CAPITULO 23.

ATEROESCLEROSIS Y METABOLISMO LIPOPROTEICO

los procesos aterogénicos y de transporte lipídico como la base para comprender las acciones de
los fármacos hipolipemiantes.

Aterogénesis

El ateroma es una enfermedad focal de la íntima de las arterias de calibre intermedio y grande.
Existen numerosos factores de riesgo de enfermedad ateromatosa. Algunos pueden modificarse
(ej. Antecedentes familiares de cardiopatía isquémica), pero otros sí y se consideran objetivos
potenciales de intervención farmacológica (ej. Aumento de colesterol-lipoproteínas de baja
densidad, disminución de colesterol-lipoproteínas de alta densidad, hipertensión arterial, diabetes
mellitus, tabaquismo, obesidad, inactividad física). El endotelio sano sintetiza NO y otros
mediadores que confieren protección frente al ateroma, por lo que es probable que los factores
metabólicos de riesgo cardiovascular actúen alterando la función endotelial. La aterogénesis
engloba los siguientes procesos:

• La disfunción endotelial, con alteración de la biosíntesis de NO

• La lesión del endotelio disfuncional induce a la expresión de moléculas de adhesión, lo que
favorece la adhesión de los monocitos y su migración desde la luz hasta la íntima.
• El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) se transporta hacia la pared del vaso.
Las células endoteliales y los monocitos/macrófagos generan radicales libres que oxidan la
LDL (LDLox), lo que origina peroxidación de lípidos.
• Las LDLox son captadas por macrófagos (células espumosas) a través de receptores
basurero. La captación de LDLox activa los macrófagos, que liberan citocinas
proinflamatorias.
• Las acumulaciones endoteliales de células espumosas y linfocitos T dan lugar a estrías
lipídicas.
• EeEl colesterol puede abandonar la pared arterial y transportarse en el plasma en forma
de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL), un mecanismo protector
denominado transporte inverso de colesterol.
• Las plaquetas activadas, los macrófagos y las células endoteliales liberan citosinas y
factores de crecimiento que estimulas la proliferación del musculo liso y la acumulación de
componentes de tejido conectivo. Esto genera una gruesa capa fibrosa de tejido conectivo
sobre un núcleo de lípidos, la cual es la placa ateromatosa.
• La placa puede romperse y producir trombosis

Transporte de lipoproteínas

Lipoproteínas: complejos macromoleculares de lípidos y proteínas donde se transportan en la

sangre Los lípidos y el colesterol.
Estas se componen de un núcleo central de lípidos hidrófobos (triglicéridos o ésteres de colesterol)
envueltos por una capa hidrófila de fosfolípidos polares, colesterol libre y apolipoproteínas. Cada
apolipoproteína se une a sus receptores específicos, los cuales median la captación de partículas
de lipoproteínas en el hígado, la sangre, u otros tejidos. Los cuatro tipos de lipoproteínas son:
partículas de LDL, partículas de HDL, partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y
quilomicrones. Cada clase de lipoproteínas tiene una función específica en el transporte de los
lípidos y existen vías diferentes para los lípidos exógenos y endógenos, asi como vías para el
trasnporte inverso de colesterol.

Vía exógena
El colesterol y los triglicéridos absorbidos en el íleon se transportan en forma de quilomicrones en
la linfa, y luego en el plasma hasta los capilares del músculo y del tejido adiposo. Aquí los
triglicéridos son hidrolizados por acción de la lipoproteína lipasa y los tejidos captan los ácidos
grasos libres y el glicerol formados. Los quilomicrones residuales, que aún contienen todos los
ésteres de colesterol, pasan al hígado, donde se unen a receptores de los hepatocitos y sufren un
proceso de endocitosis. El colesterol liberado en el hepatocito es almacenado, oxidado a ácidos
biliares, secretado con la bilis sin modificaciones o bien puede pasar a la vía endógena.
Vía endógena
El colesterol y los triglicéridos sintetizados se transportan en forma de VLDL desde el hígado hasta
el músculo y el tejido adiposo, donde se hidrolizan los triglicéridos para formar ácidos grasos y
glicerol (estos pasan a los tejidos de igual manera que la anterior). Durante este proceso, las
partículas de lipoproteína disminuyen de tamaño, pero contienen todos los ésteres de colesterol,
por lo que se convierten en partículas de LDL. Estas partículas pueden ser captadas por endocitosis
en las células o pueden ser devueltas al plasma en forma de HDL. El colesterol se esterifica con
ácidos grasos de cadena larga en las partículas de HDL y los ésteres de colesterol resultantes se
transfieren a las partículas de VLDL o LDL mediante una proteína de transferencia presente en el
plasma conocida como proteína de transferencia de ésteres de colesterol(CETP).

