Miguel

 Martí            Sergio  Pascual    

T.17.  Farmacología  antineoplásica  

o Generalidades  
o Antimetabolitos    
o Inhibidores  de  la  mitosis  
o Inhibidores  de  las  topoisomerasas  
o Grupos  que  interaccionan  con  el  ADN  
§ Agentes  alquilantes:  ciclofosfamida  y  busulfano    
§ Cisplatino  
§ ATB:  Doxorrubicina  y  Bleomicina    
o Otros  
o Toxicidad  general  

1.  Generalidades    

Una   neoplasia   es   un   tejido   neoformado   que   está  

producido   por   una   alteración   en   los   mecanismos   de  
proliferación  y  crecimiento  celular.  Debido  a  la  alteración  
de   estos   mecanismos   se   produce   un   aumento   de   la  
proliferación   que   da   lugar   a   ese   tejido   neoplásico.   Las  
consecuencias   son   la   compresión   de   estructuras   en   el  
lugar  en  el  que  se  forma,  la  penetración  pudiendo  afectar  
a   tejidos   adyacentes   y   la   migración   pudiendo   dar   lugar   a  
metástasis.    

Fundamentalmente  vamos  a  ver  fármacos  que  pueden  actuar  sobre  este  proceso  de  proliferación  celular.  En  
condiciones   normales   podemos   distinguir   que   el   tejido   sano   es   un   tejido   en   el   que   la   proliferación   celular   es  
muy   escasa   (existen   excepciones   como   el   tejido   epitelial)   pero   en   el   tejido   neoformado   hay   una  
hiperproliferación  por  lo  que  se  van  acumulando  las  células,  el  tejido  va  creciendo  y  las  células  más  centrales  
progresivamente  van  a  estar  menos  nutridas  que  las  periféricas  por  lo  que  su  crecimiento  será  más  lento  y  
por   tanto   el   fármaco   que   podamos   gastar   y   que   afecte   al   crecimiento   será   más   activo   a   nivel   periférico  
(mayor  proliferación)  y  menos  a  nivel  central.    

Los   antineoplásicos   tiene   como   objetivo   frenar   la   proliferación   celular,   por   lo   que   serán   relativamente  
efectivos  sobre  la  neoplasia  y  relativamente  respetarían  el  tejido  no  neoplásico  pero  dentro  de  este  tejido  no  
neoplásico  hay  tejidos  que  sí  que  tiene  proliferación  celular  e  indiscutiblemente  serán  afectados.    

Farmacología     1  
 
Miguel  Martí            Sergio  Pascual    

Se  trata  de  una  representación  del  ciclo  celular,  la  mayor  parte  de  fármacos  antineoplásicos  sobre  todo  van  a  
actuar   sobre   la   fase   de   síntesis   o   sobre   la   fase   previa   en   la   que   se   multiplican   los   precursores.   Otros  
directamente  van  a  actuar  sobre  el  ADN.    

2.  Antimetabolitos    

o Análogos  del  ácido  fólico:  Metotrexato    

o Análogos  de  las  bases  pirimidínicas:  5-­‐FU  y  citarabina    
o Análogos  de  las  bases  púricas:  6-­‐mercaptopurina  y  6-­‐tioguanina    

El   metrotrexato   tiene   una   estructura   muy   parecida   al   ácido   fólico   y   actúa   inhibiendo   la  
dihidro-­‐fólico-­‐reductasa  (DFR),  es  decir,  inhibiendo  la  síntesis  del  ácido  tetrahidrofólico  a  
partir  del  dihidrofólico.    El  ácido  tetrahidrofólico  normalmente  se  utiliza  para  la  síntesis  de  
bases  púricas  y  pirimidínicas  pero  sobre  todo  es  fundamental  para  que  dUMP  se  convierta  
en   dTMP   mediante   la   enzima   Trimidilato   sintetasa   ,   esta   es   la   única   forma   que   tiene   la  
célula   de   obtener   nucleótidos   de   la   timidina,   fundamental   para   la   síntesis   del   ADN,   si  
tenemos   un   déficit   de   ac.   tetrahidrofólico,   tendremos   un   déficit   de   timidina   y   por   tanto  
una  disminución  de  la  síntesis  de  ADN,  alterándose  la  proliferación  celular  (esto  al  margen  
de  que  también  sirva  para  la  síntesis  de  bases  púricas  y  pirimidínicas)    

