PROGERIA

SINDROME DE
HUTCHINSON-
GILFORD

Baca Solano Emilio

Martínez Ibarra Nancy A.

Mayo Rueda Isela

Sánchez Robles Kevin N.

Héctor
RESUMEN………………………………………………………………………………………. 3

ANTECEDENTES HISTORICOS……………………………………………………………… 4

SINONIMIA………………………………………………………………………………………. 4

DEFINICION……………………………………………………….......................................... 4

EPIDEMIOLOGIA……………………………………………………………………………….. 5

CUADRO CLINICO…………………………………………………………………………...… 6

ASPECTOS NORMALES……………………………………………………………………… 6

ETIOLOGIA…………………………………………………………....................................... 10

FISIOPATOLOGIA……………………………………………………………………………… 13

DIAGNOSTICO…………………………………………………………………………………. 17

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL……………………………………………………………….. 18

TRATAMIENTO…………………………………………………………………………………. 20

AVANCES EN EL TRATAMIENTO………………………………………………………….… 21

PRONOSTICO…………………………………………………………………………………… 22

ASESORAMIENTO GENETICO…………………………………………………………….… 23

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS…………………………………………………………… 26
Progeria de Hutchinson-Gilford es una enfermedad genética caracterizada por un
envejecimiento prematuro del individuo, los primeros médicos que la describieron fueron
jonatha Hutchinson y Hastings gilford, mismos a los que se les debe el nombre. Este
síndrome se cree que afecta a 1 de entre 4 y 8 millones de personas en todo el planeta por lo
que es una enfermedad rara. Sus principales signos son: talla baja, piel esclerodérmica,
alteraciones cardiovasculares, talla baja, peso bajo para la talla, ojos prominentes, alopecia,
venas craneales sobresalientes, ateroesclerosis, ausencia de la falange distal, etc. Su
etiología es una mutación en el gen de la lámina A (LMNA) localizado en el cromosoma 1,
locus 1q23 que afecta a la membrana nuclear y causa un envejecimiento prematuro, además
también produce una proteína que se llama progerina que también juega un rol muy
importante en el envejecimiento con la activación anómala de la proteína p53. Para llegar a
un diagnóstico debemos tener una muy buena exploración, ayudados con datos radiológicos
y de laboratorio, esto con el fin de no confundirlo con otros síndromes. El tratamiento será
con ácido acetilsalicílico, una buena nutrición y cuidados con los sistemas cardiovascular y
neurológico. El pronóstico es de una vida muy corta, de 13 a 20 años generalmente con
complicaciones cardiacas y cerebrovasculares. En cuanto al asesoramiento genético, juega
un rol muy importantes porque gracias al genetista podremos llegar a un diagnostico
especifico y el tratamiento adecuado para la enfermedad y obviamente el gran apoyo que
necesitará el niño muchas veces no solo médico, sino emocionalmente.
Un médico inglés, Jonathan Hutchinson, describió por primera vez a estos niños y público en
1886 un informe acerca de un joven paciente de sólo 6 años con la apariencia de un hombre
de 80 años. Pocos años después, otro médico, Hastings Gilford, observó otro caso de este
trastorno y le dio el nombre de progeria que en griego significa “vejez prematura”.

Gracias a los esfuerzos de la Fundación The Progeria Research Foundation, Inc (PRF), en
abril del año 2003 y el Instituto Nacional de Salud anunciaron que la causa de la enfermedad
Progeria había sido descubierta y que se debía a una mutación producida en el gen LMNA

 Sindrome de envejecimiento prematuro

 Nanismo senil
 Acrogeria
 Progeronanismo
 Envejecimiento acelerado

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es una patología genética caracterizada por

un envejecimiento acelerado, y cuya etiopatología es una alteración en el gen LMNA. Su
incidencia se calcula que está en 1/8, 000,000 por lo que es una enfermedad muy rara,
frecuentemente se hereda como un rasgo autosómico dominante. Las manifestaciones
clínicas en pacientes con progeria empiezan a partir del primer año de vida o incluso antes,
sus signos y síntomas son baja estatura, bajo peso corporal, pérdida de cabello a temprana
edad, ateroesclerosis, osteolisis, alteraciones cardiovasculares, y características físicas de
personas de edad avanzada. La esperanza de vida de niños con progeria es de 13 a 20
años, aunque se han reportado casos en la que ha llegado hasta los 30 años.

Una incidencia de acerca 1 niño/a afectado/a de cada 4 a 8 millones de niños. Esta

enfermedad ambos sexos y a todas las razas por igual. En los últimos 15 años niños de todo
el mundo han sido reportados de sufrir progeria, incluyendo Algeria, Argentina, Australia,
Austria, Canada, China, Cuba, Inglaterra, Francia, Alemania, Israel, Italia, México, los países
Bajos, Polonia, Puerto Rico, Sudáfrica, Sudamérica, Corea del Sur, Suiza, Turkia, Estados
Unidos de Norteamérica, Venezuela, Vietnam y Yugoslavia.

El número total de niños con progeria es ahora 89 en todo el mundo, un aumento del 65%
del 2010. Los niños abarcan los cinco continentes y el rango de edad de 8 meses a 20 años.
Las manifestaciones clínicas generalmente empiezan a partir del primer año de vida, se
empieza hacer notorio los rasgos de envejecimiento precoz y progresivo y después a mostrar
los signos de la enfermedad como tal, estos son:

 -alopecia, esta empezará de manera progresiva desde abajo hacia arriba (la coronilla)
 -clavículas cortas
 -piernas arqueadas
 -ausencia de la falange distal
 -disminución de la grasa subcutánea
 -mentón retraído
 -venas craneales sobresalientes
 -movimiento limitado, debido a lo delicado de su piel
 -retraso en la formación de los dientes o ausencia de los mismos
 -maduración sexual incompleta
 -talla baja
 -peso bajo para la talla
 -Piel esclerodérmica
 -fontanela anterior permeable
 -pecho angosto con costillas marcadas
 -voz en tono alto
 -ojos prominentes
 -alteraciones cardiovasculares
 -presencia de algunas enfermedades propias de la vejez, como cataratas, artritis,
ateroesclerosis, osteoporosis, embolias.
 -muerte natural de los 13 a los 20 años

Funcionamiento del núcleo celular en condiciones normales

Generalidades del núcleo:

El núcleo es un compartimiento limitado por una membrana que contiene el genoma (la
información genética) en las células eucariontes.