La lipoproteína(a), o Lp(a), es una especie de LDL asociada a la ateroesclerosis ya que se localiza

en las lesiones ateroescleróticas. La Lp(a) contiene una apoproteína única, apo(a), de estructura
similar al plasminógeno. La Lp(a) co-pite con el plasminógeno, inhibiendo la unión a sus receptores
en las células endoteliales. El plasminógeno es habitualmente el sustrato del activador del
plasminógeno, el cual es secretado por las células endoteliales y se une a ellas para dar lugar a la
enzima fibrinolítica plasmina. Como consecuencia de la unión de Lp(a) al receptor, se produce una
menor cantidad de plasmina, se inhibe la fibrinólisis y se favorece la trombosis.
Prevención de la enfermedad ateromatosa
A menudo, el tratamiento farmacológico se justifica como complemento de unos hábitos sanos. El
tratamiento de la hipertensión arterial y, en menor medida, la diabetes mellitus (capítulo 30)
reduce la incidencia de la enfermedad ateromatosa sintomática. La reducción de los niveles de LDL
es también eficaz

• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: mejoran la función endotelial y

prolongan la vida de los pacientes con enfermedad ateromatosa. Se están estudiando
otros fármacos que también potencian la síntesis o la biodisponibilidad de NO.
• Medidas para elevar el HDL: El consumo moderado de alcohol eleva los niveles de HDL. El
ejercicio regular también aumenta los niveles de HDL. Por otra parte, no se sabe si el
tratamiento farmacológico destinado a aumentar las HDL reporte efectos beneficiosos. Los
fibratos y los derivados del ácido nicotínico) elevan ligeramente los niveles de HDL y
reducen los de LDL y triglicéridos. La inhibición de la proteína de transferencia de ésteres
de colesterol (CETP) con torcetrapib eleva de modo significativo el nivel de HDL, pero
también la presión arterial.

FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
Se utilizan varios fármacos con el fin de reducir las LDL plasmáticas. El tratamiento farmacológico
acompaña al tratamiento dietético y la corrección de otros factores modificables de riesgo
cardiovascular. Las principales clases de fármacos utilizados en la práctica clínica son:

Estatinas: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

La enzima limitante de la síntesis de colesterol es la HMG-CoA reductasa, que cataliza la
conversión de HMG-CoA en ácido mevalónico. La simvastatina, la lovastatina y la pravastatina
son inhibidores competitivos, reversibles y específicos de la HMG-CoA reductasa. La
atorvastatina y la rosuvastatina son inhibidores de acción prolongada. La disminución de la
síntesis hepática de colesterol regula la síntesis de los receptores de LDL, lo cual estimula el
movimiento de C-LDL desde el plasma hacia los hepatocitos. El principal efecto bioquímico de las
estatinas consiste en reducir en cierta medida las concentraciones plasmáticas del C-LDL.

Farmacocinética: Las estatinas de acción lenta se administran por vía oral por la noche con el fin
de reducir la síntesis máxima de colesterol a primera hora del día. Se absorben bien y en el hígado,
su lugar de acción, se someten a un metabolismo presistémico extenso a través de las vías del
citocromo P450 y de glucuronidación.

Efectos adversos: Las estatinas disfrutan de una tolerancia buena; como efectos adversos leves
figuran el dolor muscular (mialgia), los trastornos digestivos, el aumento de la concentración
plasmática de enzimas hepáticas, el insomnio y el exantema.

Fibratos
Existen diversos derivados del ácido fíbrico (fibratos), como el bezafibrato, el ciprofibrato, el
gemfibrocilo, el fenofibrato y el clofibrato. Todos ellos causan una notable reducción de la VLDL
circulante y de los triglicéridos, con una disminución moderada (de un 10%) de las LDL y un
aumento cercano al10% de las HDL. El mecanismo de acción de los fibratos es complejo (v. fig.
23.1). Son agonistas de los receptores nucleares PPARa4; en los seres humanos, sus principales
efectos son el aumento de la transcripción de los genes que codifican la lipoproteína lipasa, la
apoA1 y la apoA5.

