Validación

En este tercer artículo de la serie que nos ocupa, vamos a hacer una
Eduardo Sanz Sánchez. Director de Operaciones,
Director Técnico Farmacéutico y Director Supply
Chain Europa. McNeil Ibérica S.L.U,
Johnson&Johnson Company
revisión de dos etapas críticas en el proceso de validación de los
métodos de limpieza:
5.4- Establecimiento del método de toma de muestra
5.5- Método de recuperación de residuos
Los departamentos de Calidad y Producción deben aunar sus
esfuerzos para un correcto muestreo y recuperación de los
potenciales contaminantes de nuestros equipos y
maquinarias, para huir de los tan temibles y, lamentablemente,
frecuentes falsos negativos. Prestemos atención a los detalles, que son
los que nos llevaran por un camino u otro, a veces sin darnos siquiera
cuenta de ello.

Validación de limpieza
en la Industria Farmacéutica (y III)
5.4- Establecimiento del método de
toma de muestra
La fase de toma de muestra debe ser deta-
lladamente analizada, planificada y estu-
diada, para evitar frecuentes errores que nos
conllevan, generalmente, a falsos puntos
‘’limpios’’ que no son tales, creyendo que
hemos realizado una excelente limpieza del
equipo.
Para llevar a buen puerto esta etapa debe-
mos tener claro desde el principio las posibi-
lidades que tenemos para elegir la correcta
en cada caso, pudiendo elegir entre:
A. Por enjuague, también llamado Rinse o
método indirecto
B. Por Hisopo, Torunda o Swab, o método
directo
C. Por cupón
D. Por inmersión
E. Por placebo
A. POR ENJUAGE
Este método, generalmente mal utilizado,
también se denomina Rinse o método indi-
recto, y está absolutamente aceptado. Sus
ventajas y desventajas son las siguientes:
Ventajas:
• Permite llegar a puntos inaccesibles.
• Especialmente indicado para tuberías, dosi-
ficadores y piezas largas.
• Fácil manejo.
• Permite hacer método de recuperación de
residuos.
Desventajas:
• No arrastra residuos adheridos fuertemente
a la superficie de los equipos.
• Se produce fácilmente el ‘’efecto dilución’’:
si usamos una gran cantidad de volumen
de enjuague, corremos el riesgo de diluir la
cantidad de residuo arrastrado hasta partes
inferiores al límite de detección del aparato
analítico a utilizar.
• Posibles pérdidas del líquido de enjuague.
Usemos este método definiendo y contro-
lando las condiciones de Rinse. Realizar el
test de recuperación es algo obligatorio, y si
tenemos dudas del mismo, se llevará a cabo
un estudio de correlación con el test de Swab
o Hisopo, pero no esperemos que la relación
vaya a ser 1:1, ya que los dos métodos miden
cosas distintas, dos superficies muy diferen-
tes.
B. POR HISOPO (TORUNDA O SWAB)
Sin duda es el método de elección, el que se
debe utilizar siempre que sea posible. Sus
ventajas y desventajas son las siguientes:
Ventajas:
• Toma la muestra directamente del punto
definido como crítico.
• No se interfiere con la toma de muestra de
otros puntos.
• Se muestrea una superficie fija y estandari-
zada: 25 cm2
• El Test de recuperación es más sencillo y
controlable.
Desventajas:
• Es necesario que el personal tenga la expe-
riencia apropiada para barrer de forma ade-
cuada los 25 cm2. Para ello, el personal que
trabaja en departamentos de Microbiología
suele tener bastante experiencia, ya que las
técnicas de sembrado en agar presenta
similitudes.
• Existe la posibilidad de que la composición
del hisopo interaccione con los residuos y
quede adsorbido dentro de su estructura.
C. POR CUPÓN
El método por cupón tiene dos posibles
variantes:
1. Cupón sucio: Consiste en preparar una
pieza de 25cm2 del mismo material que la
parte del equipo, ensuciarla con una canti-
dad de contaminante conocida, fijarla al
interior del equipo en el punto determi-
nado como Worst Case, y realizar la lim-
pieza determinada. Una vez acabados los
ciclos, se saca el cupón y se determina el
residuo existente.
2. Cupón Limpio: Consiste en fijar el cupón
en el equipo, fabricar la campaña normal,
proceder a la limpieza y extraer el cupón,
donde se determina el residuo existente.
Las ventajas e inconvenientes de este
método se pueden resumir en:
Ventajas:
• Permite estudiar mejor la adherencia del
residuo al material.
• La toma de muestra es fácil al ser realizada
out place.
• Se muestrea una superficie fija y estandari-

