UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

INTRODUCCIÓN AL
METABOLISMO SECUNDARIO

COMPUESTOS DERIVADOS DEL

ÁCIDO SHIKIMICO

Profesor
Gabriel Jaime Arango Acosta Dr. Sc. Pharm.
Facultad de Química Farmacéutica

Medellín, mayo de 2010

 1

CONTENIDO PAG.

INTRODUCCIÓN AL METABOLISMO SECUNDARIO 2

GENERALIDADES 2
Metabolitos primarios, Metabolitos intermediarios,
Metabolitos secundarios 3
REACCIONES ENZIMATICAS 3
Mecanismos enzimáticos 4
BIOSÍNTESIS 7
Método biosintético 8
Isótopos estables e Isótopos radioactivos 10
FOTOSÍNTESIS 13
Fijación del carbono 13
Ciclo de Calvin (Plantas C3) 14
Plantas C4, 15
Metabolismo Ácido de las Crasulaceas, CAM 16
COMPUESTOS DERIVADOS DEL ACIDO SHIKIMICO
16
Biosíntesis del Acido Shikimico 17
Biosíntesis de fenilalanina y tirosina 18
Biogénesis de los ácidos cinámicos 19
Fenilpropanoides 19
Compuestos C6C2C6 estilbenos 23
Plantas que contienen compuestos fenil propanos 24
COMPUESTOS (C6C3)2 (LIGNANOS) 24
Lignanos propiamente dichos, 25
Neolignanos, Lignoides, Lignanos diversos,
26
Lignanos conjugados 27
Biogénesis de lignanos 27
Extracción de lignanos 29
Características espectrales de los lignanos 29
Interés biológico de los lignanos 30
Algunas plantas que contienen lignanos 30
ESTRUCTURAS POLIMÉRICAS 30
Ligninas 30
Taninos, 31
Principales plantas que contienen taninos 32
CUMARINAS 34
Biosíntesis de cumarinas 34
Cumarinas simples 35
Cumarinas complejas Furanocumarinas, 36
Piranocumarinas, 37
Cumarinas diversas 38
Técnicas de extracción de cumarinas 39
Métodos espectroscópicos para determinar cumarinas 39
Principales plantas que contienen cumarinas 41
BIBLIOGRAFIA 42
 2

INTRODUCCIÓN AL METABOLISMO SECUNDARIO

GENERALIDADES

Farmacognosia: El término Farmacognosia fue utilizado por primera vez por el alemán
Aenotheus Seydler, quien lo uso en su tesis doctoral en 1815, en, Analecta
Pharmacognostica. Del Griego Pharmakon: droga y Gignosca: adquirir conocimiento
de algo; por lo tanto la Farmacognosia es el estudio de las materias primas de origen
biológico: vegetal, microbiano (hongos, bacterias) y animal. Estudia tanto substancias
con propiedades terapéuticas como substancias tóxicas, excipientes u otras substancias
de interés farmacéutico, en general, es la ciencia que estudia los aspectos botánicos,
químicos, biológicos y económicos de las drogas, destinadas a la preparación de
medicamentos, de aquí que muchos autores designan a la farmacognosia como “Materia
médica” o “Materia Farmacéutica”[1]. La Farmacognosia es la más antigua de las
ciencias médicas, el hombre primitivo tuvo que aprender a distinguir los productos que
le servían de alimento y los curativos de los tóxicos.

La Farmacognosia tiene como metas:

• El conocimiento de las plantas utilizadas en terapéutica con miras a la obtención de
drogas en cantidades y calidades convenientes.
• La prospección de nuevas plantas con fines terapéuticos, aquí colaboran:
• La etnofarmacognosia (Conocimiento popular de la farmacognosia)
• La química hemisintética (Síntesis de sustancias a partir de otras conocidas)
• La quimiotaxonomía (Relación entre las tipos sustancias químicas
encontrados en un ser vivo y su clasificación taxonómica)

El término biosíntesis es sinónimo de anabolismo y se refiere a la formación de

moléculas complejas a partir de moléculas sencillas, esto implica la formación de
enlaces carbono-carbono y de otros tipos, a través de reacciones catalizadas por
enzimas.

En el esquema siguiente vemos como en condiciones extremas de temperatura y presión,

se muestra la posible formación de macromoléculas complejas a partir de simples
moléculas inorgánicas.

Los seres vivos a partir de H2O, CO2 (por medio de la fotosíntesis) y una fuente
inorgánica de nitrógeno, efectúan el proceso completo, produciendo moléculas orgánicas
y luego macromoléculas, las cuales se ensamblan en estructuras superiores (organelos)
que conforman la célula. La composición química de todas las células es similar,
contienen agua (alrededor de 70%), y en partes mas o menos iguales, proteínas, ácidos
nucleicos, carbohidratos y lípidos.

En general podemos decir que los productos naturales se han dividido en tres grupos
debido a los diferentes factores que caracterizan a cada uno de ellos.

• Metabolitos primarios Son macromoléculas fundamentales para los seres vivos, de

distribución general, que sirven para la producción de metabolitos secundarios, son
incorporados directamente del medio o sintetizados a través de reacciones
bioquímicas intracelulares.
 3

[2, 3]
SINTESIS DE LAS ESTRUCTURAS CELULARES

la célula la célula
y sus
organelos

estructuras membranas cromosomas ribosomas pared celular

supramoleculares

proteinas RNA DNA celulosa

macromoléculas lípidos proteinas proteinas

moléculas aminoácidos nucleótidos monosacáridos

orgánicas
ác. grasos

moléculas
inorgánicas CO2 H2O NH3

• Metabolitos intermediarios Son moléculas pequeñas que corresponden a un

metabolismo central, producidos directamente de ciclos metabólicos primarios.
• Metabolitos secundarios Es el producto de un metabolismo específico, originados a
partir de un metabolismo intermediario, de distribución restringida, con una función
metabólica específica, se encuentran almacenados en el interior de las vacuolas.

TIPOS DE METABOLISMO
PRIMARIO INTERMEDIARIO SECUNDARIO
Carbohidratos Monosacáridos Glicósidos, Azúcares modificados, Ac. Urónicos
Glucosa, fructosa heparina
Proteínas Aminoácidos Alcaloides, taninos, fenil propanos, cumarinas
Lípidos Ácidos grasos Policétidos, terpenos, esteroles, triterpenos
Ácidos nucleicos Bases Tetrapirroles, alcaloides imperfectos

REACCIONES ENZIMATICAS
La formación de metabolitos primarios, intermediarios y secundarios resumida en el
cuadro general del metabolismo secundario, ocurre a través de reacciones enzimáticas,
las enzimas que actúan como catalizadores de superficie generalmente tienen naturaleza
protéica lo que las hace muy difícil de aislar y purificar, debido a esto su clasificación se
hace de acuerdo a su acción[3]:

Clase Nombre Actividad catalítica

(Grupo)
1 Oxidorreductasas
2 Transferasas
3 Hidrolasas
4 Liasas
5 Isomerasas
6 Ligasas
Cambio de estado de oxidación, ej. -CHOH a -C=O
Transferencia de un grupo, ej. Transferencia de metilos C1
Hidrolizar, ej. de ésteres o péptidos
Reacciones de ruptura de enlaces, ej. liasa de carbono-nitrógeno
Isomerizaciones, ej. epimerización cis-trans
Reacciones de formación de enlaces, ej. enlaces C-C

Cuadro 1: Clases de enzimas y su actividad catalítica

Las enzimas generalmente tienen un grupo protéico (cadenas de aminoácidos) y un

grupo prostético no aminoacídico, el cual, de acuerdo a su naturaleza, se clasifica en:
 4

Cromoproteínas Co, Mg, Fe

Glicoproteínas azúcares
Lipoproteínas ácidos grasos
Fosfoproteínas ácido fosfórico
Métaloproteínas Cu, Zn
Este grupo prostético se puede separar por diálisis y se le conoce como coenzima.

Mecanismos enzimáticos[1, 4]

Reacciones de alkilación: Son reacciones de Sustitución nucleofílica o de adición

electrofílica y producen alargamiento de cadena

Sustitución nucleofílica

Vía S-adenosil metionina (SAM)

Formación de SAM
H2N
H3C N
H3C N
S +
S N
O N
ATP

HO OH
H2N
H2N
COOH
COOH
L-Met S-adenosilmetionina

NH2 NH2

N N N
N
CH 3 -CH3 N
N N N
O CH 2-S-CH2CH 2CHCO 2H O CH 2-S-CH
.. 2CH 2CHCO 2H
+
NH2 NH2

HO HO
OH OH
S-Adenosilhomocisteina
S-Adenosilmetionina

METILANTES

C-alkilación usando SAM

:CH2 S
+ -CH
2

C C
C C
H2
C C
: CH2
CH2 H CH3
S+
 5

Ad Ad
+ O +
S COOH S COOH
H3C H H3C
NH2
NH2 -
.. O
OH

a b

a: Las posiciones ortho y para son activadas por grupos OH. b: Los grupos carbonilo aumentan la acidez
y permiten la formación del anión enolato

O y N alkilación usando SAM

Ad Ad
+ S COOH
S COOH + CH3
R O
R
..OH H3C NH2 H NH2
S-adenosilhomocisteina

Adición electrofílica

Condensación aldólica y Claisen: Reacciones donde se forman enlaces carbono-carbono,

se necesita un buen grupo saliente.
-
O O
-
O
R CH R CH R CH HC
X -NuH X
H X
anión enolato
estabilizado por resonancia
Nu:-
Mecanismo general

-
O O
O
R CH R CH2 C X R CH2 O
X CH
H O R X
R CH
O - X producto tipo Claisen
- H
R CH
X OH
R CH2 X
O
R
X
producto tipo aldol

El producto de formación depende de la naturaleza del grupo saliente X. La coenzima A

es el equivalente biológico a la condensación de Claisen.

O O O H OH O O H OH O
O H2O
-
SCoA CH2 C SCoA ACoS SCoA HO SCoA
 6

Reacciones de condensación
Vía fosfo enol pirúvico

O
C O CH2 C CO2H C CH2 C COOH
OP OH

Vía Isopentenil pirofosfato (IPP) o dimetil alil pirofosfato (DMAPP)

H :Enz
C
OPP OPP
C O OH

O O O O

-CH X X

O O + OPP

O P O P OP
-O -O

Reacciones de Carboxilación y descarboxilación

O O
O
C N NH
HN NH CO2 HO
ATP
(CH2)4CO 2H (CH2)4CO2H
S S

biotina
OH
O
O N NH
C C C C CO2H
C N NH +
OH HO O
(CH2)4CO2H
(CH2)4CO2H S
S

O
O
HN NH -
O O 2CCH2CSCoA
Malonil CoA
(CH2)4-C-NH-Enz
Biotina S

-
O HCO3 /ATP
O
-
O 2C N NH H3C-C-SCoA
O Acetil CoA
(CH2)4-C-NH-Enz
S
CARBOXILASA
Eliminación: La eliminación depende de las características del grupo saliente
 7

H
Nu- B
+ NuH +B
-

En sistemas biológicos el grupo saliente más común es el fosfato.

