ACTUALIZACIÓN

Nocardiosis
M. Montes de Oca Arjona*, M. Monsalvo Hernando, C. Rodríguez Fernández-Viagas y P. González Fernández
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.

Palabras Clave: Resumen

- Nocardia Nocardia es un género de bacterias que puede ocasionar infecciones tanto en seres humanos como en
- Inmunodepresión animales. Es una infección típica de pacientes inmunodeprimidos, aunque también afecta a sujetos in-
munocompetentes, especialmente en su forma cutánea. Los principales factores de riesgo son las enfer-
- Cotrimoxazol medades pulmonares crónicas y las enfermedades que condicionan la inmunodepresión celular como
neoplasias, trasplantes, tratamiento corticoideo y la infección por el VIH. La presentación clínica más
frecuente en nuestro medio es la pulmonar. Existen también formas cutáneas y diseminadas, con predi-
lección por el sistema nervioso central (SNC), que conlleva una elevada mortalidad. Para el diagnóstico
es fundamental la sospecha clínica y realizar un estudio microbiológico dirigido. Se recomienda el estu-
dio de susceptibilidad in vitro para respaldar el tratamiento. Cotrimoxazol continúa siendo el fármaco de
primera línea; sin embargo, en formas graves y/o diseminadas el tratamiento debe incluir al menos dos
antimicrobianos con actividad frente a Nocardia. El tratamiento debe ser prolongado para evitar la apari-
ción de recidivas.

Keywords: Abstract
- Nocardia Nocardiosis
- Immunosuppression Nocardia is a genus of bacteria that can cause infections in human beings as well as animals. It is a
- Cotrimoxazole typical infection in immunosuppressed patients, although it also affects immunocompetent subjects,
particularly its cutaneous form. The main risk factors are chronic lung disease and diseases that induce
cellular immunosuppression such as cancers, transplantation, corticosteroid treatment and HIV
infection. The most common clinical presentation in our environment is pulmonary. There are also
cutaneous and disseminated forms, that target the central nervous system (CNS) in particular, and that
result in high mortality. Clinical suspicion is essential for diagnosis, as well as a targeted microbiological
study. In vitro susceptibility study is recommended to support the treatment. Cotrimoxazole remains the
drug of first choice; however, for serious and/or disseminated forms treatment must include at least two
antimicrobial agents that are active against Nocardia. Treatment must be prolonged to prevent relapse.

Concepto pacientes con inmunodepresión o con enfermedad de base

La nocardiosis es una infección bacteriana poco común cau-
sada por una bacteria filamentosa Gram positiva, Nocardia
spp., perteneciente al orden Actynomycetales. Clásicamente se
ha considerado con una infección oportunista que afecta a
*Correspondencia
Correo electrónico: montseoca@yahoo.es
predisponente, aunque un tercio de los pacientes infectados
son inmunocompetentes.
Las especies de Nocardia son ubicuas en la naturaleza.
Afecta tanto a seres humanos como a animales, produciendo
cuadros clínicos que incluyen desde lesiones cutáneas a en-
fermedad diseminada en el pulmón o sistema nervioso cen-
tral (SNC), sobre todo en pacientes inmunodeprimidos.
Además de su capacidad de diseminación, la infección por
Nocardia se caracteriza por su capacidad de progresar o reci-
divar a pesar de una terapia adecuada1.

