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ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO
Y
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
DR. ENRIQUE A. FORMENTINI
Introducción
La farmacocinética es una ciencia joven, ya que el término como tal fue empleado por primera vez
en el año 1953 por Dost.
Lograr un concepto claro de una ciencia surge como una lógica necesidad. Sin embargo, definir
hoy en día una disciplina es sin lugar a dudas una ardua empresa sobre todo si el fin que se
persigue es proporcionar una idea clara acerca de la misma.
Intentar una definición exacta de farmacocinética es desde ya una no menos difícil tarea y quizá un
recordatorio del origen del vocablo nos pueda decir mucho más que aprendernos de memoria
cualquier definición.
Farmacocinética proviene de la fusión de dos palabras griegas pharmakon que significa
medicamento y kinetic que significa movimiento; es decir, que la farmacocinética estudia el
movimiento de un fármaco dentro de un organismo viviente; como se desplaza desde el sitio de
absorción a la circulación general, como de distribuye en órganos y tejidos y finalmente como se
elimina.
Algunos autores sugieren definir a la farmacocinética como todo aquello que el organismo le hace
al medicamento; es decir absorberlo, distribuirlo vía circulación sanguínea y eliminarlo.
Pero quizá la mejor definición que describe el alcance del término “farmacocinética” la hallamos en
el prefacio que en el año 1975 Gibaldi & Perrier proponen en la primera edición del ya clásico texto
“Pharmacokinetics”: “La farmacocinética es el estudio de las variaciones en las concentraciones de
las drogas y sus metabolitos en función del tiempo en los diferentes fluidos, tejidos y excretas del
organismo y de las relaciones matemáticas necesarias para desarrollar modelos que permitan
interpretar tales datos”.
En lo que respecta al alcance y los logros de la farmacocinética, estos son tan diversos como las
disciplinas que han llegado a beneficiarse aplicando sus principios. Estas incluyen las ciencias
clínicas, particularmente la farmacología clínica, el metabolismo de drogas y la toxicología entre
otras. Para algunos el gran logro de la farmacocinética es el estudio cuantitativo de los procesos de
absorción, distribución, metabolismo y/o excreción, los cuales son los pilares indiscutibles en los
que hay que basarse para mejorar la comprensión de los procesos bioquímicos y fisiológicos
involucrados en dichos procesos. Y para otros, la farmacocinética ofrece una herramienta
indiscutible y eficaz para lograr mejorar y optimizar el manejo terapéutico de los pacientes en forma
individual.
Δx
Velocidad
Δt
100 100
A B
Nº de moléculas
Nº de moléculas
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas Horas
3
Si este proceso se prolonga hasta el infinito nos queda representada una curva de eliminación o
transferencia (Figura 1B) cuyos valores pueden ser simulados con la función exponencial como se
muestra a continuación:
Xt = X0 e -k t
donde Xt es el número de moléculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo
determinado, X0 es el número de moléculas disponibles a eliminar o transferir a tiempo cero, e es la
base de los logaritmos naturales, -k es la constante de transferencia de orden uno y t es el tiempo.
Entonces si necesitaríamos explicar de alguna manera al proceso de orden uno podríamos decir
que la velocidad de transferencia (cantidad de moléculas transferidas por intervalo de tiempo)
disminuye a medida que el tiempo transcurre y que a mayor cantidad de fármaco presente en el
sitio de transferencia, mayor cantidad eliminada o transferida.
Este proceso es el caso más corriente de velocidad de transferencia de fármacos y salvo en
situaciones en las cuales hay saturación de los sistemas de eliminación o transporte de moléculas,
se asume que todos los procesos farmacocinéticos son de orden uno.
100 A 100 B
Nº de moléculas
Nº de moléculas
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas Horas
La representación de las cantidades remanentes a cada hora es una recta (Figura 2B) con que,
valga la redundancia, pueden ser simuladas por la conocida ecuación de la recta que se presenta a
continuación:
X t = X 0 – k0 t
4
100 A 100 B
Nº de moléculas
Nº de moléculas
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Horas Horas
ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO
Cuando se administra un medicamento y tomamos muestras de sangre, orina o tejidos a intervalos
de tiempo predeterminados, cuantificamos las concentraciones presentes en los mismos y los
representamos en un gráfico de coordenadas cartesianas asignando en el eje de la abscisa (x) los
valores del tiempo y en el eje de las ordenadas (y) las concentraciones medidas, obtendremos las
llamadas curvas de concentración-tiempo. En general, las más comunes son las curvas de
concentración plasmática. A partir de las mismas, mediante procedimientos matemáticos el
farmacocinetista calculará diversos parámetros cuya interpretación le aportará información acerca
de la magnitud de los procesos de absorción, distribución y eliminación.
