FARMACOS

ANTIEPILEPTICOS – FAE
ANTICONVULSIVANTES

Dra. Vargas D.

Nvo. Chimbote - 2016

 II UNIDAD
7 SEMANA:

ANTICONVULSIVANTES

ANTIPARKINSONIANOS

ANTIPSICOTICOS

ANTIDEPRESIVOS

ANSIOLITICOS
EPILEPSIA “epilambaneim” (griego): Coger por sorpresa

Trastornos neurológicos crónico, caracterizados por

predisposición duradera a generar episodios críticos
recurrentes denominado

Manifestación clínica paroxística

producido por hiperactividad bioeléctrica
desordenada y excesiva de un grupo de neuronas
corticales cerebrales principales regiones:
(núcleo neuronal o foco epiléptico) neocorteza e
hipocampo
consecuencias

Cognitivas, neurobiológicas, psicológicas y sociales

CRISIS CONVULSIVA

Episodio de disfunción neurológica convulsivo con

manifestaciones motoras o con alteraciones en función
neurológica: alteraciones sensitivas cognoscitivas o
emocionales
(OMS ).
ESTADO EPILÉPTICO - Status epilepticus

Crisis convulsivas prolongadas de 20 a > 30’ (daño cerebral)

o repetición de 2 a mas crisis sin recuperar total de la
conciencia entre las mismas.

ESTADO EPILEPTICO REFRACTARIO

Duración > 60’
Fallo terapéutico de 2 fármacos de 1ª línea
administrados a dosis correcta
Función normal de
circuitos cerebrales
Balance de actividad

excitación
Previene
sincronización
de neuronas
adyacentes

Desbalance de actividad
FISIOPATOLOGÍA

NEUROTRANSMISORES

capacidad de ciertas neuronas de experimentar

cambios paroxísticos de despolarización
 Neuronas en foco epileptogénico
Receptores ionotrópicos de Glutamato
bloqueado Mg2+
por Mg2+

Despolarización
GLUTAMATO inicial del PPE desbloquearlo
inicia convulsión

DESPOLARIZACIÓN Potencial postsináptico excitatorio

(PPE)
PROLOGADA

Disparos paroxísticos despolarizantes (DPD)

acompañados de disparos celulares repetitivos Neurotransmisor excitador

despolarización prolongada con

disparos celulares sobrepuestos
permite

Mg++ salir del canal NMDA y

desbloquearlo
 Sitio Redox
competitivo
Sitio de glicosilación APV, CPP

H+ site

Zn+2 site

Polyamine site

P P P
Ketamina Sitio de fosforilación
Descargas epilepticas CAMBIOS PAROXISTICOS
EN DEPOLARIZACION

Descargas repetitivas

mV

= =

= =

- 70

PDS Después hiperpolarización

Badawy RA, et al. J Clin Neurosci 2009;16:355-65.

 (N-metil-D-Aspartato)
Ác.--amino-2,3-dihidro-5-metil-
3-oxo-4-isoxazolepropionico
 requieren grandes despolarizaciones para activarse
CANAL DE CALCIO alto umbral
Único de bajo umbral T, L, N, P, Q y R
 liberación de NT (Glutamato y GABA) en terminal presináptica
 modula excitabilidad de la membrana en neurona En epilepsia:
postsináptica despolarización
constituyen el enlace fundamental entre señales sostenida, activación
eléctricas de la superficie de membrana y las inducida y
respuestas bioquímicas intracelulares excitoneurotoxicidad

La ↓ Ca2+ libre extracelular

desencadena hiperexcitabilidad en
corteza cerebral, en soma y
dendritas de neuronas de regiones
CA1 y CA3 del hipocampo

Canal del calcio dependiente de voltaje., con sus dominios (I, II, III, IV) y subunidades (α1, α2, ß, δ, γ)
Cada dominio consta de seis segmentos hidrofóbicos transmembranales (S1-S6). Subunidades α2 y δ
unidas por puentes disulfuro (S-S). También tiene carbonos terminales de las subunidades (C) y grupos
aminoterminales (N).
http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325-29572010000300004
Canal L

