GENERALIDADES INMUNO.

 GI: Sistema con > contenido de componentes inmunitarios. o Distribución de linfocitos: T (80%), B (10%), NK (10%).
 Innato: o LyT: Contiene CD2, 3, 5 y 7. Puede ser CD4 o CD8.
o Inespecífica de antígeno. o LyB: Contiene Ig de superficie, CD19, 20 y 21,
o Carece de memoria o NK: Contiene CD16 y 56.
o Respuesta estereotipada (igual independiente de antígeno).  MCH:
o Celular: PMN, MF y NK. o HLA-I: Cadena alfa + cadena beta 2 microglobulina.
o Humoral: Lisozima, Complemento.  TODAS las células.
 Adaptativo:  HLA-A, HLA-B y HLA-C.
o Específico de antígeno.  Antígeno es intracelular procesado en citoplasma.
o Posee memoria. o HLA-II: Cadena alfa + cadena beta.
o Linfocitos principales efectores.  Células presentadoras (MF, Dendríticas y T activados).
 Órganos primarios o centrales:  HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ.
o Médula ósea:  Antígeno es extracelular procesado en fagolisosoma.
 Diferencia linfocito B  producen Ac (inmunidad humoral). o Origen en cromosoma 6.
 En adultos maduración y diferenciación de linfocitos t o Herencia: AD + haplotipo (genes heredados juntos).
o Timo:  Respuesta inmunitaria:
 Precursores en médula ósea  en timo se diferencian y maduran linfos T (inmunidad o Humoral: Desarrollada por LyB coordinada por TCD4 Th2.
celular) solo en infancia. o Celular: Desarrollada por TCD8 coordinada por TCD4 Th1.
 PRIMER órgano linfoide en aparecer. o Respuesta humoral primaria: Al 1º contacto con Ag.
 Deriva de 3ª y 4ª bolsas faríngeas.  SIEMPRE es por IgM.
 Órganos secundarios o periféricos:  Latencia (5-7d): NO anticuerpos.
o Lugar donde hay exposición a Ag y efectuación de respuesta.  Incremento: Aumentan Ac progresivamente.
o Ganglios:  Meseta: Se mantiene 3-5d y desciende en 10-15d.
 Corteza: Linfocitos B forman folículos linfoides 1os y 2os  en el centro germinal del o Respuesta humoral secundaria: A exposiciones subsecuentes.
folículo hay interacción B-T y diferenciación B-plasmática.  Mayor rapidez + fase de meseta prolongada.
 Paracorteza: Linfocitos T.  Mayor potencia + cambio de isotipo (Es IgG, IgA o IgE).
 Médula: Linfocitos y B y plasmáticas. o Respuesta T-Dependiente: LyB necesitan de LyT para activarse:
o MALT:  IL-4: Proliferación de LyB activados + diferenciación de LyB.
 Predominan linfos T.  IL-6: Actúa en diferenciación.
 Están en la submucosa (adenoides, amígdalas, Peyer).  Interacción CD40 (B) y CD40L o CD154 (T) = Cambio de isotipo.
o Bazo: o Respuesta T-Independiente: Producción de Ac sin presentar LyB el Ag a LyT  LPS, Flagelina,
 Pulpa roja: Eliminación de eritrocitos. Polisacáridos  SIEMPRE se produce como respuesta de tipo primaria.
 Pulpa blanca: Tejido periarteriolar  predominan linfos B. o Linfocitos Th1: Producen IL-2 e IFN-y  Inmunidad celular  mo intracelulares.
 Inmunoglobulinas: o Linfocitos Th2: Producen IL-4 e IL-6  inmunidad humoral  Toxinas y mo extracel.
o Síntesis por LyB (en membrana) y por plasmáticas (los secretan). o Linfocitos Th3: Producen IL-10 y TGF-B  Función reguladora de la respuesta.
o IgG: Más abundante y > vida media  hay 4 clases (IgG1 y 3 pasan placenta + fijan complemento; IgG4  Tolerancia: Ausencia de reactividad para antígenos.
NO fija complemento). o Deleción clonal: PRINCIPAL mecanismo central  elimina linfocitos autorreactivos en órganos
o IgM: Es pentamérica (unida por cadenas J)  MEJOR uniendo complemento + es intravascular. centrales.
o IgA: Principalmente en mucosas y secreciones  Hay 2 clases, IgA2 es principal en secreciones. o Anergia clonal: Pérdida de la capacidad de respuesta  NO se da la respuesta coestimuladora
o IgD: Marcador de madurez de LyB. (B7/CD28).
o IgE: La de menor concentración. Participa en alérgicas y parasitarias  se une a eosinos, basófilos y o Supresión activa: Inhibe actividad por interacción con Th3 y sus citocinas.
mastocitos  liberan proteína catiónica (eosinos) e histamina (Basos y Mastos) o Desviación de la respuesta: Al cambiar de una Th1 a una Th2.
 Células inmunitarias:
 TRASPLANTES: GENERALIDADES.