Para abordar la realidad compleja de la interacción fármaco-organismo se utlizan los modelos
farmacocinéticos. Pero; ¿qué es un modelo farmacocinético? Un modelo farmacocinético es un
conjunto de ecuaciones matemáticas en donde la interrelación de los diferentes parámetros
permite describir, explicar y predecir el comportamiento de un fármaco en el organismo. En otras
palabras, la herramienta matemática es usada para abordar los aspectos más sobresalientes del
sistema fármaco-organismo, y un modelo farmacocinético es en definitiva una representación
simplificada de la realidad y que nos permite comprender en un sentido descriptivo y mecánico la
interacción de los fenómenos biológicos involucrados en la disposición de un fármaco.
Modelo de un compartimiento
5
En los principios de esta ciencia se intentó representar al organismo como si este fuese una
especie de recipiente conteniendo un volumen de líquidos determinado y donde las moléculas de
un fármaco una vez ingresadas se distribuían de manera instantánea logrando concentraciones
uniformes en cualquier sitio del mismo.
Este concepto dio origen a la hipótesis de que las concentraciones del medicamento en cualquier
región del organismo debían ser idénticas a las que se observaban en plasma. Hoy este modelo es
considerado un absurdo porque cualquier fármaco presenta en mayor o menor medida cierto grado
de distribución a los tejidos y órganos, y las concentraciones que se pueden medir en estos pueden
ser mayores o menores a las plasmáticas pero raramente serán idénticas. No obstante, este
modelo es por su simplicidad una herramienta didáctica poderosa para calcular y comprender el
significado de los parámetros farmacocinéticos, por lo que los principales parámetros serán
calculados en base a este modelo.
Administración intravenosa
Si consideramos al organismo como si este fuese un único compartimiento y administramos una
dosis de medicamento por la vía intravascular, entonces las concentraciones plasmáticas
describirán una curva como la que se presenta en la Figura 4. En ella tenemos representado un
modelo de un compartimiento al cual por vía intravascular una ingresa dosis de medicamento (D).
El organismo se halla esquematizado por un cuadrado donde en su interior se halla la cantidad de
medicamento (X). Del cuadrado emerge una flecha que indica la salida del medicamento y la
velocidad de eliminación se halla representada por k el que es una constante de eliminación de
orden uno.
D 100 C0
80
60
40
X 20
0
kel 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tiempo
Volumen de distribución
6
Si por ejemplo administramos un fármaco a una dosis de 1000 mg/kg, notaremos que las
moléculas se han dispersado en forma casi instantánea en un determinado volumen (Vd) y lo que
observamos en plasma es una determinada cantidad de fármaco disuelto por unidad de volumen
considerada, es decir una concentración. Decimos entonces que ha ocurrido un fenómeno que se
conoce como distribución.
Si la concentración a tiempo cero (C 0) es de 1 mg/ml, entonces el volumen teórico en el que el
fármaco se ha distribuido se calcula por la relación entre la dosis o cantidad de medicamento
administrado (D) y C0 tal como se presenta en la siguiente ecuación.
D 1000 mg/kg
Vd 1000 ml/kg
C0 1 mg/ml
10 mg 50 mg 100 mg Relación
Dosis-Concentración plasmática
12
10
8
mg/ml
6
VD VD VD
10 ml 10 ml 10 ml 4
2
0
0 50 100 150
1 mg/ml 5 mg/ml 10 mg/ml Dosis (mg)
trapezoidal. Este consiste en asumir que las concentraciones experimentales se hallan unidas por
rectas y estas rectas estarían formadas por infinitas concentraciones estimadas. La proyección
imaginaria de una recta desde cada concentración experimental a la abscisa (tiempo) divide el área
que se halla por debajo de la curva en una sumatoria de trapecios que equivalen a las ABC
parciales (Figura 6). El procedimiento algebraico para integrar las concentraciones estimadas es
equivalente al cálculo de un área de superficie (ABC parcial), y la suma de las ABC parciales da
lugar al ABC total.
