E – 20-191-A-10

Sorderas genéticas
S. Marlin, F. Denoyelle

La sordera es la discapacidad sensorial más frecuente y la etiología es genética en la

mayoría de los casos. Existen varias decenas de genes responsables de las formas pre
o poslocutivas de sordera aislada (no sindrómica) y se han descrito varios cientos de
síndromes con sordera. Hasta 2016, se han identificado 80 genes para las sorderas no
sindrómicas y más de 100 para las sindrómicas. Se ha desarrollado un diagnóstico mole-
cular de rutina para algunos de estos genes, sobre todo para el de la conexina 26 (GJB2),
que es el principal responsable de las sorderas congénitas. Las sorderas sindrómicas más
frecuentes pueden presentarse como una sordera aislada inicialmente. Una evaluación
sistemática clínica y mediante pruebas de laboratorio es particularmente importante
para orientar la estrategia del diagnóstico molecular y el consejo genético.
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Palabras clave: Sordera; Genética; GJB2; Sordera sindrómica; Etiología

Plan las sorderas prelocutivas son de origen genético, mientras

que las demás causas son ambientales. Esta modificación
■ Generalidades 1 de la estimación del componente genético de las sorderas
se debe a que el desarrollo de diagnósticos moleculares ha
■ Modos de transmisión 1 permitido atribuir a una causa genética la mayoría de los
■ Sorderas sindrómicas 2 casos esporádicos de sordera infantil, previamente clasifi-
Tres síndromes de transmisión autosómica recesiva 2 cados como de «causa desconocida».
Tres síndromes autosómicos dominantes 3 Las sorderas genéticas son enfermedades monogénicas
Síndrome ligado al X 5 en la gran mayoría de los casos; sin embargo, la relación
■ Sorderas no sindrómicas 5 entre genes, fenotipo clínico y modo de transmisión de la
Gen de la conexina 26, GJB2 (DFNB1) 5 sordera es compleja: un mismo gen puede provocar una
Sordera aislada debida al gen de la pendrina, SLC26A4 sordera autosómica recesiva y/o autosómica dominante
(DFNB4) 5 y/o una sordera sindrómica.
Deleciones del gen STRC (DFNB16) 6
Gen OTOF (DFNB9) 6
Mutaciones del gen WFS1 (DFNA6-14-38) 6  Modos de transmisión
Gen COCH (DFNA9) 7
Gen POU3F4 (DFN3) 7 Las sorderas genéticas pueden transmitirse de varios
Mutaciones del ADN mitocondrial implicadas en las modos:
sorderas no sindrómicas 7 • autosómico recesivo: los dos alelos del gen deben estar
Neuropatías auditivas 7 mutados para que el paciente sea sordo: es lo que sucede
■ Estudio etiológico 8 con más frecuencia en las sorderas aisladas congénitas;
• autosómico dominante: los individuos que tienen un
único alelo mutado (heterocigotos) son sordos, lo que
es el caso más frecuente en las sorderas aisladas progre-
 Generalidades [1]
sivas poslocutivas;
• ligado al cromosoma X: los niños son sordos, mientras
Desde 1995, los progresos en genética humana han que las niñas, que portan un segundo cromosoma X
permitido dilucidar una gran parte de las causas de las normal son oyentes o presentan una sordera menos
sorderas. Hasta 2016, se han identificado más de 80 genes grave y más tardía que los niños;
como responsables de sorderas aisladas y más de 100 de • mitocondrial: ambos sexos están afectados, pero la
sorderas sindrómicas [2] . La epidemiología se conoce mejor transmisión es únicamente por vía materna (los esper-
para las sorderas congénitas que para las formas progresi- matozoides no transmiten ácido desoxirribonucleico
vas del adulto y en la actualidad se estima que el 75% de mitocondrial [mADN]).