 Sólidos: PRIMERO comprobar compatibilidad ABO + Después la HLA. o MEJOR resultado: Pacientes con LMC.
 Médula ósea: Compatibilidad HLA debe ser 100% + NO se toma en cuenta la ABO. o PEOR resultado: Pacientes con aplasia medular grave.
 Córnea: Compatibilidad HLA NO se toma en cuenta. o En leucemias ELECCION es médula alogénica mejor que la autotrasplantada: Se produce EICH que
 Importancia de compatibilidad HLA: DR > B > A > C. destruye células leucémicas.
 Tipos:  EICH:
o Xenotrasplante: Donante y receptor son especies diferentes. o Donación de células inmunocompetentes a un individuo inmunodeprimido incompatible.
o Alotrasplante: Donante y receptor son humanos pero genéticamente distintos. o Células del donante destruyen a las del receptor.
o Singénico: Donante y receptor son genéticamente iguales. o Causa: Donación de progenitores; transfusiones en inmunodeprimidos celulares.
o Autólogo: Células o tejidos de mismo receptor. o Clínica:
o Ortotópico: Injerto se coloca en lugar anatómico correspondiente.  Alteraciones cutáneas: Rash maculo-papular  > gravedad: NET.
o Heterotópico: Injerto se coloca en otro lugar diferente al de orien.  Alteraciones hepáticas: Colangitis con colestasis.
 Trasplante de progenitores hematopoyéticos:  Alteraciones GI: Malabsorción.
o Administrar IV progenitores del donante.  Otras: Artritis, Bronquiolitis obliterante.
o Complicaciones: o Clasificación:
 Rechazo de la médula trasplantada.  Aguda: Primeros 3 meses (+ fcte 15-30 días iniciales).
 EICH.  Crónica: Después del 3º mes O reacción aguda que tiene duración > 3 meses  Dar tx
o Debe ser autólogo o de donante hermano con HLA idéntico. inmunodepresor durante 2-3 años para pb reversión.
o Conformar compatibilidad con el cultivo mixto de linfocitos: Se cultivan linfos de ambos  activación
y proliferación indica la INCOMPATIBILIDAD.
RECHAZO DE TRASPLANTES.

TIPO HIPERAGUDO AGUDO CRONICO

Aparece en horas + es irreversible. Aparece en semanas + potencialmente reversible. Aparece en años.
Causa: Ac preformados vs HLA donante  Activación de Causa: Alorreactividad de LyT por respuesta primaria de TCD4 (vs HLA-II) o TCD8 (vs Causa: Arteritis obliterante con arteriosclerosis  acelera el
complemento. HLA-I). HLA es expresado en dendríticas residentes en tejido del donante. envejecimiento y la isquemia del tejido.
Hipersensibilidad: Tipo 2 Hipersensibilidad: Tipo 4. Patogenia: Deterioro lento y progresivo de la función. Inicialmente es
GENERALIDADES Patogenia: Microtrombosis + vasculitis  infartos y hemorragias. Patogenia: Alteración funcional del órgano (IR, IH, etc)  Dx por biopsia. asintomático.
Predominio: Páncreas y riñón. Predominio: Cardiaco, pulmón, hígado, riñón. Nefropatía crónica, enfermedad vascular de injerto, bronquiolitis
Prevención: Prueba cruzada con suero (receptor) + linfocitos Agudo acelerado: Ocurre en días y se debe a T sensibilizadas (respuesta tipo obliterante.
(donador). secundaria) Desarrollo de fibrosis obliterante (estructuras huecas).
Prevención: NO se conoce.
*El rechazo es PRINCIPAL complicación del trasplante. Aparece en 1ª – 12ª semana post-trasplante. PRINCIPAL causa de pérdida > 1º año.
**La función renal puede iniciar en minutos o hasta 48 hrs. El tardío aparece > 3º mes. PRINCIPAL FR es rechazo agudo tratado.
RENAL Dx por USG + biopsia. Diferencial: Nefropatía por Ciclosporina.
Primeras 48 hrs. Tipos. Tubulointersticial y vascular. Clínica: Creatinina alta + proteinuria + HAS.
Necesaria la extirpación del riñon trasplantado. Clínica: Fiebre + oliguria + dolor lumbar ipsilateral + > creatinina. Diferencial: Estenosis de A. Renal; Ciclosporina; GN.
En minutos. NAS FRECUENTE: Primeros días. Forma acelerada de coronariopatía.
CARDIACO Clínica: Fiebre + molestias inespecíficas de falla cardiaca. NO hay prevención + NO funciona inmunosupresión.
Tumefacción progresiva  función contráctil nula. Dx: Biopsia endomiocárdica. Pb Diltazem o Pravasttina reducen progresión
Manifestado en días – semanas. MAS FRECUENTE Dx con biopsia. Aparece en 3ª semana – 6º mes.
Predomina en primeros 5 – 10 días (a veces hasta el mes).
HEPATICO Deterioro brusco de la función después de periodo de función normal Clínica escasa: Elevación de transaminasas +/- patrón de colestasis con o sin Hay colestasis por arteriopatía obliterante de conductos biliares.
hiperbilirrubinemia. UNICO Tx es re-trasplante.
PULMONAR Tipos: Agudo (bronquitis o bronquiolitis linfocitaria); Crónico (bronquiolitis obliterante); Vascular crónico (hipertensión pulmonar).
MAYOR riesgo es 1º año  Generalmente desenlace fatal. Requiere > inmunocompromiso que otros trasplantes.
Asintomático o como infección alta o bronquitis. La BO es la PRINCIPAL causa de disfunción (50%).
Dx con biopsia transbronquial. PRINCIPAL complicación es infección sobre todo bacteriana.
MEDULA OSEA Tipos: EICH, Rechazo de injerto y reconstitución inmune.
Rechazo de médula ósea(RARO): Linfocitos del receptor destruyen los del donante; EICH: Linfocitos del donante destruyen los del receptor.
Sx de reconstitución: Ocurre a las 2 – 3 semanas después de la quimio/radio que destruye células del receptor y queda con pancitopenia hasta ue células madre del donante proliferen: ANEMIA + TROMBOCITOPENIA (Ambas se tratan con
transfusión) + NEUTROPENIA (Riesgo de infección).
 GENERALIDADES DE INMUNODEFICIENCIAS.

