Rev. Fac. Medicina. 2016 Vol. 64 No.

3: 529-35 529

REVISIÓN

DOI: http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v64n3.54152

Mecanismos moleculares de la autofagia y su papel

en el desarrollo del cáncer
Mecanismos Moleculares de la autofagia y su papel en El Cáncer
Recibido: 12/11/2015. Aceptado: 01/11/2016.

Kathleen Salazar Ramírez 1 • Jhonny Molinares-Rodríguez 1 • Samir Bolívar-González 1

1 Universidad del Atlántico - Facultad de Química y Ciencias Farmacéuticas - Atención Farmacéutica y el Grupo de Investigación de Farmacología - Barranquilla - Colombia.

Correspondencia: Samir José Bolívar-González. Laboratorio de Farmacología Molecular, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile. Santos
Dumont 964, piso 5. Número de teléfono: +56 9 79937723. Santiago de Chile. Chile. E-mail: samirbolivargonzalez@hotmail.com.

| Resumen | Palabras clave: autofagia; Cáncer; tumorigénesis; Proliferación (DeCS).

La autofagia es un proceso evolutivo conservado en eucariotas, que elimina

componentes dañinos y mantiene la homeostasis celular en respuesta a una variedad de
estímulos extracelulares. Está implicada tanto en condiciones fisiológicas y patológicas, Salazar-Ramírez K, Molinares-Rodríguez J, Bolívar-González
incluyendo el cáncer. S. [Mecanismos Moleculares de la autofagia y su papel en El Cáncer]. Rev. Fac.
El papel de la autofagia en el tratamiento del cáncer se describe como una “espada de Medicina. 2016; 64 (3): 529-35. Inglés. doi:
doble filo”, que refleja su implicación en la supresión de tumores, la supervivencia y la http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v64n3.54152.
subsiguiente proliferación de células tumorales. Los avances recientes son útiles para la
planificación de los ajustes apropiados para inhibir o promover la autofagia el fin de obtener la
eficacia terapéutica en pacientes con cáncer. Los objetivos de esta revisión son para aclarar el Introducción
papel de la autofagia en el cáncer y para resaltar la necesidad de más investigación en el
campo. La tumorigénesis es un proceso multietapa complejo que implica la iniciación del tumor, la promoción,

la progresión a malignidad y metástasis. Las células tumorales se caracterizan principalmente por el

resultado de los procesos de proliferación incontrolada, donde la división celular se produce más

palabras clave: La autofagia; Cáncer; tumorigénesis; Proliferación (MeSH). rápidamente. Además de la proliferación, otros mecanismos moleculares afectados se muerte celular

programada o apoptosis, y el ciclo celular (1).