Entre  los  análogos  de  las  bases  pirimidínicas  encontramos:    

o Uraciloà  5-­‐Fluorouracilo  (5-­‐FU).  El  dUMP  sirve  para  la  síntesis  de  dTMP  (desoxitimidinmonofostato,  
base   que   se   incorpora   al   ADN)   mediante   el   uso   de   la   timidilato   sintetasa.   Lo   que   hace   el   5-­‐FU   es  
inhibir  la  timidilato  sintetasa.  Tanto  dUMP  como  5-­‐FU  son  sustratos  de  la  timidilato  sintetasa  pero  
cuando  capta  5-­‐FU  este  bloquea  su  actividad  enzimática,  por  lo  tanto  no  se  sintetizará  dTMP.    

Farmacología     2  
 
Miguel  Martí            Sergio  Pascual    

El  metrotrexato  actúa  en  esta  vía  con  el  5-­‐FU  produciendo  una  sinergia  por  lo  que  pueden  ser  usados  
simultáneamente  como  antineoplásicos.    El  metrotrexato  bloquea  la  síntesis  de  ac.  tetrahidrofólico.    

o Citosina   à   Citarabina.   Es   una   modificación   de   la   citosina   en   la   cual   se   ha   sustituido   el   azúcar   que  

normalmente  forma  parte  de  los  nucleótidos  (D-­‐ribosa)  por  la  arabinosa.  Esta  modificación  hace  que  
cuando   el   nucleótido   es   captado   para   ser   incorporado   a   la   síntesis   del   ADN,   se   bloquee   la   ADN  
polimerasa,  bloqueando  la  cadena  de  síntesis  de  ADN.    

Entre  los  análogos  de  las  bases  púricas  encontramos:    

o Adenina  à  6-­‐Mercaptopurina.  Bloquea  la  síntesis  del  Ácido  adenílico  o  AMP    
o Guanina  à  6-­‐Tioguanina.  Bloquea  la  síntesis  del  Ácido  guanílico  o  GMP    

De  esta  forma  ambos  bloquean  la  síntesis  de  ácidos  nucleicos.    

Farmacología     3  
 
Miguel  Martí            Sergio  Pascual    

3.  Inhibidores  de  la  mitosis    

o Alcaloides  de  la  Vinca  à  Vinblastina.    

Actúan   impidiendo   la   polimerización   de   la   tubulina   que   daría   lugar   a   los   microtúbulos   necesarios  
para   la   formación   del   huso   mitótico,   fundamental   para   la   división   celular.     Se   unen   a   la   tubulina   y  
una  vez  unidos  forman  unos  agregados  que  impiden  su  polimerización  por  lo  tanto  no  tenemos  huso  
mitótico  y  no  se  podrá  producir  la  división  celular.    
 

o Taxanos  à    Paclitaxel  (Taxol)    

Derivados  de  una  planta.  El  huso  mitótico  formado  son  unos  elementos  flexibles  necesarios  para  que  
tenga  lugar  la  proliferación  celular.  El  Paclitaxel  se  une  al  huso  mitótico  formado  y  lo  vuelve  rígido,  es  
decir  le  da  una  rigidez  al  huso  mitótico  de  manera  que  le  impide  realizar  su  función  y  por  tanto  de  
nuevo  bloquea  la  división  celular  actuando  sobre  el  huso  mitótico.    

