Integrantes: Margarita Morocho, Paola Rodas, Caterine Siguencia; Docente: Dra.

Ruth Rosas
Universidad de Cuenca; Facultad de Ciencias químicas; Escuela de Bioquímica y
Farmacia
Asignatura: Toxicología; Fecha De Entrega: 30/10/2018

MECANISMO DE ACCION DE LOS RADICALES LIBRES

Por su elevada inestabilidad los radicales libres pueden reacciones con moléculas de las células
quitándoles un electrón (oxidación), lo que conduce a la perdida de la función celular. El
desequilibrio entre el incremento de la producción de radicales libres y la incapacidad o
insuficiencia de los mecanismos neutralizadores genera estrés oxidativo, lo que daña estructuras
vitales de las células como lípidos, proteínas y el ADN. Favoreciendo el desarrollo de
enfermedades crónicas como el cáncer, diabetes, asma, artritis reumatoide, etc. Asi como acelerar
el envejecimiento.

Los radicales libres, los cuales pueden ser definidos como átomos o moléculas con uno o más
electrones desapareados en alguno de sus orbitales electrónicos. Este electrón es generalmente el
que le proporciona su alta capacidad reactiva. Los radicales libres derivados del oxígeno son
considerados los más importantes radicales producidos por los seres vivos. El oxígeno molecular
tiene una configuración electrónica única y es considerado por sí mismo un radical libre. La
adición de un electrón al dioxígeno forma el radical superóxido el cual es considerado la principal
especie reactiva del oxígeno (ERO) porque reacciona con un mayor número de moléculas para
formar otras ERO secundarias. La producción del radical superóxido se origina principalmente
en la mitocondria.

Una ERO que se produce como resultado del metabolismo celular es el peróxido de hidrógeno
(H2O2), que puede ser generado directamente por algunas enzimas óxido reductasas, como es el
caso de la glucosa oxidasa y la isoforma de la nicotinamida adenindinucleótido fosfato reducido
(NADPH) oxidasa. Sin embargo, la mayoría del H2O2 es producto de la dismutación del radical
superóxido que es producido en la mayoría de las reacciones catalizadas por las NADPH oxidasas,
por la fuga de electrones provenientes de la cadena mitocondrial de transporte de electrones, la
biotransformación de xenobióticos y otras flavoproteínas. Otro sitio de producción del H2O2, son
los peroxisomas, donde se presentan diferentes reacciones de biotransformación en las que el
oxígeno es reducido a H2O2 por los electrones provenientes de las moléculas a detoxificar;
posteriormente, el H2O2 es convertido en agua en los propios peroxisomas. Sin embargo, el
proceso bioquímico que induce más H2O2 es la β-oxidación de ácidos grasos que se lleva a cabo
en los peroxisomas; debido a las reacciones enzimáticas de las flavinoxidasas. El H2O2 es una
ERO muy importante ya que al igual que el radical superróxido puede dar origen a otras ERO
secundarias.
el H2O2 es uno de los más importantes, ya que se le ha considerado un segundo mensajero porque
diferentes tipos de enzimas pueden modular sus concentraciones, como el caso de las óxido
reductasas y en especial la NADPH que incrementan sus niveles celulares o la actividad de
enzimas como la catalasa, glutatión peroxidasa y peroxiredoxinas que se encargan de disminuir
sus concentraciones celulares.
El H2O2 es una molécula muy estudiada por ser un segundo mensajero y por sus propiedades
fisicoquímicas que le permiten ingresar fácilmente al interior de la célula. Entre las ERO más
importantes que se producen durante el metabolismo de los organismos aeróbicos se encuen
tra el radical hidroxilo que puede ser considerado como la forma sin carga neta del ión hidroxilo.
El radical hidroxilo tiene una alta reactividad que lo hace sumamente peligroso y, además,
presenta un tiempo de vida muy corto de aproximadamente 10 segundos14. Estas propiedades
químicas del radical hidroxilo le permiten reaccionar rápidamente con cualquiera de las moléculas
que se encuentran a su alrededor.
Una de las reacciones más conocidas en donde se produce el radical hidroxilo es la reacción de
Fenton; ahí el peróxido de hidrógeno reacciona con el hierro de manera homolítica, formando un
anión hidroxilo y un radical hidroxilo

