Serna, Fernando de La - Insuficiencia Cardiaca Crónica 2ed (EFAC, 2007) PDF

Actualizado, Marzo 2007
Compilado, Mayo 2007

Especialmente para Lekar
Los Capítulos 1-14 Actualizados a Julio de 2005

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna
Prólogo a la 1ra Edición

Este libro ha sido pensado como una revisión bibliográfica sobre la Insuficiencia Cardíaca
Crónica. Está destinado exclusivamente a cardiólogos interesados en nuevos conceptos o
definiciones, que quieran aventurarse en los intrincados mecanismos que gobiernan el
síndrome. Hay un ordenamiento y un objetivo, cual es estructurar la discusión del tema de
forma tal que el tratamiento de la enfermedad en los últimos capítulos muestre basarse en
los procesos involucrados descriptos en los iniciales. No han intervenido sub-especialistas,
justamente para circunscribirme a una visión puramente clínica o deductiva, lógicamente
apoyada en una muy amplia consulta bibliográfica. Quizás en otro emprendimiento sobre el
tema habré de buscar la participación de fisiólogos, genetistas, ecocardiografistas, gamma-
camaristas, farmacólogos, cirujanos, etc. para así desarrollar el tema en toda su extensión.
Por ahora me quedo con esta revisión, que ha sido muy trabajosa y que tiene la única virtud
de mantener un mismo pensamiento y estilo literario, una uniformidad de criterio, y una casi
absoluta falta de repeticiones en el texto, salvo en pequeñas introducciones en algunos
capítulos. Por allí pueden aparecer lagunas, que son aspectos que escapan a mi formación.
Observen por ejemplo que si bien menciono la Ecocardiografía, no me detengo ni analizo su
metodología, sino simplemente su aporte clínico, o sea aquello que en mi práctica diaria
obtengo de cada procedimiento realizado por especializados.
En la selección de artículos y publicaciones ha influenciado mi formación clínica, y cierta
inclinación hacia aspectos de Fisiopatología Cardiovascular. Creo que el libro muestra cómo
veo yo a la insuficiencia cardíaca, a través de la lente de más de cuarenta años de ejercicio
profesional activo permanentemente ligado a la enseñanza. He escrito sobre lo que he leído,
valorado, estudiado y seleccionado, separando la paja del trigo. Refleja especialmente mis
vivencias como cardiólogo con sus pacientes, los resúmenes temáticos que fui elaborando y
conservando a través del tiempo, los registros de mis clases de Cardiología de Post-Grado, y
la utilidad de una base de datos adecuada.
En definitiva mi intención ha sido la de aportar un elemento de revisión y recopilación
bibliográficas, susceptible de ser renovado periódicamente, para incorporación de nueva
información. He contado con el invalorable y fundamental apoyo de la Federación Argentina
de Cardiología para este emprendimiento. Este libro puede ser el punto de partida de otras
publicaciones del mismo tipo de la Editorial de la FAC, que vayan a ocupar un merecido lugar
en las bibliotecas de los cardiólogos argentinos.
Dr. Fernando de la Serna

Profesor Asociado de Cardiología. Facultad de Medicina de Tucumán
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPITULO 1 : EPIDEMIOLOGÍA DE LA IC
Actualización a Julio 2006.
CAPITULO 1
INSUFICIENCIA CARDIACA
- ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS - ...................................................................................................... 1

Prevalencia e Incidencia .......................................................................................................................... 1
Etiología:................................................................................................................................................... 5
Causas desencadenantes: ................................................................................................. 7
Pronóstico............................................................................................................................................... 10
Bibliografía ..................................................................................................................... 11
- ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS -
La insuficiencia cardiaca (IC) es una enfermedad con formas agudas y crónicas que puede
evolucionar lentamente desde una disfunción ventricular izquierda asintomática a un estado de marca
discapacidad.
Las limitaciones funcionales que va
Tabla 1-I (A). Framingham: Cohorte Original: imponiendo repercuten desfavorablemente
Distribución Edad-Sexo sobre la capacidad productiva de los
Inicio (1948)
afectados, añadiéndose ese efecto a los
Edad 29-39 40- 50-62 Totales
49 costos del manejo de los pacientes. Hay
Hombres 835 779 722 2336 marcada perturbación de la calidad de vida.

Mujeres 1042 962 869 2873 Es decir que desde el punto de vista de la
salud pública la enfermedad provoca cargas económicas de hospitalizaciónes reiteradas y atención
médica, a lo que debe agregarse la falta de producción. El creciente número de casos ha obligado en
muchos centros del extranjero y de nuestro país a la habilitación de unidades especializados en IC,
capacitadas para el mejor estudio y
Tabla 1-I (B). Framingham tratamiento del síndrome.
Febrero 1998
Edad 70-79 80-89 90-99 + 100 Total
Hombres 75 243 34 1 353

Mujeres 124 500 114 4 742
Prevalencia e Incidencia
La IC es actualmente un gran problema de salud cuya prevalencia se ha dicho que va aumentando
[1]
en proporciones epidémicas como consecuencia del mayor promedio etario de supervivencia
1
poblacional y del crecimiento demográfico; también influyen la precocidad de los diagnóstico, las
medidas de prevención y la mejorada eficacia de los tratamientos (tanto médicos como quirúrgicos).
Los conocimientos fundamentales sobre la epidemiología de la IC se apoyan fuertemente en los
resultados del estudio Framingham, sobre una cohorte integrada por miembros de esa comunidad, y
seguida a través de los años, desde 1948. El estudio, que reclutó 5.209 participantes, fue dirigido
inicialmente por el Nacional Heart Institute, pero luego pasó a ser comandado por el National Heart
and Lung Blood Institute (NHLBI). (Tabla 1-I)
En el estudio de 4.537 residentes de la comunidad del Olmsted County de Minnesota por el
[2]
Rochester Epidemiologic Project se llegó a la conclusión que la IC es una enfermedad del "muy
viejo" (very elderly).
Puede decirse entonces que los pacientes con IC integran una población especial en continuo
crecimiento, y que hay – en la última década – un significativo aumento en esa de prevalencia y
morbimortalidad[3]. Sin embargo, en una reciente publicación del Rochester Epidemiologic Project se
señala que la frecuencia porcentual de presentación de nuevos casos de IC no se ha incrementado ,
saliendo al cruce de la afirmación que dice que el aumento va adquiriendo proporciones epidémicas[4].
Si ha aumentado la supervivencia después del diagnóstico de IC.
En los EEUU la incidencia es de 1 a 3 casos por 1.000 (pacientes/año), significando que
aparecen aproximadamente 550.000 nuevos casos/año, mientras que la prevalencia va del 2% al 6%
[5-8]
con un promedio de 2,6% . En el mencionado estudio epidemiológico Rochester[4] la incidencia fue
de 3,78 por 1.000 en el hombre y de 2,89 por 1.000 en la mujer. En el 2002 Heart and Stroke
Statistical Update de la American Heart Association[5] se señala que la prevalencia de la IC va
aumentando con la edad, yendo de menos de 1% para menores de 50 años de edad, a 5% para los
entre 50 y 70 años de edad, y del 10% para mayores de 70 años.
La incidencia y la prevalencia aumentan con la edad. En el estudio Framingham la incidencia se
dobla por cada sucesiva década de vida, siendo el ascenso más pronunciado en la mujer que en el
hombre[9]. La incidencia anual en el hombre aumenta de 2/1.000 a los 35-64 años a 12/1.000 a los 65-
94 años. La posibilidad de desarrollar IC es de aproximadamente el 20% en mayores de 40 años.
El Framingham señala una prevalencia de 8/1.000 a los 50-59 a, que aumenta a 66/1.000 a los
80-89 a. La prevalencia en los afro-americanos es 25% mayor que en los caucásicos. Esta cifras
no incluyen a la DVIA: sólo el 50% de los participantes con DVI es sintomático.
En el Olmsted County de 123 p con F.ey =<50% el 24% (30) tuvo un diagnóstico de IC; de 40
p con F.ey <40% el 53% (21) tuvo diagnóstico
Fig. 1-1. de IC
Incidencia IC, por edades, mujer y hombre
Se calcula que actualmente más de cinco
35 millones de personas padecen IC en USA,
30
representando un aumento de más del 150% en
25
20
los últimos veinte años[10]. Fig.1-1.(Tomada de
mujer
15 hombre
10
5 2
0
45-54 55-64 65-74 75-84 85-94
Kannel WB.[11).Según el estudio Framingham se diagnostican en cada año 550.000 nuevos casos de
IC en USA [7].
Estos datos son algo mayores que los encontrados en Europa donde se estima que la prevalencia
está entre el 0,4 y el 2% siendo 74 años la edad media de la población con IC. La mortalidad por IC,
ajustada estadísticamente a la edad, aparentemente está aumentando en comparación con otras
enfermedades cardiovasculares. Este aumento probablemente se debe al crecimiento
[10]
proporcionalmente preponderante de la población añosa .
Pero en comunidades menores de Estados Unidos, como en el caso de Olmstead County[11] u
otras[12,13], la prevalencia es del 6-7 %, y creciente en individuos mayores de 65 años , tanto así que
Hoes y col. la llaman “epidemia de IC”[14]. La misma prevalencia del 6-7 % ha sido observada en
poblaciones urbanas[15].
En el estudio Rotterdam se encontró una prevalencia del 3,9%, sin diferencias por sexo[16].
En una población de 151.000 pacientes atendidos por 80 médicos en Hillingdon, West London[17],
se encontró una incidencia de IC de 0,02 casos/1000/año para los con 25-34 años de edad; 0,2 para
35-44 años, 1,2 para 55-64, 3,0 para 65-74, 7,4 para 75-84 y 11,6 para >84 años. La etiología
predominante fue la enfermedad coronaria (EC) representando el 36% (pero coexistiendo con HTA
en el 51%), seguida por la Hipertensión arterial (HTA) como primaria en el 31% y valvulopatías en el
7%. La etiología fue desconocida en el 34% y de ellos el 60% presentaron miocardiopatía dilatada. Se
presentó Fibrilación auricular en el 31% de los casos.
En los EEUU la IC es la patología causante de 875.000 egresos hospitalarios anuales (0,3%), y de
[18]
aproximadamente 200.000 muertes anuales . Extrapolando esos datos a nuestro país tendríamos
aproximadamente 100.000 egresos hospitalarios y 25.000 muertes, por año. Fig. 1-2.
La supervivencia promedio de los pacientes con IC es de 3,2 años en el hombre y 5,4 años en la
mujer, y las tasas de supervivencia a 5 y 10 años son de 35% y 15% para el hombre y 53% y 29%
para la mujer. Estas estadísticas no toman en cuenta los fallecimientos en los primeros 90 días de
diagnosticada la enfermedad o sea que las cifras de supervivencia son aún menores. En un estudio de
2.445 pacientes de ambos sexos con IC, se encontró una edad media en los hombres de 77,3 años y
de 79,8 años en las mujeres (p=0.0001)[19]. Las mujeres, aparte de mayor edad, tuvieron un índice de
masa corporal por debajo de 20, e historia de HTA. Los hombres tuvieron mas frecuentemente historia
de infarto de miocardio, de revascularización coronaria, y de EPOC.
[20]
En los pacientes de Clase IV (NYHA) del estudio CONSENSUS la tasa de mortalidad al año fue
del 52% mientras que con tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
(IECA) mostró una reducción del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31%
[21] [22]
respectivamente. En el V-HeFT II y el en SOLVD , en pacientes de Clase II, la tasa de muerte fue
9% y 12% respectivamente (entre el 50 y el 60% de los casos la muerte es súbita). Los casos de IC
avanzada constituyen el 5-10% del total de los pacientes con la enfermedad, tienen mayor mortalidad
[23]
a corto plazo, y significan grandes gastos económicos .
3
Estas estimaciones han cambiado actualmente con la aplicación de la nueva clasificación en

Estadios de la IC establecida por la Fuerza de Tareas sobre Guías Prácticas del American College of
Cardiology y la American Heart Association (constituidos en Comité para revisar las Guías del año
1995 para la Evaluación y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca, y desarrollado en colaboración con la
International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure Society of
America)que hace énfasis en la evolución y progresión de la enfermedad[24].. Ver Tabla 1-II
Obsérvese que el Estadio A se refiere a pacientes con alto riesgo de padecer el síndrome, que el
Estadio B corresponde a la Disfunción ventricular izquierda asintomática, y que el Estadio C engloba a
las cuatro clases funcionales de la NYHA
Tabla 1-II. Evaluación de la IC, según AHA y ACC

Estadios. Descripción Ejemplos
A. Pacientes en alto riego de presentar IC dada Hipertensión arterial; enfermedad coronaria;

la presencia de condiciones fuertemente diabetes mellitas; historia de terapéutica con
asociadas con su desarrollo. Esos pacientes no drogas cardiotóxicas o de abuso de alcohol;
tienen anormalidades estructurales o antecedentes de fiebre reumática:
funcionales identificables del pericardio, antecedentes familiares de miocardiopatía
miocardio o valvulares y nunca han tenido
signos o síntomas de IC.
B. Pacientes que han desarrollado enfermedad Hipertrofia ventricular izquierda o fibrosis;
cardiaca estructural fuertemente asociada con dilatación ventricular izquierda o menor
la presencia de IC pero que nunca han contractilidad; valvulopatía asintomática;
mostrado signos o síntomas de IC infarto de miocardio previo
C. Pacientes que presentan actualmente o Disnea o fatiga por disfunción ventricular
han presentado previamente signos o izquierda sistólica; pacientes
síntomas de IC asociados con enfermedad asintomáticos que están bajo tratamiento
estructural cardiaca subyacente por síntomas previos de IC
D. Pacientes con enfermedad cardiaca Pacientes que son frecuentemente
estructural avanzada y marcados síntomas en hospitalizados por IC o que no pueden ser
reposo de IC pese a terapia máxima y que dados de alta de su internación con
requieren intervenciones especializadas seguridad; pacientes internados a la espera
de trasplante; pacientes en su domicilio
recibiendo aporte continuo intravenoso para
alivio sintomático o que están apoyados por
un implemento mecánico de asistencia
circulatoria; pacientes internados en un
centro de internación especializado de IC
…..De acuerdo a esta conceptuación, los que integran el Estadio B representan a la Disfunción
Ventricular Izquierda Asintomática. Los del C se corresponden con las clases funcionales (NYHA) I-III,
y algunos que fueron IV y luego mejoraron pasando a clase III. Los del estadio D son evidentemente
casos de IC avanzada o sea definitivamente clase IV
4
Etiología:
Con respecto a causas etiológicas se observa actualmente el aumento porcentual de la incidencia

de la cardiopatía isquémica, y la disminución del predominio que en años anteriores tenían la
hipertensión arterial y las valvulopatías .
[25]
Las causas mas comunes de IC en USA son : a) Enfermedad aterosclerótica de las arterias
coronarias ; b) Hipertensión arterial (HTA); c) Miocardiopatía dilatada idiopática; d) Valvulopatías y e)
Cardiopatías congénitas en el adulto.
La enfermedad coronaria (EC) es causa de IC en el 25-49% de los casos, y coexiste habitualmente
[8]
con la HTA . En el estudio Framingham la combinación de EC con HTA representa el 40% de las
causas de IC y aproximadamente el 30-37% de los casos de IC tiene como causa o concausa la HTA;
se encontraron diferencias entre hombre y mujer
11% 19% observándose que en general la combinación de
EC con HTA fue la causa de la IC en el 40% de los
EC
EC+HTA casos tanto en la mujer como en el hombre,
30% HTA mientras que la HTA aislada lo fue en el 30% en el
otras
hombre y en el 37% en la mujer, y la EC aislada en
el 19% en el hombre y en el 7% en la mujer; otras
40%
enfermedades fueron causa en el 11% en el
Fig. 1-2. Etiología de la IC en el hombre [8]
. hombre y 15% en la mujer . Hubo mayor
[8]
prevalencia de IC por HTA en la mujer mientras que en el hombre predominó como causa la
enfermedad isquémica. No hubieron diferencias por sexo o en la presencia de diabetes, ACV e
insuficiencia renal. . Las mujeres mostraron un 20% de menor riesgo de muerte que los hombres.
En el mundo desarrollado las causas etiológicas
7% de IC predominantes son la EC y la HTA, mientras
16%
que en el mundo subdesarrollado la fiebre
EC
reumática, las infecciones y las enfermedades de la
EC+HTA
nutrición constituyen causas importantes; es por
40% HTA
otras eso que la enfermedad se presenta
37% predominantemente a mediana edad en los países
en desarrollo mientras que es un proceso de la
Fig. 1-3. Etiología en la mujer tercera edad en los desarrollados[26]. Una revisión
de 31 estudios indica que la HTA es la causa primaria de IC en sólo el 4% de los pacientes[27] mientras
[28]
que en pacientes hospitalizados es factor primario en el 15-17% . Probablemente el tratamiento
efectivo de la HTA con disminución de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) da cuenta de su menor
frecuencia como factor causal[29]. La incidencia de enfermedad isquémica está aumentando en el
5
mundo y por el hecho de que la edad promedio de supervivencia tambien aumenta, es de cajón que la
prevalencia de IC de origen isquémico habrá de crecer marcadamente en las próximas décadas[26]. De
allí que la prevención primaria y secundaria de la enfermedad miocárdica por isquemia - apuntando a
la IC - vienen a ser objetivos trascendentes del mantenimiento y control de la salud pública.
[30]
Tabla 1-III. Etiología de la IC – Según P. Poole-Wilson McCall compara al estudio
[8]
a) Causas generales: Arritmias, Framingham con estudios mas recientes,
[31]
valvulopatías como el Registro SOLVD ; en éste casi el
pericardiopatías 70% de los casos fueron de etiología
cardiopatías congénitas y miocarditis isquémica, y sólo 7% atribuibles a HTA.
b) Enfermedades del miocardio
Para Fox y col.[32] la EC es la causa del
b.1 Enfermedad coronaria
52% (Intervalo de Confianza 95%: 43-61) de
b.2 miocardiopatías
incidencia de IC en la población menor de 75
b. 2.1 dilatada
años.
b.2.1.1 específica
b.2.1.2 idiopática En el estudio Framingham se observó que
b.2.2 hipertrófica la edad promedio de iniciación de la
b.2.3 restrictiva enfermedad fue 70 ±10,8 años mientras que
c) Hipertensión arterial en el SOLVD fue 62 ±12 años (el 60% de los
d) Drogas pacientes fue mayor de 60 años); además en
d.1 bloqueantes beta el Framingham se detectó aumento
d.2 antagonistas cálcicos
progresivo de la incidencia de IC
d.3 drogas antiarrítmicas
acompañando al envejecimiento. En el
hombre la incidencia fue de 3 casos/1.000 a los 50-59 años, de 13/1.000 a los 70-79 años y de
27/1.000 a los 80-89 años. En el SOLVD el 80% de los pacientes eran de Clase I-II.
Es importante recordar que la IC es un síndrome clínico con manifestaciones proteiformes
resultantes de la interacción entre los factores etiológicos primarios y los secundarios representados
[26]
por complejos mecanismos hemodinámicos y neurohumorales . Estos últimos, en principio puestos
en juego como adaptación, van a convertirse con el tiempo en factores perjudiciales y potencialmente
nocivos.
En la Tabla 1-III puede verse como Poole-Wilson[33] agrupa las causas de IC. Nosotros hemos
preferido enlistar las muy distintas causas en un más amplio cuadro (Tabla1-IV)
ACTUALIZACIÓN 02/01/07
Una excelente revisión de Weir y McMurray sobre epidemiología de IC y disfunción de VI luego
de IAM llega a las siguientes conclusiones: el 30-45% de los pacientes con IAM desarrollan o
desarrollarán IC, y el 25-60% presentan el daño miocárdico suficiente como para causar
disfunción ventricular, en muchos casos asintomática, o sea el Estadio B de IC (Consenso
AHA/ ACC, y HFCS); los con disfunción ventricular desarrollarán IC en la mitad de los casos.
Weir RAP, McMurray JJV.: Epidemiology of heart failure and left ventricular dysfunction alter
acute myocardial infarction. Curr Heart Fail Rep 2006;3:175-80
6
Causas desencadenantes:
Deben ser tenidas en cuenta las causas desencadenantes, asi como las condiciones o
circunstancias en que se encuentren los pacientes; en este último aspecto cobran importancia las
enfermedades concomitantes. McCall ha elaborado una lista de factores desencadenantes (Tabla 1-V)
Aparte McCall[30] destaca la importancia de ciertas condiciones que ocasionan aumento de la
demanda. De las mismas se destacan la anemia y las infecciones, procesos que incrementan las
demandas metabólicas periféricas. En un estudio de Silverberg y col.[34], en 142 pacientes, la
prevalencia de anemia – definida como Hb <12 gm/dl - fue del 55,6%, observándose que aumenta
paralelamente con la severidad de la IC. 26 pacientes anémicos) con máxima incapacidad funcional
pese a tratamiento optimizado fueron sometidos a corrección de su anemia con eritropoietina
combinada con hierro intravenoso. Se observó aumento de la Fracción de Eyección (Fr.Ey.), mejoría
de la Clase funcional (NYHA), disminución de días de hospitalización y de dosis de diuréticos y de la
tasa de progresión de la insuficiencia renal concomitante.
Tabla 1-IV. CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LA INSUFICIENCIA

CARDIACA
A.- Por alteración hemodinámica ventricular
1. Sobrecarga de presión: Hipertensión arterial -- Estenosis aórtica -- Coartación de aorta
2. Sobrecarga de volumen: Insuficiencias valvulares: a) Alteraciones de las válvulas; b)
Insuficiencia mitral funcional; c) Dilatación raíz aórtica -- Fístulas arterio-venosas
3. Disfunción diastólica: Estenosis aurículoventricular -- Síndromes pericárdicos : a)
constricción; b) Taponamiento. --- Restricción del llenado
B.- Por alteración de la funcionalidad miocárdica

1. Lesiones miocárdicas e intersticiales:
Infarto de miocardio --
Miocardiopatías:
a) Primarias: a.1 Genéticas: a.1.1 Miocardiopatía hipertrófica; a.1.2 Miocard.
arritmogénica de VD; a.1.3 Miocardio no compactado; a.1.4 Enf. del sistema
de conducción; a.1.5 Canalopatías -- a.2 Mixtas : a.2.1 Miocardiopatía
dilatada; a.2.2 Restrictiva; -- a.3 Adquiridas: a.3.1 Miocarditis; a.3.2 Por
estrés; a.3.3 Miocard. peripartum; a.3.4 Miocard. por taquicardia; a.3.5 Alcohó-
lica.
b) Secundarias: Infiltrativas || Por almacenamiento || Tóxicas || Endocrinas ||

Endomiocárdicas || Inflamatorias || Cardiofaciales || Nutricionales ||
Neurológicas/musculares || Autoinmunes/colágenopatias || Trastornos
electrolíticos || Terapia antineoplásica
2. Cardiopatía isquémica
Remodelación -- insuficiencia mitral
Corazón atontado
Corazón hibernado
C. Arritmias
Bradiarritmias
Taquiarritmias
7
En una revisión de Komajda[35] se estudió la prevalencia de anemia en distintas poblaciones de

pacientes con IC, encontrándose un rango que fue desde el 9,9% en el estudio Val-HeFT hasta el
55,6% que hemos citado de Silverberg[34]. En este último estudio el 79,1% de los pacientes
diagnosticados como anémicos estaban en clase funcional IV (NYHA). Los pacientes con anemia
tienden a ser más añosos, de sexo femenino y a ser más fuertemente sintomáticos, tener mayor
incapacidad funcional y más altas tasas de internación, y registrar historia de diabetes, insuficiencia
renal e hipertensión arterial. Los factores asociados con anemia son: la edad (1% de aumento de
riesgo por año); el sexo femenino (aumento del riesgo en un 20%); insuficiencia renal crónica (riesgo 3
veces mayor) e hipertensión arterial (riesgo 30% mayor). No está claro si el efecto perjudicial de la
anemia sobre la evolución se vincula a la coexistencia con insuficiencia renal, y más bien se piensa
que son concomitancias independientes[36].
Tabla 1-V. Desencadenantes de IC [30] Las arritmias constituyen otro factor desencadenante
FACTORES % pac. importante. Las más comunes son la fibrilación y el
Dietéticos 21,8 aleteo auricular, sobre todo la primera. En estos casos la
Drogas 6,9 presencia de respuesta ventricular rápida añade una
HTA no controlada 43,6 fuerte carga hemodinámica y metabólica, por la
Infecciones 11,9 taquicardia con disminución de la duración de la diástole,
Infarto de miocardio 5,9 por la aparición o agravación de isquemia miocárdica, y
Fibrilación/aleteo auricular 27,7 por la falta de contracción auricular quien normalmente
Factores ambientales 18,8 contribuye al llenado ventricular. Como corolario aparece
Estrés emocional 6,9 congestión circulatoria pulmonar que puede ser
Tratamiento inadecuado 16,8 fuertemente sintomática. Cuando se presentan arritmias
Endocrinopatías 5 ventriculares acompañando a la IC, el pronóstico de los
Embolia de pulmon ¿? pacientes empeora grandemente.
Una de las complicaciones mas temidas, sobre todo
en pacientes que han estado obligados a guardar cama, es la embolia de pulmón, que cuando es
importante implica serio riesgo de muerte, al añadir una claudicación cardíaca aguda derecha (e
izquierda) a la cardiopatía preexistente.
El infarto de miocardio añade pérdida de miocitos y fibrosis reparativa, alteraciones funcionales
como el atontamiento, arritmias auriculares y ventriculares, etc., que en el contexto general de
pacientes con IC previa son factores desencadenantes o complicaciones particularmente graves.
El estudio Framingham ha demostrado un aumento del riesgo de padecer IC en pacientes con
diabetes (DM). Comparando hombres y mujeres diabéticos con no diabéticos, la incidencia de IC fue
de 4 veces y 8 veces, respectivamente[37].
En la diabetes mellitus (DM) existe una miocardiopatía específica relacionada con afectación de la
microcirculación miocárdica, factores metabólicos y/o fibrosis miocárdica. La extensión del trastorno
metabólico se correlaciona con el riesgo de desarrollar IC. La diabetes predispone a IC, siendo
8
también válido la inversa. En pacientes con IC internados participando en ensayos clínicos o registros
la prevalencia de DM va del 26 al 47%. La energética miocárdica descansa en estos casos en el
metabolismo de los ácidos grasos, y el aumento de éste va a provocar incremento del consumo de
oxígeno miocárdico, favoreciendo la presentación de isquemia, disminución de función contráctil y
eventualmente arritmias. Las drogas usadas para el tratamiento de la diabetes pueden tener efectos
adversos en el caso de IC. La administración de insulina provoca mayor activación del SNS,
incrementa la resistencia vascular y la hipertrofia cardiaca y vascular, asi como la disfunción
endotelial. Las sulfonilureas interfieren con el acondicionamiento miocárdico por isquemia previa
dejando al mismo mas susceptible a la injuria; además pueden inducir incrementos de niveles de
insulina. y aumento de presentación de eventos cardiovasculares. Las biguanidas como el metformín
son drogas consideradas poco seguras en la IC por la eventual presentación de acidosis láctica,
hecho que se hace más evidente cuando existe insuficiencia renal. Las tiazolidinedionas como la
rosiglitazona tiene efctos beneficiosos sobre los lípídos, la presión arterial y la función endotelial, pero
provocan retención de líquidos y aumento de peso[38].
Los pacientes diabéticos muestran menos efectos favorables en el tratamiento de la IC con los
bloqueantes beta-adrenérgicos, que los pacientes sin diabetes, tal como surge del estudio de 6
ensayos controlados (ANZ, BEST, US Carvedilol, CIBIS-II, COPERNICUS y MERIT-HF)[39].
Enfermedades concomitantes:
Piña y Wald[40] definen como “Enfermedades concomitantes” a las condiciones patológicas o

