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NEUROCIENCIAS

​Glutamato
(neurotransmisor):
definición y funciones
¿Cuál es la función del glutamato en
nuestro Sistema Nervioso Central?
Joan Jiménez-Balado

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 El

glutamato media la mayor parte de sinapsis

excitatorias del Sistema Nervioso Central (SNC).
Es el principal mediador de la información
sensorial, motora, cognitiva, emocional e
interviene en la formación de memorias y en su
recuperación, estando presente en el 80-90% de
sinapsis del cerebro.

Por si es poco mérito todo esto, también

interviene en la neuroplasticidad, los procesos
de aprendizaje y es el precursor del GABA –el
principal neurotransmisor inhibitorio del SNC–.
¿Qué más se le puede pedir a una molécula?

¿Qué es el glutamato?
Posiblemente ha sido uno de los
neurotransmisores más exhaustivamente
estudiados del sistema nervioso. En los últimos
años su estudio ha ido en aumento debido a su
relación con diversas patologías
neurodegenerativas (como por ejemplo
la enfermedad de Alzheimer), lo que le ha
convertido en una potente diana farmacológica
en diversas enfermedades.

También cabe mencionar que dada la

complejidad de sus receptores, éste es uno de
los neurotransmisores más complicados de
estudiar.

El proceso de síntesis
El proceso de síntesis del glutamato tiene su
inicio en el ciclo de Krebs, o ciclo de los ácidos
tricarboxílicos. El ciclo de Krebs es una ruta
metabólica o, para que nos entendamos, una
sucesión de reacciones químicas con el fin de
producir la respiración celular en la
mitocondria. Un ciclo metabólico puede
entenderse como el mecanismo de un reloj, en
el que cada engranaje cumple una función y el
simple fallo de una pieza puede ocasionar que el
reloj se estropee o no marque bien la hora. Los
ciclos en bioquímica son los mismo. Una
molécula, por medio de continuas reacciones
enzimáticas –los engranajes del reloj–, va
cambiando su forma y composición con el
objetivo de dar lugar a una función celular. El
principal precursor del glutamato será el alfa-
cetoglutarato, que recibirá un grupo amino por
transaminación para convertirse en glutamato.

También cabe comentar otro precursor bastante

significativo: la glutamina. Cuando la célula
libera el glutamato al espacio extracelular, los
astrocitos –un tipo de célula glial– recuperan
este glutamato que, mediante una encima
llamada glutamina sintetasa, pasará a ser
glutamina. Luego, los astrocitos liberan la
glutamina, que es recuperada de nuevo por las
neuronas para ser transformada de nuevo en
glutamato. Y posiblemente más de uno se
preguntará lo siguiente: Y si han de volver de
nuevo la glutamina a glutamato en la neurona,
¿por qué al astrocito le da por convertir en
glutamina al pobre glutamato? Pues yo tampoco
lo sé. Quizá es que no se ponen de acuerdo los
astrocitos y las neuronas o quizá es que
la Neurociencia es así de complicada. En
cualquiera de los casos, he querido hacer una
reseña a los astrocitos porque su colaboración
supone el 40% del turnover del glutamato, lo
cual quiere decir que la mayor parte del
glutamato es recuperado por estas células
gliales.

Hay otros precursores y otras vías por las que se

recupera el glutamato que se libera al espacio
extracelular. Por ejemplo hay neuronas que
contienen un transportador específico del
glutamato –EAAT1/2– que recuperan
directamente el glutamato a la neurona y
permiten finalizar la señal excitatoria. Para
mayor estudio de la síntesis y metabolismo del
glutamato recomiendo la lectura de la
bibliografía.

Los receptores del glutamato

Como nos suelen enseñar, cada
neurotransmitor tiene sus receptores en la
célula postsináptica. Los receptores, ubicados
en la membrana celular, son proteínas a las que
se une un neurotransmisor, hormona,
neuropéptido, etc., para dar lugar a una serie de
cambios en el metabolismo celular de la célula
en el que está ubicado en el receptor. En las
neuronas generalmente ubicamos los receptores
en las células postsinápticas, aunque no tiene
porque ser así en realidad.