Glutamato

receptor nicotínico

Receptores postsinápticos
 Cl- Cl-

GLICINA
Función inhibitoria
Fallo en una correcta expresión de
subunidad γ2 del receptor GABAA
es la disrupción estructural que da
origen a la epilepsia.
 GENERALIZADAS

CLASIFICACIÓN
DE EPILEPSIAS

FOCALES
 CLASIFICACIÓN DE EPILEPSIAS

Actividad eléctrica focalizada en una

zona del cerebro
PARCIALES Sin perdida de consciencia
Manifestaciones clínicas lateral ,en un
solo miembro
Duración de 30 - 60 seg.

• Parciales Complejas:

Perdida del conocimiento entre 30 s a

2 min,
Movimientos propositivos (chasquea
los labios o agitar la mano)
 CLASIFICACIÓN DE EPILEPSIAS
Inicio repentino
Actividad eléctrica generalizada
Inconsciencia, amnesia del evento
Fenómeno postictal
GENERALIZADAS Manifestaciones clínicas bilaterales
y sincrónico
Actividad de polipuntas, ondas lentas, onda
aguda onda lenta.
Duración variable: 30” a mas
1. Tónico Clónicas Generalizadas
Inconsciencia,
fenómeno tónico hipertonía generalizada, trismus,
midriasis, apnea, relajación de esfínteres, ↑ FC. ↑ PA
Fenómeno clónico: movimientos rítmicos.
Fenómeno postictal con recuperación de FC y FR,
amnesia, irritabilidad y somnolencia. Dura de 1 – 2 min.

2. Ausencias
3. Mioclónias
4. Atónicas/acinéticas
(postictal)
 FARMACOS ANTIEPILEPTICOS
 Suprimir o disminuir la frecuencia e
intensidad de la convulsión
OBJETIVOS
 Evitar complicaciones y accidentes
 Mantener actividad normal

MODALIDADES DE TRATAMIENTO
 Farmacológico
 Quirúrgico
 Tx. Especiales:
Esteroides, Inmunoglobulinas
Electroestimulación
 Medidas higiénico dietéticas:
Dieta cetogénica
 FARMACOS ANTIEPILEPTICOS – FAE
I. SEGÚN ESTRUCTURA QUIMICA:

Fenobarbital Difenilhidantoína
Primidona (prodroga) Mefenítoina
Barbitúricos Hidantoínas
Mefobarbital Fetenilato sódico
Metabarbital Doxenitoína

Succimidas Etosuccimida Diazepan En urgencias

Fensuccimida Benzodiacepinas Clonacepan
Metsuccimida Clobazam Larga duración
Lorazepan En urgencias
Nitrazepan
Oxazepan

Sulfonamidas inhibidoras Acetazolamida - ACZ

de anhidrasa carbónica
 FARMACOS ANTIEPILEPTICOS – FAE
II. SEGÚN GENERACION:
Segunda Acetazolamida - ACZ
Primera Barbitúricos: Fenobarbital - PB, Generación Felbamato - FBM
generación Primidona Gabapentina - GBP
 ↓ solubilidad en Hidantoínas: Fenitoína - PHT  Mejor solubilidad Lamotrigina - LTG
agua Benzodiacepinas - BZP en agua Levetiracetam –LEV
↑ unión a proteínas Carbamacepina - CBZ  disponibilidad Oxcarbacina - OXC
plasmáticas predecible
Etosuximida - ESM Pregabalina - PGB
Extenso  ↓unión a
Acido Valproico o Valproato –VPA proteínas Tiagabina - TGB
metabolismo
oxidativo plasmáticas Topiramato- TPM
Muchas Vigabatrina - VGB
interacciones Zonisamida– ZNA/ZNS
medicamentosas
Estiripentol,
Tercera  ELB-139
generación Ganaxolona
Rufinamida – RFM
Retigabina- RTG
Eslicarbacepina-ESL
Sulfinamida-SFM,
Fluorofelbamato-FFBM
Ultima generación
Llicarbacepina-LCM
 Imepitoína Lacosamina
 Carisbamato Brivacetam
 Remacemida Seletracetam
 Lazogamona Talampanel
FARMACOS ANTIEPILEPTICOS – FAE
III. SEGÚN ESPECTRO:
FARMACOS ANTIEPILEPTICOS – FAE azul: mecanismo principal
Rojo: mecanismo secundario
IV. SEGÚN MECANISMO DE ACCION: Negro: mecanismo ligero, dudoso o solo a altas
dosis

