MEDISAN 2003;7(2):75-88

Centro de Toxicología y Biomedicina (TOXIMED)

Instituto Superior de Ciencias Médicas

FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES

MALIGNOS

Dr. Alexánder Batista Duharte 1

RESUMEN

La inmunoterapia se perfila como el cuarto pilar en el tratamiento de las

neoplasias malignas, luego de las formas ya establecidas: cirugía,
radioterapia y quimioterapia; sin embargo, aunque todavía no se han
logrado todos los resultados favorables que se espera alcanzar con esta
nueva modalidad terapéutica, tanto en Cuba como en otros muchos países
se investiga intensamente para dilucidar los mecanismos de defensa
antitumoral y la obtención de productos inmunomoduladores, con
potencial terapéutico antitumoral. En este trabajo se actualizan aspectos
relacionados con la inmunobiología tumoral, así como también sobre los
mecanismos efectores inmunológicos contra las células malignas y los de
escape contra la vigilancia inmunológica, a la vez que se esbozan las
estrategias clásicas y más recientes para utilizar el sistema inmune como
terapia adicional contra los tumores.

Descriptores: SISTEMA INMUNE; NEOPLASMAS;INMUNOTERAPIA;

VIGILANCIA INMUNOLÓGICA; ANTÍGENOS
Límite: HUMANO

El cáncer constituye una de las tres cau-
sas de muerte más frecuente en el mundo.
Teniendo en cuenta que se han obtenido
resultados favorables en el tratamiento y
prevención de las enfermedades infecto-
contagiosas y cardiovasculares con un in-
cremento en la expectativa de vida, el cán-
cer emerge como la causa más común de
muerte. 1
..........................................
1
Especialista de I Grado en Inmunología
Las células malignas derivan de tejidos
normales que han sufrido transformaciones
que conllevan a la célula a una prolifera-
ción incontrolada asociada a cambios en el
metabolismo y la diferenciación celular,
dichas células transformadas invaden teji-
dos vecinos y con frecuencia colonizan si-
tios distantes al tejido de origen, fenómeno
conocido por metástasis.
 Diariamente se generan en el orga-
nismo células con transformaciones poten-
cialmente malignas, que debido a un pro-
ceso denominado inmunovigilancia, son
eliminadas sin llegar a evolucionar como
tumores establecidos. 2, 3 Una evidencia
clínica de este fenómeno es la alta frecuen-
cia de tumores malignos que se desarrollan
en personas inmunodeficientes. 4 Otras
evidencias clínicas y experimentales de-
muestran la función del sistema inmune en
la defensa contra los tumores malignos. A
continuación se describen algunas de ellas:
Evidencias de la participación del
sistema inmune en la defensa
antitumoral
• Muchos tumores contienen infiltrados
linfoides y esto representa generalmente
un factor de buen pronóstico.
• Los tumores aparecen más
frecuentemente en el período neonatal y
en edades avanzadas cuando el sistema
inmune funciona con menos efectividad.
• Mayor incidencia de tumores en
individuos inmunodeprimidos.
• Ocurrencia de regresiones espontáneas
en pacientes portadores de un tumor
maligno comprobado histológicamente.
• La posibilidad de una recaída tardía
(incluso luego de 20 años del
primotratamiento), indicando en parte
que hasta aquel momento las defensas
del huésped han sido capaces de inhibir
el crecimiento de la neoplasia.
• Regresiones observadas de metástasis
tras la resección quirúrgica de la masa
tumoral primaria.
• La larga duración y las curaciones
espontáneas ocasionales en los
carcinomas in situ de las que serían
responsables los mecanismos de defensa
inmunitaria.
Existen también evidencias
experimentales; por ejemplo, desde
principios de siglo se observó que el suero
de ratones que se han recuperado de
tumores inhibe el crecimiento del mismo
tumor en otros ratones, de ahí hasta la
fecha se ha avanzado mucho en el
conocimiento de los mecanismos celulares
y moleculares que determinan la respuesta
inmune, por lo que los modelos
experimentales se han ido perfeccionando
y ya no cabe dudas de la importancia del
sistema inmune en la defensa antitumoral.
Antígenos tumorales
Una de las características de las células
malignas es que sufren cambios en la ex-
presión de las moléculas que se ubican en
la membrana celular. Estos cambios de-
terminan una pérdida en la tolerancia in-
munológica, lo que propicia que se induz-
can respuestas inmunológicas contra ellas.
Para que se desarrollen mecanismos inmu-
nitarios contra tumores tiene que existir
como requisito previo que las células tu-
morales contengan moléculas que sean re-
conocidas como extrañas. Estas moléculas
son conocidas como antígenos tumorales y
como ya se explicó antes aparecen como
una consecuencia de la transformación
maligna. 5, 6
Aunque estas transformaciones pueden ser