También nos suelen enseñar en primero de

carrera que existen dos tipos de receptores
principales: los ionotrópicos y los
metabotrópicos. Los ionotrópicos son aquellos
en los que cuando se une su ligando –la “llave”
del receptor– abren canales que permiten el
paso de iones al interior de la célula. Los
metabotrópicos, en cambio, cuando se une el
ligando ocasionan cambios en la célula por
medio de segundos mensajeros. En esta revisión
hablaré de los principales tipos de receptores
ionotrópicos del Glutamato, aunque recomiendo
el estudio de la bibliografia para el conocimiento
de los receptores metabotrópicos. A
continuación cito los principales receptores
ionotrópicos:

Receptor de NMDA.
Receptor de AMPA.
Receptor de Kainado.

Los receptores de NMDA y AMPA y

su estrecha relación
Se cree que ambos tipos de receptores son
macromoléculas formadas por cuatro dominios
transmembrana –es decir, estan formados por
cuatro subunidades que atraviesan la bicapa
lipídica de la membrana celular– y ambos son
receptores de glutamato que abrirán canales de
cationes –iones cargados positivamente–. Pero,
aun así, son significativamente diferentes.

Una de sus diferencias es el umbral en el que se

activan. En primer lugar, los receptores de AMPA
son mucho más rápidos en activarse; mientras
que los receptores de NMDA no se podrán activar
hasta que la neurona tenga un potencial de
membrana de unos -50mV –una neurona cuando
está inactivada suele estar a unos -70mV–. En
segundo lugar, el paso cationes será diferente en
cada caso. Los receptores de AMPA lograran
potenciales de membrana mucho más altos que
los receptores de NMDA, los cuales colabaran de
forma mucho más modesta. A cambio, los
receptores de NMDA lograrán activaciones
mucho más sostenidas en tiempo que los de
AMPA. Por tanto, los de AMPA se activan rápido
y producen potenciales excitatorios más
fuertes, pero se desactivan rápido. Y los de
NMDA tardan en activarse, pero logran mantener
mucho más tiempo los potenciales excitatorios
que generan.

Para entenderlo mejor, imaginemos que somos

soldados y que nuestras armas representan los
diferentes receptores. Imaginemos que el
espacio extracelular es una trinchera. Tenemos
dos tipos de armas: revólver y granadas. Las
granadas son sencillas y rápidas de usar: quitas
la anilla, la tiras y esperas a que explota. Tienen
mucho potencial destructor, pero una vez que
las hemos tirado todas, se ha acabado. El
revólver es una arma que se tarda lo suyo en
cargar porque hay que quitar el tambor y poner
las balas una a una. Pero una vez lo hemos
cargado tenemos seis disparos con los que
podemos sobrevivir un rato, aunque con mucho
menos potencial que una granada. Nuestros
revólveres cerebrales son los receptores de
NMDA y nuestras granadas los de AMPA.

Los excesos de glutamato y sus

peligros
Dicen que en exceso nada es bueno y en el caso
del glutamato se cumple. A continuación
citaremos algunas patologías y problemas
neurológicos en los que se encuentra
relacionado un exceso de glutamato.

1. Los análogos del glutamato pueden causar

exotoxicidad

Las drogas análogas al glutamato –es decir, que

cumplen la misma función que éste– como el
NMDA –al cual el receptor de NMDA debe su
nombre– pueden provocar a altas dosis efectos
neurodegenerativos en las regiones cerebrales
más vulnerables tales como el núcleo arcuato
del hipotálamo. Los mecanismo involucrados en
esta neurodegeneración son diversos e implican
diferentes tipos de receptores del glutamato.

2. Algunas neurotoxinas que podemos ingerir en

nuestra dieta ejercen muerte neuronal por medio
del exceso de glutamato

Diferentes venenos de algunos animales y

plantas ejercen sus efectos por medio de las vías
nerviosas del glutamato. Un ejemplo es el
veneno de las semillas de Cycas Circinalis, una
planta venenosa que podemos encontrar en la
isla del pacífico de Guam. Este veneno ocasionó
una gran prevalencia de Esclerosis Lateral
Amiotrófica en esta isla en que sus habitantes la
ingerían a diario creyendo que era benigna.