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Etiología
El género Nocardia forma parte de la familia Nocardiaceae,
que junto con los géneros Rhodococcus, Tsukamurella y Gordona
pertenecen al suborden Corynabacteriaceae del orden Actyno-
micetales. A diferencia de Actinomyces, cuyo aspecto es pareci-
do, crece bajo condiciones aeróbicas y es parcialmente ácido-
alcohol resistente debido a la presencia de ácido micólico en
su pared. Las nocardias, en muestras clínicas, son bacilos ra-
mificados filamentosos Gram positivos, con subramificacio-
nes en ángulo recto, aunque en subcultivos se fragmentan en
formas cocobacilares2.
La taxonomía de Nocardia es un proceso en constante ac-
tualización. En los últimos años, gracias a las técnicas de bio-
logía molecular mediante el análisis genético del ARNr 16S
y el desarrollo de la tecnología de MALDI-TOF MS (matrix
assisted laser desorption ionization-time of flight-mass spectrome-
try) se han identificado un gran número de especies y se han
tenido que reclasificar en diferentes especies previamente
identificadas como Nocardia asteroides complex3. Actualmente
hay descritas más de 100 especies de Nocardia, de las que al
menos 33 son patógenas para el hombre. En la página de la
NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Taxonomy) se pueden
consultar las especies de Nocardia descritas y actualizadas.
Los grupos patógenos más relevantes son los que ante-
riormente pertenecían al complejo N. asteroides, como son
N. cyriacegeorgica, N. abcessus, complejo N. nova y No. transva-
lensis. Otras especies aisladas con relevancia clínica son N.
farcinicia, N. brasilensis y N. otitidis-caviarum. Algunas de las
especies recientemente descritas o reclasificadas se han aisla-
do en infecciones en seres humanos, como Nocardia paucivo-
rans (complejo N. brevicatena/N. nova), N. africana, N. veterana
(complejo N. nova), N. wallacei y N. blacklockiae (complejo
N. travalensis). Por tanto, usar la denominación «especies del
complejo Nocardia asteroides» ha quedado obsoleto. N. farci-
nica es una de las especies más virulentas, ya que junto con
N. nova y N. cyriacigeorgica causa la mayoría de los casos de
infección diseminada. Además, ha desarrollado resistencia a
cefalosporinas de tercera generación4.
Epidemiología
Las especies del género Nocardia son consideradas saprofi-
tos ambientales. Su hábitat natural es telúrico, participando
en los procesos de descomposición de la materia vegetal,
por lo que no forman parte de la flora comensal del ser
humano ni animal. Las infecciones se transmiten a los seres
humanos mediante inhalación o por inoculación traumática
de piel y mucosas, aunque también se ha postulado la trans-
misión a través de la ingesta de comida contaminada. Se
han descrito casos nosocomiales de nocardiosis invasiva en
pacientes hospitalizados en unidades de trasplantes, proba-
blemente asociadas a la inhalación de polvo y de fómites
contaminados3.
Nocardia es una causa frecuente de infecciones en anima-
les, como la mastitis bovina, pero no se conocen casos de
transmisión de animales a seres humanos. Algunas especies
son más prevalentes en áreas geográficas concretas como
NOCARDIOSIS
N. brasilensis, típica de climas cálidos y prevalente en áreas del
sur de Estados Unidos, México, Centroamérica y Sudaméri-
ca y Australia, donde produce afectación cutánea fundamen-
talmente4.
No existe mucha información sobre la prevalencia de la
enfermedad. Se estima que en Estados Unidos se dan 1.000
casos nuevos anuales, aunque estos datos pueden estar in-
fraestimados3. En España, la incidencia no se ha incrementa-
do significativamente en los últimos años, siendo la media de
94 casos/año5,6. En un estudio que recoge los casos identifi-
cados en el periodo 2005-2014 en nuestro país, las cuatro
especies detectadas con más frecuencia (un 64,4% de los ca-
sos) fueron N. cyriacigerogica (25,3%), N. nova (15%), N.
abcesssus (12,7%) y N. farcinicia (11,4%). Un 85,9% de las
cepas se aislaron de muestras respiratorias. La mitad de
las cepas aisladas en muestras del SNC pertenecía a N. farci-
nica, mientras que un 25% de los aislamientos en muestras
cutáneas pertenecieron a N. farcinica o N. brasilensis5. Esta
asociación de N. farcinica con infecciones en el SNC, piel y
tejido subcutáneo se ha descrito también en un estudio mul-
ticéntrico realizado en trasplante de órganos sólidos7.
N. brasilensis es la especie implicada con más frecuencia
en enfermedad cutánea en regiones tropicales, aunque
N. pseudobrasilensis, una especie nueva separada de N. brasilen-
sis, está asociada a infecciones sistémicas, incluida la afecta-
ción del SNC8.
Etiopatogenia
Las manifestaciones patológicas de la nocardiosis vienen de-
terminadas por la puerta de entrada, el tropismo celular, la
reacción inmunitaria del huésped, las características de
la cepa infecciosa y la velocidad de crecimiento in vivo1. La
evolución de la infección está determinada en gran medida
por la capacidad de la cepa de resistir la respuesta inicial de
los neutrófilos y el ataque de los macrófagos activados.
Determinantes patogénicos
del microorganismo
Nocardia posee múltiples mecanismos para evadir la respues-
ta del huésped. El principal factor de virulencia es la resisten-
cia a la fagocitosis. Esta resistencia se correlaciona con la
capacidad de inhibir la fusión fagosoma-lisosoma y de resis-
tir a la oxidación por los neutrófilos a través de la producción
de catalasa y superóxido dismutasa (SOD). Así, las cepas que
secretan SOD dentro de los medios de cultivo son mucho
más virulentas que las que no9.
La inhibición de la fusión entre fagosoma-lisosoma pro-
duce un defecto en la pared, dando lugar a las llamadas for-
mas L. Estas formas tienen la capacidad de persistir en el
interior de los macrófagos durante periodos prolongados,
favoreciendo a su vez las recidivas tardías de la enfermedad10.
La velocidad de crecimiento in vivo desempeña también un
papel preponderante, ya que las bacterias que se encuentran
en la fase logarítmica de crecimiento presentan resistencia a
la fagocitosis y son más tóxicas para los neutrófilos.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)