4.  Inhibidores  de  las  topoisomerasas    

Las  topoisomerasas  son  unos  sistemas  enzimáticos  que  utiliza  la  célula  para  la  translocación  y  replicación  del  
ADN.  Durante  la  proliferación  celular  tiene  lugar  la  ruptura  de  la  cadena  del  ADN  en  un  punto  determinado  y  
posteriormente   esta   se   volverá   a   unir.   Este   es   un   mecanismo   controlado   por   un   sistema   enzimático   que   son  
las  topoisomerasas.  Este  proceso  se  ve  alterado  al  administrarse  inhibidores  de  las  topoisomerasas.    

o Tipo  I:  Topotecán  à  inhibe  la  actividad  de  la  topoisomerasa  I  
o Tipo  II:  Etopósido  à  inhibe  la  actividad  de  la  topoisomerasa  II    

De  esta  forma  se  altera  la  replicación  y  la  multiplicación  celular.    

5.  Fármacos  que  interaccionan  con  el  ADN    

Todos   los   fármacos   que   se   incluyen   a   continuación   tienen   un   mecanismo   de   acción   parecido,   en   general  
interaccionan   con   el   ADN   uniéndose   en   un   enlace   covalente   a   alguno   de   los   nucleótidos   y   por   decirlo   de  
alguna  forma  dejan  “el  ADN  marcado”  de  tal  manera  que  cuando  intentan  separarse  las  cadenas  del  ADN  o  

Farmacología     4  
 
Miguel  Martí            Sergio  Pascual    

tener   lugar   el   proceso   de   translocación   o   replicación   SE   DETIENE   porque   la   célula   interpreta   que   tiene   un  
nucleótido  anómalo  que  será  aquel  al  que  se  ha  unido  alguno  de  estos  fármacos,  dentro  de  ellos  tenemos:    

o Agentes  alquilantes  
§ Mostazas  nitrogenadas:  Ciclofosfamida    
§ Alquilsulfonatos:  Busulfano  
§ Nitrosureas:  Carmustina    
§ Etileniminas:  Tiopeta  
§ Alquilantes  atípicos:  Procarbacina  
o Cisplatino  
o Antibióticos   (estas   sustancias   no   son   antibacterianas,   sino   que   se   usan   como   antineoplásicos.   ATB  
hace  referencia  únicamente  a  que  es  una  sustancia  que  se  ha  obtenido  de  la  naturaleza)  
§ Doxorrubicina    
§ Bleomicina    

Los   agentes   alquilantes   son   fármacos   que   ceden   un   grupo   alquilico,   estos   son   grupos   muy   reactivos   y  
reaccionan  con  un  nucleótido,  en  concreto  con  una  base  nitrogenada  y  generalmente  esta  base  es  la  guanina    
quedando  unidos  a  ella  con  un  enlace  covalente  y  no  se  sueltan.  Por  lo  que  la  célula  interpretará  que  tiene  
un  nucleótido  anómalo  y  no  podrá  multiplicarse.  

⇒ En   principio   afecta   a   cualquier   fase   del   ciclo   celular   (incluso   G0)   pero   sobre   todo   se   manifiesta  
cuando  la  célula  intenta  replicar  el  ADN  que  está  alterado  
⇒ La  lesión  se  aprecia:  al  intentar  repara  el  ADN  y  cuando  la  célula  entra  en  fase  0  (no  avanza  a  fase  
premitótica)    

   

 
 

Farmacología     5  
 
Miguel  Martí            Sergio  Pascual    

Por  otra  parte  se  encuentra  el  cisplatino  es  un  derivado  del  platino  que  cuando  se  administra  al  organismo  
cede   platino   y   este   lo   que   hace   es   unirse   a   una   base   nitrogenada   de   forma   idéntica   a   como   lo   hacían   los  
agentes  alquilantes.  El  platino  se  une  a  la  Guanina.    