identificadas tanto en el interior como en la
superficie de las células malignas, el
campo de la inmunología tumoral abarca
fundamentalmente los antígenos en la su-
perficie del tumor.
Los cambios moleculares más fre-
cuentes que pueden aparecer en la mem-
brana celular y que determinan el compor-
tamiento antigénico del tumor se aprecian
en la (figura 1).
 Célula normal
Grupo sanguíneo (ABO)
Figura 1. Cambios en la estructura antigénica como consecuencia de la transformación maligna,
AVAT: antígenos virales asociados a tumor, ATAT: antígeno de trasplante asociado a tumor, ATET:
antígeno de trasplante específica del tumor.
En la célula tumoral puede ocurrir la
pérdida de determinados antígenos pre-
sentes en células normales como ocurre
con tumores que pierden los antígenos A,
B y H, característicos de los grupos san-
guíneos. De igual modo puede haber cam-
bios en la estructura de elementos norma-
les como los antígenos de histocompatibi-
lidad. Los cambios en la expresión antigé-
nica de la célula cancerosa también pueden
comprender la aparición de nuevos antíge-
nos que no son característicos del tejido
normal.
• Antígenos Virales Asociados a Tumo-
res (AVAT)
Tanto los virus ADN como RNA están
implicados en el desarrollo de tumores, lo
Célula maligna
Pérdida de antígenos
Antígenos de Modulación
histocompatibilidad antigénica
AVAT
ATAT
Aparición de nuevos
antígenos
ATET
Antígenos
oncofetales
cual ha sido demostrado tanto en modelos
animales como en humanos. 7, 8 Los tu-
mores inducidos por oncovirus, usualmente
contienen genomas provirales integrados
en su genoma celular y con frecuencia ex-
presan proteínas codificadas por el genoma
viral. 9, 10
Estas proteínas sintetizadas endógena-
mente pueden ser procesadas y acopladas
al Complejo Mayor de Histocompatibili-
dad (CMH) de Clase I, expresándose en la
superficie de la célula tumoral. Así, las
células tumorales que expresan antígenos
virales pueden estimular respuestas inmu-
nes mediadas por linfocitos T. 11
Los virus ADN están probablemente in-
volucrados en el desarrollo de varios tumo-
res diferentes. Los papovavirus que inclu-
yen el polyoma virus y el virus simio SV40
y los adenovirus inducen tumores malignos
en ratones noenatales o adultos inmunode-
ficientes. En humanos también existen
ADN virus asociados a tumores, por ejem-
plo: el virus de Epstein Barr (VEB) aso-
ciado con linfomas de células B, linfomas
de Hodgkin y carcinoma nasofaringeo. 12
El papilomavirus humano (PVH) está aso-
ciado con muchos carcinomas cervicales
humanos. 8 En muchos casos las células
tumorales inducidas por virus ADN están
latentemente infectadas con estos virus y
no producen partículas virales, como
ocurre con el propio PVH. 9
Los AVAT son compartidos por todos
los tumores inducidos por el mismo virus,
por ejemplo: los tumores inducidos por
SV-40 en ratones expresan antígenos que
inducen inmunidad protectora específica
contra retos subsecuentes con otros tumo-
Tabla 1. Algunos ejemplos de virus asociados con tumores humanos
Tumores
Cáncer hepático
Cáncer cuello uterino
Linfoma de Buriatt y otros linfomas
Cáncer nasofaríngeo
Leucemia de células T del adulto
• Antígenos de Trasplante Específicos
del Tumor (ATET)
Estos antígenos se observan en tumores
inducidos por carcinógenos químicos o fí-
sicos y también en tumores espontáneos.
Una característica esencial de estos antíge-
nos es su enorme diversidad, lo que deter-
mina que se induzcan respuestas inmunes
muy diversas y a la vez especificas de cada
tumor. Por ejemplo, un tumor inducido por
metilcolantreno, un carcinógeno químico,
no induce inmunidad protectora contra otro
tumor inducido por el mismo carcinógeno,
incluso si este deriva del mismo individuo
res inducidos por SV 40, pero no contra
tumores inducidos por otros virus. 13
La función del sistema inmune en la
protección contra tumores inducidos por
virus ADN se evidencia por la alta fre-
cuencia de estos tumores en individuos
inmunosuprimidos 4 En humanos, los lin-
fomas asociados con EBV y cáncer de piel
asociados a PVH se producen con mayor
frecuencia en individuos inmunosuprimi-
dos, por ejemplo, en los enfermos de Sín-
drome de Inmunodeficiencia Adquirida
(SIDA) o en pacientes que reciben drogas
inmunosupresoras. De esta forma, un sis-
tema inmune competente puede desempe-
ñar una función importante en la vigilancia
inmunológica por su capacidad para reco-
nocer y eliminar células viralmente infec-
tadas (tabla 1).
Virus
Hepatitis B
Papilomavirus
Virus de Epstein Barr
Virus de Epstein Barr
Virus de la Leucemia T humana (HTLV I)
y del mismo tejido del cual derivó el tumor
anterior. 14
La relevancia de los ATETs en el cáncer