Efectos adversos: La miositis es poco frecuente pero grave (rabdomiólisis), y se acompaña de

mioglobinuria e insuficiencia renal aguda. Afecta sobre todo a pacientes aquejados de una
nefropatía debido a la menor unión a proteínas y a la alteración de la eliminación del fármaco.

Fármacos que inhiben la absorción de colesterol

Tradicionalmente, las resinas secuestradoras de ácidos biliares (p. ej., colestiramina, colestipol)
han sido los únicos fármacos disponibles para reducir la absorción del colesterol, y representaban
una de las pocas alternativas para reducir el colesterol plasmático. Estos fármacos secuestran los
ácidos biliares en el intestino y evitan su reabsorción y su circulación enterohepática. La
concentración de HDL no se modifica y los fármacos causan, además, una elevación de los
triglicéridos como efecto adverso.

Ezetimiba
Es un miembro del grupo de inhibidores de la absorción del colesterol del tipo azetidinona y
complementa los cambios en la dieta y la administración de estatinas en pacientes con
hipercolesterolemia. Inhibe la absorción de colesterol (y de los estanoles de origen vegetal) en el
duodeno al inhibir una proteína de transporte (NPC1L1) en la membrana apical de los enterocitos,
sin que resulte afectada la absorción de vitaminas liposolubles, triglicéridos o ácidos biliares. A
pesar de su elevada potencia se descubrió que no retrasa el engrosamiento de las capas internas
de la arteria carótida, lo cual está estrechamente asociado a la ateroesclerosis.

Ácido nicotínico
Es una vitamina que se ha utilizado en dosis de gramos como compuesto hipolipemiante. Es
convertido en nicotinamida, que inhibe la secreción hepática de VLDL, seguido de las reducciones
de triglicéridos y LDL circulantes, incluyendo Lp(a), y con incremento de HDL. No se conoce bien su
mecanismo de acción, aunque podrían ser consecuencia de un efecto en la lipólisis a través de un
receptor huérfano acoplado a proteínas G llamadoHM74A, que está presente en las membranas
de los adipocitos. Los efectos adversos incluyen sofocos, palpitaciones y alteraciones digestivas.

Esquema del transporte de colesterol en los tejidos y de los lugares de acción de los principales
fármacos que afectan al metabolismo de las lipoproteínas. C, colesterol; CETP, proteína de
transferencia de ésteres de colesterol; HDL, lipoproteína de alta densidad; HMG-CoA reductasa,
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa; LDL, lipoproteína de baja densidad; MVA,
mevalonato; NPC1L1, un transportador de colesterol en el borde en cepillo de los enterocitos;
VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
Es un proceso crónico, silencioso, solo cuando se ha formado la placa es cuando la persona se da
cuenta de lo que le esta sucediendo.
Se observa una arteria normal y una afectada: perdifda de espacio del vaso por donde fluye la
sangre. Dentro de los peligros esta que se desprendan pates de la placa y vayan Al cerebro.

Dependiendo de la región donde se causa el bloqueo pasi es el efecto. Sucede donde hay
turbulencia ellevada.
Coronaria : infarto del miocardio, angina de pecho,
Carotidie : isquemia
Perisferica

Factores de riesgo modificables: consumo de tabaco, disfunción endotelial y dislipidemia.

Y no modifican¿bles: daño de padres a hijos, colesterolemia familiar.

Procesps de calcificación, formación de cubierta que favorece el endurecimienrto de la arteria,

pueden haber rupturas, pueden haber hemorrragu¿ias y ruptura donde sale la sangre. Aneurisma,
debilitamiento de la pared vascular
Aterogenesis

Capa endotelial
Intima
Media : celulas del musculo liso

Cuando hay incremento de lipoproteínas, ellas comienzan acumularse y a interactuar con las
proteínas de la membrana. Llegan monocitos e intentan fagocitarlas, forman unos depósitos
dentro de ellos y se ven espumosos. Las celulas del musculo liso comienzan a morir con los
macrófagos morir. Todos estos componentes liberan citoquinas que atrae mas molecuclas del
sistema inmune. Altera la morfología del endotelio, convirtirendose en susceptible de la ruptura.
Cuando sale al humen las plaquetas llegan y forman trombos.

Via exógena
Se consumen en la dieta
Van al intestino
Se absorben en quilomicrones
Van a los capilares sanguineones
Se absorben los libre
Los remanentes van al higado

Tranposte invesos

lHDL naciente madura y gira al higado donde puede ser degradado

tejido perisferico
macrófagos, colesterol libre, se forma

estatinas