía el anterior, es
decir, causaba menor respuesta antigénica. Avonex®, adicionalmente, ha cambiado desde
el momento en que la FDA aprobara el lote presentado por Biogen. En primer lugar, el
medicamento tenía por presentación de polvo liofilizado que debía mezclarse con un
solvente para poder inyectarse. Luego, el polvo liofilizado pasó a ser líquido en forma
inyectable. Por último, en 2012 adoptó la forma de una pluma descartable.

De todo lo anterior se puede coligir que —aun en biológicos innovadores— diferentes

procesos de manufactura y diferentes líneas celulares son válidos para producir fármacos
con igual seguridad y eficacia: esa es la base lógica de los biosimilares. De hecho, el
término biosimilar es algo casi impuesto por los laboratorios innovadores para dar un
matiz de menor confianza a los medicamentos biológicos fabricados por la competencia.
Esto es evidente cuando se tiene en cuenta que la FDA ha aprobado numerosos cambios
en moléculas originalmente autorizadas bajo ciertas condiciones. Tal es el caso de
infliximab oetanercept o adalimumab, con 37, 21 y 18 modificaciones a lo largo de su
historia, respectivamente.

No existe, entonces, algo a lo que se le pueda llamar “producto de referencia” cuando se

trata con los biológicos, puesto que cada lote es, hasta cierto punto, único. Es razonable
concluir que la versión actual de la mayoría de los innovadores en venta no se parece a la
versión original que recibió la aprobación regulatoria.

2.7. ¿Qué barreras tienen los biosimilares?

En primer lugar, la manufactura de un biosimilar es sumamente compleja y, asimismo,
costosa. En segundo lugar, la reglamentación de cada país —si la hay— es variable, y la
regla general es que todas son en extremo exigentes y parecen seguir la agenda política
de la Big Pharma. Lo anterior se hace evidente cuando existe cierta intimidación judicial

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hacia los fabricantes de biosimilares, mientras que las patentes de medicamentos
biológicos son muchas veces extendidas por razones negociadas entre empresas y
gobiernos. A esto se suma, además, la falta de incentivos por parte del Estado: los
descuentos económicos son muy limitados y los gobiernos no se ocupan de apoyar la
educación de médicos y pacientes sobre el tema, quienes suelen ser leales a la marca
innovadora.

Si bien es cierto que la libre intercambiabilidad entre un biosimilar y un innovador puede

acarrear dificultades ya que el medicamento técnicamente no es el mismo, el
inconveniente más importante es, sin lugar a dudas, la presión ejercida por distintas
entidades involucradas en la industria farmacéutica.

Es necesario, en conclusión, educar a pacientes, médicos, pagadores y agentes

reguladores, pues existen ventajas económicas evidentes que contribuyen directamente a
la accesibilidad a la medicación y a la disminución de costos.

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 3. DISCUSIÓN

3.1. Percepción frente a los biosimilares

El Dr. Vargas señala que, evidentemente, mientras que el biosimilar se esfuerza en
demostrar su no inferioridad, el innovador, a su vez, acusa a su competencia de tener
fallos en su producción, insistiendo en que la bioequivalencia es un término discutible.
En realidad, la experiencia que se tenga con el uso de una marca es el factor determinante,
pues es la única que le puede demostrar que los biosimilares son tan eficaces y tan seguros
como los innovadores.

El testimonio del Dr. Reyes ratifica el problema de las dudas que surgen ante un nuevo
producto. Aun cuando sean percepciones erradas, son reales dentro de la concepción de
muchos médicos e sistemas de salud, lo que convierte a tales dudas en una amenaza para
los biosimilares. Muchos profesionales, ante su desconfianza, exigen que los biosimilares
tengan estudios Fase III, aunque estos suelen ser innecesarios. En su caso, durante mucho
tiempo albergó dudas sobre la efectividad de medicamentos biosimilares para el
tratamiento de la epilepsia, sin embargo, con el paso del tiempo, su percepción cambió
gracias a que él mismo pudo ver que estos funcionan. Esto en buena parte se debe a que
las exigencias con los biosimilares son muy estrictas, suficientes como para garantizar la
calidad del fármaco. Aun así, dice que la intercambiabilidad es algo que le preocupa y
que considera como un inconveniente al momento de prescribir un medicamento en su
forma biosimilar.