humano no ha sido aún establecido, aunque
este tema se investiga con profundidad.
Hay evidencias indirectas en estudios ani-
males de que muchos tumores pueden ex-
presar antígenos específicos que pueden
ser reconocidos por linfocitos T, aunque
dichos antígenos son difíciles de detectar
ya que con frecuencia no inducen una res-
puesta inmune efectiva; sin embargo,
cuando la inmunogenicidad de estos se in-
crementa, los tumores pueden ser elimina-
dos.
 A pesar de haber sido estudiados hace
más de 50 años, la naturaleza molecular de
estos antígenos no está bien descrita. Los
intentos de desarrollar anticuerpos mono-
clonales contra ellas no han sido muy fruc-
tíferos, toda vez que los ATET son recono-
cidos por linfocitos T, presentándose en
forma de péptidos procesados en la gruta
del CPH, induciendo respuestas de anti-
cuerpos débiles. Además, la enorme diver-
sidad de los ATET constituye otra dificul-
tad para su caracterización, pues puede
evidenciar la posibilidad de que en los
ATETs se incluyan varias proteínas celula-
res no relacionadas que portan mutaciones
puntuales como resultado del proceso de
carcinogénesis.14
• Antígenos Tumorales Asociados a Tu-
mor (ATAT)
Estos antígenos son compartidos por va-
rios tipos tumorales que derivan de un
mismo tejido y muchos de ellos son en-
contrados en células normales, por esta ra-
zón las respuestas que pudieran desarro-
llarse son muy débiles y no protectivas; sin
embargo, desde el punto de vista diagnós-
tico son ampliamente utilizados para pes-
quisajes en la población, diagnóstico posi-
tivo, diagnóstico diferencial, evaluación
tumoral, diagnosticar recaídas, evaluar res-
puestas terapéuticas, entre otros importan-
tes usos. 15
Los antígenos oncofetales son proteínas
que se expresan normalmente durante el
desarrollo fetal para luego desaparecer o se
producen en muy baja cantidad en el tejido
diferenciado. Debido a que están presentes
durante el desarrollo de los fenómenos de
tolerancia en el estadio fetal, normalmente
no son inmunogénicos.
Dos de los antígenos oncofetales más
ampliamente utilizadas en el diagnóstico
son: la alfafetoproteína (AFP) y el antígeno
carcinoembrionario (ACE). La AFP es una
glicoproteína de 70 Kda, la cual se eleva
significativamente en pacientes con carci-
noma hepatocelula, tumores germinales,
gástricos y pancreáticos, aunque también
puede elevarse en enfermedades no neo-
plásicas como cirrosis hepática y defectos
del cierra del tubo neural. 16-18
Por otra parte, el antígeno carcinoem-
briónico (ACE) es una proteína altamente
glicosilada de 180 Kd. que forma parte de
la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Esta molécula puede encontrarse en la
membrana celular, pero también se libera
al fluido extracelular.
Normalmente se expresa en el intestino,
en el páncreas y en el hígado en los prime-
ros 6 meses de la vida intrauterina. En el
adulto se expresa en muy bajas concentra-
ciones en la mucosa del colon y la mama,
sobre todo durante la lactancia, pero las ci-
fras pueden elevarse significativamente en
tumores del tubo digestivo, y de mama,
donde participa en fenómenos de interac-
ción de las células tumorales con otras cé-
lulas y con la matriz extracelular. 14 Otros
antígenos oncofetales de interés son: el CA
15-3 liberados por tumores de mama, Ca
19-9 de tumores de ovario y CA 125 de
tumores de colón.
Existen antígenos tumorales asociados a
tejidos, también conocidos como antígenos
de diferenciación que están presentes en
células normales y son características de
un tejido particular y de estadios de dife-
renciación de dichos tejidos (tabla 2).
Estos antígenos no inducen respuesta in-
munológica en condiciones fisiológicas;
sin embargo, tienen gran importancia
desde el punto de vista diagnóstico y en al-
gunos casos han sido ensayados con fines
terapéuticos.
Existen antígenos tumorales derivados de
tumores espontáneos que son productos de
genes celulares silentes, genes que no son
expresados en tejidos normales o solo se
expresan durante el desarrollo temprano
antes del comienzo de los mecanismos de
tolerancia.
 Estos antígenos a diferencia de los ante-
riores, pueden ser compartidos por muchos
tumores diferentes y son menos heterogé-
neos, además de generar respuestas inmu-
nes mediadas por linfocitos T. El producto
de estos genes se expresa en la membrana
de la célula tumoral en forma de péptidos
asociados al CMH de clase I. 6 Entre los
antígenos más estudiados de este tipo se
encuentran los productos de unos genes:
MAGE-1, MAGE-3, BAGE y GAGE en-
contrados en melanomas (figura 2), los
cuales son excelentes candidatos para ser
utilizados en la inmunoterapia específica
contra determinados tumores. 6