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 zada: 25 cm2
• Fácil inspección visual.
Desventajas:
• Existe un riesgo de que el cupón caiga
durante los procesos, provocando daños en
los equipos y/o interfiera con los productos.
• En ocasiones no es sencillo fijar el cupón a
la superficie de los equipos sin dañarlos.
• Dificulta en determinados casos llegar al
peor punto.
D. POR INMERSIÓN
Este método consiste en desmontar determi-
nadas piezas de la maquinaria y equipos, que
contengan, por supuesto, el peor punto, y
sumergirlos durante un tiempo establecido
en un líquido de extracción de composición
fija y determinada, que puede ser agua, y
valorar la cantidad de residuo en el liquido de
enjuague.
Ventajas:
• Permite estudiar mejor la adherencia del
residuo al material.
• La toma de muestra es fácil al ser realizada
out place.
• Llega a todas las partes de la pieza.
Desventajas:
• Sólo es válido para piezas y partes de equi-
pos pequeñas.
• Se pueden producir falsos negativos por el
‘’efecto dilución’’.
• Dificulta en determinados casos llegar al
peor punto.
FARMESPAÑA INDUSTRIAL
E. POR PLACEBO
Este último método utiliza un placebo, cuya
composición es exactamente igual al pro-
ducto que contiene el contaminante, se pasa
por todos los equipos completamente lim-
pios, y se determina la posible presencia del
contaminante en dicho placebo. Es un
método poco ventajoso y poco recomenda-
ble, ya que es costoso, mancha los equipos y
fuerza una limpieza posterior. También existe
una posibilidad muy alta de efecto dilución y
se genera gran cantidad de residuos.
Como reflexión final, recordar que los méto-
dos de elección para la toma de muestras en
las validaciones de limpieza son el Hisopo
(Swab o método directo), y el método por
aclarado (Rinse o método indirecto), siendo la
conjunción de ambos el proceso más
correcto para realizar dicha toma de muestra.
5.5- Método de recuperación de
residuos
El método de recuperación de residuos es
totalmente obligatorio en los casos de toma
de muestras por Hisopos y Cupones, ya que
es, en cierta manera, una validación de dicha
toma de muestra, es decir, verificar que real-
mente estamos extrayendo el residuo exis-
tente, que lo capturamos, que lo cedemos y
que lo cuantificamos de forma adecuada, evi-
tando así los muy frecuentes y no deseados
falsos negativos.
Los pasos básicos son:
1. Definir zonas de muestreo.
2. Comprobar los materiales de la zona de
muestreo.
3. Conseguir material exactamente igual a la
zona de muestreo, de 25 cm2 de superficie.
4. Preparar solución de residuo conocida.
5. Manchar los 25 cm2 de la superficie con
Hisopo humectado en la solución del
punto 4.
6. Dejar secar la pieza a temperatura
ambiente.
7. Extraer con Hisopo + disolvente según
toma de muestra en equipo, es decir, con
otro Swab o por Rinse.
8. Analizar según método validado. Para
toma de muestra por Swab, se acepta un
% de recuperación entre 70-100%, y para
el caso de Rinse, entre 50-75%.
9. Realizar mínimo tres ensayos por tipo de
material.
10. Para valores menores de 70% en Sawb o
de 50% en Rinse, el test es válido si
existe repetitividad de las tres muestras,
aunque ello no es muy aconsejable a
menos que no se realicen 9 lecturas por
tipo de material, y usando los coeficien-
tes de variación normales en cualquier
técnica analítica.
11. Si es menor de 70% ó 50% y no existe
repetitividad, el método no es válido y se
deben modificar parámetros.
12. Aplicar el Coeficiente de Recuperación
obtenido en las fórmulas para determinar
la cantidad de residuos (en siguientes
capítulos veremos dónde y cuándo).
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