-
Nu
H R1 R2
R1 - =
C CR2 O C C + NuH + PO 3
R2 R2 R2
O P OH
O
Epoxidación
O.

O2 O O
H2
C C C C C C + H2O
H H H H H H

Oxoredución:

R-CH3 R-CH2OH R-CHO R-COOH

NICOTIN AMIDA DINUCLEOTIDO FOSFATO

H H O
CNH2

N OH
OH N NH2
O O
O
O CH2O P O P OCH2 N N
- - NADPH
O O N
HO OH
O
CNH2
H-
+
N OH
OH N NH2
O O
O +
O CH2O P O P OCH2 N N NADP
- -
O O N
HO OH
MODO DE ACTUAR

H+
+
NADPH+H NADP+
X H
X
R
H- R

BIOSÍNTESIS[2- 5]
Todos los compuestos orgánicos están constituidos por carbono e hidrógeno a menudo
contienen oxígeno y nitrógeno y menos frecuentemente azufre, fósforo y halógenos. La
formación de los productos naturales en plantas superiores, algas y algunas bacterias
fotosintéticas; tiene como origen la fotosíntesis, la energía solar es utilizada por células
que contienen clorofila la cual se encuentra en los cloroplastos. Los productos
inmediatos de la absorción de energía lumínica son ATP y el reductor NADPH,
compuestos que más tarde se utilizan en el proceso de fijación del carbono con la
 8

formación de enlaces carbono-carbono y la reducción del CO2 para formar los

carbohidratos (CH2O)n.

FOTOSÍNTESIS
CARBOHIDRATOS CO 2 + H 2O
COOH
Glucólisis
Ciclo
de Eritrosa 4P
HO OH
Ácido las pentosas
OH
Fosfoenol Acido Shikímico
pirúvico
Aminoácidos
TANINOS
aromáticos y Acido cinámico CUMARINAS
CH3COCOOH alifáticos
Ac. pirúvico
LIGNANOS

ALCALOIDES

Ciclo FLAVONOIDES
CH3CO.SCoA
AcetilCoA de ANTRAQUINONAS
Krebs POLIACETATOS
TETRACICLINAS

MalonilCoA
H3C AC. GRASOS
CH3
H3C
CH2OPP
Terpenoides
HO H3C
O OH Carotenoides
isopentenilpirofosfato
Ac. mevalonico
dimetilalilpirofosfato Alcaloides esteroidales

Cuadro general del metabolismo segundario

Prácticamente toda la vida en la tierra depende de la fotosíntesis pues todos los

organismos que no son fotosintéticos necesitan consumir moléculas orgánicas
previamente formadas para vivir, además, la fotosíntesis es la única fuente natural de
oxígeno en el planeta
Los animales y otros organismos como las bacterias de la putrefacción, obtienen su
energía degradando moléculas orgánicas que han sido formadas por otros seres vivos,
por lo que podemos afirmar que todos los organismos dependen de la energía solar.

Método biosintético[1, 2, 3, 4]
Consiste en el estudio de las técnicas y procesos de formación de sustancias en los
organismos vivos. Para entender bien el método biosintético, es necesario conocer la
definición de algunos términos:
Biosíntesis: Formación de una sustancia en o por un organismo vivo
(comprobado experimentalmente).
Biogénesis: Son las hipótesis de la formación de una sustancia en un organismo.
Estas hipótesis deben estar de acuerdo a las reglas y leyes de la bioquímica y la
química orgánica.

Las consideraciones biogenéticas pueden facilitar en mucho la determinación de la

estructura de un producto desconocido, pero también puede conducirnos a conclusiones
 9

erróneas. Es por esto, que las teorías deberían solo servir para confirmar o rechazar una
estructura propuesta de una sustancia o producto natural.

Los estudios biosintéticos pueden dividirse en dos grupos

- Estudio de secuencias biosintéticas o Análisis secuencial
- Estudio de mecanismos biosintéticos
Primero se realiza el análisis secuencial y luego se determina su mecanismo.

Análisis secuencial
Pretende establecer los pasos individuales de una secuencia biogenetíca
El análisis secuencial, se basa en la aparición de productos relacionados entre si en
diferentes etapas de la formación de compuestos, sin embargo, hay que tener en cuenta:

• El mismo precursor puede metabolizarse de varias maneras diferentes

v1
A B v2

P
v4
v3
C D

• La diversidad de tejidos del órgano productor de los metabolitos: animales, vegetales

superiores y microorganismos; originan sistemas enzimáticos diversos que operan de
forma diferente. Si las velocidades de reacción son muy diferentes, se pueden perder
la pista de algunas de las sustancias de interés.
v1 >>> v2
El producto B va a ser mas abundante pues la velocidad v1 es mucho mayor que v2,
debido a esto, se puede pensar erróneamente que el producto es B y no P.
La detección se basa en buscar "moléculas claves" que originen los diferentes
metabolitos en condiciones biológicamente posibles (pH∼7, medio acuoso, presión
normal y temperatura ambiente).

Cuando se emprende un estudio biosintético hay que tener en cuenta que las
conclusiones obtenidas pueden ser erróneas si no se detecta bien la "molécula clave"; en
Conium maculatum el máximo contenido de γ-coniceina es alcanzado una semana antes
que la coniina, debido a que la velocidad de formación es muy grande toda la coniina
pasa rápidamente a γ-coniceina; cuando se llega a una determinada cantidad de γ-
coniceina, se inhibe la formación de esta y aumenta la de la coniina, siendo esta
precursor de la otra.

N CH3
N CH3
H

Coniína γ Coniceína

Esta detección se dificulta igualmente cuando un intermediario es fácilmente ínter

convertible con otro metabolito que esta fuera del camino directo:

A B C

D
 10

D no es un intermediario en el camino que conduce de A a C, sin embargo si se

suministra D marcado se obtendrá C marcado, demostrar que D no pertenece al camino
directo implica demostrar que las siguientes expresiones no son ciertas:

A B D C
A D B C

A D C

Un método de demostrar esto, es aislar y purificar las enzimas de cada una de los
procesos. El problema puede complicarse si la interconversión entre B y D no es un
proceso enzimático, como por ejemplo un hidroxiácido y la lactona. En estos casos, es
imprescindible efectuar un estudio cinético cuidadoso de las reacciones enzimáticas. Un
ejemplo real es la biosíntesis de ciertas lactonas esteroidales como la hellebrigenina[1]
O

O O
H3C OH

H
O
HO OH Hα
3
O HO
pregnelonona OH
Ac. mevalónico HO
O OH

hellebrigenina

O
progesterona

Esta biosíntesis de la hellebrigenina se pudo demostrar fácilmente pues la

interconversión de pregnelonona a progesterona es lenta comparada con los otros pasos
y al utilizar pregnelonona marcada en el protón 3α, se demostró que un porcentaje de la
marcación era retenido en el producto final, indicando que la progesterona no era un
intermediario, si así lo fuera, la marca se hubiera perdido totalmente, pues al formarse la
progesterona, se pierde ese protón.

Isótopos estables e Isótopos radioactivos

Se denominan isótopos a los átomos del mismo elemento que contienen el mismo
número de protones pero diferente número de neutrones, y que por lo tanto tienen
diferentes números de masa.

Los tres isótopos del hidrógeno 1H, 2H (deuterio) y 3H (tritio), contienen cero, uno y dos
neutrones.
No obstante, algunos isótopos con demasiados neutrones son inestables y tienden a
degradarse para formar un isótopo más estable, se convierte en otro elemento; esos
isótopos se denominan radioisótopos, ya que emiten radiaciones de alta energía al
desintegrarse.

La cantidad de 146C en la atmósfera terrestre se mantiene constante en el tiempo y pasa a

formar parte del ciclo de la alimentación, según
 11

14
CO2 (gas) plantas, fotosíntesis <=> 14C (carbohidratos, alimentos especies vivas)

Como resultado del equilibrio anterior, todos los seres vivos contienen la misma
fracción de C-14 e igual a la que existe en la atmósfera.
Al momento de la muerte del organismo de la especie considerada, ya no regenerá este
equilibrio y solo se produce la desactivación radiactiva del C-14 que existía en el
momento de extinguirse su vida. Esto nos permite calcular las edades de materiales de la
corteza terrestre, basándose en la existencia de 14C radioisótopo, el cual se va
desintegrando por bombardeo de neutrones provenientes de la estratosfera, produciendo
así átomos de N como se muestra en la ecuación siguiente:

t½ = 5730 años

Así pues, al medir la cantidad de radiactividad en una muestra de origen orgánico con un
contador de partículas Geiger se puede calcula la cantidad de 14C que aún queda en el
material. Así puede ser datado el momento de la muerte del organismo correspondiente.
Se ha logrado determinar con bastante exactitud que la radiación de C-14 en la
atmósfera corresponde a la medición de 13,6 desintegraciones β por cada minuto, para 1
gramo de Carbono presente. Esto es así porque, en tanto existe vida, la proporción 146C /
12
6C , permanece constante de modo que solo consideramos el C total para las
mediciones normalizadas. Así,

Intensidad de radiación 14C en equilibrio = 13.6 desintegraciones β minuto/gramo C

El método de datación por radiocarbono es la técnica más fiable para conocer la edad de
muestras orgánicas de menos de 60.000 años. Está basado en la ley de decaimiento
exponencial de los isótopos radiactivos. El tiempo de datación de la especie, se calcula
fácilmente considerando que 13,6 es la radiación inicial a t = 0 y que es proporcional al
contenido de 146C al momento de muerte del organismo y si llamamos I la intensidad de
la radiación actual de una muestra de ese organismo en la era actual, la edad desde su
muerte está dada por

t = (1,90·104 años) log(13.6/I)

ELEMENTOS RADIOACTIVOS UTILIZADOS EN INVESTIGACIONES BIOLÓGICAS

Isótopo Tiempo de vida Energía de radiación Observaciones toxicidad

media Beta Gama
3 3 3
H 12-43 años 0.186 nula H. He + e- baja
14 14 14
C 5730 años 0.156 nula C N + e- media
24
Na 14.9 horas 1.39 1.38 Subgrupo inferior
42
K 12.4 horas 3.5 1.5 Subgrupo inferior
35
S 87.4 días 0.167 -- Subgrupo inferior
32
P 14.3 días 1.709 nula Subgrupo inferior
131
I 8.04 días 0.247-0.806 0.08 Subgrupo inferior media

ELEMENTOS NO RADIACTIVOS

Elemento Abundancia natural % Espin Detección

2
H 0.015 1 Masas, IR,
13
C 1.0 ½ Masas, RMN
 12

15
N 0.36 ½ Masas, RMN

Formación del Alcaloide Shimanina a partir del Ácido O-Succinilbenzoido en la

Orquidea Dendrobium pierardii[6]
O O

COOH NHCH3
CHO O
2H NH3
COOH COOH N-Met
COOH
Ac. o-succinil benzoico
B.
Schiff

N
CH3 +
O N
CH3
COOH
Shimanina O

4
5
5
3
7
3
8 6
2 N 13
4
CH3
O
9
11 12 10 13
10 9
O 8 117

12 6 2 TMS

200 100 0

*
N
CH3
O 10
9
3
8 117
4
O 13 TMS
12 2
6

200 100 0

Este ejemplo, nos muestra la posibilidad de estudiar el método biosintético de una

sustancia por resonancia magnética nuclear de 13C, el primer espectro de la shimanina,
nos muestra claramente todas las señales de 13C; si partimos de ácido o-succinil
benzoico marcado en el carbono carboxílico de la cadena, se nos formará la shimanina
con marcación (5-13C) como se muestra en la figura, por lo tanto, veremos en el espectro
13
C RMN (inferior) un aumento (comparado con las otras señales) en la intensidad de la
señal de ese carbono.