(Fe2+ + H2O2 Fe3+ + • OH + OH−)

El ion ferroso libre, requerido para la reacción de Fenton, es muy escaso en el interior de las
células, donde se encuentra unido a las hemoproteínas o, como ion férrico unido a la ferritina;
en la sangre, el Fe II está en la hemoglobina, y el Fe III es transportado por la transferrina, y
como tal penetra en las células y es almacenado; allí se libera por el pH ácido y por proteolisis.
Entonces, cuando se forma ion superóxido, ocurre:

Fe3+ O2•– → Fe2+ O2

Fe2+ + H2O2 → Fe3+ OH• + OH–

que, en conjunto, constituye la reacción de Haber-Weis, en que el Fe3+ actúa de catalizador

para:
O2•– + H2O2 → OH• + OH– + O2

Frente a ellos las células poseen varios mecanismos defensivos, como son los antioxidantes

ENFERMEDADES CRONICAS GENERADAS POR EL ESTRÉS OXIDATIVO

INTRODUCCION

En los últimos 30 años viene desarrollándose cada día un interés mayor por los problemas
relacionados con el estrés oxidativo, los radicales libres, las especies reactivas del oxígeno y los
antioxidantes, todo esto dado por la importancia que poseen en la bioquímica, la biología y la
medicina. (Gutiérrez, 2012)
Las especies reactivas, generadas en situación de estrés oxidante, pueden iniciar procesos
patológicos graves y favorecer su progresión debido al impacto que tienen las especies reactivas
de oxígeno (ERO) o especies reactivas de nitrógeno (ERN) en las proteínas; pueden afectar a
proteínas de señalización de gran importancia biológica al inducir un aumento o disminución de
su función, o la pérdida de esta. Conforme se ha ido profundizando en el conocimiento de los
radicales libres, se ha descubierto que están asociados a muchas patologías en el ser humano,
como son: procesos reumáticos, enfermedades renales, neurológicas, endócrinas
broncopulmonares, entre muchas otras; las más destacadas son las cardiopatías, cáncer y diabetes.
(Octavio Maldonado Saavedra, 2010)

 DIABETES
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica de origen endócrino, cuya principal
característica bioquímica es la hiperglucemia crónica asociada a fallas en la acción o producción
de la insulina, con alteraciones del metabolismo intermedio de lípidos y proteínas. Los radicales
libres presentes en los sujetos diabéticos se asocia con la hiperglucemia crónica que caracteriza a
esta enfermedad, pues ante un exceso de glucosa circulante se activan varias vías metabólicas no
muy usuales en el organismo, lo que conduce a la generación de otros metabolitos, entre los cuales
se encuentran radicales libres del oxígeno. En la hiperglucemia, la glucosa puede reaccionar con
los grupos amino de las cadenas laterales de las proteínas para formar productos más estables
como son los cuerpos de Amadori --glicación no enzimática de las proteínas séricas. Estos
compuestos pueden reducir al oxígeno para formar inicialmente radical superóxido. En la
hiperglucemia se favorece la formación de radicales libres debido a la autooxidación de la
glucosa. La glucosa, como todos los α-hidroxialdehídos, se encuentra en equilibrio con la forma
enediol. El enediol, en presencia de metales pesados como el Cu+2, puede dar lugar a la formación
del radical enediolil, el cual, en presencia de oxígeno, forma el radical superóxido y un
cetoaldehído. El radical superóxido, como ya se mencionó anteriormente, puede formar peróxido
de hidrógeno y radical hidroxilo. El cetoaldehído también puede ser tóxico, ya que puede
reaccionar con los grupos amino de las cadenas laterales de las proteínas y, en un proceso
autooxidante, generar radical superóxido