Figura 6. Área bajo la curva de concentración plasmática total; la misma es la sumatoria de las
ABC parciales que se estiman entre cada intervalo de muestreo.
100
Concentración plasmática
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200
Tiempo
Tabla 1. Relación lineal entre dosis administrada y valor del ABC en un sistema farmacocinético
lineal.
D iv
Cl T
ABCiv
El aclaramiento corporal total (Cl T) se expresa como volumen de sangre o plasma que es depurado
del fármaco por unidad de tiempo por kg de peso vivo (volumen / tiempo x peso). El Cl T es la suma
de todos los aclaramientos parciales llevados a cabo en los diferentes órganos y tejidos tal como
se presenta en la siguiente ecuación:
ln2 0.693
t 1/2el
k el k el
9
Por ejemplo, si el valor estimado de k el fuera 0.693, entonces el valor de t1/2el sería 1, que en este
caso correspondería a la unidad de tiempo considerada (minutos, horas, días).
Pero vimos al principio que por unidad de tiempo transcurrido se elimina una fracción constante de
medicamento, por lo tanto si luego de haber transcurrido una hora la concentración plasmática ha
disminuido a la mitad, entonces debemos esperar un lapso de otra hora para que la cantidad
remanente se reduzca a la mitad. Esto se halla representado en la Tabla 2 en donde vemos que si
a tiempo cero tenemos 100 moléculas y la semivida de eliminación es una hora, necesitamos que
transcurran 10 semividas para que se elimine el 99.99% del fármaco que se hallaba presente a
tiempo cero.
Semividas Cantidad %
transcurridas eliminada (ug) eliminado
0 100 0
1 50 50.0
2 25 75.0
3 12.5 87.5
4 6.25 93.8
5 3.13 96.9
6 1.56 98.4
7 0.78 99.2
8 0.391 99.6
9 0.195 99.8
10 0.098 99.9
El concepto de semivida es muy útil porque nos permite tener una idea concreta de la magnitud de
la velocidad con que el medicamento es eliminado del organismo. Otra utilidad reside en su
utilización para estimar los intervalos entre administraciones o los tiempos de espera para la
desaparición de residuos en carnes o en leche.
Administración extravascular
Tras la administración de un fármaco por vía extravascular este abandona el sitio de absorción e
ingresa a la circulación general mediante procesos que son muy complejos pero que se asimilan en
la mayoría de los casos a cinéticas de orden uno u orden cero. Es decir, que coexisten tres
fenómenos: la desaparición de fármaco en el sitio de absorción, el ingreso del mismo al
compartimiento central, desde donde se distribuye a los diferentes órganos y tejidos, para
posteriormente reingresar a la circulación general, donde en forma simultánea es eliminado por un
proceso de orden uno, cero o mixto.
Concentración plasmática
100
D
80
ka
60
40
X 20
0
kel
0 50 100 150 200
Tiempo
Puede observarse que a partir del tiempo cero las concentraciones plasmáticas se incrementan a
causa del predominio del proceso de absorción. Seguidamente, cuando las cantidades del fármaco
ingresado y eliminado se igualan se produce un pico de concentración plasmática que es seguido
por una fase decreciente de las mismas que se corresponden con el predominio del proceso de
eliminación. Al igual que con la eliminación, la velocidad del proceso de absorción también puede
ser evaluada a partir de su semivida de absorción o t 1/2abs (0.693/ka) cuya interpretación es similar a
la explicada para t1/2el.
100
D
80
k0
60
40
X
20
0
kel
0 50 100 150 200
Tiempo
11
A medida que el tiempo transcurre, las concentraciones plasmáticas se van incrementando, pero
esta vez describiendo una parábola hasta llegar a un estado de meseta o concentración en
equilibrio estacionario (Css) que se alcanza cuando la cantidad de medicamento ingresado al
organismo es igual al eliminado. Una vez que el ingreso cesa, predomina la eliminación y la caída
de las concentraciones plasmáticas describen una curva similar a la observada tras la
administración intravascular. Conociendo el valor de k 0 y ClT, el valor de Css se puede estimar de
antemano según la siguiente ecuación.
k0
C ss
Cl T
Por ejemplo si el valor de k 0 fuera de 10 mg.kg/h y el valor del Cl T fuese de 50 ml/hora.kg, entonces
el valor estimado de Css sería de 0.2 mg/ml.