Salazar-Ramírez K, Molinares-Rodríguez J, Bolívar-González
S. Mecanismos moleculares de la autofagia y su papel en el desarrollo del cáncer. Rev.
Fac. Medicina. 2016; 64 (3): 529-35. Inglés. doi:
http://dx.doi.org/10.15446/revfacmed.v64n3.54152.
| Resumen |
La autofagia Es Un Proceso conservado evolutivamente en eucariotas Que Elimina
Componentes Daninos y Mantiene la homeostasis celular en respuesta a Una serie de
estímulos extracelulares. ESTA implicada Tanto en las Condiciones fisiológicas Como
patológicas, incluyendo el cáncer.
El papel de la autofagia en el Tratamiento del Cáncer se describen Como un “arma
de doble filo”, término ONU Refleja Que su Participación en la supresión tumoral, la
Supervivencia y La Proliferación de Células tumorales. Los Avances Recientes Ayudan
una Proyectar los AJUSTES apropiados en la inhibición o la promoción de la autofagia
con el objetivo m de conferir Eficacia terapéutica en los Pacientes con Cáncer. This
Revisión Tiene Como Objetivo aclarar los papeles de la autofagia en el Cáncer y
Destacar La Necesidad De Una Mayor Investigación en el Campo.
La autofagia juega un papel importante, no sólo en las diferentes etapas de la tumorigénesis,
sino también en estados patológicos que conducen a un microambiente que promueve la
tumorigénesis. El papel de este proceso en los estados patológicos asociados con un mayor riesgo
de cáncer, tales como la enfermedad hepática crónica, la obesidad y la enfermedad inflamatoria
del intestino, es cada vez más claro (2-4).
Tratamiento farmacológico de la autofagia, con la intención de prevenir un
microambiente favorable para la iniciación del tumor, puede requerir un enfoque opuesto a
limitar la progresión del tumor una vez que se establecen las células pre-malignas. En esta
revisión, la regulación de la autofagia, tipos de autofagia, la autofagia en sí y su mecanismo
como supresor de tumores o inductor se abordan. Finalmente, se discuten autofagia como
una terapia contra el cáncer, principalmente en las células tumorales con la autofagia
competente y la autofagia defectuoso, y la inducción de la muerte celular por autofagia como
una estrategia terapéutica.
la regulación molecular de la autofagia
La autofagia es un mecanismo esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular en el
cuerpo en ausencia de nutrientes importantes que funcionan como una fuente de energía. Este
proceso comienza con la retención de
530
componentes citoplasmáticos, tales como agregados de proteínas y orgánulos dañadas o
envejecidas, a través de vesículas de doble membrana llamados autofagosomas. El
retenido se transfiere entonces a orgánulos de degradación tales como los lisosomas o
vacuolas para la destrucción y eventual reciclaje de macromoléculas resultantes (5-7).
Aunque el estudio de los componentes de la autofagia en células de mamíferos se
realizó por primera vez en 1950, en la actualidad, se ha demostrado que hay estudios
realizados en esta población, y muchos otros cabo utilizando microorganismos tales como
levaduras, donde la existencia de aproximadamente 31 genes ATG ha sido observado; estos
genes están estrechamente relacionados con la autofagia y el lugar donde se encuentran en
el sitio que se conoce como perivacuolar (PAS). El estudio en curso de la naturaleza de la
autofagia es cada vez más importante; aquí, el modelo animal en la levadura es un poderoso
medio para descifrar múltiples preocupaciones (8,9).
Factores de crecimiento
PI3K / AKT
Inanición
ATG / UVRAG
mTOR1
Deprivaiton
AMPK
energía
ATG 9
Figura 1. la regulación molecular de la autofagia. Fuente: Elaboración propia a partir de los datos obtenidos en el estudio.
La autofagia responde a regulación a la baja por estímulos de factores de crecimiento
que regulan la ruta de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K / AKT), que controla la activación
de la vía de mTOR; este último reside en un complejo macromolecular (mTORC1)
multi-proteína y que se activa por señales asociadas con nutrientes, incluyendo