El núcleo celular contiene la información genética junto con la maquinaria para la duplicación
del DNA, para la transcripción y el procesamiento de RNA. El núcleo de una célula que no
está dividiéndose, también llamada célula en interfase, tiene los siguientes componentes:

 Cromatina: Material nuclear organizado en eucromatina y heterocromatina. Contiene

DNA asociado con una masa más o menos igual de proteínas nucleares diversas (
p.ej. histonas)que son necesarias para la función del DNA.

 Nucleolo: Una región pequeña dentro del núcleo que contiene DNA en forma de genes
de RNA ribosómico (rRNA) activos desde el punto de vista transcripcional, RNA y
proteínas. El nucléolo es el sitio donde ocurre la síntesis del rNA y contiene proteínas
reguladoras del ciclo celular

 Envoltura nuclear: El sistema de membranas que rodea el nucleo de la celula. Está

compuesto por una membrana interna y otra externa que están separadas por un
espacio (cisterna perinuclear y perforadas por los poros nucleares. La membrana
externa de la envoltura nuclear es continua con la del retículo endoplasmico rugoso
(RER) y con frecuencia tiene ribosomas adosados.

 Nucleoplasma: Todo el contenido nuclear que no es cromatina ni nucléolo

Envoltura nuclear:

La envoltura nuclear, formada por dos membranas con un espacio cisternal perinuclear entre
ellas, separa el nucleoplasma del citoplasma.

La envoltura nuclear actúa como una barrera permeable selectiva entre el compartimiento
nuclear y el citoplasma y encierra cromatina. Está formada por dos membranas nucleares
(externa e interna) con un espacio cisternal perinucler entre ellas. El espacio claro de la
cisterna perinuclear es continuo con el espacio cisternal RER. Las dos membranas de la
envoltura están perforadas a intervalos por los poros nucleares que median el trasporte
activo de proteínas, ribonucleoproteinas y RNA entre el nucleo y el citoplasma. La membrana
de la envoltura nuclear difiere en cuanto a estructura y funciones:

La membrana nuclear externa se parece mucho a la membrana del retículo endoplasmico y

en efecto es continua con la membrana del RER. Con frecuencia hay polirribosomas
adheridos a proteínas de acoplamiento ribosómico presentes en el lado citoplasmico de la
membrana nuclear externa
La membrana nuclear interna está sometida por una malla rígida de filamentos proteicos
unida a su superficie interna llamada lámina (fibrosa) nuclear. Además, esta membrana
contiene receptores de láminas específicas y varios receptores de proteínas asociadas con
las laminas que se unen a cromosomas y aseguran la fijación de la lamina nuclear. (ver
anexo 2)

La lámina nuclear se halla contigua a la superficie interna de la envoltura nuclear, entre la

membrana y la heterocromatina marginal.

La lámina fibrosa nuclear, una delgada capa proteica electrodensa, tiene una función de
sostén o “nucleoesqueletica”. Si el componente membranoso de la envoltura nuclear se
destruye por exposición a un detergente, la lámina fibrosa permanece y el núcleo conserva
su forma.

Los componentes principales de la lámina, determinados por aislamiento bioquímico, son las
láminas nucleares, un tipo nuclear especializado de proteínas de filamento intermedio y las
proteínas asociadas con la lamina nuclear. A diferencia de lo que ocurre con los filamentos
intermedios citoplasmáticos, los de las láminas se desarman durante la mitosis y se rearman
al finalizar esta. La lámina nuclear parece servir como armazón para la cromatina, los poros
nucleares y las membranas de la envoltura nuclear. Además, participa en la organización
nuclear, en la regulación del ciclo celular y en la diferenciación. Las alteraciones de la
arquitectura y la función de la lámina nuclear se asocian con ciertos trastornos genéticos y
con la apoptosis.

La envoltura nuclear posee un conjunto de orificios llamados poros nucleares. En muchos

sitios las membranas apareadas de la envoltura nuclear están perforadas por “orificios” de 70
a 80 nm de diámetro. Estos orificios, están formados por fusión de las membranas interna y
externa de la envoltura nuclear. Con el MET común se ve que una estructura en forma de
diagrama parece cruzar el orificio del poro. Con frecuencia en el centro del orificio aparece un
cuerpo denso pequeño. Se cree que estas imágenes corresponden a ribosomas u otros
complejos proteicos (transportadores) capturados durante su paso a través del poro en el
momento de la fijación. Con técnicas especiales, como la tinción negativa y la microscopia
electrónica de transmisión de alto voltaje, el poro nuclear presenta detalles estructurales más
finos. Ocho subunidades proteicas de dominios múltiples dispuestas en un armazón central
octagonal en la periferia de cada poro forman una estructura de tipo cilíndrico conocida como
complejo de poro nuclear (NPC) .El NPC, cuya masa total se calcula en 125 x 10 6 Da, está
compuesto por alrededor de 50 proteínas de complejo de poro nuclear diferentes que reciben
la denominación colectiva de nucleoporinas (proteínas Nup) . Esta armazón central esta
insertada entre dos anillos, citoplasmico y nuclear. Desde el anillo citoplasmico protruyen
hacia el citoplasma ocho fibrillas proteicas cortas. El complejo anular nucleoplasmico sirve de
sitio de fijación para una cesta (o jaula nuclear, que parece una trampa para peces) formada
por 8 filamentos delgados de 50nm de longitud unidos en su extremo distal a un anillo
terminal de 3 a 50 nm de diámetro. La armazón central cilíndrica circunda el poro central del
NPC, que actúa como un canal con compuertas o un diagrama bien ajustado. A demás, cada
NPC contiene un canal acuoso o más de ellos, para el transporte de moléculas pequeñas.
(Ver anexo 3)

El NPC media el transporte nucleocitoplasmico bidireccional. Experimentos diversos han

permitido comprobar que el NPC regula el paso de proteínas entre el citoplasma y el nucleo.
La importancia del NPC es obvia dado que en el nucleo no se realiza síntesis proteica. Las
proteínas ribosómicas se arman parcialmente en subunidades ribosómicas en el nucléolo y
se transportan hacia el citoplasma a través de los poros nucleares. En cambio las proteínas
nucleares como las histonas y las láminas, son producidas en el citoplasma y transportadas a
través de los poros nucleares hacia el nucleo . El transporte a través del NPC depende
principalmente del tamaño de las moléculas.

