Consideraciones desde un enfoque matemático

sobre el Sı́ndrome de Brugada y la Hipótesis de

Antzelevitch

Selene Anahı́ Salazar Villalba

Moisés Soto Bajo
Beatriz Bonilla Capilla

Benemérita Universidad Autónoma de Puebla,

Facultad de Ciencias Fı́sico Matemáticas

13 de junio de 2019
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Objetivo

Para poder estudiar el Sı́ndrome de Brugada y ası́ corroborar o

refutar la Hipótesis de Antzelevitch, se requiere calibrar los modelos
iónicos.
El objetivo es estimar los parámetros del modelo de Bernus et al.
para simular potenciales de acción de células de regiones de interés.
Después estimar los parámetros del modelo de Rogers-McCulloch
para que su solución se asemeje, en la medida de lo posible, a la
solución del modelo de Bernus et al. o a cualquier otro modelo
iónico que se desee usar.

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Sı́ndrome de Brugada

El Sı́ndrome de Brugada es una enfermedad cardı́aca que se caracte-

riza por un patrón electrocardiográfico, con predisposición al desa-
rrollo de arritmias, que conducen a una muerte súbita, en corazones
estructuralmente sanos.

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Sı́ndrome de Brugada

• Canalopatı́a • Taquicardia ventrı́cular.

• Endémico. • Arritmias.
• Genético.
• Muerte súbita.
• Adultos jóvenes
• Pacientes asintomáticos • Tracto de salida.
• Fibrilación ventrı́cular. • Desfibrilador.

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Patrones electrocardiográficos de Brugada

Se muestran los patrones electrocardiográficos de Brugada y su re-

lación con el potencial de acción. Fuente: Sı́ndrome de Brugada, B.
Begoña et al.
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Hipótesis de Antzelevitch

Desequilibrio de las corrien-

tes de entrada y salida.
Fuente: Sı́ndrome de Bruga-
da, B. Begoña et al.

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Modelo de Rogers-McCulloch

dv c1 c2
= 2 (v − vrest )(v − vth )(vpeak − v ) − (v − vrest )w + Iapp ,
dt vamp vamp
dw
=b(v − vrest − c3 w ),
dt
v (0) =v0 , w (0) = w0 ,

donde:
vrest es el potencial de reposo,
vpeak es el potencial pico,
vamp = vpeak − vrest es la amplitud del potencial de acción y
vth = vrest + avamp es el potencial umbral.

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Solución del modelo de Rogers-McCulloch

Solución del modelo de Rogers-McCulloch.

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Modelo de Bernus et al.

dVm dm
= −Iion /Cm , = αm (1 − m) − m · βm ,
dt dt
df dv
= αf (1 − f ) − f · βf , = (v∞ (Vm ) − v )/τv (Vm ),
dt dt
dX dto
= (X∞ − X )/τX , = (to∞ − to)/τto .
dt dt

donde:
Cm es la capacitancia de la membrana,
Iion = INa + ICa + Ito + IK + IK 1 + INa,b + ICa,b + INaK + INaCa .

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Solución del modelo de Bernus et al.

Solución del modelo de Bernus et al.

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Casos de interés

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Análisis de la morfologı́a del potencial de acción

H Altura del potencial de acción.
Hmuesca Altura de la muesca.
Hdomo Altura del domo.
DPA90 DPA al 90 % de la repolarización.
DPA50 DPA al 50 % de la repolarización.
Dmuesca Duración de la muesca.
Ddomo Duración del domo.
Dmd Duración muesca-domo.
A Área del potencial de acción.
Amuesca Área de la muesca.
Adomo Área del domo.
Amd Área de muesca-domo.

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Tipos de morfologı́a y mediciones del potencial de acción

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Casos 1 y 2: Ventrı́culo derecho sano

Potencial de acción del endocardio y epicardio de una célula de un ventrı́culo

derecho humano. Fuente: Transmural heterogeneity of action potentials and Ito1
in myocytes isolated from the human right ventricle. Gui-Rong Li et al.

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Casos 1 y 2: Soluciones para el endocardio y epicardio del

modelo de Bernus et al.