La pared celular de Nocardia se compone de polímeros
de ácido micólico y glucolípidos que se han considerado
también factores de virulencia. La capa externa de lípidos
favorece la producción de citocinas proinflamatorias en ma-
crófagos, favoreciendo así la reacción granulomatosa que
caracteriza la patogenia de algunas especies como N. brasi-
lensis.
Se han identificado toxinas específicas (hemolisinas y
proteasas) pero no son especialmente importantes en cuanto
a la diseminación de la enfermedad4.
Factores dependientes del huésped
Tanto los macrófagos activados como la inmunidad mediada
por células T desempeñan un papel preponderante en la de-
fensa del huésped, mientras que no hay evidencia de que las
células B tengan un papel relevante. Por tanto, los pacientes
con alteraciones de la inmunidad celular y aquellos con pa-
tologías en los que se produce un defecto de la función oxi-
dativa de los neutrófilos, como ocurre en la enfermedad gra-
nulomatosa crónica, son más susceptibles a presentar formas
graves de nocardiosis11,12.
Nocardia puede considerarse un patógeno oportunista
que causa infecciones graves y diseminadas en pacientes tras-
plantados y con neoplasias linforreticulares. En una recopi-
lación de más de 1.000 casos de nocardiosis, un 64% estaban
asociadas con un compromiso del sistema inmunitario se-
cundario a tratamiento con corticoides, tratamiento inmuno-
supresor en trasplantados, alcoholismo, diabetes y síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)10. Sin embargo, en-
tre un 10 y un 40% de las nocardiosis se producen en pacien-
tes previamente sanos1,11 con desenlace mortal en algún
caso13.
A continuación de describen los factores de riesgo más
relevantes asociados a esta infección.
Receptores de trasplante de órganos sólidos
El riesgo de desarrollar nocardiosis tras un trasplante varía
según el órgano trasplantado. La incidencia más alta se ob-
serva tras el trasplante de pulmón (entre un 0,8 y 3,5%) y
corazón (sobre un 2,5%), siendo más infrecuente en el caso
de trasplantes de riñón e hígado (entre 0,04-1,2%). En este
grupo de pacientes con frecuencia ocurre una enfermedad
diseminada, con una mortalidad en torno al 20%7.
La infección por Nocardia se detecta a partir del primer
mes postrasplante, y más frecuentemente a partir del sexto
mes (con una media de incidencia a los 17 meses tras la in-
tervención). En estos pacientes, la neutropenia es común,
por lo que los factores de riesgo que parecen ser determinan-
tes en el desarrollo de la enfermedad son la intensidad de la
inmunosupresión y la exposición a patógenos ambientales7,14.
En un estudio europeo caso-control en el que se incluye-
ron 170 casos de infecciones por Nocardia en receptores de
trasplantes, el tratamiento con altas dosis de glucocorticoi-
des, el uso de tacrólimus, niveles elevados en sangre de inhi-
bidores de la calcineurina en el mes previo al diagnóstico, la
edad y una estancia prolongada en la Unidad de Cuidados
Intensivos se identificaron como factores de riesgo en el aná-
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lisis multivalente. Nocardia farcinica y Nocardia nova complex
fueron las dos especies más frecuentes identificadas (35% y
24%, respectivamente), siendo el pulmón el órgano más
afectado (86,3%)7.
El uso de ciclosporina ha reducido significativamente la
incidencia de nocardiosis en receptores de trasplantes de co-
razón y de riñón15. Sin embargo, la profilaxis con cotrimoxa-
zol no parece ser un arma eficaz para disminuir la incidencia
de nocardiosis en los sujetos trasplantados, ya que la mayoría
de los pacientes diagnosticados de esta infección recibían
profilaxis en el momento del diagnóstico16.
Neoplasias
Las neoplasias malignas están presentes en el 17% de los
casos de nocardiosis10, fundamentalmente neoplasias hema-
tológicas (leucemia y linfoma), aunque los pacientes con tu-
mores sólidos no están exentos. Estos pacientes, además, con
frecuencia están sometidos a tratamiento inmunosupresor
por trasplante de médula ósea o a tratamiento quimioterápi-
co que acentúa el riesgo17.
Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
La nocardiosis es una infección oportunista poco prevalente
en estos pacientes (entre un 0,2 y 2%); cuando se produce
afecta a individuos con inmunodepresión avanzada18. No se
ha encontrado una asociación entre la infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la diseminación de
la nocardiosis al SNC. Se ha argumentado que la generaliza-
ción de profilaxis con cotrimoxazol frente a Pneumocystis jiro-
vecii hace que la incidencia en estos pacientes sea baja19, ya
que la mayoría de los casos de nocardiosis se ha descrito en
pacientes con SIDA que no recibían profilaxis con sulfami-
das18. El pulmón es el órgano más afectado (entre el 60-80%
de los casos), lo que puede dar lugar a que con frecuencia la
sospecha inicial de tuberculosis conlleve un retraso en el
diagnóstico y, por tanto, en la administración de un trata-
miento específico. La mortalidad varía en función de las di-
ferentes series, pero puede llegar a ser elevada y se relaciona
con la diseminación de la enfermedad, el deterioro inmuno-
lógico y el abandono de la profilaxis20.
Enfermedad pulmonar crónica
El deterioro de los mecanismos de defensa locales en el apa-
rato respiratorio es un factor predisponente para la nocar-
diosis pulmonar, por lo que esta infección es más frecuente
en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), bronquiectasias, proteinosis alveolar, tuberculosis o
sarcoidosis. De hecho, en la serie de Portolá et al. la infec-
ción del tracto respiratorio inferior en pacientes con EPOC
fue la principal forma de presentación de la infección12. Ade-
más, con frecuencia estos pacientes suelen estar en trata-
miento con corticoides, lo que incrementa el riesgo19.
Otros factores predisponentes
El alcoholismo, la diabetes mellitus, la cirrosis hepática, el
lupus eritematoso sistémico, diferentes tipos de vasculitis, la
hemocromatosis, la artritis reumatoide, la enfermedad de
Whipple, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Paget y el pén-
figo vulgar han sido descritos como factores predisponentes