La superficie interna de la envoltura nuclear se encuentra revestida por una red fibrilar densa,
denominada lámina nuclear. Se piensa que la lamina nuclear actúa como apoyo estructural
para la envoltura nuclear y sirve también como sitio para anclar las fibras de cromatina en la
periferia del núcleo; su integridad es regulada por la fosforilación y desfosforilación. Al
parecer el desensamblado de la LN antes de la mitosis es inducido por fosforilación de
láminas mediante una cinasa específica.

Anexo 2:

Anexo 3:
El Síndrome de Progeria Hutchinson- Gilford (HGPS) tiene un origen claramente genético y
frecuentemente se hereda como un rasgo autosómico dominante. El HGPS se produce como
consecuencia de una mutación en un gen denominado lamina A (LMNA) que se localiza en el
cromosoma 1 humano. La proteína codificada normalmente por LMNA ayuda a formar un
andamiaje interno que soporta la membrana nuclear de la célula. Las mutaciones especificas
que causan el HGPS producen una forma truncada y anormal de la proteína lamina A, la cual
desestabiliza la membrana nuclear y, a través de algunas vías aun desconocidas, produce
envejecimiento prematuro.

El descubrimiento de que las mutaciones en LMNA causan HGPS sugiere que la arquitectura
del núcleo puede jugar un papel en el envejecimiento normal. A pesar de que la relación
entre la proteína A y el envejecimiento normal en humanos aún no está claro, la
investigación en pacientes con HGPS puede conducir a un mejor entendimiento de cómo
nosotros cambiamos con la edad. La fuente de la juventud aún puede ser descubierta, quizás
en las células de niños con HGPS.

El HGPS forma parte de un grupo de enfermedades llamadas laminopatias que afectan a las
láminas nucleares, que pertenecen a la familia de filamentos intermedios y pueden ser
considerados como los principales determinantes de la estructura nuclear. Las Laminopatías
son un grupo de enfermedades muy heterogéneas debidas a mutaciones en el gen LMNA
(lamina A/C), que codifica las laminas de tipo A y C, que son proteínas de la membrana
nuclear de la fibra muscular. Además de las enfermedades musculares, este gen está
implicado en patologías muy diferentes, como neuropatías, lipodistrofias y la progeria.

El HGPS es causado por mutaciones resultantes en la formación de la lamina A En la

mayoría de pacientes con progeria un clásica (p. G608G) la mutación puede ser encontrada
en el exón 11. Está previsto que esta mutación es una mutación silenciosa, ya que no
produce ningún cambio a nivel del aminoácido. Sin embargo, este cambio mejora la
coincidencia en consenso sector donante, activando un - crytic splice site - (Secuencias de
nucleótidos situados en los extremos de exones y reconocido en el pre RNAm por los
espliceosomas. Ellos se unen durante la reacción del splicing de ARN, formando los cruces
entre exones). Debido a esta activación 150 nucleótidos previos al codón del exón 12, se
quitan. (Ver anexo 1)El último paso en el procesamiento postraduccional de la prelamina A
no puede ocurrir sin estos nucleótidos, resultando truncada la expresión para la
isoprenilación de la prelamina A.

La genética básica para HGPS fue recientemente descrita como un esporádico y recurrente
cambio en el codón 608 del gen LMNA que codifica la estructura nuclear de la proteína de la
lámina A/C. Originalmente se pensaba que la mayoría de los roles de la lamina nuclear eran
estructurales, sin embargo se ha demostrado su participación en una gran variedad de
procesos celulares, incluyendo la replicación del ADN y la transcripción. Una desorganización
de la lámina por una mutación inhibe la replicación del ADN y la transcripción por la RNA
polimerasa II. Se ha demostrado que la lamina A/C interactúa con proteínas especificas que
afectan la transcripción tales como la retinoblastoma (pRb). La mutación en el gen de la
LMNA puede perjudicar en la producción de la matriz extracelular la cual es importante para
la función de las células mesenquimatosas y en este linaje mesodérmico se incluyen a los
cardiomiocitos, el endotelio cardiovascular, huesos, cartílago y adipocitos , viéndose todos
estos seriamente afectados en el HGPS

Recientemente se han encontrado mutaciones de novo del gen LMNA en individuos con
HGPS. LMNA codifica para la lámina A y C , la tipo A es un componente estructural
importante de la envoltura nuclear. La mutación más común en el HGPS está localizada en
el codón 608 (G608G). Esta mutación crea un “sitio críptico” para el splicing dentro del exón
11 provocando que el proceso de formación de la prelamina A sea incompleto dando como
resultado anormalidades en la lamina nuclear que pueden ser observados en estudios de
inmunoflorescencia de células del HGPS. Se ha propuesto que el HGPS se debe a causa de
afectaciones en individuos con lazos de consanguineidad. Sin embargo, hay muchos casos
de progeria observados en familias en las cuales no existe este lazo entre los padres, lo que
sugiere una esporádica herencia autosómica dominante, la cual ha sido confirmada con el
descubrimiento de consecutivas mutaciones. Otros estudios reportan la presencia de varias
anormalidades cromosómicas tales como una inserción invertida en el brazo largo del
cromosoma 1 y una deleción del cromosoma 1q23 como un factor contribuyente para el
síndrome.