Soluciones para células del epicardio y endocardio presentadas en A

computationally efficient electrophysiological model of human ven-
tricular cells, Bernus et al.
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Casos 1 y 2: Valor de la capacitancia de la membrana

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Casos 1 y 2: Valor de la capacitancia de la membrana

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Casos 1 y 2: Soluciones propuestas

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Casos 3 y 4: Tracto de salida del ventrı́culo derecho sano

Potenciales de acción de dos sitios del epicardio del TSVD de un

paciente sin el Sı́ndrome de Brugada. Fuente: The electrophysiologic
mechanism of ST-segment elevation in Brugada Syndrome. Kurita
et al.

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Casos 3 y 4: Variaciones p y gto

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Casos 3 y 4: Soluciones propuestas

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Casos 7 y 8: Tracto de salida del ventrı́culo derecho con

Sı́ndrome de Brugada

Potenciales de acción del endocardio y epicardio del TSVD de un

paciente con Sı́ndrome de Brugada. Fuente: The electrophysiologic
mechanism of ST-segment elevation in Brugada Syndrome. Kurita
et al.
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Casos 7 y 8: Variaciones de gNa y gCa

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Casos 7 y 8: Soluciones propuestas

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Casos 5 y 6: Ventrı́culo derecho con Sı́ndrome de Brugada

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Resumen

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Notación del modelo de Rogers-McCulloch

Para p = (vpeak , a, b, c1 , c2 , c3 ) = (p1 , · · · , p6 ) ∈ R6 , se cambia la notación
el modelo de Rogers-McCulloch de la siguiente forma:
dv
=F1 (p, u), v (0) = v0 ,
dt
dw
=F2 (p, u), w (0) = w0 ,
dt

donde:
p4 p5
F1 (p, u) = (v − vrest )(v − vth (p))(p1 − v ) − (v −vrest )w ,
vamp (p)2 vamp (p)
F2 (p, u) = p3 (v − vrest − p6 w ),

vamp (p) = p1 − vrest ,

vth (p) = (1 − p2 )vrest + p2 p1 .

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Condiciones iniciales para Rogers-McCulloch

u0 ∈ C 1 , u0 (p) = (v0 (p), w0 (p)) : R6 → R2 .
dvref
Para θ ≤ dt (0), se imponen las condiciones iniciales.

dv dw
(0) = θ y (0) = 0,
dt dt
De la segunda condición se obtiene la ecuación
v0 − vrest
w0 = ,
p6
mientras que la primera da lugar a la ecuación

F1 (p, u0 ) = θ.

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Polinomio cúbico

Fijado θ, tenemos
p4 p5
2
(v0 − vrest )(v0 − vth )(p1 − v0 ) − (v0 − vrest )2 = θ.
vamp p6 vamp

Definimos e(x) = x 3 + γ
γ e2 x 2 + γ
e1 x + γ
e0 .
p v
donde e2 = −(p1 + vth + vrest ) + p5 4 pamp
γ 6
,
2p v vamp
e1 = p1 vth + p1 vrest + vth vrest − 5 prest
γ 4 p6
,
2 2
p5 vrest vamp vamp θ
e0 = −p1 vth vrest +
γ p4 p6 + p4 .

La ecuación anterior se reescribe como γ

e(v0 ) = 0.

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Elección de v0
Definimos:
e2 2
γ1 − γ
3e γ2 3 − 9e
2e γ2 γ
e1 + 27e
γ0
R= , Q= ,
3 27

El discriminante está dado por ∆ = ( Q2 )2 + ( R3 )3 .

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Conjunto de los parámetros

Definimos al conjunto Ω de la siguiente forma

Ω = { p ∈ R6 : p1 6= vrest , p3 , p4 , p6 6= 0, ∆(p) < 0,

∂γ
(v0 (p), p) 6= 0}.
∂x
Bajo estas circunstancias, u0 está bien definido como función de
p ∈ Ω y además es una función diferenciable, por el teorema de la
función implı́cita.

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Problema de calibración

Dado el funcional
1
J : Ω −→ R , J(p) = kvp − vref k20 ,
2
se busca resolver mı́np∈Ω J(p), sujeto al sistema:
 
 dvp (t) = F1 (p, up (t)), vp (0) = u0 (p),
 

dt
dwp

 (t) = F2 (p, up (t)), wp (0) = w0 (p). 

dt

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Teorema de los multiplicadores de Lagrange

Teorema
Sean J : X → R y G : X → Z , donde X y Z son espacios de
Hilbert. Si J tiene un extremo local bajo la restricción

G (x) = 0,

en el punto x0 , entonces existe z0 ∈ Z ∗ (el espacio dual de Z ) tal

que la diferencial de Gateaux del funcional Lagrangiano

L(x, z0 ) = J(x)+ < z0 , G (x) >

en cualquier dirección, se anula en x0 . Esto es δx,ex L(x0 , z0 ) = 0.

