REVISION DEL ARTICULO CIENTIFICO

TAUPATÍA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

By: De la Fuente-Rocha J.

Artículo de revisión Med Int Méx. 2017 julio;33(4):515-521.

Disponible en: http://www.scielo.org.mx/pdf/mim/v33n4/0186-4866-mim-33-04-00515.pdf

PROBLEMA:

¿Cómo influye la participación de las vías de cinasas activadas por el receptor de insulina a nivel neuronal y particularmente
a nivel del hipocampo en la fisiopatología de Taupatía en la enfermedad del Alzheimer?

OBJETIVO GENERAL:

 Considerar la participación de las vías de cinasas activadas por el receptor de insulina a nivel neuronal y
particularmente a nivel del hipocampo en la fisiopatología de Taupatía en la enfermedad del Alzheimer.

OBJETIVOS ESPECIFICOS:

 Conocer el papel de la insulina en los procesos que participan en la formación de memorias a nivel del hipocampo.
 Reconocer el daño de las vías cinasas activadas por la insulina.
 Comprender los mecanismos de la hiperfosforilación de la proteína tau.
 Relacionar las mutaciones genéticas con la Fosforilacion anormal de la proteína tau.

MATERIALES Y MÉTODO DE ESTUDIO

Los materiales en las que se basó el presente artículo fueron en investigaciones previas a cargo de Zhao y colaboradores
que tuvieron gran interés en saber que función cumplía la insulina en los procesos con respecto a la memoria, en su
investigación utilizaron a ratas como material de estudio a los que sometieron a laberintos de agua, así demostrando que
aumentaba la concentración de ARNm del receptor de insulina en el hipocampo de ratas Wistar. Estos investigadores
demostraron que en los ratones entrenados aumentaba la actividad de la tirosina cinasas del receptor de insulina. Esta
tirosina cinasas quita a la proteína fósforo y con él fosforila la tirosina, permitiendo la traducción de señales. Es así que
gracias a dicha investigación se concluye que la insulina tenía una función importante en los procesos que participan en
la formación de memorias (Zhao W, 1999). Asimismo, otro estudio investigado por Babri y su grupo, de igual forma indicó
que la insulina podría relacionarse con los procesos de consolidación de la memoria (Babri S, 2007).

RESUMEN

El cito esqueleto neuronal está constituido por micro túbulos, neurofilamentos y micro filamentos. Los micro túbulos están
formados por dos proteínas (alfa y beta) tubulinas, las cuales se van uniendo y conforman un cilindro hueco. Permite el
transporte de nutrientes y materiales dentro de la neurona y conecta los diferentes orgánulos y a la membrana celular. El
exceso de fosforilación la hace perder su función estabilizadora de los micro túbulos, los que consecuentemente se
desarticulan. Se requieren otras proteínas para su estabilización que son las proteínas asociadas con micro túbulos (MAP),
una de las cuales es la proteína tau. .
La proteína tau anormalmente fosforilada se encuentra en los ovillos de degeneración neurofibrilar, de los que es su
principal constituyente. Estos ovillos constituyen una de las características histológicas más importantes de la enfermedad
de Alzheimer.

Las mutaciones en este gen provocan una fosforilación irreversible, formando los ovillos neurofibrilares. En la enfermedad
de Alzheimer las seis isoformas forman parte de los ovillos neurofibrilares. En cambio, en la parálisis supra nuclear
progresiva solamente se observan las isoformas que contienen el exón. La proteína tau puede agregar o perder grupos
fosfato, que puede ser fosforilada o desfosforilada, que permite un equilibrio.

Las enfermedades que son ocasionadas por hiperfosforilación de la proteína tau se les da el nombre de taupatías. En la
enfermedad de Alzheimer, serían resultado de mutaciones genéticas que alteran los exones que generan la proteína tau en
el cromosoma 17 perturbando su codificación o sus combinaciones. También las fosforilaciones anormales de la proteína
tau pueden resultar de una que no está genéticamente alterada, pero que sufre fosforilaciones anormales, una pérdida de la
armonía que debe existir entre las enzimas cinasas y fosfatasas, respectivamente, las cuales regulan tales procesos. Los
cambios en la fosforilación de tau, esta proteína anormal sufre múltiples recortes (por proteólisis de sus extremos) y
cambios en la conformación, algunos de los cuales pueden deberse a la acción de las caspasas, de la vía apoptósica. El
exceso de fosforilación de tau por desequilibrio entre cinasas y fosfatasas da lugar al secuestro de la proteína tau normal y
de otras proteínas asociadas con los micro túbulos (MAP 1 y MAP 2).