Tabla 2. Antígenos tumorales asociados a tejidos de interés.

Tejido de
Antígenos origen Tumor
Antígeno prostático Próstata Carcinoma de próstata
específico
Citoqueratina Células epiteliales Carcinomas
Adenocarcinoma de mama
Muc-1 Células epiteliales Adenocarcinoma de páncreas
CD 10 (CALLA) Linfocitos B Leucemias de células B y linfomas
tempranos
Receptor de IL-2 Linfocitos T Leucemias de células T y linfomas

Figura 2. Los productos de los Genes MAGE-1, MAGE-3, BAGE y GAGE expresados en células de
melanoma asociados al Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase I.
Mecanismos inmunológicos efectores
contra tumores
Anteriormente se hizo referencia a las
evidencias de la existencia de respuesta
inmunológicas contra los tumores malig-
nos. En la actualidad se conoce que estos
mecanismos son diversos, donde están in-
volucrados los mecanismos efectores ce-
lulares, humorales, y de la inmunidad in-
nata, aunque los celulares parecen ser los
más efectivos en la eliminación de células
transformadas.
• Linfocitos T citotóxicos
Los péptidos que se acoplan al CMH de
Clase I y que son producidos por las célu-
las malignas como antígenos tumorales,
constituyen el estímulo para la inducción
de respuesta inmune mediada por linfocitos
T CD8+. Estos linfocitos reconocen a las
células tumorales a través del receptor de
células T. Una vez efectuado el reconoci-
miento antigénico las células reciben se
Linfocito T citotóxico
IL-2
IFN γ
TNF β
IL-12
Linfocito T
auxiliador
Figura 3. Cooperación celular entre linfocitos T citotóxicos y los auxiliadores para la destrucción
tumoral
ñales de activación por citocinas proce-
dentes de los linfocitos T CD4+ auxiliado-
res que se encuentran en su vecindad. Es-
tos últimos también reconocen antígenos
tumorales a través de células presentadoras
de antígenos que han internalizado y pro-
cesado elementos antigénicos procedentes
de células tumorales previamente destrui-
das. 1 (figura 3).
Las citocinas procedentes de los linfoci-
tos T auxiliadores y que participan en la
activación de las células T citotóxicas son
del patrón Th1, es decir TNF β, IL-2, IL-
12, IFN γ. 19
Estas citocinas también favorecen o in-
crementan la expresión de MHC de clase I
en la superficie tumoral, incrementando la
efectividad de los linfocitos citotóxicos.
Una vez activados los linfocitos citotóxi-
cos, estos van a secretar perforinas, las
cuales producen agujeros en la membrana
celular tumoral. Otras enzimas liberadas
son las granzimas, las cuales degradan el
ADN de la célula maligna. 20
Célula maligna
Macrófago
Fragmentos de
células malignas
• Células Asesinas Naturales
Las celulas Asesinas Naturales (AN) son
eficientes en la destrucción de células tu-
morales. Ellas cuentan con los mismos me-
canismos citolícos de las células T cito-
tóxicas pero, a diferencia de estas, no
efectúan un reconocimiento antigénico
mediado por receptor antígeno específico.
Al menos dos receptores han sido descritos
en estas células: el p58 y el NKB1 ambos
pertenecientes a la superfamilia de las in-
munoglobulinas. Aún se investiga la fun-
ción de estos y otros receptores en la acti-
vación de las células AN para la defensa
antitumoral. 21
Célula
AN
CD 16
Ig
G
Célula
tumoral
Figura 4. Mecanismo de Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos (CCDA)
• Macrófagos
Los macrófagos son capaces de desarro-
llar al igual que las células AN, el meca-
nismo de CCDA, debido a que ellos tam-
bién expresan el CD 16 en su membrana. 22
La función de los macrófagos en la fago-
citosis de elementos tumorales y la pre-
sentación antigénica a linfocitos T auxilia-
dores ya fue descrita anteriormente. Por
Una vía alternativa de activación de
estas células es a través del CD 16 o FCγR
III, el cual es el receptor de baja afinidad
para la región Fc de la IgG. Este meca-
nismo denominado citotoxidad celular de-
pendiente de anticuerpos (CCDA) se
desarrolla cuando la célula tumoral se re-
cubre de anticuerpo IgG, lo cual permite la
unión de las células AN a través del CD
16, en estas condiciones envía señales de
activación para la liberación de perforinas
y granzimas (figura 4). 22
La efectividad de las células AN se in-
crementa bajo la acción de la IL-2 proce-
dentes de linfocitos Th 1.
perforinas
granzimas
Lisis de la célula
tumoral y
fragmentación
otro lado, estas células también son capa-
ces de producir Factor de Necrosis Tumo-
ral (TNF), Interleucina 1 (IL-1) y Factor
Estimulante de Colonias de Granulocitos y
Macrófagos (FEC-GM), los cuales están
involucrados directamente o indirecta-
mente en múltiples eventos antitumorales;
estos mediadores han sido evaluados como
candidatos a agentes inmunoterapéuti-
cos. 23
• Mecanismos mediados por anticuerpos
Aunque los mecanismos celulares son
considerados los más efectivos en la des-
trucción tumoral, también existe una parti-