⇒ La  unión  al  nucleótido  pueden  hacerse  de  formas  diferentes:    

§ Mediante   puentes   cruzados   entre   2   hebras   de   ADN,   es   decir,   unión   de   nucleótidos  
adyacentes  de  dos  hebras  diferentes  (no  se  podrán  separar  las  dos  hebras)      
§ Unión  a  una  sola  hebra  y  no  a  la  otra  (nucleótido  marcado,  sí  se  separan  pero  no  se  podrá  
resintetizar  el  ADN)  
⇒ Altera  estructura/función  ADN  
⇒ Actúa  en  fase  S  del  ciclo  celular:  inhibe  síntesis  del  ADN    
⇒ Ciclo  celular  no  avanza  a  fase  premitótica    

Por  ultimo  dentro  del  grupo  de  ATB  se  incluyen:  Doxorrubicina,  Bleomicina,  Actinomicina  D,  Mitoxantrona,  
Mitomicina  C.  Además  aunque  no  tiene  nada  que  ver  con  esto  el  señor  Miguel  Martí  se  empeña  en  ser  aún  
más  cansino  e  incluir:    

o Hormonas  à  cuando  una  neoplasia  es  hormonodependiente  es  útil  el  uso  de  hormonas  que  puedan  
comportarse  como  antagonistas.  Por  ejemplo  en  un  cáncer  de  mama  estrogenodependiente  es  útil  
el  uso  de  andrógenos  o  gestágenos  que  harán  un  antagonismo    con  los  estrógenos.    
o L-­‐  Asparraginasa  à    es  una  sustancia  que  se  utiliza  específicamente  frente  a  determinados  tipos  de  
leucemia  linfoide  crónica  en  el  cual  es  fundamental  el  aa  asparragina.  Lo  que  hace  la  asparraginasa  
es    degradar  el  aa  asparragina  y  por  ello  es  útil  en  esta  neoplasia.    

Farmacología     6  
 
Miguel  Martí            Sergio  Pascual    

Resumen  de  todas  las  posibilidades  

6.  Reacciones  adversas  

o Ligadas  a  su  acción    

§ Aparato  digestivo.  Se  trata  de  un  tejido  en  el  que  hay  proliferación  continua  por  lo  que  se  
verán  afectado  pero  en  menor  medida  que  las  células  neoplásicas  lógicamente.  La  mucosa  
de  este  aparato  digestivo  se  verá  afectada.    
§ Piel/anexos.  Tejido  en  el  que  hay  proliferación  continua,  se  verá  afectado.  
§ Inmunosupresión.   El   tejido   que   produce   las   células   implicadas   en   los   mecanismos  
inmunitarios  está  en  continua  renovación  y  por  tanto  se  verá  afecto  el  sistema  inmune    
§ Hematopoyesis.  Implica  una  continua  proliferación  celular  por  lo  que  se  verá  afectada.    
§ Gónadas  
 

Farmacología     7  
 
Miguel  Martí            Sergio  Pascual    

o Específicas  (no  tan  ligadas  al  mecanismo  de  acción  antineoplásico)    

§ Pulmón:  fibrosis  pulmonar  
§ Hígado:  algunos  son  hepatotóxicos    
§ Riñón:  algunos  son  nefrotóxicos    
§ Corazón:  producen  lesión  en  el  miocardio  
§ Estructuras  nerviosas:  alteración  de  las  mismas    
o Alteración  del  genoma  
§ Mutagenicidad/Teratogenicidad/Carcinogenicidad.  Como  reacción  adversa,  paradójicamente  
podrían  inducir  nuevas  neoplasias  como  consecuencia  de  esta  reacción  adversa.    

Están  formalmente  contraindicados  en  una  mujer  embarazada  ya  que  producirían  un  efecto  teratogénico.  En  
general,   al   final   del   primer   trimestre   del   embarazo   la   mayoría   de   los   órganos   ya   están   formados   por   lo   tanto  
el   mayor   efecto   teratogénico   se   produce   durante   el   primer   trimestre   del   embarazo.   Las   exposiciones  
posteriores  dan  lugar  a  alteraciones  funcionales  de  los  órganos.    

Reacciones  adversas  en  tejidos  sanos  con  numerosas  mitosis  

Farmacología     8