El Dr. Vagner destaca que el temor no se restringe al especialista, sino también al

paciente. Este temor puede, además, ser transmitido a las asociaciones de pacientes que,
incluso apoyadas por los laboratorios, presionarán al médico para que prescriba el
medicamento innovador. Por supuesto, lo anterior no es algo llevado a cabo de manera
infundada, pues sin experiencia ni estudios cabeza a cabeza siempre existirán dudas sobre

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cuál será el comportamiento de la patología bajo un medicamento: a veces los síntomas
secundarios asociados pueden ser significativos y no muy bien conocidos. De presentarse
tales síntomas, la reacción inmediata del paciente va ser asociar el medicamento
biosimilar con un producto de baja calidad. Para contrarrestar este miedo, es necesaria la
confianza del médico y del paciente hacia el medicamento. Por último, el pagador tiene
que confiar en el biosimilar, de modo que lo asocie a un menor costo y no a la posibilidad
de falla terapéutica. De la misma opinión es el Dr. Cerón.

3.2. Aprobación de medicamentos en Colombia

Para el Dr. Rubiano en Colombia hay un historial de medicamentos genéricos de mala
calidad que predispusieron negativamente a médicos. Esto lleva al Dr. Sotelo a sacar a
colación la confianza que debe generar el gobierno local. El papel de la entidad regulatoria
debiera ser que, una vez aprobado el uso de un producto por esta, pueda consumirse o
prescribirse con seguridad. Tal es el caso de Europa, donde la EMA decide si un
medicamento es seguro y efectivo, de manera que el médico prescribe un medicamento
si este está disponible y el paciente lo recibe. Allí, cuando acaso solamente haya
disponibilidad de un medicamento biosimilar y el paciente quiera que se le administre la
versión innovadora, tendrá que adquirirla de su propio bolsillo; si un médico se niega a
prescribir un biosimilar aun estando este aprobado, se arriesga a que se le sancione. Pues
bien, en el caso del IFNβ-1a de Biosidus, la aprobación viene de diferentes países de
distintos continentes, cuyas respectivas agencias regulatorias han hecho exigencias de
producción particulares —muchas muy costosas—, cada una de las cuales han sido
acatadas por el laboratorio. Aun así, la compleja labor detrás de la aprobación de un
biosimilar puede verse opacada para los médicos de un país en donde otros medicamentos
aprobados no han seguido el debido proceso. Por último, afirma el Dr. Sotelo, a pesar de
las dudas que pueda generar una nueva marca, un médico siempre tiene la oportunidad de
avisar a las autoridades competentes en caso de percibir efectos adversos no esperados en

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un medicamento. Claro que, si los países no incentivan el uso de estas herramientas, puede
provocar que estas solo representen, a juicio de los médicos, una pérdida tiempo y una
mayor dificultad para ejercer su labor.

Las anteriores afirmaciones llevan a que el Dr. Vargas objete, puesto que su experiencia
trabajando con el Invima le ha llevado a concluir que la intención de dicho organismo es
hacer de los biosimilares una opción más que aceptable para los tratamientos, Ya que los
costos de los innovadores son altos, la posibilidad de ofrecer una opción terapéutica más
económica no inferior y de confianza motiva al Invima a ser muy estricto al momento de
imponer requisitos. Por tal motivo y en respuesta a lo dicho anteriormente por el Dr.
Sotelo, el Dr. Vargas considera que el Invima promueve la farmacovigilancia: por ley,
todos los médicos, sin importar con quien trabajen, tienen que reportar mensualmente por
internet sus observaciones. El único verdadero inconveniente para él es que las IPS y las
EPS no estén obligadas a hacer lo mismo por su parte.

