Instituto Politécnico Nacional

Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología

Biotecnología de la respuesta inmune

Enfermedades autoinmunes
(Artritis reumatoide)
Integrantes:
González Oribio Andrés Alfredo
Palomo Pérez Fernando
Reyes Briseño Sandra

Grupo: 5BV2

Profesor:
César Agustín Jiménez Sierra

Fecha de entrega:
02/04/19
Artritis reumatoide.

La AR es una enfermedad inflamatoria, crónica, deformante, de carácter sistémico,

cuya etiología es multifactorial y afecta principalmente las membranas sinoviales de las
articulaciones diartrodiales. También puede incluir manifestaciones extra-articulares como
vasculitis, glomerulonefritis entre otras. Las manifestaciones extra-articulares más frecuentes,
son los nódulos reumatoides, se encuentran comúnmente en las superficies extensivas de
los codos, articulaciones de los dedos, protuberancias isquiática y hueso sacro, cuero
cabelludo occipital y tendón de Aquiles, aunque también se pueden encontrar en órganos
internos. Los pacientes con manifestaciones extra-articulares muestran un riesgo más
elevado de desarrollar una enfermedad cardiovascular o graves infecciones.

Autoantígenos y Autoanticuerpos
La presencia del factor reumatoide (FR). Los FR son autoanticuerpos dirigidos contra
epítopes localizados en el fragmento Fc de las inmunoglobulinas de isotipo IgG, en la unión
de los dominios CH2 y CH3 de la cadena pesada gamma. Suelen ser anticuerpos de clase
IgM, aunque existen isotipos IgG, IgA e IgE. Se detectan habitualmente mediante pruebas
de aglutinación con látex o nefelometría. El FR es un biomarcador no específico para AR,
debido a que se incrementa como consecuencia general de la activación de la respuesta
inmune en el contexto de la formación de complejos inmunes. Recientemente se ha
demostrado que muchos autoanticuerpos específicos de AR reconocen péptidos que
contienen residuos de citrulina, desarrollándose una nueva prueba para cuantificar
anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (CCP).
Los anticuerpos que más se han asociado con la AR son: los anticuerpos antifactor
perinuclear (AFP) y antiqueratina (AKA), ambos dirigidos contra filagrina citrulinada,
anticuerpos anti-Sa, los cuales reconocen vimentina citrulinada y anticuerpos contra péptidos
cíclicos citrulinados (anti-PCC). Estos últimos tienen una sensibilidad mayor del 80% y
especificidad del 98% en pacientes con AR. Además de su alta sensibilidad y especificidad,
se presentan en etapas tempranas de la enfermedad.
Las modificaciones postraduccionales (MPT) son cambios químicos que sufren las
proteínas después de ser sintetizadas. Una de las MPT es la citrulinación (conversión del
residuo arginina a citrulina), la cual es catalizada por la enzima peptidil arginina deiminasa
(PAD), de la que se han identificado 5 isoformas de la PAD con expresión diferencial en tejidos
y órganos.Las proteínas citrulinadas se han relacionado con la progresión de la enfermedad
en AR, esclerosis múltiple y Alzheimer, entre otros.
La conversión de arginina en citrulina es capaz de activar la respuesta inmune. Dicha
conversión da como resultado un cambio en la carga del aminoácido. A nivel proteico, la
reacción provoca una reducción en la masa molecular de aproximadamente 1,0Da, por cada
arginina modificada.

La carga positiva se pierde, por lo que el punto isoeléctrico (pI) también se ve

modificado y las interacciones con otras proteínas también pueden verse afectadas.
En autoinmunidad, la expresión de PAD4 se ha asociado con el desarrollo de manifestaciones
clínicas de AR. Recientemente, se ha demostrado que la presencia de anticuerpos contra
proteínas citrulinadas, así como la expresión de PAD4, preceden a la aparición de
manifestaciones clínicas en AR. Por otro lado, también se han detectado PAD2 y proteínas
citrulinadas en el líquido sinovial de pacientes con AR y espondiloartritis (EA); lo que sugiere
que la citrulinación es un proceso asociado a la inflamación, pero la generación de
anticuerpos patogénicos que reconocen proteínas citrulinadas es un proceso específico de la
AR.
Proteínas citrulinadas en AR

El antígeno reconocido por los anticuerpos AKA y AFP es la profilagrina citrulinada.