Primarias: Anomalías intrínsecas de componentes inmunitarios (congénitas o adquiridas)  Sx infeccioso repetido + malnutrición (< crecimiento, anemia) y diarrea crónica + autoinmunidad + neoplasias+ atopia.
Secundarias: Por agentes ajenos al sistema inmunitario (Congénitas como Down o Turner; o adquiridas). Son MAS FRECUENTES y más específicas  Tienden a ser reversibles (DM2, SIDA, uremia, fármacos).
MAS FRECUENTES son adquiridas: Desnutrición (en subdesarrollados) y iatrógenas (en desarrollados; inmunosupresores, esplenectomía). En 2º lugar es SIDA.
Clínica:
 PRINCIPAL son infecciones de repetición. Otras (predominan en las primarias): Neoplasias (LNH y Ca gástrico), autoinmunidad (sobre todo citopenias), atopia (sobre todo en déficit de IgA y Sx DA-like en las combinadas).
 Déficit de anticuerpos: Infecciones por capsulados (H. influenzae, Neumococo, S. aureus), las virales son por Enterovirus, las fúngicas son RARAS. Niños: Otitis, meningitis, bronquitis. Adultos: Neumonías, sinusitis, OMC.
 Déficit de complemento: Infecciones por capsulados donde predomina Neisseria y Neumococo + enfermedades por complejos depositados (Sx Lupus-like).
 Déficit de inmunidad celular: Infecciones recurrentes por virus latentes (VHS, VVZ) y por oportunistas. En TODOS aparece la candidosis mucocutánea.
 Imunodeficiencias combinadas: CUALQUIER microorganismo, sobre todo los intracelulares. Las transfusiones pueden desencadenar EICH.
 Déficit de fagocitos: Infecciones por bacterias sobre todo por S. aureus y en segundo lugar las bacterias intracelulares y en tercer lugar los hongos.
Evaluación de la inmunidad:
 CELULAR: Cuantificación de poblaciones de linfocitos (citometría de flujo) y del cociente CD4/CD8 + Pruebas cutáneas de hipersensibilidad IV: PPD, DNAsa, Candidina  Individuo sano > 3 años debe responder +
 HUMORAL: Concentraciones de anticuerpos (si son normales cuantificar subclases IgG) aunque se alteran también en inmunidad celular + Determinaciones de Complemento (Prueba CH50 usa complemento del paciente para provocar hemólisis en eritros de
carnero, se hacen diluciones y la CH50 es la dilución donde se obtiene el 50% de hemólisis; Cuantificación C3 y C4).
 FAGOCITICA: Prueba de reducción de azul de tetrazoilo o NBT (Indica capacidad de fagocitos para realizar el estallido oxidativo); Prueba de inhibión de la migración (MIT).
TIPO CARACTERISTICAS CLINICA DX Y TX
Las MAS FRECUENTES (50%) Infecciones bacterianas repetidas (respiratorias > digestivas). Variable
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS HUMORALES Falla de formación de anticuerpos + inmunidad celular normal Enfermedades asociadas: Autoinmunidad, gastritis atrófica, eccema, tumores (>
gástricos) Complicaciones: Bronquiectasias, sinusitis y otitis crónicas, malabsorción
Deleción del gen BTK en el cromosoma X. Infecciones: Inician a los 6 – 12 meses de vida. IgG sérica < 200 mg/dL
AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO (SX BRUTON) AR-Like: Artritis por Mycoplasma. IgA e IgM séricas indetectables.
SOLO afecta a sexo masculino. Dermatomiositis-like: Por ECHOvirus  Meningitis. AUSENCIA de linfocitos B y células plasmáticas.
Diarrea crónica: Por Giardia  Similar a celíaca Tx con Ig parenteral.
Aparece desde la 2ª – 3ª décadas. Infecciones: Sobre todo sinusitis/otitis y bronquitis/neumonía seguidas de GI. IgG sérica 0 – 500 mg/dL.
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN Afecta a ambos sexos. Autoinmunidad: FRECUENTE anemia perniciosa y aclorhidria. IgA e IgM séricas son variables.
Es una deficiencia primaria y adquirida de buen Px. Neoplasias: Frecuentes sobre todo Ca gástrico y linfoma Linfocitos B normales.
Tx con Gammaglobulina parenteral
SX HIPER-IgM Mutaciones en genes de CD40 (Herencia AR) o de CD40L (Herencia X- Infecciones: Otitis, sinusitis, bronquitis, neumonías de repetición. IgM sérica elevada.
L). Infecciones por Cryptosporidium Otras Ig’s son bajas.
ES LA MAS FRECUENTE (1/200) Asintomáticos: MAYORIA. IgA sérica baja.
DEFICIENCIA DE IgA Infecciones: Respiratorias o digestivas bacterianas repetidas. Niveles y función de Ig’s normales
Autoinmunidad: Sobre todo DM1, atopia y celiaca. Diferencial: < IgA por DFH.
Tx con ATB + NO IGIV (anafilaxia).
Valores de IgG específica bajos (MAS FREC IgG2 y 4) Infecciones bacterianas de repetición IgG con valores bajos de algunas sublases.
DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgG A veces asociado a < IgA total o parcial. IgG total normal.
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DE LA INFANCIA Variante de la normalidad: A los 6-8 meses declina la IgG materna. Entre los 3-6 meses hipogammaglobulinemia fisiológica  En los afectados se prolonga a IgG 200 – 400 mg/dL.
PRIMERO el niño produce IgM  G  A los 3-4 años. IgIV SOLO en infecciones graves.
Son el 23%. TODAS son hereditarias. Causa de muerte en la infancia + AHF de ella. Prenatal: Genotipo de células por amniocentesis.
Aparición temprana de infecciones graves, refractarias. Tx con trasplante medular in utero.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS COMBINADAS Ausencia/alteración de linfocitos. Anorexia intensa con < desarrollo pondero-estatural. EVITAR vacunación con gérmenes vivos.
Candidiasis oral resistente al tratamiento.
Neumonías intersticiales de difícil control.
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA Ausencia de inmunidad celular altera secundariamente la respuesta humoral. Linfocitos T ausentes/bajos y NO timo en Rx. Hipogammaglobulinemia (todas).
X-L (+FCTE) Mutación de cadena y del IL-2R + LyT bajos/nulos con LyB normales/altos; AR: LyT bajos/ausentes LyB variables. Tx con trasplante de médula
DEFICIENCIA DE ADA Acumulación en linfocitos de metabolitos  síntesis DNA bloqueada. Infecciones de repetición y cuadro clásico. No Tx
HERENCIA AR. Alteraciones de cartílagos
DISGENESA RETICULAR Mas RARA y GRAVE. Pancitopenia Infecciones neonatales graves Tx con trasplante medular.
Deleciones del 22q. Ausencia parcial o total de timo y paratiroides. LyT bajos e inmaduros.
SX DI GEORGE Afecta derivados del 3º y 4º arcos (timo) Micrognatia + Hipertelorismo + Pabellones de baja implantación + malformaciones IgG normal-baja.
cardiacas (salida de los vasos)
DEFECTOS PRIMARIOS FAGOCITICOS 25% de todas. Trastornos de quimiotaxis: Deficiencia de adhesión; Trastornos de fagocitosis; Trastornos de capacidad bactericida: Deficiencia de G6P-DH, de MPO y Enfermedad granulomatosa crónica
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA Falta de producción de EROs (mutaciones de p91 de citocromo B558) Infecciones: Durante 1º año  Pulmonares, hepáticas, GU, óseas por SCN, E. coli, Serratia y Prueba NBT negativa.
 Herencia XL. hongos (RARA vez se infectan por capsulados) Tx es sintomático.
SX CHEDIAK-HIGASHI Fagocitos con gránulos gigantes: Anomalía en fusión fagosoma- Infecciones piógenas, nistagmo, fotofobia y albinismo parcial.
lisosoma
Herencia AD Dermatitis: Crónica pruriginosa + abscesos recidivantes por aureus. Infecciones: Bacterianas sinusales-pulmonares y cutáneas.
SX HIPER-IgE (SX JOB) IgE elevada asociada a eosinofilia. Fenotipo: Hipertelorismo + puente nasal ancho + retención de dientes + laxitud ligamentaria
 GENERALIDADES DE GENÉTICA.
AUTOSOMICA DOMINANTE. ANOMALIAS CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES.