Mecanismo molecular y actividad Generación Consecuencias de la acción

1ª 2ª 3ª
a. Unión a canal Cl- BZP TPM Estiripentol, ↑ hiperpolarizacion de la membrana y
Facilitación acoplados a PB, FBM ELB-139, umbral convulsivo
Gabérgica receptores GABA A PHT LEV Ganaxolona ↓ descargas focales
↑ de ZNA , RFM BZP atenúa descargas de espiga-onda
inhibición PB, CBZ, OxCBZ, agrava descargas de
neuronal espiga-onda
b. Evita catabolismo por VPA VGB, (inh. RTG ↑ concentración extrasináptica de GABA
Inhibición GABA Irreversible) e hiperpolarizacion de membrana
transaminasa GBP ↓ descargas focales
agrava descargas de espiga-onda
c. Inhibición recaptación TGB, GBP, VGB Estiripentol
por transportador de
GABA (GAT-1)
d. ↑ síntesis GABA por VPA GBP RTG
activación de
glutamato carboxilasa
e. ↑ liberación GABA VPA GBP, ZNA
por flujo Ca+2
f. Agonismo de receptor GBP, VGB RTG
GABA B
Antagonismo de receptor GABA B CGP-35348
 FARMACOS ANTIEPILEPTICOS – FAE
Mecanismo molecular y actividad Generación Consecuencias de la acción
1ª 2ª 3ª
Bloqueo - Acentúa CBZ LTG RFM, Bloquea propagación de PA
canales Na+ inactivación rápido PHT, OXC ESL Estabiliza membranas neuronales
Voltaje VPA SFM, ↓ liberacion de NT, descargas focales
dependientes FFBM y propagacion de convulsiones
↑ adaptacion a adaptacion a la
- Acentúa ESM, TPM, ZNA, LCM
frecuencia de las espigas
inactivación lento BZD, PB GBP,
↓ estallidos AP, descargas focales y
FBM
propagacion de convulsiones
Estabiliza membranas neuronales
Bloqueo L (alto umbral) CBZ TPM, FBM ↓ descarga punta-onda
canales de N y P/Q (alto BZD, PB, PHT GBP, PGB, LTG, AW-131-128, ↓ liberación de NT
Ca++ voltaje umbral) OXC, ZNA, LEV XP-13512, Tipo NP
dependiente
FFBM

T en neuronas del ESM, VPA ZNA ↓ despolarización lenta tipo T

hipotalamo
bajo umbral
Intensifica actividad de canales HCN LTG Amortigua grandes ingresos de
(canales catiónicos activados por energia hiperpolarizante y
hiperpolarización,modulados por despolarizante
nucleótidos cíclicos) permiten paso Suprime inicio de PA por medio de
de Na+ y > selectividad K+ energía dendritica
 FARMACOS ANTIEPILEPTICOS – FAE
Mecanismo molecular y Generación Consecuencias de la acción
actividad 1ª 2ª 3ª
a. Inhibición de CZP, PB, VPA, FBM, GBP,
Inhibición liberación de PHT LTG
glutamérgica Glutamato
b. Antagonismo FBM, LEV CGX-1007, FFBM. ↓ neurotransmisión excitatoria
↓ receptor NMDA Lacosamina lenta, efectos neurotóxicos
excitabilidad excitatorios de los aas.
neuronal
Retrasa la epileptogénesis
c. Antagonismo PB NS-1209, Talampanel ↓ neurotransmisión excitatoria
de receptor AMPA rápida y descargas focales
d. Antagonismo TMP
de receptor KA
Inhibición de la liberación de VPA
aspártico
Fijación a proteína SV2A de LEV Brivaracetam Quizá ↓ liberación de NT
vesículas sinápticas Seletracetam
Inhibición de anhidras carbónica ACZ, TMP, ↑ corrientes mediadas por HCN
cerebral ZNA e inhibición mediada por GABA
↓ corrientes mediadas por
NMDA
Activación canales K+ CBZ, ESM OXM, TMP BMS-204362, ICA-27243,
RTG
Inhibición de corriente Ih GBP, LTG
Perucca P, Mula M. Epilepsy Behav. 2013 Mar;26(3):440-9
 Ca+2
Receptor
GABA B
GABA