Efectividad del precursor[1]

En plantas superiores se aceptan incorporaciones del 0.1% como efectivas
En microorganismos aproximadamente del 5%. El Grado de Incorporación GI esta dado
por la siguiente ecuación:

GI = (A2 M2 / A1 M1) x 100

M1 y M2 : [ ] Molares. A1 y A2: Actividades específicas molares del precursor y del producto (Medidas
por el método de centelleo)
Cuando en la formación de una sustancia existen compuestos simétricos, se formarán
isómeros marcados, como es el caso de la nicotina, la cual mostrará marcación en
diferentes átomos disminuyendo así el grado de incorporación
 13

O
OH O O
* H2N * NH * * NH2
H2N NH2 2 H2N H H

O
OH
* *
N
* *
CH3 + +
N N
N H3C H3C
nicotina

Como detectar posibles precursores

Hay que determinar el lugar y la etapa de formación
Ej. La Brugmancia sanguinea sintetiza la escopolamina en la etapa de prefloración y
no en la de fructificación, además, los ésteres, se forman en las raíces y son
transportados a las partes aéreas donde pueden ser hidrolizados.
Cuando se presume la naturaleza del precursor, este se puede introducir artificialmente
en el medio biológico y seguir su destino.
Para seguir el destino existen dos métodos
1. Marcado isotópicamente
- Isótopos radioactivos
- Isótopos estables
2. Método biológico, usando mutantes o inhibidores enzimáticos específicos.

Suministro
El suministro del metabolito depende del estado físico del sustrato
Si es un gas (18O2, o CO2 marcado con 14C o 13C) se hace crecer el material en
atmósfera del gas. Si es líquido o sólido se aplica en solución (estas deben ser
solubles en medio fisiológico) y se pueden aplicar por:
Riego (cultivos hidropónicos)
Por adsorción en tallos cortados
Por inyección de la solución en el sitio biosintético
Por infiltración a presión reducida

FOTOSÍNTESIS[3-5]

El proceso fotosintético tiene lugar únicamente en las células que contienen clorofila y
solo en ciertos organelos como los comatóforos (pequeños corpúsculos coloreados que
se encuentran en el interior de las células, como los cloroplastos y cromoplastos).
Según la fuente de Energía que utilizan, las células se clasifican en:
• Fototróficas: Obtienen la energía directamente de la luz: células vegetales
• Quimiotróficas: Obtienen la energía de la oxidación de los alimentos: células
animales y células vegetales en oscuridad

Fijaciòn del carbono[3-5]

La fijación del carbono es la incorporación fotosintética del CO2 atmosférico a
compuestos orgánicos, mientras que la carboxilación es la adición de una unidad de CO2
a un compuesto orgánico.
Ciclo de Calvin (Plantas C3)
El conocimiento sobre la fijación del carbono, se debe en gran parte a Melvin Calvin en
1946, incubó una micro alga verde Chlorella pyrenoidosa en presencia de luz y le
burbujeó 14CO2, la incubación se llevaba a cabo en diferentes periodos de tiempo desde
3 segundos a sesenta segundos, suspendiendo la incubación con vapores de alcohol; se
 14

extraían los compuestos radioactivos y se cromatografiaban en papel, revelándose luego

con una placa fotográfica que marcaba las sustancias radioactivas. A los tres segundos
solo dio una sola mancha correspondiente a 3-fosfoglicerato, pero a los treinta segundos
dio varias manchas según el sigiente cuadro.

SECUENCIA GLOBAL:

+ H2O
C5 C C6 2 X C3
2 MOLÉCULAS 3 FOSFO
CO2 SISTEMA
CARBOXIDISMUTASA AC. 3 FOSFOGLICÉRICO GLICERALDEHIDO

RIBULOSA 1, 5 DI P
DIHIDRO
ACETONA P
RIBULOSA 5 P RIBOSA 5 P
FRUCTOSA 1, 6 DI P
SEDUHEPTULOSA 7 P
XILOSA 5 P
ERITOSA 4 P

FRUCTOSA 6 P
SEDUHEPTULOSA 1, 7 DI P

Ciclo del carbono en la fotosíntesis plantas C3 (ciclo de Calvin)

En 30 segundos
Triosas Dihidroacetona P Tetrosas: Eritrosa 4P
Gliceraldehido 3P
Ac. 3-P glicerato
Pentosas: Ribosa 5P Hexosas: Fructosa 6P
Ribulosa 5P Glucosa 6P
Xilosa 5P Fructosa 1,6 di P
Ribulosa 1,5 di P
Heptulosas: Seduheptulosa 7P
Seduheptulosa 1,7 di P

Toda la fijación fotosintética del carbono tiene lugar a través de la carboxilación de la

ribulosa-1,5difosfato (C5), dando un compuesto C6, (esta reacción es catalizada por la
enzima Ribulosa-1,5-difosfato carboxilaza conocida como rubisco), luego se hidroliza
para producir dos moléculas de fosfoglicerato (C3).

En las llamadas plantas C3, la anatomía de las hojas presenta las células del mesófilo
distribuidas al azar en todo el tejido de la hoja y son los sitios primarios de fijación del
CO2. fig. 1.
 15

Fig. 1 Anatomía de las hojas C3 (a) y C4 (b)[3]

Plantas C4[3, 5] Algunas plantas que crecen en regiones semi-áridas con elevada
intensidad lumínica, poseen un sistema adicional de fijación de carbono; aunque es
menos eficaz en la utilización de energia, si lo es para la utilización de CO2, reduciendo
la fotorespiración y pérdida de agua, estas plantas son conocidas como plantas C4 donde
el fosfoenol piruvato es el aceptor inicial del CO2; produciendo un compuesto C4, el
oxaloacetato; luego estas reacciones se invierten en otra parte de la planta para dar CO2
que se recombina con de la ribulosa-1,5 difosfato.

Las células de las plantas C4, a diferencia de las plantas C3, poseen una anatomía
característica; las células del mesófilo, se encuentras organizadas en torno a las células
de la vaina del haz, siendo estas, mas prominentes que sus equivalentes en las hojas C3;
esta estructura se conoce como “anatomía de Kranz” o guirnalda. fig. 1.
En ambos casos intervienen células del mesófilo con cloroplastos en la fijación del CO2.
Sin embargo, en las hojas C4 la fijación de CO2 por el rubisco, tiene lugar en las células
de la vaina del haz, mientras que en las células del mesófilo C4, se especializan en la
incorporación inicial del CO2 en el ácido dicarboxílico oxaloacetato, el cual pasa al
cloroplasto para reducirse a malato por medio de NADP-malato deshidrogenasa. El
transporte de malato entre la célula del mesófilo y la célula de la vaina del haz, origina a
la vez el transporte de CO2 entre ambas células. Fig. 2.

Fig. 2: Via C4 de fijación de CO2[3]

Metabolismo Acido de las Crasulaceas CAM[3, 4, 5]
 16

Otro grupo de plantas se conocen como plantas CAM el término significa la sigla en
inglés de Metabolismo Ácido de las Crasulaceas, se denomina asi por que fue
inicialmente en la familia de las Crasulaceas donde se observó un incremento de ácido
málico en horas de oscuridad. Otras grandes familias como Liliaceas, Cactaceas y
Euphorbiaceas poseen especies con una bioquímica similar. Al igual que en las plantas
C4, se trata de una adaptación del ciclo fotosintético en vegetales en situación de sequia,
pues también capturan CO2 para producir inicialmente oxaloacetato, pero lo hacen de
manera distinta que las plantas C4, pues el mecanismo es temporal (fase oscura y fase
lumínica) como se muestra en la figura 3.

Fig. 3 Metabolismo Ácido de las Crasulaceae (CAM)[3]

En la oscuridad el CO2 es fijado al fosfoenolpiruvato produciendo el oxaloacetato, este

se oxida para dar malato, el cual se fija en la vacuola. En la luz el malato pasa la
membrana entrar en los cloroplastos y descarboxilarse para ser fijado por las enzimas
del ciclo de Calvin o reducirse a oxaloacetato.

En general los tipos de fijación del dióxido de carbono CO2 son:

Tipo de fijación Aceptor de CO2 Producto de fijación Ejemplos de plantas

C3 Ribulosa 1,5 di P Fosfoglicerato Espinaca, trigo, tabaco
C4 Fosfoenolpiruvato Oxaloacetato Maíz, caña de azúcar, sorgo
CAM Fosfoenolpiruvato Oxaloacetato Piña, papaya, cactus

COMPUESTOS DERIVADOS DEL ACIDO SHIKIMICO

El ácido shikímico se aisló inicialmente en 1885 de la planta asiática "SHIKIMI-NO-

KI" Illicium sp. (Fam. Illiciaceae) y es reconocido como el compuesto punto de partida
para un vasto número de sustancias naturales. Su existencia como un discreto
constituyente vegetal, ha sido observado en años recientes, pero no hay duda de que es
el metabolito universal de las plantas superiores y de muchas clases de organismos no
mamíferos.
 17

HO
O HO O

H OH OH OH
HO
H
OH HO

Podemos afirmar que el ácido shikímico es el precursor de la mayoría de constituyentes

vegetales que contienen anillos aromáticos; dando un patrón de oxigenación en el anillo
aromático claro, que permite reconocer los compuestos derivados de este; así, en
compuestos aromáticos derivados del ácido shikímico, las posiciones oxigenadas son de
tipo catecol (orto) o pirogalol (diorto), y en el caso de los fenoles monooxigenados son
generalmente p-hidroxi-compuestos. En compuestos derivados de la ruta del Acetato-
Malonato los grupos oxigenados están en disposición meta entre sí, o sea que los
polifenoles son derivados tipo resorcinol.