impedimentos crónicos que coexisten en una persona con otra enfermedad (ver Tabla 1-VI)). Las
enfermedades concomitantes pueden a su vez interrelacionarse con la enfermedad de base y su
presencia puede influenciar y aumentar la mortalidad.
Las enfermedades concomitantes son más frecuentes cuanto más entrado en años sea el
paciente. Es asi que en hombre y mujer con una edad de 70 a 79 años existirán 2 o más
concomitancias en el 47% y en el 61%, respectivamente.
La mortalidad por enfermedad cardiaca es 10-30 veces mayor en pacientes en diálisis por
insuficiencia renal crónica (IRC) que en la población normal[41] . Epidemiológicamente, luego de hacer
una estratificación según la edad, se encuentra que la mortalidad CV es 5 veces mayor en los
pacientes con IRC que en la población general. Una alta tasa de casos fatales se ha visto en
pacientes dializados después de IM y en casos de IC. La mortalidad a 1 y 2 años es del 59 y 73%,
respectivamente, en dializados.
McAlister y col.[42] encontraron en una cohorte de 754 pacientes (estudio prospectivo) con IC que
el 16% tuvo clearance de creatinina =<30ml/min y el 40% clearances entre 30 y 59 ml/min. Destacan
que la IRC se acompaña de cambios vasculares que pueden empeorar la evolución incluyendo
anormalidades del sistema de coagulación, aumento de calcificaciones vasculares, disfunción
9
endotelial, mayor estrés oxidativo, resistencia a la insulina, hiperhomocistinemia, activación del SNS y
del SRA. Así estiman que el clearance de
Tabla 1-VI. Enfermedades concomitantes creatinina puede ser considerado como un
1. Miocárdicas indicador de la capacidad funcional cardiaca.
a. Angina La disfunción renal es un poderoso factor
b. Arritmias
c. Valvulopatías independiente de riesgo de mortalidad en
d. Infarto de miocardio pacientes con IC, como lo señala el estudio
2. Vasculares
a. HTA APPROACH[43] (The Alberta Provincial Project for
b. Vasculopatías periféricas Outcome Assessment in Coronary Heart Disease).
c. Enfermedad CV
3. Enfermedad pulmonar (EPOC) La función renal permanece normal o casi
Hipertensión pulmonar crónica por normal en los pacientes con IC, aún hasta la última
tromboembolismo
4. Endocrinopatías etapa de su evolución, cuando no hay insuficiencia
a. Diabetes Mellitus (DM) renal (IR) preexistente. La coexistencia de IR e IC
b. DM con daño órgano blanco
c. Otras es común dado que ambos síndromes comparten
5. Insuficiencia renal crónica condiciones predisponentes, como la HTA,
6. Trastornos neurológicos
7. Hepatopatías enfermedad coronaria y diabetes mellitus. La
8. Gastroenteropatías presencia de IR indica un peor pronóstico, y más
a. Hemorragia GI, úlcera péptica
b. Enteritis aún si se incrementa el deterioro funcional renal
9. Cáncer durante el tratamiento[44].
10. Miscelánea
a. Reumatológicas En el estudio HERS se señala que la
b. Coagulopatías
insuficiencia renal, aun en formas leves
(clearance de creatinina 40-60 ml/min), es
premonitora de mortalidad entre mujeres con IC y función sistólica deprimida o
preservada[45]; es independiente de la presencia de diabetes, HTA u otros factores de riesgo.
Pronóstico
Es tratado en extenso en el Capítulo “Clínica de la Insuficiencia Cardiaca”. El pronóstico de la IC es
[6]
en general malo. En el estudio Framingham la supervivencia media fue de 1,7 años en el hombre y
3,2 años en la mujer desde el diagnóstico. Analizando a aquellos pacientes que había sobrevivido mas
allá de 90 días desde el inicio del síndrome la mortalidad en un año fue de 21% en el hombre y de
12% en la mujer. A 5 años la mortalidad en el hombre fue de 65% y en la mujer de 47% .
[46]
En el ensayo V-HeFT I (Veterans Administration - Heart Failure Trial), realizado en pacientes con
IC en su mayoría de clase II-III, la mortalidad en el grupo placebo (que recibía digital y diuréticos) a 1,
2, 3 y 4 años fue de 19,5%, 34,3%, 46,9% y 53,6% respectivamente. En el estudio SOLVD (Studies of
Left Ventricular Dysfunction)[12,22,31] la mortalidad a 1, 2 y 4 años fue de 15,6%, 26,8% y 39,7%
respectivamente en pacientes clase II-III que recibían digital y diuréticos y no enalapril.
10
[20]
En pacientes en clase IV estudiados en el CONSENSUS la mortalidad a 6 meses y a 1 año fue
de 44% y 52% respectivamente.
En el estudio SAVE (Survival and Ventricular Enlargemement)[47], sobre pacientes sobrevivientes de
infarto de miocardio con disfunción cardíaca asintomática la mortalidad a 3 años fue del 25%.
[25,26,47] [47]
La edad es importante para el pronóstico . En el mencionado estudio SAVE la mortalidad a
3,5 años fue del 14,8% en menores de 55 años, y de 36,1% en mayores de 64 años.
La muerte se produce por IC progresiva con deterioro creciente de la función cardíaca, o
súbitamente, probablemente por arritmias ventriculares malignas, en proporciones similares.
Las cifras mencionadas son lo suficientemente demostrativas como para ver la importancia de esta
afección. Los estudios estadísticos coinciden en afirmar que a 5 años de la iniciación del cuadro sólo
[48]
sobrevive el 50% de los pacientes . Además y desde el punto de vista económico las internaciones
[23]
por agravamiento son muy frecuentes, significando altos costos de atención médica .
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12
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo2: Fisiopatología general
Actualización 2do. Semestre 2006
CAPITULO 2
INTRODUCCIÓN: ASPECTOS GENERALES DE LA

FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA.
Nota del autor: En los siguientes capítulos de este Libro se desarrollarán secuencialmente los roles que
le cabe a cada uno de los distintos sistemas que intervienen en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca
(IC). En éste capítulo se hará, como Introducción, un bosquejo de las modificaciones fisiopatológicas que
ocurren en general. Este capítulo en su redacción es una actualización hasta fin del año 2004 sobre
fisiopatología de la IC pero como un vistazo general y parcial. Han habido importantes cambios que se irán
viendo en los sucesivos capítulos actualizados a Setiembre de 2006, pero que no han sido incorporadas en
éste, que debe ser considerado como un simple resumen.
La IC no es específicamente una enfermedad sino un complejo síndrome con manifestaciones

vinculadas con las diversas causas patologías causantes , con las perturbaciones funcionales
contráctiles y de llenado y con la forma y magnitud de los cambios hemodinámicos existentes. La
alteración funcional cardiaca genera una serie de mecanismos compensadores, quienes a su vez
implican cambios o exigencias que a la larga vienen a representar cargas nuevas o añadidas que
contribuyen a la progresión. El escenario es una alteración miocárdica que puede ser difusa o
[1]
segmentaria y que habitualmente se inicia sin síntomas o discapacidad .
Está claro que el síndrome comienza por una alteración orgánica/funcional que limita en alguna
forma las capacidades del corazón como bomba, sea para enviar sangre hacia la periferia en
cantidades adecuadas a las exigencias titulares o para recibir en tiempo y forma la sangre que le
llega del sector venoso. . Esto lleva a respuestas fisiopatológicas características (nerviosas,
[2]
hormonales, renales, y otras) y a síntomas y signos .
Aparecen entonces mecanismos compensadores como dilatación y/o hipertrofia ventricular
(HV) asociados a retención de líquidos, y redistribución de flujos regionales, vinculados a la
activación del Sistema Nervioso Simpático (SNS), del Sistema Renina Angiotensina (SRA), y a la
[3]
presencia de aldosterona, vasopresina (VP) y del Péptido Natriurético Atrial (PNA) . No está clara
cual es la secuencia de procesos fisiopatológicos que se van sucediendo.
Hay opiniones dispares sobre cuales son las alteraciones o mecanismos principales: por
ejemplo no se sabe si el manejo celular del calcio (y proteínas involucradas) y la apoptosis son aspectos
primarios o secundarios del proceso. De esta forma se expone a continuación un esquema que no
implica considerar que exista un orden de prelación estricto.
14
I.- La disminución del VM genera - por vía de supresión de la inhibición que fisiológicamente
ejercen los barorreceptores- activación del simpático. Se observará entonces incremento de la
concentración plasmática de Nor-Adrenalina (N-A) - neurotransmisor del simpático - quien
produce vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad miocárdica y
estimulación de la liberación renal de renina. Esta activación del SNS, y la subsecuente
vasoconstricción, ha sido considerada el eje de la fisiopatología del síndrome. Sin embargo, en el
momento actual, se asigna trascendente participación a citoquinas y péptidos como la endotelina.
La hiperactividad simpática tiene las siguientes características: 1) es un fenómeno precoz en el
curso de la enfermedad, siendo detectable no solamente en las clases funcionales III-IV de la
NYHA, sino también en clases I y II; 2) comprende a las circulaciones coronaria, renal, cerebral y
muscular sin observarse cambios en la circulación cutánea; 3) se relaciona inversamente con el
volumen sistólico (VS) y 4) se acopla a disfunción de los barorreceptores (arteriales y
cardiopulmonares). Debe recordarse además que las catecolaminas ejercen efectos cardiotóxicos.
Fig. 2-1 y 2-2.
Al poco tiempo después de generarse hiperactividad simpática, se observa regulación hacia
abajo de los receptores adrenérgicos de membrana tipo β1 (βAR), mecanismo considerado en
general como protector del miocito, pero que implica una disminución importante de capacidad de
señalamiento necesaria para la función contráctil.
II.- La disminución de la presión arterial en la arteria aferente del glomérulo renal (y también la
disminución de concentración de Na+) activa al aparato yuxtaglomerular renal, produciendose
formación y liberación de renina en la mácula densa (el SNS también estimula la liberación de
renina). La renina actúa sobre el Angiotensinógeno - que es un tetradecapéptido de origen
hepático - formando Angiotensina I (decapéptido). Este decapéptido se va a transformar - por
acción de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA) - en el octapéptido angiotensina II
(Ang II). Debe tenerse en cuenta que la ECA es al mismo tiempo la cininasa II, agente degradante
de la bradiquinina, es decir que aparte de convertir la Angiotensina en Ang II, inactiva la
bradiquinina. La Ang II cumple diversas funciones: 1) es vasoconstrictora, 2) Estimula la sed; 3)
Estimula la liberación de la Hormona antidiurética o Vasopresina (VP) - de importante acción
vasoconstrictora - por el hipotálamo; 4) Estimula la corteza suprarrenal, activando la liberación de
aldosterona; 5) Facilta la neurotransmisión sináptica (mecanismo de retroalimentación positiva con
el SNS); 6) Acción mitogénica. Fig. 2-3
El SRA contribuye a la Actualmente se admite la existencia de un sistema de

vasoconstricción y participa producción local de Ang II, existente en muy diversos tejidos.
muy activamente en el
restablecimiento o Uno de ellos, de suma importancia, es el endotelio vascular.
incremento del volumen Ver en detalle en Capítulo 4.
III.- La aldosterona - producto de la zona míneralocorticoide de la corteza suprarrenal - provoca

retención de Na+ y de H2O. Este mecanismo se une a la acción de la VP, y a la sed, y tiene a
15
restablecer el nivel de volumen circulante. La VP aparte de vasoconstrictora es antidiurética,

contribuyendo a la retención de agua y sodio que produce la aldosterona. Es así que se logra
por la vasoconstricción y redistribución de flujos un mejor aprovechamiento del contenido
al achicar el continente y por otro lado un aumento del retorno venoso que intenta
compensar la hipovolemia.
Hay receptores de aldosterona en el corazón, llamados Receptores Mineralocorticoides (RM)
que forman parte de una familia con los receptores glucocorticoides (RG) y los receptores
androgénicos (RA). Los RM han sido encontrados en epitelios tisulares (riñón, parótida y colon) y
tejidos no epiteliales como el cerebro y los vasos sanguíneos. Los RM se expresan en miocitos
cardiacos, CE y fibroblastos[5].
La Ang II es el estímulo mas poderoso para la síntesis de aldosterona, siendo sus efectos
mediados por el receptor AT1 localizado en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. También
contribuye a la secreción de aldosterona el cortisol a su vez modulado por ACTH
La aldosterona entre otras acciones interviene en el remodelado, participando en la producción
de fibrosis miocárdica a través de la estimulación de la producción de colágeno[6]. Su liberación es
estimulada por la hiperkalemia. (Capítulo 4). Inhiben la síntesis de aldosterona el Péptido
Natriurético Atrial (PNA), la heparina que ocupa los receptores AT1 de la suprarrenal y la ouabaína
por acción sobre la Na+K+ATPasa.
Mano y col.[7] han demostrado que los miocitos cardiacos poseen un receptor de aldosterona
acoplado a la fosfolipasa C en su membrana plasmática. Es a través de ese receptor que se
produce una señal apoptótica canalizada por la calcineurina mitocondrial y que es gatillada por
rápidos aumentos de la concentración de Ca++ intracelular.
IV.- El retorno venoso incrementado ocasiona en el ventrículo una más amplia distensión con
estiramiento mayor de las fibras miocárdicas, implicando aumento de la precarga. Hay aumento
efectivo de fuerza de contracción en relación directa con el aumento de longitud (ley de Starling).
El aumento del retorno venoso activa a receptores venosos cardiopulmonares y
mecanorreceptores ventriculares quienes tienden a inhibir la actividad simpática.
V.- El incremento de presión y volumen de las cavidades auriculares y ventriculares estimulan la

producción del PNA (Péptido Natriurético Atrial), cuya acción natriurética y vasodilatadora, va a
oponerse al incremento de volumen y a la vasoconstricción
VI.- Se produce hipertrofia ventricular (HV) que implica tener más masa muscular para
sobrellevar mayores cargas. Implica cambios estructurales miocárdicos y geométricos de la
cámara, y mayores demandas energéticas. En los primeros estadios de IC la vasoconstricción y la
expansión de volumen son efectivas para lograr la compensación circulatoria. Pero se instaura una
dilatación ventricular que permite mantener el volumen sistólico, e inmediatamente comienza la
hipertrofia. Son factores que provocarán mayor estrés parietal y demanda de oxígeno, y que en su
evolución pueden llegar a dilatación progresiva. Se inserta allí una alteración vinculada al
16
remodelado patológico, punto de partida de alteraciones de la función sistólica y/o diastólica. (Ver
Capítulos 6,7 y 8).
VI.- Función endotelial y estrés oxidativo: Es de gran trascendencia la función reguladora y
moderadora del. Numerosas sustancias vasodilatadoras y vasopresoras endoteliales participan
en la fisiopatología de la IC, tales como el óxido nítrico, la prostaciclina, la bradicinina,etc., dentro
de las vasodilatadoras y el endotelín, tromboxano, serotonina, etc., entre las vasoconstrictoras. La
células endoteliales producen citoquinas, que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y
eventualmente de suma importancia[7]. Las citoquinas proinflamatorias (Tumor Necrosis Factor,
Interleucinas 1 y 6) afectan la reactividad tisural e interfieren con la contractilidad miocárdica. La
presencia o exacerbación de estrés oxidativo genera modificaciones importantes en el
comportamiento funcional. Se ha formulado una hipótesis del estrés oxidativo como importante
participante en la fisiopatología de la IC que señala que la IC se caracteriza por estrés oxidativo
generalizado y también específicamente cardiaco. (Ver Capítulo 6).
VII.- El corazón aumenta su inotropismo por estimulación simpática y por el mayor estiramiento
miocítico por incremento del llenado ventricular. Si ha habido sobrecarga hemodinámica aguda
primero se dilata para enfrentar la distorsión hemodinámica, pero luego se hipertrofia (la hipertrofia
busca alcanzar mayor fuerza contráctil). Los mecanismos íntimos de la contractilidad miocárdica,
vinculados a la estimulación de receptores y activación de mensajeros, mas los vinculados con la
adecuada relajación, intervienen en la regulación.
++
VIII.- La entrada de Ca en la célula, proveniente del compartimiento extracelular y
fundamentalmente del Retículo Sarcoplásmico(RS), inicia la contracción y su recaptación por el
RS es necesaria para la relajación. La corriente iónica del Ca++ es el centro de los mecanismos
que intervienen en la contractilidad. En la IC se observa prolongación del “transient” de Ca++ y
aumento de su concentración diastólica, probablemente vinculado a trastornos de la bomba de
Ca++ (SERCA2)o a activación de su inhibidor, el fosfolamban. Ver Circ Res 2002;90:309
IX.- Por la hiperactividad simpática se presenta taquicardia, mecanismo aparentemente

compensador de un VM disminuido, pero potencialmente perjudicial por su mayor costo energético
y alteración hemodinámica vinculada al llenado ventricular. Un modelo experimental de IC es la
provocada por marcapaseo sostenido a alta frecuencia, de utilidad para el estudio de la
fisiopatología..
X.- La vasoconstricción (y por ende incremento de la resistencia periférica vascular sistémica)

iniciada por el SNS y apoyada por la Ang II y la vasopresina, genera mayor impedancia aórtica;
habrá así aumento de la poscarga.
17
Un resumen conceptual del proceso cardíaco y los mecanismos puestos en juego para una
pretendida compensación se presenta en la Fig. 2-4
La Hipótesis neurohormonal
Como veremos la evolución y el pronóstico de la IC crónica están notoriamente influenciados
por la presencia de anormalidades neurohormonales, tal como lo ha expresado Packer al enunciar
[10]
su hipótesis fisiopatológica : "La IC progresa porque sistemas neurohormonales activados por la
injuria inicial al corazón ejercen un efecto perjudicial sobre la circulación. El efecto se presenta
porque la activación neurohormonal incrementa las anormalidades hemodinámicas de la IC o
porque tal activación ejerce un efecto tóxico directo sobre el miocardio". Packer analiza también la
teoría hemodinámica que dice que la IC progresa porque el estrés hemodinámico gatillado en el
inicio por la injuria al corazón ejerce un efecto perjudicial sobre la circulación; de esa forma
cualquier pérdida de miocardio viable se acompaña de aumento de la Presión de Fin de Diástole y
del Volumen de Fin de Diástole como forma de mantener el volumen sistólico cuando la Fracción
de Eyección está reducida. El aumento de las cargas cardíacas (pre- y post-) es un estrés
importante para estos pacientes en IC. Es decir que el mecanismo compensador implica mayores
cargas que en definitiva van a afectar adversamente la función cardíaca. Pero el aumento de las
cargas no explica la progresión de la enfermedad. Las sobrecargas de volumen o de presión
van causando alteraciones en la geometría del ventrículo - pretendidamente compensadoras - que
son integrantes del llamado remodelado ventricular, siendo uno de sus componentes estructurales
[11]
la fibrosis y su consecuencia la progresiva disminución de la función ventricular .
En la hipótesis neurohormonal se piensa que la IC progresa porque sistemas

endógenos neurohormonales activados por la injuria inicial ejercen un efecto
perjudicial sobre la circulación (vasoconstricción y retención de sodio y agua).
La disminución del volumen minuto con activación del SNS - con intervención de los
barorreceptores - y del SRA llevan a la vasoconstricción y a la retención de líquidos con aumento
+
del retorno venoso. En IC se observaría como signo característico el trastorno del manejo del Na ,
con aumento de la reabsorción del ión en respuesta a la expansión de volumen a consecuencia
[12] +
del aumento de ingesta de sal . La alteración del manejo renal del Na se asocia con retención
+
de Na , siendo esta una característica precoz de la IC. Hay un aumento de la reabsorción en el
túbulo proximal en respuesta a la expansión de volumen asociada con alta ingesta de sodio. Un
corto período de tratamiento con enalapril en baja dosis (tal que no altere la hemodinámica)
+
restituye el balance de Na y previene su retención. La activación del SNS y del SRA contribuyen a
la progresión de la IC, y cuando es en exceso se asocia con pronóstico desfavorable.
La activación o inactivacion local de los sistemas neurohumorales juega roles importantes en el
desarrollo de IC sistólica con agrandamiento ventricular izquierdo y disfunción sistólica. Hay
18
activación del S.R.A y del sistema ET en la transición a IC sistólica en el IAM y en la enfermedad

cardíaca hipertensiva[13] . También se activa el sistema PNA, quien desempeñaría un papel
protector[14]. Diversos estudios muestran efectos beneficiosos de la regulación farmacológica de
estos sistemas neurohumorales. Las patogénesis diferentes se asocian con distintas regulaciones
neurohumorales[15].
Corolario:
[16]
Son entonces diversos los factores que intervienen en la fisiopatología de la IC , tales como la
sobrecarga hemodinámica ventricular, sea de presión o de volumen; la disminución sostenida de
la contractilidad, por alteración estructural o funcional o metabólica del músculo; la pérdida de
miocitos, con fibrosis reactiva o reparativa y restricción del llenado ventricular.
Si la disfunción es originada por isquemia se añaden otros factores, como es el remodelado en
infartados, la agravación de la isquemia, la presencia de aneurisma ventricular, la aparición de
insuficiencia mitral si hay afectación de músculos papilares o cambios geométricos ventriculares,
el aumento del estrés de pared del músculo no afectado y de la rigidez de cámara
[17]
ventricular .Fig. 2-5
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17. Parmley WW. : Pathophysiology of Heart Failure. In Cardiology, Vol 3 Chapter 1. Edited by WW Parmley and K
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20
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3. Sistema Nervioso Autónomo
Actualización 2do. Semestre 2006.
CAPITULO 3
EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. SIMPÁTICO Y

PARASIMPÁTICO. CATECOLAMINAS.
BARORRECEPTORES
El Sistema Nervioso Autónomo (SNA).
La descripción de aspectos anatómicos y fisiológicos básicos del Sistema Autónomo está más
allá de los alcances de este libro. En este capítulo se estudiarán aspectos de la participación del
SNA en la fisiopatología de la insuficiencia
cardiaca (IC).
Ha sido dicho en el Cap. 2
(Introducción a la Fisiopatología de la IC),
que la secuencia de modificaciones
fisiopatológicas puede ejemplificarse por
las adaptaciones observables cuando se
produce una caída del volumen minuto o
una hipovolemia. La disminución del VM
genera - por vía de supresión de la
inhibición que fisiológicamente ejercen los
barorreceptores (BR) - activación del
Sistema Nervioso Simpático (SNS), que
se pone de manifiesto por mayor
producción de su neurotransmisor, la Nor-
Adrenalina (N-A); es sinónimo Nor-
epinefrina. El simpático y el parasimpático
Figura 3-1. Acción N-A sobre receptores pre y postsinápticos
(SNP) integran el Sistema Nervioso
Autónomo, que controla la función cardiovascular.
EL SNS es un importante regulador de la función cardiaca cuando hay mayor demanda
metabólica de los tejidos periféricos, como ocurre durante el ejercicio. El corazón tiene abundante
inervación simpática que le permite producir la mayor parte de la N-A que utiliza. La N-A es
sintetizada en las terminaciones nerviosas, siendo el producto final de una cascada a partir de
tirosina y luego dopamina. Queda almacenada en gránulos en la pre-sinápsis, protegida del poder
destructor de la monoaminooxidasa que se ubica en la hendidura sináptica. Solo una escasa
21
cantidad de N-A es producida en la médula suprarrenal (quien produce fundamentalmente

adrenalina)[1-4]. Fig. 3-1 y 3-2
Ante un estímulo se libera N-A - que se liga al receptor ubicado en la membrana celular- que
después de algunos pasos previos produce
Cuadro. 3-1. Efectos adversos de la activación
AMPc, activando éste a la Proteín-Kinasa A, que
adrenérgica en la IC
fosforilando a canales de Ca++ de la membrana
* Vasoconstricción periférica arterial y venosa
* Aumento de trabajo cardiaco y consumo de oxígeno célular (Ver mas adelante:”Catecolaminas y
* Activación del SRA receptores”) promueve la entrada de este ión en
* Estimulación de producción de endotelina
la célula .
* Retención de sodio y de agua
Puede decirse que el simpático da una señal
* Hipertrofia miocárdica y remodelación
* Taquicardia y otras arritmias activadora para el miocardio, que es
++
* Toxicidad miocárdica directa (sobrecarga de Ca , contrabalanceada por la actividad vagal
apoptosis).
muscarínica, que inhibe o atenúa el efecto
adrenérgico. En el SNP el neurotransmisor que actúa sobre los receptores muscarínicos es la
acetilcolina. Entre ambos modulan las funciones lusitrópicas, inotrópicas y cronotrópicas del
corazón. El SNS también participa en el remodelado ventricular y en la hipertrofia ventricular.
En la insuficiencia cardiaca (IC) y en presencia de activación simpática, la activación de
receptor muscarínico disminuye el volcado de N-A, efecto no observable en pacientes con función
ventricular conservada, mientras que el bloqueo con atropina aumenta el volcado en aquellos con
función ventricular normal, sugiriendo que el tono parasimpático tiene efecto inhibidor sobre la
actividad simpática en normales. Pero ese efecto no se observa en casos de IC[5] .
Las terminaciones simpáticas liberan además al Neuropéptido Y que interactúa con sus
receptores (Y1 a Y5) , de los cuales varios se encuentran en el corazón y vasos sanguíneos[6].
Tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos, mediado por la activación de la proteína Gai, y
vasoconstrictor al potenciar a los agonistas α1-adrenérgicos y a la Ang II. Estimula la hipertrofia
miocítica y la angiogénesis, y estimula el apetito.
En miocitos de rata el NPY aumenta la velocidad de la despolarización en el potencial de
acción y reduce la duración en el potencial de acción de I(Ca-L), I(Na/Ca) e I(to), contribuyendo a la
reducción de la contracción[7]. Estos efectos son opuestos a los de la N-A sobre los canales
iónicos de los miocitos.
La hiperactividad simpática puede con el tiempo alterar la función cardiaca por diversos
mecanismos, dentro de los que se incluyen sobrecarga de calcio, hipoxia, aumento de
permeabilidad del sarcolema y muerte miocítica. La mayoría de los investigadores estiman que
esos efectos son mediados por los receptores beta-adrenérgicos. La estimulación crónica de los
receptores alfa-adrenérgicos provoca cambios en el fenotipo miocítico[8]. Los cambios de genes
fetales se asocian con cambios recíprocos en la expresión de genes adultos involucrados en la
homeostasis del calcio, como por ejemplo el de SERCA2a. .
22
En el SOLVD[9] se ha demostrado la
presencia de aumento temprano (del 35%) de
la N-A en los casos de disfunción ventricular
izquierda (DVI) asintomática y se ha visto
además mayor tráfico adrenérgico hacia los
músculos. Rundquist[10] ha demostrado que
en la IC hay un aumento de la actividad
adrenérgica cardiaca anterior al aumento de
actividad simpática en todo el organismo o en Figura 3-2. La N-A formada en la presinápsis pasa a la
hendidura sináptica dirigiéndose hacia sus receptores , beta-1
el riñón, sugiriendo que la hiperactividad y beta-2. El beta-2 presináptico favore la formación de N-A,
mientras que el alfa-2 presináptico la inhibe
adrenérgica cardiaca es la respuesta
neurohormonal más precoz. Las catecolaminas circulantes aumentan en relación al grado de
discapacidad, predominando netamente la N-A sobre la adrenalina, confirmando el origen
neuronal de los neurotransmisores. Contribuye el aumento del volcado sináptico de N-A
juntamente con disminución de la recaptación, por lo cual la actividad adrenérgica incrementada
es al menos parcialmente responsable de la alta N-A circulante.
En la modulación central del tono simpático y regulación autonómica de la circulación periférica,
es fundamental el rol del transportador de Nor-epinefrina (NET). La casi totalidad de la remoción
de N-A cardiaca se produce a través del NET[11].
La activación del SNS genera vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca (FC) y de la
contractilidad miocárdica y estimulación renal. Las concentraciones plasmáticas de N-A están
también influenciadas por cambios neuronales en su liberación y recaptación y alteraciones en su
depuración metabólica[12].
Como hemos señalado el papel compensador del SNS en la IC se contrabalancea con los
efectos adversos que la activación adrenérgica produce[12].. Cuadro 3-I
Existe cierta coordinación de la regulación de la activación del SNS y del Sistema Renina
Angiotensina (SRA). Sin embargo no existe una correlación estricta entre niveles de N-A y
gravedad de alteraciones hemodinámicas, aunque el
La actividad simpática muscular se
incremento marcado tiene valor pronóstico. correlaciona con el indice de
trabajo sistólico, pero no se
Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en
correlaciona inversamente con la
[1-4]
la IC , se observa disminución de las respuestas Fracción de eyección (Fr.Ey.).
cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la
gran desorganización del sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad
cardíaca: la actividad vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no
funcionan adecuadamente; estos muestran luego de la inyección de atropina un menor
acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay
disminución de la variabilidad de R-R en el paciente en reposo.
Existe disminución de la modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la FC
(VFC)[13]. La VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitores de mala evolución.
23
En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and