TRANSPORTADOR

Bzd

MECANISMO
DE
Ms.Vargas
Ms. Vargas G.G.
D.& Ms. Ramírez
D.& R. W.
Ms. Ramírez
R. W.
ACCION
 MECANISMO
DE
ACCION

Bloqueo selectivo de receptores

Ms.Vargas
Ms. Vargas G.G.
D.& glutaminérgicos,
Ms.
D.& Ramírez R. W.
Ms. Ramírez NMDA y kainato,
R. W.
se inhibe la generación de potenciales postsinápticos excitadores
 SELECCIÓN DEL FÁRMACO

• Factores relacionados al • Factores relacionados al

 Tipo de epilepsia

Vía de administración
 Absorción/distribución
 Biodisponibilidad
 Edad
 Biotransformación
 Sexo  Eliminación
Tiempo de vida media
 Economía  RAM
 Mecanismo de acción
 FAE Biodisponibilidad Unión a Metabolismo /metabolito activo Eliminacion Vida media Tiempo
V.O (%) PP (% (h) para estado
(%) hepativo/Renal) estacionario (Días)
Primera generación
Fenobarbital ≥ 95 55 Hepático 75 H / 25 R 70 - 140 12 - 24
Fenitoína ≥ 80 90 Hepático > 90 H 30 - 100 5 - 17
Ac. valproico ≥ 90 90 Hepático/trans isomero de 2-envalproato > 95 H 11 - 20 2-4
(E-2-en-valproato) mas potente
Carbamazepina ≤ 85 75 Hepático / 10,11 epóxido (CBZ-E) > 95 H 8 - 20 2-4
Mediante CYP3A4
Etosuximida ≥ 90 0 Hepático 65 H 40 - 60 7 - 10
Clobazan ≥ 95 85 Hepático > 95 H 10 - 30 7 - 10
Segunda generación
Gabapentina ≤ 60 0 Hepático 100H 5-9 1-2
Felbamato > 90 25 50 H / 50 R 16 - 22 3-4