Del ácido shikímico se obtiene por hemisíntesis el oseltamivir, un medicamento

antiviral selectivo contra el virus de la influenza. Lo produce la casa Roche bajo la
marca Tamiflu®. El oseltamivir es una prodroga, que se transforma en un compuesto
activo en el organismo disminuyendo los síntomas de pacientes con la gripe adquirida
recientemente y reduce la incidencia de los síntomas propios de una gripe confirmada,
como las infecciones bacterianas: bronquitis, sinusitis y neumonía.

Después de su administración oral el oseltamivir inhibe la replicación del virus A y B de

la gripe, y la patogenicidad in vivo en modelos animales de infección de gripe con
exposiciones a antivirales es similar a la alcanzada en humanos con 75 mg dos veces al
día. La actividad antiviral de oseltamivir se ha confirmado en los estudios de
provocación experimental en voluntarios sanos.

BIOSÍNESIS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO[4, 7, 8]

La formación del ácido shikímico ocurre a partir de precursores de 3 y 4 átomos de

carbono como son el ácido fosfoenolpirúvico (PEP) y la eritrosa 4-fosfato (E4P) por una
condensación de tipo aldólica, produciendo un compuesto C7 a través de una serie de
etapas que se resumen en la Figura 4.
 18

H
O
H COOH PEP
P COOH
O CH2 HO COOH
O -Pi O -Pi
P H O
P
HO OH HO OH
HO O
E4P OH OH
OH

-2H

COOH COOH HO COOH

+2H -H2O
HO OH O OH O OH
OH OH OH
Acido shikímico
Figura 4. Biosíntesis del ácido shikímico a partir de fosfo enol pirúvico y eritrosa 4- fosfato.

Biosíntesis de fenilalanina y tirosina (Aminoácidos aromáticos).

Los aminoácidos fenilalanina y tirosina, se sintetizan por reacciones posteriores del

ácido shikímico con PEP, seguida de las transformaciones que se muestran en el
esquema de la figura 6, vía del ácido corísmico como intermediario del ácido prefénico
para luego formar el fenilpirúvico. En microorganismos y plantas, estos aminoácidos, se
forman separadamente a partir del ácido prefénico, ver Fig. 5.
Los ácidos prefénico, fenilpirúvico y el p-hidroxifenilpirúvico son los precursores de
fenilalanina y tirosina, estos aminoácidos son los constituyentes universales de proteínas
y es punto de partida de la secuencia biosintética que lleva a los llamados compuestos
C6C3
+
H
COOH COOH CH2
COOH COOH
H
ATP PO COOH H H
-HOP
CH2
..
HO OH PO OH PO O COOH
PO O COOH
OP
OH OH OH OH
Ac. shikímico
-HOP
O
COOH
H COOH
O
COOH O
tranaminación -CO 2 CH2
NH2
R O COOH

R=H: fenil alanina OH OH

CH3

R=OH: tirosina Ac. prefénico Ac. corísmico

Figura 5. Biosíntesis de fenilalanina y tirosina

En el caso de los animales, se produce la hidroxilación directa de la fenil alanina a

tirosina y luego a dihidroxifenil alanina (L-DOPA), precursor de las catecolaminas
como el neurotrasmisor noradrenalina y la hormona adrenalina, como se muestra en la
figura 6.
 19

COOH COOH HO COOH

O2 O2
NH2 NH2 NH2 Catecolaminas
HO HO

L-Phe L-Tyr L-DOPA

O HO O COOH
[O]
Melanina COOH COOH
H 2N
HO N HO N O
H
DOPAcromo DOPAquinona
[4]
Figura 6: Formación de la melanina

Biogénesis de los ácidos cinámicos

La ruta principal para la producción de los ácidos cinámico a partir de fenilalanina o
tirosina, se reveló cuando se encontró que los tejidos vegetales contienen sistemas
enzimáticos capaces de catalizar la remoción de amoníaco de estos aminoácidos:

COOH -NH3 COOH

NH2
R (PAL ó TAL) R

R = H, Fenilalanina R = H, Acido cinámico

R = OH, Tirosina R = OH, Acido p-cumárico

En los mecanismos PAL (fenilalanina-amonioliasa) o el TAL (tirosina-amonioliasa) las

enzimas actúan sobre los grupos salientes en posición trans, como una eliminación de
tipo Hoffmann Fig. 7.
-
COO
HR
HS

+
H3N

Figura 7: Eliminación de tipo Hoffmann.

Las evidencias experimentales muestran al parecer que la enzima (PAL) se encuentra

ampliamente distribuida en los vegetales, mientras que la (TAL) se encuentra
principalmente en ciertas gramíneas. Estas enzimas son esteroespecíficas ya que son
capaces de desaminar los L-aminoácidos pero no los D-aminoácidos. Los ácidos
cinámicos producidos por acción de los aminoliasas, constituyen el punto de partida
para una cantidad enorme de procesos metabólicos secundarios.

Fenilpropanoides C6C3, C6C2 Y C6C1.

Compuestos C6C3 (Ácidos cinámicos)

La importancia fundamental de la secuencia de reacciones ácido shikímico → ácido
prefénico → fenilalanina (o tirosina) → ácidos cinámicos, y la amplia distribución
natural de los ácidos cinámicos y sus productos de biodegradación, lleva a la conclusión
de que muchos compuestos naturales que contienen cadenas laterales de 3 átomos de
carbono ligados a núcleos fenólicos, son productos de reducciones biológicas de los
ácidos cinámicos; la naturaleza ofrece muchos ejemplos de casi todos los niveles de
oxidación de la cadena lateral de estos compuestos. Figura 8.
 20

Una característica estructural general, en este tipo de sustancias es la presencia frecuente

de funciones oxigenadas en posiciones 4, 3 y 4, 4 y 5 y 3, 4 y 5, que son las mismas
posiciones oxigenadas presentes en el ácido Shikímico.
R
1

3
RO 5 OR
4
OR

COOH COOH HO COOH

[O]

NH2 NH2 NH2

* HO HO
-NH3 -NH3
-NH3

COOH COOH HO COOH

[O]

HO HO
ácido cinámico p-cumárico cafeico
(Gramineae)
C1

CH3O COOH CH3O COOH CH3O COOH

C1 [O]

HO HO HO ferúlico
OCH3 OH -2H
sinápico
(Angioespermas)
O COOH

metilencafeico
O

* Ocurre en microorganismos y en animales NO ocurre en plantas

Figura 8. Formación de fenil propanos a partir de fenil alanina y tirosina
Es interesante anotar que en ciertos casos los isómeros alil y propenil se encuentran
juntos en algunas plantas. Por ejemplo, el safrol y el isosafrol se encuentran en Cananga
odorata (Fam. Annonaceae), y la miristicina junto con la isomiristicina en Myristica
fragrans (Fam. Myristicaceae).

CH3
CH2X

HO
HO -X
H-
propenil fenol

CH2
CH2X

HO
HO
alil fenol

Es muy probable que ambos isómeros sean biosintetizados de manera independiente, es

decir que es improbable un proceso de isomerización del uno para generar el otro.

Los siguientes son los núcleos principales de los fenil propanos, se puede observar que
las sustituciones oxigenadas del anillo son en para o en meta de la cadena
 21

R R R R R R R

OH OCH3 OCH3 O CH3O OCH3 CH3O OCH3

OH OH OH OCH3 O OH OCH3
4-hidroxifenil catequil guayacil veratril 3,4-metilendioxil siringil trimetilgalil

CH2 CH2 CH2 COOH

CH2

H3CO O O OCH3 OH
OH O O OCH3 OH
Eugenol Safrol- Miristicina Anetol Ac. clorogénico

Entre los derivados de los ácidos cinámicos, se encuentra el cloranfenicol

(cloromicetina), agente bacteriostático de amplio espectro, inicialmente aislado de
cultivos de Streptomyces venezuelae, se sintetiza a partir de la tirosina por medio de una
aminación produciendo la p-aminofenilalanina (L-PAPA), que luego de una serie de
reacciones produce el cloranfenicol. Actualmente es sintetizado en forma de ésteres
(succinato y palmitato); activo frente a bacterias gram-positivas y gram-negativas,
incluyendo anaerobios, clamidias y ricketsias. Exhibe actividad bactericida frente a
Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. Por sus
efectos secundarios, actualmente no se considera antibiótico de primera elección. Su
biogénesis se muestra en la figura siguiente:
COOH COOH COOH CH2OH

HO HO
NH2 NH2 NHCOCHCl2 NHCOCHCl2

hidroxilación
N-acilación

OH NH2 NH2 NO2

Tirosina p-aminofenilalanina cloranfenicol

L-PAPA

Compuestos C6C2
Una clase de compuestos C6C2 que provienen de compuestos C6C3 por un proceso de
descarboxilación, estos compuestos son derivados tipo estireno, fenil etanoide y
acetofenona,
O

CH2 CH3 CH3

Estireno fenil etanolide acetofenona

Compuestos C6C1
A partir de los ácidos cinámicos las plantas pueden generar compuestos aromáticos
C6C1, formando inicialmente el éster de la coenzima A del ácido cinámico, el cual puede
sufrir degradación de la cadena lateral, mediante un proceso enzimático similar a la β
oxidación de los ácidos grasos. El esquema de este proceso es e1 descrito en la Figura 9.
 22

HO
COSCoA
COOH COSCoA
Ac. Shikímico [O] H
R R R
CoASH H 2O
[O]
O
O O
OH HSCoA H O CH 3 SCoA HSCoA COSCoA
2
SCoA

R
R R

Figura 9. Biogénesis de compuestos C6C1

E1 derivado del ácido benzoico así originado, puede descarboxilarse para generar
compuestos C6, o sufrir una o varias etapas de reducción para generar derivados tipo
benzaldehído, alcohol bencílico y compuestos derivados del tolueno.
COOH CHO CH2OH CH3
2H 2H 2H
R R R R

-CO2

Compuestos Derivados Derivados tipo Derivados

C6 (bencenoides) benzaldehído alcohol bencílico tipo tolueno

Compuestos C6
Son pocos los compuestos C6, que han sido aislados en la naturaleza, los más comunes
son la arbutina (el β-D-glucopiranósido de la hidroquinona) y su éter metílico. La
arbutina es derivada de la ruta del ácido shikímico→fenilalanina; esto se comprobó por
experimentos en los cuales se administró fenilalanina, ácido cinámico, tirosina y ácido
shikímico marcados con 14C, a hojas de Pera, Pyrus communis (familia Rosaceae),
demostrando que la arbutina era originada a partir de estos precursores ya que
efectivamente se aisló arbutina radiactiva. Estos resultados y la posterior demostración
experimental de la formación de arbutina a partir de fenilalanina marcada en Grenvillea
robusta (Fam. Proteaceae) confirmaron este hallazgo. Esta biogénesis se esquematiza en
la Figura 10.
O

Acido OH
shikímico
R R
CO2

Si R=OH

OGlucosil
Glicosilación OH
[O]

HO
HO HO

Arbutina
Figura 10. Biogénesis de arbutina

Ejemplos de compuestos C6C1 y C6.