Por otro lado, se ha vinculado a los radicales libres con los niveles bajos de insulina en los
pacientes diabéticos, pues se ha demostrado que las células beta del páncreas no son inmunes al
daño por los radicales libres. Así que, ya instalada la enfermedad, es posible que empeore la
situación del sujeto diabético, dado que disminuye la secreción de insulina en el páncreas por
interferencia de los radicales libres sobre el proceso normal de producción y secreción de insulina.
Todas estas características de daño molecular pueden contribuir a las complicaciones del
diabético, incluyendo la aterosclerosis. (Octavio Maldonado Saavedra, 2010)

 CÁNCER
El cáncer es un conjunto de enfermedades de origen multifactorial. Se caracteriza principalmente
por un crecimiento anormal, una proliferación acelerada y no controlada de las células, con
capacidad de formar un tumor y metástasis en diferentes tejidos.
El estrés oxidante y el proceso tumoral se encuentran estrechamente relacionados a través de la
oxidación del material genético. Se dice que una pequeña cantidad de oxidantes, tales como el
peróxido de hidrógeno, juegan un papel crucial como segundos mensajeros en la transducción de
señales para la activación, diferenciación y proliferación celular. Parece ser que la inducción o
inhibición de la proliferación celular depende de los niveles de oxidantes y antioxidantes en la
célula.
En un ambiente con un nivel reducido de estos agentes se estimula la proliferación; sin embargo,
un ligero cambio hacia un ambiente oxidado induce la apoptosis o necrosis celular. Por lo que se
puede decir que la apoptosis es inducida por un estímulo moderado de oxidantes y la necrosis por
un efecto oxidante intenso.
Algunos estados deficientes en sistemas antioxidantes cursan con alteraciones neoplásicas
importantes. En el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi o en la Ataxia Telangiectasia,
consideradas como enfermedades con una alta incidencia tumoral, se observan alteraciones de los
mecanismos de defensa antioxidante en sangre y tejidos de las personas afectadas.
Kuchino, Nishimura y el grupo de Grollman, Ellos demostraron que la oxidación de la guanina a
8-oxo-desoxiguanosina inducía errores en la replicación del ADN por parte de la polimerasa
dependiente de ADN. Los cambios conformacionales inducidos por la guanina oxidada parecen
ser los responsables del apareamiento de bases nucleotídicas no complementarias, al permitir el
establecimiento de puentes de hidrógeno con adenina (A) y timina (T). Posiblemente, la transición
mutagénica G-C a A-T sea la lesión más frecuente en términos oxidantes. Estos errores, que
persisten a pesar de los mecanismos de reparación, se producen tanto de forma espontánea como
inducidos por agentes oxidantes (Octavio Maldonado Saavedra, 2010)

 ENVEJECIMIENTO
El envejecimiento es un proceso multifactorial. Una de las teorías que ha tenido mayor peso en
los últimos tiempos acerca del envejecimiento es la acumulación y producción de radicales libres,
esta teoría fue propuesta por Denham Harman en 1956:
>>El envejecimiento se da ya que el radical libre toma el electrón que les hace falta de las células
del colágeno ubicado en la piel, dando como consecuencia, que la piel pierda su elasticidad al
dañarse las fibras elásticas y la aparición precoz de arrugas y sequedad<<; es decir, los radicales
libres se generan debido a la falla de los mecanismos antioxidantes y se acumulan provocando un
estrés oxidativo que daña las estructuras celulares desembocando en una muerte celular.
Varios autores han encontrado una relación entre la oxidación del glutatión y el envejecimiento
de varios animales. Esta oxidación puede deberse a un aumento en la producción de radicales
libres o a una disminución en su capacidad de detoxificación. De este modo, el envejecimiento se
asocia con una disminución de las enzimas que catalizan la reducción del glutatión, como la
glutatión reductasa o la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, y a un aumento de la actividad de las
enzimas que favorecen la oxidación del glutatión como la glutatión peroxidasa o la transferasa.
(FERNÁNDEZ, 2002)

