Louis Pasteur y la Dissymetrie

En 1848, Louis Pasteur estudio

las sales de ácido tartárico
cristalino, derivado del vino, e
identifico y separo dos clases
distintas de cristales los cuales
fueron imagenes en espejo. La
muestra original (era una mezcla
50:50 de la molecula en sus dos
formas de cristalizacion).

Louis Pasteur (1822-1895)

 William Thomson, primer
Barón Kelvin. (define
quiralidad)
Belfast Irlanda

“Llamo a cualquier figura

geométrica, o grupo de puntos,
quiral, y digo que tiene quiralidad, si
su imagen en un espejo plano,
idealmente realizada, no puede ser
llevado a coincidir con ella misma.“

Definicion dada por Lord Kelvin en

1904 en Baltimore Lectures on
Molecular Dynamics and the Wave
Theory of Light.

Barón Kelvin (1824-1907)

 Cl Cl
Br Br
H
H

F F
 Cushny y la Farmacologia Quiral

• Considera que el "receptor" quiral al

combinarse con los enantiómeros de un
fármaco produce complejos con el
receptor-fármaco diastereoisomérico.

• “…..diferencia en la acción no reside en

la facilidad con la cual la combinación
química es formada, sino en las
características físicas del compuesto
resultante”
(Cushny, 1926)

Arthur R. Cushny 1866 - 1926

 Arthur Cushny y Farmacología Quiral
• (-)-Hioscimina es casi
exactamente dos veces más
activo que la atropina [(±)-
Hioscimina] (1904).

• (-)-Adrenalina es dos veces

mas potente que la (±)-
adrenalina su racemato como
vasoconstrictor (1908); la (-)-
adrenalina es de 12-15 veces
más potente que la (+)-
adrenalina sobre los vasos
simpáticos (1909).
Biological Relations of Optically
Isomeric Substances (1926)
Arthur R. Cushny 1866 - 1926
 El Nobel de Química en 2001

William S. Knowles Ryoji Noyor K. Barry Sharpless

El premio Nobel de Química en 2001 trató sobre moléculas que existen

en dos formas, imágenes especulares (enantiómeros) una de la otra.
A menudo es importante producir sólo una de ellas, ya que a pesar de
ser tan similares, poseen funciones diferentes en nuestras células.

Ejemplos: S-Amlodipino, S-Atenolol, S-Metoprolol.

http://www.nobel.se/chemistry/laureates/
 El Nobel de Química en 2005

The Nobel Prize in Chemistry 2005 was awarded jointly to Yves

Chauvin, Robert H. Grubbs and Richard R. Schrock "for the
development of the metathesis method in organic synthesis".
¿Que es un una
molécula Quiral?
 Una molécula quiral es
aquella que cuenta con un
carbono asimétrico
 IMAGEN ESPECULAR

NH3
H H
NH3 H

ATOMO DE CARBONO
CON SUS CUATRO ENLACES

CARBONO CARBONO

HO
H ATOMO DE CARBONO
H
COOH HO ASIMETRICO
SIMETRICO COOH
S(-)Pantoprazol o Levopatoprazol
R(+)Pantoprazol o Dextropantoprazol
 ISOMERIA ESTRUCTURAL

A
A

B
B D
D
C
C

R= Rectus S= Sinistrus
 La actividad de un fármaco es
un tema de esteroselectividad
Hipotesis de Easson & Stedman (1933)

EUTOMERO DISTOMERO
Efecto farmacológico Efecto farmacológico
deseado no deseado o adverso

Biochem J, 1933, 27:1257

 Ventajas de los Productos Isómeros
Puros
• Perfil menos complejo en su farmacodinamia y mas selectivo.
• Un perfil farmacocinético menos complejo.
• Potencial para una mejora en el índice terapéutico.
• Reduce el potencial para interacciones complejas de los
fármacos.
• Menos complejas relaciones entre las concentraciones en
plasma y sus efectos.

Que se traducira en:

↓ Requerimientos de dosis, o sea mayor potencia.

↓ Efectos Adversos.