El Dr. Sotelo advierte que, aun así, es necesario que los funcionarios encargados de
revisar la seguridad de las moléculas se capaciten lo suficiente como para que puedan
garantizar que sus juicios son los correctos. Los laboratorios suelen estar dispuestos a
compartir cómo se hacen los controles de calidad para que así las instituciones estatales
conozcan el método más adecuado para evaluar un medicamento biológico.

Luego, el Dr. Cerón recuerda que en Colombia hubo la intención de aprobar fingolimod
para todas las líneas de tratamientos, lo que se ve reflejado en que fingolimod sea un
medicamento, hasta cierto punto, popular entre los neurólogos del país. Asimismo, el caso
de alemtuzumab no es muy distinto al anteriormente citado. El Dr. Sotelo concuerda con
lo anterior y señala que la prescripción de fingolimod en Argentina es en 28-30% de los
pacientes, una cifra inferior a la colombiana. El Dr. Vargas recuerda que en la
aprobación de medicamentos también están involucrados intereses económicos, y que es
posible que haya tratamientos cuya calidad no haya sido la principal razón para que fuesen

17
aprobados. Aunque lo anterior no fuese cierto, insiste el Dr. Vargas, es imposible negar
que Abbott se enriqueció en buena medida gracias a Avonex®

Por último, el Dr. Cerón agrega que las agencias regulatorias nacionales olvidan tener en
cuenta la opinión de los especialistas que utilizarán el medicamento. No se acostumbra
pedir su opinión y mucho menos se les convoca para que lleguen a un consenso sobre la
utilidad de ingresar un medicamento al sistema de salud. En ocasiones aparecen
medicamentos aprobados de los que los médicos no tienen conocimiento, lo que
naturalmente conduce a que haya desconfianza al momento de prescribirlos.

3.3. Autorización de medicamentos por parte de las EPS en Colombia

El Dr. Vargas asevera que las EPS tienen herramientas para la aprobación de
medicamentos cuando se trata de pacientes con EM, de modo que las aseguradoras no
son un obstáculo. Ninguno de los demás líderes de opinión presentes lo contradice.

3.4. Importancia de las guías de tratamiento de la EM para la práctica clínica

El Dr. Reyes señala que es necesario que haya suficiente certeza de la presencia de una
EM para que un paciente sin la enfermedad termine recibiendo una medicación errada. El
Dr. Reyes y el Dr. Cerón se refieren a las guías internacionales de tratamiento como
unas pautas relativas para el caso colombiano. Esto es porque están lejos de ser guías
estrictas: son recomendaciones no fuertes de evidencia relativa que deberían considerarse
por el especialista cuando trata a un paciente. El fin de las guías es permitir que el paciente
sea perfilado en un grupo de riesgo y, bajo tal categoría, se elija la terapia más adecuada.
No puede de antemano saberse, entonces, si el tratamiento elegido será satisfactorio, mas
las probabilidades de que lo sea deberían aumentar al seguir lo establecido por una guía
de tratamiento. Las guías para la EM, señalan ambos médicos, suelen tener abundantes
ramificaciones que ofrecen opciones de tratamiento viables en distintos perfiles de
paciente caracterizados a través del sexo, la edad, la velocidad de la progresión, los deseos

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de concebir, entre otros factores. Estas tienen en cuenta que, por regla general, las formas
más agresivas de la enfermedad se asocian con medicamentos de mayor efectividad y un
menor perfil de seguridad.

Por supuesto, continúa el Dr. Vargas por la misma línea, en la decisión final la
subjetividad y pericia del neurólogo tiene una importancia capital, de modo que no se den
falsos positivos o, por el contrario, diagnósticos tardíos. Este es un tema que requiere
delicadeza, advierte, ya que no existen biomarcadores específicos que permitan hacer un
diagnóstico certero sobre la presencia o la naturaleza de la enfermedad: solo se dispone
de imágenes que permiten ver periódicamente la progresión. Generalmente se requiere
cerca de dos años para confirmar que un paciente efectivamente padece de EM. Por tales
razones, el Dr. Vargas considera que debe actuarse con cautela al momento de prescribir
un medicamento para la EM, procurando la mayor efectividad al menor riesgo.