 Se requiere 1 alelo mutado  Fenotipo enfermo (homo o heterocigoto) o sano.  Deleción: Pérdida de región cromosómica.
 Edad tardía de aparición + expresión variable.  Duplicación: De regiones del mismo cromosoma.
 MAS FRECUENTE: Hipercolesterolemia familiar.  Inserción: De regiones de diferente cromosoma.
 Transmisión vertical: TODO enfermo tiene padre sano.  Inversión: Cambio de sentido de segmento cromosómico.
 AMBOS sexos por igual.  Traslocación: Intercambio de genes entre cromosomas no homólogos  deleción en 2 cromosomas  en la
 Enfermo tiene 50% hijos sanos y 50% enfermos. reparación se intercambian segmentos.
 Robertsoniana: Es la fusión de cromosomas acrocéntricos  brasos largos quedan preservados  Las células hijas
AUTOSOMICA RECESIVA. tienen mono o trisomía.
 Transposición: Un segmento delecionado se traslada a otra posición dentro del mismo o de diferente  En células
 Necesarios 2 alelos mutados  Fenotipo sano (ninguno), Portador (heterocigoto) Enfermo (homo) hijas aparecen mono o trisomías parciales.
 AMBOS sexos por igual.  En anillo: Pérdida de regiones terminales.
 Generalmente son metabólicas.  Dicéntricos: Con 2 centrómeros.
 MAS FRECUENTE: Anemia falciforme.  Isocromosomas: División anormal del centrómero  brazos duplicados p o q.
 Transmisión horizontal: Padres sanos pueden tener hijos enfermos:
o Ambos padres enfermos  TODOS los hijos enfermos. ANOMALIAS CROMOSOMICAS NUMERICAS.
o Padre portador + padre enfermo  50% hijos enfermos y 50% son portadores.
o Ambos padres portadores  25% hijos enfermos + 25% hijos sanos + 50% son portadores.  Poliploidías (3n,4n):
o Padre portador + padre sano  50% hijos portadores + 50% hijos sanos. o Meiosis anormal ovular(sin separación) + fecundación por espermatozoide = 3n
 MAYOR riesgo en caso de consanguinidad. o 2 espermatozoides fecundan 1 óvulo normal = 3n MAS FRECUENTE.
o Fertilización de óvulo + corpúsculo polar por 2 espermas = 4n.
LIGADA AL X.  Aneuploidías:
o Monosomías autosómicas NO son viables.
 TODOS los hijos hombres son enfermos.  Trisomía 16 y 45 cromosomas causan MAYORIA de abortos tempranos espontáneos.
 X-L Recesiva:  Trisomía = 2n+1
o Hijas de padre enfermo + madre sana = Son portadoras sanas.  Tetrasomía = 2n+2
o Hijos de padre enfermo + madre sana = Son sanos (padre transmite sólo el Y).  Doble trisomía = 2n+1+1
o Hijas de padres enfermos = 50% son homocigotas + 50% son portadoras.  Monosomía = 2n-1
o Hijos de padres enfermos = 50% son afectados + 50% sanos.  Gameto disómico = n+1
 X-L Dominante:  Gameto monosómico=n-1
o Padre enfermo + Madre sana: o Causas:
 TODOS los hijos son sanos.  No disyunción (+FCTE): Falta de separación de homólogos o cromátides hermanas 
 TODAS las hijas son afectadas. ambas células hijas anormales.
o Padre sano + Madre enferma: TODOS los hij@s tienen 50% riesgo.  Rezago anafásico: Defectos en la migración polar  1 cel normal + 1 anormal.

LIGADA AL Y.

 SOLO transmisión de varón-varón.