EMC - Otorrinolaringología 1
Volume 45 > n◦ 4 > noviembre 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1632-3475(16)80842-5
E – 20-191-A-10  Sorderas genéticas
 Sorderas sindrómicas
Sólo son responsables de un pequeño porcentaje de
las sorderas infantiles (alrededor del 10-15%) y de una
parte mal conocida, probablemente inferior, de sorderas
del adulto. Se han descrito varios centenares de síndromes
con sordera [3] y se han identificado más de 100 genes. Sin
embargo, es importante conocer y buscar los principales
síndromes, porque el tratamiento y la evaluación etioló-
gica son distintos a los de una sordera no sindrómica.
Debido al gran número de síndromes raros con sordera,
cualquier patología malformativa obliga a realizar una
evaluación auditiva sistemática. Además, para las sorderas
sindrómicas que consten de una afectación malformativa
craneofacial, la sordera se agrava con mucha frecuencia
por una otitis crónica y se debe realizar un seguimiento
otológico.
A continuación, se describen siete sorderas sindrómicas
en función de su frecuencia y/o de su gravedad potencial.
Tres síndromes de transmisión
autosómica recesiva
Deben buscarse sistemáticamente, porque se presentan
al principio como una sordera aislada: los síndromes de
Pendred y de Usher, ambos relativamente frecuentes, y
el raro síndrome de Jervell y Lange-Nielsen. Todos estos
síndromes tienen la particularidad de presentarse durante
mucho tiempo como una sordera aislada, y sólo una
evaluación sistemática puede permitir detectarlos precoz-
mente.
Síndrome de Pendred
Este síndrome se describió hace más de 100 años. Se
diagnostica por la asociación de una sordera de origen
coclear fluctuante y a veces evolutiva, prelocutiva o pos-
locutiva precoz, con un trastorno de la organificación del
yodo que se manifiesta por bocio. Se transmite de forma
autosómica recesiva. El gen responsable, SLC26A4 (antes
denominado PDS), está implicado tanto en el síndrome
de Pendred [4] como en una forma de sordera aislada
(DFNB4) [5, 6] . El límite entre el síndrome de Pendred y
la forma de sordera aislada DFNB4 es difícil de definir en
ocasiones, pues en las familias con Pendred puede que
uno o varios individuos no desarrollen la afectación tiroi-
dea [7] . La forma DFNB4 se detalla en el apartado «Sorderas
no sindrómicas» (cf infra).
La prevalencia del síndrome de Pendred se estima en
7-10 casos por 100.000 nacimientos. Cuando la sordera
no es muy profunda de entrada, tiene la particularidad de
evolucionar por episodios de agravación intensa seguidos
de una recuperación generalmente parcial. Estas fluctua-
ciones son muy discapacitantes y motivo de angustia para
el niño.
La edad de aparición del bocio es variable. En la mayoría
de los casos, se desarrolla durante la segunda década (el
70% de los pacientes no tienen bocio a los 10 años) [8] .
Por tanto, el síndrome de Pendred se presenta como una
sordera aislada durante muchos años. El bocio se asocia a
hipotiroidismo en el 50% de los casos [8] .
La tomografía computarizada (TC) de los peñascos
siempre muestra anomalías morfológicas del oído
interno [9] : dilatación bilateral del acueducto del vestíbulo,
a veces asociada a una dilatación cocleovestibular y cóclea
incompleta de tipo «Mondini» (Fig. 1). Las anomalías de
organificación del yodo pueden ponerse de manifiesto
en la gammagrafía tiroidea con prueba de perclorato: la
incorporación del yoduro a la molécula de tiroglobulina
se realiza de forma anormal, y la administración de per-
clorato (anión inorgánico) provoca una liberación del
yoduro no organificado. Sin embargo, esta prueba no es
sensible (normal en algunos pacientes en las formas fami-
2 EMC - Otorrinolaringología
Figura 1. Sordera por mutación del gen SLC26A4. Dilatación
muy marcada de los dos sacos endolinfáticos con dilatación de
los vestíbulos, en un corte axial de resonancia magnética.
liares) ni específica (positiva sobre todo en la tiroiditis de
Hashimoto y en los pacientes con mutaciones de los genes
de la peroxidasa tiroidea o de la tiroglobulina).
El gen responsable del síndrome de Pendred se loca-
lizó en 1997 en la región 7q31 [10, 11] y ha sido clonado
por Everett et al [4] . El gen SLC26A4 codifica la pendrina,
constituida por 780 aminoácidos. Hasta 2016, se han
identificado más de 100 mutaciones. Estas mutaciones se
distribuyen por los 21 exones del gen. Cuatro de ellas son
particularmente frecuentes y se observan en el 74% de los
cromosomas mutados [12] .
Síndrome de Usher
Este síndrome afecta a 1/25.000 niños y asocia sordera
y retinitis pigmentaria. Existen tres formas clínicas de sín-
drome de Usher. El tipo I, que representa la mitad de los
casos de síndrome de Usher, consta de sordera congénita
profunda, arreflexia vestibular bilateral responsable de
retraso motor, así como retinitis pigmentaria que se des-
arrolla durante la infancia. Los primeros signos visuales
consisten en trastornos visuales en la oscuridad (heme-
ralopía), a menudo hacia los 8-10 años. El fondo de ojo
es normal durante muchos años, pero el electrorretino-
grama es patológico precozmente. El síndrome de Usher
de tipo I es una indicación de implante coclear bilate-
ral precoz para lograr la comprensión del lenguaje sin
labiolectura en estos niños que tendrán trastornos visua-
les graves en la edad adulta. En la práctica, se debe realizar
una exploración oftalmológica sistemática con fondo de
ojo y repetirla en los niños y adultos sordos, y cualquier
sordera profunda congénita con retraso de la marcha sin
etiología evidente obliga a realizar un eletrorretinograma,
aunque el fondo de ojo sea normal.
En el síndrome de Usher tipo II, que supone el 50%
de los casos, la sordera es moderada o grave, a menudo
progresiva, y predomina en las frecuencias agudas. La reti-
nitis es un poco más tardía y los signos vestibulares están
ausentes.
El síndrome de Usher tipo III es una forma muy rara
salvo en algunas etnias. En él, la sordera es progresiva.
Los signos vestibulares y la edad de inicio de la retinitis
son variables.
Hasta 2016, se han descrito nueve genes responsables
de síndrome de Usher: cinco para el tipo I, tres para el
tipo II y dos para el tipo III (Cuadro 1). En la amplia
serie francesa de Bonnet et al [13] , los genes MYO7A,
USH1C, CDH23, PCDH15 y USH1G representarían, respec-
tivamente, el 55%, 7%, 7%, 7% y 4% de los casos de Usher
tipo I, mientras que USH2A, VLGR1 y WHRN, respectiva-
mente, el 57%, 19% y 9,5% de los tipos II. Por último, en
esta serie, los seis pacientes con síndrome de Usher tipo III
 Sorderas genéticas  E – 20-191-A-10