El Dr. Cerón, aunque de acuerdo con el Dr. Vargas, advierte que es necesario evaluar si
una medicación de alta efectividad es, quizá aun con los efectos adversos que acarrea,
más conveniente que esperar a confirmar una forma de la enfermedad que cause una
degeneración rápida del sistema nervioso central. Mas, por su parte, el Dr. Vargas, si
bien no contradice lo dicho por el Dr. Cerón, insiste en la necesidad de considerar
individualmente cada caso. El Dr. Vagner afirma que no siempre hizo uso de las guías
de tratamiento; por mucho tiempo consideró las capacidades de los medicamentos
individualmente y, de acuerdo a esto, decidía qué prescribir. Ahora, su perspectiva ha
cambiado: las guías ciertamente no son indispensables, pero contribuyen a tener mejores
apreciaciones sobre los pacientes e incluso a identificar grupos base entre ellos. Luego,
el Dr. Vagner insiste en que, a pesar de las guías, la gran variedad de opciones
terapéuticas que actualmente tiene la EM implica serias dificultades al momento de elegir
con precisión el mejor medicamento para cada situación, por lo que considera que deben

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tenerse en cuenta también factores fármaco-económicos y no perder de vista que solo
porque un medicamento sea el más nuevo significa que sea el mejor.

Finalmente, lo anterior, lleva al Dr. Sotelo a expresar su preocupación frente a la

posibilidad de que muchas veces se incluyen medicamentos en guías clínicas aun cuando
la experiencia es insuficiente como para probar su utilidad; pero el Dr. Reyes cree que la
guía colombiana no cambiará por lo pronto.

3.5. Estrategia de escalamiento para tratar la EM

El Dr. Sotelo considera como preocupante un escenario en donde el temor a los efectos
de la EM lleve a los médicos a utilizar medicamentos con fuertes efectos secundarios —
como en algunos países ha sucedido con alemtuzumab—: tras haber dejado a los pacientes
inmunosuprimidos por 3 años, empiezan a prescribir medicamentos de plataforma como
medida de mantenimiento. Una situación que no tiene nada de hipotética si se sigue el
consejo de algunas publicaciones médicas que plasman a ocrelizumab como el
medicamento de uso global en el tratamiento de la EM pese a que haya presentado efectos
cancerígenos en algunos pacientes durante sus estudios pivotales. No muy distinto es el
caso en el que se utilizan medicamentos de segunda línea como fingolimod, el cual, en
Latinoamérica, tiene un uso tan amplio como el de los medicamentos de primera línea.

Ante lo dicho por el Dr. Sotelo, el Dr. Vargas cita el editorial escrito por una importante
neuróloga en donde ella denuncia cuán irresponsable es la aprobación por parte de la FDA
de ocrelizimab sin tener estudios clínicos realizados en poblaciones no caucásicas. Esta
información es muy grave para un país como Colombia, cuya población estaría
genéticamente menos estudiada para efectos de ese medicamento. A lo anterior, el Dr.
Sotelo agrega que el precio de ocrelizumab es de 5000 dólares al año. Un médico de Los
Ángeles a quien conoció, cuenta el Dr. Sotelo, cuando no le quedaba ninguna opción
terapéutica útil, optaba por prescribir rituximab de manera off-label. Sus auditores, por

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ser un medicamento costoso y no autorizado, se oponían que hiciese tal cosa. Con el
ingreso de ocrelizumab, que tiene un costo cercano al doble que el de rituximab, a pesar
de estar aprobado para la EM, los auditores le hicieron entender que lo mejor era que
continuara prescribiendo rituximab porque resultaba mucho más económico. Es posible
que tal escenario (que —a juicio del Dr. Cerón y el Dr. Sotelo— es un sinsentido) se
deba a que la patente de rituximab ya venció y puede aprovecharse su capacidad con una
molécula anti CD20 casi idéntica pero presentada como innovadora.