Lamotrigina ≥ 95 55 Hepático 90H 15 - 35 3- 6

Levetiracetan ≥ 95 0 Renal 66H 6-8 1- 2
Oxcarbazepina 90 40 Hepático/10-monohidroxiderivado 45 H / 45 R 5 - 15 2-3
(MHD)
Pregabalina ≥ 90 0 Renal 100 H 5-7 1-2
Topiramato ≥ 80 15 Hepático/renal 30-50 H / 50 - 70 R 20 - 30 4-5
Tiagabina ≥ 90 96 Hepático > 90 H 5-9 1-2
Vigabatrina ≥ 60 0 Renal 100 H 5-8 1-2
Zonisamida ≥ 65 50 Hepático > 90 H 50 - 70 9 - 12
 IMPLICANCIA CLÍNICA DEL METABOLISMO DE LA
CARBAMACEPINA
Derv. Iminostilbeno
CYP3A4
similar a imipramina
CYP3A7
CYP3A4
CYP2B6
CYP1A2
2,3 epóxido de CYP2C9
3-Hidroxi-
carbamacepina CYP3A4
carbamacepina
principal metabolito, = o > actividad CYP2C8
que compuesto original
CYP3A5 CYP3A7
metabolitos activos
CYP1A2
CYP3A4
actividad antiepiléptica y
neurotóxica
10, 11 epóxido de inactiva por
carbamacepina
Tamoxifeno
principal metabolito hidroxilación y
haloperidol, antidepresivos 50% concentración plasmática conjugación
tricíclicos, teofilina y Fenotipo
Inductor enzimático: con glucurónico
corticoides warfarina, metabolizador rápido
CYP2C9, CYP3A4, UGT
dicumarol, valproato, (UDP-glucuronil transferasas)
benzodiazepinas, clozapina, T 1∕2 18-55 hs.
olanzapina y dosis repetidas
anticonceptivos orales
↓ a 20 hs.estabiliza
CYP3A4 en 3 a 5 sem.
Dosis inicial Escalada Mantenimiento Nº Tomas
100-200 mg/d 200 mg/d/sem 600-1200 mg/d 2-3
Dosis inicial Escalada Mantenimiento Nº Tomas
600 mg/d 600 mg/d/sem 900-2400 mg 2
 IMPLICANCIA CLÍNICA DEL METABOLISMO HEPATICO DEL
Divalproato sódico (con
ÁCIDO VALPROICO
cubierta entérica: = B oxidación (mitocondrial) Ác. 3-OH valproico
proporción forma ácida y 3-oxo-valproato
sódica), ácido valproico y 2-en-valproato
valproato sódico CYP2C9 ↑ t 1!2, potente antiepiléptico
(microsomal) 4-en- y 2,4-en- valproico
Unión albúmina 90%
Ácido valproico CYP2C19 (tóxicos)
Inductor Inhibe procesos oxidativos
Fenotipo metabolizador lento ↑  tricíclicos, difenilhidantoína,
Inhibidor enzimático de: lamotrigina y fenobarbital = 68%
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6
CYP2C8, CYP3A4, UGT CYP2C8

Carbamacepina
anticonceptivos orales

Docetaxel
Quimioterápico
cánceres : mama, pulmón,
próstata, estómago,
cabeza y cuello
 >Polar e ionizado

UGT

Ácido 3-hidroxi
valproico
 Genéricos: Vial 400 mg + ampolla 4 ml (100 mg/ml).
Dosis inicial Escalada Mantenimiento Nº Tomas
500 mg/d 250-500 mg/sem 1000-3000 mg/d 2-3
1-2 (crono)
http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1851-37432014000200004

Figura 1. Metabolismo del ácido valproico (AV). En condiciones normales el

80% se conjuga con ácido glucurónido. En sobredosis éste se agota y la vía
metabólica se desvía a ß y ω oxidación, forma metabolitos que producen
edema cerebral, hepatotoxicidad e hiperamonemia.
Implicancia clínica del metabolismo de la fenitoína
Epóxido hidroxilasa (EPH)

CYP2C10 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4

3´,4´-Dihidrodiol
oxidación Fenitoína
CYP2E1 CYP1A1 CYP2A6
CYP2C9
CYP2C6
Fenitoína
En fracción microsomal hepático y otros tejidos
CYP2C19
elimina PHT casi totalmente por hidroxilación en microsoma hepático
CYP2D6 Carbamacepina
CYP3A4

CYP2C8

CYP2C9

CYP2C10

Fenotipo Inductor enzimático:

CYP2C9,
metabolizador
CYP3A4
rápido UGT

5-(p-hidroxifenil)-5-
fenilhidantoína (HPPH)
Implicancia clínica del metabolismo de la fenitoína
CYP2E1
CYP3A4
CYP1A1
CYP1A2
Fenitoína Amitriptilina
Olanzapina
Tamoxifeno
CYP2C9

Toremifeno

CYP3A4
Esteroides
Anticonceptivos

Inductor enzimático: CYP2E1

CYP2C9, CYP3A4 Paracetamol
UGT Benzopireno
Fenotipo
metabolizador
rápido
 Dosis Escalada Mantenimiento Nº Tomas
inicial
100-300 mg/d 50-100 200-500 mg 2-3
mg/d/sem
 liposoluble,  unión a proteínas plasmática y del cerebro, tarda > tiempo en ejercer efecto, mayor duración.
T 1∕2 53 a 118 hr(media: 79 hr) en plasma.
En RN semi vida plasmática 60 a 180 hr (media: 110 horas).