Los ovillos neurofibrilares se encuentran en el citoplasma neuronal y su número está directamente relacionado con la
severidad de la demencia. Ellos están compuestos por cúmulos de filamentos helicoidales emparejados, que muestran
características diferentes de los neurofilamentos y micro túbulos normales.

En 1999 Zhao y sus colaboradores demostraron que aumentaba la concentración de ARNm del receptor de insulina en el
hipocampo de ratas Wistar. Y el estudio de Babri y su grupo indicó que la insulina podría relacionarse con los procesos de
consolidación de la memoria, existen múltiples localizaciones de receptores de la insulina en el cerebro, la insulina
participa en funciones neuronales de gran importancia (memorias y la supervivencia neuronal). La insulina se une al
receptor de insulina neuronal, activa la subunidad beta del receptor, se autofosforila y adquiere la capacidad de fosforilar
otras proteínas y para finalizar, a partir de sus receptores de insulina es por donde ejercer sus acciones en el funcionamiento
neuronal.

La hiperfosforilación se asocia con aumento de la actividad de diferentes cinasas, entre ellas la MAP, que es importante
en el caso de la alteración de la proteína tau. Las proteincinasas de esta vía actúan después de la activación de un segundo
mensajero.

La vía del fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) esta vía está implicada no sólo en la función de la memoria, sino también en
la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.

El fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato (PIP3) activa otra proteína llamada Akto, también proteincinasa B (PKB), disminuye
la actividad apoptósica de la neurona al bloquear a la caspasa ,en cambio activa a una proteína denominada mTOR , que
influye en la síntesis de proteinas neuronales, los procesos de aprendizaje y memoria y regula la proliferación celular. Por
otro lado Akt (Akt = PKB proteincinasa) inhibe las proteínas FOXO, las cuales regulan genes implicados en la proliferación
celular, en el crecimiento y diferenciación, así como en la longevidad y en la reparación del ADN dañado y en la
desintoxicación de especies reactivas de oxígeno. Lo más importante para el estudio que nos ocupa, AKT inhibe la proteína
GSK3 (glucógeno sintasa cinasa 3), que está activa la proliferación celular y la apoptosis, disminuyendo así estos procesos,
pero también la hiperfosforilación de tau y la producción de Aβ, que incrementan por la acción de GSK3. Las principales
proteínas implicadas que se relacionan con la potenciación de la memoria a largo plazo son la fosfatidilinositol 3 cinasa
(PI3K) y la Akt (PKB).29 La GSK3 de esta vía actúa después de la activación de un segundo mensajero.

La insulina por la ruta PI3K/Akt/mTor modula las proteínas terminales nerviosas. Actúa como un factor neurotrófico
indispensable para la supervivencia neuronal, se ha visto que las concentraciones de insulina se relacionan de manera
directa y proporcional con el volumen del cerebro y la existencia o no de atrofia hipocampal y que las concentraciones
altas de insulina se asocian con mejor comportamiento cognitivo global. La resistencia a la insulina se asocia con la
enfermedad de Alzheimer, independientemente del fenotipo APOE4 .Las concentraciones de insulina es disminuidas en
los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, y esto da lugar a la disminución de las señales insulínicas en
las neuronas y al desequilibrio en la liberación de neurotransmisores. La insulina reduce la fosforilación de las proteínas
tau.

Los defectos de la acción de la insulina cerebral pueden provocar la aparición de procesos neurodegenerativos. Cuando se
comparan individuos diabéticos con personas sanas se aprecian las alteraciones cognitivas con mucho más ocurrencia en
los enfermos, debido a que la proteincinasa B (Akt=PKB) son inhibidoras de la cinasa de la glucógeno sintasa (GSK-3),
al reducirse la actividad insulínica, aumentará la actividad de la glucógeno sintasa en cerebros de autopsia se ha demostrado
disminución importante de la densidad de los receptores de insulina en personas con diagnóstico de enfermedad de
Alzheimer. Hay disminución de la actividad tirosina cinasa del receptor, lo que revela un mecanismo específico de la
insulina.