Dobutamine or Nesiritide Therapy) se estudió la relación entre la VFC y las neurohormonas,
encontrándose que la reducción de la misma se asocia con niveles aumentados de N-A en
pacientes con IC[14].
La anormalidad más precoz de los
barorreflejos es la reducción del alargamiento
del intervalo R-R del ECG, cuando se
producen elevaciones farmacológicas de la
presión arterial[4]. Puede además observarse
vasodilatación en vez de vasoconstricción en
vasos del antebrazo ante la prueba de
basculación con cabeza arriba (head-up tilt) y
falta de aumento de niveles de N-A, en caso
de reducción del volumen circulante central.
[15]
Esler y col. destaca tres jalones en la
historia de la investigación sobre la
participación del SNS en la IC: El primero fue
cuando se dijo que la concentración del
Figura 3-3. N-A formado a partir de tirosina, DOPA neurotransmisor N-A está disminuida en el
intermedia. Facilitación por la Ang II, inhibición por el corazón insuficiente (se decía que había una
receptor muscarínico. La estimulación de α-2 presináptico
inhibe formación de N-A. La estimulación de α-1 genera denervación cardíaca); el segundo cuando se
vasoconstricción por medio de IP3 (inositol 3 fosfato)
demostró que hay un aumento de la
concentración plasmática de N-A en pacientes con IC, aportando evidencia de la activación del
SNS. Y el tercero cuando se llegó a la conclusión que el pronóstico se correlaciona directamente
con la concentración plasmática de N-A, teniendo menor supervivencia los con mayores
concentraciones.
El flujo simpático no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u órganos
con activación simpática aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida.
El aumento de los niveles plasmáticos de N-A puede deberse a reducción de su depuración
plasmática, al aumento de su producción por facilitamiento presináptico, o a la regulación regional
no uniforme, con aumento en la descarga simpática neural central a algunos órganos y tejidos
pero no a otros. El aumento de N-A plasmática marca el incremento de la actividad simpática y del
[16-21]
infllujo simpático a los músculos esqueléticos; esto en relación con la gravedad de la IC .
Puede decirse entonces que las respuestas simpáticas no son iguales en todas las regiones,
pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores simpáticos mientras otras no.
El Factor de Crecimiento Nervioso (siglas en inglés NGF) pertenece a la familia de la
neurotrofina y es fundamental en la diferenciación, supervivencia y actividad sináptica del
Sistema Nervioso Simpático cardiaco: la falta de este factor como ocurre en la diabetes
causa una neuropatía sensorial. Ieda M, Kanazawa H, Ieda Y, Kimura K, et al.: Nerve growth
24
factos is critical for cardiac sensory innervation and rescues neuropathy in diabetic hearts.
Circulation 2006;114:2351-63
[19]
La hiperactividad simpática sostenida en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col. ,
destacan el efecto nocivo de esa
V-HeFT II study: Relationship between plasma
hiperactividad en pacientes con IC norepinephrine and mortality
severa y hacen hincapié en la Cumulative mortality (%)
100
posibilidad de protección que podrían

80 PNE >900 pg/ml
ejercer los bloqueantes beta y los
60 PNE 600–
600–900 pg/ml
supresores centrales del SNS. Es
muy probable que los grados 40 PNE <600 pg/ml
Two year Overall

mayores de activación simpática 20 p<0.0001 p<0.0001
cardíaca que se observan en la IC 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Months
grave pueden ser una consecuencia Vasodilator-

Vasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993)
Figura 3-4. Si bien hay incremento de la mortalidad a los

refleja de las presiones de llenado 600 pg/ml, éste se hace muy notorio por arriba de 900 pg/ml
[20]
elevadas . La distensión de ciertos
cardiorreceptores cardíacos puede provocar aumento del tono simpático cardíaco. La distensión
de la aurícula izquierda o de las venas pulmonares provoca aumento de la FC a través de un
reflejo vagal-aferente simpático-eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de
[21]
hipertensión pulmonar hay aumento de la actividad simpática a nivel muscular .
Los mecanismos dependientes del Sistema Nervioso Central (SNC) que intervienen en la
[21,22]
actividad del SNS (aSNS) son : 1) El SNS muscular, que ejerce una acción
simpaticoexcitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibición del SNS muscular). 2) Los aumentos
de insulina plasmática que aumentan la actividad simpática, residiendo esta acción en el SNC. 3)
La presencia de opioides endógenos que inhiben los barorreflejos. 4) el óxido nítrico (ON) que
actúa en el SNC inhibiendo la aSNS.
El mecanismo por el cual existe activación del SNS en la IC no está completamente
esclarecido; probablemente interviene una regulación cardiovascular refleja anormal, y también
pueden ser importantes mecanismos vinculados a la producción de Angiotensina II y ON[22]. La
Ang II es estimulador del simpático en el SNC en modelos animales de IC, mientras que el ON es
inhibidor. Este efecto estimulante de la Ang II no pudo ser demostrado en humanos por
Goldsmith[23], aunque Clemson[24] demostró facilitación de la liberación de N-A (en el antebrazo
humano) por la Ang II.
En circunstancias de estrés sicológico agudo recurrente y/o crónico pareciera ocasionarse una
reacción inflamatoria, mediada por N-A , adrenalina, cortisol, el SRA, citoquinas proinflamatorias y
ácidos grasos libres (provenientes de lipólisis de grasa neutra. La N-A y A comienzan el proceso
activando al NF-ΚB en los macrófagos, grasa visceral y células endoteliales, desencadenándo una
cascada que involucra la Reacción de Fase Aguda del sistema inmunológico y que va a terminar
en el síndrome metabólico con resistencia a la insulina[25]. La grasa recibe un rico aporte
sanguíneo y nervioso y contiene moléculas proinflamatorias tales como TNF alfa, interleucina-6,
leptina, resistina, adipocitoquinas y proteínas de fase aguda.
25
El bloqueo de los receptores AT.1 aumenta el control barorreflejo de la actividad del SNS en la
IC, favoreciendo la reducción del tono simpático[26].
[18,19]
La N-A está aumentada en la IC en función a la gravedad de la perturbación funcional ; en
los estadios precoces, cuando sólo aparece disfunción ventricular con el ejercicio físico, se
observa incremento de los niveles de N-A únicamente durante el mismo.
Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas están elevadas aún en reposo guardando
siempre relación directa con la severidad del cuadro. El gran aumento de la aSNS se acompaña
de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las catecolaminas, siendo mayores las
de los vasos periféricos ante estímulos alfa-adrenérgicos y menores las dependientes de la
[27]
sensibilidad de los beta-receptores miocárdicos. Cohn ha señalado que los pacientes con
niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmática tienen pobre pronóstico y expectativa de vida disminuida,
mientras que los que tienen <= 400 pg/ml tienen un pronóstico mucho mas favorable. En la Figura
3-2 se ven resultados obtenidos en el estudio V-HeFT II.
Los estudios con radioisotopos han demostrado que el aporte simpático al corazón está
fuertemente activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto
grado de estimulación simpática es indicador de mayor riesgo de muerte[28].
[9]
En el SOLVD se ha demostrado que la elevación de catecolaminas precede el
desarrollo de semiología típica de IC en asintomáticos, mientras que, en los pacientes
con IC en evolución, los análisis seriados muestran un progresivo incremento de la N-A.
Aquellos con más altos niveles de N-A son los que obtendrán mayores beneficios con el
tratamiento con IECA.
Barorreceptores (BR)
En el control del SNS sobre el corazón intervienen en forma fundamental los BR. Hay
experimentos que demuestran marcado impedimento de los BR en la IC, que incluyen
[2,29-
disminución del control reflejo de la FC y disminución de la actividad de los aferentes arteriales
36]
. La atenuación de los reflejos BR favorece la
Los pacientes con IC pueden
mostrar vasodilatación en al sobreactivación del SNS.
antebrazo y disminución en vez de
incremento de la FC con el En la IC clínica y experimental existe embotamiento
levantamiento de la cabeza sensitivo de los BR, existiendo controversias sobre si
(maniobra que estimula al SNS), y
en respuesta a disminución del ese estado es reversible[29].
volumen central puede no
observarse aumento de N-A y de Las personas sanas tienen una fuerte inhibición
actividad simpática muscular y aún vagal y débil estimulación simpática de la actividad
descenso.
cardíaca - por lo que se logra disminución del R-R con
el bloqueo combinado colinérgico y beta-adrenérgico - mientras que en pacientes con IC puede
suceder exactamente lo contrario.
En la IC hay además respuestas autonómicas paradojales a ciertos estímulos, tal como sucede
al descender la presión por succión en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen
26
sanguíneo), obteniéndose como respuesta vasodilatación en vez de vasoconstricción. Los

pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles infranormales de tráfico nervioso vagal
como lo prueba el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor
VFC.
Algunos estudios han mostrado mejorías hemodinámicas a través de la recuperación funcional
de los BR por medio de reducción de la pre y poscarga[36,37]
El control vagal de la actividad cardiaca está disminuido en la IC, según Bibevski y Dunlap[38].
Estos autores piensan que cierta parte del defecto vagal se explicaría por trastornos en la rama
eferente vagal, pudiendo existir trastornos en la liberación preganglionar de acetilcolina, trastornos
de la dinámica de degradación de la acetilcolina, ligadura del receptor nicotínico de la neurona
postganglionar, etc.. Los autores demostraron regulación hacia debajo de la acetil-colinesterasa en
la IC, con lo que se potenciarían los efectos del sistema vagal. Probablemente el ganglión
parasimpático es el sitio primario de
[14]
Burger y Aaronson señalan que la reducción de defectos de transducción de los impulsos
la variabilidad de la FC puede estar asociada a
altos niveles séricos de N-A en pacientes con IC vagales en la IC.
avanzada. En sus pacientes las mediciones de
modulacion vagal no se asociaron
significativamente con niveles de neurohormonas.
Incompetencia cronotrópica
En pacientes con IAM, SDANN (Desviación
estándar de todos los intervalos RR medidos cada Hay incapacidad de incrementar
5 minutos) y SDNN (Desviación estándar de los
intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes adecuadamente la FC (Incompetencia
presagiadores de mortalidad por IC y dan
cronotrópica) en el 30% de los pacientes
información pronóstica independiente. SDNN y
SDANN se correlacionan con el estado clínico y [29]
con IC crónica , pero son pocas las
hemodinámico del paciente.
diferencias entre quienes presentan esa
alteración y los que no. Por eso se piensa que no es un factor limitante de la capacidad para
ejercicio en la generalidad de los pacientes. La disminución de respuesta cronotrópica en la IC
[29]
puede deberse a un aumento de la proteína G inhibitoria (ver más adelante), pero también a
disminución de los receptores β adrenérgicos auriculares, a alteraciones de la respuesta
[30]
simpática, o a taquicardia de reposo . Una buena reserva cronotrópica compensa una
disminución del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.
Disminución de la VFC
La VFC y la variabilidad de la presión arterial, y la actividad simpática se observan
predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia (± 0,25 Hz)[31]. La
variabilidad de la actividad nerviosa simpática está ausente en pacientes con IC severa. Las
perturbaciones de las oscilaciones rítmicas del sistema autónomo sugieren un trastorno del control
nervioso central.
Los índices de VFC están significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y
taquicardia sinusal reactiva apropiada. Estos índices no estarían relacionados específicamente
con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatológicas
caracterizadas por activación neurohumoral[39].
27
Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo,

aunque puede haber regulación hacia abajo de los receptores beta miocárdicos. La dilatación de
la cavidad y el aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al
ejercicio[40].
El disbalance sostenido del tono autonómico en las 24 horas promueve la progresión de la
insuficiencia circulatoria y predispone a arritmias ventriculares malignas y a muerte súbita (MS)[41].
En el hombre normal hay prevalencia del componente de alta frecuencia mediado por el simpático
durante el día contrastando con el componente de baja frecuencia mediada por el parasimpático
durante la noche. Se ha señalado que los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las
[42]
24 hs pero menor variabilidad . Se ha demostrado asociación entre la quimiosensibilidad
periférica y la alteración del control autonómico, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una
disminución de la sensibilidad de los barorreflejos arteriales (sBR)[42].
La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La función cardíaca no se relaciona con la VFC
o con la sBR[43].
[44]
Osterziel y col. evaluaron la influencia de ambos tonos, simpático (concentración plasmática
de N-A) y parasimpático (activación de BR), en 20 pacientes que se mantuvieron vivos
comparados con 15 pacientes que fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron actividad de renina
plasmática, y Ang II significativamente menores y menor nivel de N-A que los que no
sobrevivieron. La sBR fue menor en los no sobrevivientes. La conclusión fue que el tono vagal
bajo se correlaciona con mal pronóstico en la IC. La disminución de la VFC, atribuida a mala
modulación parasimpática predice mejor la mayor mortalidad que la Fr.Ey. en los meses
[45]
subsiguientes a un IAM .
Disminución actividad refleja

Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simpática es la depresión del reflejo
BR arterial y del control reflejo cardíaco de la
Wang y Ma[49], induciendo IC en perros por actividad de los nervios simpáticos. Zucker y
medio de marcapaseo, encuentran que: 1) El
[46]
reflejo cardiaco simpático aferente está col. en su propio trabajo y en la revisión de
aumentado; 2) Las entradas cardiacas
simpáticas tónicas aferentes juegan un otras publicaciones de distintos laboratorios,
importante papel en el tono simpático elevado
de la IC, 3) los aferentes simpáticos cardiacos
documentan la presencia de un control
están sensibilizados en la IC y 4) la ganancia baroreflejo deprimido de la FC y de la actividad
del reflejo aferente está sensibilizada,
probablemente por aumento de la Ang II de los nervios simpáticos tanto en animales
central y embotamiento de los mecanismos
del ON.
como en humanos con IC. El mecanismo de la
reducción de la sBR se vincula con menor
sensibilidad del mismo asi como con influjos sobre el SNC provenientes de receptores cardíacos
que son quimiosensibles.
[47]
La reducción de la sBR arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP) puede ser debida a : 1)
Reducción en la capacidad de respuesta del efector a los estímulos vagales y simpáticos; 2)
Disminución de la señal del receptor y 3) Alteración de la integración central del reflejo. La digital
28
incrementa marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y
simpática cardíaca y las respuestas vasculares a la manipulación de los BR. El aumento de la sBR
favorece la atenuación de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC.
[48]
Según Floras los mecanismos reflejos propuestos para la activación neurohormonal
generalizada en la IC incluyen una disminución de entradas provenientes de vasos con aferentes
de BR inhibitorios y aumento de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de
quimiorreceptores arteriales, metábolo-receptores de músculos esqueléticos o de los pulmones.
Importancia pronóstica de la hiperactividad simpática

No todos los pacientes con disfunción de VI tienen aumento de la actividad simpática, pero la
magnitud de la activación neurohormonal parece predecir independientemente la supervivencia.
Esta asociación sugiere un mecanismo causal que liga la activación simpática con la evolución
adversa y da una oportunidad terapéutica para mejorar el pronóstico de los pacientes a través de
la inhibición del influjo simpático. La activación simpática generalizada no es exclusiva de la IC y
sus consecuencias funcionales parecen ser estar ligadas a características de los órganos y de las
condiciones existentes. Hay activación simpática en la hipertensión arterial, en la cirrosis hepática
y durante el envejecimiento, enfermedades o circunstancias sin el pronóstico infausto de la IC.
Quimiorreceptores (QR)
Los quimiorreflejos perféricos y centrales son los mecanismos dominantes autonómicos que
regulan la ventilación en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de
intervención de los mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS - dadas
por mecanismos excitadores cardiacos periféricos, y por reflejos QR centrales[50,51] - pueden
contribuir al aumento de la descarga simpática en la IC.
Los QR periféricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La
activación quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, presión arterial y ventilación pulmonar ,
pero es modificada por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de señales al SNC
por incremento de la ventilación o de la presión arterial inhiben las respuestas simpáticas por
activación quimiorrefleja.
La disminución de la variabilidad de la FC y La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la

el desgaste orgánico general están ligados IC puede deberse a una depresión de producción
al aumento de la quimiosensibilidad. El
aumento de la quimiosensibilidad puede ser del ON en el cuerpo carotídeo afectando la
uno de los mecanismos responsables del
aumento de la respuesta ventilatoria al sensibilidad aferente y un aumento de la Ang II
ejercicio[53]. central afectando la integración central de la
[52]
señal quimiorreceptora . El ejercicio físico parece mejorar la actividad quimiorreceptora.
Como se ha señalado la atenuación de la sensibilidad barorrefleja en la IC presagia mala
evolución[32,44]. Hay incapacidad de los BR para incrementar la actividad vagal, y esto se ha visto
que está relacionado con peor supervivencia en la IC y después de IAM. El SNS sólo es
29
parcialmente controlado por señales inhibitorias a partir de los BR, y también recibe estímulos
excitatorios. En los reflejos excitatorios o estimulantes uno de los mas importantes es el originado
en los QR periféricos, los cuales están hiperactivos en la IC[52]. La sensibilidad aumentada de los
QR interviene en la generación de oscilaciones periódicas de la respiración, acompañadas con
ritmos lentos en la FC y en la P.A.. Los pacientes que muestran estos trastornos tienen un manejo
simpático marcadamente hiperactivo y prevalencia aumentada de taquicardia ventricular no
sostenida.
Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el

corazón insuficiente
Las catecolaminas y los receptores Densidad receptores (ƒ mol/mg)
80
Los neurotransmisores se ligan a receptores Sin IC

Con IC
60
*p<0.05
ubicados en las membranas celulares. Los **p
**p=NS
40
receptores específicos α-adrenérgicos, β-

20 **
adrenérgicos , y muscarínicos colinérgicos

0
β1 β2
constituyen el primer escalón del señalamiento
celular. Estos a su vez se conectan con proteínas Figura 3-5. Marcada disminución de los β-1 en pacientes con
IC. Relativo aumento de los β-2 en los pacientes con IC
de la membrana celular y con vías intracelulares
que modifican, integran y transducen las señales
del exterior. De esta forma las señales autonómicas son reguladas por medio de los abundantes
receptores de la superficie celular y moduladas en
El número de receptores en la múltiples puntos de las vías efectoras. El neurotransmisor
membrana puede aumentar o
disminuir, en la llamada se liga por unión directa a la proteína del receptor,
"regulación hacia arriba" o
"hacia abajo" ("upregulation" y cumpliendo el primer paso de lo que se denomina
"downregulation"). La regulación “transducción de señal” o sea transmisión de la
hacia abajo se debe a
internalización del receptor o a información hacia el interior de la célula por un “segundo
su degradación o inactivación, y
también a disminución de su mensajero” siendo el 1er. mensajero el neurotransmisor.
síntesis. Es probable que la afinidad de los receptores por sus
sistemas efectores se regule por cambios de conformación estructural del receptor inducidos por la
[1]
exposición a ligandos .
El receptor es entonces una entidad molecular compleja dinámica que tiene la propiedad de
alterar su conformación y está dotado de movilidad (hacia afuera o hacia adentro) en la membrana
celular pudiendo penetrar en el citosol; allí puede perder su estructura, asi como también puede
ser reconstruido en el aparato de Golgi, para su retorno a la superficie externa. Los receptores
adrenérgicos pueden cambiar su conformación, su número y la afinidad a la sustancia transmisora,
por un proceso de autorregulación, evitando daños por excesos en la cantidad o en la frecuencia
del estímulo transmisor. Es asi que un receptor con alta afinidad va mostrando una rápida
disminución de la misma ante agonistas, por fosforilación (inhibición) del receptor por una kinasa
específica del receptor. Cuando se fosforila el receptor se produce su secuestro dentro de la
membrana y hacia el citoplasma (internalización) haciéndose inalcanzable para el agonista.
30
Receptores beta-adrenérgicos
Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los β-AR con sus tres subtipos β−1, β−2 y β3 (β-
3 interviene en el metabolismo y en la diabetes); 2) la familia de los α-AR (con sus tipos α-1 y
α−2).
Los miocitos cardiacos expresan por lo menos 6 tipos de receptores adrenérgicos[54]:
β1, β2, β3, α1A, α1B y α1D . Los miocitos no parecen expresar α2 en la mayoría de las especies. Tanto
los β1 como los β2 se acoplan a la proteína Gs que lleva a activación de la adenilciclasa y
producción de AMPc. Por el contrario, β2 puede acoplarse a Gs y Gi .. Se han encontrado
receptores β3 en corazones humanos y de roedores, pero su función no es conocida. La activación
crónica de los β1 induce apoptosis miocítica, probablemente por activación independiente de los
canales L de calcio con aumento del calcio intracelular llevando a la activación de la calmodulín
kinasa; esta acción es bloqueada por la inhibición de la proteín kinasa A. La activación de los
receptores β2 tiene efecto antiapoptótico.
Hay distinta densidad de receptores β1 en el corazón, mostrando el nódulo sinusal 7 a 8 veces
mayor número de receptores que el músculo atrial o ventricular.
Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenérgicos β1, β−2 y β−3 (βAR). El βAR se
acopla a la adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (Gs) y asi produce AMPc, quien
a su vez se liga a la proteínkinasa A(PKA) la que fosforila: a) canales iónicos y proteínas que
intervienen en el metabolismo normal ; b) proteínas contráctiles y c) enzimas metabólicas. La
++ ++
fosforilación de los canales de Ca Tipo L produce mayor entrada de Ca en la célula el cual
++
gatilla la liberación de Ca (CICR=Calcium Induced Calcium Release) del retículo sarcoplásmico
(RS) por activación de receptores ryanodínicos (fosforilados por la PKA). La mayor disponibilidad
++
de Ca para las proteínas contráctiles aumenta la fuerza contráctil del miocito y también se facilita
la relajación por fosforilación de la troponina I y del fosfolambán (éste deja de inhibir la bomba de
++
Ca del RS). Es decir que la activación del β-AR en el corazón normal aumenta el balance del
++
Ca por mayor liberación y mayor tasa de recaptación Fig.3-7
Es fundamental recordar los pasos que siguen a la estimulación simpática[6]: 1) Liberación de
N-A; 2) Ligadura de N-A al receptor β; 3) Activación de la proteína G; 4) la proteína G aumenta la
actividad catalítica de la adenilciclasa; 5) la adenilciclasa genera AMP cíclico; 6) el AMPc activa la
Proteín Kinasa A (PKA); 7) la PKA fosforila los canales de Ca++ ; 8) se incrementa la entrada de
Ca++; 9) la entrada de Ca++ induce aumento de la liberación del ión (CICR) por los canales
intracelulares; 10) esta liberación de Ca++ intracelular se liga a la troponina; 11) el complejo Ca++-
troponina-trombomodulín aumenta el número de moléculas de actina disponibles; 12) se aumenta
el número de interacciones actina-miosina; 13) hay aumento de la contractilidad; 14 Hay aumento
del volumen sistólico (VS).
La excesiva activación simpática en la IC produce un regulación hacia abajo de los β-ARs que
va a dar lugar a resistencia del miocardio insuficiente a las catecolaminas. En una revisión de
31
[55]
Böhm y Lohse sobre receptores en IC se señala que la regulación hacia abajo está gatillada por
dos kinasas, la beta-receptor kinasa (β-ARK) y la proteín-kinasa dependiente del AMPc (PKA).
Estas modificaciones se deben a la estimulación excesiva de los β1 por la N-A y en menor grado
por la estimulacion de β2. La βARK es miembro de la familia de receptores de proteín-kinasas
acoplados a las proteínas G, juega un papel importante en el desacoplamiento de los receptores β.

La activación del β-AR lleva a la fosforilación (activación) de la βARK quien a su vez fosforila
(inhibición) al β-AR. La inactivación de éste por la βARK involucra a una proteína inhibitoria
llamada β-arrestina, quien bloquea la interacción entre el β-AR fosforilado y la proteína G. El
ARNm (Acido Ribonucleico mensajero) de la βARK está aumentado en la IC, pero no la arrestina.
Es bien establecido que la función de los canales de Ca++ está regulada por la estimulación
simpática[56]. La activación de los βAR lleva a la fosforilación dependiente de las PkA de los
canales L de Ca++. Mientras que la estimulación de los αAR inhiben la respuesta de los canales
de Ca++[57].
El sistema de receptores beta-adrenérgicos está alterado en la IC. Hay disminución de su
capacidad de respuesta por disminución de la densidad de los receptores β-1 más disminución de
la sensibilidad, creando así una regulación hacia abajo de estos receptores, probablemente
vinculada al aumento de la actividad de las kinasas del receptor acopladas a la proteína G.
La cuantía de la regulación hacia abajo de los receptores se relacionan con la severidad del
proceso, habiéndose tradicionalmente interpretado este fenómeno como perjudicial para la
comprometida función del corazón insuficiente, por lo cual se propuso que la restitución de la
respuesta del receptor β-1 podría ser una estrategia para mejorar la función cardiaca. Sin embargo
actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulación sostenida o
la mayor expresión de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuación de la IC, mientras que
el bloqueo de los receptores β- mejora la supervivencia en la IC. La disminución de respuesta de
los receptores β-1 es entonces un mecanismo protector. Cuando hay expresión en exceso de la
subunidad de la Gs hay aumento de la respuesta a las catecolaminas pero luego aparece
hipertrofia miocítica, fibrosis e IC.
También es de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede
estar la hiperfosforilación de los receptores ryanodínicos, llegándose por ese mecanismo a la IC.
Estos resultados experimentales explicaría porqué la remoción aumentada del Ca++ intracelular en
la diástole por medio de la fosforilación ampliada del fosfolambán no llega a compensar la
liberación exagerada de Ca++ por el RS[58].
Proteínas G y receptores acoplados ( GPCR).

Las proteínas G (guanine nucleotide-binding proteins) están compuestas por una subunidad α y
una subunidad βγ (complejo ligado al GTP). Cuando se activa a la proteínas G a través de los
receptores se produce un cambio de GDP (guanosindifosfato) por GTP (guanosíntrifosfato) por la
subunidad α,β,γ seguida de disociación de esta subunidad del complejo βγ. Ambas subunidades
32
tienen capacidad de trasmitir mensajes. Los tipos de señales generadas dependen de las
subunidades específicas que forman una determinada proteína G, asi como de la disponibilidad de
distintos efectores. Las señales mas importantes son la de estimulación (αs) y las de inhibición (αi)
y la estimulación de fosfolipasa C(αq). Las subunidades β,γ pueden estimular o inhibir ciertas
isoformas de adenilcilasa y activar débilmente la fosfolipasa C; además intervienen en la función
de ciertos receptores de kinasas acoplados a las proteínas G. La mayoría de los receptores usan
un camino preferido: Los β-AR activan la adenilciclasa vía G s; los α1-AR activan la fosfolipasa C a
través de Gαq, y los α2-AR inhiben la adenilciclasa (vía subunidades G i y Gβγ). Fig.3-9 .
La actividad inotrópica del complejo Receptor-proteína G-adenilCiclasa (RGC) está altamente

regulada. En presencia de un agonista la actividad rápidamente se desvanece por
desensibilización del RGC. Un importante componente de la desensibilización es la fosforilación
de receptores activados por miembros de la familia GRK (G-protein-coupled Receptor Kinase). La
βARK-1 es una GRK-2 que fosforila β1AR y β2AR cuando están en la forma activada. Aunque la
βARK juega un papel importante en la desensibilización en el corto plazo, la exposición durante
largo tiempo a un agonista se asocia con una disminución del ARNm que codifica al βAR[59].
Diversas hormonas y neurotrasmisores actúan a través de receptores acoplados a la proteína
G (GPCR). Las vías de comunicación GPCR son complejas y constan de por lo menos un
receptor, una proteína G y un efector, y también se asocian con otras proteínas. Estas últimas
pueden desempeñar distintas funciones : 1) Mediar directamente en el señalamiento que parte
desde el receptor (como es el caso de las G); 2) Regular el señalamiento del receptor controlando
localización y tráfico de señales; 3) Modular la conformación alostérica alterando las propiedades
bioquímicas y otras funciones del receptor; 4) Ligar al receptor a varios efectores, formando un
andamiaje. Estos roles no se excluyen entre si.
Cada proteína asociada al GPCR puede cumplir uno, dos o todos los roles. Las proteínas tipo
estructural o andamiaje pueden ser definidas como proteínas asociadas a dos o más compañeros
para aumentar la eficiencia y/o especificidad de las vías de señalamiento celular. y han despertado
un marcado interés en los investigadores[60].
Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) son una familia de proteínas que tienen la
característica de poseer siete dominios transmembrana , cuyos miembros interactúan con una
amplia gama de mensajeros químicos. La estimulación de las GPCR maneja la iniciación de
señales intracelulares múltiples, incluyendo las de los caminos controlados por las adenilciclasas o
fosfolipasas o canales iónicos, asi como por cascadas de kinasas (ERK, ERK/MAPK, JNK, p38,
ERK5) y por la ruta Akt/PI3K[61].
Los GPCR son mediadores centrales de casi todos los aspectos de la biología cardiovascular.
Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y beta-adrenérgicos, los muscarínicos, los de
angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y de vasopresina[62]. Los GPCR son
fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las proteínas beta-arrestina (estas
facilitan la endocitosis de los GPCR).
33
Se supone que ciertas alteraciones en las proteínas G intervienen en el desarrollo de la IC.