cipación de los anticuerpos en la respuesta
inmune efectora.
Existen tres vías en las que se involucran
los anticuerpos: la lisis mediada por com-
plemento, opsonización y fagocitosis, y la
CCDA.
El rol de los anticuerpos en la neutraliza-
ción y eliminación de virus oncogénicos
constituye una vía de protección mediada
por estas moléculas evitándose el proceso
de oncogénesis viral.
Mecanismos de escape de la respuesta
inmune por tumores
A pesar de existir un mecanismo de vi-
gilancia inmunológica que evita el
desarrollo de tumores malignos en el orga-
nismo, con cierta frecuencia, las células
tumorales logran evadir estas defensas,
estableciéndose en verdaderas masas celu-
lares que incluso pueden focalizar sitios
distantes al tejido de origen y con ese cre-
cimiento incontrolado y pernicioso dan al
traste con la vida del paciente.
A continuación se describe una serie de
mecanismos de evasión que han sido des-
critos tanto en humanos como en anima-
les. 24-27
- Pérdida o disminución en la expresión de
moléculas del complejo mayor dehisto-
compatibilidad de clase I.
- Pérdida o disminución en la expresión de
moléculas coestimuladoras.
- Liberación de factores inmunosupresores,
como el factor de crecimiento y trans-
formación B(TGFB).
- Mutaciones de los genes del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad, lo cual
produce alteraciones en la estructura del
complejo MHC-péptido.
- Modulación antigénica: la unión de anti-
cuerpos que no fijan complemento, a los
antígenos tumorales, puede producir la
endocitosis del complejo antígeno-anti-
cuerpo perdiéndose su expresión en la
superficie celular. Además estos anti-
cuerpos pueden proteger al tumor de la
acción de otros que sí fijan comple-
mento.
- Enmascaramiento: las células tumorales
pueden recubrirse con moléculas norma-
les del hospedero contra la cual existe
tolerancia. De esta forma los antígenos
tumorales son enmascarados escapando a
los efectivos inmunológicos.
- Deficiencia en el procesamiento antigé-
nico por parte de la célula tumoral.
- Resistencia de la célula tumoral a los me
canismos efectores tumoricidas.
- Inducción de apoptosis en los linfocitos T
por expresión en la célula tumoral de
moléculas como Fas ligando, que al
unirse con la molécula Fas presente en
los linfocitos T, induce señales en estos
que lo llevan a la muerte celular progra-
mada.
- Rápida proliferación celular que logra
superar la capacidad de respuesta del
sistema inmune, estableciéndose una
masa tumoral, la cual a medida que crece
se hace más difícil su eliminación por los
efectores inmunológicos.
- Tumores en sitios privilegiados: los tu-
mores que se originan en el sistema ner-
vioso central o en el ojo, por citar dos
ejemplos, no están expuestos a todos los
mecanismos efectores inmunológicos por
lo que les resulta fácil su desarrollo.
Inmunoterapia antitumoral
El mayor conocimiento de la inmuno-
biología tumoral, así como el gran
desarrollo alcanzado en los métodos de
manipulación de la respuesta inmune ha
permitido que la inmunoterapia se proyecte
como una vía promisoria para el trata-
miento exitoso del cáncer, convirtiéndose
en el cuarto pilar de tratamiento, conjun-
tamente con la cirugía, la radioterapia y la
quimioterapia.
Aunque en la actualidad los resultados de
la utilización de los métodos inmunológi-
cos en el tratamiento del cáncer han sido
discretos, se continúan desarrollando en el
mundo métodos que han demostrado de-
terminada eficacia en modelos animales y
también en algunos ensayos clínicos con-
trolados, pero se necesita un mayor es-
fuerzo en esas investigaciones obtener pro-
ductos que puedan actuar en la prevención
y tratamiento de los tumores malignos de
una forma bien establecida. 28
•
Activa no específica: Con esta modali-
dad se logra una estimulación inespecífica
del sistema inmune. Para esto se han utili-
zado diferentes elementos inmunoestimu-
lantes. 14, 28
- BCG (Bacilo Calmette Guerin)
- Adyuvantes: P40, Polyerga, Titermax,
etc.
- Corynebacterium parvum y granulosum.
- Levamisol
- Anticuerpos anti CD3 estimulantes.
• Activa específica: Se basa en la inocula-
ción de antígenos tumorales para obtener
respuestas inmunes específicas contra el
tumor. Si bien en sus inicios se centró la
atención en la obtención de vacunas pre-
ventivas, en la actualidad se evalúa esta
modalidad como arma terapéutica, acep-
tándose ya el término de vacunas terapéu-
ticas, lo cual se refiere a la inoculación al
paciente portador de un tumor maligno, de
antígenos presentes en el tumor, en una
formulación vacunal que permite incre-
mentar la inmunogenicidad de dicho antí-
geno para obtener respuestas inmunes es-
pecíficas eficientes. 28 - 32
- Vacunas de células tumorales
- Vacunas de extractos celulares
- Vacunas donde se utilizan antígenos tu-
morales purificados o recombinantes