 LA ATEROESCLEROSIS:
La formación de la placa arteriosclerótica se inicia con la captación de lipoproteínas de baja
densidad (LDL) por los macrófagos que se transforman así en células espumosas. Estas células
son captadas por el endotelio mediante moléculas de adhesión y se acumulan en el espacio
subendotelial, donde inducen la migración de células musculares, su proliferación e hipertrofia.
En determinadas condiciones oxidativas las lipoproteínas se fragmentan y se alteran determinados
residuos de aminoácidos de la apoproteína de la LDL. Estas LDL oxidadas o productos liberados
de ellas, van a tener mayor poder aterogénico ya que son captadas más avidamente por los
macrófagos, son citotóxicas para el endotelio y estimulan la producción de factores vasoactivos,
de adhesión, trombóticos y de proliferación de células musculares lisas de la vasculatura,
iniciando o extendiendo la lesión ateroesclerótica. Se ha demostrado una estrecha relación entre
RLO y lipoproteínas de baja densidad (LDL) y se sabe que su aumento tiene un conocido valor
predictivo directo en la aparición de ateroesclerosis.
Muchos factores de riesgo de la ateroesclerosis como pueden ser la hipertensión,
hipercolesterolemia y tabaquismo, pueden actuar induciendo un desequilibrio entre prooxidación
y antioxidación. (Elejalde Guerra, 2001)

 INSUFICIENCIA RENAL AGUDA (IRA) Y CRÓNICA (IRC):

El daño tubular por isquemia/reperfusión está, al menos en parte, ocasionado por el aumento del
estrés oxidativo de la IRA. Los RLO producen la activación de la enzima xantina-oxidasa y de
los neutrófilos, mecanismos importantes del daño renal por isquemia/reperfusión. El NO (óxido
nítrico) parece aumentar en la fase isquémica y los RLO en la de reperfusión, por lo que el balance
NO/RLO condicionará la magnitud del daño, así como los donantes de NO tendrán un potencial
papel citoprotector frente a la acción de los RLO.
Los RLO van a jugar un importante papel en el desarrollo del daño renal y en la formación de la
proteinuria. La pérdida de nefronas conduce a una mayor producción de RLO. El aumento de la
peroxidación de lípidos de la membrana de los glóbulos rojos está consistentemente documentada
en pacientes con IRC, lo cual es un reflejo del aumento del estrés oxidativo por los RLO. En los
pacientes trasplantados de riñón también hay evidencia de aumento de oxidación de LDL. Este
hecho facilita la progresión de la ateroesclerosis, contribuyendo al rechazo agudo y crónico
vascular del órgano trasplantado. (Elejalde Guerra, 2001)

 HIPERTENSIÓN ARTERIAL (HTA):

La HTA puede ser considerada como un conjunto de resultados sistémicos de las lesiones
(vasculares, parenquimatosas, etc.) producidas por los RLO. En la HTA se ha encontrado
aumento de la peroxidación de lípidos, tanto en plasma como en las membranas celulares, así
como un aumento en la cantidad total de lípidos y una disminución de la capacidad antioxidante
(90,116). La HTA predispone a acelerar la ateroesclerosis, al menos en parte a causa de la sinergia
entre elevación de presión sanguínea y otros estímulos aterogénicos que inducen estrés oxidativo
en los vasos arteriales. (Elejalde Guerra, 2001)