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Lagrangiano
Sean X = R6 × (H1 )2 y Z = (H0 )2 × R2 . El Lagrangiano

L:X ×Z →R

asociado al problema de calibración está definido por

  
L(p, u, Φ) = J(v ) + χ v (0) − v0 (p) + η w (0) − w0 (p)
Z T   Z T  
dv dw
+ φ(t) (t) − F1 (p, u(t)) dt + ψ(t) (t) − F2 (p, u(t)) dt
0 dt 0 dt

donde Φ = (φ, ψ, χ, η) ∈ Z es el vector de los multiplicadores de

Lagrange.

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Diferenciales de Gateux con respecto a u

Proposición
Si φ, ψ ∈ H1 , la diferencial de Gateaux de L con respecto a v con dirección
ve ∈ H1 es
Z T
δv ,ev L(p, u, Φ) = φ(T ) ve(T ) − (φ(0) − χ)e
v (0) − µ(p, u(t), Φ(t)) ve(t) dt ,
0

donde
dφ ∂F1 ∂F2
µ(p, u, Φ) = + (p, u) φ + (p, u) ψ + vref − v .
dt ∂v ∂v
La diferencial de Gateaux de L con respecto a w y con dirección w e ∈ H1 es
Z T
e (T ) − (ψ(0) − η)w
δw ,we L(p, u, Φ) = ψ(T ) w e (0) − ν(p, u(t), Φ(t)) w
e (t) dt ,
0

donde
dψ ∂F1 ∂F2
ν(p, u, Φ) = + (p, u) φ + (p, u) ψ .
dt ∂w ∂w

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Condiciones necesarias y suficientes

Teorema
Con la notación anterior para el Lagrangiano y asumiendo
φ, ψ ∈ H1 , se tiene:
a) δv ,ev L(p, u, Φ) = 0 para todo ve ∈ H1 si y sólo si
µ(p, u, Φ) = 0 c.t.p. t ∈ [0, T ], φ(T ) = 0 y φ(0) = χ.

e ∈ H1 si y sólo si
b) δw ,we L(p, u, Φ) = 0 para todo w
ν(p, u, Φ) = 0 c.t.p. t ∈ [0, T ], ψ(T ) = 0 y ψ(0) = η.

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Ecuaciones adjuntas

dφ ∂F1 ∂F2
(t) = − (p, u)φ(t) − (p, u)ψ(t) + vref (t) − v (t), φ(T ) = 0,
dt ∂v ∂v

dψ ∂F1 ∂F2
(t) = − (p, u)φ(t) − (p, u)ψ(t), ψ(T ) = 0,
dt ∂w ∂w

χ =φ(0), η = ψ(0).

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Derivadas parciales de w0 con respecto a p

v0 − vrest
w0 =
p6

Lema
Si p ∈ Ω, las derivadas parciales de w0 con respecto a pi con
i = 1, · · · , 6, están dadas por:
∂w0 1 ∂v0
(p) = (p), para i 6= 6,
∂pi p6 ∂pi
∂w0 1 ∂v0 1
(p) = (p) − 2 (v0 (p) − vrest ).
∂p6 p6 ∂p6 p6

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Diferenciales parciales de v0 con respecto a p

Lema
Si p ∈ Ω, entonces
p5
∂v0 −p4 vamp (p)A + 2p4 B − v (p)(v0 (p)
p6 amp
− vrest )2
= ,
∂p1 vamp (p)C
∂v0 p4 vamp (p)(v0 (p) − vrest )(p1 − v0 (p))
= ,
∂p2 C
∂v0
= 0,
∂p3
∂v0 −(v0 (p) − vrest )(v0 (p) − vth (p))(p1 − v0 (p))
= ,
∂p4 C
∂v0 vamp (p)(v0 (p) − vrest )2
= ,
∂p5 p6 C
∂v0 −p5 vamp (p)(v0 (p) − vrest )2
= ,
∂p6 p62 C