MITOCONDRIAL.

 Mutaciones heredadas provienen de rama materna; mutaciones adquiridas son somáticas.

 Segregación replicativa: DNA en cada mitocondria se replica y distribuye aleatoriamente en células hijas.
 Homoplasmia: Una célula contiene población pura de DNA mitocondrial normal o mutante.
 Heteroplasmia: Una célula contiene población mixta de DNA mitocondrial normal y mutado.
 Fenotipo depende del % de DNA normal en un tejido: Penetrancia baja + expresión variable + pleiotropismo
(expresión diferente, según cada tejido).
 ENFERMEDADES GENETICAS

Enfermedad Características Genéticas Clínica Dx Tx

DELECIONES CROMOSÓMICAS
Frecuencia: 1/50 MIL Retraso del crecimiento y mental profundo. Clínico.
Causa: Deleción 4p16.3 Hipotonía
WOLF- Mecanismos: 90% de novo  origen paterno. Facies de yelmo de guerrero. Estudio citogenético (cariotipo).
HIRSCHHORN (4p-) 10% traslocación robertsoniana Coloboma de iris
LPH FISH ELECCION
Pie equino varo
Frecuencia: 1/ 50 MIL Retraso del crecimiento y mental profundo.
Causas: Llanto de maullido de gato (dura sólo semanas).
Deleción 5p15.2  Llanto de gato (temporal) Hipotonía.
CRI-DU-CHAT (5p-) Deleción 5p15.3  Resto de síntomas Microcefalia + facies de luna llena + tele/epicanto + hipertelorismo + estrabismo divergente + orejas
Mecanismos: de baja implantación + micrognatia
85% de novo  origen paterno Pliegue palmar transverso
15% Hijos de padres con traslocación
TRISOMÍAS CROMOSÓMICAS
Frecuencia: 1/12-20 MIL Retraso de crecimiento pre y post-natal Clínico.
Mecanismos: Madre añosa Alteraciones SNC + MMC + Convulsiones + hipotonía + holoprosencefalia (70%)
Trisomía regular(80%): 88% Origen materno Hipotelorismo + micro/anoftalmia + LPH + frente inclinada + suturas abiertas Cariotipo ELECCION
PATAU (13) (alteración meiosis I). Septum atrial (90%) + Alreaciones renales (poliquistosis)
Traslocaciones(20%) Aplasia cutis (75%) + úlceras + MISMO puño y pies que Edwards (v. después) Prenatal: Triple marcador normal + USG
Polidactilia. ELECCION
Sobrevida 130 días NUNCA viven > 1 año.
Frecuencia: 1/6 MIL  Mujeres 4:1 Post-madurez + Detención de crecimiento pre y post-natal + retraso mental. Clínico.
Mecanismos: Madre añosa Hipoplasia muscular: Piel redundante + riesgo de hernias
Trisomía regular(80%): 97% origen materno Distonía + Malformaciones SNC + renales (herradura) + cardiaca (plurivalvular 85%) Cariotipo ELECCION
EDWARDS (18) (alteración meiosis II). Dolicocefalia (Occipucio prominente) + Micrognatia + displasia auricular
Traslocaciones(10%): CUALQUIER otro autosoma. Criptorquidia + Hipospadias Prenatal: < AFP < Hcg < Estriol + USG con
Mosaicos(10%). Sobreposición digital (2º dedo sobre 3º y 3º sobre 4º en las manos)+ hipoplasia ungueal + pie poli/oligoamnios
mecedora + calcáneo prominente
Frecuencia Gral: 1/7 MIL  Cromosómica + FCTE PRINCIPAL causa de retraso mental. Clínico.
35 años: 1/385 Hipotonía: PRIMERA anormalidad en RN.
40 años: 1/100 SIEMPRE realizar BH y Ecocardio.
45 años: 1/25 Braquicefalia + nuca plana + implantación baja de orejas + puente nasal plano + manchas de
Brushfield oculares (depresión de fibras del iris) + boca abierta + lengua protruida. Cariotipo. ELECCION
Recurrencia:
Regular: 1-2% Manos anchas y cortas + pliegue único + clinodactilia + en pies > espacio entre 1º-2º dedos con pliegue Prenatal:
Traslocación de novo: 0% plantar. Amniocentesis sólo en madres > 35 años o
Traslocación materna: 18% AHF.
Traslocación paterna: 5% Cardiopatías (40%): CIV, Canal AV, PCA, Fallot. Traslucencia nucal > 3 mm.
DOWN (21)
Isocromosoma: 0% Marcadores séricos:
Atresia duodenal + fístula traqueoesofágica. PAAP-A baja + hCG alta.
Mecanismos: UE3, AFP bajas + Inhibina A alta.
Trisomía regular(94%): 90% Origen materno Predisposición Alzheimer y a Leucemia.
(alteración meiosis I) 10% Origen paterno
(alteración meiosis II) Endocrinopatías: Hipotiroidismo + DM + Obesidad + Hipogonadismo
Traslocación Robertsoniana(4%): NO relación con
edad materna.
Mosaico(2%): Fenotipo leve y variable.
Trisomía parcial.
ALTERACIONES DE CROMOSOMAS SEXUALES
Frecuencia: 1/MIL (+ FCTE alteración sexual) Altos y delgados  Piernas largas en comparación con cuerpo. Clínica
Pubertad con hipogonadismo: A la edad normal + caracteres 2ºs hipodesarrollados +/- ginecomastia.
Mecanismos: Infertilidad por alteración de células germinales + riesgo de Gonadoblastoma. Cariotipo ELECCION
KLINEFELTER
Origen paterno 50%: Meiosis I. El 3% de hombres infértiles y el 10% de los oligo/azoospermia son Klinefelter
(47,XXY)
Origen materno 50% Meiosis I (Edad materna) o Adultos: Hipotonía + < líbido + osteopenia/osteoporosis Corpúsculo de Barr  Cromosoma X
meiosis II (Mosaico) Menor habilidad y comprensión verbal + alteraciones de lectura y aprendizaje inactivado en células (FROTIS)
Mosaico 15%: Más frecuente 46,XY/47,XXY
 Frecuencia: 1/5 MIL Al nacer: Edema pedio en el dorso. Clínica al RN o infancia. TODAS: Considerar tratamiento
Mecanismos: Talla baja asociada a mesomelia (antebrazos y piernas). Cariotipo. En sospecha clínica y TODA niña con GH
Monosomía X(50%)  Origen paterno (70%); Gónadas acintadas  disgenesia gonadal  Amenorrea primaria con infantilismo sexual con talla baja.