p-hidroxifenobarbital
metabolito activo

sistema microsomal
de enzimas hepáticas

ácido débil

metabolito 
ácido glucurónico y
sulfatos
↑ excreción
Inductor Enz.l en orina alcalina
(bicarbonato de sodio,
antiacidos locales)

lamotrigina, carbamazepina, tiagabina, etosuximida corticoides,

zonisamide, montelukast, nelfinavir, saquinavir, ciclosporina,
levotiroxina, quinidina, anticoagulantes orales, haloperidol y
aripiprazol, antidepresivos tricíclicos, paracetamol, doxiciclina,
metronidazol, anticonceptivos, estrógenos, ciclosporina,
nifedipino, itraconazol, griseofulvina, digitoxina, diltiazem y
verapamilo, doxiciclina, zonisamide, montelukast, nelfinavir,
saquinavir, fenitoína, valproato de sodio, progabide y
Dosis inicial Escalada Mantenimiento Nº Tomas
125 mg/d 125 mg/d/sem 500-1500 2
Dosis inicial Escalada Mantenimiento Nº Tomas
300-900 mg/d 300 mg/d/1-3 días 1200-3600 mg 3
Cápsulas 25, 75, 150 y 300 mg

Dosis inicial Escalada Mantenimiento Nº Tomas

150 mg/d 150 mg/d/sem 300-600 mg 2
Genéricos:
Comprimidos recubiertos 25, 50, 100 y 200 mg.

Dosis inicial Escalada Mantenimiento Nº Tomas

25 mg/d 25 mg/sem 200-500 mg 2
 Comprimidos 10 y 20 mg.

Dosis inicial Escalada Mantenimiento Nº Tomas

10-15 mg/d 10 mg/d/sem 20-40 mg 1-2
Jarabe 250 mg/5 ml

Dosis inicial Escalada Mantenimiento Nº Tomas

500 mg/d 250 mg/d/sem 500-2000 mg 2-3
10 mg/kg/d 10 mg/kg/d/sem 20-40 mg/kg 2-3
 1. Mareo POCO FRECUENTES:
Dosis dependiente 2. Diplopía 33. hipertensión
3. Náuseas 34. Síncope
FAE Dosis dependiente No Dosis dependiente 4. Ataxia 35. Palpitaciones
Mas frecuentes/poco frecuentes Mas frecuentes 5. Hiponatremia 36. Migraña
6. Arritmia 37. Hipotensión
Fenobarbital 8, 9, 11, 12, 13 2, 5, 7, 20 7. Neutropenia 39. Desórdenes periférico
8. Macrocitosis 40. ACV
Fenitoína 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9,10 1, 2, 3, 4, 5, 9. Anemia 41. Infarto de miocardio
Ac. valproico 4, 14, 16, 17, 18, 19 8, 16, 17, 18 10. Fatiga 42. ICC
11. Sedación 43.Vasodilatación
Carbamazepina 1, 2, 3, 4, 5, 6. 7, 8, 9 1, 2 12. Depresión respiratoria 44. Diabetes mellitus
13. Insomnio 45. Edema
Etosuximida 3, 4, 1, 10, 14, 20, 21, 25, 1, 14. Somnolencia 46. Gota
Clobazan 4, 11, 12, 24 13, 14 15. Cefalea 47.Hipoglucemia
16. Tremor
Gabapentina / 1,4, 20, 29 - 42 13, 14 17. Trombocitopenia
18. Discrasia sanguínea
Felbamato 10, 13, 15, 30, 31, 32 9 19. Aumento de peso
Lamotrigina 1, 2, 13, 15 1, 2, 9, 17 20. Anorexia
21. Baja de peso
Levetiracetan 1, 10, 14 , 25, 26, 27 14 22. Dificultad para concentrarse
23. Parestesias
Oxcarbazepina 2, 3. 5, 14,15, 28 1, 2 , 9 24. Tolerancia
Pregabalina 1, 2, 4, 10, 11, 19 25. Irritabilidad
26. Depresión
Topiramato 4, 14, 20, 21, 22, 23 10, 11, 20 27. Psicosis
28. Edema
Tiagabina 2, 4, 14, 26 1 29. Ansiedad
Vigabatrina 10, 11, 7 30. Estreñimiento
31. Diarrea
No Dosis dependiente 32. Infección de tracto respiratorio
1. Stevens-Johnson 6- Excitación paradójica 11. Oligohidrosis 16. Ovario poliquístico
2. Exantema 7. Hiperactividad 12. Glaucoma de ángulo agudo 17. Falla hepática
3. Hirsutismo 8. Alopecia 13. Confusión 18. Pancreatitis
4. Hiperplasia gingival 9. Necrólisis epidérmica tóxica 14. Depresión 19. Glaucoma de ángulo cerrado
5. Osteopenia 10. Nefrolitiasis 15. Falla hepática 20. Contractura de Dupuytrem
S. Stevens-Johnson
 Contractura de Dupuytren por fenobarbital