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donde
A = (v0 − vrest )(v0 − vth ) − p2 (v0 − vrest )(p1 − v0 ),
B = (v0 − vrest )(v0 − vth )(p1 − v0 ),
C = p4 [(v0 − vrest )(p1 − v0 ) − (v0 − vrest )(v0 − vth )
+(v0 − vth )(p1 − v0 )] − 2p p6 (p1 − vrest )(v0 − vrest ).
5

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Diferenciales de Gateaux con respecto a p

Proposición
Sea {e1 , · · · , e6 } la base canónica de R6 . La diferencial de Gateaux
del Lagrangiano con respecto a pi con dirección ei , para
i = 1, · · · , 6, está dada por
∂v0 ∂w0
δpi L(p, u, Φ) = −χ (p) − η (p)
∂pi ∂pi
Z T Z T
∂F1 ∂F2
− φ(t) (p, u(t))dt − ψ(t) (p, u(t))dt.
0 ∂pi 0 ∂pi

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Ecuaciones de optimalidad

Proposición
Si δpi L(p, u, Φ) = 0, entonces
  Z T Z T
1 ∂v0 ∂F1 ∂F2
χ+ η (p) = − φ(t) (p, u(t))dt− ψ(t) (p, u(t))dt,
p6 ∂pi 0 ∂pi 0 ∂pi

para 1 ≤ i ≤ 5, y
  Z T
1 ∂v0 1 ∂F2
χ+ η (p) = 2 η(v0 (p) − vrest ) − ψ(t) (p, u(t))dt.
p6 ∂p6 p6 0 ∂p6

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Teorema
Si δp1 L(p, u, Φ) = 0, entonces

v0 p6 (ρ1,1 − vrest ρ0,1 ) + (v0 − vrest )(vrest ρ1,0 − ρ2,0 )

p1 = ,
p6 (ρ1,1 − vrest ρ0,1 ) − (v0 − vrest )(ρ1,0 − vrest ρ0,0 )
(v0 − vrest )D
p2 = ,
(p1 − vrest )E
−η(v0 − vrest )[(v0 − vrest )F + (v0 − vth )(p1 − v0 )(ρ1,1 − vrest ρ0,1 )p6 ]
p3 = ,
p62 σ0,1 [p6 (ρ1,1 − vrest ρ0,1 )(v0 − vth )(p1 − v0 ) + (v0 − vrest )F ]
−p5 (p1 − vrest )(v0 − vrest )2 [ p16 (p1 − vrest )H + p5 (ρ1,1 − vrest ρ0,1 )]
p4 = ,
[(p1 − vrest )A − 2B](p1 − vrest )H + p5 (v0 − vrest )2 (2F + (p1 − vrest )G )
−H(p1 − vrest )
p5 = ,
p6 (ρ1,1 − vrest ρ0,1 )
σ1,0 − vrest σ0,0
p6 = ,
σ0,1

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donde
D =(p1 − v0 )(ρ1,1 − vrest ρ0,1 )p6 + ρ3,0 − (p1 + 2vrest )ρ2,0 + (2p1 + vrest )vrest ρ1,0
2
− p1 vrest ρ0,0 ,
E =(p1 − v0 )(ρ1,1 − vrest ρ0,1 )p6 − (v0 − vrest )(−ρ2,0 + (p1 + vrest )ρ1,0 − p1 vrest ρ0,0 ),
F =ρ3,0 − (p1 + vrest + vth )ρ2,0 + (p1 (vrest + vth ) + vrest vth )ρ1,0 − p1 vrest vth ρ0,0 ,
G =(1 + p2 )ρ2,0 − (vth + p1 p2 + vrest (1 + p2 ))ρ1,0 + vrest (vth + p1 p2 )ρ0,0 ,
H =η(v0 − vrest ) + p3 p62 σ0,1 ,

y para j = 0, 1, 2, 3, k = 0, 1
Z T Z T
ρj,k = φ(t)v j (t)w k (t)dt, σj,k = ψ(t)v j (t)w k (t)dt.
0 0

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Método Forward-Backward Sweep

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Calibración usando fminsearch: Casos sanos

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Calibración usando fminsearch: Casos con Sı́ndrome de

Brugada

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Calibración usando fminsearch: Comparación casos sanos y

con Sı́ndrome de Brugada

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Calibración usando fmincon (Casos sanos)

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Calibración usando fmincon (Casos con Sı́ndrome de

Brugada)

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Calibración usando fmincon: Comparación casos sanos y

con Sı́ndrome de Brugada

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Por su atención, gracias.

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