TURNER Origen materno (30%) (Hipogonadismo Hipergonadotrópico). Prenatal: USG con higroma quístico en
(MONOSOMIA X) Isocromosoma 46,Xi(Xq) 15% Cuello ancho (pterigium colli). cuello
Mosaicos: 15% Implantación baja de cabelllo SIEMPRE realizar ecocardio
Otros: 20% Tórax ancho (en escudo) con teletelia
Alteraciones renales y CV (+ FCTE Ao bicúspide y Coartación aórtica).
Frecuencia: 1/MIL Altas: UNICO fenotipo.
Mecanismo: Origen materno: Meiosis I (Edad Pubertad adecuada.
METAHEMBRA
materna) Fértiles pero riesgo de anormalidades en descendenci. Cariotipo
(TRISOMIA X)
70% Déficit de inteligencia
Comportamiento anormal
Frecuencia: 1/MIL Altos: UNICO fenotipo.
SUPERMACHO
Mecanismo: Origen materno: Meiosis I (Edad) Desarrollo gonadal y puberal normal. Cariotipo
(47,XYY)
Comportamiento anormal o agresivo  Niveles altos de testosterona.
TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL
DIFERENCIACION SEXUAL NORMAL. ABORDAJE.
Sexo cromosómico: Determinado en la fecundación Sospecha: Testículos no descendidos; Micropene; Hipospadias perineales con
Sexo gonadal: Determinado por influencia genética (SRY en hombres y Ausencia de SRY en mujeres) a la 8ª semana  Gónada indiferenciada se transforma escroto bífido; Hipospadias + gónada no palpable unilateral; Clitoromegalia;
(finaliza a las 12 semanas). Fusión labial posterior; Gónadas palpables en pliegues labio-escrotales;
Determinantes genéticos masculinos: SRY y SOX-9; Femeninos: WNT-4 y DAX-1 Genitales discordantes con sexo cromosómico; AHF de alteración sexual.
Sexo fenotípico: Determinado por influencia hormonal: Inicial: HC (Andrógenos prenatales o Virilización materna gestacional; AHF de
Hombre: Anti-Mülleriana (Por Sertoli) y Testosterona (Wolff), Dihidrotestosterona (Genitales externos) amenorrea primaria o infertilidad; AHF de HSC; Consanguinidad o enfermedades
Mujer: No requiere hormonas. de herencia AR)
Derivados: Labs de función adrenal: SIEMPRE descartar inicialmente HSC (ES + 17OH-
Trastornos del
Müller: Trompas, útero y 2/3 speriores vaginales Progesterona); ACTH; Cortisol; DHEA-S; 11-Desoxicortisol.
Desarrollo Sexual
Wolff: Epididimo, Conductos deferentes, vesículas seminales, conductos eyaculatorios Labs de función gonadal: Gonadotropinas; Hormona Antimülleriana (Marcador
Tubérculo genital masculino: Glande + Uretra peneana + Escroto; Femenino: Clítoris y labios (mayores y menores). de función testicular); Esteroides sexuales; Prueba de hCG (Evalúa normalidad
Seno urogenital: Uretra femenina + 1/3 inferior vaginal. de síntesis de andrógenos)
TRASDORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL: Discordancia del sexo fenotípico con el gonadal o cromosómico Imagen: USG abdominal y pélvico (Localización gonadal + evaluar genitales
Incidencia: Hipospadias: 1/300; Ambigüedad: 1/5 mil; Reversión sexual: 1/20 mil. internos)
Nomenclatura: Cariotipo: Determinación del sexo cromosómico. SIEMPRE ES LA INICIAL
Hermafroditismo verdadero: DSD ovotesticular;
Pseudohermafroditismo: DSD XX o XY (Según Sexo cromosómico);
Varón XX: DSD Testicular 46XX; Mujer XY: Disgenesia gonadal completa 46XY.
Tipos: 46XX (+ FCTE), 46XY (20%), 46XX/46XY (20%); SIEMPRE Extirpación de ovoteste.
DSD Ovo-Testicular
Dx: Requiere presencia de ovoteste: Tejido ovárico funcional (Quistes + Estrógenos producidos) + Testicular  Coexistentes en 1 o ambas gónadas
(Hermafroditismo
Clasificación:
Verdadero)
Lateral (30%): Testículo con ovario contralateral; Bilateral (20%): Ovotestes en ambas gónadas; Unilateral (50%): Ovoteste + testículo u ovario contralateral
Definición: Estría gonadal unilateral + Testículo disgenético contralateral  Diferencia con hermafroditismo verdadero: Ovario NO funciona (es estría fibrosa) SIEMPRE extirpación de gónada disgenética con cromosoma Y (Testículo)
Disgenesia gonadal: Cariotipo 45,X + Femenino con rasgos infantiloides + Gónadas son estrías
Disgenesia
Pseudohermafroditismo masculino (DSD XY): Masculino con rasgos femeninos + Cariotipo variable + Gónadas son testículos disgenéticos.
Gonadal Mixta
Características: Genitales ambiguos + Fenotipo Turneroide o masculino ambiguo + Riesgo de malignización (40%) Gonadoblastoma con o sin progresión a
Disgerminoma (En testículo se llama Seminoma) + Derivados Wolffianos y Müllerianos asociados a su respectiva gónada
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA: Tipo + 21-OHasa: 21-OHasa:
FCTE Déficit de 21-OHasa  Crecimiento rápido Mujer: Genitales ambiguos (Clitoromegalia + Fusión labial) + Virilización de uretra + Genitales internos Simple: Cortisol normal + Aldosterona normal-baja + 17OH-Progesterona alta +
pero talla baja final en todos los tipos. y gónadas normales + Hiperpigmentación de línea media, lechos ungueales y aolas. Elevación de andrógenos (DHEA-S, Testosterona y Androstendiona) + Respuesta
Déficit 21-OHasa: Causa + FCTE genitales Hombres: Precocidad isosexual (Dx medio a los 3 años)  Tanner alto sólo pene y vello (no testículos) de 17OH a ACTH + Genética.
ambiguos Frecuencia: 1/14 mil RN vivos. Pierde-Sal: Anteriores + Vómito + Anorexia + DH + Hiponatremia + Hiperkalemia +/- Choque Pierde-sal: Cortisol y Aldosterona bajos + lo demás igual