Cuadro 1.
Sorderas sindrómicas más frecuentes y/o graves. Todos estos síndromes pueden presentarse como una sordera aislada en el caso índice.
Los signos asociados a la sordera pueden estar presentes de forma aislada en otros familiares en las formas autosómicas dominantes con
expresividad variable o pueden aparecer en la infancia (síndromes de Usher, Pendred y Alport) [2] .
Nombre del Modo de transmisión Genes implicados Principales signos que deben buscarse Exploraciones necesarias
síndrome en las personas sordas y/o en la familia
Waardenburg Autosómico dominante PAX3 Anamnesis ++
tipo I Exploración física ++
Waardenburg Autosómico dominante MITF Mechas blancas o encanecimiento precoz Exploración oftalmológica
tipo II Iris de distintos colores o azul porcelana con fondo de ojo
Autosómico dominante SOX10 Despigmentación cutánea
Despigmentación retiniana en el fondo
Waardenburg Autosómico dominante PAX3
de ojo
tipo III
± Distopia cantal (tipo I, III)
Waardenburg Autosómico EDNRB ± Malformación de las extremidades
tipo IV recesivo/dominante (Tipo III)
Autosómico recesivo EDN3 ± Enfermedad de Hirschsprung (tipo IV)
Autosómico dominante SOX10
Branquio-oto- Autosómico dominante EYA1 Anomalías del oído externo y/o medio Anamnesis
renal SIX1 Fístulas o quistes branquiales Exploración física
Malformaciones renales Ecografía renal orientada
exclusivamente por la clínica.
Stickler Autosómico dominante COL2A1 (STL1) Paladar hendido, secuencia de Pierre Exploración física
COL11A1 (STL2) Robin Exploración oftalmológica
COL11A2 (STL3) Miopía precoz y grave
Autosómico recesivo COL9A1 Degeneración del vítreo
COL9A2 Anomalías esqueléticas y cartilaginosas
COL9A3
Usher I Autosómico recesivo MYO VIIA Retinitis pigmentaria Exploración oftalmológica
CDH23 Arreflexia vestibular (tipo I ± III) con fondo de ojo
PCDH15 Electrorretinograma tipo I
SANS
CIB2
USH1C
Usher II Autosómico recesivo USH2A
VLGR1
WRHN
Usher III Autosómico recesivo USH3
Pendred Autosómico recesivo SLC26A4 Bocio hipo o eutiroideo Exploración física
Jerwell y Autosómico recesivo KvLQT1 Síncopes Electrocardiograma
Lange-Nielsen Autosómico recesivo KCNE1(IsK) Muerte súbita
Alport Dominante ligado al X COL4A3 Hematuria Tira reactiva urinaria
Autosómico recesivo COL4A5 Insuficiencia renal
Autosómico recesivo COL4A5

que tenían sordera progresiva y arreflexia vestibular pre- Síndrome de Waardenburg