MAGE-1, MAGE-3, BAGE,
GAGE, MUC-1
- Vacunas con células dendríticas expre-
sando antígenos tumorales 33
Una forma lógica de obtener vacunas
preventivas se logra con formulaciones co-
ntra los virus oncogénicos. Por ejemplo,
con el desarrollo de vacunas contra el pa-
pilomavirus humano, indirectamente se lo-
gra prevenir la aparición de cáncer cervi-
couterino. 33
• Pasiva no específica: Consiste en la ad-
ministración de elementos del sistema in-
mune (moleculares o celulares) procedente
de otro organismo, que logran una esti-
mulación inmunológica no antígenoespecí-
fica en el portador de un tumor maligno. 23
- Células asesinas activadas por linfocinas
- Citocinas: IL-2, TNF, IFNα, IFNγ, facto-
res de crecimiento hematopoyéticos.
•
Pasiva específica: Al igual que en la mo-
dalidad anterior se inoculan elementos in-
munológicos al organismo portador de un
tumor maligno, pero en este caso estos
elementos sí reconocen antígenos en las
células tumorales, desplegando mecanis-
mos que llevan a su destrucción .28 - 36
- Linfocitos infiltrantes de tumores
- Inmunotoxinas (anticuerpos monoclo-
nales acoplados a toxinas, radioisótopos,
drogas citotóxicas).
- Anticuerpos antiidiotípicos
- Anticuerpos biespecíficos
• Otras modalidades
- Depleción de médula ósea y luego
transplante autólogo 35
- Anticuerpos bloqueadores de Recepto-
res de Factores de Crecimiento en las
células tumorales 37
 - Protectores medulares para la aplica-
ción de altas dosis de quimioterapia 38
- Bioterapia con productos naturales 39
CONCLUSIONES
La historia de las primeras descripcio-
nes científicas que apuntaban hacia la po-
sibilidad del uso de la inmunoterapia co-
ntra el cáncer, data de hace más de 100
años con los clásicos experimentos de Co-
ley, quien notificaba que filtrados de de-
terminadas bacterias podían tener actividad
antitumoral, en experimentos posteriores se
sugería que esta actividad estaba relacio-
nada con la activación del sistema inmune.
La función de los mecanismos inmunoló-
gicos en la defensa antitumoral es cada vez
más evidente, particularmente estos son
más efectivos durante las etapas iniciales
del establecimiento del tumor y en el con-
trol de las micrometástasis. Una vez que el
tumor ha logrado contrarrestar la oposición
que le ofrece el sistema inmune y se esta
blece en el organismo, aumentando su ta-
maño, infiltrando tejidos vecinos o inva-
diendo sitios distantes, generando además
mecanismos que inhiben la respuesta in-
mune, entonces esta respuesta es mucho
menos eficiente. A pesar de estos incon-
venientes existe una gran esperanza en el
establecimiento de la inmunoterapia en al-
guna de sus variantes como un nuevo pilar
en el tratamiento del cáncer; múltiples es-
trategias se están evaluando para el logro
de este objetivo. En general el criterio que
se plantea es que esta modalidad terapéu-
tica no sustituirá las modalidades clásicas,
pero sí desempeñará un rol importante
tanto en la prevención como en el trata-
miento para la erradicación de las micro-
metástasis. Algunos progresos se han obte-
nido en este sentido, pero aún se requiere
de más ensayos clínicos, así como también
del perfeccionamiento de las estrategias
inmunoterapéuticas para que puedan ser
usadas en la práctica rutinaria.