aminoácidos y factores de crecimiento, y regula a la baja la autofagia mediante la
interacción con el complejo Beclin 1.
La autofagia también responde a controlar debido a agotamiento de la energía celular
a través de aumento de la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). En
respuesta a niveles elevados de adenosina 5'-monofosfato AMP, el inactivo AMPK
mTORC1 y Beclin activo 1 promover el tráfico Atg9. Beclin 1 se asocia con un complejo
macromolecular, que incluye hVps34, clase PI3KC3 III, p150 y UVRAG. El Beclin 1
complejo produce fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), que recluta factores asociados con la
formación autophagosome.
Para la inhibición de la autofagia, la proteína serina / treonina quinasa mTOR es la más
importante en las células humanas; la inhibición se produce a través del mantenimiento de la
hiper-fosforilación de las proteínas que son necesarias para iniciar la vía de señalización de la
autofagia. mTORC1 promueve la síntesis de proteínas, la división celular y el metabolismo en
respuesta a la disponibilidad de nutrientes, factores de crecimiento y hormonas, mientras que
suprime la autofagia. Las mutaciones adquiridas en diferentes regiones del
Authophagy en el desarrollo del cáncer: 529-35
La regulación molecular de la autofagia se produce en dos formas
diferentes: a) mediante la activación de mTORC1 (objetivo mamífero de la
rapamicina), en respuesta a la inanición o agotamiento de la energía, y b) a
través de la detección de energía, regulada por AMP-activated proteína
quinasa (AMPK ) (10). La autofagia también podría ser regulada por el
complejo de proteínas Beclin 1, que consiste en la clase Beclin 1 (Atg6
homólogo) de proteínas, fosfatidil-inositol 3-quinasa (PI3K) III (PI3KC3 /
Vps34), p150, y Atg14L o radiación UV resistencia asociada- proteína del
gen (UVRAG) (11,12). La activación intrínseca de la PI3KC3 / Beclin 1
complejo conduce a la generación de fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), que
se requiere para la formación de la autophagosome. Además, hay varias
proteínas supresoras de tumores, tales como Atg4c,
BECLIN
COMPLEX 1
Beclin 1 / Vps34 / p150 /
PIP3
PAS autofagosoma
la mTOR C-terminal promover sus hiperactivación, beneficiando el crecimiento incontrolado
de células tumorales (2).
Tipos de autofagia
Hay tres tipos principales de autofagia que trabajan para células eucariotas:
macroautofagia, microautophagy y autofagia chaperona-mediada (CMA), que son
todos diferentes en términos de la mecánica del proceso (Tabla 1).
La autofagia y su mecanismo como un supresor tumoral
Aunque la autofagia es una vía de supervivencia -utilizado tanto por células normales y tumorales
para sobrevivir el hambre y estrés paradójicamente, sus defectos se encuentran en muchos tipos
de tumores humanos. pérdida alélica del gen Beclin 1, esencial para la autofagia, es común en
cáncer de mama humano, de ovario y cáncer de próstata (16).
En las primeras etapas del tumor, la autofagia actúa como un proceso de supresor de tumor,
ya que es responsable de la inhibición de los eventos inflamatorios asociados con el cáncer, y
también promueve la estabilidad genómica (17). Además, la acumulación de especies reactivas
del oxígeno (ROS) es una de las principales consecuencias de estrés metabólico, que puede
causar
Rev. Fac. Medicina. 2016 Vol. 64 No. 3: 529-35
daño a la estructura del ADN a través de la inducción de roturas de cadena doble y el
cambio en la secuencia de bases del ADN, conduce a la activación de proto-oncogenes y,
simultáneamente, la inactivación de genes supresores de tumores (18).
Tabla 1. Tipos de autofagia
Tipo Mecanismo
reordenamiento dinámico de la membrana: En este tipo de autofagia,
vacuolas especializados sirven para fines de transporte; estas vacuolas se
macroautofagia llaman autofagosomas y proporcionan la agregación de proteínas, lípidos y
orgánulos dañados a los lisosomas para su degradación.
reordenamiento dinámico de la membrana: La introducción directa del citoplasma en