sentaban mutaciones en los genes del síndrome de Usher
tipo II y no en el único gen conocido de Usher tipo III.
El diagnóstico molecular sistemático permite realizar
un diagnóstico prenatal.
Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen
Es infrecuente, pero su diagnóstico es fácil mediante
un electrocardiograma (ECG), prueba que debe ser siste-
mática en caso de sordera de percepción grave o profunda
congénita [14] . El ECG muestra una prolongación del inter-
valo QT que refleja un trastorno de conducción cardíaca,
causante de síncope o de muerte súbita, que puede pre-
venirse mediante un tratamiento médico. La detección
de los heterocigotos es importante, porque suelen presen-
tar una arritmia sin sordera susceptible de tratamiento.
Se han identificado dos genes que codifican un canal de
potasio (Cuadro 1).
Tres síndromes autosómicos
dominantes
Son frecuentes y es probable que estén infradiag-
nosticados: el síndrome de Waardenburg, el síndrome
branquio-oto-renal y el síndrome de Stickler.
El síndrome de Waardenburg tiene una incidencia de
1:40.000 y consiste en la asociación de sordera y anoma-
lías de la pigmentación del pelo (mechas blancas), de los
ojos (iris muy azules, heterocromía de los iris, despigmen-
tación del fondo de ojo) y de la piel (manchas cutáneas).
En algunas formas (Waardenburg de tipo I), existe una
separación anormal entre los ojos, con los cantos internos
desplazados hacia el exterior, con disminución de la longi-
tud de la hendidura palpebral (distopia cantal) (Fig. 2). La
sordera de percepción es muy variable, uni o bilateral, de
leve a profunda, con o sin malformación del oído interno.
Debido a una expresividad muy variable, el diagnóstico
puede pasarse por alto si los signos de despigmentación
están ausentes. Se han descrito cuatro tipos clínicos de
síndrome de Waardenburg en función de los signos aso-
ciados: el tipo I se asocia a distopia cantal; en el tipo II no
existe distopia cantal; el tipo III (o Klein-Waardenburg) es
un tipo I asociado a malformaciones de las extremidades;
el tipo IV (o Waardenburg-Shah) es un tipo II con enferme-
dad de Hirschsprung. En la actualidad, se han identificado
6 genes (Cuadro 1) [15] , de los que el gen SOX10 [16] es res-
ponsable de una malformación del laberinto posterior y
de una agenesia de los bulbos olfatorios que puede iden-
tificarse en las pruebas de imagen [17] .

EMC - Otorrinolaringología 3
E – 20-191-A-10  Sorderas genéticas

3 A B

Figura 2. Síndrome de Waardenburg.

A. Tipo 1. 1: Aumentado; 2, 3: normales: distopia cantal.
B. Tipo 2. Heterocromía e iris azul porcelana.
C. Despigmentación cutánea.

Síndrome branquio-oto-renal tienen una frecuencia elevada en la población general,

Consiste en la asociación de sordera, anomalías bran-
quiales y malformaciones renales. Las malformaciones
renales pueden ser graves (agenesia o hipoplasia grave)
y provocar un aborto. A la inversa, algunos pacientes no
presentan anomalías renales (síndrome BO) o éstas son
leves (reflujo vesicouretral). Una sordera de percepción,
de transmisión o mixta se acompaña de malformaciones
del oído externo (orejas mal plegadas, aplasias auricula-
res, encondromas, estenosis de los conductos auditivos)
y/o del oído medio (existe un componente transmisivo
en el audiograma) y/o del oído interno (diversas mal-
formaciones cocleovestibulares. Suelen observarse fístulas
prehelicinas y fístulas de la segunda hendidura branquial
con vestigios cartilaginosos asociados sugestivos (Fig. 3).
Las anomalías pueden ser uni o bilaterales. En la práctica,
ante una hipoacusia de percepción o mixta asociada a una
fístula branquial o a malformaciones del oído externo,
es aconsejable realizar una ecografía renal. Sin embargo,
las fístulas prehelicinas y los encondromas unilaterales
por lo que se han establecido criterios diagnósticos del
síndrome BOR [18] . Los dos genes identificados en la actua-
lidad, EYA1 y SIX1, codifican factores de transcripción.
EYA1 está implicado en el 40% de los casos, mientras que
SIX1 es mucho más raro [19] .
Síndrome de Stickler
Este síndrome se debe a una anomalía de las cade-
nas alfa de algunos colágenos y puede manifestarse
al nacer por una hendidura velopalatina (completa
o submucosa), formando parte en ocasiones de una
secuencia de Pierre Robin (tríada de hendidura pala-
tina/microrretrognatia/glosoptosis) o por una incompe-
tencia de la unión faringolaríngea, causante de trastornos
de la deglución y de obstrucción respiratoria que puede
requerir una traqueotomía transitoria. La dismorfia facial
es constante (hipoplasia del tercio medio facial, hipoplasia
malar), pero a menudo difícil de apreciar en los lactantes.