El ARNm de la Gi está aumentado en la IC terminal y en modelos experimental de IC. La función
contráctil alterada de los miocitos es improbable que sea la causa de la disfunción contráctil global,
observándose regulación hacia abajo de los receptores en los cardiomiocitos. En el caso de
infarto de miocardio la más probable explicación de la disfunción cardíaca es el aumento del
colágeno intersticial en la matriz extracelular (remodelamiento); tal aumento restringe el
acortamiento de las células cardiacas o causa reducciones en la trasmisión de fuerzas y en el
acoplamiento mecánico[63].
La catecolaminas en exceso ejercen efectos perjudiciales sobre el corazón[64], como podemos
ver en el Cuadro 3-1. y en la Fig. 3-3.
La estimulación de los β-AR por las catecolaminas puede verse afectada en la IC: 1) Hay
inicialmente un aumento de la actividad adrenérgica cardíaca con/sin desarrollo de cambios
estructurales (HVI) y 2) aparecen secundariamente alteraciones de los mecanismos βadrenérgicos
[65]
como respuesta compensatoria que trata de dejar de lado los efectos de los cambios primarios .
El β−AR es una glucoproteína con una terminación amino extracelular, siete dominios hidrofóbicos
transmembrana y una terminación intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminación amino
están involucrados en el acoplamiento con la proteína G, héterotrimérica con sus tres subunidades
α,β,γ . La proteína G acoplada con el β-AR representa una unidad Gsα quien confiere especificidad
de sustrato e interviene estimulando el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa,

++ +
pudiendo además modular los canales de Ca tipo-L y canales de Na .
La adenilciclasa es imprescindible para la trasmisión de la señal que viene del receptor y que
[66]
ha interactuado con las proteínas G, y puede presentar alteraciones en la IC. Ishikawa ha
encontrado disminución de los tipos V y V-I de adenilciclasa en modelos de IC en el perro inducida
por marcapaseo. Fig. 3-8
Las proteínas RGS (Regulator of G protein Signalling) regulan negativamente los efectos de las
proteínas G[67]. Desactivarían las subunidades alfa de las familias Gα-i y Gαq, y mediarían el
señalamiento de la Gβγ. La RGS4 puede ser inducida en la IC para regular caminos de
señalamiento en respuesta a la hipertrofia, y dan pie a la existencia de un asa de retroalimentación
negativa para la regulación a largo plazo de la hipertrofia.
En la IC la hiperactividad simpática provoca regulación hacia abajo (internalización) de los βAR.
Hay además un aumento de la proteina Gi. Por lo contrario la subunidad catalítica de la
adenilciclasa, la proteína Gs y las unidades βγ permanecen sin cambios. El aumento de la Gi

[68]
puede suprimir la actividad de la adenilciclasa en ausencia de regulación hacia abajo de βAR .
. La alteración del sistema de señalización de βAR, fundamentalmente por regulación hacia abajo,
[69]
y la disminución de la actividad de la adenilciclasa son seguros marcadores de IC .
34
En condiciones normales la relación de los receptores β-1 con los β-2 es como 80:20 y en la IC
pasa a ser 60:40, indicando regulación hacia abajo selectiva para los β-1. Cuando se administran
antagonistas de los β-1 tales como los bloqueantes beta-adrenérgicos los βAR se "externalizan"
aumentando así su sensibilidad a los agonistas (el carvedilol no produce cambios en los
receptores). Fig. 3-4
[70]
Hay una relación inversa entre el cociente entre Proteína Gs/Gi y tasa de supervivencia . La
[9]
estimulación neurohormonal precoz y continuada es perjudicial como se ha visto en el SOLVD ,
[71] [72]
SAVE y CONSENSUS
En el cuadro 3-2 se resumen los cambios operados en los receptores y sistemas de
[73]
señalamiento, según Opie .
La activación del SNS es importante en la génesis de arritmias ventriculares, favoreciendo el
[74]
mecanismo de reentrada o actividad desencadenada (gatillada) y aumentando el automatismo .
De esta forma interviene en la aparición de muerte súbita. También contribuye a la isquemia y a
trastornos electrolíticos como la hipopotasemia.
[75]
Bristow y col han presentado
Cuadro 3-2. Cambios en receptores y sistemas de señalamiento numerosas publicaciones sobre los
[68]
en IC caminos βadrenérgicos en el
Receptores
miocardio normal y en el de la IC y
1. β1-AR regulados hacia abajo (disminución de densidad y actividad)
2. β2-AR sin cambios en densidad, con desacoplamiento funcional
uno de sus conceptos es que desde
3. α1-AR relativamente aumentados en densidad el punto de vista de la regulación de
4. Receptores de VIP (Vaso Intestinal Peptide) con mayor afinidad la contractilidad el corazón humano
Proteínas G
debería ser considerado "un órgano
1. Aumento de Gi e inhibición de la adenilciclasa
β adrenérgico” dado que descansa
2. Gs normal o disminuida
Adenilciclasa en la actividad β para aumentar la
Disminución de actividad con menor producción de AMPc contractilidad. El corazón humano,
AMPc
distinto de otras especies, contiene
Producción alterada, probablemente por inhibición de la adenilciclasa
Transporte de Ca
++ una relativamente alta proporción de
Disminución de captación y/o liberación por el Retículo Sarcoplásmico receptores β2 que están acoplados a
“Transient” dificultado
la adeniciclasa y a la contracción
muscular.
En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulación hacia abajo de β1. 2)
Desacoplamiento de receptores β2 (interviene probablemente un incremento de proteína Gi); 3) Sin
cambios en Gs o subunidad catalítica. 4) Función receptor beta-ciclasa alterada.
35
Receptores alfa-adrenérgicos
Los α1-AR activan 2 proteínas G compuestas de las subunidades αq/β1/γ3 y α11/β3/γ2 llevando a
++
un aumento de la concentración de Ca intracelular. Por activación de la fosfolipasa C se
hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y subsecuente
++ [76]
liberación de Ca del almacen intracelular . Figura 3-5
La vía α1 está mínimamente representada en el miocardio siendo la activación IP3 solo
marginal. Su densidad no cambia en la IC o aumenta ligeramente mostrando que no es
compensador en esa circunstancia, aunque puede tener un papel en la hipertrofia ventricular.
La estimulación de α1-AR parece asociarse a activación de los canales de Ca++ e inhibición de los
canales de K+, además puede afectar las tasas de intercambiadores como Na+/H+ y Na+/Ca++[10].
El bloqueo de los receptores
miocárdicos alfa-adrenérgicos causa
importantes efectos inotrópicos y
lusitrópicos en el corazón en insuficiencia
[77]
pero no en el corazón sano . Los efectos
parecen ser mediados por el aumento de la
liberación de N-A por los nervios cardíacos
secundaria al bloqueo de los receptores
presinápticos α2-adrenérgicos. En el
Figura 3-6. Estimulación alfa-, fosfolipasa C y efectores hombre la estimulacion de los receptores α-
inositol-3-fosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) adrenérgicos provoca respuesta inotrópica
positiva, y algunos estudios sugieren que se retarda la relajación.
Las grandes arterias tiene abundante cantidad de receptores α1, y su activación por la
adrenalina (A) y nor-adrenalina (N-A) indica que participan muy importantemente en la
regulación del flujo sanguíneo por la vasoconstricción. Parece ser que los receptores α1
juegan un rol relevante en la fisiopatología de la hipertrofia ventricular. Luego de isquemia
se presenta disfunción ventricular y vasoconstricción por activación simpática; cuando se
usa un antagonista adrenérgico se mejora la función ventricular, efecto que no logra un
bloqueante beta adrenérgico. El bloqueo del α1 provoca mejoría del perfil metabólico del
paciente hipertenso diabético, como se ha visto en el estudio GEMINI. El carvedilol por su
efecto de bloqueo α1 produce mayor sensibilidad a la insulina y menor progresión a la
microalbuminuria. En el COMET se ha visto disminución de la presentación de diabetes “de
novo” con carvedilol y no asi con metoprolol. El bloqueo del receptor α1 sería una estrategia
apropiada para evitar los efectos adversos de las catecolaminas sobre el control de la
glucemia. El bloqueo α1 aumenta los niveles de HDL y disminuye los triglicéridos y el
colesterol total. Sin embargo los estudios realizados con antagonistas del receptor α1 tales
como el prazosín y el doxazosin no han mostrado resultados favorables sino más bien
perjudiciales en pacientes hipertensos, isquémicos o con IC, aunque si lo ha logrado el
carvedilol, bloqueante β no selectivo y a su vez α1 . El doxazosin y el prazosin inducen
apoptosis, efecto no observado con el terazosin y el 5-metil-urapidil. Es decir que el
doxazosin sería el responsable de los efectos perjudiciales observados en el estudio
ALLHAT, donde se vió aumento de la incidencia de IC con esa droga. La conclusión es que
debe estudiarse mas a fondo el papel de lor receptores α1 en la fisiopatología de distintos
36
procesos cardiovasculares. Shannon R, Chaudhry M.: Effect of α1-adrenergic receptors in

cardiac pathophysiology. Am Heart J 2006;152:842-50
La estimulación de los receptores presinápticos α2− inhibe la liberación de N-A por las
terminaciones nerviosas. La liberación aumentada de N-A esta substancialmente atenuada por
el mecanismo de inhibición por receptores α2, sirviendo éste como protección del exceso de
[78]
estimulación simpática .
El receptor α1-AR parece estar involucrado en la modulación de hipertrofia miocárdica[10]. Como
hemos visto hasta el presente se han descrito 9 subtipos de receptores adrenérgicos: α1A,B,D;
α2A,B,C; y β1,2,3.[79]. Pero no se ha resuelto sobre el papel e importancia de los diversos subtipos de
receptores postsinápticos y presinápticos. Experimentos con ligandos farmacológicos señalan que
un receptor α2 es el inhibidor presináptico que controla la liberación de N-A[80] , pero en los
estudios en ratones con modificaciones genéticas se han encontrado en la presinápsis dos
subtipos de receptores α2[81] . En tejidos aislados los adrenoreceptores α2A fueron los mayores
reguladores de retroalimentación, pero los α2C también contribuyen a la inhibición de secreción de
N-A por los nervios simpáticos .
[82]
Small y col. han planteado la hipótesis de que la combinación de variaciones de los
receptores puede resultar en incrementos de la liberación de N-A y aumento de la función
receptora en el miocitos, predisponiendo a la aparición de IC.
Brede y col.[83] han demostrado en ratones que la ausencia de receptores α2 se asocia con
liberación incrementada de catecolaminas, remodelamiento agresivo del ventrículo,
empeoramiento de los signos de IC y acortamiento de la supervivencia. Se ha investigado
recientemente la estrategia de activación de los receptors α2 en estudios experimentales y
clínicos[84-86].
Dopamina
[87,88]
También intervienen los sistemas dopaminérgicos . Ha sido establecida la existencia de
dos receptores dopaminérgicos denominados DA1 y DA2. La activación de DA1 provoca
[88]
vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria, mas natriuresis . La activación de
receptores DA2, ubicados en los nervios simpáticos posganglionares y en los ganglios simpáticos,
provoca disminución de la liberación de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpáticas.
La dopamina activa a estos receptores asi como a los α1- y β1- adrenérgicos.
La dopamina se sintetiza a partir de la decarboxilación de la L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), e
interviene como intermediario en la formación de N-A y también directamente como
neurotransmisor. Regula la función motora, y periféricamente interviene en la regulación de la
excreción renal de Na+ y de la presión arterial. Actúa directamente sobre los receptores β
miocárdicos e indirectamente induciendo la liberación de N-A de la terminaciones simpáticas,
[88,89]
aumentando la contractilidad y la frecuencia cardíaca . La activación de los receptores α1 y α2
37
causa vasoconstricción. Puede existir una disminución de liberación de N-A cuando la dopamina
estimula los receptores α2 de las terminaciones simpáticas. Con tasas bajas de infusión (0,5-2
µg/kg/m) se activan los receptores DA, y luego, al aumentar la dosis se activan los β1. La
activación de los α se produce con infusiones arriba de 4-6 µg/kg/m. Es práctica habitual aunque
no particularmente útil el uso de la infusión de baja concentración por su efecto diurético; cuando
se llega a 2-5 µg/kg/m se observa incremento del VM, del flujo renal y de la excreción de Na+.
En el riñón la dopamina es sintetizada independientemente, a través de la filtración de L-DOPA
por un transportador de Na+ en el túbulo proximal del nefrón siendo rápidamente decarboxilada
formándose dopamina por la decarboxilasa amino ácida aromática, a su vez regulada hacia arriba
por la dieta alta en Na+ y hacia abajo por la con bajo contenido[90]. Los receptores de dopamina
son de tipo símil-D1 (D1 y D5) que estimulan la adenilciclasa y de tipo símil-D2 (D2, D3 y D4) que
inhiben a la adenilcilcasa. La dopamina es sintetizada en las células del túbulo proximal, y de allí
es enviada a la luz tubular, donde interactúa con receptores símil-D1 inhibiendo el intercambio
Na+/H+ y la bomba Na+,K+-ATPasa, disminuyendo la reabsorción tubular de Na+. Cuando hay
algún exceso de sodio, la dopamina da cuenta de aproximadamente el 50% de la excreción del
mismo. En la HTA se describen dos defectos vinculados a la dopamina: 1) disminución de la
generación renal de dopamina y 2) Defecto del acoplamiento del receptor D1 a la proteína G. Estos
defectos llevan a la retención renal de sodio.
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 4: Sistema Renina-Angiotensina
CAPÍTULO 4- -
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Introducción. Aspectos fisiológicos de la formación de Angiotensina II

La IC es definida como la incapacidad del corazón de aportar sangre con sus nutrientes en
una tasa acorde con los requerimientos metabólicos de los tejidos en reposo o durante ejercicio
ligero. Esta incapacidad
Angiotensinógeno Willebheimer R. et al
RENINA EurHeart J 1999;20:997 despierta una respuesta
Angiotensina I
IECA
neurohormonal que se
Catepsina. interrelaciona con las
Quimasa.
ECA Bradicinina
CAGE alteraciones hemodinámicas
Angiotensina II vinculadas a las cargas
BRA RECEPTOR
BK II
Productos
Inactivos
ventriculares, más los problemas
funcionales y estructurales del
RECEPTOR AT1 RECEPTOR AT2 ON
miocardio que puedan existir.
VASOCONSTRICCION ANTIPROLIFERACION VASODILATACION En la fisiopatología de la IC

DIFERENCIACION CEL. DIURESIS/NATRIURESIS
RETENCION SAL/AGUA ANTI-
ANTI-REMODELACION
REMODELACION REPARACION TISULAR tiene importante participación el
Figura 4-1. Formación de Ang II. Vias habituales y alternativas, Sistema Renina Angiotensina
Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y ON
(SRA), cuyas acciones
principales incluyen la de regular la presión arterial, el tono vascular, y la volemia, y facilitar la
transmisión simpática. El SRA participa en la remodelación ventricular del infartado y del
hipertenso, asi como en la remodelación vascular.
La Ang II es un péptido excitador del simpático con efectos en diferentes focos que
incluyen el hipotálamo y el bulbo, la médula espinal, los ganglios simpáticos, y las
terminaciones nerviosas (Reid IA, 1992, cit. por Zucker). . Además la Ang II inhibe a función
barorrefleja. A nivel central genera efectos sobre el volumen minuto (VM) y la presión
arterial. En animales de experimentación con IC la expresión del receptor AT1 está
marcadamente aumentada en el bulbo (zona rostro-ventro-lateral) y en el núcleo del tracto
solitario. Aparentemente los altos niveles de Ang II provocan regulación hacia arriba de sus
receptores. Otro aspecto importante es la vinculación entre la generación de ROS (especies
reactivas de oxígeno) y la estimulación simpática por Ang II. Se ha demostrado
sobreproducción de ROS en la zona bulbar retro-ventro-lateral en conejos con insuficiencia
cardiaca, asi como disminución en esa zona de presencia de barredores de radicales libres
como la super óxido dismutasa (SOD). Zucker IH. Novel mechanisms of sympathetic
regulation in chronic heart failure. Hypertension 2006;48:1005-11
La renina es producida en las células yuxtaglomerulares renales a partir de un precursor, la
prorrenina. Actúa sobre su sustrato, el angiotensinógeno, glucoproteína de familia de las alfa-2-
globulinas, sintetizada en el hígado.
42
Los estímulos principales de secreción de renina son: 1) la disminución de flujo de la arteria

+
aferente del glomérulo renal; 2) la disminución de Na plasmático (sensada por la mácula densa,
que es parte del aparato yuxtaglomerular renal); 3) estímulos simpáticos (estimulación beta-1-
adrenérgica de las células yuxtaglomerulares); 4) factores locales como las prostaglandinas, la
dopamina, la adenosina, y el óxido nítrico .
El angiotensinógeno es un tetradecapéptido que por acción de la renina es clivado perdiendo 4
aminoácidos y asi se transforma en Angiotensina I, decapéptido. Sobre éste actúa una enzima
dipeptidil-carboxipeptidasa ubicada en la membrana de las células endoteliales, llamada enzima
de conversión de la Angiotensina (ECA), transformándolo en Angiotensina II (octapéptido), al
hacerle perder dos aminoácidos terminales. En el organismo (sobre todo en los glóbulos rojos)
existen aminopeptidasas, que inactivan a la Angiotensina II (Ang II), la que tiene una corta vida de
aproximadamente un minuto. Estas peptidasas convierten a la Ang II en Ang III (heptapéptido con
el 50 % de la actividad presora de la primera, y en el hexapéptido Ang IV, considerado inactivo.. La
Ang I puede también ser convertida en el hexapéptido Ang-(1-7) por ciertas endopeptidasas
tissulares tales como la endopeptidasa neutral (NEP) 24.11, NEP 24.15 y NEP 24.26.[1-4]. La Ang II
ejerce una retroalimentación negativa sobre la liberación de renina.Figura 4-1
La Ang IV provoca regulación hacia arriba de la expresión de PAI-1 y estimula su secreción[5].
Es convertida in vivo en su metabolito, la Ang III, quien sería el verdadero efector del SRA
cerebral en el control de la presión arterial.. La aminopeptidasa A estaría encargada de convertir
Ang II en Ang III, y la aminopeptidasa N a la Ang III en Ang IV. De esta forma la Ang III se
convierte en un blanco posible de la terapéutica de la HTA. La Ang III también actúa a través del
receptor AT.1[6].
Muy recientemente Tipnis y col.[7]
y Donoghue y col.[8] han identificado a
ANGIOTENSINOGENO la ECA-2, que convierte a la
angiotensina I en angiotensina 1-9
ANGIOTENSINA I (nonapéptido), que no tiene acción
ECA-2
QUIMASA
vascular, pero puede ser convertida
CATEPSINA
CAGE
ECA ANG 1-9
por la ECA en angiotensina 1-7, que
NEP 24.11
ANGIOTENSINA II
vasodilatadora[9].
NEP 24.15
NEP 24.26 es Crackower y
ANG 1-7 [10]
aminopeptidasas col. han demostrado que tiene
ANG III ANG IV efectos directos sobre la función
cardiaca. Este último investigador
Fig.2
encontró que la ablación del gen de
ECA-2 en el ratón produce adelgazamiento de la pared muscular y marcada reducción de la
contractilidad, similar a la observable en el atontamiento cardiaco. La ECA-2 (también llamada
ECA-H) no hidroliza a la bradiquinina[11]. Figura 4-2.
La Ang I es hidrolizada muy lentamente por la ECA-2., mientras que la Ang II es hidrolizada a
Ang-(1-7) con las más alta eficiencia catalítica que se pueda ver en los péptidos de angiotensina.
43
La expresión de ECA-2 está significativamente reducida en ratas sensibles a la sal y en ratas

espontáneamente hipertensas. La administración de BRAs provoca regulación hacia arriba de
ARNm de ECA-2 asociado con aumento de los niveles plasmáticos de Ang-(1-7)[12].
Angiotensina (1-7)
Con respecto a la Ang (1-7) se ha dicho más arriba que se forma a través de un mecanismo
enzimático independiente de la ECA[13-16].
Se genera de la Ang I por medio de la métalo-endopeptidasa 24.15, mientras que en células
endoteliales (CE) de distintas fuentes se deriva de la degradación de la terminal carboxilo de la
Ang I y Ang II por la endopeptidasa neutra (NEP 24.11) o por la carboxipeptidasa.
La Ang(1-7) no es dipsogénica ni secretagoga de aldosterona, pero si libera vasopresina,
prostaglandinas y NO. También inhibe el crecimiento del MLV. Es un vasodilatador en muchos
lechos vasculares, incluyendo el coronario de perros y cerdos, la aorta de la rata y las arterias
mesentéricas felinas. Bloquea la vasoconstricción inducida por Ang II en arterias humanas[15].
El Mas es el receptor de la Ang-(1-7)[17]. Está formado por una proteína con 7 dominios
trnsmembrana con características de GPCR (G-Protein Coupled Receptors). El Mas antagoniza al
receptor AT.1.
La endopeptidasa neutra (NEP) y la ECA-2 llevan a la formación de la Ang 1-7. Se suponía que
la inactivación de los genes que codifican a esas proteínas iba a resultar en un aumento de la
presión arterial (P.A.), pero se ha comprobado que no es así. La inactivación de NEP causa caída
de la P.A.. Hay evidencia que el oncogen Mas es el receptor natural para la Ang 1-7. La
inactivación del Mas no tiene efectos sobre la P.A. sistólica, asi como la inactivación de ECA-2
(ésta más bien provoca descenso de la P.A. en ratones mayores de 3 meses de edad, que
también muestran disminución de la contractilidad cardiaca). Es probable que la ECA-2 actúe
depurando Ang II. La afinidad de la Ang II para sus receptores es de cerca mil veces mayor que la
que tiene para la proteasa que la convierte en Ang 1-7, significando que largo tiempo antes de que
haya la suficiente cantidad de Ang II como para alimentar la generación de la supuesta
vasodilatadora Ang 1-7 a través de la ECA-2 , el receptor vasoconstrictor estará saturado. Pero si
se bloquea el AT.1 (pj. por un BRA), la Ang II se acumulará y se convertirá en Ang 1-7 sin que se
estimule el receptor AT.1. Los niveles de Ang 1-7 aumentan casi 25 veces después de inhibición
con IECA o BRA. ECA-2 es particularmente abundante en la circulación coronaria, jugando un
papel importante en la generación de Ang 1-7[18].
Tres endopeptidasas producen el clivaje de Ang I, llevándola a Ang-(1-7): la
propilendopeptidasa (E.C. 3.4.24.26) que se encuentra en el cerebro canino y en células
vasculares de la aorta y venas umbilicales; la endopeptidasa neutra (E.C. 3.4.24.11) o nefrilisina
(neprilysin) que actúa en la circulación; y la thimet-oligo-peptidasa (E.C. 3.4.24.15) que ejerce su
acción en las CMLV (células musculares lisas vasculares)[19]. Las acciones de la Ang-(1-7) son
principalmente vasodilatadoras y antitróficas : inhibición de síntesis proteica; amplifica el efecto
vasodilatador de la bradiquinina y probablemente reduce la liberación de N-A a través de un
44
mecanismo mediado por la bradiquinina y el óxido nítrico (NO) que estimula el señalamiento
GMPc/proteinkinasa G.
La Angiotensina A (Ang A) es un péptido derivado de la Ang II, probablemente generado por
transformación enzimática por medio de una aspartato-decarboxilasa derivada de los
leucocitos. Es vasoconstrictor potente y está aumentado en la insuficiencia renal terminal.
Tiene un fuerte agonismo con el receptor AT2 , por lo cual puede modular los efectos
dañosos de la Ang II. Otros péptidos de la familia de la Ang II son la Ang III y IV, y la Ang 1-
7, con efectos complementarios aditivos o antagónicos de la Ang II. Jankowski V, Vanholder
R, van der Giet M, et al.: Mass-spectrometric identification of a novel angiotensin peptide in
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Vías alternativas aparte de la ECA

Es importante conocer que hay caminos alternativos de transformación de la Ang I en Ang II,
que no requieren la presencia de la ECA, a través de otras enzimas como la quimasa, la catepsina
fig.4-3
G y la CAGE (Chymostatin-sensitive Ang II Generating Enzyme). La distinta distribución celular y
regional en el corazón y los vasos de estas enzimas que promueven Ang II indican distintos
papeles fisiopatológicos; por ejemplo habría formación de Ang II independiente de ECA en
corazones isquémicos o
hipóxicos. La quimasa es una
PRO-RENINA serina proteinasa presente en
Kalicreína
Plasmina
los gránulos secretores de las
Tonina ANGIOTENSINOGENO
Elastasa células cebadas que ha sido
tPA
Catepsina G Catepsina G detectada en el ventrículo
Tonina [20]
RENINA Elastasa izquierdo . Chen y col.[21] han
tPA
ANGIOTENSINA I demostrado una expresión
ECA
Catepsina G selectiva del gen de la quimasa
Quimasa
CAGE humana en el corazón de
Tonina
tPA ANGIOTENSINA II ratones transgénicos, abonando
la hipótesis de una doble vía de
formación de la Ang II (a través de ECA y de quimasa) en el tejido cardiaco. La quimasa jugaría un
papel en la remodelación cardiaca al aumentar la formación de Ang II, activar a la MMP-9, y
regular la expresión del gen del colágeno I.
Según Katugampola y Davenport[22] la quimasa es la enzima predominante entre las que median
la conversión de Ang I a Ang II en el corazón humano. La quimasa adquiere la capacidad de
actuar enzimáticamente transformando la Ang I en II luego de que las células cebadas son
activadas por un fuerte estímulo como puede ser la injuria vascular producida por catéter[23-25]. Se
ha comprobado la acción enzimática sobre la Ang I de la quimasa en las venas dorsales de la
mano[24]..
SRA tisular
45
Aparte de la formación por ECA o por caminos alternativos de la Ang II a nivel renal, debe
[26-33]
tenerse en cuenta la existencia de Sistemas Renina-Angiotensina (SRA) locales, tisulares .
Aún no está claro si la actividad tipo renina tisular resulta de la presencia local de renina o de la
presencia de enzimas proteolíticas como catepsinas, o si la renina presente en ciertos tejidos
proviene del plasma sin ser resultado de síntesis local[33]
[28]
Para Ruzicka en condiciones fisiológicas la renina tisular proviene de la circulación, siendo
captada por un proceso activo a nivel local. En el tejido cardíaco se ha encontrado expresión de
genes de todos los componentes del SRA, incluyendo el RNA mensajero (mRNA) del gen de la
[30]
enzima de conversión de la angiotensina (ECA) . En el cerebro y el ovario habría seguridad de
[34,35]
la síntesis local , observándose producción autónoma en el cerebro y de prorrenina en el
ovario.
Pero las evidencias actuales permiten afirmar que si bien el SRA es un sistema endocrino, el
miocardio y otros tejidos contienen y sintetizan componentes del sistema[37-42], actuando la Ang II
producida localmente como regulador.
El nivel del RNAm de renina en los miocitos es el 1% de los niveles producidos por el riñón[43].
La concentración de angiotensinógeno en los miocitos ventriculares es el 4% de la existente en el
plasma.
La enzima de conversión (ECA)