Descubrimiento en las mutaciones del LMNA en pacientes con HGPS

Tres diferentes mutaciones de novo en LMNA fueron encontradas: G608G (GGC>GGT),

G608S (GGC>AGC) y E145K (GAG>AAG). En todos los casos las afectaciones fueron
causadas por una sustitución en solamente una base. La mutación silenciosa en G608G fue
la más frecuente, ocurriendo en 18 de los 23 casos.G608S y E145K ambos fueron
encontrados en un paciente cada uno. E145K fue encontrado en un paciente que
presentaba un cuadro clínico atípico que compartía algunos fenotipos característicos de la
forma clásica de HGPS. Los tres individuos restantes quienes no presentaron mutación en
LMNA tampoco presentaron isodisomia uniparental o alguna deleción cromosómica. En un
experimento similar realizado por Nicolas Levy en INSERM en Marseille, Francia, la misma
sustitución heterocigótica de C por T en el codón 608 para LMNA fue encontrada en 2
pacientes.

La mutación en el gen LMNA provoca la producción anómala de progerina, una proteína

tóxica para el organismo que, en pequeñas cantidades, también se produce durante el
envejecimiento normal. Los investigadores responsables del estudio desarrollaron un
tratamiento que bloquea la síntesis de la progerina. Mediante la denominada "terapia
antisentido", trataron una cepa de ratones genéticamente modificados, portadores de la
enfermedad, que presentaban las principales manifestaciones clínicas del síndrome. El
tratamiento consiguió mejorar todos los síntomas y casi duplicar la esperanza de vida de los
ratones afectados con progeria.

Los resultados de este estudio, realizado por científicos del Instituto de Oncología de la
Universidad de Oviedo, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, del
Instituto Asturiano de Odontología y de la Universidad de Marsella, son el primer paso para el
desarrollo de futuros ensayos clínicos en pacientes con progeria de Hutchinson- Gilford.

La relación causal entre la acumulación de formas preniladas de la lamina A y el desarrollo

de los síntomas de envejecimiento acelerado característico de la progeria o síndrome de
Hutchinson-Gilford sugiere que el bloqueo de la prenilación de las formas anómalas de
lamina A podría evitar su acumulación en la cubierta nuclear, constituyendo una posible
estrategia terapéutica frente a estas enfermedades. En un trabajo publicado en el número de
julio de Nature Medicine, y recogido en su portada, un grupo de investigadores de la
Universidad de Oviedo, dirigidos por Carlos López Otín, describe la utilización de ratones
deficientes en la metaloproteasa FACE-1 para explorar esta posibilidad. En primer lugar
demostraron, mediante espectrometría de masas, que la prelamina A o su variante
patológica, la progerina, son farnesiladas en condiciones normales, pero en presencia de
inhibidores de farnesil transferasa son preniladas por la geranilgeranil transferasa I dando
lugar a formas geranilgeraniladas de estas proteínas que son igualmente tóxicas. Como
consecuencia, sería necesario bloquear ambas actividades enzimáticas para tratar
eficazmente estos síndromes. La utilización como modelo de los ratones deficientes
en Zmpste24/FACE-1 puso de manifiesto el papel de la activación anómala de la ruta de p53
en el desarrollo del fenotipo progeroide, y permitió establecer la relación causal entre la
acumulación de formas preniladas de lamina A y el desarrollo de los síntomas de
envejecimiento acelerado.

Anexo 1:
Cromosoma: 1 Locus: 1q23

FISIOPATOLOGIA DEL SINDROME PROGERIA HUTCHINSON–GILFORD (HGPS)

Los niños con HGPS no presentan retardo mental se caracterizan por la talla baja y después
del primer año comienzan a aparecen signos de envejecimiento prematuro. La sobrevida de
estos pacientes es corta, su muerte ocurre en la adolescencia, la mayoría de las veces por
enfermedades cardiovasculares.

En estos pacientes se describe que inicialmente aparecen placas esclerodérmicas en la piel

de la cadera y región superior de las extremidades inferiores, zonas que cada vez son de
mayor tamaño y que comprometen casi todo el cuerpo, respetando fundamentalmente los
genitales y algunas áreas de los miembros inferiores. Al tiempo disminuye la producción de
sudor por parte de las glándulas sudoríparas y empiezan a hacerse evidentes la hipotricosis
y la alopecia. Como parte de los signos más tardíos se encuentran la hiperpigmentación de la
piel de áreas expuestas a la luz solar, así como la hipoplasia de las uñas.

Los criterios mayores incluyen facies de pájaro, alopecia, venas de la calota prominentes,
ojos grandes, micrognatia, dentición anormal y retardada, tórax en apariencia de pera
"acampanado", clavículas cortas, piernas arqueadas como al "montar a caballo" (secundaria
a una extensión incompleta de caderas y rodillas), extremidades superiores delgadas, con
articulaciones prominentes, talla baja, peso bajo para la talla, maduración sexual incompleta
y disminución de la grasa subcutánea.(ver anexo 1)

Los signos que usualmente están presentes son piel esclerodérmica, alopecia generalizada,
alopecia de pestañas y cejas, orejas prominentes con ausencia de lóbulos, nariz ganchuda,
labios delgados con cianosis perioral, paladar alto, fontanela anterior permeable, voz de tono
alto y uñas distróficas.

Entre las alteraciones radiológicas se encuentran las siguientes: en cara y cráneo fontanelas
permeables, huesos wormianos con fracturas, hipoplasia malar y mandibular, con dientes
apiñados; en el tórax hipoplasia clavicular, costillas ahusadas; en los huesos largos
identaciones, corticales delgadas, metáfisis anchas, coxa valga, coxa plana, genu valgum; en
las falanges acro-osteolisis progresiva de las falanges distales; y otros signos como
osteoporosis, escoliosis, cuerpos vertebrales en forma de boca de pescado, luxación de
cadera, falta de unión de fracturas y pérdida de tejidos blandos.