la superficie lisosomal es hecho por invaginación y saliente; en consecuencia, las
Microautophagy células se degradan a través de hidrolasas lisosomales una vez que el lisosoma
está completamente cerrada.
El secuestro de proteínas que contienen sustrato KFERQ: Este mecanismo está
mediada por el complejo de Hsc70 y el reconocimiento proteína chaperona
autofagia mediada por citosólica, que son responsables de la translocación de los sustratos desplegados
chaperona (CMA) través de la membrana lisosomal; una vez dentro del lisosoma, las proteínas se
degradan por la acción de hidrolasas lisosomales.
Fuente: Elaboración propia a partir de Yorimitsu y Klionsky (14) y Chen y Klionsky (15).
Desde hace varios años, las ERO se han relacionado con el desarrollo del cáncer en los seres
humanos; después de muchos estudios, se ha llegado a la conclusión de que la autofagia
estrés celular
La autofagia
terapia contra el cáncer
Figura 2. La supervivencia y regeneración mediados por la autofagia en las células tumorales. Fuente: Elaboración propia a partir de los datos obtenidos en el estudio.
El establecimiento de la latencia celular como una capacidad de regeneración depende de la
autofagia altamente; en las células tumorales con defectos en la autofagia, el logro de la latencia y la
regeneración celular es menos eficiente. Por lo tanto, la autofagia confiere tolerancia células
tumorales al estrés celular, limitando el daño y el mantenimiento de la viabilidad celular (Figura 3) (22).
Aunque la autofagia mitiga el daño y promueve la senescencia celular, la inhibición de la
tumorigénesis al permitir que las células tumorales sobrevivan
531
desempeña un papel importante en la reducción de los niveles de ROS (19). La existencia
de altos niveles de ROS activa la autofagia para eliminar estos compuestos nocivos y, en
consecuencia, evitar el daño del ADN y el desarrollo de la tumorigénesis (18).
El estudio realizado por Cao B et al. ( 20) muestra que los agentes anti-microbianos
tal como clioquinol, puede inducir la muerte de células tumorales; Básicamente, sus propiedades
anti-tumorales son dadas por su capacidad para activar la autofagia en las células cancerosas
mediante el aumento del complejo PI3KC3 / Beclin 1 e interrumpir la vía de señalización mTOR.
La autofagia y su mecanismo como inductor tumor
Una de las habilidades más notables en el repertorio de células tumorales es la activación de la
autofagia en respuesta al estrés, lo que permite la supervivencia a largo plazo, particularmente
cuando apoptosis es defectuoso. La apoptosis podría normalmente eliminar resistente estrés células
tumorales como un mecanismo supresor de tumor; sin embargo, las células tumorales a menudo
evolucionan para generar defectos en este proceso, lo que permite la activación de la autofagia para
sostener la supervivencia bajo condiciones de privación de nutrientes. Las células tumorales pueden
digerir sí mismos gradualmente bajo estrés prolongado, convirtiéndose en menos de un tercio de
tamaño normal (Figura 2) (21).
estrés celular activa la autofagia en las células tumorales, lo que permite la supervivencia
mediante la promoción de la selección de material para el consumo celular. Como consecuencia, se
generan pequeñas células que pueden permanecer en un estado inactivo en presencia de estrés,
pero estas células, capaces de recuperar (completa citogenética respuesta-CCR) se regeneran y
restauran su proliferación celular cuando el estrés desaparece.
ELIMINACIÓN DE
ESTRÉS
CCR
Inactividad Regeneración
tumorigénesis
estrés celular, permanecen en estado latente y regenerar la eliminación del estrés, sino que también
promueve la tumorigénesis.
Otros factores que pueden originar y estimular la tumorigénesis se dañan las células
tumorales en tumores con defectos en la autofagia, particularmente aquellos con agregados de
proteínas y el daño genómico, y la presencia de inflamación crónica, lo que genera un
microambiente favorable que altera la muerte celular.
532 Authophagy en el desarrollo del cáncer: 529-35