La ECA se encuentra en las CE parenquimatosas y tambien inflamatorias[26,32]. En el corazón
hay mayores concentraciones en las aurículas que en los ventrículos, y mayores en la aurícula
derecha que en la izquierda[38]. El tejido de conducción contiene poca cantidad de ECA.
En el endotelio y en los fibroblastos predomina la expresión de ECA. Cuando hay disfunción
endotelial se produce un perturbación en la regulación vasomotora, en el crecimiento celular, el
estado inflamatorio de la pared vascular, y activación de la ECA tisular, incrementándose la
producción local de angiotensina y degradación de bradiquinina, factores que perturban
profundamente la homeostasis circulatoria. Los inhibidores de la ECA tienen la capacidad de
revertir en buena parte esas alteraciones. Menos del 10% de la ECA circula en el plasma, y su
función precisa - probablemente mínima - es incierta. O sea que la ECA es una enzima
fundamentalmente tisular[26].
Para Re[33] la producción de renina local en el sistema cardiovascular no es importante
desde el punto de vista fisiológico, dado que los efectos de cualquier renina producida
localmente serán de poca monta comparados con los producidos por renina-angiotensina
circulante. Se ha visto que la prorrenina circulante se liga al complejo receptor IGF II
(Insulin-like Growth Factor II)/manosa en los miocitos cardiacos, y luego el receptor se
internaliza[37].
Aparte de su importante función endotelial la ECA participa en la fisiopatología de la placa
aterosclerótica. Los niveles de ECA son mayores en los homocigotas para el alelo D, menores en
los homocigotas para el alelo I e intermedios para los I/D. Hay una importante relación del
46
genotipo ECA DD con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda sobre todo en presencia de
sobrecargas, habiéndose observado que la remodelación ventricular se presenta
[32]
predominantemente en poseedores del genotipo mencionado .
Hay importantes niveles de la enzima en el lecho capilar de los pulmones, mientras que el
corazón tiene bajos niveles, predominando como se ha dicho en la aurícula derecha. Poco o nada
de la enzima existe en los miocitos, pero hay regulación hacia arriba de ECA en corazones
hipertróficos, y en los seniles; es probable que el estrés incremente sus niveles.
Dzau y col.[32] señalan que se ha comprobado que los miocitos pueden producir ECA activados
por el estiramiento. La enzima así formada es transportada por los macrófagos que la trasladan al
intersticio. El 80% de la Ang I local se forma a través de la acción de la renina sobre el
angiotensinógeno tisular local; los mismos fibroblastos generan Ang II contribuyendo a la fibrosis
miocárdica. Parece ser que se necesita un SRA local intacto para la proliferación de fibroblastos y
desarrollo de fibrosis[32,38].
Receptores de Angiotensina
[4,44-55]
La Ang II tiene dos tipos de receptores, el AT1 y el AT2 . Ver Tabla 4-I. También han sido
descritos los tipo A3 y A4, pero aun no han sido aceptados en la nomenclatura internacional de
receptores. Los AT1 presentan en la especie murina dos subtipos, AT1a y AT1b.
El AT1 es un receptor con 7 dominios transmembrana, del tipo acoplado a la proteína G (GPR),
que interviene en múltiples caminos de señalamiento intracelulares que comprenden al calcio,
fosfolípidos, kinasas y radicales libres derivados del oxígeno. Los AT1 se encuentran en las
glándulas suprarrenales, en el cerebro, en el riñón, en el músculo liso vascular y en el corazón,
mientras que los receptores AT2 se encuentran en grandes cantidades en los tejidos fetales para
luego disminuir grandemente después del nacimiento. En la vasculatura están presentes en gran
número en las células musculares lisas, y en baja cantidad en la adventicia (casi no se expresan
en las CE)[44]. Ambos receptores difieren en cual proteína G ellos activan preferencialmente y en la
variedad de señales que inician.
En el humano es probable que existan en condiciones normales cantidades iguales de cada
uno de los receptores[55]. En el estudio de las acciones de cada receptor se han producido
hallazgos contrapuestos en distintas investigaciones: Según Schneider y Lorell[56] la función del
AT2 depende del contexto, o sea de la relación entre AT1 y AT2 (que no es estática) en el momento
dado. Por ejemplo en la hipertrofia ventricular aumenta la relación AT2:AT1, explicándose así
porqué la inhibición de AT2 no amplifica la respuesta de crecimiento en corazones normales
(ratas); en corazones en insuficiencia los niveles de AT1 están disminuidos mientras que los de AT2
no muestran cambios o están aumentados. Es probable que el AT2 module el accionar del AT1 por
interacción directa, con lo cual decir - con respecto al miocito - que el primero tiene efecto
anticrecimiento mientras que el segundo favorece el mismo, es caer en una simplificación que
puede ser inexacta. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreexpresión de AT2 en los
ventrículos lleva a miocardiopatía dilatada con hipertrofia miocítica e IC[57].
47
La explicación del efecto vasoconstrictor de la Ang II es la siguiente: La contracción del

músculo liso vascular está principalmente regulada por activación del receptor y de las proteinas
contráctiles. En respuesta a estímulos específicos la concentración intracelular de calcio aumenta,
y el catión se combina con calmodulín, formando un complejo con éste que activa a la kinasa de la
cadena liviana de miosina (MLCK), la cual va a fosforilar a la cadena liviana de miosina,
permitiendo la formación del puente cruzado de actina-miosina. El Ca++ intracelular aumenta por la
liberación del mismo desde el Retículo Sarcoplásmico, gatillada por la entrada del catión a la
célula a través de los canales de Ca++. La Ang II a través de su receptor AT1 estimula la hidrólisis
del fosfatidilinositol 4,5-difosfato (en la glándula suprarrenal por la fosfolipasa C-β, pero en el
músculo liso vascular por la fosforilación de tirosina kinasa por la fosfolipasa C-γ1). El resultado
será la formación de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y de diacilglicerol (DAG), que son mensajeros
intracelulares; el IP3 activa la liberación de
TABLA 4-I. RECEPTORES DE
Ca2+ de los almacenes intracelulares a
ANGIOTENSINA[44 ]
través de los receptores de IP3 (IP3R),
RECEPTOR AT1 RECEPTOR AT2
Acciones Inhibición acciones mientras que el DAG activa a la
cronotropas y cronotropas y Proteínkinasa C (PKC) (incrementando en
presoras presoras
ambas formas la concentración intracelular
Promoción de Inhibe señales ++
proliferación y mitogénicas y de Ca ). El DAG se deriva de la acción de
síntesis de MeC síntesis MeC la fosfolipasa C-γ1 (y la tirosina kinasa)
Producción de Aumentan
sobre el fosfatidilinositol 4,5-difosfato - pero
radicales libres apoptosis
también por la conversión del ácido
Remodelado vascular Aumentan
citoquinas fosfatídico producida por la fosfolipasa D - y
vasculares y activa la protein-kinasa C (PKC), la cual
renales
actúa potenciando a una proteína inhibitoria
de la fosfatasa de proteína tipo 1 (CPI17), e inhibe directamente la actividad de la fosfatasa de la
miosina de cadena liviana (MLCP=miosin light chain phosphatase), por la vía RhoA/Rho-kinasa[58].
La inhibición de la fosfatasa de la MLCP causa una mayor amplitud de la fosforilación de miosina
para una dada elevación de Ca2+, o sea sensibiliza el miofilamento a la acción del Ca2+. La PKC
++
unida al Ca elevado promueven la expresión de factores de transcripción tales como c-fos, c-myc
[54,55]
y c-jun , vinculados con la hipertrofia miocítica. También se estimula la transcripción de PDGF-
A (Platelet Derived Growth Factor-A) y de TGFβ(Transforming Growth Factor beta). El AT1 también
activa la entrada de Ca2+ por canales de la membrana.
Se han señalado cuatro caminos de señalamiento a partir del AT2, a saber: 1) Activación de
fosfatasas protéinicas y desfosforilación proteica; 2) regulación del sistema bradiquinina-NO-
GMPc; 3) activación de la fosfolipasa A2 y liberación de ácido araquidónico; y 4) formación de
ceramida.
[47]
Asano y col han demostrado que la densidad de los receptores AT1 (pero no la de AT2) está
significativamente disminuida en caso de miocardiopatía dilatada idiopática pero no en la
48
isquémica. La densidad de receptores AT1 se correlaciona con la de los β1-adrenérgicos. La
regulación hacia abajo de ambos receptores - aunque no específica - se correlaciona con la

gravedad de la IC.
De estos los primeros son los predominantemente expresados en los tejidos. Es probable que
la regulación del metabolismo del sodio sea regulada por los AT1a.[48].
Ambos receptores están regulados hacia abajo en la IC. La regulación hacia abajo del receptor
AT1 puede atenuar el efecto inotrópico negativo de la Ang II (probablemente vinculado a alteración
del manejo del Ca++ que se ve en la IC); pero si ocurre con el AT1 pero no con el AT2 pueden
aparecer efectos perniciosos sobre el desempeño cardíaco al producir un incremento en los
niveles de Ang II, al potenciarse los efectos sobre los AT2.
Para Pérez y col. la Ang II, en bajas dosis, induce la liberación de ET-1 quien activa al
intercambiador Na+/H+ (NHE), aumentando asi el Na+ intracelular, promoviendo la entrada de Ca++
a la célula por medio del intercambio reverso de Na+/Ca++ (NCX), obteniéndose así un efecto
inotrópico positivo[59].
Los AT2 inhiben el crecimiento celular e inducirían apoptosis, y participan también en
antiproliferación de células endoteliales coronarias, inhibición de neoíntima y diferenciación celular.
Podrían estar vinculados al remodelado luego de IM.
Henrion y col.[60] han comunicado que la estimulacion del receptor AT2 (in vitro) induce la
producción de NO, o sea efecto vasodilatador. En la condición citada la estimulación de AT2 inhibe
el crecimiento y proliferación del músculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve
síntesis de la matriz extracelular. In vivo la estimulación crónica del receptor AT2 lleva a hipertrofia
cardiaca y fibrosis.
[49]
Ohkubo y col. han encontrado que los receptores AT2 son re-expresados por fibroblastos
cardiacos ubicados en las zonas fibrosadas de corazones insuficientes de animales de
experimentación (ratas), que ejercen acción anti-AT1 durante la progresión de la fibrosis,
inhibiendo el metabolismo del colágeno y el crecimiento de los fibroblastos, durante la
remodelación cardiaca. Tanto los receptores de Ang II como los beta adrenérgicos comparten
mecanismos de regulación hacia abajo.
Acciones de la Angiotensina II
Acción sobre el crecimiento
Las evidencias apoyan a priori el concepto que una de las mayores funciones del receptor
AT2 es la supresión del crecimiento, dado que alguna de las señales a partir del mismo provoca
activación de la fosfatasa Ser/Thr (PP2A), fosfatasa MAP kinasa (MKP-1) y apoptosis, fosfatasa
protein tirosina (SHP-1) y actividad de la kinasa extracelular atenuada regulada por señal (ERK).
Muchas investigaciones actuales muestran que el AT2 tiene también funciones promotoras del
crecimiento, y en algunos casos comparte con AT1 caminos comunes de señalamiento[53].
49
Su acción sobre el crecimiento está dirigida a distintas células, incluyendo las mesangiales, las
endoteliales y las musculares lisas. Intervendrían las tirosino-kinasas en la transducción de
[4]
señales vinculadas con la contracción y el crecimiento operadas desde los receptores AT1 .
TABLA 4-II Ejerce influencias sobre la acumulación

Efectos vasculares Manifestaciones colágena en los tejidos y sobre la
Vasoconstricción Estimula AT.1 migración celular. Tiene características
Libera ET-1 y N-A
Reduce actividad NO y produce proinflamatorias y estimula la producción
peroxinitrito
de Factores de Crecimiento como el PDGF
Inflamación Activa NADH/NADPH oxidasa y
produce anión superóxido. y vasoconstrictores como la ET-1. De esta
Induce MCP-1, VCAM, TNF-α , IL-6
Activa monocitos/macrófagos forma es un factor muy importante de la
Remodelamiento Estimula migración CML, hipertrofia,
replicación. integridad anátomo-funcional de la pared
Induce PDGF, bFGF, IGF-1; TGF-β
Estimula producción de arterial y en procesos que regulan la
glucoproteínas y MMP de la matriz
extracelular
presión arterial. Las acciones (múltiples)
Trombosis Estimula síntesis de PAI-1 y altera de la Ang II están mediadas por sistemas
tPA/PAI-1.
Activa plaquetas con aumento de de señalamiento complejos que se ponen
agregación y adhesión
en marcha cuando la hormona se liga a su
receptor. Asi recibirán información proteínas intracelulares que intervienen en la contracción,
crecimiento celular, migración celular, mitogénesis, apoptosis, diferenciación, etc.[48] , Ver Tabla 4-
II (tomada de Dzau, ref.42).
Hemos visto más atrás que según Henrion[60] la estimulación de AT2 inhibe el crecimiento y
proliferación del músculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve síntesis de la
matriz extracelular. In vivo la estimulación crónica del receptor AT2 lleva a hipertrofia cardiaca y
fibrosis.
Regulación de funciones renales, vasculares y cardiacas

La Ang II juega un importante papel en la regulación de las funciones renales, vasculares y
cardíacas. Sus funciones principales se vinculan a modulación (favorecedora) de la trasmisión
sináptica, estimulación de secreción de la arginina-vasopresina (AVP) u Hormona Antidiurética
Hipotálamo-hipofisaria, estimulación de la sed, vasoconstricción, estimulación de la secreción de
+
aldosterona por la corteza suprarrenal, y acción mitogénica. Modula la excreción renal de Na , y la
contracción y relajación miocárdica y el tono
El estiramiento de los miocitos estimula [4]
la liberación de Ang II, quien entonces vascular .
actúa como mediador inicial de la
Participa en la regulación del tono vasomotor, del
respuesta hipertrófica inducida por
estiramiento. Se ha encontrado Ang II crecimiento cellular y de apoptosis, jugando asi un
en gránulos contenidos dentro de los
miocitos. muy importante papel en la fisopatología de la
insuficiencia cardiaca.
En el corazón hipertrofiado , la Ang II deprime la función diastólica, y los inhibidores de la
enzima de conversión de la Ang II (IECA) la mejoran[61,62]. La Ang II tiene efecto vasoconstrictor
coronario habiéndose observado en pacientes con miocardiopatía dilatada que el enalaprilat
50
intracoronario induce vasodilatación y en el modelo animal experimental el quinapril tiene efecto

cardioprotector.
A consecuencia de la disminución del volumen minuto y/o por estimulación simpática se activa el
SRA renal; aunque puede suceder que el sistema local autacoide de SRA esté activado
selectivamente en el corazón sobrecargado, y que la Ang II circulante permanezca en niveles
normales[63].
Dentro de los efectos vasculares de la Ang II están las trombosis[42], como puede verse en el
cuadro 4-II. El endotelio produce t-PA ( Tisular Plasminogen Activator), de acción crucial en la
fibrinolisis endógena. La Ang II inhibe la fibrinolisis al aumentar la expresión de PAI-1
(Plasminogen Activator Inhibitor-1). Los IECA aumentan la expresión de t-PA inducida por
bradiquinina, y el bloqueo del receptor AT1 también mejora el comportamiento fibrinolítico[64-66]. Ver
Figura 4-4
El propranolol bloquea la necrosis miocítica y el daño de la vasculatura coronaria causada por
Ang II . Este daño sería iniciado por la liberación local de catecolaminas facilitado por la Ang II,
aunque la injuria sería leve y corta por la regulación hacia abajo de receptores que se ve al tercer
día. También tienen influencia los receptores α1-adrenérgicos. La producción de matriz
extracelular por los fibroblastos cardiacos es una muy bien caracterizada característica del
proceso de reparación[67-69].
Además la Ang II aumenta la producción endotelial de ET-1, efecto que se revierte con un
antagonista de la ET-1[70].
La Ang II estimula la síntesis de colágeno y el crecimiento de las células musculares lisas
vasculares (CMLV) en cultivo y promueve la proliferación de células simil-fibroblastos mientras que
la Prostaglandina E2 inhibe la proliferación de fibroblastos en medios pulmonares[68]. La Ang II
parece ser responsable de la acumulación de colágeno fibrilar en el intersticio cardíaco en la
enfermedad hipertensiva.
Efectos sobre hipertrofia, fibrosis, remodelación.

Hay una acción directa de la Ang II sobre el fibroblasto - como factor causal en el desarrollo de
[70,71]
fibrosis - probablemente a través de receptores en esas células del tipo AT1, que median una
respuesta mitogénica aumentando la síntesis de proteínas, e inducen la expresión de genes de
matriz extracelular; también influencian la contracción de las gelatinas colágenas por los
fibroblastos y la expresión de integrinas. La Ang II promueve crecimiento miocítico a través de
receptores AT1A siendo importante la contribución del receptor de EGF (Epidermal Growth Factor).
Los receptores AT1 inducen fosforilación de tirosina-kinasa de MAP (MAPK=Mitogen Activated
Protein Kinase)) y caminos de señalamiento de crecimiento probablemente a través del EGF[71] .
Durante el desarrollo de hipertrofia ventricular en la hipertensión arterial la alteración del
colágeno y de sus fenotipos se produce especialmente durante la fase crónica de la misma tanto
en humanos como en ratas. El captopril causa regresión de la hipertrofia asociado a normalización
de la presión arterial y reversión de la alteración de los fenotipos de colágeno.
51
La inapropiada activación de receptores AT1 contribuye importantemente a la producción

de hipertrofia ventricular (HV). La Ang II actúa a través del TGF-β1 quien ejerce una mayor
influencia en la producción de matriz extracelular por los fibroblastos, sobre todo de
colágeno y fibronectína, característica del proceso de reparación. La fibronectina es un
indicador sensible de cambios en el fenotipo de los fibroblastos cardíacos, y su presencia
precede la apariencia morfológica de fibrosis[72]. El TGF-β requeriría para la acción citada
factores de apoyo, tales como proteínas receptoras o activadoras
La Ang II, aisladamente, o sobre todo en combinación con otros factores de crecimiento, tiene
un significativo efecto en la producción de colágeno; intervienen importantes factores generados
por los miocitos cardiacos que interactúan con los fibroblastos[73]. Es probable que la Ang II sea
reguladora indirecta de la función de los fibroblastos cardiacos a través de factores de crecimiento
específicos, tales como el TGF-β, la osteopontína (OPN) y la ET-1[74].
La OPN parece ser una importante mediadora del remodelamiento por Ang II, y procede
principalmente de los miocitos cardiacos. La ET-1, sintetizada por miocitos y fibroblastos estimula
la producción de colágeno I y III en las células musculares lisas vasculares (CMLV) coronarias.
Además la Ang II regula la degradación del colágeno atenuando la producción de MMPs en los
fibroblastos cardiacos y aumentando la producción de TIMP-1 (Tissue Inhibitor MetalloProteinase-
1) por las células endoteliales (CE). Por el otro lado la Ang II regula el sistema funcional local
miocítico de aldosterona que participa en forma muy importante en la fibrosis cardiaca.
La Ang II puede actuar directamente sobre el miocito para influenciar el crecimiento celular.
Afecta la función cardíaca y el crecimiento miocítico, como puede verse cuando con el tratamiento
con IECA se produce reversión de la HVI, a diferencia de otros hipotensores, mostrando que el
resultado es Independiente del efecto hipotensor. En miocitos neonatales la expresión de genes
inducida por Ang II es prevenida por losartán. Hay evidencias que vinculan a la glucoproteína
multifuncional osteopontina (OPN) como mediadora crítica de los efectos cardiacos
proinflamatorios y profibróticos de la Ang II. Es una citoquina que interactúa con receptores de
adhesión, y su función es alterada por enzimas como la trombina y kinasas. Se ha encontrado
elevada expresión del mRNA de la OPN en el VI hipertrofiado y fibrótico de ratas con altas
concentraciones miocárdicas de Ang II. En el ser humano la hipertrofia y fibrosis miocíticas
muestra una sustancial inmunoreactividad para la OPN. En cultivos de células cardiacas y
endoteliales se ha demostrado que la Ang II estimula la expresión de OPN en las mismas,
probablemente por acción de radicales libres y MAPKs, siendo mediadora la aldosterona[74].
Según Leri y col.[75] la Ang II puede inducir apoptosis de miocitos aunque no de fibroblastos. En
el corazón hipertrofiado , la Ang II deprime la función diastólica, y los inhibidores de la enzima de
conversión de la Ang II (IECA) la mejoran[61,62].
La activación a largo plazo del SRA cardíaco lleva a hipertrofia cardíaca, que es independiente
de los niveles sistémicos de Ang II. El aumento del estrés de pared activaría al SRA, con
consiguiente incremento de la Ang II, quien sería la responsable de la mayor rigidez cardíaca y de
la remodelación (y de la fibrosis). Se observa además, en la IC, activación del gen de la ECA.
52
En la sobrecarga de presión hay aumento de expresión del mARN del angiotensinógeno y del
AT1 en el ventrículo. El angiotensinógeno está aumentado en el subendocardio, teniendo una
distribución similar a la del ANP[39]. La Ang II estimula la síntesis y liberación de ANP por los
miocitos de la rata, mientras que el ANP regula los niveles de ARNm de renina y angiotensinógeno
en los fibroblastos cardíacos recién nacidos[37].
Se ha postulado que la Ang II es la responsable directa de la hipertrofia ventricular (HV); de allí
la importancia que se le asigna a su receptor, el AT1, ubicado en la superficie de los miocitos
cardíacos. Los IECA, los bloqueantes beta-adrenérgicos y los antagonistas cálcicos reducen la
Pero puede suceder que el sistema

HVI, siendo los efectos mas pronunciados con los
local autacoide de SRA esté activado [76]
selectivamente en el corazón primeros . La Ang II puede actuar directamente sobre el
sobrecargado, y que la Angiotensina II
(Ang II) circulante permanezca en
miocito para influenciar el crecimiento celular[77,78].
niveles normales. El aumento del La activación a largo plazo del SRA cardíaco lleva a
estrés de pared activa al SRA, con
consiguiente incremento de la Ang II, hipertrofia cardíaca, que es independiente de los niveles
quien sería la responsable de la
mayor rigidez cardíaca y del sistémicos de Ang II.
remodelado (y de la fibrosis). Se
observa además, en la IC, activación El efecto de la Ang II sobre la masa ventricular no se
del gen de la ECA [79]
correlaciona con la presión sistólica , aunque se ha
señalado que el estiramiento mecánico induce HV a través de angiotensina y endotelina-1, y
activación del intercambio Na+/H+[59]..
En la HTA esencial hay correlación entre tasas correspondientes de excreción de Na+ y
exagerada respuesta de HV. De esta forma
El SRA regula el balance vascular de fibrinolisis puede inferirse que una inadecuada supresión
Kininogeno Angiotensinógeno
Kalikreína Renina
de Ang II da las condiciones para cambios
Bradiquinina ANG I estructurales del VI en respuesta a un aumento
ECA
ANG II de carga. En este caso también se encuentran
Péptidos inactivos
una alta e inapropiada concentración de
t-PA PAI-1 ANG IV
Aldosterona
aldosterona (quien aumenta el contenido
CE [80]
CMLV miocárdico de colágeno) .
En la HTA la alteración del colágeno y de
Adaptado de: Brown NJ, Vaughn DE. Heart Failure Reviews. 1999;3:193-198.
Figura 4-4. SRA y fibrinolisis. Tomado y adaptado de Brown

MJ, Vaughn DE. Heart Fail Rev 1999,3:193-198 sus fenotipos se observa durante la fase
crónica de desarrollo de la hipertrofia ventricular
[62]
. La Ang II, aisladamente o sobre todo en combinación con otros factores de crecimiento, tiene
un significativo efecto en la producción de colágeno; aquí intervienen importantes factores
generados por los miocitos cardiacos que interactúan con los fibroblastos.
Niveles circulantes elevados de aldosterona se asocian con acumulación excesiva de colágeno
que produce fibrosis miocárdica. La alta ingesta de sal incrementa los niveles de aldosterona[62].
Cuando los niveles de angiotensina circulante o locales son muy elevados en relación a las
necesidades de regulación vascular y de balance electrolítico la hormona pasa a convertirse en un
factor de riesgo[63].
53
Los efectos sobre variables hemodinámicas y en ciertos tejidos incluyen la isquemia

miocárdica, la HVI, arritmias y trastornos de la coagulación con tendencia a la trombosis, aumento
de estrés oxidativo y actividad proinflamatoria.
La hipertensión arterial causada por angiotensina depende de la producción de anión
superóxido o sea de la presencia de estrés oxidativo[81]. La oxidasa de NADPH es la fuente del
anión, y es activada por la angiotensina II in vitro. In vivo, en ratones con p47phox deficiente
(elemento constitutivo de la NADPH), la infusión de Ang II tiene un efecto hipertensor sumamente
atenuado, sin observarse aumento del anión superóxido. La Ang II no aumenta la producción de
anión por las CE cuando se despojó de p47phox a los ratones . Hay entonces un papel
phox
fundamental de la oxidasa de la NADPH y su constituyente p47 en el estrés oxidativo y
respuesta hipertensiva.
Aparte de lo señalado la Ang II tiene efecto anoréxico central y provoca disminución de
[82,83]
peso . Tanto la Ang II como la N-A tienen efectos catabólicos. Tambien contribuye al estrés
oxidativo y como hemos visto induce apoptosis[69] . Ver Tabla 4-II.
La angiotensina y el estrés oxidativo.