Sin embargo, se reveló que no hay expresión in vivo de profilagrina en tejidos sinoviales. Esto
excluyó la posibilidad de que el antígeno reconocido in vivo por los AKA y AFP fuera la
profilagrina, ya que la inflamación solo ocurre en las articulaciones y no en la epidermis, donde
la profilagrina se expresa en mayor abundancia. Posteriormente se mostraron que tanto la
cadena α como la β de la fibrina citrulinada son los antígenos reconocidos por los anticuerpos
APC y que están presentes en pacientes con AR.Debido a la importancia de la detección de
los APC, existen diversos estudios relacionados con la identificación de estos o de los
antígenos citrulinados predominantes. Se han descrito distintas proteínas citrulinadas con alta
especificidad para AR, entre las que se encuentran las colágenas tipo I y II (CI y CII),
fibrinógeno y vimentina.
Otro antígeno importante, reportado como blanco de los APC, es la enolasa-α
citrulinada, la cual fue identificada mediante inmunohistoquímica en cortes de tejido sinovial
de pacientes con AR

Alelos HLA involucrados

El HLA-DRB1*0401 y 0404 se encuentran sobre todo en la raza caucásica del norte
de Europa y los EE.UU., mientras que el DR*0405 es más frecuente en japoneses, chinos,
coreanos e indios. En Israel, España, Grecia, África del Sur y el sur de Asia se encuentran el
HLA-DR1 y el DR10, en algunas razas de indios americanos el DRB1*14026 (Alejandro,
Pascual, & Martín Mola, 2000), y en Latinoamérica, los alelos HLA-DRB1*0404 y TNF -308A
(Delgado, Martín, Granados, & Anaya, 2014).

Aspectos médicos

Los síntomas de la AR varían de una persona a otra y en casi todas las personas también
varían de un día para el otro, aunque siempre existe un cierto grado de artritis. En algunas
personas, la enfermedad puede ser leve, con períodos de actividad (en los que la
inflamación de las articulaciones empeora) conocidos como períodos de agudización. En
otras, la enfermedad permanece activa continuamente y empeora, o progresa con el paso
del tiempo.

Si tiene AR, es probable que sienta los siguientes síntomas en algunas articulaciones:
ardor, hinchazón, hipersensibilidad, enrojecimiento, dolor frecuente, dificultad en la
movilidad.

Estas señales físicas de la artritis se deben a la inflamación del revestimiento, o sinovio, de

las articulaciones. Si esta inflamación persiste o no responde bien al tratamiento, puede
causar la destrucción de cartílago, hueso, tendones y ligamentos adyacentes, conduciendo
así, a las deformidades de las coyunturas.

La artritis reumatoide puede hacerle sentir completamente enfermo, particularmente durante

los períodos de agudización y usted podría:

• Perder el apetito
• Perder peso

• Tener poca energía

• Presentar fiebre de temperatura baja (febril)

• Volverse anémico (tener un número de glóbulos rojos más bajo de lo normal); y

• Desarrollar nódulos reumatoides (bultos de tejido que se forman bajo la piel)

La artritis reumatoide puede afectar diferentes partes de una articulación, como: la

membrana, la cápsula articular, el hueso, el músculo, la bolsa, el tendón, el líquido Sinovial,
el cartílago.

A menudo los nódulos reumatoides se forman sobre áreas óseas expuestas a presión.
Éstos frecuentemente se encuentran alrededor del codo, y también en otras partes del
cuerpo, como los dedos, sobre la espina dorsal o en los pies.

En ocasiones, las personas con AR presentan inflamación de:

• Los revestimientos que rodean al corazón (pericarditis) y a los pulmones (pleuritis).