3. El glutamato contribuye a la muerte neuronal por

isquemia

El glutamato es el neurotransmisor principal en

los trastornos cerebrales agudos como el
infarto, parada cardíaca, hipoxia pre/perinatal.
En estos eventos en los que hay una falta de
oxígeno en el tejido cerebral, las neuronas se
mantienen en un estado de despolarización
permanente; por causa de diferentes procesos
bioquímicos. Eso conlleva la liberación
permanente de glutamato de las células, con la
subsiguiente activación sostenida de los
receptores de glutamato. El receptor de NMDA es
especialmente permeable al calcio en
comparación a otros receptores ionotrópicos, y
el calcio en exceso conlleva la muerte neuronal.
Por tanto, la hiperactividad de los receptores
glutamatérgicos conlleva la muerte neuronal
debido al aumento de calcio intraneuronal.

4. Epilepsia

La relación entre el glutamato y la epilepsia está

bien documentada. Se considera que la
actividad epiléptica se relaciona especialmente
con los receptores de AMPA, aunque a medida
que la epilepsia progresa los receptores de
NMDA adquieren importancia.

¿El glutamato es bueno? ¿El

glutamato es malo?
Habitualmente, cuando uno lee este tipo de
textos acaba humanizando las moléculas
poniéndole etiquetas de “buena” o “mala” –eso
tiene un nombre y se llama antropomorfismo,
muy de moda allá en la época medieval–. La
realidad dista bastante de estos juicios tan
simplistas.

En una sociedad en la que hemos generado un

concepto de “salud” es fácil que algunos de los
mecanismos de la naturaleza nos incomoden. El
problema es que la naturaleza no entiende de
“salud”. Eso lo hemos creado nosotros mediante
la medicina, industrias farmacéuticas y
psicología. Es un concepto social, y como todo
concepto social está supeditado al avance de la
sociedades, sea humano o científico. Los
avances demuestran que el glutamato se
relaciona con un buen número de patologías
como el Alzheimer o la Esquizofrenia. Esto no es
un mal de ojo de la evolución al ser humano,
más bien es una desadaptación bioquímica de
un concepto que la naturaleza todavía no
entiende: la sociedad humana en el siglo XXI.

Y como siempre, ¿por qué estudiar esto? En este

caso creo que la respuesta está muy clara.
Debido al rol que tiene el glutamato en
diversas patologías neurodegenerativas resulta
en una importante –aunque también
compleja– diana farmacológica. Algunos
ejemplos de estas enfermedades, aunque no
hayamos hablado de ellas en esta revisión
porque considero que se podría escribir una
entrada exclusívamente sobre ésto, son la
enfermedad de Alzheimer y la Esquizofrenia.
Subjetivamente, encuentro especialmente
interesante la búsqueda de nuevos fármacos
para la esquizofrenia por dos razones
básicamente: la prevalencia de esta enfermedad
y el coste sanitario que conlleva; y los efectos
adversos de los actuales antipsicóticos que en
muchos casos obstaculizan la adherencia
terapéutica.

Texto corregido y editado por Frederic Muniente

Peix

Referencias bibliográficas:

Libros:

Siegel, G. (2006). Basic neurochemistry.

Amsterdam: Elsevier.

Artículos:

Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptic

Plasticity: Multiple Forms, Functions, and
Mechanisms.Neuropsychopharmacology,
33(1), 18-41.
http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptic
versus extrasynaptic NMDA receptor
signalling: implications for neurodegenerative
disorders. Nature Reviews Neuroscience,
11(10), 682-696.
http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptic
versus extrasynaptic NMDA receptor
signalling: implications for neurodegenerative
disorders. Nature Reviews Neuroscience,
11(10), 682-696.
http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Silent
synapses and the emergence of a
postsynaptic mechanism for LTP. Nature
Reviews Neuroscience, 9(11), 813-825.
http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Organization,
 control and function of extrasynaptic NMDA
receptors.Philosophical Transactions Of The
Royal Society B: Biological Sciences,
369(1654), 20130601-20130601.
http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601

TÓPICOS NEUROCIENCIA CEREBRO NEUROTRANSMISOR

Joan Jiménez-Balado
Neurocientífico y
Neuropsicólogo

Graduado en Psicología por la

Universitat de Barcelona, Máster en
Neurociencias por la Universitat
Autònoma de Barcelona.
Neuropsicólogo en VHIR (Vall
Hebron Institute of Research).

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