 23

COOH COOH CH3O COOH COOH

HO HO HO OH
OCH3 OCH3
Acido Acido Acido Acido
p-hidroxibenzoico vanílico siríngico salicílico

COOH COOH HO COOH

HO

HO HO HO HO OH
OH OH OH

Acido Acido Acido

protocatechuico gálico Antiarol gentísico

OH
CHO CHO

H3C O O

OH OCH3 O

Vainillina Alcohol anísico piperonal

COMPUESTOS C6C2C6 (ESTILBENOS) [4, 5, 11]

Los eltilbenos son compuestos naturales de frecuente aparición en diferentes familias de

plantas como Cyperaceae, Dipterocarpaceae, Gnetaceae y Vitaceae, pueden encontrarse
libres o como glicósidos. Pertenecen al grupo de los polifenóles no flavonóidicos, su
esqueleto estructural comprende dos anillos bencénicos unidos por un puente etileno
(C6-C2-C6) donde el resveratrol (3, 5, 4’-trihidroxiestilbenceno), con gran actividad
antioxidante; es de anotar que el resveratrol proviene de dos vías metabólicas diferentes,
vía acetato (el primer anillo) y vía ácido shikímico el segundo anillo.
H3CO
OH
H3CO

HO
H3CO

HO
OH
OCH 3
Resveratrol Combrestastatina A-4

El resveratrol de Vitus vinifera (Vitaceae) y otros estilbenos como la combrestastatina

A-4, del sauce africano Rhus lancea (Anacardiaceae) mediante inhibiciones enzimáticas,
se ha demostrado que actúan como compuestos quimiopreventivos del cancer, capaces
de prevenir, inhibir o reversar procesos de carcinogénesis.

La biosíntesis de los estilbenos se produce por el alargamiento de cadena de un cinamil

CoA (via shikímico) con tres unidades de malonil CoA (via acetaro).
OH OH

OH O HO
3xmalonilCoA -CO2
CoAS O
SCoA
cond. aldolica
O O O OH

- -
4 hidroxicinamil CoA resveratrol
Biogénesis de estilbenos[4]
 24

Plantas que contienen compuestos fenil propanos[5, 11, 12]

Las hojas secas de Gayuba, Arctostaphylos uva-ursi, Fam. Ericaceae.
La gayuba es un pequeño arbusto perenne de montaña, localizado en centro y norte
de Europa y en Norteamérica. El extracto acuoso de las hojas secas de Gayuba, es
tradicionalmente utilizado para el tratamiento de infecciones en las vías urinarias
(Farmacopea Francesa 10a edición). La gayuba es diurética y astringente, durante la
excreción ejerce una acción antiséptica sobre las vías urinarias, en forma tópica se
usa para quitar manchas de la piel.
La droga contiene flavonoides, ácido ursúlico (triterpeno pentacíclico), 10% de
taninos gálicos y entre 5 y 10% de arbutosido y metil arbutosido.
Vainilla, Vainilla planifolia, Fam. Orchidaceae.
La vainilla esta constituida por los frutos inmaduros, curados y desarrollados de la
orquidea Vainilla planifolia, cultivada en de Méjico y algunas islas oceánicas.
La vainilla verde contiene heterósidos principalmente glucovanillina y alcohol
glucovanillico. Durante el curado, estos compuestos sufren oxidación e hidrólisis,
los principales constituyentes son vainillina, anisaldehido y piperonal.

Fruto de anís, Pinpinella anisum, Fam. Unbelliferae/Apiaceae.

Esta es una planta herbácea originaria de Egipto y del Medio Oriente y cultivada en
casi todas las regiones del planeta. La droga comprende los frutos maduros y secos,
son de color gris verdoso y olor aromático agradable, empleados en forma natural
como infusiones es carminativo, estomacal, antiespasmódico expectorante,
germicida y aromatizante.
Los frutos contienen entre 2 a 3% de aceite esencial, este es incoloro cuyo principal
componente es el anetol (hasta un 90%), estragol, anisaldehído.

Uva roja, Vitus vinifera, Fam. Vitaceae

Los frutos de esta planta, la uva oscura de pulpa roja es comestible y materia prima
para la fabricación de vino y otras bebidas alcohólicas. La coloración es debido a
una importante concentración de compuestos de tipo antocianinas, concentración
que varia en función del tiempo de maduración. Sus principales compuestos activos
se encuentran en las semillas y en la “piel” de la uva. Entre éstos se destacan los
flavonoides, polifenoles (entre ellos el resveratrol), antocianinas, proantocianidinas,

COMPUESTOS (C6C3)2 (LIGNANOS)[1, 4, 6- 8, 10]

Los lignanos son una clase de compuestos derivados de fenilpropanos ampliamente

distribuidos en la naturaleza, formados por dimerización oxidativa de unidades C6C3.
Dentro de esta clase de compuestos, se pueden distinguir varios grupos:

Los lignanos propiamente dichos: son dímeros oxigenados de fenilpropanos sencillos

con puente β-β' en la cadena lateral.
β β'
 25

De estos dímeros se han aislado mas de 500 compuestos en aproximadamente 60

familias, del orden Magnoliales y Piperales, se han encontrado principalmente en
Myristicaceae, Magnoliaceae, Piperaceae y Aristolacaceae.

En raíces y rizomas de especies de Podophyllum Berberidaceae, y de otras especies, se

extraen las tetralinas como podofilotoxina[9], un anticancerígeno; en raíces de Artemisia
absinthium (Asteraceae), se han extraído furofuranos de tipo sesamina, usado como
sinergista de piretros, el ácido nor-dihidroguairético y sus derivados, presentan una
importante actividad antioxidante.
O
OH
O
O O
O
O
O
O

CH3O OCH3 O
OCH3 O sesamina
podofilotoxina

Los lignanos propiamente dichos, dependiendo de las cadenas laterales, se pueden

dividir en cinco grupos de estructuras fundamentales:
Diaril butanos cuando las cadenas laterales no son sustituidas como el caso del ácido
guairético.
α
H3CO β CH3

HO
α' β' CH3

OCH3

OH
Ácido guaiarético

Butirolactonas, una de las cadenas es un ácido carboxílico y la otra un alcohol que al

deshidratarse forman una lactona, pueden ser saturadas o insaturadas.
O
O
O
H3 CO
O
O
O
HO

OCH3
O
OH
O

5-metoxi-isoyateina chaerofilina

Furanos y Furanoides
H3C CH3

OCH3
O O HO

O O
O O H3CO
OH

Galbacina furoguayacina

Furofuranos o Difuranos
 26

OCH3

OCH3
O

OCH3

O
O
O

Aschantina

Ariltetrahidronaftalenos (Tetralinas)
O CH3

O CH3

OH

Atenuol

Neolignanos: son compuestos cuyas uniones son diferente a β-β'

HO COOH
OCH 3
O
HO H3C O

H3CO
O CH2

HO
OH OCH 3

OH
Äcido rosmarínico Eusiderina

OCH3 CH2 H3CO

O O
H3CO

H2C
H3CO H3C O
CH3
CH2

O-metil magnolol kadsurenona

Lignoides o los Oligómeros de lignanos, con este término se designa al resultado de la

condensación de tres a cinco unidades de fenilpropanos.
Lignanos diversos
O

H 3C O
CH3
H 3C O

H3C O
CH3

H 3C O

Schisandrina B
Lignanos conjugados

Dentro de esta clase de sustancias existen los lignanos conjugados con otros compuestos
fenólicos como los flavolignanos: condensación entre un lignano y un flavonoide,
constituyentes de Sylibum marianum (Asteraceae) o cardo mariano.
 27

OH

HO O OCH3
O

OH =R OH

OH O
Silibina

R OH
O

OH
O R O

HO

OCH3 H 3C O

HO
Silicristina OH Silidianina
Constituyentes de Silimarina

BIOGÉNESIS DE LIGNANOS

La biogénesis de los lignanos se basa en el acoplamiento oxidativo de fenoles, este

acoplamiento por dimerización de los precursores C6C3 puede explicarse de forma bi-
electrónica o por radicales libres.
El acoplamiento bi-electrónico se explica según el esquema siguiente[8]: Luego del
acoplamiento oxidativo de fenoles, actuan NADPH +H+ y aromatizar los anillos, según
el esquema de la formación del ácido guaiarético por radicales libres (ver adelante).
R R

+
H
HO -O

R R
R R

Ac. guayarético

O- O- O O

E1 acoplamiento mediante radicales libres, mostrado en el esquema siguiente, permite

determinar las posiciones activas del anillo las cuales son en para y en meta a la cadena
lateral[4]:
R' X
X= CH3, CH2OH, COOH
R,R'=H, OH, OCH3
HO
R

-H .

R' X R' X
R' . X R'
.
X

.O O . O
O
R R R
R
I II III IV
 28

En la estructura IV, el radical libre se encuentra en la posición β de la cadena; por lo

tanto, cuando se unen dos estructuras del tipo IV se forma un lignano, cuando se unen
dos estructuras diferentes a IV-IV se forma un neolignano.
X X H3C CH3
H

R' R' H3CO OCH3

O O O O
H+
R'' R''

H3CO OCH3 H3CO OCH3

NADPH+H+

HO OH O OH
H+
Ac. guayarético
Formación del ácido guaiarético

IV + IV OCH3 OCH3
H3CO H3CO O
H
O OH
H+ O
O -OH
H+

O
H3CO OCH3

HO galgravina OH

Biogénesis de la galgravina

-OH
OH
HO HO HO
. OH HO
OH O O
.
O OH O HO
O OH OH-
O O O
O
-H2 O
H3CO OCH3 H3CO OCH3 H3C O O CH3
H3CO OCH3
O O +
H O
O

OH OH OH

O O O

O O O

O HO
H-H2 CO
O O 2SAM O

H3CO OCH3 H3C O O CH3 H3CO OCH3

OCH3 O CH3 OH
Podofilotoxina

Biosíntesis de la podofilotoxina.
EXTRACCIÓN DE LIGNANOS
Los lignanos se pueden aislar por extracciones con metanol seguidas por particiones con
solventes de diferentes polaridades. Los lignanos que poseen grupos fenólicos, se
pueden separar por precipitación; a las soluciones alcohólicas se les adiciona KOH
acuoso concentrado, estos se precipitan como sales de potasio o con acetato de plomo,
precipitan como sales de plomo, en este último caso, los fenoles se liberan por la adición
de H2S a la suspención alcohólica. Una vez obtenido el extracto, se monitorea por
cromatografía en capa fina (ccf) y las manchas se observan en UV a 254 nm o con
vapores de yodo.
 29

CARACTERÍSTICAS ESPECTRALES DE LIGNANOS

Una característica importante de los lignanos, es que todos producen rotación específica
de la luz polarizada, o sea tienen un valor de α]D.

