EQUIPO 4

 Sarabia López Eduardo de Jesús

 González Hernández Adriana
 Jiménez Vázquez Pedro
 Ramírez Aparicio Susana Guadalupe
 Rojas Mancilla Alma Beatriz
 Velázquez Flores Haim

Métodos analíticos para biomoléculas de interés farmacéutico

BIOMARCADORES

El día en que el médico de cabecera revise en una simple consulta una copia del genoma del paciente,
informándole sobre cuáles serán las probables enfermedades que padecerá a lo largo de su vida de acuerdo
con su perfil genético, y aconsejándole también sobre conductas y hábitos de vida saludable que deberá
seguir para minimizar el impacto de las mismas, es un escenario que previsiblemente no tardará en ser
habitual en los centros de salud en un futuro no muy lejano. De hecho, esta situación es hoy posible, si bien
su costo es realmente inalcanzable para cualquier sistema sanitario, ya que ronda los 99.500 dólares
americanos y es previsible que en un plazo de cinco años se reduzca hasta un costo aproximado de 1.000
dólares. [1]
Todo esto será posible gracias a los enormes avances que se están produciendo en la identificación,
selección, validación y estandarización de determinadas moléculas biológicas que se conocen como
biomarcadores, cuya localización y análisis nos permite bien diagnosticar una enfermedad o sencillamente
la susceptibilidad de padecerla y detectar la exposición a un organismo patógeno y conocer también la
respuesta a un determinado tratamiento farmacológico. Podemos hablar, por lo tanto, de biomarcadores de
diagnóstico, respuesta y predicción de la eficacia terapéutica, utilizando para ello una enorme variedad de
indicadores cuantificables cuya utilidad no sólo se limita al campo de la clínica convencional, sino que se
extiende también al descubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos. Los biomarcadores son aquellas
sustancias que pueden ser utilizadas como indicador de un estado biológico. Debe poder medirse y ser
evaluado como un indicador de un proceso biológico normal, estado patogénico o de respuesta a un
tratamiento farmacológico. [2]
Un biomarcador de cáncer se refiere a una sustancia o proceso que es indicativo de la presencia de cáncer
en el cuerpo. Puede ser una molécula secretada por un tumor maligno, o puede ser una respuesta específica
del cuerpo a la presencia de cáncer, un biomarcador es una alteración celular, bioquímica y molecular que
ser reconocido o monitoreado, y se utiliza para medir y evaluar objetivamente procesos biológicos normales,
procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica. La mayoría de los
biomarcadores de cáncer se miden en el tumor o en la sangre. Para maximizar la utilidad y minimizar el costo
en la detección temprana, es ventajoso que un biomarcador se pueda medir en un fluido corporal que se
puede obtener utilizando métodos mínimamente invasivos, como sangre, orina o heces. [2]
Hasta la fecha, la FDA ha aprobado menos de 30 biomarcadores de cáncer, y la mayoría de estos son para
monitorear la respuesta a la terapia. Se han dado una serie de explicaciones para los relativamente pocos
biomarcadores de cáncer que se trasladan al uso clínico. [1]
Los problemas de crédito, prioridad de publicación y crédito de patente también han retrasado el progreso
hacia la validación. De hecho, gran parte de la investigación de biomarcadores permanece "estancada" en la
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fase de descubrimiento, y desafortunadamente, algunos investigadores parecen contentos de reiterar el

proceso de descubrimiento, y nunca continúan más allá de ese punto. [1]
La Red de Investigación de Detección Temprana (EDRN) del NCI ha desarrollado métodos, políticas y
procedimientos para relacionarse con cada uno de los principales grupos constituyentes. EDRN promueve
un enfoque vertical para llevar a cabo la investigación de biomarcadores, mediante el cual los biomarcadores
se desarrollan, refinan, analizan y validan, todo dentro de una organización. [2]

FIGURA 1. Modelo elemental de Investigación para la detección temprana de Biomarcadores (Natl Cancer
Inst. 2010).
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La utilización de las micromatrices para la detección de biomarcadores, y biomoléculas en general, se ha

plasmado en una gran diversidad de diseños experimentales, de modo que resulta difícil unificar dichos
ensayos en una sola descripción. La alternativa es describir algunas aplicaciones concretas, pero éstas no
dejan de ser ejemplos de decisiones puntuales en el diseño del ensayo. [4]
El desarrollo habitual de las técnicas de análisis, en todos los campos, experimenta una evolución constante
hacia la reducción en la cantidad de muestra necesaria, la mayor rapidez del ensayo y la automatización. Por
otra parte, cada vez es más frecuente la necesidad de analizar de forma sistemática un número elevado de
muestras, a ser posible al mismo tiempo, así como de evaluar simultáneamente varios parámetros, dando
lugar a lo que se conocen como técnicas múltiplex (bien desde el punto de vista del número de muestras
procesadas en un mismo ensayo, bien del número de parámetros analíticos ensayados sobre cada muestra).
En todas estas tendencias, las micromatrices ofrecen una utilidad clara, en particular para los ensayos que
implican biomoléculas, principalmente ácidos nucleicos y proteínas, pero también péptidos,
oligonucleótidos, lípidos y oligosacáridos. [4]

Figura 2. Criterios de decisión de EDRN para

juzgar las relaciones y estrategias en el
desarrollo y fructificación de biomarcadores.
(Natl Cancer Inst. 2010).