4 EMC - Otorrinolaringología

A B
Figura 3. Síndrome branquio-oto-renal.
A. Displasia del pabellón.
B. Vestigio branquial cervical.
C. Fístula de la segunda hendidura branquial.
La sordera puede deberse a una afectación coclear, osi-
cular o mixta, y a menudo está enmascarada o agravada
por los problemas de otitis crónica que se asocian a la
incompetencia faríngea [20] . Una miopía intensa muy pre-
coz con riesgo de degeneración vitreorretiniana se asocia
a los otros elementos del síndrome.
También existen anomalías esqueléticas y cartilagino-
sas: platispondilia, anomalía del modelado coxofemoral,
artrosis precoz de las grandes articulaciones.
Hasta 2016, se han descrito cinco genes responsables
de una forma de síndrome de Stickler. Los dos más fre-
cuentes son COL2A1 y COL11A1, ambos de transmisión
dominante. El gen COL11A2 sería responsable de un sín-
drome de Stickler sin afectación ocular y de una forma
aislada de sordera de transmisión dominante.
Síndrome ligado al X
Se debe buscar sistemáticamente un síndrome de Alport
en todos los pacientes con sordera poslocutiva. La sordera
es progresiva (primera década), asociada a una glomeru-
lopatía que se manifiesta inicialmente por una hematuria
inicialmente microscópica durante varios años [21] . La evo-
lución hacia la insuficiencia renal es frecuente y precoz en
los varones (90% a los 40 años), pero más rara y menos
grave en las mujeres. La sordera de percepción sigue los
mismos esquemas de frecuencia y de evolución. En la
exploración oftalmológica, se observa un lenticono ante-
rior, sugestivo de este síndrome en los varones. También
existen síndromes de Alport de transmisión autosómica
recesiva y dominante. Se han identificado varios genes
(Cuadro 1), de los que el más frecuente es el gen COL4A5.
 Sorderas no sindrómicas
Las formas autosómicas recesivas son las más frecuentes
(90%) y la sordera en tales casos suele ser congénita. En
las formas dominantes (8%), en la mayoría de los casos
la sordera es progresiva o de aparición retardada, en la
infancia o en la edad adulta. Hasta 2016, se han clonado
cuatro genes responsables de una sordera aislada (1%)
ligada al cromosoma X y se han identificado 83 genes
diferentes en las sorderas aisladas. Una decena de ellos
pueden transmitirse, dependiendo de la mutación, tanto
de forma dominante como recesiva. Trece genes son res-
ponsables de formas aisladas y de formas sindrómicas de
sordera. En este artículo, sólo se abordarán las formas más
frecuentes. En la página de internet Hereditary Hearing
Loss Homepage puede consultarse una lista exhaustiva de
los distintos locus conocidos [2] .
Gen de la conexina 26, GJB2 (DFNB1)
Este gen, denominado CX26 o GJB2, es el responsable
en la forma mayoritaria de sordera infantil de transmi-
sión autosómica recesiva. También es responsable de una
EMC - Otorrinolaringología
Sorderas genéticas  E – 20-191-A-10
C
forma rara de sordera autosómica dominante y de las for-
mas de sordera que se asocian a signos cutáneos (síndrome
KID) [22–24] .
El gen GJB2 está implicado en el 50% de las sorderas
recesivas congénitas y en el 30% de los casos esporádi-
cos congénitos en Francia [25] . En esta forma de sordera,
la deficiencia auditiva es congénita, progresiva en el 20%
de los casos, de cualquier grado de gravedad, pero en dos
tercios de los casos es grave o profunda, con curvas audio-
métricas planas o descendentes. Las pruebas de imagen
de los peñascos y las pruebas vestibulares calóricas son
normales [26, 27] .
En Francia, al igual que en los países de origen caucá-
sico, existe una mutación que predomina ampliamente:
35delG. Los portadores heterocigotos (que portan la
mutación en un único alelo del gen y son normooyen-
tes) de esta mutación son muy frecuentes en la población
general, entre el 2,5% y el 4% de la población en Francia,
España e Italia, y el 2% en Estados Unidos. La prevalen-
cia de las mutaciones de GJB2 es comparable en muchos
países a la del gen CFTR de la mucoviscidosis. En algunas
poblaciones, se encuentran otras mutaciones mayorita-
rias. 167delT en la población judía askenazí [28] , 235delC
en Japón, en China y en Corea [29, 30] y R143W en África
subsahariana (Figs. 4 y 5).
La demostración de mutaciones patógenas en los dos
alelos de GJB2 en un caso esporádico de sordera congé-
nita permite confirmar el carácter genético de la sordera