No obstante, el Dr. Vagner advierte que la estrategia de esperar el avance de la

enfermedad para evaluar su progresión es una conducta peligrosa, pues en unos pocos
años podría permitir que la discapacidad alcance un nivel grave. Existe evidencia de que
un tratamiento temprano mejora la calidad de vida y disminuye el progreso de la
discapacidad al evitar la pérdida de volumen cortical. Tal razón lleva al Dr. Cerón a
opinar que la medicación debe iniciar con un medicamento de efecto moderado para
equilibrar los efectos adversos con la efectividad, y luego escalar, desescalar o mantener
según sea necesario. Según esto, dimetilfumarato le parece la mejor opción.

El problema para el Dr. Reyes es que, si se prescribe un IFN en un paciente diferente a

uno que haya presentado un síndrome clínico aislado (SCA) o tenga una EM con menos
de dos años, el resultado dejará mucho que desear. Para él, la eficacia depende de la
terapia temprana. Si tal es el caso, existen herramientas muy claras para identificar si un
paciente pertenece a la minoría que no responde al tratamiento con IFN, por lo que vale
la pena iniciar el tratamiento. Ante esto, el Dr. Vargas matiza que, en caso de un SCA,
un IFN, en efecto, servirá, pero esto sucede porque cualquier medicamento de alguna de
las líneas bastará para contrarrestar el efecto inmunitario, pero en formas más avanzadas
de la enfermedad, el IFN puede ser insuficiente. El Dr. Cerón añade que, aun cuando
todos tienen pacientes que han tenido terapia funcional con IFN durante 17 años, no puede
esperarse durante años bajo la creencia de que el paciente que se está tratando pertenece

21
a la categoría de paciente que sí responde. Por otra parte, esperar que se haya evidenciado
una pérdida de masa cerebral para así llevar a cabo un cambio de medicación es una
insensatez.

El Dr. Vargas y el Dr. Vagner insisten en que el tratamiento debe ser individualizado,
por lo cual hablar de generalidades de un tratamiento que debe ser particular puede ser
incluso irresponsable. El especialista expresa su preocupación frente a los tratamientos
que no contemplan la singularidad de cada paciente, pues la decisión de escalar el
tratamiento es subjetiva de cada neurólogo, como lo es, asimismo, considerar como grave
o no el nivel de progresión que tenga una persona con EM. El Dr. Vagner pone el ejemplo
de un paciente que tuviera solamente SCA y se le encontrase deterioro cognitivo y, según
una resonancia magnética, atrofia, en tal caso se justificaría sin miramientos un cambio
de medicación. El Dr. Reyes difiere de lo sugerido por el Dr. Vagner. Opina que, si fuese
su paciente, preferiría tratarlo con un medicamento de plataforma, ya que para los
pacientes con SCA un inmunomodulador les es suficiente.

Quizá la que es la mayor preocupación del Dr. Vargas respecto a los nuevos
medicamentos disponibles dentro del arsenal terapéutico para tratar la EM es el modo en
que estos actúan sobre el sistema inmunitario. A la fecha, no existe ningún medicamento
que proteja directamente al sistema nervioso de la enfermedad: frenar la
neurodegeneración tiene un costo sobre la salud del paciente. Por esa razón, el Dr. Sotelo
cree que es importante señalar que no es lo mismo la inmunomodulación que la
inmunosupresión, y que existen inmunosupresores para terapias continuas que difieren de
aquellos de acción rápida utilizados en casos de emergencia. Ahora, dentro de los
inmunomodulares, los de mayor efectividad son los IFNβ y el acetato de glatiramer. Esto
es una afirmación que, según él, está respaldada por bibliografía y experiencia de uso a
lo largo de más de 15 años. A esto se suman un precio menos elevado que el de los
medicamentos más nuevos y un mejor perfil de seguridad, en especial durante los cambios