Las características histopatológicas incluyen alteraciones de la piel como áreas de piel

normal que alterna con zonas de esclerodermia, en las cuales la epidermis presenta un
aumento de melanina de la capa basal, la dermis es delgada y presenta zonas de
desorganización de fibras colágenas y áreas de hialinización. A nivel del tejido subcutáneo se
evidencia pérdida de tejido graso. En el hueso hay múltiples anomalías, tipo: osteolisis,
osteoporosis, displasia esquelética, necrosis avascular de la cabeza femoral, luxación de
cadera y fracturas sin resolución.

A nivel cardiovascular se encuentran placas ateromatosas, las cuales están presentes en

todos los vasos, pero son más prominentes en las arterias coronarias, la aorta y las
mesentéricas. Otro hallazgo son las calcificaciones de las válvulas aórtica y mitral, así como
signos de fibrosis, isquemia e infarto del miocardio.
Los hallazgos histopatológicos en el riñón son cariomegalia de células glomerulares con
hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. En las glándulas endocrinas se ha detectado atrofia
de tiroides y detención de la espermatogénesis en algunos pacientes.

Algunos estudios han detectado además la presencia de acumulación de un pigmento, la

lipofuscina en diferentes tejidos, con distribución similar a la encontrada en pacientes con
envejecimiento normal; sin embargo, estos hallazgos no han sido uniformes dentro de los
casos descritos posteriormente.

La principal causa de muerte (75%) son los trastornos cardiovasculares dentro de los cuales
se encuentran: el infarto de miocardio y la falla cardiaca congestiva.

Los trastornos cardiovasculares en el HGPS se deben a la aterosclerosis que padecen de

manera temprana , esta se caracteriza por la presencia de depósitos de lípidos en la capa
íntima de las arterias, ya sea de grande, mediano o pequeño calibre produciendo con el
tiempo, la denominada placa aterosclerosa que obstruye parcial o totalmente, la luz arteria
llevando a la isquemia miocárdica. La enfermedad del músculo cardíaco derivada de la
isquemia miocárdica, secundaria al proceso ateroscleroso coronario, ha recibido en el
transcurso de los años diferentes denominaciones, como: cardiopatía aterosclerosa,
cardiopatía coronaria, cardiopatía, isquémica, etc., siendo la cardiopatía isquemica
aterosclerosa coronaria la más acertada entre los entes fisiopatológicos.( Ver anexo 2)

El proceso ateroscleroso se desarrolla básicamente en la pared arterial, produciendo pérdida

de elasticidad, depósito anormal de lípidos (ateromas) y procesos obstructivos, lo que
finalmente ocasiona isquemia en las regiones afectadas. Las paredes arteriales son espesas
y compactas lo que les permite resistir las altas presiones generadas dentro del sistema
circulatorio. Están compuestas por cilindros concéntricos dispuestos uno dentro del otro, en
los cuales existen componentes celulares y extracelulares. Tres son las capas que
dispuestas como cilindros, forman la estructura arterial y que se denominan de la luz arterial
hacia la periferia de la siguiente manera:

1.- Intima arterial.

2.- Capa media o músculo-elástica.

3.- Capa externa o adventicia.

Capa íntima:

El endotelio es la zona más interna de la íntima arterial precisamente la que se encuentra en

el más próximo contacto con el torrente circulatorio. Esta situación topográfica del endotelio
le da la característica de una interfase biológica de capital importancia en la homeostasis
vascular y en las relaciones flujo sanguíneo-pared arterial.

Capa media o Músculo-Elástica:

La capa media o músculo-elástica arterial está limitada hacia adentro y hacia fuera, por las
capas elásticas interna y la externa respectivamente.

3.- Capa externa o adventicia:

Es la capa o tubo concéntrico externo de las arterias y está constituida por una envoltura de
fibras colágenas, en la cual se hallan los filetes nerviosos, los linfáticos y los vasos nutricios
de la arteria. Esta capa sirve de soporte mecánico a la arteria, cuando la capa media arterial
está debilitada por el proceso ateroscleroso. La teoría lipídica, fue propuesta por Virchow
señala que cualquier lesión mecánica o inflamatoria del endotelio vascular puede favorecer la
insudación de lípidos plasmáticos en la íntima arterial. La teoría de la Insudación enfatiza la
relación entre la elevación crónica del colesterol sérico y la producción de lesiones
ateroscleróticas. Virchow señaló que el ateroma es una enfermedad intrínseca de la pared
arterial, generada como una respuesta tisular a agentes nocivos provenientes de la sangre,
capaz de desarrollar una respuesta inflamatoria (endarteritis deformans).

Ver anexo 1:

Ver anexo 2:
El diagnóstico específico para progeria es principalmente clínico pero se puede apoyar con
pruebas genéticas.

PUNTOS IMPORTANTES: Como principales signos tenemos las alteraciones

cardiovasculares, como isquemia, cuadros trombóticos, angina, dolores de cabeza e incluso
infartos. Ligados a estas alteraciones, tenemos las complicaciones cerebrovasculares, que
pueden evolucionar a accidentes cerebrovasculares, convulsiones y ataques isquémicos
transitorios. Por último en cuanto a sistema cardiovascular se da una angiogénesis muy
notoria especialmente en la cabeza y que se da con el fin de suministrar el oxigeno a
aquellas partes del cerebro que sus arterias fueron estrechadas provocando también venas
prominentes en el cuero cabelludo.

También presentan alteraciones en la piel generalmente desde el primer año de vida, los
rasgos con piel tensa, blanda, carente de grasa subcutánea y con manchas oscuras, a veces
puede limitar el movimiento debido a la piel tensa al igual que molestias (como resequedad y
fotofobia) en los ojos al no poder cerrarlos correctamente. También hay caída del cabello, el
cual empieza de atrás, siendo la parte superior la última en desaparecer, al igual que las
cejas, generalmente las pestañas no son afectadas.