de nocardiosis1. El uso de fármacos biológicos como antifac-
tor de necrosis tumoral alfa es un factor de riesgo. Es preciso
destacar que el tratamiento corticoideo (presente hasta en el
65% de los casos de nocardiosis)19 puede actuar como factor
coadyuvante junto con otros factores, facilitando tanto la ad-
quisición como la diseminación de la misma.
Formas clínicas
Las manifestaciones clínicas dependen del órgano afecto,
siendo la afectación pulmonar la más frecuente. Las infeccio-
nes por Nocardia se caracterizan por su capacidad de disemi-
nación, especialmente al SNC. Las infecciones por Nocardia
pueden presentar una evolución y curso clínico muy varia-
bles, con sintomatología inespecífica como febrícula, hipore-
xia, astenia y pérdida de peso, de aparición subaguda, por lo
que el retraso diagnóstico es frecuente19.
Nocardiosis pulmonar
Al ser la vía respiratoria la puerta de entrada en la mayoría de
los casos, es la manifestación clínica más frecuente. Afecta al
70% de los pacientes, en especial a aquellos con enfermedad
pulmonar crónica de base19.
Suele presentarse como una neumonía de curso subagu-
do-crónico, con tendencia a la remisión y la exacerbación.
Los síntomas son inespecíficos: tos productiva, pérdida de
peso, anorexia, dolor pleurítico, disnea, hemoptisis en el caso
de cavitación, similares a los de una infección por micobac-
terias. En pacientes con procesos broncopulmonares cróni-
cos pueden producir exacerbaciones que pueden acentuar las
lesiones preexistentes de la vía respiratoria12. Aunque el curso
suele ser indolente, la presentación aguda no es rara, sobre
todo en pacientes inmunodeprimidos, y se relaciona con un
peor pronóstico1.
Los patrones radiológicos también varían, pudiendo pre-
sentarse como consolidación lobar o multilobar, lesión cavi-
tada, nódulo solitario o múltiple, masa pulmonar, patrón re-
ticulonodular, infiltrado intersticial y derrame pleural, con
afectación de los lóbulos superiores en un 70% de los casos21,
por lo que el diagnóstico diferencial debe incluir la infección
por micobacterias, infección fúngica como aspergilosis y le-
siones malignas. Como consecuencia de la extensión por
continuidad desde el pulmón o la pleura se han descrito
complicaciones como empiema, fístula pleuropulmonar, me-
diastinitis con síndrome de vena cava superior y pericarditis1.
Nocardiosis diseminada
La presencia de lesiones en dos o más órganos define la afec-
tación diseminada o sistémica. Se caracteriza por la formación
de abscesos generalizados. La mitad de todos los casos de no-
cardiosis pulmonar presenta afectación de otros órganos, fun-
damentalmente del SNC. La piel y el tejido celular subcutá-
neo, los ojos, el riñón, los huesos, las articulaciones y el
corazón son también sitios de diseminación comunes. La
NOCARDIOSIS
afectación ocular se manifiesta como retinitis y endoftalmitis,
aunque también se han descrito lesiones superficiales como
queratoconjuntivitis, producida por una inoculación traumá-
tica. Otras formas menos frecuentes de enfermedad disemi-
nada incluyen peritonitis, epidídimo-orquitis, abscesos pe-
rirrectales, endocarditis, artritis séptica y osteomielitis22. La
bacteriemia por Nocardia es poco frecuente y se ha relaciona-
do con la presencia de catéteres centrales, siendo frecuente la
bacteriemia concomitante con otros patógenos23.
Infección del sistema nervioso central
Nocardia tiene un especial tropismo por el SNC y la enfer-
medad diseminada se asocia especialmente a la enfermedad
cerebral. La afectación del SNC se produce en forma de abs-
cesos únicos o múltiples y la clínica suele ser inespecífica,
sugestiva de una lesión ocupante de espacio con síntomas de
presión intracraneal aumentada, sin clínica infecciosa acom-
pañante10. Puede presentarse con fiebre, cefalea, meningis-
mo, convulsiones, déficits neurológicos focales e incluso al-
teraciones psiquiátricas1. En algunos casos, la afectación del
SNC es insidiosa, con pocos síntomas, por lo que algunos
autores abogan por realizar pruebas de imagen para descar-
tar una afectación del SNC en aquellos casos de nocardiosis
en pacientes inmunodeprimidos o con enfermedad disemi-
nada en otras localizaciones. La meningitis es una presenta-
ción neurológica menos común, y cuando se produce suele
presentarse en forma de meningitis subaguda o crónica. La
citobioquímica de líquido cefalorraquídeo es sugestiva de in-
fección bacteriana, con predominio de polimorfonucleares y
una mortalidad alta, por lo que la sospecha clínica es impor-
tante para su detección precoz1,22. En la mayoría de los pa-
cientes en los que se diagnostica una lesión cerebral en el
seno de una nocardiosis pulmonar no es precisa una confir-
mación etiológica de la lesión cerebral, aunque debe consi-
derarse la biopsia cerebral en etapas precoces en pacientes
inmunodeprimidos por la elevada incidencia de enfermeda-
des simultáneas graves1.
Infecciones cutáneas
Mientras que la afectación pulmonar, la infección del SNC y
la forma diseminada afectan principalmente a pacientes in-
munodeprimidos, la nocardiosis cutánea afecta especialmen-
te a individuos inmunocompetentes, siendo la vía de adquisi-
ción más habitual la inoculación directa en la piel, bien sea a
través de lesiones traumáticas o por defectos inadvertidos en