22
o la suspensión de la medicación. Esta tesis es reafirmada por el Dr. Vargas, quien
asegura que si un paciente recibe durante 6 meses un tratamiento inmunosupresor queda
completamente vulnerable a agentes patógenos durante 2 años o incluso más tiempo, de
modo que su calidad de vida será limitada al punto, por ejemplo, de impedirle viajar a
otros países por miedo a contraer enfermedades infecciosas. Si bien se comprende que
muchos especialistas busquen preservar a toda costa el sistema nervioso central de sus
pacientes, dejarlo inmunológicamente vulnerable puede resultar en efectos igual o más
negativos que los causados por la enfermedad.

El Dr. Cerón recuerda que, tras 7 u 8 años, pacientes que son tratados con alemtuzumab
y cladibrina no han mostrado evidencia de la enfermedad. El Dr. Sotelo advierte que aún
es necesario observar a largo plazo cuáles serán los efectos de ambos medicamentos y su
efectividad controlando la enfermedad. Además, el uso de alemtuzumab ha provocado la
aparición de melanomas y problemas de tiroides. Por tales razones, insiste el Dr. Sotelo,
la mitad de los medicamentos prescritos para EM pertenecen a los conocidos como ‘de
plataforma’.

3.6. Problemas de seguridad de los tratamientos más recientes

La limitación de los nuevos medicamentos frente a ejercer una protección directa sobre
el sistema nervioso central (SNC), afirma el Dr. Sotelo, deriva en que, a medida que los
medicamentos se hacen más efectivos, mayores son sus efectos adversos. El perfil de
seguridad de los nuevos medicamentos para la EM es inferior al de los IFN y el acetato
de glatiramer, medicamentos más antiguos. Respecto a este comentario, el Dr. Cerón
esclarece que la falta de seguridad se acentúa realmente cuando no se lleva a cabo un
seguimiento adecuado al paciente: si se lleva a cabo un buen control de estos eventos es
posible sortearlos y tener resultados positivos, por el contrario, un mal control de los
mismos tendrá efectos muy desfavorables sobre el paciente, sin importar si el tratamiento
administrado es el de plataforma.

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3.7. Pacientes embarazadas
En el caso en que una mujer busque quedar embarazada, el Dr. Cerón y el Dr. Reyes
aconsejan que es necesario tener en cuenta cuáles son los síntomas de las pacientes, si la
enfermedad se presenta en forma multisistema, cuántas son las lesiones y dónde se
encuentran, además de determinar cuán alta es la actividad de la enfermedad. El Dr. Cerón
dice que, dependiendo de lo anterior, las mejores opciones pueden ser la programación
del embarazo o la prescripción de acetato de glatiramer.

3.8. El panorama colombiano frente al argentino

A lo largo de la comercialización de este biosimilar en Argentina, reporta el Dr. Sotelo,
se ha notado como patrón el descenso de los precios de otros medicamentos para la EM,
principalmente, Avonex y Rebif. Sin embargo, el Dr. Vargas y el Dr. Cerón que el caso
de Colombia es muy distinto al de Argentina: el número de pacientes con EM es mucho
menor —posiblemente debido a razones genotípicas— y, en consecuencia, no existen
centros que estén especializados en el diagnóstico temprano de la enfermedad. Por último,
a lo anterior se suma que el acceso a los exámenes necesarios para su diagnóstico, como
la resonancia magnética, es limitado. Esto último, menciona el Dr. Sotelo, es totalmente
lo contrario al caso argentino, pues en ese país es muy común que instituciones médicas
cuenten con el equipo para realizar ese examen.