ABSTRACT

Function of the Immune System in the Defense Against Malignant Tumors

The immunotherapy is the fourth mainstay in the treatment of malignant neoplasias

following the forms, which have already been established: surgery, radiotherapy and
chemotherapy. However, although all the favorable results have not been achieved yet
with this new therapeutic modality, in Cuba and in other many countries intensive
investigations are carried out in order to elucidate the mechanisms of antitumor defense
and to obtain immunomodulators with antitumor therapeutic potential. In this work
the aspects related to the tumor immunobiology are updated, as well as the immunologic
effector mechanisms against malignant cells and those missing of immunological
surveillance. At the same time the classic and more recent strategies are outlined to use
the immune system as an additional therapy against tumors.

Subject headings: IMMUNE SYSTEM; NEOPLASMS; IMMUNOTHERAPY:

IMMUNOLOGIC SURVEILLANCE; ANTIGENS
Limits: HUMAN
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Janeway ChA, Travers P. Using de immune response to attack tumors. En: Janeway ChA,
Travers P. Immunobiology. The immune system in health and disease. Current biology.
London: Garland,1997;t 13:12-21.
2. Burne FM. The concept of immunological surveillance. Progr Experim Tumor Res 1970;
13: 1-27.
3. Purtilo DT. Defective immune surveillance in viral carcinogenesis. Lab Invest 1984;51:
373-85.
4. McClain KL. Immunodeficiency states and related malignancies. En. Walterhouse DO,
Cohn SL. Diagnostic and therapeutic advances in pediatric oncologic, 1997 Kluwer Acad
Publish: Boston:39-61.
5. Urban J, Schreiber L. Tumor antigens. Ann Rev. Immunol 1992;10:617-44.
6. Boon T. Tumor antigens and perspectives for cancer immunotherapy. Immunologist
1995:3:262-3.
7. Pisani P, Paricin M, Muñoz N, Ferlay J. Cancer and infection: Estimates of the
attributable fraction in 1995. Cancer Epidemiol 1997;6:387-400.
8. Muñoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence. J Clin Virol
2000; 19:1-5.
9. Bosch FX, Rohan T, Schneider A, Frazer I, Pfister H. Papillomavirus research update:
highlights of the Barcelona HPV 2000 international papillomavirus conference. J Clin
Pathol 2001;54: 163-75.
10. Gross GE, Barrasso R. Human papillomavirus infection. En: A clinical atlas. Berlin:
Ullftein Hosby,1997:1- 432.
11. Boon T, Cerottini JC, Van der Eynde B, Van der Bruggen P, Van Pel A. Tumor antigens
recognized by T lymphocytes. Ann Rev Immunol 1994; 12: 337-65.
12. Herbst H, Stein H. Epstein-Barr Virus and CD 30+ malignan lymphomes. Ca Rev
Oncogen 1993; 4(2):191-239.
13. Utermohlen O, Schulze-Garg C, Warnecke G, Gugel R, Lohler J, Deppert W. Simian
virus 40 large-T-antigen-specific rejection of mKSA tumor cells in BALB/c mice is
critically dependent on both strictly tumor-associated, tumor-specific CD8(+) cytotoxic T
lymphocytes and CD4(+) T helper cells. J Virol 2000; 75(22):10593-602.
14. Abba AK, Lichtman AH, Pober JS. Immunity to tumors. En: Abbas AK, Lichtman AH,
Pober TS. Cellular and Molecular Immunology. W.B Saunder, 1994:357-75.
15. Goldenberg A.M . Monoclonal antibodies in cancer detection and therapy. Am J Medicine
1993; 94: 297-312.
16. Tatarinov YS. Presence of embryonal alpha-globuline in the serum of patients with
primary hepatocellular carcinoma. Vopr Med Khim 1964; 10: 90-1.
17. Kelsten ML. Monitoring hepatocellular carcinoma by using a monoclonal
immunoenzymometric assay for alpha-fetoprotein. Clin Chem 1988; 34: 76-81.
18. Centro de Immunoensayos. UMELISA AFP para la determinación de Alfa fetoproteína en
suero humano y líquido amniotico. Reporte técnico. 1994.
19. Mossman TR, Sad S. The expanding universe of T cell subsets: Th1, Th2 and more.