El descenso de la concentración de insulina cerebral aumenta las concentraciones de cinasa de la glucógeno sintasa GSK-
3. Está demostrado que un día después de inhibir la fosfatidilinositol cinasa (PI3K) y de la fosfocinasa C (PKC) y elevarse
consecuentemente la cinasa de la glucógeno sintasa (GSK-3), se produce aumento en la concentración de tau fosforilada
que forma ovillos de proteínas tau.

En la enfermedad de Alzheimer hay aumento considerable de GSK3 en la corteza frontal. Primero la MAPK (proteín cinasa
nitrógeno activada), lo que cierra un círculo vicioso, ya que MAPK aumenta la fosforilación luego aumenta la actividad de
la GSK3 (glucógeno sintasa 3), hiperfosforilando tau y dando el aumento en la producción de Aβ. El aumento de cinasa
dependiente de ciclina 5 (CDK5) aumenta MEK y consecuentemente ERK, lo que resulta en hiperfosforilación de tau y
aumento de Aβ. La insulina por la vía PI3K-PKB regula su nivel de fosforilación. Las cadenas β de la insulina, como los
péptidos β-amiloides (AB), son degradados por las enzimas degradantes de insulina. Sin embargo, en el hipocampo, Las
enzimas degradantes disminuyen con la edad, y esto da lugar a la acumulación de β-amiloides de esta región del cerebro,
que estos impiden la acción de la insulina, lo que genera un círculo vicioso que termina con la producción de más β-
amiloides. El aumento de los β-amiloides es capaz de aumentar también la concentración de acetilcolinesterasa, lo que da
lugar a las bajas concentraciones de acetilcolina típicas de la enfermedad de Alzheimer.

RESULTADOS

En la enfermedad fisiopatológica del Alzheimer está involucrada muchas vías metabólicas que se realizan
intracelularmente. Una de estas vías metabólicas es la formación de la beta amiloide que tiene como una de las acciones
que realiza impedir la acción de la insulina y así acumula más beta amiloide y a su vez acumula acetilcolinesterasa, lo cual
explica las bajas concentraciones de acetilcolina que en la enfermedad del Alzheimer es muy típico; pero esta formación
del beta amiloide podría ser un daño secundario a las vías, pues sería más directo participación de las vías de cinasas
activadas por el receptor de insulina a nivel neuronal y particularmente a nivel del hipocampo en la fisiopatología de
Taupatía en la enfermedad del Alzheimer. Esto explicaría que la respuesta a los fármacos que se han administrado hasta el
momento para tratar la enfermedad del Alzheimer sea insatisfactoria

CONCLUSIONES

El cito esqueleto es muy importante en cualquier tipo de célula ya que al estar conformado por micro túbulos y micro
filamentos van a poderse llevar a cabo las funciones de conectar a orgánulos y a la membrana celular, de igual modo
posibilitara el transporte de nutrientes dentro de las células.

Observamos que si hay un descenso de la concentración de insulina cerebral aumenta las concentraciones de cinasa de la
glucógeno, lo cual no conlleva a concluir que la insulina actúa como un factor neurotrófico indispensable para la
supervivencia neuronal.

Concluimos que la fisiopatología del Alzheimer involucra diversas vías metabólicas intracelulares , dentro ellas podemos
considerar a las vías de las cinasas activadas por la insulina.

Debemos profundizar más en el estudio en investigación acerca de los mecanismos que de una u otra manera podría
permitir que las hiperfosforilaciones de las proteínas tau sirvan para tener tratamientos eficaces, de esta manera
tendríamos más opciones para poder tener un tratamiento contra el Alzheimer.

BIBLIOGRAFÍA
Babri S, B. H. (2007). Intrahippo- campal insulin improves memory in a passive-avoidance task in male Wistar
rats. BrainCogn(12), 64-86.

Zhao W, C. H. (Julio de 1999). Brain insulin receptors and spatial memory. Journal of biology and chemistry,
34893(902), 274.