Como la mayoría de los principales cánceres epiteliales, incluyendo pulmón, colon rectal, mama, próstata y
ovario, son heterogéneos, es poco probable que un solo biomarcador detecte todos los tumores de un
órgano en particular. En consecuencia, muchos investigadores están intentando desarrollar paneles de
biomarcadores para aumentar la sensibilidad. Sin embargo, desarrollar paneles de biomarcadores requiere
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equilibrar una mayor sensibilidad con una disminución de la especificidad. Simplemente agregar un
biomarcador con otro puede aumentar la sensibilidad del ensayo, pero es probable que disminuya la
especificidad (cada marcador contribuye al número de falsos positivos) y, por lo tanto, uno tiene que alterar
los valores de corte de los biomarcadores individuales para maximizar rendimiento o desarrollar algoritmos
complejos para interpretar los resultados. [5,3]
La selección y aplicación de biomarcadores dependerá del conocimiento científico y la influencia de factores
sociales, éticos y económicos. Antes de ser usado, un biomarcador debe ser validado, por lo cual su selección
y aprobación debe tener criterios de especificidad, fiabilidad y sensibilidad como medida de riesgo,
asegurando así la exactitud, precisión, la garantía de calidad del procedimiento analítico y la interpretación
de datos de la medición. Para la validación, se debe cumplir con: la identificación del riesgo, la evaluación
dosis-respuesta y la evaluación de la exposición. [4,5]

De acuerdo con los direccionamientos de WHO-ICPS, 1993, los factores a considerar en el proceso de
selección y aprobación son [5] :

1. Identificación y definición del proceso biológico.

2. Estudios entre la relación agente de exposición, biomarcador y efecto (estudios in vitro).
3. Identificación de la variable a medir para la evaluación de la sensibilidad y especificidad.
4. Selección de pruebas para la confiabilidad de la integridad de la recolección y el análisis.
5. Revisión de los procedimientos analíticos para la cuantificación y las limitaciones con respecto a la
detección, sensibilidad, precisión y exactitud.
6. Estandarización de un protocolo que garantice el nivel de calidad y control.
7. Evaluación de la variación intra e interindividual de una población.
8. Análisis de datos para establecer la relación dosis-efecto y dosis-respuesta.
9. Predicción del riesgo para la salud humana
10. Revisión de aspectos éticos y sociales.
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Figura 3. Etapas comprendidas de biomarcadores por la exposición a un tóxico, hasta llevarlo a la

enfermedad a un individuo (Natl Cancer Inst. 2010).

Los biomarcadores se encuentran diferenciados en tres tipos:

a) Biomarcador de exposición
Se mide la carga corporal de toxicidad dada la exposición. Como se observa en la figura 4, se valora la dosis
interna determinando el agente o productos de biotransformación, permitiendo la cuantificación en el
sistema biológico, un ejemplo, plomo en la sangre. [5]

Figura 4. Progresión de la acción de los biomarcadores desde la dosis interna hasta el nivel
de dosis efectiva.
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b) Biomarcador de efecto
Un biomarcador de efecto es un parámetro biológico que nos permite la visualización en la interacción del
efecto químico con los receptores biológicos. Su detección temprana permite la identificación temprana de
exposiciones peligrosas y poder así tomar acciones preventivas. [5]
c) Biomarcador de susceptibilidad
Los biomarcadores de susceptibilidad son un indicador de la capacidad heredada (genética) o adquirida de
un organismo en respuesta a una exposición a una sustancia xenobiotica. [5,4]
Como señaló Samir Hanash, un investigador de EDRN[2] , "Se necesitará una aldea" para implementar un
cambio de paradigma en nuestro enfoque hacia los biomarcadores, lo que requiere una asociación entre los
diversos interesados, desde la academia con contribuciones multidisciplinarias, hasta la filantropía, gobierno
e industria. Se ejemplifican por la mayor disponibilidad de muestras biológicas a través de estudios de cortes
con sesgo reducido. También son ejemplificados por consorcios para evaluar y estandarizar tecnologías para
el descubrimiento y ensayos de candidatos a biomarcadores.

REFERENCIAS

1. Bethesda, Md. Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual
framework, Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol.69, no.3, 2001.

2. Diamandis EP. Biomarcadores de cáncer: ¿podemos convertir los fracasos recientes en éxitos? Natl
Cancer Inst. 2010; 102 : 1462-1467.

3. Feero, W. G., Guttmacher, A. E. & Collins, F. S. (2008) The Genome Gests Personal- Almost. JAMA.
299: 1351-1352.

4. Baker SG. Mejora de la línea de biomarcadores para desarrollar y evaluar pruebas de detección de
cáncer. J Natl Cancer Inst. 2009; 101 : 1116-1119. [ Artículo gratuito de PMC ]

5. Sandra S. Arango V. Biomarkers for the evaluation of human health risks. Rev. Fac Nac. 2011. 30 (1):
75-82.