la barrera cutánea3. Aunque cualquier especie de Nocardia
puede ser responsable de la infección cutánea primaria,
N. brasiliensis es la responsable del 80% de los casos de no-
cardiosis cutánea primaria3, si bien se han descrito casos por
N. pseudobrasiliensis y N. asteroides, este último relacionado con
cuadros generalmente menos graves y con menor extensión.
La afectación cutánea constituye el 25% de todas las for-
mas de nocardiosis. Se han descrito cuatro formas según la
capa cutánea y la evolución: primaria cutánea, linfocutánea y
diseminada con afectación de piel y micetoma.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)
Las manifestaciones iniciales en la forma cutánea inclu-
yen celulitis, úlceras, pioderma, nódulos y abscesos subcutá-
neos, indistinguibles a simple vista de las lesiones producidas
por bacterias piógenas (Staphylococcus aureus y Streptococcus
grupo A), lo que lleva a pensar que la incidencia real está
infraestimada. En el caso de Nocardia, las lesiones son menos
dolorosas que las bacterianas.
Cuando la infección se extiende a ganglios linfáticos,
puede dar lugar a la forma linfonodular o esporotricoide, por
su similitud con la infección causada por Sporothrix schenckii3.
El micetoma es la forma crónica y más grave de la infec-
ción, puesto que afecta a las estructuras profundas, funda-
mentalmente de las extremidades inferiores. Se trata de una
infección granulomatosa endémica en regiones tropicales y
subtropicales de América, subcontinente indio y África. Se
asocia con andar descalzo y con la exposición a traumatismos
repetidos. Suele manifestarse inicialmente como un nódulo
subcutáneo indoloro que progresivamente va aumentando
de tamaño e invade los tejidos adyacentes hasta llegar a afec-
tar al músculo y al hueso. Puede fistulizar, dando lugar a una
supuración que contiene gránulos característicos. El miceto-
ma puede estar causado tanto por hongos (eumicetoma)
como por actinomicetales con Nocardia spp. (actinomiceto-
ma). El aspecto y la evolución de los cuadros son indistingui-
bles, por lo que es importante la realización de un adecuado
diagnóstico diferencial para pautar un tratamiento específi-
co. El retraso en el diagnóstico es frecuente, más de 6 meses.
Además, cuando hay invasión de los tejidos, la respuesta al
tratamiento es menor24-26.
Nocardia spp. puede producir afectación cutánea en las
formas diseminadas y estas lesiones son indistinguibles de
las primarias, por lo que ante pacientes inmunodeprimidos
debemos sospechar siempre esta posibilidad e investigar abs-
cesos por Nocardia en otras localizaciones.
Queratitis
La queratitis y la endoftalmitis por Nocardia se han descrito
tras la inoculación directa por un traumatismo corneal o tras
cirugía de cataratas, en el caso de la endoftalmitis27. Es una
infección ocular grave que puede ocasionar pérdida de visión
y que predomina en el continente asiático, siendo poco fre-
cuente en el resto del mundo, habiéndose descritos casos en
viajeros procedentes de esta zona geográfica2.
Criterios de sospecha
Por lo general, deberíamos sospechar esta entidad en aque-
llos pacientes que presentan una afectación pulmonar de cur-
so subagudo o crónico y que no responden al tratamiento
habitual, sobre todo si tienen enfermedades subyacentes o
están en tratamiento con corticoides y/o inmunosupresores.
La combinación de afectación pulmonar y del SNC es otro
dato que debe alertar sobre esta posibilidad.
En la tabla 1 se exponen las entidades a considerar en el
diagnóstico diferencial.
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TABLA 1
Diagnóstico diferencial de la nocardiosis
Diagnóstico diferencial de la nocardiosis
Afectación pulmonar Infección fúngica incluyendo aspergilosis,
mucormicosis, histoplamosis, blastomicosis y
criptococosis
Actinomicosis, Rhodococcus equi y otras infecciones
bacterianas
Infecciones por micobacterias, incluyendo
Mycobacterium tuberculosis y otras infecciones por
micobacterias no tuberculosas
Enfermedad neoplásica pulmonar (primaria o
metastásica)
Granulomatosis de Wegener
Afectación cutánea Enfermedad linfocutánea: esporotricosis, infección
por Mycobacterium marinum
Celulitis superficial: estreptococos del grupo A,
Staphylococcus aureus, Erysipelothrix spp. y
Francisella tularensis
Micetomas: actinomicosis e infecciones fúngicas
(Pseudallescheria boydii)
Otras: leishmaniosis cutánea, criptococosis,
infecciones por micobacterias de crecimiento rápido
(Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae)
Afectación del sistema Enfermedad neoplásica (primaria o metastásica)
nervioso central
Abscesos piógenos (únicos o múltiples)
Lesiones isquémicas
Otras: toxoplasmosis, Mycobacterium tuberculosis,
cisticercosis, infección fúngica (aspergilosis,
mucormicosis, criptococosis)
Diagnóstico
Para llegar al diagnóstico se requiere un alto índice de sospe-
cha, ya que las manifestaciones clínicas y radiológicas son
comunes en otras enfermedades más prevalentes. Cuando
hay afectación pulmonar, los nódulos son la manifestación
radiológica más frecuente, y pueden estar cavitados (fig. 1).
Otras manifestaciones frecuentes incluyen derrame pleural,
condensación, broncograma aéreo y masas por confluencia
Fig. 1. Neumonía por Nocardia en paciente con neoplasia de pulmón.