e informar a las familias de que el riesgo de recurrencia es
del 25%.
Algunos pacientes sordos heterocigotos para una muta-
ción intragénica de GJB2 también son portadores de una
deleción en el otro alelo que incluye un elemento regu-
lador de GJB2 y una parte del primer exón del gen GJB6
localizado de forma adyacente en el cromosoma 13 [31, 32] .
Sordera aislada debida al gen
de la pendrina, SLC26A4 (DFNB4)
El gen SLC26A4 es responsable de cerca del 8% de las
sorderas aisladas infantiles, así como de una forma sin-
drómica más rara, el síndrome de Pendred, que asocia a
la sordera una disfunción tiroidea de tipo bocio con o sin
hipotiroidismo (cf supra).
La sordera de la forma aislada (DFNB4) se parece en
todos los aspectos a la del síndrome (prelocutiva, fluc-
tuante y progresiva, presencia de una dilatación bilateral
del acueducto del vestíbulo que contiene el saco endolin-
fático) [5, 6] .
No existe relación entre el tipo de mutación y el carác-
ter aislado o sindrómico de la sordera [33] . Sin embargo,
las mutaciones del gen SLC26A4 pueden identificarse tan
sólo en el 40% de las sorderas aisladas con dilatación
bilateral del acueducto del vestíbulo [34] (lo que indica la
heterogeneidad genética de esta forma clínica), pero casi
en el 100% de los síndromes de Pendred [35] .
5
E – 20-191-A-10  Sorderas genéticas
47 %
37 %
20-35 %
12-20 %
25 % 40 %
6-8 %
17 %
5% 2-6 %
25 %
40 %
2% 2-4 % 3,4 %
1,5-2 % 7-25 %
R143W
1%
35delG 167delT 235delC
Es importante identificar las sorderas debidas al gen
SLC26A4 para el consejo genético, pero también para el
pronóstico, porque su progresión previsible puede ayudar
en la orientación educativa, hacer que se tomen precau-
ciones frente a los microtraumatismos (algunos deportes,
barotraumatismos) y vacunar a estos niños frente al neu-
mococo debido al mayor riesgo de meningitis.
Deleciones del gen STRC (DFNB16)
Las deleciones homocigóticas del gen que codifica la
estereocilina son responsables de una sordera aislada
congénita bilateral [36] parecidas a las afectaciones del
gen GJB2 (bilateral, simétrica, sin malformación del oído
interno ni afectación vestibular). Sin embargo, la afecta-
ción es únicamente leve o moderada sin evolución a lo
largo del tiempo. Esta afectación genética sería responsa-
ble del 10% de las sorderas aisladas prelocutivas [37] .
Gen OTOF (DFNB9)
Esta forma de sordera recesiva se debe a mutaciones
del gen que codifica la otoferlina, OTOF [38] . La otofer-
lina estaría implicada en el tráfico vesicular presináptico
de las células ciliadas internas. Las mutaciones de este
gen provocan una sordera de percepción profunda de
entrada, prelocutiva con otoemisiones acústicas conser-
vadas en ocasiones durante los primeros meses de vida,
o un auténtico cuadro de neuropatía auditiva (cf infra).
6 EMC - Otorrinolaringología
Figura 4. Frecuencia de DFNB1 (mutaciones de
GJB2) en las sorderas congénitas, en distintas pobla-
ciones.
12-39 %
28 %
8%
25 %
14 %
Figura 5. Prevalencia en los portadores heterocigo-
tos de mutaciones de GJB2 en distintas poblaciones.
0,5 %
2%
IVS1
Una mutación de este gen, Q829X, es recurrente y parece
ser particularmente frecuente en España [39] . La muta-
ción Q829X se encuentra en estado homocigoto en el
3% de las sorderas profundas aisladas congénitas en Fran-
cia. Otra mutación del gen OTOF causa una forma clínica
sorprendente, con sordera profunda presente durante los
episodios febriles, pero con un audiograma tonal normal
cuando no hay fiebre y un audiograma vocal siempre
anormal [40] .
Mutaciones del gen WFS1
(DFNA6-14-38)
Las mutaciones recesivas del gen WFS1 provocan un
síndrome de Wolfram (muy infrecuente) que causa una
patología grave desde la infancia, consistente en la aso-
ciación de sordera de percepción bilateral, déficit visual
por atrofia óptica, diabetes mellitus y diabetes insípida.
Otros signos clínicos pueden aparecer durante la evo-
lución: disautonomía, trastornos psiquiátricos, etcétera.
El pronóstico vital puede verse comprometido en estos
casos.
Las mutaciones dominantes del mismo gen pueden ser
responsables de un continuum clínico que oscila de la
sordera aislada [41] a un síndrome de «seudo-Wolfram»
(sordera y atrofia óptica, sordera y diabetes). Sin embargo,
los signos asociados a la sordera son menos graves y más
tardíos que en el síndrome de Wolfram.