En cuanto a las cifras de prevalencia, el Dr. Sotelo comenta que, en Argentina, existen
regiones aisladas con las que Biosidus se ha sorprendido debido al elevado número no
registrado de pacientes que padecen la enfermedad. Esos pacientes suelen ser atendidos
por una cantidad mínima de médicos que es la que se encuentran en tales regiones. No
obstante, el Dr. Vargas repara en que el caso de Colombia es drásticamente distinto: los
especialistas se concentran casi en su totalidad en las ciudades principales del país, algo
de lo que los pacientes son plenamente conscientes y, por tal razón, cuando requieren de
la atención de uno de estos médicos se trasladan a la ciudad donde estos ejercen. Además,

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mientras en Argentina puede estimarse que existen unos mil ochocientos neurólogos, en
Colombia acaso habrá unos cuatrocientos. Ahora bien, en cuanto a pacientes con EM,
según relata el mismo Dr. Vargas, la incidencia es tan baja que un paciente nuevo llega
a su consultorio alrededor de cada 3 años, lo que no le sorprende al médico pues en la
región caribe, donde él lleva a cabo su práctica clínica, la población caucásica es muy
reducida. Y con una cifra no muy diferente a la anterior, el Dr. Cerón reporta que
anualmente no recibe más de 1 o 2 pacientes. No muy diferente es el panorama nacional,
en donde, según el Dr. Vargas, el Dr. Cerón y el Dr. Reyes, la prevalencia ronda entre
4-5 por cada 100 000.

Otro tema importante a tratar, dice el Dr. Cerón, es la forma en los neurólogos se
distribuyen los pacientes con EM. En primer lugar, algunos neurólogos no se sienten
seguros sobre el tema y prefieren remitir a sus pacientes a otros neurólogos. En segundo
lugar, en muchas ocasiones, son las mismas EPS las que asignan todos los casos de la
enfermedad a un solo médico que, en teoría, tenga experiencia en la enfermedad. Esto
puede llegar a acarrear malas prácticas terapéuticas que dejan a los pacientes sin opciones
en lo que profesionales se refiere, pues conoció el caso de un neurólogo que virtualmente
solo prescribía fingolimod sin importar las características de la persona tratada

El Dr. Cerón, por último, advierte que en ocasiones se llevan a cabo cambios de
medicación bastante arbitrarios. Por ejemplo, pacientes que estaban en tratamiento con
IFNβ-1a con resultados bastantes satisfactorios han llegado a su consultorio alegando que
se algún médico quiere cambiarles el medicamento a pesar de que este ha funcionado sin
inconvenientes. Por supuesto, todos los participantes se muestran en desacuerdo con tal
conducta.

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3.9. Recomendaciones finales
En este momento, comparte el Dr. Cerón, tres laboratorios tienen la intención de
presentar versiones genéricas de acetato de glatiramer; otro laboratorio, una de
fingolimod. Además, ozanimod, un nuevo inmunomodulador, pronto terminará sus fases
de estudio clínicas y muy seguramente se aprobará en Colombia. Eso significa que la
oferta de medicamentos para tratar la EM se incrementará dentro de poco tiempo. Por otra
parte, aun cuando una nueva oferta farmacológica que ingrese en el mercado tenga unos
buenos resultados, es posible que no sea especialmente popular entre los médicos, como
ha sido el caso de copaxone, que, a pesar de ser más bien seguro y efectivo, no ha logrado
una buena acogida. Ahora bien, un neurólogo, dentro de las muchas opciones que tiene
para tratar, solo escogerá un número limitado de medicamentos que considere útiles para
sus pacientes. En otras palabras, un biosimilar que ingrese al mercado colombiano se va
a encontrar con más de un obstáculo.

El Dr. Sotelo menciona que la aprobación por parte del sistema de salud de medicamentos
de línea intermedia no debería alterar la medicación de los pacientes en las primeras
etapas de la enfermedad, pues su uso en ellos reduce el número de futuras opciones
terapéuticas y, por lo tanto, no es recomendable. De modo que, el ingreso de un biosimilar
no debería encontrarse con muchos obstáculos, especialmente cuando en países como
India, Pakistán, Malasia, y gran parte del sudeste asiático.