Fig. 2. Absceso cerebral por Nocardia en paciente con nocardiosis pulmonar.
de varios nódulos28. Cuando existe afectación del SNC, los
signos radiológicos incluyen lesiones en anillo, generalmente
únicas, sugestivas de abscesos que pueden presentar edema
periférico (fig. 2). Otros signos pueden incluir la presencia de
realce meníngeo y aracnoiditis.
Es frecuente en pacientes inmunodeprimidos que la afec-
tación del SNC sea asintomática, por lo que algunos autores
abogan por realizar una resonancia magnética (RM) para
descartar absceso cerebral en los casos de infección disemi-
nada e incluso ante una afectación pulmonar si el paciente
está inmunodeprimido.
Para confirmar la sospecha de una infección por Nocar-
dia, es imprescindible el aislamiento y la identificación del
microorganismo, ya que las técnicas serológicas no son de
utilidad. Con frecuencia es necesario recurrir a métodos in-
vasivos, ya que la rentabilidad diagnóstica con las muestras
habituales es baja.
Cuando existe afectación del SNC, generalmente no es
necesario realizar una punción-aspiración o biopsia para
confirmar el diagnóstico si existe afectación pulmonar con-
comitante. Sin embargo, en pacientes con infección por el
VIH muy inmunodeprimidos hay que plantearse esta posibi-
lidad, ya que es necesario descartar otras infecciones oportu-
nistas o tumores, como el linfoma, que pueden tener una
presentación similar1.
El aislamiento respiratorio en un paciente inmunodepri-
mido debe ser considerado siempre inicialmente como una
infección activa, aunque se han comunicado algunos casos de
NOCARDIOSIS
posibles colonizaciones por Nocardia en vías aéreas en pa-
cientes con enfermedad crónica pulmonar29.
En cuanto a las infecciones cutáneas, la inspección inicial
macroscópica debe incluir la búsqueda de gránulos. Si están
presentes, deben ser cuidadosamente lavados con suero sali-
no y examinados microscópicamente. Estos gránulos se ven
con frecuencia en infecciones por N. brasiliensis pero también
pueden ser producidos por otras especies de Nocardia o de
Actinomyces. En la figura 3 se propone un algoritmo diagnós-
tico ante sospecha de nocardiosis.
Diagnóstico microbiológico
Las diferentes especies de Nocardia crecen adecuadamente en
la mayoría de los medios utilizados en los laboratorios de
microbiología; sin embargo, su crecimiento suele ser lento y
cuando crece en compañía de otros microorganismos (como
suele ocurrir en la mayoría de las muestras respiratorias)
puede pasar desapercibido por su desventaja en el crecimien-
to respecto a ellos. Por este motivo, es importante notificar
al laboratorio de microbiología nuestra sospecha clínica, ya
que es preciso mantener el cultivo de 4 a 6 semanas.
Para la identificación del microorganismo se precisa un
examen microscópico a partir del cultivo mediante la tinción
de Gram y la de Kinyoun modificada. Es recomendable uti-
lizar medios selectivos para la eliminación de otras bacterias
(Thayer Martin con antibióticos). Las especies de Nocardia
tardan en crecer de dos días a varias semanas (por lo que los
cultivos deben mantenerse al menos tres semanas antes de
comunicar el resultado negativo), aunque lo normal es que se
puedan observar las colonias en 3-5 días, presentando estas
un aspecto típico cerebriforme ceroso, pigmentadas o con
color blanco tiza cuando producen hifas aéreas; suelen emitir
un olor característico a moho. Cuando se observan mediante
tinción de Gram son bacilos Gram positivos (en ocasiones
como la presencia de antibióticos o en cultivos «viejos» pue-
den parecer Gram negativos) filamentosos ramificados e in-
móviles, en ocasiones se detectan engrosamientos en su pa-
red, lo que les confiere el aspecto de «collar de perlas». Hay
que utilizar un método de tinción para bacterias ácido-alco-
hol resistentes, lo cual permite diferenciarlas de Actinomyces.
Se suelen mostrar con varios grados de resistencia a la tin-
ción al contrario que este último microorganismo10.
Es de suma importancia realizar la identificación a nivel
de especie, ya que permite hacer predicciones de sensibilidad
antimicrobiana. Por ejemplo N. farcinica presenta elevada vi-
rulencia y una resistencia innata a varios antibióticos, entre
los que se encuentran las cefalosporinas de tercera genera-
ción30.
Para la determinación de sensibilidades de los aislamien-
tos, el Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) emitió
unas normas a partir del año 2003 basadas en el método de
microdilución. Sin embargo, la correlación entre los resulta-
dos in vitro y la respuesta clínica al tratamiento antibiótico
no está tan bien establecida como en otro tipo de infecciones,
por lo que es recomendable enviar los aislamientos de Nocar-
dia a laboratorios de referencia para la identificación precisa
y la confirmación de los test de sensibilidad antibiótica1.
Medicine. 2018;12(53):3142-52 3147
 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)
Sospecha de nocardiosis
Afectación pulmonar Afectación cutánea
Esputo, líquido pleural, Biopsia cutánea
lavado broncoalveolar
Identificación de Nocardia
Estudio de bacterias,
micobacterias, hongos y
virus
Sí. Tratar como
nocardiosis con
Si negativo y persiste afectación del sistema
neumonía, valorar biopsia nervioso central. Hacer
pulmonar biopsia solo si mala
respuesta al tratamiento
Fig. 3. Algoritmo diagnóstico de la sospecha de nocardiosis.
La identificación a nivel de especies se ha realizado tra-
dicionalmente mediante métodos fenotípicos que incluyen
reacciones bioquímicas que consumen gran cantidad de
tiempo y recursos y es incapaz de identificar nuevas especies
descritas. Actualmente los métodos de biología molecular
mediante secuenciación de ADN son los más fiables para la
identificación de las especies de Nocardia. Consiste en la se-
cuenciación de los primeros 500 a 606 pares de bases del
extremo ´5 del gen 16S del ARN ribosómico por reacción en
cadena de la polimerasa19, aunque esta técnica solo está dis-
ponible en laboratorios de referencia.
Recientes trabajos han profundizado en el perfecciona-
miento de la técnica de espectrofotometría de masa, denomi-
nada MALDI-TOF, para conseguir mejorar el diagnóstico en
cuanto a tiempo y fiabilidad. Estas técnicas permiten identifi-
car la especie basándose en el análisis de proteínas de la pared
celular. Es un método seguro y rápido que probablemente
sustituya a las técnicas de biología molecular en muchos labo-
ratorios, aunque tiene el inconveniente de que en el caso de las
especies poco prevalentes la fiabilidad es menor31,32.
Tratamiento
Puesto que las infecciones por Nocardia son infrecuentes, no
se han llevado a cabo ensayos aleatorizados para evaluar la
eficacia de ningún régimen antibiótico y mucho menos para
comparar dicha eficacia entre varias alternativas. En ausencia
de estudios, cotrimoxazol continúa siendo el fármaco de pri-
mera línea de tratamiento.
3148 Medicine. 2018;12(53):3142-52
Infección cutánea o
subcutánea localizada
Afectación pulmonar +/- Biopsia cutánea
diseminación
Afectación SNC Todos los pacientes
Absceso cerebral No absceso, pero Hemocultivos, pruebas de
síntomas neurológicos imagen del sistema
nervioso central, serología
de Criptococcus spp.
en cualquier localización Punción lumbar: estudio
de bacterias,
micobacterias, hongos.
Cripococcus spp., virus
No. Considerar biopsia
estereotáxica
En todos los pacientes con infección diseminada o no,
realizar examen microscópico (tinción de Gram) más
cultivos micológicos, micobacterias y bacterianos
La mortalidad de las nocardiosis graves era cercana al
100% antes de la introducción de las sulfamidas, y en la ac-
tualidad se sitúa en tasas cercanas al 15-40%, dependiendo
de la forma clínica y de la situación basal del sujeto33.
Ante el aislamiento en un cultivo de Nocardia spp. se debe
iniciar un tratamiento empírico y no esperar hasta tener
identificada la especie bacteriana (y por tanto su perfil de
resistencia y sensibilidad), ya que esta información puede de-
morarse entre 1 y 2 semanas. Una vez aislada la especie, el
tratamiento debe ser dirigido teniendo en cuenta los test de
sensibilidad antibiótica14.
Las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana son una
herramienta muy útil a la hora de plantear el tratamiento
más eficaz, aunque hay que interpretar los resultados con
cautela, ya que se han encontrado discrepancias entre los da-
tos in vitro y la evolución clínica. El único método aprobado
por el CLSI es la microdilución en caldo de Mueller Milton
suplementado con cationes, con puntos de corte para algu-
nos de los fármacos más habituales19. Está especialmente in-
dicado realizar pruebas de sensibilidad en el caso de infeccio-
nes diseminadas, falta de respuesta al tratamiento inicial, en
el caso de recaídas y cuando se considere la administración
de alternativas a las sulfamidas. También en el caso de aisla-
miento de Nocardia resistente como N. farcinicia. Los patro-
nes de susceptibilidad antimicrobiana de las diferentes espe-
cies se muestran en la tabla 234.
Únicamente seis antibióticos pueden ser propuestos por
su amplio espectro de acción como tratamiento de primera
línea para su uso de forma empírica en monoterapia: tri-
metoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), imipenem, linezo-
 NOCARDIOSIS