Los espectros UV carecen de detalles particulares exceptuando aquellas conjugaciones

con los anillos aromáticos, generalmente tienen dos máximos de absorción de similar
intensidad uno entre 230 – 240 nm y el otro entre 280 y 290nm.Las insaturaciones
conjugadas con los anillos aromáticos originas desplazamientos de las señales.

El espectro de masa muestra los diferentes fragmentos para la asarinina un bifuránico y

para el dimetoxi galgravina un tetrahidrofurano.

O
O
H2C

HO
CH CH 2-CH2 Ar-CH=CHCH2
O Ar
O
+ Ar

O m/e= 203 m/e= 179 m/e=161

m/e=354
O
H 3C

H 3C

H 3C CH 3 OCH 3

OCH 3

O H

O
H 3CO OCH 3

OCH 3 OCH 3
H 3CO

OCH 3

Señales de 1H RMN de lignanos tipo tetrahidrofuránico y arilnaftalinlactona[13]

7.69 O
8.36

1.08 1.05 7.32

H3C CH3 O
1.78
1.78 6.60
7.04 6.55 3.83 O
3.9 5.10 4.43 O CH3
1H3CO OH
O
O H
3.83 5.93 H
HO 7.0 OCH3 5.94
6.55
5.60 6.93 6.77-6.94m
O CH3
3.83 O

O H 6.06
H
6.03

INTERÉS BIOLÓGICO DE LOS LIGNANOS[11]

Gran número de lignanos y neolignanos poseen diferentes usos terapéuticos, en especial
como inhibidores enzimáticos y antihipertensivos como los derivados del pinoresinol,
potencializadores de la acción de piretros, como el aceite de sésamo, hepatoprotector
como la schisandrina B aislado de los frutos de Schisandra chinensis Fam.
Magnoliaceae, etc. pero solo los derivados hemisintéticos de la podofilotoxina, con
propiedades citostáticas y antimitóticas, y los flavolignanos del cardo mariano, con
propiedades antioxidantes y hepatoprotectoras, se encuentran con formulaciones
farmacéuticas y son explotadas terapéuticamente.
 30

ALGUNAS PLANTAS QUE CONTIENEN LIGNANOS[5, 9-11]

Podofilo, resina de podofilo, Podophyllum peltatum, Fam Berberidaceae
La droga esta constituido por las raíces y el rizoma desecado, es una planta herbácea,
perenne, común en lugares húmedos del oriente de Canadá y Estados Unidos.
Los principios activos del podofilo entre 8 y 12%, son podofilotoxina y α y β peltatina,
los cuales se obtienen precipitando el extracto alcohólico de resina en agua.
La resina de podofilo es citotóxica y se usa localmente en el tratamiento de verrugas.

Hyptis verticillata, Fam. Lamiaceae [9, 10, 13].

Las partes aéreas de este arbusto de 1 a 2 metros de altura, son usadas por los indígenas
centroamericanos, como antibacteriano y antiinflamatorio, antihelmíntico y antifúngico.
Contienen triterpenos, esteroides y los lignanos podofilotoxina, β peltatina y ácido
rosmarínico.

Cardo mariano, Silybum marianum, Fam. Asteraceae[4, 11, 12]

Hierba bianual que alcanza hasta los 2 m de altura, con hojas alternas, grandes, y el
margen muy espinoso, limbo verde oscuro, brillante, con manchas blancas irregulares.
Las semillas de Cardo Mariano, desde épocas antiguas, han sido utilizadas en el
tratamiento de los trastornos hepáticos. La semilla está compuesta por: principios
amargos, aceite esencial, resina, tiramina, hitamina y flavonas. El componente más
importante y que justifica su acción es la silimarina que es un componente ligno-
flavonoide muy amargo y con marcada acción hepato-desintoxicante y regenerador
hepático, por lo que resulta particularmente útil en el tratamiento de trastornos
hepáticos, tanto lesionales como funcionales, tóxicos (tetracloruro de carbono,
tioacetamida, paracetamol, etc.), infecciones virales (hepatitis tipo A, B, etc.).

ESTRUCTURAS POLIMÉRICAS

A partir de derivados del ácido shikímico, se forman tres tipos de polímeros ver Fig 11:
Las ligninas, los taninos y los derivados de la tirosina, pasando por dopa amina y que
genera la melanina responsable de la pigmentación de la piel.

Ligninas son polímeros de unidades C6-C3 con peso molecular alto ∼8000
correspondiente a ≈40 unidades y constituye entre un 22 a un 34% de la madera,
contienen tres tipos de residuos aromáticos el Guaiacil o coniferil, el siringil o sinapil y
el p-cumaril. Se detecta la lignina con el test de floroglusinol en HCl dando un color
rojo o también con el test de Maüle, que se puede determinar la clase de material
vegetal, se trata el material con KmnO4 seguido de HCl y luego amoniaco, dando un
color púrpura para las Gynnospermas y un color marrón para las Angiospermas
dependiendo de cual sea el residuo. Los polímeros de las Gymnospermas contienen solo
residuos de alcohol coniferilico, las Angioespermas dicotiledoneas contienen los
residuos coniferil alcohol y sinapil alcohol, mientras que las Angioespermas
monocotiledoneas contienen los tres residuos coniferil alcohol, sinapil alcohol y p-
cumaril alcohol[4].
 31

Gymnospermas
OCH3
OH

Angiosperma CH3O OCH3 OCH3

(Dicotiledoneas) OH OH

Angiosperma CH3O OCH3 OCH3

(Monocotiledoneas) OH OH OH

p-hidroxifenil siringil guaiasil

p-cumaril sinapil coniferil

Taninos[1, 5, 11, 14] son sustancias de origen vegetal y de estructura polifenólica, peso
molecular entre 500 y 3000; son amorfas, de sabor astringente, solubles en agua, en
alcohol y en acetona en forma de soluciones coloidales, pero su solubilidad depende del
grado de polimerización, son insolubles en solventes apolares;, por su capacidad de
precipitar proteínas, se usan para curtir la piel.
Se encuentran repartidos en la mayoría de las especies vegetales, especialmente en
familias como: Coniferae, Ericaceae, Labiadas, Leguminosae, Myrtaceae, Poligonaceae,
Rosaceae Rubiaceae, Fagaceae, fabaceae, etc.
Desde el punto de vista farmacológico, presentan acciones derivadas de su capacidad de
formar complejos y precipitar metales, alcaloides y proteínas:
• Astringentes y antidiarreicos, se unen y precipitan las proteínas presentes en
las secreciones.
• Antimicrobianos y antifúngicos.
• Antídotos para el envenenamiento con alcaloides y metales pesados. Su
toxicidad en general es baja y deriva de la posible intolerancia gástrica y
estreñimiento que pueden causar.
Se localizan en vacuolas, combinados con alcaloides y proteínas y desempeñan una
función defensiva frente a insectos: agallas, maduración de los frutos.
Se pueden encontrar en todos los órganos de la planta:
Corteza: roble (Quersus colombiana), castaño (Sterculia apetala), eucalipto (Eucalyptus
globulus), granada (Punica granatum), canela (Cinnamomum zeilanicum), quina
(Cinchona sp.)
Madera: mangle (Rhysophora mangle), acacia (Delonix regia).
Hoja: hamamelis (Hamamelis virginiana), té (Thea sinensis), guayaba (Psidium
guajava), almendro (Terminalia catappa).
Flores: rosa roja (Rosa canina).
Granos o semillas: café (Coffea sp.), kola (Cola nitida).
Tejidos patológicos y órganos viejos: agallas de alepo (corteza de roble resultado de la
descomposición debido a la ovoposición de las avispas.
 32

Taninos hidrolizables: galotaninos y elagitaninos, que pueden ser hidrolizados por

ácidos o enzimas, son formados por varias moléculas de ácidos fenólicos derivados del
shikímico unidos por enlaces éster a un núcleo central de glucosa.
Taninos condensados o proantocianinas o también llamados catecol taninos, son
moléculas más resistentes a la ruptura y cuyas unidades son derivados flavonóidicos,
estos taninos se estudiaran mas adelante.
En este capítulo solo hablaremos de los taninos hidrolizables.
Galotaninos Los galotaninos son aquellos en los cuales son unidades comprenden ya
sea el ácido gálico o el ácido digálico. Algunos ejemplos ruibarbo, clavero, pétalos de
rosa roja, hojas de gayuba, agallas de China, hamamelis, castaño y arce
Elágitaninos son aquellos cuyas unidades contienen el ácido elágico o el ácido
hexahidro difénico. Algunos ejemplos Eucalipto, castaño, corteza de roble.

HO HO
O O HO
COOH
HO HO C
C
O O HO COOH
HO O
OH
HO OH HO COOH C OH HO
OH O HOOC OH
HO OH
OH
ácido gálico ácido digálico ácido elágico ácido hexahidroxidifénico

Estos taninos pueden ser hidrolizados por enzimas cono la tanasa, secretada por
Aspergillus sp. y Penicillum sp., hidrolizando la glucosa y liberando los ácidos que los
conforman.
Las soluciones acuosas de los taninos precipitan con sales de metales pesados Cu, Fe,
Hg, Pb, Zn. Con sales férricas los taninos hidrolizables producen una coloración azul
oscura y los taninos condensados una coloración verdosa.