[84]
Laursen y col. han sugerido que la hipertensión arterial que se induce en ratas por medio de
la Ang II está asociada a una gran producción del anión superóxido, quien va a impedir la acción
vasodilatadora vascular del Oxido Nítrico (NO).
La fuente mayor de anión superóxido en los vasos es una oxidasa que usa NADPH como
sustrato. El anión superóxido y otros radicales libres no solamente interfieren la formación de NO,
sino que participan en la oxidación de LDL, en la activación de proto-oncogenes tales como el c-
[85-
fos y c-jun, y en promover crecimiento celular y en la activación de moléculas proinflamatorias
87]
.
La Ang II induce estrés oxidativo, activa al NF-KB , e induce la expresión de citoquinas
inflamatorias tales como IL-6 y Proteína C reactiva altamente sensible. Los isoprostanos F2
séricos, que son el producto de la peroxidación por radicales libres del ácido araquidónico
y marcadores de estrés oxidativo, aumentan en individuos hipertensos, luego de la infusión
aguda de Ang II. Los isoprostanos F2 urinarios están aumentados en pacientes con
hipertensión arterial renovascular. Este estudio aporta evidencias que la aldosterona
exógena aumenta las concentraciones de IL-6 circulante y que los antagonistas de los
receptores mineralocorticoides atenúan el aumento de la IL-6 inducida por Ang II,
sugiriendo estos hallazgos que la aldosterona endógena contribuye a los efectos
proinflamatorios de la Ang II. Luther JM, Gainer JV, Murphey LJ, Yu C, Vaughan DE,
Morrow JD, Brown NJ.:Angiotensin II Induces Interleukin-6 in Humans Through a
Mineralocorticoid Receptor–Dependent Mechanism. Hipertensión 2006;48:1050-57
La Ang II induce hipertrofia miocítica en la rata a través de la producción celular autocrina de

endotelina que a su vez gatilla la producción de especies reactivas de oxígeno[88] (siglas en inglés:
ROS), llevando a la puesta en marcha del intercambiador Na+/H+ y éste a su vez al Na+/Ca++
(acción reversa), siendo el resultado aumento del inotropismo.
54
La Ang II provoca una reacción inflamatoria en las CMLV a través de estimulación de

citoquinas y activación de factores nucleares. La activación inflamatoria de la pared vascular por
un SRA disregulado puede contribuir a la fisiopatología de la aterosclerosis[89].
Rajagopalan y col.[90] han encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles
de Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el aumento de MLV, debido a un
incremento de la producción de anión superóxido vascular (por un mecanismo dependiente de la
activación de la oxidasa NAD(P)H).
Las infusiones de angiotensina aumentan los niveles de anión superóxido en segmentos
aórticos de la rata, mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen
de efecto sobre la producción del radical libre[91]. Este efecto estresante puede ser suprimido con
losartán o con liposomas que contengan superóxido dismutasa.
Acción mitogénica de la Ang II. Intervención en la apoptosis

La Ang II activa el sistema JAK/STAT (Janus-activated kinase/Signal Transduction and
Activators Transcription), el cual induce la expresión del proto-oncogen c-fos. En la rata la
inhibición de ON durante 2 semanas la hace particularmente sensible a la fibrosis por Ang II[4].
Luego de la activación de AT1 se produce una cascada de señales intracelulares que inician la
transcripción de genes específicos cardíacos. Están involucrados las familias MAP-kinasa y la
JAK/STAT tirosina-kinasa[4,91,92] . En los vasos el estiramiento de las células musculares lisas
activa la MAPK siendo intermediarios la Ang II y la ET-1[93].
La Ang II aumenta la producción de ET-1 en la pared de los vasos sanguíneos. Ha sido
probada la acción mitogénica e inductora de síntesis proteica de la ET en CMLV en cultivo[94].
La Ang II es un poderoso mitógeno para muchos tipos celulares. Induce hipertrofia e hiperplasia
de las CMLV, por efecto directo a través de la vía ERK, o indirectamente al aumentar la
producción de TGFb, PDGF, FGFb, PAF, IGF-1, ET-1, OPN, destacándose entre ellos el PDGF y
el TGFb[4].
Takizawa , Gu, Chobanian y Brecher[95] sugieren que el NO modula la proliferación de
fibroblastos inducida por la Ang II durante la fibrosis cardíaca. Los efectos sobre fibroblastos de la
administración de Ang II se exacerban cuando
La Ang II impide la vasodilatación vascular en
ratas, al aumentar el anión superóxido por
se agrega un inhibidor de la sintetasa de ON.
medio de la NADPH oxidasa ligada a la Se ha visto que la fosfatasa-1 MAP kinasa
membrana (el anión aumenta sobre todo en el
endotelio y en la adventicia). Esto se revierte activada por el AT2 está involucrada en la
con la administración de eONs (Oxido Nítrico [96,97]
sintetasa endotelial), pero no con SOD apoptosis , que se inhibe cuando se
(superóxido dismutasa). La generación de
anión superóxido está aumentada en la SHR- fosforila (activa) el Bcl-2, que es
SP, producido por el endotelio a través del antiapoptótico. La activación del AT2 inhibe la
eONs.
activación de la MAP kinasa, provocando
[98]
inactivación de Bcl-2 e inducción de apoptosis .
55
En conclusión el SRA sistémico y el local están involucrados en el remodelado estructural de

los compartimientos miocítico y no-miocítico y de allí el efecto “cardioprotector” de los Inhibidores
de la Enzima de Conversión de la Ang II (IECA).
Las investigaciones en los últimos años han aportado evidencias de que la Ang II contribuye
importantemente al crecimiento celular. Una revisión más amplia sobre el tema y sobre la
participación de la hormona en la fisiopatología de la hipertrofia ha sido publicada recientemente
por Wolf y Wenzel[99], y que juntamente con la varias veces citada de Touyz y Schiffrin[4],
permitirán al interesado una visión más acabada del accionar de la Angiotensina
La angiotensina potencia el movimiento iónico IKS - luego de estimular al receptor AT1 en los
miocitos auriculares - que se acompaña de un acortamiento de la duración del potencial de
acción, y que sugiere un potencial mecanismo por medio del cual niveles elevados de Ang II
pueden causar fibrilación auricular en pacientes con insuficiencia cardiaca y que requiere mayor
investigación[100].
Efectos
Injuria e
Inflamación
Aldosterona
Pérdida de K+
protrombóticos vascular y de Mg++
Fibrosis Efectos
miocárdica Efectos perjudiciales hipertensores La corteza suprarrenal produce
centrales
de la Aldosterona hormonas míneralo-corticoideas y gluco-
Potenciación
catecolaminas Disfunción
endotelial corticoideas. De las primeras la principal
Retención Arritmias
de Na+ ventriculares es la aldosterona, que actúa
Enfermedad Cardiovascular principalmente en el epitelio de los
McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196.
riñones, glándulas salivales y colon. Tiene
Figura 4-5. Efectos perjudiciales de la aldosterona, según
receptores de gran afinidad que se
McMahon[99]
encuentran en el hígado, cerebro,
[101]
hipófisis y monocitos . Su característica acción hormonal es de producir retención de sodio y
excreción de potasio.
El sustrato para la síntesis de aldosterona es el colesterol, que luego de ser captado por la
mitocondria es convertido en pregnenolona en el llamado “camino precoz” (con intervención de la
enzima P450). La pregnenolona, por acción de la isoenzima II de la 3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (3β-HSD) es convertida en progesterona. La progesterona es hidroxilada a 17α-
OH pregnenolona por medio de la actividad de la CYP 17α−hidroxilasa
La hidroxilación de progesterona en la zona glomerulosa, o de la 17α-OH en la zona
fasciculada es mediada por la 21-hidroxilasa produciéndose desoxicorticosterona u 11-
desoxicortisol. El paso final en la biosíntesis del cortisol se produce en la mitocondria, a través de
la conversión del 11-desoxicortisol en cortisol por medio de la enzima Citocromo P11B1 (CY
P11B1) o 11β-hidroxilasa. En la zona glomerulosa la progesterona por acción de la 21-hidroxilasa
se convierte en desoxicorticosterona, luego en corticosterona por medio de la 11β-hidroxilasa o la
56
CYP11B2 (aldosterona sintetasa) pudiendo esta última ser requerida para la conversión de
corticosterona en aldosterona a través de la intermedia 18-OHcorticosterona (este último es el
“camino tardío”). O sea que CYP11B2 puede producir 11β-hidroxilación, 18-hidroxilación y 18-
metiloxidación.
La mayor proporción de córticosterona y DOCA se produce en la zona fasciculada , mientras
que la mayoría de la 18-hidroxicórticosterona se produce en la zona glomerulosa. Para su
secreción tiene dependencia del ACTH[102].
La presencia de exceso de aldosterona es un factor fisiopatológico importante en la HVI y en la
IC, más allá de las alteraciones de la presión arterial que puedan existir[103-105]. Se encuentran
receptores mineralocorticoides en el corazón, cerebro y riñón de la rata, que han sido clonados y
que tienen alta afinidad tanto para aldosterona como para cortisol. Hay un receptor
mineralocorticoide específico en los miocitos cardiacos[106]. Además, se ha demostrado que el
miocardio mismo es capaz de producir aldosterona[102].
Los mayores reguladores de la secreción de aldosterona son la Ang II, el ión K+, y el ACTH[107].
El ACTH, cuando estimula en forma contínua, tal como puede ocurrir en el estrés crónico,
produce disminución de la secreción de aldosterona. Ejercen una acción estimulante menor la Ang
III, la ET-1, vasopresina y serotonina, siendo inhibidores la somatostatina, el ANP, la endorfina β,
dopamina, y la digoxina.
La hormona regula el transporte de Na+ en las células cardiacas[108]. Directamente estimula la
síntesis del mARN de la Na+,K+-ATPasa y la acumulación de proteínas en las células cardiacas[109]
. También activa al cotransportador Na+-K+-2Cl- para aumentar la entrada de Na+ y estimular la
bomba Na+-K+[109,110]. Otra acción es la de regular la entrada de Ca++ en los miocitos[111,112].
En anillos vasculares con conservación de endotelio, la aldosterona atenúa rápidamente la
vasoconstricción inducida por fenilefrina. El efecto de la aldosterona es potente, altamente
específico y depende de la eNOs (Oxido Nítrico sintasa endotelial). La activación de la eNOs
mediada por la aldosterona es dependiente de la fosfatidil-3-inositol kinasa. La presencia de
aldosterona provoca activación de la ERK y p70 S6 kinasa de las CE y de las CMLV, que tambien
dependen de la fosfatidil-3-inositol kinasa. O sea que la aldosterona modula la reactividad
vascular.
En las suprarrenales el SRA local regula la producción de aldosterona[113]. En la IC se observa
regulación hacia arriba de la producción de aldosterona por la ET-1 en pacientes previamente
tratados con IECA y diuréticos. La droga bosentán, antagonista de ET-1, reduce significativamente
los niveles plasmáticos de aldosterona en pacientes con IC[114].
En el tratamiento de la IC con IECA se observa que los efectos beneficiosos disminuyen
progresivamente a través del tiempo. Esto ha sido interpretado vinculado a “escape de producción
de Ang II” o a “escape de producción de aldosterona”. El primero se explica por la presencia de
vías alternativas de producción de la hormona como la de la quimasa. En el caso de la aldosterona
se debería al aumento de la potasemia inducido por los IECA. La aldosterona formada por este
“escape”atenuaría los efectos de los IECA, dando lugar a la llamada “resistencia a los IECA”[115].
57
[116-120]
Dentro de los efectos perjudiciales de la aldosterona tenemos (ver Figura 4-5): 1)
++
Pérdida de Mg y K por aumento de su excreción urinaria, mas retención de Na+; 2) potenciación
+
de las catecolaminas; 3) Inducción de arritmias ventriculares; 4) Inducción de hipertrofia y fibrosis

miocárdica; 5) vasculopatía por disfunción endotelial, con aumento de retención de Na+ por las
CMLV, mayor generación de RL, hipertrofia de CMLV, estimulación de la síntesis de TGFβ-1 y
regulación hacia arriba de receptores de Ang II; 6) aumento de la síntesis de PAI-1, inhibiendo así
la fibrinolisis (Fig.4-4); 7) atenuación de los barorreflejos; y 8). desarrollo de nefroesclerosis
maligna. Además eleva la presión arterial. La aldosterona eleva especificamente los niveles de
AMPc en las CMLV y fosforila la CREB (cAMP-response elements binding protein)[103].
La aldosterona[121]: 1) aumenta el contenido de NADPH, favoreciendo la formación de anión
superóxido aumentando asi el estrés oxidativo,. 2) Induce inflamación vascular, 3) induce isquemia
y necrosis miocárdica, 4) aumenta la síntesis de colágeno en los fibroblastos, 5) regula el PAI-1, 6)
disminuye la actividad de los barorreceptores y la función refleja autonómica, 7) bloquea la
captación miocárdica de N-A, 8) estimula apoptosis, 9) inhibe la síntesis de óxido nítrico, 10)
promueve disfunción endotelial.
O sea que la hormona tiene efectos específicos sobre el corazón. Es probable que su acción
a nivel celular se centre en el intercambio iónico. La aldosterona tiene además la capacidad de
inducir o inhibir la síntesis de numerosas proteínas y de colágeno por los fibroblastos[122-126].
En la IC se produce “fibrosis intersticial reactiva” con acumulación de colágeno en el
miocardio, observándose regulación hacia arriba de las MMPs; todo ello se acompaña con niveles
elevados de aldosterona. Se ha visto disminución marcada de la fibrosis reactiva (perros) merced
al tratamiento con eplerenona, antagonista de la aldosterona[116].
Estos efectos perjudiciales de la aldosterona explican porque los antagonistas de la hormona
son beneficiosos en el tratamiento de la IC[118-122]..
Se han descrito efectos “no genómicos” de la aldosterona en células epiteliales, CMLV, células
musculares esqueléticas y colónicas renales[127,128]. Son asi denominados por su velocidad,
independencia de la síntesis proteica, y no ser inhibidos por la espironolactona. Se producirían a
través de cambios en distintos tejidos del pH intracelular, del Ca++ intracelular y del Na+
intracelular. Asi se ha visto que la aldosterona tiene efectos rápidos en el intercambio Na+/H+. No
está aclarado aún el mecanismo del efecto rápido inotrópico de la aldosterona. La espironolactona
también produce efectos inotrópicos positivos, que además son aditivos a los de la aldosterona.
Oberleithner[128] ha demostrado que la aldosterona, actuando a través de los receptores de
mineralocorticoides, estimula la entrada de Na+ y agua dentro de las células.. Estas células
edematizadas disminuyen de tamaño al añadirse concentraciones micromolares de amiloride
(concentraciones que no inhiben el intercambio de protones), probablemente por inhibición de un
canal de sodio (similar al de células del tubulo contorneado distal del nefrón). Los efectos
estimuladores de los canales de sodio serían inducidos por un efecto genómico de la aldosterona,
que produce entrada de sodio y despolarización, creándose un gradiente electroquímico que
58
provoca la acumulación de agua. La hinchazón celular activa la bomba Na+/K+ATPasa (mayor

entrada de K+).
El mismo investigador ha demostrado que la aldosterona induce crecimiento del 15 al 28%
del núcleo de las CE, el cual desaparece a los 30 minutos. La hinchazón de las CE provocada por
la aldosterona podría afectar la resistencia al flujo de las pequeñas arterias..
Schiffrin[129], comentando el trabajo de Oberleithner, señala que la aldosterona ha sido
implicada en la inducción de fibrosis en el corazón ,vasos y el riñón, sobre todo cuando hay una
dieta rica en sodio. Ciertos efectos atribuidos a la Ang II, tales como remodelación vascular,
disfunción endotellial por estrés oxidativo e inflamación pueden – al menos en parte- ser
ocasionados por la aldosterona. Los efectos inflamatorios vasculares y cardiacos inducen
incrementos de mediadores tales como NFkB , AP-1, VCAM-1, y ET-1. Sin embargo hay algunas
investigaciones que señalan que la aldosterona puede ejercer efectos beneficiosos a través de la
activación final de la NOs. Además estimula la producción de ET-1 en el riñón, los vasos
sanguíneos y el corazón.
Otro aspecto que debe destacarse es el hallazgo de receptores mineralocorticoides en el
cerebro que producen estimulación del SNS, y pueden causar aumento de la presión arterial asi
como respuestas inflamatorias.
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63
INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA. Fernando de la Serna. Capítulo5: Péptidos natriuréticos, Adrenomedulina,
Vasopresina. Actualización 2do. semestre 2006
CAPÍTULO 5
PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS. ADRENOMEDULINA.

VASOPRESINA
Los Péptidos Natriuréticos (PN) tienen importante participación en la regulación de

[1-5]
funciones renales, humorales y cardiovasculares . El Péptido Natriurético Atrial (ANP=siglas
[1]
inglesas)) fue descrito por De Bold, en 1981 . Es secretado como prohormona que luego da
lugar al pro-ANP terminal amino (t-N) y al ANP activo. Posee propiedades natriuréticas,
vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento.
Tipos de PN
Los PN son de tres tipos: 1) El tipo A es el ANP (A-type Natriuretic Peptide o Atrial Natriuretic
Peptide), que es un polipéptido de 28 aminoácidos formando un anillo de 17 aminoácidos unidos
por una ligadura disulfídica entre dos residuos de cisteína, con una extensión terminal carboxilo
que le confiere la actividad biológica. 2) El tipo B es el BNP (B-type Natriuretic Peptide o Brain
Natriuretic Peptide ), que se origina en el miocardio, y es un polipéptido de 32 aminoácidos,
formando un anillo similar al del ANP de 17 aminoácidos. . 3) El tipo C es el CNP (C-type o C-
Natriuretic Peptide); es producido por el endotelio, y presenta dos sub-tipos: c-53 y C-22 (de
acuerdo al número de aminoácidos de cada uno), formando como en el caso de los anteriores un
anillo de 17 aminoácidos, pero carece de la terminal carboxilo; los subtipos de CNP también
están presentes en el corazón, pero en cantidades muy
Tomados conjuntamente el ANP, el BNP
(BNP), el proANP t-a, la constituyen bajas. Un cuarto PN es la urodilatina, proANP
menos del 5% de los péptidos formado en el riñón por los aminoácidos 95-126, que
circulantes. El pro-ANP 1-30 o péptido
natriurético de larga acción, el dilatador consta de 32 aminoácidos que forman el mismo anillo
vascular y el kaliurético constituyen el de los tipos anteriores y presenta una terminal carboxilo;
95% de los péptidos natriuréticos atriales
circulantes conocidos[3]. circula en escasos niveles en el plasma (9-12 pg/ml)..
En el año 1999 se descubrió la presencia de un quinto
miembro, denominado Dendroaspis Natriuretic Peptide (DNP), de 38 aminoácidos, originalmente
aislado del veneno de la serpiente Mamba verde (Dendroaspis angusticeps), que se encuentra en
el plasma y en las aurículas humanas, con efectos natriuréticos y vasodilatadores (en arterias
coronarias)[5].
Aspectos bioquímicos de los PNs
64
Los PN provienen de prohormonas. La prohormona del ANP consta de 126 aminoácidos y

contiene diversos péptidos, numerados por sus secuencias de aminoácidos[3] : proANP con los
aminoácidos 1-30 que es el péptido natriurético de larga acción; proANP con los aminoácidos 31-
67 que es el dilatador vascular,: proANP con los amioácidos 79-98 que es el peptido kaliurético y
el ANP con los aminoácidos 99-126 . El dilatador vascular y el natriurético de larga acción circulan
en proporciones 24 veces mayores que el ANP en normales; el kaliurético en proporciones 3
veces mayores que el ANP.
El proANP 1-30 y el 31-67 aumentan la síntesis de prostaglandina E2, y por ella inhiben la
Na K+ATPasa renal. Los efectos diuréticos y natriuréticos son mediados por el GMPc.
+
PÉPTIDO UBICACIÓN Ratones Acciones Además del corazón otros

K.O. órganos contienen ANP, tales como el
cerebro, el lóbulo anterior de la
ANP Aurículas HTA Natriuresis,
28 aminoácidos, Ventrículos sensible a diuresis, hipófisis, el pulmón y el riñón. El
su la sal aumenta proANP terminal-amino (proANP t-a)
ProANP, 126 aa: tasa de FG
98 aa tN y 28 aa
es depurado en el riñón siendo su vida
tC. NPPA 1p36.2 media considerablemente mas larga
BNP Ventrículos Fibrosis Natriuresis,
que el ANP. Es inactivo, pero su
32 aminoácidos Cerebro miocárdica diuresis,
Pro BNP, 108 aa sin HTA o aumenta dosaje da una adecuada noción de los
NPPB 1p36 HVI. tasa de FG
niveles activos de los PN. Nota al pie1
CNP Cerebro, Endo- - lusitrópico Las determinaciones de proANP t-
22 aminoácidos telio, riñón (+) e
N permitirían detectar personas en
53 aminoácidos Org.reproductores inotrópico (-
ProCNP 126 aa ). fases iniciales de IC[3]: el ProANP 31-
NPPC 2 Natriuresis, 67, vasodilatador, el 1-30, natriurético
P.A ↓ leve,
diuresis,
de larga acción y 79-98, kaliurético,
↓aldosterona tienen una sensibilidad del 100% (p =
0,01), 83% (p = 0,09) y 50% (NS), respectivamente, en diferenciar a la IC de clase I de
normales. El proANP 31-67 se correlaciona con las clases funcionales mas que la Fr.Ey..
Producción de los PNs

ANP y BNP son sintetizados principalmente en la aurícula y en los ventrículos y participan en
el control de la P.A. y el equilibrio hidroelectrolítico, protegiendo al sistema cardiovascular de la
sobrecarga de volumen. El ANP se expresa preferentemente en las aurículas, más que en los
ventrículos. También se expresa en el hipotálamo, donde se cree controla la presión arterial, el
flujo simpático, la secreción de vasopresina, modula la sed, y participa en la homeostasis
cardiovascular. El BNP aparece en el cerebro del cerdo y del perro, siendo desconocida su
función en esas localizaciones. El CNP se expresa en el cerebro, órganos reproductores, hueso y
1
. Hemos intentado en ediciones anteriores usar siglas que respondan a nuestro idioma, pero la profusa literatura de origen
estadounidense y publicaciones en nuestro país insisten en siglas derivadas de téminos ingleses. Por esta razón usaremos en
éste capítulo y en el resto del libro las siglas inglesas, para evitar eventuales confusiones.Se mantendrá exclusivamente la sigla
PN, que abrevia “Péptidos Natriuréticos”. Nota del Autor
65
endotelio vascular (fundamentalmente), y tiene escasa acción natriurética, pero si vasodilatadora

e inhibidora del crecimiento de las células musculares lisas (CML) [2].
Existiría para Yan y col.[6] una enzima convertidora del pro-ANP: que es la corina, que
convierte al pro-ANP en ANP luego de un clivaje secuencial específico
Las células endoteliales (CE) producen el EDHF (Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor)
cuya identidad se desconoce, y que no es óxido nítrico (ON) ni prostaciclina (PGI2). Chauhan y
[7]
col. consideran que el CNP es el EDHF. La liberación de CNP provocada por la acetilcolina
activa al receptor de PN tipo C en el músculo liso vascular el cual, acoplado a la proteína Gi,
promueve hiperpolarización. Estos hallazgos confirman la trascendente participación del CNP en
la regulación del tono y flujo vascular.
En pacientes con IC crónica estable el estímulo mayor para la producción de ANP sería la
[8,9] [10]
dilatación auricular derecha por aumento de volumen de retorno . Pero para Leskinen y col.
la liberación está mediada por la endotelina (ET.1).
Aspectos fisiológicos de los Receptores de los PNs.

Los PNs estimulan la acumulación de GMPc, y por la acción favorecedora de éste sobre el
[11]
ON, pueden intervenir regulando el remodelado vascular . Intervienen, juntamente con el ON y
el GMPc, inhibiendo los efectos promotores del crecimiento de la noradrenalina (N-A)[12] sobre
cardiomiocitos y fibroblastos. Además, al reducir la precarga, mejoran la función ventricular[13].
Los PNs ejercen su acción a través del incremento intracelular del GMPc, siendo una de las
dos principales vías de generación del mismo a partir del GTP . Actúan a través de las
guanilatociclasas de membrana (GC-A y GC-B).. La 2da. vía para la síntesis del GMPc implica
activación de la óxido nítrico sintetasa (ONs), siendo el ON activador de las guanilato ciclasas
solubles[14].
Son vasodilatadores e inhiben el crecimiento de las células vasculares. El ANP y el BNP
liberados por el corazón ante el estiramiento miocárdico y el CNP, liberado por el endotelio,
causan vasodilatación por relajación del músculo liso.
La acción diurética de los PNs se debe a acciones hemodinámicas renales y también
[15]
directas tubulares . Dentro de las primeras la más importante es aumentar la filtración
glomerular como resultado de vasodilatación de la arteria aferente y vasoconstricción de la
arteria eferente. También provoca acumulación de GMPc en las células mesangiales causando
relajación de las mismas y aumentando la superficie de filtración. Como acción directa tubular
pueden inducir la producción de urodilatina, o responder a PNs de la circulación general.
La natriuresis responde a diversos mecanismos : 1) aumento de sodio al túbulo colector de la
médula interna a través de una disminución de la hipertonicidad medular interna que reduce el
flujo líquido hacia el asa de Henle; 2) efecto inhibitorio de la captación de Na+ al inhibir canales de
sodio sensibles a la amilorida; y 3) estimulación de la secreción sensible a la furosemida de Na+
y Cl- en el túbulo colector de la médula interna. Además el ANP inhibe la inducción por Ang II del
transporte de sodio y agua en el túbulo proximal, el transporte tubular de agua por antagonismo
66
de vasopresina en el túbulo colector, y las acciones tubulares distales de aldosterona. También

provoca aumento del aporte de sodio a la mácula densa inhibiendo asi la secreción de renina y
producción de Ang II. A diferencia de los otros PNs, el CNP tiene escasa o nula acción
diurética[16].
Logran sus efectos biológicos a través del GMPc luego de activar 2 receptores de PN (NPR)
biológicamente activos, del tipo guanilato ciclasa (unido a la membrana) denominados GC-A y
GC-B o NPR-A (o NPR-1) y NPR-B (o NPR-2)[2]. Un tercer receptor es el NPR-3, que se
desempeña como un receptor de “clearance” (depuración), por lo que es denominado NPR-c.
El GMPc es sintetizado a partir del GTP por las guanilciclasas (GC), enzimas de las cuales se
conocen hasta el presente desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanilato ciclasa soluble
es parcialmente homóloga a esas enzimas, y es el receptor del ON.
Las GCs de la membrana tienen una tipología característica que consiste en un dominio
extracelular, una región transmembrana y un dominio intracelular que contiene la región catalítica
en su terminal carboxilo; NPR-A y NPR-B tienen el dominio catalítico de guanilciclasa, mientras
que el NPR-c carece del mismo (funciona para depuración = “clearance” de los PNs). Estas
enzimas funcionarían como receptores para ligandos específicos.. La primera de las GC que fue
aislada presenta receptores para la familia de los PNs: GC-A para el ANP y el BNP y GC-B para
el CNP[17].
Doi y col.[18] han demostrado que el ANP y el BNP tienen alta afinidad por el GC-A, mientras
que el CNP se liga selectivamente al GC-B.
El BNP parece no tener un receptor específico, y usa el GC-A (NPR-A) para sus acciones y al
NPR-c para su depuración.
El BNP es introducido en la circulación en forma pulsátil a través de los senos coronarios en
respuesta al estrés de pared ventricular, siendo metabolizado por la endopeptidasa neutra
(aproximadamente el 30%) y por endocitosis mediada por receptor (aproximadamente el 70%,
sobre todo en el riñón)[19]. Tiene una vida media de 22 minutos.
En la insuficiencia cardiaca (IC) hay aumento de la densidad de los receptores de depuración o
clearance (NPR-c) concordante con su reducción de actividad biológica. Hay receptores de ese
tipo en las plaquetas, los cuales estarían regulados hacia arriba en la IC.
Pese a la elevación de los PN en la IC su acción biológica está severamente deprimida en
modelos experimentales y humanos, lo que podría explicarse por aumento de actividad del
Sistema Renina Angiotensina (SRA) y del Sistema Nervioso Simpático (SNS), o por regulación
hacia abajo de los receptores de los PN[20,21]. En la IC avanzada los receptores de los PNs están
regulados hacia abajo.
El receptor NPR-c contribuye a la depuración metabólica del ANP y del BNP y no estimula
generación de GMPc[20,21]. Los PNs se ligan a esos receptores quienes luego se internalizan,
siendo destruidos los péptidos por lisosomas; luego el receptor es reciclado y enviado hacia la
superficie. Este receptor de depuración está presente en varias células : CE, CMLV, células
glomerulares y parénquima pulmonar.
67
Otras acciones de los ANP

Además de sus acciones diuréticas y vasodilatadoras el ANP modula el SNS sensibilizando
las terminaciones nerviosas de los eferentes de los barorreceptores arteriales y cardíacos,
inhibiendo la transmisión simpática ganglionar y por acción sobre el SNC[21].. Hay un relativo
efecto inhibitorio en el tráfico simpático a los músculos esqueléticos (pantorrillas). También ejerce
efectos inhibitorios indirectos sobre el SNS al disminuir la activación de los BR cardiopulmonares
mediante el descenso de las presiones de llenado ventricular[22,23].
Thomas y col.[24] han demostrado experimentalmente en ovejas conscientes que el ANP, el
BNP y el CNP aumentan la respuesta bradicardizante a la activación de los receptores
cardiopulmonares. Los mismos autores también han demostrado en ratas y en ovejas
conscientes que el ANP aumenta la bradicardia del reflejo von Bezold-Jarisch (activado por
serotonina endovenosa).
Es muy importante la intervención de los PNs en el mantenimiento de la estabilidad
circulatoria, actuando como factores antihipertensivos y reductores del volumen líquido. Asi se ve
en la IC un significativo aumento de ANP y de BNP en los ventrículos cardíacos. Los PNs
provocan disminución del retorno venoso, y de alli disminución del VM.
Inhiben la acción vasoconstrictora del SRA, del SNS y de la ET.1 y en el SNC modulan el tono
vasomotor, la sed y la liberación de vasopresina.
También participan en la regulación del tamaño miocárdico, o sea actúan inhibiendo la
hipertrofia y la fibrosis. El ANP, in vitro, inhibe la hipertrofia de los miocitos cardiacos. En ratones
hipertensos carentes de GC-A se desarrolla una marcada hipertrofia cardiaca[17,24-26]. En el
estudio de Kishimoto Rossi, y Garbers[25] en ratones en los cuales se había producido expresión
en exceso del gen de GC-A, los niveles ventriculares de ANP se presentaron significativamente
disminuidos, coincidiendo con una disminución del área hipertrofiada; esto implica que el ANP
ventricular es un excelente marcador de hipertrofia miocítica. Se ha planteado la hipótesis de que
el camino de señalamiento a través de GC-A constituya un componente importante en la
regulación del tamaño miocítico, independientemente de la presión arterial, y que probablemente
proteja contra la hipertrofia miocítica.
En la sobrecarga hemodinámica hay un significativo aumento de la expresión de ANP y sobre
todo BNP en los ventrículos[24,25]. Pareciera que el ANP, en este caso, actúa no solamente como
sustancia endocrina sino también localmente, a través del GC-A, disminuyendo la hipertrofia
miocítica y la fibrosis de la matriz extracelular.
En un estudio de Tamura y col.[27] se establece que el BNP es un factor antifibrótico derivado
de los miocitos cardíacos in vivo y se aportan evidencias de su papel como regulador local del
remodelado ventricular.
El BNP antagoniza la estimulación de SERCA2a producida por aumento de precarga, a través
de un mecanismo via kinasa de GMPc y guanilciclasa-A[28]. Este mecanismo puede afectar
negativamente la contractilidad en pacientes con IC.
68
Experimentalmente la supresión o borrado (en inglés “deletion”) del ANP o de su receptor GC-
A lleva a hipertensión arterial crónica severa, mientras que la expresión en exceso de uno o
ambos de los dos produce una caída de presión arterial. La principal acción hipotensora del ANP
incluye la vasodilatación; aumento de permeabilidad vascular; inhibición del SRA por acciones
directas sobre las células yuxtaglomerulares; inhibición del tono simpático y estimulación de la
función renal.
El CNP en el endotelio
El CNP actúa como regulador del tono vascular y del crecimiento del músculo liso. Su
secreción a nivel endotelial es estimulada por citoquinas tales como el TGF-beta y el TNF-alfa[16].
Hobbs y col.[29] han descrito un nuevo camino de señalamiento en la vasculatura en el que
interviene el CNP y el el NPR-c y la apertura de una GIRK (G Protein-Coupled Inwardly-
Rectifying Potassium Channels) para hiperpolarización y relajación del músculo liso, o sea la
acción de EDHF. El CNP también contribuye a la regulación del flujo coronario. La activación del
CPN/NPR-c es importante para la regulación de la circulación coronaria comportándose como un
EDHF y su activación también representa un mecanismo de protección contra la injuria de
reperfusión.
Los PN en la insuficiencia cardiaca (IC)