TABLA 2
Especies de Nocardia y patrones de susceptibilidad a antibióticos

Amoxiclina-
Sulfametoxazol Ampicilina Ceftriaxona Linezolid Amikacina Imipenem Fluorquinolonas Claritromicina
clavulánico
N. abscessus + + + + + + - - -
N. asteroides + - ± + + + + - -
N. brevicatena y N. + + + + + + - + -
paucivorans
N. cyriacigeorgica + ± ± + + + + ± -
N. farcinica ± - ± - + + + + -
N. nova complex + ± - + + + + +
N. transvalensis complex + ± + + - + + -
N. brasiliensis + - + + - - -
N. otitidiscaviarum ± - - - + + - +
N. pseudobrasiliensis + - - + + +
+: activo. -: poco activo o inactivo. #+: puede ser activo, pero la presencia de resistencia es frecuente. En blanco: información insuficiente o resultados variables.

lid, amikacina, cefotaxima y ceftriaxona. No hay ningún es-
tudio comparativo que defina cuál es el más apropiado pero,
desde 1974, cotrimoxazol es el tratamiento de elección para
la nocardiosis, aunque no debe ser usado nunca como mono-
terapia en el caso de infecciones diseminadas.
Otros fármacos con actividad in vitro significativa frente
a especies de Nocardia y que han sido utilizados con éxito en
series cortas de pacientes o en casos individuales son doxici-
clina, minociclina, ampicilina, amoxicilina, amoxicilina-cla-
vulánico, tigeciclina o dapsona3. Existe poca experiencia con
el empleo de quinolonas de amplio espectro, tigeciclina o
linezolid en regímenes empíricos.
Elección del antibiótico
La elección final del antibiótico va a estar condicionada por
la gravedad del cuadro, la afectación de estructuras como el
SNC, la situación inmunológica del paciente o la presencia
de intolerancia o alergia a algún fármaco. En la figura 4 se
esquematiza la elección del fármaco en función del tipo de
infección.
En líneas generales, en adultos inmunocompetentes y sin
enfermedad diseminada se puede utilizar en solitario cotri-
moxazol. En presencia de infección cutánea primaria, el tra-
tamiento más aceptado consiste en TMP-SMX con o sin
dapsona.
Las alternativas orales a las sulfamidas más utilizadas son
minociclina en infecciones cutáneas y amoxicilina-clavuláni-
co. Este fármaco puede resultar especialmente útil para tra-
tar las infecciones cutáneas por N. brasiliensis. Sin embargo,
se han descrito recaídas durante el tratamiento al desarrollar
N. brasilensis mutación en el gen de la betalactamasa35.
Como ya se ha comentado, linezolid también es una al-
ternativa oral, aunque el tratamiento prolongado comporta
un riesgo de toxicidad importante que lleva con frecuencia a
su interrupción.
En pacientes inmunocomprometidos, en los que la in-
fección por Nocardia spp. es frecuente, o ante cuadros dise-
minados, el tratamiento debe ser combinado. Es importan-
te incluir fármacos con acción bactericida en los
tratamientos empíricos para frenar la multiplicación bacte-
riana, efecto no conseguido con TMP-SMX, que tiene
efecto bacteriostático.

Nocardiosis pulmonar Nocardiosis diseminada Nocardiosis cutánea

Estable Infección critica o Infección diseminada/ Se descarta enfermedad

diseminada o en paciente afectación del SNC/ diseminada. Infección
inmunodeprimido paciente inmunodeprimido cutánea primaria

Monoterapia con TMP-SMX Tratamiento con dos Tratamiento múltiple con 2-3 Monoterapia con TMP-SMX
o linezolid fármacos fármacos: o linezolid
1. Imipenem/amikacina 1. TMP-SMX/amikacina/cefotaxima
2. TMP-SMX/amikacina 2. TMP-SMX/amikacina/imipenem
3. TMP-SMX/imipenem 3. TMP-SMX/ amikacina
4. TMP-SMX/cefotaxima 4. TMP-SMX/imipenem
5. Cefotaxima/amikacina 5. Imipenem/amikacina

Si evolución tórpida

Fig. 4. Tratamiento empírico inicial en infecciones por Nocardia spp. SNC: sistema nervioso central; TMP-SMX: trimetoprim-sulfametoxazol.

Medicine. 2018;12(53):3142-52 3149

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)