• El tejido pulmonar

• Las glándulas lacrimógenas y salivares (síndrome de sica / resequedad o síndrome de

Sjögren)

• Los vasos sanguíneos (vasculitis)

Diagnóstico
Historial clínico y examen físico

Para diagnosticar la AR, su médico tomará su historial clínico y le hará un examen físico. El
médico buscará ciertas características de la AR, incluyendo:

• Hinchazón, calor y movilidad limitada de las articulaciones

• Nódulos o bultos bajo la piel

• El patrón de las articulaciones afectadas

Su médico también podría preguntarle si ha experimentado fatiga o una sensación general

de rigidez, especialmente al levantarse por las mañanas, ya que estos dos síntomas están
asociados con la AR.
Análisis de sangre

Su médico también podría recomendar que se practique algunos análisis de sangre. Ciertos
análisis detectan la presencia de un anticuerpo llamado factor reumatoide, el que puede ser
una señal de AR. Sin embargo, el factor reumatoide se halla también en muchas personas
que no tienen de AR. Otras anomalías que se descubren a través de pruebas de laboratorio,
incluyen la anemia y una elevada velocidad de sedimentación globular media (VSG) o
proteína C reactiva (PCR), las cuales indican presencia de inflamación.

Aunque estos análisis de sangre pueden ser útiles para establecer un diagnóstico, no hay
una prueba única que pueda establecer o excluir un diagnóstico de AR.

Rayos X

Aunque durante la primera etapa de la AR las radiografías suelen resultar normales, los
daños articulares que pueden aparecer a medida que progresa la enfermedad, ayudan a
confirmar el diagnóstico. Entre los resultados que suelen sugerir la presencia de AR se
incluyen:

• Pérdida ósea en los márgenes de la articulación, llamadas erosiones

• Pérdida de cartílago articular

Tratamiento y expectativa de vida

El tratamiento de la AR debe dirigirse a controlar la actividad inflamatoria, evitar la
progresión de la lesión estructural articular y prevenir la invalidez de los pacientes. Aunque
los antiinflamatorios no esteroideos proporcionan un alivio sintomático, su eficacia es sólo
marginal, de manera que el tratamiento de esta enfermedad se basa en la utilización de los
denominados fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Éstos son
los únicos agentes que en estudios controlados han mostrado capacidad para actuar contra
las diferentes manifestaciones de la AR. Existen dos grandes grupos de fármacos que reúnen
estas características: los FAME tradicionales y las denominadas terapias biológicas.
Aunque todos los FAME han demostrado en mayor o menor grado su eficacia en
estudios controlados, se consideran como FAME más relevantes, atendiendo a su rapidez de
acción, eficacia clínica, influencia en la evolución de las lesiones radiográficas y tolerabilidad,
el metotrexato (MTX) y la leflunomida (Tabla 1).

Tabla 1.- Principales FAME. Eventos adversos: muy frecuentes (al menos 1 de cada 10
pacientes); frecuentes (al menos 1 de cada 100 pacientes); poco frecuentes (al menos 1
decada 1,000 y menos de 1 de cada 100); raros (al menos 1 de cada 10,000 y menos de 1
de cada 1,000 pacientes). Tomado de (Sanmartí Sala et al., 2009).
Agentes disponibles en terapia biológica

Actualmente se dispone de siete agentes biológicos para la AR: tres contra el factor
de necrosis tumoral (anti-TNF) — la proteína de fusión con el receptor soluble etanercept
(ETN) y dos anticuerpos monoclonales, infliximab (IFX) y adalimumab (ADA)—, un inhibidor
de la interleucina (IL)1 —anakinra—, un anticuerpo monoclonal contra linfocitos B —rituximab
(RTX)—, una proteína de fusión moduladora de la activación de células T —abatacept
(ABA)— y un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la IL-6 —tocilizumab (TCZ)—. La
tabla 2 recoge las principales características de estos agentes. Los tres anti-TNF, anakinra y
TCZ tienen la indicación en España de uso como primer biológico en pacientes con fracaso
de FAME, mientras que RTX y ABA están aprobados para pacientes tras fracaso de anti-TNF.