La medición de la concentración plasmática de BNP parece una prueba sensible y específica
para identificar IC en los servicios de emergencia. Se diría que las pruebas iniciales en pacientes
presentándose con disnea serían determinación de niveles de BNP y radiografía de tórax, como
trataría de comprobar el estudio BNP (“Breathing Not Proper”).
El Breathing Not Properly Multinacional Study[30,31] es un estudio de 7 centros de EEUU,
Francia y Noruega cuyo objetivo ha sido valorar a las determinaciones de niveles plasmáticos de
BNP para el diagnóstico de IC en pacientes que se presentaren con disnea a los servicios de
emergencias. Se incorporaron 1.586 pacientes (64±17 años de edad, 56% varones, y el 40% con
historia de EPOC), que no habían padecido IM, y que no tenían insuficiencia renal ni algún
traumatismo que hubiera causado disnea. Los médicos participantes ignoraban los resultados del
test de BNP. Los resultados mostraron que los niveles medios de BNP fueron mayores en
aquellos a los que se les diagnosticó IC (~ 600 pgm/ml), que de los que padecían disfunción
ventricular pero no IC (~ 200 pgm/ml), mientras que los que tenían disnea no vinculada a IC
mostraron valores de ~ 40 pgm/ml.
El estudio PRIDE (N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency
Department Study)[32], estudiando los resultados del examen clínico y la determinación de pro-
BNP en pacientes con aparente IC, comparó la eficacia de los datos clínicos solamente con los
obtenibles con la medición de pro-BNP t-a, encontrando que el pro-BNP aisladamente fue
superior al criterio clínico aisladamente, mientras que el criterio clínico sumado a la determinación
de pro-BNP t-a fue superior al criterio clínico aisladamente y al pro-BNP aisladamente, con lo cual
69
se comprobó que es importante el agregado de la determinación de pro-BNP t-a para el correcto

diagnóstico diferencial de IC en la Guardia.
La determinación de BNP y del pro-BNP t-a es importante para el monitoreo de la
eficacia del tratamiento de la IC. Diversos estudios sobre eficacia del tratamiento de la
insuficiencia cardiaca en el largo plazo han mostrado cambios de BNP y pro-BNP que no
están más allá de las variaciones atribuibles a cambios biológicos. Puede cuestionarse el
pretendido éxito terapéutico cuando aparecen beneficios clínicos sin disminuciones
significativas de los niveles de BNP/pro-BNP. Wu AHB.: Serial testing of B-type natriuretic
peptide and NTpro-BNP for monitoring therapy of heart failure: The role of biologic
variation in the interpretation of results. Am Heart J 2006;152:828-34
Comparando entre si a los PNs y su valor en IC, las investigaciones indican que la elevación
de niveles plasmáticos de BNP es mas específica como marcador de disfunción ventricular
[33,34]
izquierda , por su origen ventricular, mientras que el ANP se produce principalmente en la
aurícula; esto se ha visto en ratas con provocación experimental de IC aguda causando infarto
agudo de miocardio (IAM). En la IC experimental sin provocación de IAM hay liberación
[35]
inmediata de ANP pero no de BNP , apareciendo este último tardíamente luego de prolongada
sobrecarga. Una constante en IC crónica es la elevación de ANP y de BNP.
Los PN tienen además un importante papel en el mantenimiento del estado compensado de
[36,37]
la disfunción ventricular izquierda asintomática (DVIA) . Participan en la homeostasis cardíaca
y renal durante la IC aguda a través de la liberación de ANP y en la precoz disfunción ventricular
izquierda a través del reclutamiento de BNP ventricular, pero su papel en la fisiopatología general
de la IC aún no está dilucidado.
[38]
Yu y col. señalan que es habitual la presencia de disfunción diastólica en casos de
disfunción sistólica, y que la alteración de la diástole se acompaña de aumento de los niveles de
ANP/BNP, o sea que ese incremento se asocia al comportamiento restrictivo observable en
ecocardiografía. Como corolario puede decirse que el patrón restrictivo es un indicador de IC más
severa, como lo muestra el aumento de los PN, la baja Fr.Ey. y la mayor presión de la arteria
[39]
pulmonar. Struthers , comentando este trabajo, destaca la importancia de contar con un medio
bioquímico para diagnosticar disfunción diastólica en el ámbito clínico.
[40]
Maeda y col. han encontrado altos niveles de ANP en la IC, asi como de N-A y ET-1, que
son premonitores de progresión de la IC. Para esos autores el incremento de BNP sería mejor
indicador (comparado con ANP) de alta presión de fin de diástole en pacientes con DVI
sintomática.
Se ha demostrado alteración de la liberación de ANP en humanos con miocardiopatía dilatada
e IC leve, indicando que en algunos casos puede existir un déficit en la producción de PN[41].
Además puede ser que exista una disminución de la respuesta orgánica natriurética a los PN
endógenos y exógenos[42].
En un estudio de Kinugawa y col.[43], en 84 pacientes con IC, se encontró en el análisis
univariado que la edad (P < 0.001), la relación cardiotorácica (P < 0.001), el nivel plasmático de
70
N-A (P < 0.0001), de ANP (P < 0.001), de BNP (P < 0.01), se correlacionaron significativamente
con el VO2 pico. El análisis de regresión indicó que la N-A y el ANP son determinantes
significativos del VO2 (R=0,61; P<0,0001). La noradrenalina (N-A) y el ANP fueron premonitores
independientes de la capacidad para ejercicio.
Stevens[44] ha demostrado que la transición de disfunción ventricular izquierda asintomática
experimental a IC manifiesta se acelera usando un inhibidor de los PNs: asi especula que
estrategias de tratamiento basadas en la potenciación de las acciones biológicas de los PNs
pueden retardar la progresión de la IC.
El BNP y el equivalente inactivo proBNP-ta son rápidamente liberados por los miocitos
después de su estiramiento y por ello son importantes marcadores de la IC aguda y
crónica. Hay una significativa relación inversa entre función renal y elevados niveles de
esos péptidos. A menor función renal mayor cantidad de péptidos.. La concentración de
esos péptidos en pacientes con insuficiencia renal corre a la par con la severidad de IC y
ofrece información pronóstica. En el ICON (Internacional Collaborative on NT-proBNP) se
han estudiado 1.256 pacientes de los cuales 720 (57%) presentaron IC aguda en su
presentación, y mostraron una concentración promedio de 4.647 pgm/ml. La creatinina
promedio fue 1,3±0,68 mgm/dl con una correspondiente filtración glomerular (F.Gl.) media
de 60,5±26,0 ml/min/1,73 m². Cuando la F.Gl. fue < 60 ml/min/1,73 m² la concentración
media de proBNP-ta fue mas alta que cuando la F.Gl. fue > 60 ml/min/1,73 m² (7.214 pgm/ml
vs 3.054 pgm/ml, P<0,001). La conclusión es que la determinación conjunta de F.Gl. y
proBNP-ta permite identificar pacientes con IC con más alto riesgo de mortalidad a corto
plazo. van Kimmenade RRJ, Januzzi JL, Baggissh AL, Lainchbury JG, Bayes-Genis A,
Richards AM, Pinto YM.: Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, renal function and
outcomes in acute heart failure. Redefining the cardiorenal interaction?. J Am Coll Cardiol
2006;48:1621-27
Los pacientes con IC tienen altos niveles de ANP originado principalmente en las aurículas y
del BNP, de los ventrículos. Estos niveles aumentados se correlacionan con la presión de wedge
(PW) y con la fracción de eyección (Fr.Ey.).
En casos de disnea que se presentan en la Guardia de Emergencias la eficacia para el
diagnóstico del BNP está significativamente reducida si los pacientes tienen IC crónica
previa, o sea que diagnosticar en esos casos descompensación de la IC, es difícil teniendo
en cuenta que en la IC crónica estable el BNP se presenta elevado, y los pacientes pueden
tener enfermedades concomitantes provocadoras de disnea. El resultado es una alta tasa
de resultados falsos postiivos, con lo cual la prueba pierde eficacia diagnóstica en forma
significativa. Pero aún así si la sospecha de IC es grande, sería poco común que en ese
caso la cifra de BNP esté por debajo de 100 pgm/ml. O sea que la cifra de BNP <100 pgm/ml
sirve para excluir el diagnóstico de IC. Cheng T, Sindone A, Foo F, et al: Influence of
history of heart failure on diagnostic performance and utility of B-type natriuretic peptide
testing for acute dyspnea in the emergency department. Am Heart J 2006;152:949-55
Se han estudiado los efectos relajantes vasculares coronarios del ANP, BNP y otros
vasodilatadores durante IC severa experimental en el perro, inducida por marcapaseo de alta
frecuencia[45]. En los perros con IC se elevaron los niveles de los péptidos pero se suprimieron los
efectos relajantes vasculares (comparados con controles, o sea perros sin IC); asi se sugiere la
existencia de una regulación hacia abajo de los receptores de los PN.
También se ha visto que la liberación de PN en respuesta a expansión de volumen está
alterada cuando se ha activado el SRA. En un estudio experimental en ratas se produjo
sobrecarga de volumen mediante una fístula aorto-cava, observándose atenuación de liberación
71
de PN, que se normalizó cuando se administraron inhibidores de la ECA o antagonistas de

receptor AT.1. Esa interacción entre los dos sistemas indicaría un mecanismo adicional de
beneficio de los IECA o de los bloqueadores del receptor de angiotensina en la IC[46].
Se ha encontrado un encadenamiento genético de ACV, en un estudio realizado en 22.071
médicos (hombres) desde 1982 a 1999[47]. El ADN en aquellos con ACV muestra una variante
molecular en el exon 1 del gen del ANP, y esto se asocia con un aumento de 2 veces del riesgo
de ACV, constituyendo un factor de riesgo independiente. En los ACV no aparecen
modificaciones genéticas del BNP. El exon 1 codifica los primeros 16 aminoácidos del ANP de
larga acción.
A través de estudios experimentales en ratones transgénicos se conoce que la expresión
disminuida de genes de PNs se asocia con altos niveles de presión arterial e hipertrofia
ventricular izquierda, mientras que cuando hay expresión en exceso se presenta hipotensión
arterial[48,49].
El BNP se encuentra elevado después de hemorragia subaracnoidea provocando diuresis y
natriuresis (agotamiento de sal cerebral) y puede exacerbar déficit neurológicos tardíos[50].
Los niveles elevados del proBNP-ta son premonitores de IC pero también de eventos
cardiovasculares mayores. En los pacientes con incremento de proBNP-ta la medicación
con estatinas reduce significativamente el riesgo de esos eventos. Heart prevention Study
Collaborative Group : N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, vascular disease risk, and
cholesterol reduction among 20,536 patients in the MRC/BHF Heart Protection Study. J Am
Coll Cardiol 2007;49:311-9
Valores de los niveles plasmáticos de los PNs

Los niveles plasmáticos de BNP aumentan con la edad, siendo la media 26,2±1,8 pg/ml para
pacientes de 55-64 años; de 31,0±2,4 pg/ml para los de 65-74 años; y 63,7±6 pg/ml para los
mayores de 75 años. Los niveles están aumentados en la insuficiencia renal y en todos los
dializados. El BNP se correlaciona estrechamente con la clasificación funcional de la IC (NYHA),
observándose los mayores niveles del péptido en las clases más severas (152±16 pg/ml para
clase I, 590±31 pg/ml para clase III y 960±34 pg/ml para clase IV)[51].
Para Maisel[51] el punto de corte para sin IC/con IC podría ser 100 pgm/ml, que muestra una
sensibilidad del 82,4% para todos los casos de IC y del 99% para IC clase IV (NYHA). La
especificidad fue mayor del 95% comparando a los pacientes con todos lo con IC. Pueden
usarse dos límites, uno superior como el mencionado para mayor especificidad y valor pronóstico
positivo y uno más bajo de 40-60 pg/ml para mayor sensibilidad y valor pronóstico negativo.
En el estudio Framigham se ha señalado que los niveles de PNs predicen una amplia variedad
de eventos futuros cardiovasculares y que proveen información que se suma a la obtenida por
factores de riesgo habituales establecidos[52]. Encuentran importante asociación entre niveles de
PNs y riesgo de muerte por toda causa, ACV o ataques isquémicos transitorios, y eventos
cardiovasculares mayores.
72
Tang y col.[53] informan que más de 1 de 5 pacientes con IC crónica y síntomas vistos en
Consultorio Externo de su Clínica de Insuficiencia Cardiaca tienen BNP <100 pgm/ml, niveles que
son considerados normales en algunos estudios.
Wang y col.[54] encuentran que las mujeres tienen niveles de PNs marcadamente superiores a
los de los hombres. Han elaborado una Tabla con valores normales (percentilos 95 y 97) de BNP
para edad y sexo.Tabla 5-I
Para Atisha y col.[55] el punto de corte con respecto a niveles de BNP para la detección de IC
sería de 20 pgm/ml.
Doust y col.[56], en un importante metanálisis de 20 estudios, emplean como unidad de medida
picomoles por litro en vez de
Tabla 5-I. BNP (pgm/ml)[50] picogramos por mililitro , siendo que
HOMBRE MUJER
1 pgm/ml = 0,289 pmol/lt. y señalan
Edad Percen Percen Perce Percen
tilo 95 tilo 97 ntilo tilo 97 que con un punto de corte de 15
95
pmol/lt la prueba tendrá alta
20-49 21 26 31 38
50-59 21 26 31 42 sensibilidad, y que los pacientes
60-69 28 50 39 54 con valores de BNP por debajo de
70 ó 48 52 69 71
esa cifra pueden ser excluídos del
mas
Prom, 26 34 38 54 diagnóstico de IC.
todas pm/ml
edades
Los PN en el diagnóstico y
pronóstico de la IC. Primeros aportes
Se les asigna un importante papel como indicadores pronósticos. Han sido propuestos como método de
[57] [58]
diagnóstico de IC en el paciente añoso, por Davis y col. en el año 1992 y Wallen y col. en 1997, y aportan
información muy útil para la prevención, detección precoz y tratamiento.
[59]
Hall y col. señalaron en el año 1994 que el proANP t-amino es un poderoso indicador pronóstico
independiente en pacientes con Disfunción Ventricular Izquierda Asintomática (DVIA) luego de IM (246 pacientes
del estudio SAVE).
[60]
Smith , estudiando 155 pacientes entre 70 y 84 años de edad, concluye con que la determinación de los
niveles plasmáticos del BNP puede ser empleada en la pesquisa de DVIA en la comunidad añosa, aunque no es
tan buena prueba como para establecer con firmeza el diagnóstico, siendo en ese caso preferible la
ecocardiografía.
[61]
En el estudio SAVE , en pacientes que sufrieron un IAM y continuaron luego con DVIA con Fr.Ey. <= 40%, se
vió que la determinación de ANP, de aldosterona y de N-A permite conocer la posibilidad de eventos cardíacos
futuros. De las tres hormonas el ANP pareció ser el mas importante como indicador pronóstico.
[62]
Cowie y col. han señalado que en pacientes con síntomas que hacen sospechar IC, el aumento de BNP
plasmático se presenta como un marcador útil de la presencia de la enfermedad.
[63]
Al respecto Bettencourt y col. estudiando pacientes que había sufrido un infarto de miocardio, señalaron que
los niveles de BNP son seguros para el diagnóstico de IC, pero sobretodo para el caso de disfunción diastólica
primaria.
[64,65]
Fruhwald y col. encontraron correlación entre niveles elevados de PNs y parámetros por Doppler de
trastornos de llenado ventricular en pacientes con miocardiopatía dilatada y disfunción diastólica. Han señalado
que el aumento de proANP t-a y de BNP indica mal pronóstico, habiendo una significativa diferencia entre niveles
de PN y parámetros Doppler de disfunción diastólica según ésta sea leve o severa. El proANP t-a se correlacionó
con el diámetro auricular izquierdo, la Fr.Ey., y la relación E/A por Doppler del flujo transmitral.
[66]
Con respecto al valor de los PN para el pronóstico, Tsutamoto y col. midieron los niveles plasmáticos de
ANP, BNP, N-A, angiotensina II y ET-1 y monitorearon parámetros hemodinámicos en 290 pacientes con DVIA o
mínimamente sintomática (clase funcional I-II, Fr.Ey. = 37%), haciendo un seguimiento de 812 días. Evaluaron la
asociación de variables con mortalidad y morbilidad. 24 pacientes fallecieron y 25 fueron hospitalizados por
agravación de su IC. Dentro de 21 variables tales como carácterísticas clínicas, tipos de tratamiento, alteraciones
hemodinámicas y presencia de factores neurohumorales, los altos niveles de BNP (p<0,0001), N-A (p=0,042),
índice de VFD (p=0,0035), y PFD (p=0,033) mostraron ser predictores independientes de mortalidad y morbilidad.
Entre todas las determinaciones únicamente el alto nivel de BNP se mostró como premonitor independiente de
mortalidad en esos pacientes (p<0,0001). Los resultados indican que la presencia de altos niveles de BNP aporta
información importante sobre mortalidad y morbilidad en pacientes con DVI asintomática o mínimamente
sintomática. Ver Figura 5-1
73
El pro-BNP t-a, asi como la cardiotrofina, aumentan en la estenosis aórtica en forma proporcional al gradiente
de presión transvalvular, pudiendo la determinación de ambas ser usada como indicador no invasivo de
[67]
progresión .
En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron ANP, BNP y
[68]
proANP t-a en relación a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma continua por telemetría .
El BNP mostró el mayor incremento relativo. Los análisis multivariados evaluando cambios de los PNs y las
presiones auriculares mostraron que la presión auricular izquierda (PAI) tuvo la más fuerte correlación con el
BNP. Los PNs se corrrelacionaron con la presiones auriculares siendo el BNP el marcador mas sensible de las
presiones de llenado comparado con ANP y proANP t-a.
En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al año, mostrando así su utilidad para la
[69]
estratificación de riesgos .
La Food and Drugs Administration de USA (FDA) ha aceptado el uso para diagnóstico de IC
de la prueba “Triage BNP Test”. También las guías para el diagnóstico de IC de la Sociedad
Europea de Cardiología han reconocido el valor potencial del uso del BNP (BNP) para el
diagnóstico y manejo de la IC. Las Guías de la American Heart Association y del American
College of Cardiology de EEUU consideran que el uso de los PN para el diagnóstico de IC aún
debe ser aclarado. Sin embargo, M. Redfield – en una reciente Editorial propone que esas Guías
conjuntas respalden el uso de los BNP para el diagnóstico de la IC[70] .
Otro uso, sumamente adecuado, podría ser la estratificación de riesgos en la IC[71].
Para Brandt[42] el proANP t-a (que es un fragmento sin actividad biológica más fácilmente
dosable por su lenta depuración plasmática y por ser más estable) tiene buena especificidad y
sensibilidad para el diagnóstico de pacientes con DVIA. Está consistentemente aumentado en
pacientes en clase I de la NYHA.
En un estudio de una población de pacientes con disnea, los hipertensos tuvieron mayores
niveles de proBNP t-N que los normotensos[72]. La diferencia desapareció cuan fueron excluidos
del análisis los con disfunción diastólica. Esto sugiere que la hipertensión arterial puede ser un
factor confundidor que potencialmente disminuye la especificidad del proBNP t-N para el
diagnóstico de insuficiencia cardiaca.
En el estudio de Steg y col.[73] se comparó la eficacia de la determinación de BNP con la
ecocardiografía en el diagnóstico de IC en la Sala de Emergencias. Se estudiaron 1.586
pacientes con disnea aguda, yendo 709 de ellos a ecocardiografía para determinación de Fr.Ey.:
492 pacientes, o sea el 69,4% tuvieron un diagnóstico final de IC. Los pacientes con el
diagnóstico ecocardiográfico de IC mostraron valores más altos de BNP (693 pgm/ml) que los
considerados sin IC (129 pgm/ml), siendo el valor de p<0,0001. La sensibilidad de BNP (=>100
pgm/ml) para el diagnóstico de IC fue del 89% y la especificidad del 73%, mientras que los
valores de Fr.Ey. =< 50% mostraron sensibilidad del 70% y especificidad del 77%. La proporción
de pacientes correctamente diagnosticados fue del 67% considerando solamente el BNP, 55%
con solo la Fr.Ey., 82% sumando ambos, y 97% cuando se añadieron datos clínicos,
electrocardiográficos y radiológicos. La conclusión fue que la determinación de BNP es superior al
ecocardiograma, pero que ambos métodos tienen un importante valor cuando se los combina.
Hay importantes diferencias entre las determinaciones de BNP y de proBNO t-a[74]: 1) BNP es
menos influenciable por la edad y la función renal; y 2) tiene un solo punto de corte para el
diagnóstico de IC; 3) el BNP tiene una vida media de ~22 minutos y puede entonces reflejar
cambios en la presión capilar pulmonar cada dos horas, mientras que la vida media del proBNP t-
74
a es 120 minutos, siendo capaz de monitorizar solamente cambios hemodinámicos que sucedan
cada 12 horas.
Hay una relación inversa entre Indice de Masa Corporal (IMC) y concentración de BNP en
sujetos con y sin IC, habiéndose propuesto como explicación la presencia de un aumento de la
expresión del receptor depurador de PN (NPR-c) por el tejido adiposo. En el estudio Dallas[75] se
trató de demostrar si la concentración de proBNP t-a - que se estima no es depurado por el NPR-
c - no se correlaciona con obesidad, y además si BNP se relaciona inversamente con masa
aumentada por obesidad pero no con masa de la delgadez. No pudo demostrarse que los bajos
niveles de BNP de la obesidad se deban a aumento de su depuración, mediada por el NPR-c.
Los obesos tiene bajos niveles circulantes de PNs[76,77], lo cual puede contribuir a su
predisposición a hipertensión arterial, y esto debe ser tenido en cuenta cuando se usan los
mismos para detección de insuficiencia cardiaca. Más aún si esta disminución de niveles de PNs
es más acentuada en obesos con insuficiencia cardiaca. Se han intentado distintas explicaciones:
sobrecarga hemodinámica; lipoapoptosis, alteración de la oxidación de ácidos grasos, o daño
vascular difuso.
En la obesidad hay disminución de la lipólisis. La lipólisis está modulada por las catecolaminas
que la estimulan y por la insulina que la inhibe. Los PNs tienen similar potencia estimulante de la
lipólisis que las catecolaminas y los adipocitos expresan el NPR-c (clearance), con lo cual puede
presentarse un estado de reducida concentración de PNs, con consiguiente retención de sodio y
aumento de volumen, eventos característicos de la hipertensión arterial de los obesos[76].
Niveles de PNs más altos que los normales son encontrados frecuentemente en pacientes
añosos sin IC manifiesta[78]; esto se explica por ciertos grados de disfunción renal y disfunción
sistólica, HVI y función diastólica alterada sin evidencias de IC.
El nivel plasmático de BNP da importante información pronóstica que es independiente de las
determinaciones hemodinámicas - tales como presión de wedge y Fr.Ey - para predecir
mortalidad. La presencia de niveles elevados de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es un
[79,80]
fuerte indicador de pobre pronóstico . El BNP tiene mayor potencial para ser usado en
estratificación de riesgos, aunque el ANP parece ser mejor indicador de disfunción ventricular. En
la evolución de un IAM, la concentración de BNP puede ser un marcador útil de remodelado con
mala adaptación[81].
En un estudio de Nilsson y col.[82], consistente en el seguimiento durante un año de pacientes
que habían sufrido su primer IAM transmural, observaron por medio de Resonancia Magnética
Nuclear que aproximadamente el 30% de los infartados mostró incrementos paulatinos del índice
de volumen de fin de diástole (IVFD) y del índice de volumen de fin de sístole (IVFS), sin que se
presentasen cambios en la Fr.Ey.. Concluyeron diciendo que los pacientes que desarrollarán
dilatación pueden ser identificados precozmente después del IAM cuando presentan niveles
elevados de proBNP t-a (nivel basal proBNP t-a >115 pmol/lt).
En pacientes con enfermedad coronaria estable se encuentran niveles elevados de BNP
asociados con isquemia de miocardio inducible, sobre todo en aquellos con antecedentes de
75
infarto de miocardio : asi se explica por que las pruebas de BNP no son específicas de disfunción
ventricular izquierda en pacientes coronarios[83].
Para BNP valores menores de 100 ng/l hacen improbable la existencia de IC, mientras que
para proBNP-ta valores >de 450 ng/l para menores de 50 años de edad y de =>900 ng/l para
=>50 años de edad, son sensibles y específicos para el diagnóstico de IC. Cuando el valor
es <300 ng/l es altamente improbable la existencia de IC (valor predictivo negativo= 99%).
Tienen valores altos los pacientes con insuficiencia cardiaca derecha, sepsis, sobrecarga
de volumen, stroke, e hipertrofia ventricular izquierda. En pacientes con edema de pulmón
e insuficiencia mitral aguda, pueden no elevarse inicialmente los valores mencionados.
Jaffe AS, Babuin L, Apple FS.: Biomarkers in acute cardiac disease. J Am Coll Cardiol
2006;48;1-11
[62]
Para Cowie , basándose en un estudio de 106 pacientes con síntomas de reciente comienzo con
diagnóstico de IC, la determinación de BNP como prueba diagnóstica tiene una sensibilidad del 97%, una
especificidad del 84%, un valor predictivo positivo del 70% y un valor predictivo negativo del 98%. Resultados
[84]
similares se encontraron en un estudio de McDonagh de detección primaria en una población de 1.653 adultos
[55]
de 25 a 75 años de edad y en otro de Smith y col. .
En 466 pacientes referidos al