↑ Acción Terapéutica.
Isómeros Aislados en la
Gastroenterologia:
Inhibidor de la Bomba
de Protones Innovado
 La Potencia es debida a la especificidad de unión del principal isomero
del Levopantoprazol con las Cisteínas 813,822 que controlan la producción de
Hidrogeniones en la Bomba de Protones

IBP y sus aminoacidos a los que se unen

IBP Residuos de Cisteina
Levopantoprazol 813,822
Lanzoprazol 813,321
Rabeprazol 813,321,892
Omeprazol 813,892
Esomeprazol 813,892

Restoration of Acid Secretion Following Treatment With Proton Pump Inhibitors

Gastroenterology 123(5):1588-1597, 2002
Niveles hepáticos de cada una de las
formas de CYP450
Bajos niveles!!!

P4502D6
P4502C19 P4502E1

P4502C9
Other

P4502C8

P4501A2

P4503A4
P4502B6 P4502A6
25
 S-Pantoprazole: Indian Clinical Trial

PROTOCOL CODE : Emc/S-Panto/GERD/02/2004

TRIAL DESIGN
Multicentric, randomized, double-blind, parallel group, comparative clinical trial

DEMOGRAPHIC VARIABLES

Reference group Test group

(Pantoprazole 40 mg) (S-pantoprazole 20 mg)

Number of patients 182 187

Male : female 115:67 114:73

Age in years (Mean ± SD) 42.3 ±11.7 42 ±12.3

26
 S-Pantoprazole: CT data

Fig.1 Percentage improvement in GERD symptoms in two treatment groups at the end of 14 days

% IMPROVEMENT IN SYMPTOMS
100
90 Day 14
80
73.5* 72.7
70 67.8
%

67.8* 66.4
64.3
60 57 58.2 58.6
51
50
40
N
RN

NG

IA
EA
O

G
BU

TI

US
TI

HA
A

NA
RT

REF
IT

SP
G

BL
A

DY
UR
HE

TEST
RE

Up to 74% patients experience relief in 14 days vs. 59% with racemate

27
 S-Pantoprazole: CT data

Fig.2 Percentage improvement in GERD symptoms in two treatment groups at the end of 28 days

% IMPROVEMENT IN SYMPTOMS Day 28

100
92.9*
90 85.5* 86.7* 84.7
82.4 81.3 81.3
80 76.5 79.3
74.4
%

70
60
50
40
N
RN

NG

IA
EA
O

G
BU

TI

US
TI

HA
A

NA
RT

IT

REF
O

SP
G

BL
A

DY
UR
HE

TEST
RE

Up to 93% patients experience relief in 28 days vs. 83% with racemate

28
 S-Pantoprazole: CT data

Percentage improvement in heart burn, acid regurgitation & bloating in two treatment groups on day14 & 28

100 Summary
Day_28 Day_14
90

80

70
%

60

50

40

29
 S-Pantoprazole: CT data

95% confidence interval analysis for differences between proportions*,

(Absolute Risk Reduction)

Symptom; day Absolute Risk 95% C.I. for difference in

Reduction improvement
(% test - % ref)
Lower limit Upper limit

HEARTBURN; +11.1% +2.7% +19.4%

day 28
ACID REGURGITATION; day 14 +15.3% +5.3% +25.0%
ACID REGURGITATION; day 28 +10.5% +3.6% +17.5%
BLOATING; +16.8% +5.7% +27.9%
day 14
BLOATING; +10.2% +1.4% +19%
day 28
* Only significant differences in favor of test group have been analyzed.

30
“S-Pantoprazole IV at half the dose of racemate was found to be an effective and
safe PPI option for patients with peptic ulcer and/or moderate to severe GERD.”

31
32
33
34
37
RESOLUCION PREPARATIVA (desde
casi el 1900)
1.-Se hace a pequeña escala
en laboratorios de investigación
con fines no comerciales.
2.-Se obtiene solo el 50% de isómero
deseado y el otro 50% debe ser
descartado ya que es el isómero no
deseado en el momento de la
resolución.
3.-No sirve para fines comerciales.
RESOLUCION DE ALTA EFICIENCIA
(mediados de los 80s)
1.-Se hace a gran escala generalmente
en plantas farmacéuticas de alta
tecnología con fines comerciales usando
patentes propias de este tipo de
desarrollos.
2.-Se obtiene el isómero de alta
pureza y con una pérdida minima de
aproximadamente el 5% del total de lo
producido en forma de isómero no
deseado.
3.-Sirve para fines comerciales