Figura 6. Audiograma observado en una sordera por muta-
ción del gen WFS1.
La sordera es precoz (primera década), pero pocas veces
es congénita. Las frecuencias que se afectan más a menudo
son las graves o las frecuencias conversacionales, con una
curva audiométrica en U (Fig. 6). El déficit auditivo evo-
luciona con una afectación de las frecuencias agudas que
puede culminar en una sordera profunda bilateral.
Gen COCH (DFNA9)
Este gen se expresa en gran cantidad en la cóclea. Codi-
fica una proteína de la matriz extracelular coclear, la
coclina. La sordera debida a la afectación del gen COCH
es de transmisión dominante y comienza en las frecuen-
cias agudas en la adolescencia o la edad adulta, con una
progresión rápida hasta afectar a todas las frecuencias [42] .
Algunos pacientes tienen episodios de vértigo, plenitud
ótica y acúfenos, que pueden recordar una enfermedad
de Ménière, aunque la forma de la curva audiométrica es
diferente [43] .
El análisis histológico de los peñascos de los pacientes
muestra depósitos acidófilos cocleares muy característi-
cos.
Gen POU3F4 (DFN3)
Este gen es responsable de una forma rara de sordera
(0,9% de las sorderas aisladas prelocutivas) denominada
«sordera mixta ligada al X con gusher laberíntico» [44] .
Cuando el déficit no es profundo de entrada, la sordera
de percepción se acompaña de un componente transmi-
sivo importante, con Rinne de 50-60 dB, que en el pasado
hizo sospechar un bloqueo osicular y realizar una explora-
ción del oído. En tal caso, la platinectomía provocaba un
gusher masivo de LCR y causaba una cofosis. Existe una
malformación característica: una dilatación importante
del conducto auditivo interno, así como una dilatación
cocleovestibular con desaparición del modiolo óseo bien
visible en la TC (Fig. 7). Sin embargo, esta malformación
A B
Figura 7. Aspecto típico de dilatación del conducto auditivo interno, con dilatación coclear y desaparición del modiolo óseo en las
sorderas debidas a una mutación del gen POU3F4 (DFN3) (A, B).
EMC - Otorrinolaringología
Sorderas genéticas  E – 20-191-A-10
también se puede observar en los pacientes portadores de
mutaciones en otro gen localizado en el cromosoma X
(COL4A6).
Mutaciones del ADN mitocondrial
implicadas en las sorderas
no sindrómicas
Aunque la mayoría de las mutaciones del ADN mito-
condrial o de genes nucleares de función mitocondrial
provocan cuadros clínicos evolutivos y complejos con
afectaciones multiviscerales (como una sordera), se han
descrito varias mutaciones en sorderas aisladas: las muta-
ciones A1555G y 961delT del ácido ribonucleico (ARN)
ribosómico 12S, y las mutaciones T7511C, A7445G y
7472insC del ARN de transferencia de la serina.
La mutación A1555G es particularmente frecuente en
las poblaciones de origen hispánico y asiático [45] . La sor-
dera debida a la mutación A1555G puede ser de cualquier
grado y aparecer a cualquier edad, y también se ha des-
crito en pacientes que han desarrollado una sordera tras
la toma de aminoglucósidos. La forma de ARN ribosómico
12S con mutación A1555G se une a los aminoglucósidos
con una afinidad anormalmente elevada, lo que puede
explicar la aparición de sordera con dosis normales de
estos antibióticos.
La frecuencia de esta mutación en las sorderas aisladas
de transmisión materna es heterogénea entre los distintos
estudios. En Francia, la prevalencia de las mutaciones del
ADN mitocondrial se ha estimado en el 1% de las sorderas
aisladas [46] . Las formas esporádicas son excepcionales.
Neuropatías auditivas
Starr [47] fue el primero en utilizar el término de neu-
ropatía auditiva para designar en los adultos las sorderas,
a menudo bilaterales, asociadas a una alteración de los
potenciales provocados auditivos que contrasta con la
presencia de otoemisiones acústicas normales [48] . La com-
prensión de la palabra suele estar más afectada que la
percepción de los tonos puros. Estas formas se conocen
mejor en la actualidad y requieren la realización de otoe-
misiones para individualizarlas, durante el manejo de una
sordera de percepción.
El déficit puede ser localizado, o bien en la unión entre
las células ciliadas y la sinapsis (cf supra) o bien a nivel
del nervio auditivo.
Las neuropatías auditivas supondrían alrededor del 10%
de las sorderas congénitas y un porcentaje aún descono-
cido de las sorderas del adulto. La frecuencia de estas
sorderas es muy elevada, hasta el 25% de las sorderas
7
E – 20-191-A-10  Sorderas genéticas