En estos casos, se recomienda iniciar tratamiento con un limus, debido a su metabolismo mediante el citocromo
carbapenem (imipenem o meropenem), que tiene buena pe- P45039. En el caso de pacientes sometidos a trasplante renal,
netración en el SNC, más amikacina. Esta pauta es de elec- se prefiere el uso de cotrimoxazol, ceftriaxona e imipenem la
ción en el caso de alergias a sulfamidas. En estos pacientes se los regímenes que contienen amikacina, ya que son pacientes
ha propuesto también iniciar un tratamiento empírico con que pueden tener la función renal comprometida10.
régimen de tres fármacos que incluya TMP-SMX, amikacina
y una cefalosporina de tercera generación o imipenem36. Así,
si existe resistencia a imipenem, se aseguraría la acción de Duración del tratamiento
otro antibiótico con acción bactericida. No hay estudios que
comparen las dos pautas de tratamiento en cuanto a eficacia. No existen datos sólidos en cuanto a la duración óptima del
Un reciente estudio ha demostrado la eficacia de la com- tratamiento antibiótico, pero se considera que debe mante-
binación de amikacina (efecto bactericida) con un betalactámi- nerse durante al menos 6 meses por la posibilidad de desa-
co en pacientes inmunodeprimidos con infección localizada37. rrollo de recidivas tardías.
En la infección diseminada, el tratamiento se debe admi- En el caso de sujetos inmunocomprometidos, se reco-
nistrar por vía intravenosa durante 2-4 semanas para ser sus- mienda la administración por vía intravenosa al menos du-
tituida posteriormente por la vía oral38. Para la secuenciación rante 6 semanas, y hasta que se observe una mejoría clínica.
a vía oral, los fármacos más usados son TMP-SMX (10 mg/ Posteriormente, se debe secuenciar a vía oral en función de
kg cada 24 horas dividido en 2-3 dosis), minociclina (100 mg la sensibilidad de la especie, manteniendo el tratamiento por
cada 12 horas) o amoxicilina-clavulánico (875 mg cada 8 ho- vía oral al menos un año. Sin embargo, estos datos proceden
ras). En la tabla 3 se esquematiza el tratamiento empírico de de un estudio realizado en pacientes trasplantados de órgano
la nocardiosis en el adulto. sólido, publicado en 1982, en el que se describió una alta tasa
Si los pacientes reciben tratamiento inmunosupresor, es de recidiva en pacientes tratados durante menos de 4 meses.
importante tener en cuenta las posibles interacciones, prin- Existen dos publicaciones recientes que muestran que trata-
cipalmente con ciclosporina, tacrólimus o sirolimus y evero- mientos más cortos con una adecuada antibioterapia pueden
ser igualmente eficaces con menos efectos adversos37,40.
TABLA 3 En el caso de infección cutánea primaria, puede realizar-
Tratamiento empírico de la nocardiosis en el adulto se un tratamiento durante solo 3 meses. Si la afectación es
mínima con una rápida y completa mejoría, se han llegado a
Antbioterapia empírica para el tratamiento de nocardiosis en adultos
realizar tratamientos de un mes.
Infecciones no graves
Los pacientes inmunodeprimidos en los que la inmuno-
Infección cutánea aislada TMP-SMX 5 a 10 mg/kg por vía oral del
(primaria) componente trimetoprim por día en dos dosis supresión no es reversible requieren un tratamiento de man-
(primera línea)
tenimiento de forma indefinida con TMP-SMX (evidencia
Minociclina 100 mg por vía oral dos veces al día
(régimen alternativo) grado 2C).
Micetoma no severo TMP-SMX 10 mg/kg por vía oral del componente
trimetoprim por día en dos dosis
Dapsona 100 mg por vía oral una vez al día
Profilaxis
Enfermedad pulmonar leve o MP-SMX 5 a 10 mg / kg por vía oral del componente
moderada en huéspedes trimetoprim por día en dos dosis
inmunocompetentes Entre los pacientes trasplantados, la utilidad del tratamiento
Enfermedad pulmonar leve o TMP-SMX 15 mg/kg por vía oral del componente profiláctico con TMP-SMX es más controvertida, existiendo
moderada en los huéspedes trimetoprim por día en tres o cuatro dosis
inmunocomprometidos algunos estudios que concluyen sobre la no eficacia de esta
Infección severa terapia en pacientes trasplantados de riñón y pulmón6,15. En
Micetoma severo Imipenem 500 mg IV cada 6 horas estos casos, la administración de una dosis diaria de TMP-
Amikacina 7,5 mg/kg IV cada 12 horas SMX ha demostrado ser más eficaz que la administración en
Enfermedad pulmonar o TMP-SMX 15 mg/kg IV del componente trimetoprim días alternos para evitar la posibilidad de recidivas6. La dura-
diseminada severa (sin por día en tres o cuatro dosis y
afectación del SNC)
Amikacina 7,5 mg/kg IV cada 12 horas (primera línea)
ción de la profilaxis, la cantidad de antibiótico administrada
Imipenem 500 mg IV cada 6 horas y
y el número de días a la semana pueden tener mayor impor-
Amikacina 7,5 mg/kg IV cada 12 horas (régimen
tancia que la considerada hasta el momento actual7.
alternativo)
Enfermedad del SNC aislada TMP-SMX 15 mg/kg IV del componente trimetoprim
por día en tres o cuatro dosis e
Imipenem 500 mg IV cada 6 horas
Tratamiento quirúrgico
Enfermedad del SNC con TMP-SMX 15 mg/kg IV del componente trimetoprim
afectación de al menos otro por día en tres o cuatro dosis e En pacientes con abscesos de gran tamaño, especialmente en
órgano
Imipenem 500 mg IV cada 6 horas y el SNC (de más de 3 cm o con compromiso neurológico), se
Amikacina 7,5 mg/kg IV cada 12 horas recomienda el drenaje de los mismos. En ocasiones, si el abs-
Enfermedad potencialmente TMP-SMX 15 mg/kg IV del componente trimetoprim ceso no responde a este procedimiento o es multiloculado
mortal por día en tres o cuatro dosis e
puede precisarse la exéresis. El tratamiento quirúrgico tam-
Imipenem 500 mg IV cada 6 horas y
Amikacina 7,5 mg/kg IV cada 12 horas
bién estaría indicado aun siendo el absceso de pequeño tama-
ño en caso de empeoramiento clínico o ausencia de disminu-
IV: intravenoso; SNC: sistema nervioso central; TMP-SMX: trimetoprim-sulfametoxazol.
Fuente: Modificada de UpToDate. ción tras 4 semanas de tratamiento antibiótico adecuado. En

3150 Medicine. 2018;12(53):3142-52


caso de abscesos múltiples, el tratamiento quirúrgico es más
complicado y el pronóstico se ensombrece. En algunos me-
taanálisis se defiende el drenaje quirúrgico de los abscesos
cerebrales, independientemente de su tamaño y evolución,
como tratamiento concomitante al antibiótico, con muy bue-
nos resultados en cuanto a supervivencia y recidivas.
En algunos casos de micetoma puede ser precisa la am-
putación. Otras localizaciones que deben ser drenadas inclu-
yen empiemas y colecciones mediastínicas o nocardiosis pul-
monares complicadas con pericarditis, la cual suele ser fatal
si no se efectúa drenaje pericárdico41.
Evolución y pronóstico
La respuesta clínica en los casos avanzados puede llevar se-
manas, especialmente cuando existe una gran masa bacteria-
na. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes la observare-
mos en la primera semana. Los pacientes, una vez que se
comprueba la respuesta inicial al tratamiento, deben conti-
nuar el seguimiento tanto clínico como radiológico durante
largos períodos de tiempo. Se recomienda realizar pruebas
de imagen (tomografía computadorizada –TC– de tórax en
afectación pulmonar y TC craneal o RM en el caso de afec-
tación del SNC) tras uno, tres, seis y doce meses desde el
inicio del tratamiento. Una vez finalizado se debe revisar de
nuevo a los seis y doce meses para vigilar recaídas.
En pacientes en los que persiste la inmunosupresión, el
seguimiento debe mantenerse probablemente de por vida.
El pronóstico depende de la localización de la infección
y de la situación basal del paciente. Entre los pacientes con
afectación dérmica no complicada, la curación se consigue en
un porcentaje alto (90-100%). En el caso de las formas pul-
monares, los resultados no son tan buenos, y la mortalidad
oscila entre el 14-40% en algunos estudios, relacionada más
bien con la evolución de la enfermedad de base19. En pacien-
tes inmunocomprometidos profundos o en casos con afecta-
ción del SNC, la mortalidad se sitúa en torno al 50%.
Son factores de mal pronóstico un curso agudo (menor
de 3 semanas), el retraso en el inicio del tratamiento antibió-
tico correcto, tratamientos antibióticos de corta duración, la
utilización de esteroides, enfermedades neoplásicas, inmuno-
supresión profunda o las formas diseminadas14. La infección
por una cepa especialmente virulenta o resistente y la pre-
sencia de abscesos múltiples en el caso de afectación del
SNC también ensombrecen el pronóstico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses
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