Genética: Gen CYP21 en cromosoma 6  AR. Tardía: Virilización y trastornos menstruales en adolescencia + Subfertilidad. 11-OHasa: Cortisol y Aldosterona bajos + Aumento de 11-Desoxicortisol y
DSD XX o Clasificación: Virilizante simple (20%), Perdedora 11-OHasa: HAS por aumento de Desoxicorticosterona + Virilización similar a 21OHasa + Genitales Desoxicorticosterona + Respuesta de 11-Desoxicortisol a la ACTH + Genética
Pseudohermafrodi- de sal (80%), Tardía o no clásica. internos y gónadas normales 3B-OHE-DH: Cortisol y Aldosterona bajos + Aumento de DHEA-S + Genética
tismo Femenino Déficit 11-OHasa: 3B-OHE-DH: Virilización leve en mujeres + Varon normal o ginecomastia + Pierde-sal en ambos.
Déficit 3B-OHE-DH: 2ª Causa de pierde sal Tardio: Virilización y trastornos menstruales en adolescencia.
Hiperandrogenismo gestacional: Exposición fetal a
andrógenos maternos (quistes tecaluteínicos,
deficit aromatasa placent, progestágenos externos
TDS testicular: Cariotipo XX con fenotipo
masculino por Traslocación SRY o SOX-9 doble.
 HSC:
Déficit P450scc: Desmolasa  Déficit De todas las suprarrenales.
Deficit de STAR (HSC lipoide): STAR transporta chol de membrana externa a la interna mitocondrial  Muerte en infancia
Déficit 3B-OHE-SH: Elevación de 17OH-Pregnenolona y 17OH-Progesterona (conversión hepática) + Déficit corticoides y mineralocorticoides
Déficit 17a-OHasa: Déficit de esteroides sexuales + Acumulación de 11-Desoxicorticosterona y Corticosterona (Feminización en hombre e infantilismo en mujer) 11desoxi = HAS e hipoK.
Niveles bajos de Anti-Mülleriana:
Disgenesia gonadal: Externos femeninos + Müller + Estrías gonadales
Sx regresión testicular: Pérdida de fx testicular en embrionario temprano Fenotipo femenino completo + Müller atróficos.
DSD XY o Sx testes evanescentes: Pérdida de fx testicular en embrionario tardío  Externos normales + Müller ausentes + Agonadismo
Pseudohermafrodi- Sx Müller persistentes: Mutaciones gen hormona antimulleriana  Externos normales + Variable descenso testicular
tismo Masculino Síntesis anormal de andrógenos:
Déficit de 17B-OHE-DH3: + FCTE de la síntesis de testosterona  Test baja + Androstendiona alta  Fenotipo femenino + Müllerianos ausentes + Testículo abdominales o inguinales.
Déficit de 5A-Reductasa: Herencia AR + Gen en cromosoma 2 + “Niñas” con testes bilaterales en labios + Testosterona normal + Dihidrotestosterona baja (T/DH > 10) + Otras suprarrenales normales + Wolff normales con Müllerianos ausentes
Defectos receptor LH: Externos femeninos + Müller ausentes + LH alta + T baja + No respuesta a hCG.
Respuesta anormal a andrógenos:
Sx insensibilidad andrógenos: Frecuancia 1/20 mil + Alteraciones en receptor andrógenos  Parcial (Reifenstein) o Total (Morris)  Herencia Recesiva ligada a X + Fenotipo femenino con talla alta + Ausencia de vello en zonas andrógenas +
Vagina en fondo de saco + Müllerianos ausentes + Amenorrea primaria (3ª causa) + Testículos abdominales o pélvicos (Riesgo de Ca) + Elevacion de LH, testosterona y estrógenos.
Mutaciones Mülleriana o receptor: Persistencia de Múllerianos + Externos masculinos + Criptorquidia
Exposición a DFH o fenobarbital.
Agenesia 2ª Causa de amenorrea primaria (1ª es Turner)
Mülleriana (Sx Mecanismo: Ausencia de derivados Müllerianos.
Mayer-Rokitansky- Clínica: Ausencia de 2/3 superiores vaginales +/- Utero hipoplasico o ausente (2ª causa de amenorrea primaria) gonadas normales + talla normal + secundarios normales.
Küster-Hausser)
HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE
Genética: Herencia AD + GenHuntingtina (Cromo Clínica: Inicio 4ª – 5ª décadas  Muerte 10 – 25 a. TAC: Atrofia de la cabeza del caudado Corea: Antidopaminérgicos o
4) + Expansión de trinucleótidosCAG + TRIADA: Trastorno de movimiento + Deterioro cognitivo + Alteraciones psiquiátricas. +Ventriculo-megalia de astas frontales Reserpina.
Anticipación (Edades + precoces con cada RMN: ELECCION para valorar progresión. Depresión: ISRS o ATC.
generación) Movimiento: + PRECOZ: Pérdida de sacádicos + Corea inicialmente supresible + Progresiva + Asociada a Genético: > 40 Repeticiones CAG en Psicosis: Clozapina
Patología: TIPICA Atrofia de caudado + distonía/Parkinsonismo + Habla hipercinéticadisprosódica. Cromosoma 4
Ventriculomegalia de astas frontales de VL.
Patogenia: Neurotoxicidad por Glutamato + Déficit Cognición: Desde el inicio (curso paralelo) + Demencia subcortical.
de ACh Hiperactividad dopaminérgica relativa.
Variante Westphal (10%): Inicio < 20 años  Psiquiátricos (50%): + FCTE Afectivos (Depresión) +/- Psicóticos (10%) pueden ser previos a los
Huntington
Rigidez > Corea + Convulsiones + Ataxia motores.
cerebelosa.
Diferencial:
Neuroacantocitosis: Herencia AR o Esporádico + Inicio 3ª – 4ª década + TETRADA: Corea + Demencia +
Distoníaorolingual + Automutilaciones +/- Convulsiones +/- Neuropatía periférica amiotrófica (CK
Alta)Dx por acantocitos en sangre.
Discinesia tardía: Por neurolépticos crónicos.
Corea hereditario benigno: Inicio en infancia + No progres
Corea senil: Inicio > 60 años + NO AHF ni psiquiátricos.