Eritema polimorfo por carbamacepina

Tolerencia
 EFECTOS TERATOGÉNICOS Y CARCINOGÉNICOS
1º trimestre del embarazo
Exposición prenatal a FAE ↑ 2-3 veces
frecuencia de malformaciones congénitas
CATEGORIA D: PB, PHT, VPA
CATEGORIA C: CBZ
Teratogenicidad dosis-dependiente, > riesgo
con dosis de valproato mayores a 700 mg/d o
lamotrigina 300 mg/d

Enzimas oxidativas CYP3A 7 50% del total

de CP450 hepática fetal, ↓ marcadamente
después del nacimiento
También CYPIAl y CYP2D6 en hígado fetal humano, expresión de
CYP2El es polémica. Isoenzimas inhibidas o inducidas por: ESM,
PB, PHT y CBZ

ESM, PB, PHT aborto espontáneo

http://www.revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/viewFile/19871/20996
 EFECTOS TERATOGÉNICOS Y CARCINOGÉNICOS
Espina bifida • Efectos teratogénicos > con VPA (defectos de cierre del tubo
neural y malformaciones cardiacas, retraso en desarrollo cognitivo,
trastornos del comportamiento, incluso autismo), PB y uso de
múltiples fármacos

• VPA ↑ riesgo de deterioro del desarrollo cognitivo postnatal

CBZ PHT

SÍNDROME FENILHIDANTOINA

PHT
Microcefalia

CBZ
 FENITOINA (D)
 Retardo de crecimiento leve a moderado
 Fontanela anterior ancha, hipertelorismo, puente nasal reducido, nariz corta con labio
superior levantado; fosas nasales anchas y rugosas; LABIO LEPORINO Y PALADAR
HENDIDO.
 Hipoplásia de falanges distales con uñas pequeñas, pulgar digitalizado.
 Cuello corto, costillas anormales, hirsutismo
 Estenosis de válvula pulmonar o aortica, defectos de septum ventricular
 Hipospadia.
VALPROATO (D)
 Frente amplia, epicantos plegados, puente nasal chato, boca pequeña, LABIO
LEPORINO.
 Coartación de aorta, hipoplásia de ventrículo izquierdo, estenosis de válvula aórtica,
defecto de septum atrial, defectos de septum ventricular.
 Dedos largos y delgados, uñas hiperconvexas
 DEFECTOS DE TUBO NEURAL. Hipospádia.
CARBAMAZEPINA (C)
 Defectos craneofaciales, hipoplasia uñas, defectos del tubo neural – espina bífida

FENOBARBITAL (D)
 Síndrome de abstinencia, Enf. Hemorragica del RN; labio leporino y paladar hendido.
 Defectos cardiacos.
 ACIDO VALPROICO

meningocele

26/03/2017
DOS MECANISMOS PROBABLES MEDIAN
TERATOGENICIDAD DE LOS FAE Producción de metabolitos
oxidativos (epóxidos) que
normalmente son controlados por
enzima epóxido hidrolasa

Reducción sérica de folato evidenciada en

más del 90% de las pacientes que reciben ↓ en fetos expuestos a FAE
fenitoina, carbamazepina y barbitúricos