Mitigación de los daños,

Senectud
estrés
La autofagia tumorigénesis
celular

La supervivencia, la inactividad,

regeneración

daño genómico,

agregados de proteínas

estrés
La autofagia tumorigénesis
celular
Inflamación crónica,

proliferación celular

incontrolada

Figura 3. la función de doble vía de la autofagia en la tumorigénesis. Fuente: Elaboración propia a partir de los datos obtenidos en el estudio.

Orientación de la autofagia para la terapia contra el cáncer
El papel de la autofagia en la oncogénesis es variable, ya que es un supresor tumoral durante
las primeras etapas del tumor y puede contribuir a su crecimiento durante su desarrollo (23). La
autofagia, como una respuesta a la terapia del cáncer, puede promover / suprimir el desarrollo
de tumores, por esta razón, la mejora de la terapia del cáncer se considera un objetivo inusual.
Las células tumorales con la autofagia competente
mecanismo-.Así, se demostró en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
que la autofagia regula su resistencia al tratamiento con paclitaxel, principalmente por la
disminución de microRNA-216b (miR-216b); por lo tanto, las estrategias que aumentan los
niveles de miR-216b o inhiben la autofagia celular pueden mejorar el resultado del
tratamiento con paclitaxel contra NSCLC (28). Además, se ha demostrado que la
quimiorresistencia de los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC), en comparación
con el tratamiento con cisplatino, es la consecuencia de la activación de la autofagia por
lectina beta-galactósido de unión, y la galectina-1 (29).

Este tipo de células puede activar la autofagia como una respuesta adaptativa a los agentes
terapéuticos contra el cáncer, por lo tanto, la autofagia podría actuar como un mecanismo de
resistencia o la supervivencia de células tumorales en tratamientos prolongados. La ausencia de
células cancerosas en un mecanismo esencial para la resistencia, mediante la inhibición
específicamente la autofagia, se espera que mejore la eficacia de los fármacos contra el cáncer (24).
Con el fin de determinar los mecanismos moleculares del efecto quimioterapéutico
de la cloroquina en glioblastomas malignos, los estudios recientes se han dedicado a
sondear la citotoxicidad de cloroquina en combinación con temozolomida (TMZ),
teniendo ROS como una de las principales causas de las mitocondrias disfuncionales.

Las células cancerosas con la apoptosis defectuosa y bajo estrés metabólico se han demostrado para
establecer la activación de la autofagia como un mecanismo de supervivencia; en contraste, las
células tumorales con apoptosis competente bajo estrés pueden sufrir una rápida muerte celular
después de la activación de la apoptosis. Por lo tanto, se espera que la inhibición de la autofagia para
ser terapéuticamente más beneficioso en el tratamiento de tumores que tienen defectos en la
apoptosis (25).
Hori YS et al. encontrado que la cloroquina aumenta celular ROS y la citotoxicidad de TMZ
en células de glioma mediante la inhibición de la autofagia mitocondrial (30,31). Además,
estudios recientes en pacientes con receptor de estrógeno positivo (ER (+)) mostraron un
aumento significativo en la sensibilidad a la apoptosis en el cáncer de mama inducido por el
tamoxifeno y fulvestrant después de la inhibición de la autofagia inducida por microRNA 214
(miR-214). Estos resultados apoyan la regulación de la autofagia como una nueva estrategia
terapéutica para superar la resistencia endocrino en los cánceres de mama ER (+) (32).