PRINCIPALES PLANTAS QUE CONTIENEN TANINOS[5, 11, 15, 16]

Agallas de Roble (alepo) Quercus infectoria, Fam. Fagaceae
Son excrecencias o verrugas formadas sobre las ramas jóvenes del roble, como resultado
de la ovodeposición de la avispa de agalla (Adleria gallaetinctoriae), al desarrollarse la
larva, induce a la proliferación celular de los tejidos del huésped, formándose una masa
globosa, dura y densa de coloración variable, donde se acumulan ésteres galotánicos de
glucosa en gran proporción (50-70%).
Hamamelis Hamamelis virginiana, Fam. Hamamelidaceae.
Es un arbusto de 2 a 5 m de altura, ampliamente distribuido al norte de América, la
droga esta constituida por las hojas secas, utilizadas por sus propiedades astringentes y
vasocontrictoras. Las hojas de hamamelis contienen ~10% de galitaninos y elagitaninos,
proantocianinas y principios amargos.
 33

CO2H HO CO2H CO2H

NH2
HO HO

tirosina ác.caféico HO OH
OH
ác.gálico
O MeO CH2OH
CO2H
O N HO
H coniferol
taninos

melanina lignina CH2OH

HO MeO
O O OR
OR
CO2H R
O N OH
H O O
O HOH2C
C
CO2H
CH2OH OH
O N
O
H O
HO O C OH
CO2H n
OH
N O MeO
R HOH2C O O O
H HO C
HOH2C
O
HO HO
MeO HO
MeO galotaninos
Fig. 11: Diferentes estructuras poliméricas derivadas de fenilpropanos.

Almendro tropical Terminalia catappa, Familia Combretaceae

Árbol exótico ampliamente distribuida en zonas tropicales y subtropicales es
considerado como la mayor fuente de taninos del trópico, de altura considerable de hasta
25 metros y cañón recto, cuyas ramas o brazos casi horizontales, saliendo de un mismo
punto en todas direcciones, asemeja un quitasol sin curvatura; por cuya agradable y
peregrina apariencia se destina para alamedas y jardines; la madera es blanca, cáscara
lisa, roja por dentro; hojas grandes, nerviosas, ovoides, algo angostadas por sus
extremos y rematando en punta, verdes o moraduzcas, verdes amarillosas por debajo y
ásperas; flores pequeñas, inodoras, de un verde blancuzco y en espigas; el fruto se
asemeja a la almendra común. Las hojas han sido empleadas en la medicina tradicional
en Taiwan, La India, Filipinas, Malasia e Indonesia, para el tratamiento de la dermatitis
y la hepatitis[16].
Los compuestos presentes en las hojas de la Terminalia catappa son fundamentalmente
taninos hidrolizables como: punicalagina, punicalina Fig. 12, ácido chebulágico y
geranina.
OH
OH
HO
HO
O
O
HO OH
HO O
OH O
OH OH OH
O
O O
HO O
HO
OH
OH OH O
O OH
O
HO O O OH
O HO
HO OH O O OH
HO O

O
O
HO
HO
CH3 HO OH HO OH
OH
OH HO

Fig. 12. Estructuras químicas de punicalina y punicalagina.

 34

CUMARINAS[4, 5,9, 10, 17, 18]

Las cumarinas su nombre viene de “Coumarou” nombre común de la haba tonca
(Dipteryx odorata Willd., Coumarouna odorata Aubl. Fam. Leguminosae/Fabaceae),
son metabolitos típicos de plantas superiores y algunos pocos microorganismos, su
núcleo es benzo 2 pirona o benzo α pirona. En general son lactonas insaturadas y
comprenden otra clase de compuestos C6C3, prácticamente todas las cumarinas, a
excepción de la cumarina propiamente dicha, poseen un sustituyente oxigenado en
posición 7, ya sea hidroxilado como sucede en la umbeliferona, o combinado (metilo,
azúcares, etc.).
Se han aislado unas 1000 cumarinas naturales en unas 150 especies distribuidas en
aproximadamente 30 familias, principalmente en Umbeliferae/Apiaceae, Rutaceae,
Leguminosae/Fabaceae, Papilionaceae, Rubiaceae, Lamiaceae, Asteraceae, Solanaceae,
Gramineae, etc. En forma libre o como glicósidos.

La propiedad física mas importante de estos compuestos es la fluorescencia generada

con la luz ultravioleta (365 nm), propiedad ampliamente usada para su detección.

Estos compuestos presentan un amplio rango de actividad biológica, podemos citar: la

acción anticoagulante y antibacterial del dicumarol, la acción antibiótica de la
novobiocina, la hepatoxicidad y carcinogenicidad de ciertas aflatoxinas, la acción
estrogénica del cumestrol, la acción fotosensibilizadora de ciertas furanocumarinas, etc.,
se destaca además, el uso de cumarinas como saborizantes y en perfumería[17, 18].
Las cumarinas se clasifican en:
™ Cumarinas simples
™ Cumarinas complejas
Estas a su vez, se clasifican en Furanocumarinas y Piranocumarinas, las cuales,
dependiendo de la posición del anillo furano o pirano, se subclasifican en lineales y
angulares.
™ Cumarinas diversas
Biosíntesis de cumarinas
La biogénesis de las cumarinas simples presentes en Gramíneas y algunas plantas
superiores, se derivan biogenéticamente del ácido shikímico, vía ácido cinámico, la
especificidad del proceso consiste en la hidroxilación del carbono 2, produciendo un
rompimiento (β-oxidación) de la cadena lateral, como ocurre en plantas del género Salix,
o una isomerización de la cadena y posterior lactonización, generando la umbeliferona,
se explica según el esquema siguiente[4, 11],
COOH COOH
COOH
[O] Glu COOH
HO OH HO OGlu HO OGlu
HO

ß-oxidación
-Glu

COOH -Glu COOH

HO OH HO OGlu HO O
O
Ácido salicílico umbeliferona

En general la formación de cumarinas en plantas superiores, ocurre en forma radicalaria,

por acción de enzimas del tipo peroxidasa, como se muestra en la figura 13.
 35

BIOSINTESIS DE COUMARINAS

O O

OH OH

HO HO

H2O2

H H

O O
PEROXIDASA

OH OH

O O

OH OH
H2O

OH

OH

O HO O
O HO O

OH
OH

HO O O HO H O O
H

HO O O

Figura 13 Biosíntesis de las cumarinas

Las cumarinas simples pueden tener sustituciones oxigenadas en las posiciones 6, 7 y

8 del núcleo bencénico, como se muestra en la siguiente tabla.
5 4
6 3

2
7
8 O O
1

R6 R7 R8 NOMBRE ORIGEN PRINCIPAL

H H H Cumarina Haba tonca Leguminosae / Fabaceae,
H OH H Umbeliferona Solanaceae, Thymeliaceae
H OCH3 H Herniarina Compuesta Lavandula sp, Ruta graveolens
OH OH H Esculetina Castaño de indias Rosaceae
H OH OCH3 Hidrangetina Hydrangea macrophylla (Hortensia)
OCH3 OH H Escopoletina Tabaco, Bella dona Solanaceae
OCH3 OH OH Fraxetina Apocinaceae (Echites ursuta), Oleaceae

Cumarinas complejas
Además de las cumarinas simples citadas anteriormente, también se originan a partir del
ácido shikímico las llamadas cumarinas piránicas y furánicas, estas a la vez se dividen
en lineales y angulares dependiendo de la posición donde se condensa el isopentenil
pirofosfato para luego ciclarse y formar el heterociclo.

Furanocumarinas. En 1934 se aisló el primero de estos compuestos, el bergapteno

(psoroleno metoxilado en posición 5) de Citrus bergamia y posteriormente la
xantotoxina (8 metoxi psoroleno); en 1940 se identificaron estos compuestos como los
 36

responsables de producir fotodermatitis, estos compuestos son altamente fluorescentes

bajo luz UV y aun en la región visible.

O O
O O
Sposoleno Angelicina
O

H3C

HO
H3C O O O O O

Marmesina Columbianetina
O
H3C
HO CH3
Furanocumarinas

Los Psoralenos o furanocumarinas lineales[4, 8, 17], son ampliamente distribuidas en

plantas y son particularmente abundantes en Umbeliferae (Apiaceae) y Rutaceae, los
ejemplos mas comunes son psoraleno, bergapteno (visnagina), xantotoxina (metoxaleno)
e isopimpinelina (kelina). Las plantas que contienen sporalenos, son usadas interna o
externamente en “PUVAterapeutico” (tratamiento fotoquimioterapeutico donde se
utiliza el Psoraleno con la luz ultravioleta A –cercana al visible-) en el tratamiento de la
de psoriasis, vitiligo, y otras afecciones de la piel o para producir bronceado.
R1

O O O
R2

Psoraleno: R1=R2=H
Bergapteno: R1=OCH3, R2=H
Xantotoxol: R1=H, R2=OH
Xantotoxina: R1=H, R2=OCH3
Isopimpinelina: R1=R2=OCH3

El metoxaleno[4, 9, 11] o xantotoxina, un constituyente de los frutos de Ammi majus

Umbeliferae (Apiaceae), (apio cimarrón) es usado para facilitar la repigmentación de la
piel, en casos de vitiligo y psoriasis, administrado via oral y luego exposición a la luz
UV, minimiza el riesgo de quemaduras extremas y cáncer de piel, el metoxaleno
reacciona con las bases pirimídicas del DNA inhibiendo la replicación y reduciendo la
rata de división celular.
O

NH
N R
O

H3C

O
O
O O O
O CH3 O CH3 O
CH3
O hv hv HN
HN
HN
O CH3
OCH3 O CH3 O O
O O N
O O N
N
R R
R
Timina de DNA xantotoxina aducto DNA-psoroleno diaducto DNA-psoroleno

La actividad fotosensibilizante de estos compuestos, se explica fundamentalmente por la

reactividad en su estado excitado triplete (T1) (ver esquema), que se genera por efecto de
la luz UV, ocasionando posibles reacciones de tipo radicalario, pueden ser reacciones
 37

enlazantes con proteínas o macromoléculas (DNA o RNA) y proteínas, o reacciones de

transferencia de energía al oxigeno molecular[19].

Desactivación de los estados excitados

S1
Fotorreacciones
CS
T1
hν Fl Q

F Q
Fotorreacciones
S0

Fl: Fluorescencia, F: Fosforescencia, Q: Calor, CS: Cruzamiento entre sistemas,

S0: Estado singlete, S1: Estado excitado, T1: Estado triplete

Las piranocumarinas tienen el núcleo pirano unido en posiciones 6-7: tipo xantiletina
y 7-8: tipo sesilina.

H3C

H3C O O O O O O

H3C
H3C

Xantiletina Sesilina

La biogénesis de estas cumarinas relativamente complejas, puede proceder por una

ciclización de una cumarina simple previamente prenilada[11], e1 esquema general para
la biogénesis de este tipo de cumarinas es el mostrado en la figura 14:

CH2 OPP
HO O
.
O
-H .
-H

. .
CH2
O O O
O

NADP+
O O O O O O O O O
marmesina psoroleno
HO- HO

Figura 14: Biogénesis del psoroleno

Cumarinas diversas
El dicumarol se forma por fermentación bacteriana de tréboles y pasto, se aisló de hojas
descompuestas de Melilotus albus Leguminosae/Fabaceae. El dicumarol
(bishidroxicumarina) antogoniza con la protombina y otras proteínas necesarias para la
 38

coagulación de la sangre, presentando un problema para el ganado al consumirlo,

también es utilizado comercialmente en venenos para ratas.