En cuanto a signos dentales, presenta maloclusión, erupción de dientes ectópicos, espacio

insuficiente en la mandíbula por micrognatia, alto porcentaje de caries, hipodoncia,
anquiloglosia y pseudofisura del paladar.

Cabe tener en cuenta los órganos que funcionan normalmente a pesar de tener progeria, los
cuales son: hígado, riñones, sistema gastrointestinal, el inmune y el cerebro (salvo las
alteraciones vasculares)
DATOS RADIOLOGICOS: Se encuentra osteoporosis, aunque la maduración ósea es
normal, también presenta una acroosteólisis (resorción del hueso en la falange distal),
desarrollo deficiente de la mandíbula, resorción clavicular, coxa breva (cuello femoral
acortado), coxa magna (cuello femoral ensanchado), displasia acetabular (acetábulo de
relativamente poca profundidad), osteoartritis de cadera, abocinamiento de la metáfisis y
epífisis femoral distal y de la metáfisis y epífisis tibial proximal.

DATOS DE LABORATORIO: Hay distintos grados de resistencia a la insulina, a veces

incluso diabetes mellitus insulinodependiente. También hay anomalías en el colágeno,
aumento en el metabolismo basal y alteraciones del colesterol sérico y de otros lípidos. Hay
niveles normales de hormona de crecimiento de 24 horas, aunque el factor de crecimiento
insulinoide de tipo I está reducido. En la orina hay cifras muy elevadas de ácido hialurónico.
En cuanto al ADN, se observan grados variables en cuanto a su reparación.

A causa de la apariencia tan característica, el diagnostico diferencial se tendrá que hacer con
pocas infecciones. Algunos casos de Síndrome de Hallermann-Streiff (presencia de
anormalidades craneofaciales típicas), se han diagnosticado erróneamente con progeria.
También se han confundido con progeria pacientes que presentaban el síndrome de Seckel
(crecimiento intrauterino, microcefalia, dwarfismo y facies (cara) peculiar) , Sindrome de
Bloom (autosómico recesivo mutaciones del gen BLM, que codifica una proteína de la familia
de las helicasas de ADN (enzimas implicadas en la replicación y transcripción del ADN); y
síndrome de Cockayne (autosómico recesivo se presentan en la segunda década de la vida,
con fotosensibilidad cutánea, defectos oculares y apariencia de baja estatura, orejas
grandes, extremidades largas, pies y manos grandes).

Progeria(Hutchinson-Gilford) autosómica recesiva,

Progeria variante: herencia dudosa, Piel atrófica, cabellos gris, hipogonadismo,

hipocrecimiento, demencia en la 2da década.

Pseudoprogeeria (Mulvihill-Smith): herencia incierta. Falta de pestañas y cejas, facies senil,

micrognatia, retraso mental, tetraperesia espástica. Hipocremiciento, microcefalia, glaucoma,
hipodoncia.

Progeria neonatal (Wiedeman-Rautenstrauch): autosómica recesiva. Cabello escaso, red

venosa superficial llamativa, lipodistrofia, Microcefália, hipodisplasia malar, incisivos
congénitos, Bajo peso al nacer, hipocrecimiento, retraso mental.

Metageria: autosómica recesiva. Envejecimiento prematuro, nariz fina, piel delgada,

lipodistrofia, telangiectasia, a veces úlceras en piernas, crecimiento normal o aumentado.

Werner: AR (8 p12-p11). Fragilidad cromosómica. Envejecimiento prematuro y progresivo.

Cabello cano, pérdida de dientes, cataratas, atrofia cutánea, Hiperqueratosis palmoplantar.
Hipocrecimirnto acentuado, infantilismo, pubertad muy atrasada. Arteroesclerosis precoz,
posible infarto de miocardio, calcificaciones coronarias, osteoporosis. Atrofia de la epidermis.
SINDROME CON RASGOS DE EHLERS-DANLOS: mutación autosómica dominante de
novo, trastorno del conéctivo con deficiencia de proteoglicano maduro. Facies progeroide,
cabello escaso y crespo, pestañas y cejar poco pobladas, hiperextensibilidad de la piel,
hiperlaxitud ligamentosa, hernia inguinal.

GERODERMIA OSTEODISPLÁSICA (BARNATTER): Autosómica recesiva, Piel atrófica e

hiperelásticca, hiperlaxitud auricular, hipotonía muscular. Micrognatia, microftalmia, frente
prominente.

S. DE LENZ-MAJEWSKI: Autosómica dominante. Displasia hiperostónica cráneo-diafisiaria

con aspecto progético, sinfalangismo, atresia de coanas.

Otros sondromes. Down. Hipopituitarismo, Hipogonadismo. Jopotiroidismo. Hoepffner-

Dreyer-Rudiger (lipodistrofia con lesiones pseudoesclerodérmicas). Garit (síndrome de piel
arrugada. Yunis-Varon (aspecto senil con displasia cleidocraneal). Displasia mandibuloacral
con síndrome progeroide o S. de De Barry (elastosis, progeria, hipocrecimiento). Síndrome
BOF (braquio-ocúlo-facial AD con pseudofisura de labio). Síndromes con hipotricosis
congénita.
Aunque no existe un tratamiento específico para progeria si se pueden tratar los síntomas
conforme se presentan.

Alteraciones en el sistema cardiovascular en los niños con progeria son muy frecuentes,
como los accidentes cerebrovasculares, hipertensión, angina, isquemia, e incluso
convulsiones. Sobre todo porque este tipo de enfermedades con las más comunes y la
principal causa de mortalidad en niños con HGPS. La causa como es bien conocida son los
eventos trombóticos causados por plaquetas que van afectando poco a poco el sistema de
irrigación normal del cerebro y puede conducir a dichas patologías.