Tabla 2.- Agentes biologicos comercializados .Fragmento tomado de (Sanmartí Sala et al.,
2009).
Iniciación del tratamiento

El tratamiento de la AR (AINE y/o corticoides y FAME) en sus fases iniciales requiere

ajustes frecuentes, lo cual supone que el paciente, durante esta fase de la enfermedad, debe
ser monitorizado asiduamente. El objetivo de ello es: a) alcanzar el objetivo terapéutico lo
más precozmente posible, y b) identificar lo antes posible los casos resistentes a la terapia
inicial.
Hay evidencia de que cuanto más enérgico y precoz sea el tratamiento mejores
resultados se obtienen, por lo tanto, la necesidad de instaurar tratamiento con FAME tan
pronto como se haya establecido el diagnóstico de AR está bien establecida. El tratamiento
inicial debe incluir uno de los FAME relevantes, de los cuales un buen ejemplo es el MTX. El
MTX hay que administrarlo en escalada rápida hasta alcanzar los 15–20 o incluso 25 mg
semanales en unas 8 semanas si no hay respuesta clínica. En los pacientes con respuesta
insuficiente o intolerancia a MTX, la leflunomida es una alternativa.
Antes de utilizar la terapia biológica, un paciente con AR ha tenido que recibir
tratamiento con al menos un FAME, preferiblemente MTX o leflunomida, en monoterapia o en
combinación y a dosis adecuadas. Sólo en casos muy excepcionales se puede considerar la
utilización de terapia biológica como tratamiento inicial. La elección del biológico es una
obligación del médico responsable del paciente. El biológico a administrar debe ser elegido
en función de: a) la indicación por ficha técnica; b) la situación clínica y las condiciones
generales del paciente, y c) la experiencia clínica del médico prescriptor. En ningún caso esta
decisión puede ser tomada con criterios exclusivamente economicistas o por personas que
carecen de experiencia clínica o de responsabilidades directas en el tratamiento del paciente.
Actualmente se considera que la curación de la AR es utópica y el objetivo del
tratamiento debería ser la remisión de la enfermedad (Sanmartí Sala et al., 2009).

Esperanza de vida
 La esperanza de vida no se ve reducida de manera significativa en pacientes
diagnosticados con AR, además, con el apoyo emocional y familiar adecuado, la calidad de
vida tampoco se ve afectada (Tobón, Vinaccia, Cadena, & Anaya, 2004).

Referencias

Abbas AK, Lichtman A, Pillai S. Celular and Molecular Immunology. 7ma ed. Amsterdam:
Elseiver; 2012.

Alejandro, Pascual Salcedo, D., & Martín Mola, E. (2000). Artritis reumatoide. Revista
Española de Reumatología, 27(6), 247–249. Retrieved from http://www.elsevier.es/es-
revista-revista-espanola-reumatologia-29-articulo-artritis-reumatoide-11712

A. Kinloch, K. Lundberg, R. Wait, N. Wegner, N.H. Lim, A.J. Zendman

Synovial fluid is a site citrullination of autoantigens in inflammatory arthritis
Arthritis & Rheum, 58 (2008), pp. 2287-2295

Delgado Vega, A. M., Martín, J., Granados, J., & Anaya, J. M. (2014). Epidemiología
genética de la artritis reumatoide: ¿qué esperar de América Latina? Biomédica, 26(4), 562.
https://doi.org/10.7705/biomedica.v26i4.326

Sanmartí Sala, R., Tornero Molina, J., Gómez-Reino Carnota, J., Balsa Criado, A., Batlle
Gualda, E., Loza Santamaría, E., … Martínez López, J. A. (2009). Actualización del
Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de
terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatología Clínica, 6(1), 23–36.
https://doi.org/10.1016/j.reuma.2009.10.006

Tobón, S., Vinaccia, S., Cadena, J., & Anaya, J. M. (2004). Calidad de vida en personas con
artritis reumatoide a partir del Cuestionario de Calidad de Vida en la Artritis (QoL-RA).
Psicología y Salud, 14(1), 25–30. Retrieved from
http://www.redalyc.org/pdf/291/29114104.pdf