Universidad del Atlántico

Facultad de Ciencias Básicas

Maestría en Ciencias Químicas
Química Computacional

Título del artículo: In vitro drug interaction of levocetirizine and diclofenac: Theoretical
and spectroscopic studies.

Resumen
La administración concomitante de levocetirizina (antihistamínico) y diclofenaco
(antiinflamatorio no esteroideo) es bastante común. Dado que tanto la levocetirizina
como el diclofenaco poseen alta afinidad por el mismo sitio activo (sitio II) de la
albúmina sérica humana, son metabolizados por la misma isoenzima citocromo P450
(CYP3A4) y son sustratos de la glicoproteína-P (bomba de salida de fármacos
dependiente de ATP), se prevé que ocurran interacciones entre estos dos fármacos.
Por consiguiente, el propósito de los autores fue llevar a cabo estudios teóricos (in
silico) y espectroscópicos (in vitro) para determinar los sitios y los tipos de
interacciones químicas fármaco-fármaco entre la levocetirizina y el diclofenaco,
especificando los grupos donadores y aceptores.

Para llevar a cabo los estudios in silico, se utilizaron los programas Gaussian 09 W,
Gaussview versión 5.0.9 y Chemcraft. Primero, se optimizaron las geometrías de la
levocetirizina, el diclofenaco y el producto de interacción aplicando el método DFT
WB97XD/6-311G. A continuación, a partir de las geometrías optimizadas, se efectuó un
análisis poblacional NBO (Natural Bond Orbital) y se generó un mapa de potencial
electrostático para la levocetirizina y el diclofenaco, usando el mismo método (DFT
WB97XD/6-311G). También, se calculó el espectro de absorción electrónica y los
orbitales moleculares de la levocetirizina, el diclofenaco y el producto de interacción,
aplicando el método TD-DFT WB97XD/6-311G. Por último, se realizó un PTEA
(Perturbation Theory Energy Analysis) del producto de interacción.

Para el desarrollo de los cálculos computacionales, se eligió el funcional WB97XD

porque es un funcional híbrido de rango separado que, al presentar una corrección de
dispersión de energía, es capaz describir las interacciones moleculares π-π con
exactitud. Como consecuencia, proporciona resultados satisfactorios en la predicción
de interacciones no enlazantes (no covalentes) de corto y largo alcance, como las
esperadas para el producto de interacción levocetirizina-diclofenaco. Sin embargo,
sufre de cierta autointeracción a corto alcance.

El método DFT se seleccionó para realizar todos los análisis computacionales, excepto
el cálculo del espectro UV y los orbitales moleculares de los compuestos bajo estudio,

Jefferson Castro Gómez Química Maestría en Ciencias Químicas

Computacional Segundo Semestre
 ya que está formulado para sistemas en su estado basal, por lo que las predicciones de
estados excitados o la determinación del band gap no son precisas. Para resolver este
inconveniente, se operó con el método TD-DFT que permite investigar las propiedades
de los sistemas en presencia de potenciales dependientes del tiempo, tales como
campos eléctricos o magnéticos, para extraer información como las energías de
excitación y los espectros de fotoabsorción.

El primer análisis computacional que se desarrolló fue la optimización de la geometría.

Este procedimiento se realizó para encontrar la configuración (arreglo atómico) de
mínima energía (más estable) de los fármacos y el producto de interacción. Este análisis
fue necesario porque generó geometrías análogas a las que se encuentran en la
naturaleza, permitiendo llevar a cabo cálculos teóricos posteriores y comparaciones
con datos experimentales.

También se desarrolló una análisis poblacional NBO y se generó un mapa de potencial

electrostático (MPE). El análisis poblacional NBO se ejecutó con el fin de obtener la
distribución de cargas (cargas atómicas naturales) de la levocetirizina y el diclofenaco,
lo que posibilitó la interpretación de sus propiedades electrónicas, propiedades de
enlace y reactividad. El análisis poblacional NBO y el MPE fueron imprescindibles
porque contribuyeron a la determinación de los sitios de interacción más probables
entre los dos fármacos.

El siguiente análisis desarrollado fue el cálculo del espectro electrónico de absorción y

los orbitales moleculares, que se realizó con el fin de asignar las transiciones
electrónicas responsables de cada una de las bandas del espectro UV de las moléculas
bajo investigación, y determinar la energía del HOMO, energía del LUMO, energía de
ionización, afinidad electrónica, dureza, blandura, electronegatividad de Mullikan,
potencial químico e índice de electrofilicidad. Dicha investigación se condujo porque
proporcionó información sobre las interacciones de transferencia de carga entre los
fármacos estudiados y definió cuál actuaba como donador y cuál actuaba como
aceptor de electrones.

Por último, se desarrolló un PTEA a partir de los resultados teóricos obtenidos del
análisis NBO. El PTEA se llevó a cabo para examinar todas las posibles interacciones
entre los orbitales naturales de enlace llenos (donadores) y los orbitales naturales de
enlace vacíos (aceptores) y estimar su importancia energética. El PTEA se consolidó
como un análisis decisivo porque fue útil para elucidar la formación de pares iónicos y
puentes de hidrógeno y confirmar la presencia de interacciones de transferencia de
carga e interacciones π-π.

A partir de los estudios por espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear y

espectroscopia UV y los cálculos DFT y TD-DFT, se concluyó que existen cuatro tipos de

Jefferson Castro Gómez Química Maestría en Ciencias Químicas

Computacional Segundo Semestre
 interacciones entre la levocetirizina y el diclofenaco en soluciones acuosas: formación
de pares iónicos, formación de puentes de hidrógeno, interacciones de transferencia
de carga e interacciones π-π. Por lo tanto, se recomendó no administrar los dos
fármacos simultáneamente.

Bibliografía:
Abo Dena, A. S., & Abdel Gaber, S. A. (2017). In vitro drug interaction of levocetirizine
and diclofenac: Theoretical and spectroscopic studies. Spectrochimica Acta - Part A:
Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 181, 239–248. https://doi.org/10.1016/
j.saa.2017.03.043
Casida, M. E. (2009). Time-dependent density-functional theory for molecules and
molecular solids. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 914(1–3), 3–18.
https://doi.org/10.1016/j.theochem.2009.08.018
Lin, Y. S., Li, G. De, Mao, S. P., & Chai, J. Da. (2013). Long-range corrected hybrid density
functionals with improved dispersion corrections. Journal of Chemical Theory and
Computation, 9(1), 263–272. https://doi.org/10.1021/ct300715s

Jefferson Castro Gómez Química Maestría en Ciencias Químicas

Computacional Segundo Semestre