El tratamiento farmacológico con ácido acetilsalicílico se ha demostrado que beneficia a

reducir los riesgos a sufrir problemas cardiovasculares y cerebrovasculares por problemas de
trombosis, convulsiones y dolores de cabeza al inhibir la agregación de plaquetas. Las dosis
de ácido acetilsalicílico suelen ser de 2 a 3 mg por kg de peso corporal. Se debe recordar
que si el niño con progeria enferma de varicela, se tiene inmediatamente que suspender el
tratamiento por riesgo a presentar el síndrome de Reye. En algunos casos, puede que el
paciente necesite una intervención quirúrgica del sistema cardiovascular. También se recetan
antihipertensivos, anticoagulantes, anticonvulsivos los cuales se deben administrar de
acuerdo a su peso, cuidando sus efectos secundarios y su efectividad. Por último cuidar de
una buena hidratación para mantener bajas las demandas del corazón.

En cuanto a su nutrición se recomienda proporcionarles una dieta altamente calórica, ya que

debido a la enfermedad, aunque su consumo de alimentos sea normal para otros niños, en
pacientes con progeria, la enfermedad no les permite aprovechar bien los alimentos para su
crecimiento. Una alimentación con calcio (de 1000 a 1200 mg por día) y vitamina D (400 IUD
por día) para la correcta absorción de calcio. Es necesario dar un seguimiento óseo
apropiado por medio de mediciones anuales de densidad ósea, exploraciones de columna,
cadera y geometría estructural.
Recordando que generalmente los ojos tienen ciertas características, es muy recomendable
su cuidado intenso, para evitar complicaciones lamentables. Es muy frecuente la necesidad
de gafas, por hipermetropía, así mismo administrar lágrimas artificiales tantas veces sea
necesario. Algunas veces también es probable que necesite gafas de sol para fotofobia.

En muchas ocasiones la prevalencia de alteraciones dentales es muy alta en HGPS, por lo

que es altamente recomendable la visita al odontólogo varias veces al año, para tratamiento
profiláctico, con fluoruro, ortodoncia, exámenes de rutina, así como educación a la salud
bucal.

No hay que olvidarse del tratamiento psicológico del niño, ya que es necesario tanto apoyar
al paciente como apoyar a los padres, para ayudar a estos a aceptar la enfermedad y vivir
con ella, enfrentando los problemas que se presenten.

Desde 2003 que se descubrió el gen LMNA, causante de la progeria, se ha investigado

intensamente la invención de fármacos para el tratamiento de la enfermedad, o por lo menos
prolongar la vida de los pacientes.

Algunos fármacos que se están estudiando son:

a) Inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI)

b) Una estatina denominada pravastatina

c) Un bifosfonato denominado ácido

zoledrónico

Estos fármacos en general tienen la función

de bloquear la producción o unión del grupo
farnesilo a la proteína de la progerina, la
cual se mencionó anteriormente

Medicamentos empleados en los estudios:

Lonadarnib: es inhibidor de la
farnesiltransferasa (TFI), los cuales son
fármacos que inhiben una enzima para unir
al grupo farnesilo a las proteínas. Este
medicamento, es usado para combatir el
cáncer, aunque las células que sintetizan progerina, no son cancerígenas, comparten la
necesidad de ser farnesiladas como las del cáncer, para ser funcionales. Esta droga, NO
está aprobada por la Administración estadounidense de alimentos y fármacos y por lo tanto
solo puede ser probada en medios de estudios muy especializados.

Pravastatina: Es una estatina, la cual, por lo general se usa para combatir la

hipercolesterolemia y así impedir una enfermedad cardiovascular. Aunque los niños con
progeria por lo general no padecen de hipercolesterolemia, la pravastatina se usa porque
también es un inhibidor de para la producción de la molécula de farnesilo.

Ácido zoledrónico: es un bifostonato, normalmente se usa para mejorar la densidad ósea

en mujeres con osteoporosis y prevenir fracturas en pacientes con ciertos tipos de cáncer.
Los niños con progeria, pueden tener una densidad ósea baja, el ácido zoledrónico les puede
ayudar con este problema además de que también bloque la producción de la molécula de
farnesilo.

La edad media de estos pacientes es de 14 años aunque se han reportado casos que llegan
hasta el final de la tercera década. La muerte se da principalmente por complicaciones
cardiacas o cerebrovasculares y sucede en promedio entre los 5 y los 20 años.
El asesoramiento genético debería ser considerado un componente integral en el enfoque
genético de la enfermedad humana. Puede definirse como “el proceso mediante el cual los
pacientes o los familiares con riesgo de padecer un trastorno posiblemente hereditario son
advertidos sobre las consecuencias de la infección, la probabilidad de desarrollarla o de
transmitirla” y los medios de prevención o tratamiento.

El objetivo fundamental del asesoramiento genético es brindar información al paciente o a la

familia pero, para hacerlo de modo preciso, es necesario cumplir varias etapas.

DIAGNOSTICO: Evaluación clínica de los individuos afectados. Confirmación de lass

historias clínicas.
ESTIMACIÓN DE RIESGO: Registro de los antecedentes familiares. Reconocimiento de
tipos específicos de herencia.
Interacción con información para proporcionar una estimación especifica.
COMUNICACIÓN: Momento adecuado. Capacidad para relacionarse con otros.
Programación de asesoramiento.
SEGUIMIENTO: Disponibilidad de tratamiento. Otras medidas preventivas. Información sobre
la naturaleza del trastorno.

En la mayoría de los casos, la iniciación del asesoramiento genético se realiza con una
persona afectada, que recibe el nombre de propósito o caso índice. Es responsabilidad de
quien realiza el asesoramiento genético confirmar el diagnostico del caso índice. Es
responsabilidad de quien realiza el asesoramiento genético confirmar el diagnostico del caso
índice. Esto se efectúa mediante el examen físico o la obtención dde copias de los registros
médicos más importantes. Cuando se establece el diagnostico, el asesor puede llevar a cabo
el paso siguiente, o sea, la estimación del riesgo. El riesgo se define como un número. P. la
probabilidad de que el trastorno se produzca o recidive. Antes de calcular el riesgo es
necesario obtener una historia familiar exhaustiva. La importancia de este hecho es clara. Se
obtiene la genealogía utilizando signos convencionales. Si las preguntas formuladas sobre la
familia del caso índice son especificas en vez de generales, tienen más probabilidades de
brindar una información útil. Al obtener una historia familiar deberá presentarse especial
atención a las muertes neonatales o infantes producidas en la familia, hijos anteriores con
defectos de nacimiento, niños o adultos con retardo mental o sordera, mujeres con abortos
múltiples adultos con talla alta o baja. La historia completa también deberá incluir información
sobre alergias, neoplasias malignas, enfermedad coronaria, diabetes, hipertensión y otros
signos pertinentes al trastorno del propósito. Como se aprecia en el caso presentado más
adelante, es necesario descartar la consanguinidad de los padres.