GENÉTICA DEL CÁNCER

CICLO CELULAR NORMAL.
CDK: Son constitutivas pero inactivas --> Activadas por fosforilación al
unirse con Ciclinas.
Ciclinas: Se sintetizan por fases --> Secuencia: D, E, A, B.
Clclina D: Aparece en 2ª mitad de G1 + Activa CDK-4 --> Complejo D/4
fosforila RB (SIN fosforilación NO replicación  Forma complejo con E2F)
Con RB fosforilado Transcripción de gen de Ciclona E y DNA Polimerasa.
Luego RB desfosforilado hasta la fase M
Clclina E: Aparece al final de G1 + Activa CDK 2  Permite paso a fase S.
Ciclina A: Aparece en fase S + Activa CDK2  Permite paso de G2 a M +
Regula la profase de la mitosis.
Ciclina B: Aparece en fase M + Activa CDK1  Regula mitosis post-profase
+ INDISPENSABLE para iniciar y terminar mitosis (Con su inactivación)
Inibidores del ciclo:
Familias Cip/Kip: Se unen e inactivan complejos Ciclina-CDK  P21
(Controlada por P53) + P27 + P57.
Familias INK-4: P16 Impide fosforilación RB/ P14 inhibe degradación P53.
GENES DE PREDISPOSICIÓN GENÉTICA. BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER.
RB: Retinoblastoma. Genes vigilantes: Regulan la entrada de célula en vía tumorigénica + Son genes
P53: Sx Li-Fruameni. supresores (Vía RB y Vía P53)  Cáncer si herencia alelo defectuoso + mutación
P16: Melanoma. somática a lo largo de la vida.
APC: PAF + Ca Colon. Genes cuidadores: Regulan estabilidad genética + Son genes de reparación 
NF-1 y 2: Neurofibromatosis. Cáncer si mutación somática + Inactivación de gen cuidador (2 somáticas).
BRCA-1 y 2: Mama y Ovario. Oncogenes: Facilitan crecimiento autónomo  En cáncer prod constitutiva.
MEN-1 y RET: MEN y Ca medular tiroideo. FGF: Sobre-expresión = Ca estómago + Vejiga + Mama
MSH-2, MLH-1, MSH-6: Ca Colon hereditario no polipósico. ERB-B1: Sobre-expresión = Ca pulmonar epidermoide.
PATCH: Carcinoma Basocelular Nevoide ERB-B2: Amplificación = Ca mama u ovario.
RET: Mutación puntual = MEN-2 y Ca medular tiroideo familiar.
Existen 4 categorías de predisposición: RAS: Mutación puntual = Ca colon + pulmón + páncreas + urinario + hemato.
Sx Autosómicos Dominantes: Herencia de único gen mutado (+ FCTE Mutación puntual en alelo de ABL: Traslocación = LMC o LLA.
gen supresor tumoral) + Mutación adquirida en 2º alelo. WNT: Sobre-expresión beta-catenina = Ca hepatocelular.
Ejemplos: Retinoblastoma, PAF, Ca de colon, MEN-2, NF. C-MYC: Traslocación = Burkitt.
Sx Reparación Defectuosa: Herencia AR + Mutación de ambos alelos de genes reparadores DNA (+ N-MYC: Amplificación = Neuroblastoma.
FCTE es Ca Colon No Polipósico  Asociado a Ca de ID y Endometrio/Ovario). L-MYC: Amplificación = Pulmonar microcítico.
 Cánceres Familiares: NO se asocian a fenotipo específico + NO patrón de transmisión mendeliano. BRAF: Melanoma maligno.
Características: Edad precoz de inicio + Tumores en 2 o más familiares de 1º grado + Tumores son Proto-Oncogenes: Regulan proliferación y diferenciación
múltiples o bilaterales.
Predisponentes no hereditarios: Proliferaciones regenerativas, hiperplásicas o displásicas +
Inflamación crónica + Procesos pre-cancerosos (Gastritis atrófica, Queratosis actínica, Leucoplasias)

Puntos de control: Hay 2 principales.

G1/S: Impide replicación con DNA dañado  Mediada por P53 induce P21
G2/M: Vigila que replicaón DNA completa  PRINCIPAL en células
expuestas a radiación  Mediada por P53.