inhibición autofagia: diana terapéutica contra el

cáncer
La inhibición de la autofagia como un escenario para sensibilizar células tumorales para
tratamiento anti-neoplásica se ha validado en varios estudios. La inhibición de la autofagia
por cloroquina, un agente lysosomotropic que eleva el pH y interfiere con la degradación
autophagosome dentro de los lisosomas, muestra una mejora en la actividad anti-tumor de
ciclofosfamida (agente de alquilación) en un modelo inducido por el linfoma y el cáncer
colorrectal (26). Del mismo modo, 3-metiladenina (3-MA), un inhibidor de la autofagia,
permite sensibilización en células de carcinoma nasofaríngeo (Hone-1) a tratamiento con
cisplatino y radioterapia, que se refiere a la prevención de estrés del retículo endoplásmico
inducida por la autofagia en tales células (27 ).
Varios estudios apoyan la idea de que la autofagia, como un proceso fisiológico en respuesta
a los tratamientos en las células cancerosas, puede ayudar a tumores evaden fármaco -
supervivencia inducida por citotoxicidad -como
La autofagia se regula comúnmente en el tumor y las células normales expuestas a las
terapias del cáncer, pero la mayor dependencia de las células tumorales -en comparación con
células- normal sobre los efectos citoprotectores de la autofagia ofrece una nueva oportunidad
terapéutica. De hecho, la autofagia se induce como una estrategia para la supervivencia en
células tumorales humanas tratadas con inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC) (33), el
trióxido de arsénico (34), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF α) (35), interferón gamma (IFN-
γ) (36), la rapamicina (37) y antiestrógeno terapia hormonal (38), lo que sugiere que la inhibición
de la autofagia podría reducir la resistencia de las células cancerosas en estas terapias.
Otra estrategia para la inhibición de la autofagia incluye el uso de siRNAs (ARN
interferente pequeño), que se dirigen a genes esenciales autofagia y sensibilizar a las
células cancerosas a la inducción de la muerte celular por las células de radiación (39), y
una amplia gama de agentes quimioterapéuticos, incluyendo ciclofosfamida y N-
(4-hidroxifenil) retinamida (40).
Rev. Fac. Medicina. 2016 Vol. 64 No. 3: 529-35
Las células tumorales con la autofagia defectuoso
Estos tumores probablemente se adapten a un estado de autofagia defectuosa en el tiempo y
adquieren los mecanismos de compensación de la supervivencia celular. Por lo tanto, no se espera
que las células de cáncer con defectos en la autofagia que confiar en este mecanismo de
cito-protección durante la quimioterapia y la radioterapia; inhibición de la autofagia no puede
aumentar la citotoxicidad por las drogas anti-neoplásicas o de irradiación (41).
Además, las células tumorales con la autofagia defectuoso probablemente tienen alta
susceptibilidad al estrés metabólico, altos niveles de daño del ADN y la propensión a la
inestabilidad genómica, que son propiedades con diferentes implicaciones para la capacidad de
respuesta a los tratamientos antineoplásicos (42-43). Aunque, es todavía poco documentada, las
células tumorales con la autofagia defectuoso pueden ser particularmente sensibles a los
regímenes de inducción de estrés metabólico, tales como drogas farmacéuticas anti-angiogénicos,
factores de crecimiento inhibidores de los receptores, la privación y agentes glucosa que inducen
daños en el ADN, incluyendo compuestos de platino y de la topoisomerasa inhibidores de (44).
La inducción de la autofagia: diana terapéutica contra el cáncer
Desde defectos en la apoptosis se observan a menudo en muchas células tumorales y pueden
aumentar su resistencia a varias terapias convencionales para la carcinogénesis, la orientación
vías alternativas a la muerte celular es una estrategia atractiva para mejorar la terapia anti-tumoral
(45). En consecuencia, la inducción de la muerte celular autofágica puede servir como una nueva
estrategia terapéutica para eliminar el desarrollo de diversos tipos de cáncer, especialmente
aquellos con altos umbrales de apoptosis deficiente (46).
Varios estudios han informado de que los diferentes agentes, incluyendo trióxido de arsénico
(46) y el EB1089 análogo de vitamina D (47), inducen la muerte celular autofágica en células
tumorales in vitro; Por desgracia, en estos casos, se determinó la muerte celular por autofagia
basado en características morfológicas, por lo que los estudios no puede representar una
verdadera muerte celular por autofagia (48,49). Sin embargo, otros informes han mostrado
ejemplos específicos de la muerte celular autofágica en respuesta a ciertos agentes.
Algunas células tumorales, especialmente aquellas que carecen de moduladores esenciales de la