OH OH
CH2

O O O O

Dicumarol

Análogos sintéticos del dicumarol son utilizados vía oral como anticoagulantes para el
tratamiento de la trombosis, como es el caso de las sales de warfarina y acenocumarol
(nicumalona).
NO2

OH O
OH O
CH3
CH3

O O
O O

warfarina acenocumarol
(nicumalona)
Una aproximación a la biogénesis del dicumarol[4] es hidroxilando la posición 4 de la
cumarina, luego capta una molécula de formaldehído y condensarse con otra molécula
de cumarina hidroxilada en 4 ypor último, enolizar el grupo ceto formando el dicumarol,
como se muestra en la figura 14:

O
-OH
HCH
OH OH OH
OH
CH2
CH2
-H2O
O O O O O O
O O

OH OH O
OH

O O O
O O O
O O
dicumarol
Figura 14: Biogénesis del dicumarol

Derivados de 3 fenil cumarinas del tipo cumestrol y el antibiótico novobiosina, son

ejemplos de cumarinas diversas.

OH O
OH
NH2
O HO H
O N
H3C O CH3
OH
CH3
O
H3C
O O O O
H3C
HO O O CH3

Cumestrol Novobiosina

Las aflatoxinas son un grupo de sustancias relacionadas estructuralmente con las

cumarinas; son micotoxinas producidas por Aspergillus flavum y A. versicolor y que han
sido la causa de mortalidad animal por ingestión de alimentos enmohecidos, provocando
lesiones hepáticas
 39

O O

O O OCH3

aflatoxina B

Técnicas de extracción de cumarinas

La extracción de las cumarinas puede realizarse tanto sobre material seco como fresco,
con solventes de polaridades diferentes, dependiendo de los tipos de estructura, algunas
son ligeramente solubles en solventes apolares y a menudo pueden cristalizar
directamente en ellos por enfriamiento o concentración del solvente.

Métodos espectroscópicos para determinar cumarinas[17, 18]

UV: Hay que diferenciar las cumarinas de las cromonas simples, estas presentan fuertes
absorciones entre 240-250 nm (log ε: 3.8), mientras que las cumarinas simples absorben
a 274 y 311 nm (log ε: 4.03 y 3.72) debido a los anillos bencénico y α pirona
respectivamente y presentan variaciones según sus sustituyentes (ver fig 15).
La mayoría de las cumarinas presentan sustituciones oxigenadas en C-7 (solo 35 de las
800 conocidas no la tienen), esta sustitución causa un efecto batocrómico en la banda de
la banda de la α pirona, la posición de nuevas bandas depende de la posibilidad de
conjugación del grupo hidroxilo con otros agentes cromóforos.
Para el caso de las Furanocumarinas; las lineales tipo Psoroleno presentan bandas de
absorción a 205-225 (log ε: 4.0), 240-255 (log ε: 4.06-4.45), 260-270 (log ε: 4.18-4.26)
y 298-316nm (log ε: 3.85-4.13).

Figura 15: bandas de absorción de cumarinas simples[17]

IR: C=O 1715 - 1745 cm-1 Grupo α pirona (lactona conjugada)

Psorolenos 1720 cm-1
Furano: C-O furánico : 1088-1109 y 1253-1274 cm-1
Dehidropirano 1735-1750 cm-1
 40

RMN: Se muestran algunos ejemplos con las señales representativas en RMN de 1H y

de 13C.
7.5-8.3 J=9.5 Hz 128 143.6
6.1-6.4 124 116.4
118
153 160.4
131
O O O O
116

7.40d 7.63d J:10Hz 144.2

J:8Hz 106.6 125.7 113.2
114.2
6.88d 6.24d 116.2
146.4
3.99s 143.5 160.2
H 3C O O O O
O 148.3 131.2 O
OH
5.32d J.9hZ O
4.55d J:9Hz 69.8
HO
CH3 119.7 CH317.8
1.76s 139.2
4.60d H H 4.64d CH3
J:15Hz 25.5

Murrangatina imperatorina

SM: Se muestran algunos ejemplos típicos de fragmentación como la cumarina, la 7-

metoxicumarina, la capencina o metoxipreniletina y la colombianetina[17, 18]

-CO -CO -H
C7H8 C7H7
O O O 89
90
m/z: 146 M-28 118 (100)

-CH 3
-CO

+
H3CO
.O+ O H3CO .O+ O O

m/e 176 (100%) m/e 148 ( 82%) m/e 133 ( 83%)

MeO
+ MeO
H3C CH2 -C 5H 8
H
H3C O
OH
.O+ O HO
.O+ O
OH

m/e 69 (90%) m/e 276 (1.4%) m/e 208 (100%)

 41

-.CH3
- H2O
+ + O
+ O O O O O O
.O O + O O
O
H3C
H3C
H H3C
. H3C
H3C OH H3C
CH3
m/e: 228 m/e: 213
m/e: 246 m/e: 228

-CH 3COCH 3 .

- H- -CO -CO

O O
O
O O O
O
+ O O
H 3C
. m/e: 188 (100%) m/e: 187 m/e: 159 m/e: 132

PRINCIPALES PLANTAS QUE CONTIENEN CUMARINAS[5, 11, 20, 21]

Haba tonca, Dipteryx odorata Willd., Fam. Leguminosae/Fabaceae)
Árbol originario de Sur América y cultivada actualmente en Venezuela, Guayana y
Brasil, la droga esta constituida por las semillas desecadas que contienen entre 1 y 3%
de cumarina, 25% de grasa y gran cantidad de almidón; utilizadas en perfumería y como
aromatizante del tabaco y del whisky.

Meliloto, Melilotus officinalis (L) Pallas, Fam. Fabaceae.

El meliloto constituye una especie forrajera de hojas trifoliales y flores amarillas,
ampliamente distribuida, su nombre deriva del griego méli miel, por ser una de las
plantas silvestres mas visitada por colibríes y abejas, también se le conoce como trébol
oloroso, debido a que luego de ser recolectada, por su desecación desarrolla un olor
agradable. La droga contiene como principios mayoritarios flavonoides, saponinas
triterpénicas pentacíclicas y ácidos fenólicos, todas las especien en especial las de flores
amarillas contienen el o-hidroxi cinámico (melitosido), el cual se hidroliza dando lugar a
la lactinización y a la cumarina. Por una inadecuada conservación de la planta, se
origina a partir de esta, el dicumarol (ver figura 14), sustancia anticoagulante que han
producido procesos hemorrágicos en el ganado.

Frutos de apio, Apium graveolens Umbeliferae (Apiaceae).

Lea droga esta constituida por frutos maduros y desecados los cuales contienen entre 2-
3% de esencia constituida por terpenos con pequeñas cantidades de anhídrido y lactonas
del ácido sedanólico y fenoles. Cumarinas, furanocumarinas, colina, tirosina, glutamina,
asparagina, apiona, oleonesina. Los frutos son utilizados como digestivos, carminativos,
diuréticos, tranquilizantes y anticonvulsivantes.
Apio cimarrón, Ammi majus Umbeliferae (Apiaceae)
Planta distribuida en Mesoamérica y el norte de Suramérica los granos del apio
cimarrón, contienen furanocumarinas principalmente bergapteno, isopimpinelina y
xantotoxina

BIBLIOGRAFIA
 42

1. Marcano, D. y M. Hasegawa “Fitoquímica orgánica” Universidad Central de

Venezuela, Caracas 1991
2. Gros, E. G., A. B. Pomilio, A. L. Seldes y G. Burton. “Introducción al estudio de
los Productos Naturales”. OEA, Washington, D.C. 1985
3. Smith C.A. y E.J. Wood “Biosíntesis” Ed. Addison Wesley Iberoamericana,
Buenos Aires,1998.
4. Dewick, P.M. ”Medicinal Natural Products –A Biosynthetic Approach-“, 2a ed.
Ed. John Wiley & Sons Ltd. England, 2002.
5. Evans, W.C. “Trease and Evans -Pharmacognosy“, 15TH ed. Ed. Saundders,
Edinburgh, 2000.
6. Leete, E. and G.B. Boden J. Am. Chem.Soc. 98, 6321 (1976).
7. Geisman, T. A., Crout, D. G. H., "Organic Chemistry of Secondary
Metabolism", Freeman, Cooper & Co., San Francisco 1969.
8. Manito, P., "Biosynthesis of Natural Products", Ellis Horuaoad Lim. Publ.
Chichester (England), 1981, Cap. 7.
9. Heinrich, M., J. Barnes, S. Gibbons and E. M. Williamson, “Fundamentals of
Pharmacognosy and Phytotherapy”, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh 2004.
10. Heinrich, M et al.1992. “Parasitological and Microbiological evaluation of mixe
Indian medicinal plants”J. of Ethnopharmacol. 36: 81-86.
11. Bruneton, J. “Pharmacognosie -Phytochimie Plantes Médicinales-” 2e Ed.
Tecnique et Documentation –Lavoisier Paris 1993
12. Paris, M. et M. “Hurabielle Abrégé de Matiere Médicale Pharmacognosie“ Tome
1 et 2, Ed. Masson, Paris 1981.
13. Rajasekhar, D. G.V. Subbaraju “Jusmicranthin, a new arylnaphthalide lignan
from Justicia neesii” Fitoterapia 71 (5), 598-599. (2000).
14. Germosén-Robineau, L. ed. “Hacia una Farmacopea Caribeña” 7a ed. Enda-
Caribe Santo Domingo 1995.
15. Hernández Ángel, M. L. García Bacallao, D. M. Rojo Domínguez y D. Olivares
Padilla, Rev Cubana Invest Biomed; 22(1). (2003)
16. Germosén-Robineau, L. ed. “Farmacopea Vegetal Caribeña” 2a ed. Enda-caribe
Santo Domingo 2005.
17. Murray, R., J. Mendez and S.A. Brown, “The Natural Coumarins” John Wiley &
sons Ltd, N. Y 1982.
18. Lock de Ugaz, O. “Investigación Fitoquímica – Métodos en el estudio de
productos naturales-”. Ed. Fondo Editorial Pontificia Universidad Católica del
Perú. 1994
19. Correa, J.A. “Acción Biológica de las Furanocumarinas” Vitae 3 (1) 22-42
(1994).
20. Grenand, P, C. Moretti et H. Jacquemin, “Pharmacopées Traditionelles en
Guyane” Ed. ORSTOM Paris 1987
21. Bravo-Diaz, L. “Farmacognosia”, Ed. Elsevier Madrid 2003