Immunol 1996; 17:138-96.
20. Kagi B, Ledermann Burki R. Molecular mechanisms of lymphocyte-mediated cytotoxicity
and their role in immunological protection and pathogenesis in vivo. Ann Rev Immunol
1994; 12: 207-32.
21. Lanier LL. Inusual lymphocytes T cells and NK cells. Immunologist 1995;3:182-4.
22. Janeway ChA, Travers P. En: Janeway FC receptor-bearing accesory cells in humoral
immunity. En: Janeway ChA, Travers P. Immunobiology. The immune system in health
and disease. Current biology. London:Garland, 1997:t 8:24-8;32.
23. Ben E. Cancer immunotherapy: potential involvement of mediators. Med Inflamm 1997;
(6): 163-73.
24. Bodmer WF, Browing MJ, Krausa P, Rowan A, Bicknell DC, Bodmer JG. Tumor escape
from immune response by variation in HLA expression and other mechanisms. Ann NY
Acad Sci 1993; 690: 42-9.
25. Tindle R.Cu. Immune evasion in human papillomavirus-associated cervical cancer.
Natural review 2002, 211-7.
26. Tada T. Transforming growth factor-beta- induced inhibition of T cell function.
Susceptibility difference in T cells of various phenotypes and functions and its relevance
to immunosuppresion in the tumor-bearing-state. J Immunol 1991; 146: 1077-82.
27. Tartourt E and Fridman WH. Cytoxines and cancer Intern. Rev Immunol 1998; 16: 683-
704.
28. Ben-Efrain S. One hundred years of cancer Immunotherapy. A critical appraisal. Tumor
Biol 1999; 20: 1-24.
29. Sato T. Active specific immunotherapy with hapten-modified melanoma cell vaccine.
Cancer Immunol Immunother 1996; 43: 174-79.
30. De Libero G, Mori L, Sacchi A, Donda A, Shamshiev A, Gober HJ, Michielin O, Sonnino
S. T cell recognition of glycolipids: molecular requirements for immunogenicity. Biotec
Aplicada 2001; 18: 35.
31. Livingston P. Treatment of cancer in the adjuvant setting with a polyvalent antibody-
inducing vaccine. Biotec. Aplicada. 2001, 18:37.
32. Buteau Ch, Suetomir N, Markovic, Celis E. Challenges in the development of effective
peptide vaccines for cancer M. Clin Proc 2002, 77: 339-49.
33. Lambrecht BN, Pauwels RA, Fasekas D. Induction of rapid T cell activation, division, and
recirculation by intratracheal injection of dendritic cell in a TCR transgenic model. J
Immunol 2000; 164: 2937-46.
34. Chu NR, Wu HB, WU TC, Boux LJ, Mizzen LA, Siegel MI. Immunotherapy of a human
pupillomavirus type E7-expressing tumor by administration of fusion protein comprised
of Mycobacterium bovis BCG Hsp65 and HPV 16 E7. Cell Stress Chaperones 2000;
5(5): 401-5.
35. Ballen K, Stewart FM. Adoptive immunotherapy. Curr. Op. Oncol 1997, 9; 579-83..
36. Somlo G, Doroshow JH, Forman SJ, Odom MT, Lee J. High-dose chemotherapy and
stem-cell rescue in the treatment of high-risk breast cancer: prognostic indicators of
progression-free and overall survival. J Clin Oncol 1997; (15)8: 2882-93.
37. González G, Crombet T, Torres F, García B, Mulet A. Epidermal Growth Factor-based
vaccine: results of clinical trials in patients with epidermoid origen tumors. Biotech
Aplicada 2001; (18): 37.
38. Alberts DS, Bleyer WA. Future development of amifostine in cancer treatment. Seminars
in Oncology 1996; 23(4) suppl 8: 90-9.
39. Hankins LK, Lemoine NR, Kim D. Oncolytic biotherapy: a novel therapeutic platform.
The Lancet Oncoloy 2002; 2(4): 239.

Dr. Alexander Batista Duharte. Centro de Toxicología y Biomedicina (TOXIMED). Autopista

Nacional Km 1½ Apartado Postal 4033, Santiago de Cuba. CP 90400
E-mail: a.batista@toxi.scu.sld.cu
CÓMO CITAR ESTE ARTÍCULO

Batista Duharte A. Función del sistema inmune en la defensa contra tumores malignos [artículo en línea].
MEDISAN 2003;7(2). <http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san11203.htm> [consulta: fecha de acceso].