apoptosis tales como BAX, BAK o caspasas, la autofagia muerte celular exhibición in vitro cuando son
tratados con ciertos medicamentos de quimioterapia, tales como etopósido, fenretinida y
dexametasona (50-52).
Además, otros estudios han demostrado que los polifenoles activan la autofagia, el control de los
mecanismos reguladores de la célula; estos resultados proporcionan un fuerte apoyo a la idea de que
la planta de polifenoles son realmente útiles en el tratamiento de enfermedades como el cáncer,
donde la autofagia juega un papel importante (53).
La inducción de la autofagia, en respuesta a la falta de nutrientes, es responsable de los
efectos beneficiosos sobre la longevidad en presencia de la restricción calórica; al menos en Caenorhabditis
Ninguno declarado por los autores.
elegans, su activación retrasa el envejecimiento y prolonga la vida útil (54).
Es tentador especular que la inducción periódica de la autofagia también puede ser
responsable de un efecto preventivo contra el desarrollo de los procesos de cáncer en la
presencia de la restricción calórica; Si esto fuera cierto, la inducción farmacológica de la
autofagia podría ser utilizado para la quimioprevención del cáncer. Se necesitan más estudios
para aclarar si la inducción de muerte celular por autofagia en el cáncer tiene una utilidad
clínica relevante.
conclusiones
La autofagia puede actuar de dos formas durante el desarrollo del cáncer: como un mecanismo de
supresión de tumores o como una respuesta adaptativa al estrés para mantener la supervivencia
celular. Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a la regulación de la autofagia y el
papel de este proceso en
533
las células tumorales no se entiende completamente todavía. Por esta razón, la modulación
farmacológica de la autofagia puede tener potencial clínico significativo como una nueva estrategia
terapéutica para la erradicación del cáncer.
La inducción de la autofagia puede ser útil para la quimioprevención del cáncer en las células
normales o para activar un mecanismo de muerte celular alternativo en ciertas células tumorales,
especialmente aquellos con funciones apoptóticas comprometidos. Además, la supresión de las vías
de autofágicas se puede combinar con los regímenes antitumorales convencionales para lograr una
mayor eficiencia, por lo tanto, evitando la resistencia a fármacos en las células tumorales, lo que
representa una estrategia terapéutica valiosa para la radio y quimio-sensibilización.
Por otro lado, las preguntas y preocupaciones adicionales surgen, como se sabe que la
autofagia inhibe el estrés oxidativo, la inflamación y la inestabilidad del genoma, lo que
favorece la supresión tumoral en algunos modelos; todavía es para determinar si estos
eventos contribuyen a la supresión del cáncer humano. Si es así, el gen de la autofagia
esenciales deben estar representados entre los genes con mutaciones recurrentes en el
desarrollo de cánceres humanos. Sobre la base de los datos disponibles en la actualidad,
esto no parece ser el caso, pero hay una posibilidad de que la pérdida de la supresión
tumoral mediante la autofagia en el cáncer se produce de forma indirecta.
El uso de la autofagia contra el cáncer ofrece nuevas oportunidades para el desarrollo de
fármacos, como los inhibidores más potentes y específicos de este proceso son claramente
necesarios para asegurar la eficacia y la seguridad del tratamiento anti- tumor. Los esfuerzos
futuros deberían centrarse en la modulación de la autofagia para el máximo beneficio
terapéutico, así como en la aclaración de las condiciones genéticas y fisiológicas que
determinan la función de pro-supervivencia o la autofagia pro-muerte.
Una limitación importante de la investigación hasta la fecha es que todos los modelos de cáncer
han abordado el papel de la autofagia sólo en los tumores, dejando a un lado la comparación directa
con esta deficiencia en los tejidos normales. Dado que, hay evidencia de que la autofagia es
importante para algunos tejidos normales, una cuestión crítica es si la inactivación sistémica de este
proceso es lo suficientemente selectiva para dañar el crecimiento del cáncer sin afectar los tejidos
normales con consecuencias perjudiciales.
En última instancia, la manipulación farmacológica de la autofagia para la prevención y
tratamiento del cáncer depende de la capacidad de reconocer correctamente el estado
funcional de la autofagia en los tumores y la disponibilidad de moduladores específicos.
Conflicto de intereses
Ninguno declarado por los autores.
Fondos
Expresiones de gratitud
Los autores expresan su agradecimiento a la Facultad de Química y Ciencias Farmacéuticas
de la Universidad del Atlántico para permitir el uso de sus instalaciones para llevar a cabo
esta investigación.
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