Durante las discusiones con la familia del propósito es útil recordar ciertas definiciones.Los
rasgos es útil recordar ciertas definiciones. Los rasgos autosómicos dominantes varían con
mayor frecuencia en su expresión clínica que los autosómicos recesivos. Por lo tanto es
importante examinar a todos los hermanos de ambos progenitores para descartar la
expresión variable. Por ejemplo, un nio en quien se diagnostica neurofibromatosis puede
tener padres de aspecto físico normal. Sin embargo, en el examen físico detallado uno de los
progenitores puede tener mulltiples manchas café con leche. El riesgo de recurrencia de la
neurofibromatosis en un hermano será entonces del 50%. Cuando los exámenes de los
padres y los antecedentes familiares son negativos, se considera que el caso corresponde a
una nueva mutación y el índice de recurrencia es de 0%. La penetración es la frecuencia de
aparición de un fenotipo cuando existe un gen mutado. El fenotipo está presente (penetrante)
o ausente (no penetrante).
Pleiotropia significa que existen múltiples efectos fenótipicos del mismo gen o par de genes.
La neurofibromatosis por ejemplo, esta enfermedad puede tener efectos en la piel, nervios
periféricos, ojos, cerebro y sistema esquelético. En la heterogeneidad genética diferentes
genes o distintos mecanismos pueden conducir a fenotipos similares. Los pacientes con
síndrome de Turner y Noonan son semejantes entre sí, pero en el primero el paciente carece
de un cromosoma Z o de parte de éste, y en el segundo, el número de cromosomas es
normal. El síndrome de Noonan con frecuencia se transmite en forma autosómica dominante.
Después de reunir los detalles familiares importantes y de comenzar el análisis de la
genealogía, es necesario observar si existe más de una persona afectada en la familia. La
evidencia de transmisión vertical (de padre a hijos) es más característica de una herencia
autosómica dominante, mientras que la transmisión horizontal (múltiples productos afectados
en la misma generación) es mas típica de la herencia autosómica recesiva. Las evidencias
de transmisión de un varón a otro son incompatibles con la herencia ligada a X. El asesor
deberá recordar que los familiares de primer grado comparten la mitad de sus genes; entre
los ejemplos se hallan padres, hermanos e hijos. Los familiares de segundo grado comparten
un cuarto de sus genes; son los abuelos, los nietos, tíos, tías, sobrinas, sobrinos y medios
hermanos. Los familiares de tercer grado, bisabuelos, bisnietos y primos hermanos,
comparten un octavo de sus genes.

El cálculo del riesgo no sólo se basa en la información obtenida con la historia familiar y al
análisis de la genealogía, sino también con la historia familiar y al análisis de la genealogía
obtenida con la historia familiar y al análisis de la genealogía, sino también en pruebas de
laboratorio en algunos casos. Como ejemplo, una mujer joven preocupada por un
antecedente familiar de distrofia muscular de Duchenne solicita asesoramiento genético. Su
tío materno y su hermano tuvieron diagnósticos confirmados de este trastorno. Por el análisis
dela genealogía, esta joven tiene un riesgo a priori del 50% de ser portadora, pero esta cifra
puede modificarse de acuerdo con el resultado de la determinación de CPK
(creatinfosfoquinasa) y de los análisis del DNA.
La comunicación es un elemento clave, los factores importantes son: tiempo suficiente para
el asesoramiento, privacidad, capacidad para escuchar y relación entre el momento del
asesoramiento y el diagnostico. Es bastante común que los padres “olviden” el riesgo exacto
de una recurrencia cuando se les informa simultáneamente que su hijo padece una
enfermedad grave. A menudo es útil realizar la sesión de asesoramiento con un registro
escrito para los interesados con el objeto de documentar lo informado.

Por último, el asesoramiento genético debe abarcar una descripción de los métodos
terapéuticos, preventivos, de diagnóstico prenatal o de modificación de los trastornos
disponibles.
Dado el impacto acumulativo de las enfermedades genéticas sobre la población pediátrica
general, es sorprendente que el asesoramiento genético no desempeñe un papel más
importante en la asistencia pediátrica. Riccardi y col. (1978) revisaron las historias médicas
de 478 pacientes afectados por uno de 10 trastornos genéticos. En las familias afectadas se
observó que en un 84% tenpiasn un riesgo de recurrencia superior a 1% ofreció
asesoramiento genético en dos casos (0.4%). Es responsabilidad del pediatra de atención
primaria asegurar que si el paciente tiene una enfermedad genética se le brindará el
asesoramiento que corresponda y documentarlo en el registro médico.
1. Pollex RL, Hegele RA. Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Clin Genet (Canada).
2004: 66: 375–381.

2. Hennekam R.M. Hutchinson – Gilford Progeria Syndrome: Review of the Phenotype.

En: American Journal of Medical Genetics Part A (Londres). 2006:140: 2603 – 2624

3. Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, Glynn MW, Singer J, Scott L, Dutra A, Pak E,
Durkin S, Csoka AB, Boehnke M, Glover TW, Collins FS. Recurrent de novo point
mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 2003;423
:293–8.

4. Pierce A.B. Análisis de pedigríes, aplicaciones y pruebas genéticas. En: Génetica. Un

enfoque conceptual. 3ed. España: Panamericana; 2009. P.134-159.