ácido valproico no reduce concentraciones ↑ incidencia de hemorragias

plasmáticas de folato, pero interfiere con perinatales
su metabolismo.
combinación de CBZ+PB+VPA con o sin PHT
↓ 10 a 15% valores plasmáticos de sodio

relación directa entre grado de hiponatremia y

efectos embriotóxicos en ratas

PHT llevar a deficiencia de vitamina D

Altera metabolismo
por interferencia en conversión de
del Ca+2 fetal
25 hidroxicolecalciferol a 1,25
dihidroxicolecalciferol,
RECOMENDACIONES PARA DISMINUIR
RIESGO DE TERATOGÉNESIS

Defectos en tubo neural se previene administrando a mujeres en

edad fértil medicadas con FAE, ácido fólico
Dosis: 4 mgldía, (reducción del 3.5 % al 0.7% el defecto en RN)

Suplemento con vitamina K en forma rutinaria en gestantes con FAE

Dosis: 10 mg/día, evita coagulopatías neonatales relacionadas con ↓ de factores
de coagulación por esta vitamina

Administrar vitamina D

• EFECTOS CARCINOGÉNICOS: tratamiento a

largo plazo con PHT causa pseudolinfoma
,desaparece al suspender la droga

Zaccara G, et al. Epilepsia 2007 Jul;48(7):1223-44 Perucca P, Gilliam FG. Lancet

Neurol 2012;11:792–802
 TRATAMIENTO DEL PACIENTE EN STATUS
EPILEPTICUS
Emergencia, en riesgo vida del paciente o induce lesiones cerebrales graves
 Diacepam 0,5-2 mg/kg, V. Rectal (por dificultad de coger una
ADMINISTRAR vía por la convulsión; Vía más rápida)
 Oxígeno.
 Canalizar V.IV periférica, administrar fluidos en régimen de mantenimiento para
mantener P.A y perfusión cerebral adecuadas (inicialmente puede darse hipertensión,
pero luego de 30 minutos hipotensión y ↑ P. intracraneal -PIC).
 Perfil sanguíneo completo incluyendo electrolitos, glucosa y gases sanguíneos.
 Monitorizar repetidamente temperatura, pulso y respiración. SI PERSISTE

 Fenobarbital 3 mg/kg IV c/15-30’, o dosis de carga 15 mg/kg IV lento (si paciente no

es tratado con fenobarbital) SI PERSISTE

Infusión continua de Diacepam 0,5 mg/kg/h en NaCl al 0,9% o dextrosa al 5%.

Puede añadirse fenobarbital 3 mg/kg/IV c/4 horas hasta D.máx. 24 mg/kg en 24
horas. fármacos anestésicos
SI PERSISTE Levetiracetam 20 mg/kg IV. SI PERSISTE
Propofol: bolos de 1-4 mg/kg IV o infusión continua a 1-6 mg/kg/h
Intubación endotraqueal, monitorización y ventilación mecánica (según necesidad).
Controladas las crisis, retirar fármacos progresiva e inversamente;
Establecer terapia anticonvulsivante V.O. de mantenimiento
Carbamazepina fármaco de primera elección para ataques parciales.
Lamotrigina, clínicamente mejor que carbamazepina

Lancet. 2007 Mar 24;369(9566):1000-15.

 FAE Manía Depresión Ansiedad Insomnio Bulimia Profilaxis manía Abstinencia Abuso Migraña
-depresión etanol cocaína
Fenitoína ++ taquicardia ventricular o taquicardia auricular paroxística, especialmente en arritmias secundarias a
intoxicación digitálica
Ac. valproico +++ ++ +++ ++ - +++ ++ +++ +++
Carbamazepina +++ ++ ++ ++ - +++ +++ + +
Clobazan ++ +++
Gabapentina 0, - + ++ + +++ + 0 +
Lamotrigina + +++ 0 +++ + +
Levetiracetan + + ++ +++ 0
Pregabalina ++
Topiramato 0 + + + + ++
Fenobarbital Inductor enzimático