A pesar de lo expresado por el Dr. Sotelo, el Dr. Cerón muestra su preocupación, pues
aun cuando anteriormente se ha hecho distribución gratuita de biosimilares para
popularizar su uso, la llegada de estos tuvo una acogida discutible. Tal es el caso de un
biosimilar aprobado en México diez años atrás. El Dr. Sotelo aclara que muchas veces la
desconfianza hacia los biosimilares procede de productos fabricados en China, India o
Emiratos Árabes, en donde, aun con laboratorios con plantas impresionantes, existen
inconvenientes culturales tanto de los técnicos europeos y norteamericanos —quienes no

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se radican en el lugar y prefieren marcharse tras terminar la capacitación para la que se
les contrató— como de los técnicos locales, que a pesar de tener el conocimiento teórico
no lo aplican debidamente.

El Dr. Vargas y El Dr. Cerón, sugieren, entonces, que lo más apropiado puede ser el
ingreso de un portafolio completo que incluya, además de IFN, fingolimod y acetato, para
así posicionar el nombre del laboratorio como sinónimo de tratamientos para la EM. Al
respecto, Ambos doctores, Vargas y Cerón, creen que, si tuvieran la opción de traer
cualquier medicamento no innovador para la EM, sería natalizumab o cladibrina. Mas,
aun así, no se centrarían en medicamentos que sean para el tratamiento de la EM, debido
a que se mueven dentro de un nicho de pacientes muy pequeño, en su lugar, preferirían
aquellos que sirven para tratar patologías más frecuentes, como la migraña.

El Dr. Vargas resalta que sería un error utilizar la misma estrategia que se utilizaría en
México o en Argentina para aplicarla en Colombia: es necesario que crear un plan para
aplicar en Colombia que se derive del historial de la enfermedad en el país, tanto legal
como clínica

Por último, el Dr. Vargas insiste en que lo más importante es que Biosidus trabaje sobre
la confianza que médicos y pacientes tengan en su producto, que les garantice que es un
medicamento tan efectivo, seguro y puro que el innovador. Esto es algo que requerirá de
un trabajo de promoción bastante costoso.

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 4. CONCLUSIONES

 Las modificaciones que han experimentado la manufactura y presentaciones de

los medicamentos biológicos los convierten, en muchos casos, en biosimilares de
sí mismos.
 La exigencia de la mayoría de entidades regulatorias y el complejo proceso que
implica conseguir la identidad de un medicamento biosimilar permiten que la
efectividad y seguridad de este sea perfectamente equiparable a la del innovador.
 Si bien los neurólogos no albergan demasiadas dudas frente a la calidad de los
biosimilares, los temas de la experiencia de uso y la intercambiabilidad con los
innovadores son motivo de controversia.
 Existe una fuerte preocupación sobre cuál es el medicamento más adecuado para
un paciente debido a las numerosas variables que involucra la enfermedad. El
consenso es que debe observarse cada caso según sus particularidades y que debe
encontrarse un balance entre la conservación del SNC y la inhibición del sistema
inmunitario.
 En general, se recomienda el uso IFNβ-1a para pacientes con SCA o en etapas
tempranas de la enfermedad. Si un paciente no muestra mayor progresión bajo
este medicamento, lo preferible es continuar con la misma terapia.
 Colombia es un país con unas circunstancias muy particulares en cuanto a EM se
refiere. En caso de introducir un medicamento para tratar esta enfermedad debe
tenerse muy en cuenta la prevalencia de la enfermedad no solo a nivel nacional
sino también a nivel regional.
 Para que la acogida de un IFNβ-1a biosimilar sea exitosa, debe trabajarse sobre
todo en la confianza que este genere tanto en los pacientes a los que se le
administre como en los médicos que lo prescriban.

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 Es posible que en el futuro a mediano plazo ingresen nuevos medicamentos para
tratar la EM en Colombia, innovadores y no innovadores.
 Una buena alternativa para visibilizar el laboratorio es traer, en lugar de un solo
medicamento, un portafolio completo para el tratamiento de la EM que incluya
medicamentos como IFN, acetato de glatiramer, fingolimod, natalizumab y
cladibrina.

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