Cuadro 2. extrínseca de sordera (en particular, el citomegalovirus,

Evaluación etiológica de una sordera de percepción. mediante la anamnesis, la resonancia magnética, la reac-
Anamnesis dirigida Causas extrínsecas (infección ción en cadena de la polimerasa en una muestra de sangre
prenatal por CMV, en tarjeta de Guthrie [Cuadro 2]) o una patología aso-
ototóxicos, meningitis) ciada que podría orientar hacia una sordera sindrómica
Antecedentes familiares: genética. Cuando la sordera parece no sindrómica por sus
– sordera características clínicas, se pueden proponer uno o varios
– anomalía branquial (BOR, diagnósticos moleculares.
etc.) En la actualidad, no existe un consenso en la literatura
– mechas blancas, sobre los elementos del estudio etiológico sistemático de
heterocromía del iris las sorderas neurosensoriales infantiles. Parece razonable
(Waardenburg). limitar las exploraciones del estudio etiológico a las que
– patología renal (BOR, etc.) se resumen en el Cuadro 2.
– bocio (síndrome de En Francia, por ejemplo, muchos genetistas cuentan en
Pendred) la actualidad con formación sobre el campo particular de
Exploración cervicofacial la genética de las sorderas (red de centros de competen-
completa (fístulas branquiales, cias vinculados con el centro de referencia de las sorderas
distopia cantal, tiroides, genéticas, QS Orphanet). En todos los casos, se aconseja
dismorfia, etc.) una consulta de genética clínica, que debe proponerse al
Exploración oftalmológica con paciente sordo y/o a su familia.
fondo de ojo (síndromes de Usher,
Stickler, etc.)
Búsqueda de
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misiones acústicas en esta población. [10] Coyle B, Coffey R, Armour JA, Gausden E, Hochberg Z, Gross-
En algunos síndromes, la neuropatía auditiva se aso- man A, et al. Pendred syndrome (goitre and sensorineural hearing
loss) maps to chromosome 7 in the region containing the nonsyn-
cia a signos neurológicos: síndrome de Morh Trajenberg,
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enfermedad de Charcot Marie, enfermedad de Friedreich, [11] Sheffield VC, Kraiem Z, Beck JC, Nishimura D, Stone EM, Sala-
etcétera. Sin embargo, la mayoría de los pacientes presen- meh M, et al. Pendred syndrome maps to chromosome 7q21-34
tan una neuropatía auditiva aislada y, en la actualidad, se and is caused by an intrinsic defect in thyroid iodine organifica-
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exploración física muy detalladas. Salvo casos particu- Dis 2011;6:21.
lares, se aconseja disociar el estudio etiológico de la [14] Kang SL, Jackson C, Kelsall W. Electrocardiogram screening
notificación del diagnóstico de la sordera y esperar varios of deaf children for long QT syndrome: are we following UK
meses a que se haya instaurado el tratamiento audiopro- national guidelines? J Laryngol Otol 2011;125:354–6.
tésico, logopédico y educativo. Después de este período [15] Pingault V, Ente D, Dastot-Le Moal F, Goossens M, Marlin S,
inicial de diagnóstico y de tratamiento de la sordera, Bondurand N. Review and update of mutations causing Waar-
el papel del otorrinolaringólogo es fundamental para denburg syndrome. Hum Mutat 2010;31:391–406.
comenzar la investigación etiológica. Esta estrategia per- [16] Bondurand N, Dastot-Le Moal F, Stanchina L, Collot N, Baral
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mite informar mejor a las familias en colaboración con un syndrome types 2 and 4. Am J Hum Genet 2007;81:1169–85.
genetista y tratar las posibles patologías asociadas. [17] Elmaleh-Bergès M, Baumann C, Noël-Pétroff N, Sekkal A,
El principio del estudio etiológico consiste en primer Couloigner V, Devriendt K, et al. Spectrum of temporal bone
lugar en buscar, mediante la anamnesis, la explora- abnormalities in patients with Waardenburg syndrome and
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8 EMC - Otorrinolaringología

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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Marlin S, Denoyelle F. Sorderas genéticas. EMC - Otorrinolaringología
2016;45(4):1-9 [Artículo E – 20-191-A-10].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos
complementarias Animaciones legales
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