 ALZHEIMER:
Hay una extensiva evidencia de que el daño oxidativo y la disfunción mitocondrial producidos
por los radicales libres son un factor importante para las enfermedades neurodegenerativas, entre
las que se encuentra esta patología.
El péptido β-amiloide se forma a partir de la proteína precursora de amiloide (APP) Esta proteína
se puede hidrolizar mediante la acción de unos enzimas llamados secretasas (α, β y γ secretasas).
El producto de la hidrólisis proteica es un péptidos de pequeño tamaño solubles, este péptido
circula en concentraciones bajas en el líquido cefalorraquídeo y sangre. En concentraciones
fisiológicas actúa como factor neurotrófico y neuroprotector. El problema surge cuando la γ-
secretasa libera péptidos β-amiloide de mayor tamaño, no solubles, dando lugar a la formación
de las placas seniles. Hay muchos factores que pueden influir en el procesamiento de la APP y
generar péptidos β-amiloide, como la dieta, el estado hormonal y las mutaciones genéticas, edad.
Las placas seniles son depósitos extracelulares de beta-amiloide en la sustancia gris del cerebro y
que se asocian con la degeneración de las estructuras neuronales, así como una abundancia en
microglía y de astrocitos. Un número elevado de estas placas y ovillos de fibrina son elementos
característicos de la enfermedad de Alzheimer que pueden ser producidas por la formación de
radicales libres de oxígeno (ROS), que alteran la función de la propia membrana afectando al
intercambio de iones. Además, los ROS pasan al citosol y producen daño a macromoléculas como
proteínas, lípidos y ADN. (Casanova, 2017)
DISCUSIONES
Existen varios trabajos en los cuales se expone la relación existente entre el estrés oxidativo y
algunas enfermedades degenerativas, N.F. Boyd y V.Mc Guire realizaron un estudio en 37 450
mujeres que tenían el diagnóstico de displasia mamaria y encontraron elevación de los niveles de
lípidos peroxidados.
El Linxian General Population Study realizado en una población china de 30 000 personas mostró
una reducción significativa del cáncer de estómago en aquellos que ingirieron suplementos de
antioxidantes.
El estudio MONICA de la OMS mostró una correlación inversa entre los niveles de vitamina E y
la mortalidad por infarto del miocardio en 16 ciudades europeas.
El Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) agrupó a 2 000 pacientes con enfermedad
coronaria comprobada por coronariografía, que fueron divididos en 2 grupos: a uno se le
administró un placebo y al otro 800 UI de vitamina E; después de un seguimiento de 510 día se
observó una disminución de la mortalidad por infarto del miocardio en el grupo tratado.
(Gutiérrez, 2012)

CONCLUSIONES
En conclusión, podemos afirmar que en condiciones normales los radicales libres no son dañinos
para nuestro organismo y que, además, están involucrados en diversos procesos fisiológicos que
son benéficos para el medio celular. Sin embargo, cuando las defensas antioxidantes se ven
superadas por especies oxidantes, nuestras células se ven comprometidas por el estrés oxidante
que se establece, situación que afecta indiscriminadamente a diversas biomoléculas, ocasionando,
por ejemplo, diversas mutaciones en el DNA, oxidación de moléculas de glucosa, peroxidación
de lípidos, que respectivamente o en adición, están relacionadas con enfermedades
crónicodegenerativas como cáncer, diabetes, Alzheimer, ateroesclerosis, hipertensión arterial y
diversas patologías cardiovasculares (Octavio Maldonado Saavedra, 2010)

BIBLIOGRAFÍA
Octavio Maldonado Saavedra, E. N. (7 de Julio de 2010). Radicales libres y su papel en
las enfermedades crónico-degenerativas. Centro de Investigaciones Biomédicas-
Doctorado en Ciencias Biomédicas-UV,.
Gutiérrez, J. R. (Junio de 2012). Daño oxidativo, radicales libres y antioxidantes. Scielo,
31(2).
FERNÁNDEZ, F. P. (2002). Obtenido de
http://apps.elsevier.es/watermark/ctl_servlet?_f=10&pident_articulo=13034834
&pident_usuario=0&pident_revista=4&fichero=4v21n07a13034834pdf001.pdf
&ty=17&accion=L&origen=doymafarma&web=www.doymafarma.com&lan=e
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Elejalde Guerra, J. (junio de 2001). scielo. Recuperado el 28 de octubre de 2018, de
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Instituto de la melatonina. (2017). Enfermedad de Alzheimer. Obtenido de
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Casanova, J. P. (2017). Enfermedad de Alzheimer. Obtenido de https://fiapam.org/wp-
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