Figura 9. Representación gráfica de la estimación de los valores de T max y Cmax por inspección
visual de las curvas de concentración plasmática.
Tmax Tmax
Concentración plasmática
Concentración plasmática
100 100
Cmax Cmax
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo Tiempo
Administración intravenosa
Cuando se considera un modelo de dos compartimientos, el perfil de concentraciones plasmático
que resulta luego de una administración intravenosa presenta ciertas características que
detallaremos a continuación. Prestemos atención al esquema que se presenta en la Figura 10.
k12
X1 X2
k21
kel
Concentración plasmática
Concentración plasmática
100 1000
80 100 α
60 10 β
40 1
20 0.1
0 0.01
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo Tiempo
0.693 0.693
t 1/2α t 1/2β
α β
Volúmenes de distribución
Sabemos que en un modelo de dos compartimientos tras una administración intravenosa en los
primeros momentos predomina el proceso de distribución hasta que alcanzado un equilibrio entre
los compartimientos comienza a predominar la eliminación. Esto da lugar a que puedan estimarse
al menos tres tipos de volúmenes de distribución: el volumen central (V c), el volumen al estado de
equilibrio estacionario (Vss) y el volumen de área o de la fase terminal (V area).
Volumen central
El volumen central o Vc es estimado mediante el cociente entre la dosis administrada (D) y la
concentración plasmática a tiempo cero (C0) tal como se presenta a continuación:
D
Vc
C0
14
El valor de este volumen varía entre el volumen sanguíneo y el volumen sanguíneo mas el de los
líquidos extracelulares y su utilidad reside fundamentalmente en el cálculo de otros parámetros
farmacocinéticos.
k
Vss Vc . 1 12
k 21
El Vss se utiliza entre otras cosas durante la fase de desarrollo para diseñar esquemas terapéuticos
y ajustar las dosis cuando se quieren obtener concentraciones plasmáticas determinadas.
Cl T
Varea
β
100
Concentración plasmática
D
Vc
10 C0
1 k12
Vss Vc . 1
k21
0.1
Cl
Varea
0.01
β
0 50 100 150 200
Tiempo
15
Los Vd no son volúmenes fisiológicos, pero sus valores pueden ser interpretados desde un punto
de vista biológico. En la Tabla 3 se presenta la interpretación de diferentes valores del volumen de
distribución considerando como punto de referencia el V ss.
Tabla 3. Interpretación de los posibles valores de volumen de distribución que pueden estimarse a
partir de una administración extravascular. La interpretación se refiere al Vss que es el que
presenta una significación mas precisa del fenómeno de distribución.
Administración extravascular
La administración extravascular en los modelos de dos compartimientos incluye al proceso de
absorción, al esquema y los parámetros farmacocinéticos descriptos para la administración
intravascular. En líneas generales el orden de los procesos de absorción son los mismos que los
descriptos para el modelo de un compartimiento, es decir el proceso de orden uno con una
constante de absorción o ka y el proceso de orden cero con una constante de absorción k 0. La
representación de los modelos de dos compartimientos con absorción de orden uno y cero se
presentan en la Figura 13.
B A
D D
ka k0
k12 k12
X1 X2 X1 X2
k21 k21
kel kel
16
Concentración plasmática
1000
D α
100
β
10
k31 k21 γ
1
X3 X1 X2
0.1
k13 k12
k10 0.01
0 50 100 150 200
Tiempo
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Baggot, J.D. (2001) The Physiological Basis of Veterinary Clinical Pharmacology. Blackwell
Science, Oxford.
Rowland, M. & Tozer, T.N. (1995) Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 3rd edn.
Williams and Wilkinns. London.
Toutain, P-L. & Bousquet-Mélou, A. (2004) Plasma Clearance. Journal Veterinary Pharmacology
and Therapeutics. 27, 415-425.
Toutain, P-L. & Bousquet-Mélou, A. (2004) Plasma Terminal Half-Life. Journal Veterinary
Pharmacology and Therapeutics. 27, 427-439.