Laboratorio de Ecocardiografía de
la Mayo Clinic[85] para evaluación de
pg/ml
500
290 pacientes, seguidos
450 PNA su función sistólica, se valoró la
400 PNMC durante 812 días:
350
PNMC p<0,0001 determinación de BNP como forma
300
250
200
N-A p=0,042 de estratificación de riesgo. Se
150 IxVFD p=0,0035 excluyeron a los pacientes con
100
50 PFD p=0,033
0
disfunción ventricular izquierda
NYHA II NYHA III NYHA IV
previa documentada, a los
Tsutamoto T, 1997
portadores de prótesis valvular o
Figura 5-1. BNP (PNMC) y ANP (PNA) en IC, según clase
con valvulopatías, a los con
funcional. (Tsutamoto).
cardiopatías congénitas, con
miocardiopatías, con insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl), o a los enviados para evaluación
por presentar soplo cardiaco siendo asintomáticos. Se definió como anormal un nivel de BNP >37
pg/ml (media + 2 derivaciones estándar en normales). Con pacientes con Fr.Ey. >35% pero <45%
la sensibilidad de la determinación de BNP fue 79%, la especificidad 64%, el Valor Predictivo
Positivo (VPP) 21% y el Valor Predictivo Negativo (VPN) 96%. Cuando la Fr.Ey. fue menor de
35%, la sensibilidad (determinación de BNP) fue 90%, la especificidad 61%, el VPP 9,8% y el
VPN 99,3%. Estos resultados indican que la determinación de BNP puede ser útil para la
detección o exclusión de disfunción sistólica en pacientes en riesgo, permitiendo una pesquisa
mas amplia y reduciendo la necesidad de otros métodos diagnósticos. Un problema es la falta de
especificidad y el muy modesto VPP.
Selvais y col.[86] estudiaron el valor pronóstico del ET-1, proANP t-a y BNP para mortalidad
cardíaca a largo plazo en pacientes con tratamiento completo por IC. Se midieron las
concentraciones plasmáticas de los péptidos en 109 pacientes con Fr.Ey <35%, de clase
funcional II (n° 65) o III a IV (n° 44), de la NYHA. Seguimiento a 3 años. El resultado fue que las
elevaciones de las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor que distintos
76
marcadores clínicos a un grupo de alto riesgo, probablemente candidatos a trasplante o a nuevos

intentos terapéuticos.
En pacientes con IC y función sistólica preservada Andersson y Hall[87] evaluaron el valor
pronóstico del proANP t-a. De 149 pacientes estudiados, 84 presentaban función sistólica
preservada, con Fr.Ey.=>40%. Los pacientes fueron seguidos durante 7 años. La conclusión del
estudio fue que el proANP t-a elevado es un marcador pronóstico independiente de mayor
mortalidad y morbilidad en pacientes con IC con función sistólica preservada.
En la disfunción diastólica aislada se han encontrado niveles aumentados de BNP[88-90]. Ver
Figura 5-2
En un estudio de Troughton y col.[91] se determinaron los niveles de BNP en 106 pacientes
sintomáticos con disfunción cardiaca sistólica, y se estudiaron por ecocardiografía modo M-color
(CMM) e imagen de Doppler Tisular (TDI) las funciones diastólicas y sistólicas ventriculares
izquierda y derecha. Se encontró que los niveles plasmáticos de BNP están significativamente
relacionados a nuevos índices aportados por las técnicas CMM y TDI, incluyendo los de
relajación por medio de estudio de velocidad del anillo mitral, y determinaciones de complianza
ventricular y presiones de llenado. Además los niveles de BNP se correlacionaron positivamente
con la gravedad de la disfunción ventricular derecha y de la insuficiencia mitral. Cuando los
niveles de BNP estuvieron dentro de límites normales hubo menor alteración de las funciones
sistólica y diastólica, mostrando solo grados leves de insuficiencia ventricular derecha y de
insuficiencia mitral.
En el estudio Rapid Emergency
PNMC en normales y en disfunción diastólica Depatment Heart Failure Outpatient
Trial (REDHOT)[92] se observaron las
Normal
300
pg/ml relaciones entre el BNP con el
250
diagnóstico y pronóstico de IC y toma
DD 200
150 de decisiones en 464 pacientes que

100
se presentaron con dificultades
50
0
respiratorias en los Departamentos
DD
Normal
de Emergencias de los centros
Lubien E, De María A, et al. Circulation 2002;105:595
participantes, y que admitieron se les

Figura 5-2. BNP (en la figura PNMC) en disfunción diastólica
determine BNP en la admisión. Uno
de los criterios de inclusión en el estudio estipulaba que el nivel de BNP fuese >100 pgm/ml. De
los 464 pacientes el 90% fue internado. Los dos tercios de los pacientes internados fueron
considerados como de clase III ó IV (NYHA). El nivel elevado de BNP fue un premonitor potente
de la evolución a 90 días. De los pacientes internados el 11% tuvo niveles de BNP <200 pgm/ml
(66% de estos estaban en clase funcional III-IV). La tasa de eventos combinados (episodios de IC
con consulta - internación o muerte) a 90 días en el grupo primitivamente admitido con BNP <200
pgm/ml fue de 9%, mientras que los que habían presentado BNP>200 pgm/ml fue del 29%
(p=0,006). La conclusión del REDHOT fue que en pacientes que se presentan en las guardias
77
con aparente IC, hay una discordancia entre la gravedad de la IC percibida por los médicos
actuantes y la determinada por los niveles de BNP. Los niveles de BNP pueden predecir la
evolución y de esta forma pueden ayudar a la toma de decisiones tales como la de internar a los
pacientes, o indicar tratamiento ambulatorio o domiciliario.
En el preoperatorio de cirugía cardiaca se ha encontrado que la determinación de BNP es útil
para predecir complicaciones posoperatorias y evolución. En estos casos el punto de corte es
mucho más alto, y se observa evolución más tórpida cuando supera los 385 pg/ml, siendo mas
alta la mortalidad a un año en aquellos que superan ese nivel[93].
La activación neurohormonal y el comportamiento ante ejercicio han sido usados como
indicadores pronósticos en IC. Isnard y col.[94] estudiaron 264 pacientes con IC por disfunción
sistólica. Midieron ANP, N-A y ET-1 en reposo y luego fueron a ejercicio máximo limitado por
síntomas con determinación de consumo de oxígeno (VO2). En un análisis univariado la clase
funcional (NYHA), la presión arterial sistólica en reposo, el diámetro de fin de diástole, la Fr.Ey., el
VO2pico , el % del VO2pico predecido, el ANP plasmático, la N-A plasmática y el ET-1 se asociaron
con supervivencia sin trasplante cardiaco urgente. En un análisis de regresión escalonado
multivariado solamente el ANP plasmático (p=0,0001), la Fr.Ey. (p=0,007), y la N-A plasmática
(p=0,035) fueron predictores de muerte o de trasplante urgente, y no así el VO2..
La función renal alterada es mas fuerte predictor de mortalidad que la Fr.Ey. y la clase
funcional, y se asocia con niveles aumentados de proANP t-a[95].
La expresión de genes de ANP y de BNP en el VI está regulada en forma diferente en
corazones con sobrecarga de presión. La expresión de ANP se ve incrementada cuando se
desarrolla hipertrofia ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresión del
BNP es necesaria la transición de HVI a IC[96].
Se ha visto en casos de miocardiopatía hipertrófica que el espesor de la pared del ventrículo
izquierdo es un fuerte premonitor independiente de los niveles de BNP, por lo cual se relativiza la
importancia del péptido para el diagnóstico precoz o diferencial de IC[97]
La fibrilación auricular[98,99] es una determinante de aumento de niveles de proANP t-a, y hace
confundir la visualización de la relación con la disfunción ventricular que tienen los PNs. Es
además una arritmia de frecuente observación en los ancianos, quienes como hemos dicho
muestran gran prevalencia de IC.
No se conoce a ciencia cierta el papel del CNP en la fisiopatología de la IC. Wright y col.[100]
estudiaron 305 pacientes con disnea de reciente comienzo y/o edemas periféricos que se
presentaron en consultorios primarios, por medio de determinación de proCNP t-a y otras
hormonas plasmáticas vasoactivas y de ecocardiografía. Se diagnosticó IC en el 25,2 %. EL CNP
t-N estuvo elevado en pacientes con IC, relacionándose con la edad, la función renal y la fracción
de acortamiento en el ecocardiograma. El hallazgo de aumento del CNP t-N en la IC indicaría la
presencia de una respuesta compensadora endotelial de la vasculatura periférica.
78
Para Logeart y col.[101] la presencia de altos niveles de BNP (punto de corte 350 ng/l) en el alta
luego de internación por IC descompensada, es un marcador independiente de muerte o
reinternación (a 6 meses), más relevante que otros indicadores clínicos o ecocardiográficos.
Se ha estudiado la variabilidad biológica de las determinaciones de tanto BNP como
proBNP-ta en individuos sanos y en pacientes con IC crónica estable. De allí se calcularon
valores de cambio como referentes (VCR) para interpretar resultados de estudios sobre
tratamiento de la IC, donde se obtuvieron cambios seriados de concentraciones de BNP y
de proBNP-ta, permitiendo evaluar el éxito de la terapia en pacientes internados
(tratamiento en el corto plazo) o en ambulatorios (tratamiento a largo plazo). En los
internados los estudios han demostrado una significativa disminución de niveles de BNP y
proBNP-ta juntamente con evidencias clínicas de mejoría. Pero por lo contrario en muchos
estudios sobre tratamiento que usaron controles a largo plazo, se observaron cambios en
los niveles de BNP y proBNP-ta que no difirieron de las variaciones biológicas, por lo cual
es cuestionable el valor de los ensayos clínicos que hubieran demostrado beneficios
clínicos sin significativos cambios en los niveles de los marcadores. Wu AHB: Serial
testing of B-type natriuretic peptide and NTpro-BNP for monitoring therapy of heart failure:
The role of biologic variation in the interpretation of results. Am Heart J 2006;152:826-834
----------------------------------------------
En un pequeño estudio sobre cambios en los niveles de proBNP-ta luego de tratamiento de
descompensación aguda en pacientes añosos mayores de 70 años con IC con función
sistólica preservada (ICFSP). Se encontró que la terapia de descarga provoca una
significativa reducción de proBNP-ta, que corre paralelo con las disminuciones de las
presiones de llenado ventricular, las cuales no difieren entre los que presentan o no
disminuciones de proBNP-ta.. Esto significa que los cambios del péptido en el corto plazo
no dependen exclusivamente en la mejoría aguda de las condiciones hemodinámicas.
Cioffi G, Tarantini L, Stefenelli C, et al.: Changes in plasma N-terminal proBNP levels and
ventricuar filling presures during intensive unloading therapy in elderly with
decompensated congestive heart failure and preserved left ventricular systolic function. J
Cardiac Fail 2006;12:608-15
En pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio pero que permanecen
asintomáticos, la determinación del BNP denota que sus niveles aumentan en proporción al
tamaño de la necrosis, constituyendo un dato importante para predecir el desarrollo de IC[102].
Nishikimi y col.[103] encuentran que los niveles de los PNs se encuentra aumentados en pacientes
con enfermedad coronaria pero sin alteraciones en la función ventricular. Diversos investigadores
señalan que los niveles plasmáticos de ANP, BNP y proANP t-a están elevados en la IC, en el
IAM y en la HTA. De estos el mejor marcador de existencia de estenosis coronaria de alto grado
es el proANP t-a.
Se ha visto que el BNP plasmático está aumentado en casos de síndrome coronario agudo,
quizás en relación con disfunción ventricular . En el estudio OPUS-TIMI 16 (Orbofiban in Patients
with Unstable Coronary Syndromes-Thrombolysis in Myocardial Infarction 16 study)[104] los niveles
plasmáticos de BNP se correlacionaron con el riesgo de muerte, a 30 días y 10 meses. El nivel de
BNP se asoció con el riesgo de nuevo o recurrente infarto de miocardio, y aparición o
empeoramiento de IC a 10 meses. O sea que la determinación bioquímica del BNP pocos dias
después de la iniciación de los síntomas isquémicos aporta importante información con respecto
al pronóstico de los mismos.
En pacientes con insuficiencia aórtica y función ventricular izquierda normal, Eimer y col. han
encontrado elevación de los niveles de BNP que expresarían presencia de remodelación[105]
79
Solamente los PNs han sido suficientemente estudiados como marcadores biológicos
de IC, mostrando un nivel adecuado de sensibilidad, especialmente para diagnóstico,
aunque también con importantes implicancias pronósticas a corto y largo plazo. Además
del BNP y del proBNP t-a (NT-proBNP) se presenta actualmente como un marcador de
relevancia el proANP 31-67 (vasodilatador), que parece ser el marcador mas sensible para
la detección de IC de clase funcional I, pero debe ser medido por radioinmunoensayo, con
lo cual se hace difícil su uso en los servicios de emergencia. La H-FABP (ver Tabla) es la
Heart-type fatty acid-binding protein, que transporta los ácidos grasos en los miocitos, y
cuando se presenta elevada juntamente con BNP se asocia con mayor mortalidad y
morbilidad. La MLC-1 es un marcador de injuria miocárdica; sus niveles sanguíneos están
elevados en más de la mitad de los pacientes con insuficiencia cardiaca, en los que implica
un riesgo mayor de mortalidad del 11%, comparado con los que no tienen tal aumento de
nivel. Los marcadores vinculados con la inflamación son las interleucinas 1 y 6 y el TNF-a,
a los que se agregan las moléculas de adhesión como el ICAM-1 y la P-selectina. La
concentración en aumento del TNF-a se correlaciona con la activación neurohormonal y la
Clase funcional (NYHA), y también negativamente con la supervivencia. Otros pretendidos
marcadores figuran en el cuadro, pero resta aún comprobar su valor como indicadores
diagnósticos y pronósticos. Buvat de Virginy DR.: Novel and potencial future biomarkers
for assessment of the severity and prognosis of chronic heart failure. Heart Fail Rev
2006;11:333-44
.
Adrenomedulína
Kitamura y col. identificaron en el año 1993 un nuevo péptido hipotensor aislado del
[106]
feocromocitoma, al que denominó adrenomedulína (AdrM) . La AdrM consta de 52
aminoácidos y fue aislada juntamente con otros péptidos tales como el CGRP (Calcitonin Gene
Related Peptide) y el VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), y se piensa que pertenece a la
superfamilia del primero.
El gen de la AdrM está localizado en el cromosoma 11 y es expresado en numerosos tejidos,
habiendo altas tasas de transcripción del gen y síntesis del péptido en células musculares lisas
vasculares (CMLV) y endoteliales (CE)[107].
Contribuye a la homeostasis y su acción vasodilatadora- probablemente mediada por el ON y
el AMPc - ha sido bien documentada. Está presente en el SNC y puede tener un papel en la
modulación del apetito a la sal, la sed, y la actividad simpática[108,109].
El precursor de la AdrM es la preproadrenomedulina que consta de 185 aminoácidos. La
proadrenomedulína contiene aparte de la AdrM otro péptido designado como PAMP (proAdrM N-
terminal 20 Peptide). El PAMP inhibiría la transmisión neuronal en las terminaciones simpáticas
periféricas mientras que la AdrM relajaría directamente al músculo liso vascular[110].
El ANP aumenta la liberación de AdrM, por lo que la acción diurética e hipotensora del péptido
[110]
podría deberse en parte a ésta última sustancia .
La AdrM tiene efecto hipotensor por acción directa sobre las CMLV por medio del aumento de
AMPc, y por acción sobre las CE incrementando la producción de ON. Cuando se la inyecta
endovenosa aumenta la tasa de flujo en aquellos órganos en donde el gen de la AdrM está
altamente expresado, o sea que actúa como una hormona vasoactiva paracrina o autocrina. Es
80
secretada por las CE y CML y los secretagogos son las citoquinas, tales como TNF α y β, IL-1α,
IL-1β y también ET-1[111]. Los fibroblastos son un sitio importante de producción de AdrM.
La AdrM aumenta el VM y la contractilidad de VI in vivo y tiene un efecto directo inotrópico in
vitro. Su concentración plasmática está aumentada en la HTA, en la insuficiencia renal crónica y
en la IC. En la IC inducida por marcapaseo en perros se activa AdrM durante la progresión,
existiendo correlación entre masa ventricular aumentada y concentraciones de AdrM. En el
estudio de Romppanen y col.[112] se observó que el gen de AdrM es precozmente activado bien
antes del desarrollo de HVI, imitando la rápida producción de proto-oncogenes en respuesta a
estrés hemodinámico. La sobrecarga de presión estimula la producción del gen de AdrM en la
aurícula izquierda, aún antes que en el ventrículo. La inducción de AdrM es independiente de la
Ang II y del Et-1.
[113-115]
La concentración plasmática de AdrM está aumentada en pacientes. con IC , y se ha
comprobado que está presente en el corazón humano, habiendo sido detectada en otros órganos
[114]
como la suprarrenal, pulmones, riñón, órganos gastrointestinales y cerebro . En la IC se
relaciona inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD. Inhibe la liberación de ET-1 y de
Ang II, de aldosterona, de ACTH, y de catecolaminas por las suprarrenales; es vasodilatadora y
diurético-natriurética.
Actúa como factor autocrino o paracrino homeostático en la regulación de la función
[116-122] [118] ++
cardíaca . Según Szokodi y col. tiene efecto inotrópico positivo por liberación de Ca de
[119]
los almacenes intracelulares, hecho ya señalado por Parkes . Szokodi[118] también señala que
la inhibición de la sintetasa de ON (con L-NAME) permite observar el efecto inotrópico positivo en
fase precoz, indicando que la AdrM puede activar el ON con el resultado de atenuación de la fase
inicial de inotropismo positivo.
Ihara[123] encuentra efecto inotrópico positivo del AdrM en el músculo papilar de rata,
observando que también aumenta significativamente el contenido intracelular de AMPc. El efecto
inotrópico positivo se incrementa administrando un inhibidor de la fosfodiesterasa, indicando que
el inotropismo positivo responde a la vía del AMPc.
El AdrM actúa en el SNC y modifica el apetito de sal, la sed y la actividad simpática[109,124,125].
Inhibe la secreción de aldosterona en la suprarenal[126,127] y de ET-1[128] en las CMLV. A su vez la
estimulación de los receptores ETB aumenta la producción de AdrM por las CE aórticas en el
perro[129].
Se han encontrado niveles aumentados de AdrM en la hipertensión arterial, en la insuficiencia
renal y en la IC, en relación con la gravedad de la enfermedad[130] actuando el péptido sobre los
[131]
miocitos cardíacos aumentando en ellos la síntesis de ON , con intervención del AMPc. La
[130]
AdrM plasmática se correlaciona con la presión de wedge .
[132] [133,134]
También ha sido encontrado en la estenosis mitral y en el IAM y en la miocardiopatía
[135]
hipertrófica .
81
La AdrM vasodilata más los vasos pulmonares que los sistémicos, por lo cual se piensa que
regula la circulación pulmonar. La forma activa de AdrM es depurada del plasma en el pulmón, y
los pacientes con estenosis mitral tienen concentraciones venosas de AdrM significativamente
mas altas que normales, que servirían para atenuar los incrementos de resistencia arterial
pulmonar en la hipertensión pulmonar secundaria de la estenosis mitral[136]. Es potente
vasodilatador de las arterias pulmonares, y este efecto no es mediado por receptores del
[137]
CGRP . Se ha visto que la AdrM endovenosa tiene efectos hemodinámicos y hormonales
beneficiosos en pacientes con hipertensión pulmonar precapilar[138].
Las CMLV tienen receptores de AdrM acoplados a la adenilciclasa y la vasodilatación que
produce es dependiente de AMPc[123], aunque también puede existir una vía ON/GMPc. El ARN
mensajero de la AdrM es altamente expresado en las suprarrenales, corazón, pulmón y riñón. Es
producido por las células endoteliales, mesangiales glomerulares y CMLV principalmente, pero
[139]
también por los fibroblastos . La síntesis y secreción de AdrM en los fibroblastos está regulada
por citoquinas inflamatorias, tales como el TNF y la IL-1 y por lipopolisacáridos y factores de
crecimiento, y por hormonas. El TNFα, la IL-1β, y la dexametasona aumentan su secreción,
mientras que el TGFβ y el IFNγ la suprimen.
Oie y col[140]. han demostrado inducción concertada de varios componentes del señalamiento
miocárdico de AdrM durante la IC post-infarto y que los vasos son la principal fuente de AdrM. La
AdrM sería un factor autocrino/paracrino que interviene en el remodelado post-infarto.
Uno de los procesos importantes que interviene en el engrosamiento intimal de las lesiones
ateroscleróticas es la migración de las CMLV hacia la íntima. Se ha establecido en este proceso
la existencia de una interacción entre la Ang II y la AdrM. El péptido estimula la formación de
AMPc en las CMLV. La Ang II estimula la migración de las CMLV y la AdrM la inhibe a través de
[141]
un mecanismo parcialmente dependiente de AMPc . La AdrM puede ser considerada como un
factor antimigratorio en ciertas condiciones patológicas.
Se ha observado incremento de niveles de AdrM durante el ataque agudo de asma bronquial,
[142]
como mecanismo compensador por su propiedad broncodilatadora .
Dos formas moleculares de AdrM circulan en el plasma: una activa , madura (AdrM-m) y una
intermedia, inactiva, relacionada con la glicina (AdrM-Gli). En un estudio clínico de Asakawa y
col.[143] de pacientes con IAM, los niveles de AdrM-m, AdrM-Gli y AdrM-T (AdrM Total) estuvieron
incrementados en el ingreso y sus niveles alcanzaron un pico 24 hs después del inicio de los
síntomas. Esos niveles se correlacionaron significativamente con los de BNP y la presión de la
arteria pulmonar. Los niveles de ambas formas moleculares se encontraron aumentados en orina
y en plasma en la fase aguda de IAM, indicando que la AdrM puede estar involucrada, por sus
acciones vasodilatadoras y diuréticas, en un mecanismo de defensa contra las elevaciones de la
resistencia periférica y la retención de líquidos en este proceso.
Recientemente se ha descrito un nuevo complejo receptor de AdrM, llamado Receptor tipo
receptor de calcitonina (Calcitonin-receptor-like receptor = CRLR) y Proteína modificadora de la
82
actividad del receptor (Receptor activity modifying protein = RAMP) en el corazón de ratas con
IC[144], indicando la posibilidad de producción y acción local de AdrM en el corazón insuficiente.
Terata[145] ha investigado si la AdrM produce vasodilatación de las arterias coronarias en el ser
humano. Propone que en las arteriolas coronarias la AdrM produce vasodilatación en parte a
través de producción de ON y también por activación de canales de K+, teniendo poca
participación la adeniciclasa.
Según De Matteo y May[146] la AdrM tiene una acción vasodilatadora coronaria directa mediada
por la liberación de ON, con resultante incremento del flujo coronario. Los autores no encontraron
evidencias de algún efecto inotrópico directo.
El probable rol de AdrM de antagonismo de la acción vasopresora de la angiotensina II, mas
sus efectos vasodilatadores y diuréticos hacen suponer su utilidad en el manejo de la hipertensión
arterial. En ratas se ha logrado transportar por adenovirus el gen de AdrM observándose luego
protección contra la HTA inducida por sal (y de las complicaciones cardiacas y renales) vía
activación del AMPc como segundo mensajero[147].
Vasopresina (TEXTO NUEVO, INCORPORADO A ESTE CAPÍTULO EL 30/11/06)
La arginina vasopresina (AVP) es un nonapéptido de peso molecular 1.099 sintetizado en el

hipotálamo, En años anteriores se tuvo en cuenta su potente efecto vasoconstrictor, pero luego
se vió que también aumentaba la permabilidad al agua en los tubos colectores del riñón,
incrementando la reabsorción de la misma, razón por la cual también se la conoce como
Hormona Antidiurética. Cuando en el nonapéptido se sustituye la isoleucina ubicada en posición 3
por fenilalanina se constituye la oxitocina (Ox), que tiene acción constrictora uterina
[148,149]
potente .
La secreción de vasopresina se produce en respuesta a la hiperosmolaridad o a la acción
estimulante de la Ang II, que actúan en conglomerados celulares del hipotálamo, tales como el
órgano subfornical y células del órgano vascular de la lámina terminalis o del núcleo mediano
preóptico, que producen la hormona que luego almacenan en el lóbulo posterior de la hipófisis
(constituido por los axones de las células magnocelulares y parvocelulares ubicadas en los
núcleos mencionados).
Los estímulos para la secreción de AVP aumentan el mARN (mensajero del Acido
Ribonucleico) y su trascripción en las neuronas magnocelulares. En ratas la deshidratación
acelera la transcripción y aumenta los niveles de los mARN de AVP y de Ox, mientras que la
hipoosmolarididad produce una disminución de esos mensajeros.
La cantidad de AVP almacenada en la hipófisis posterior es aproximadamente equivalente a la
cantidad de hormona suficiente como para mantener una liberación - en condiciones basales -
durante 30 a 60 días o en la caso de necesidad de liberación máxima, durante 5 a 10 días[144]. La
83
deshidratación o la sobrecarga de sal estimulan la liberación de AVP, y si el estímulo es

prolongado e intenso puede llevar al agotamiento del almacenamiento. Experimentalmente se
observa retorno al estado fisiológico basal en 7 a 14 días, cuando se permite al animal ingerir la
cantidad normal de agua.
Cuando existe una hipovolemia lo suficientemente intensa como para causar un descenso de
la presión arterial se produce un abrupto y exponencial aumento en sangre del nivel de AVP.
La AVP participa entonces principalmente en el sistema de regulación de la osmolaridad pero
también el en sistema de regulación de la presión y del volumen, aunque en este último es
francamente predominante la acción del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona.
La estimulación de la liberación de AVP se produce por disminución súbita del estiramiento
cardiaco por caída del volumen de carga ventricular – sensado por el mecanoreceptor ventricular
– y por el cese de la acción inhibitoria simpática de los barorreceptores carotídeo y aórtico y
directamente por activación de receptores hipotalámicos que sensan cambios ósmóticos menores
del 1%. El estímulo de la hipovolemia puede sobrepasar al efecto de la disminución osmótica en
forma tal que se puede estimular la liberación de AVP pese a la existencia de hiponatremia
significativa[149].
También son importantes estimulantes de la secreción de AVP la N-A y la Ang II
La concentración plasmática normal de AVP es de 3 pgm/ml. Un leve aumento de esa cantidad
a 9 pgm/ml reduce el flujo medular renal y ejerce potente efecto antidiurético al aumentar la
permeabilidad al agua del tubo colector. O sea que la AVP es la determinante mayor de la tasa de
excreción renal de agua. Cuando hay depleción de volumen e hipotensión arterial pueden
observarse altos niveles plasmáticos de AVP (20-400 pgm/ml).
La AVP tiene 3 receptores: V1a, V1b (también llamado receptor V3) y V2 . El gen del receptor V1a
– mediador de vasoconstricción e hipertrofia miocárdica - se expresa en los vasos sanguíneos de
una amplia variedad de órganos y tejidos (células musculares lisas vasculares, plaquetas,
linfocitos y monocitos, corteza supararrenal y miocardio). Los receptores V2 se encuentran
principalmente en las células de los tubos colectores renales, donde estimulan a la acuaporina-2
(proteína de los canales de agua celulares, que aumenta la permeabilidad de la membrana
celular al agua). El receptor V1b (o V3) modula la liberación de ACTH y de β-endorfina. Cabe
señala que la ACTH estimula la liberación de aldosterona (que puede provocar retención de sodio
y reabsorción de agua)[145].
En normales la estimulación de V1a no provoca hipertensión, porque hay simultánea
estimulación de V2 , que tiende a bajar la frecuencia cardiaca y el volumen minuto. Niveles que
superan los límites fisiológicos reducen la contractilidad y el flujo coronario por mediación de V1a,
mientras que en niveles fisiológicos tienen efectos opuestos provocando ligero aumento de la
contractilidad[146].
En pacientes con IC los niveles plasmáticos de AVP se encuentran elevados, sobre todo en
los descompensados que presentan hiponatremia. El aumento de AVP lleva a un incremento en
84
el número de canales de acuaporina-2 en los tubos colectores renales, con aumento de la

reabsorción de agua, aun en presencia de hiponatremia.
El aumento del retorno venoso por la reabsorción de agua consecutiva a la presencia en
exceso de AVP causa mayor precarga, aumento de la presión capilar pulmonar y de llenado
ventricular izquierdo. La vasoconstricción causa aumento de la poscarga[150].
Por todo lo señalado se ha considerado en el tratamiento de la IC que la inhibición de la
secreción de AVP puede tener efectos beneficiosos. El conivaptan antagoniza ambos receptores
de AVP e induce excreción de agua libre (disminución de peso corporal), disminución de presión
arterial y de péptido natriurético plasmático y de masa ventricular[151]. (Ver Manejo de la IC, en
Capítulo 19)
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89
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6. ENDOTELIO
6. 1ª. Parte
ENDOTELIO. CITOQUINAS. ESTRÉS OXIDATIVO
Endotelio
El endotelio vascular juega un importantísimo rol en la regulación, mantenimiento y control de
las funciones cardiocirculatorias a través de la producción y liberación de múltiples sustancias.
Tiene acción antitrombogénica y su intervención es fundamental en la regulación vasomotora. Las
células endoteliales (CE) vasculares, antiguamente consideradas como meros “portones de
entrada” - habilitadores del paso de fluidos y nutrientes - actualmente son reconocidas como
fuente productora de sustancias de acción autocrina y paracrina, de trascendente participación
en la vasorregulación, la coagulación y la fibrinolisis.
Las CE liberan diversas sustancias, tales como el óxido nítrico (NO), el factor hiperpolarizante
derivado del endotelio (EDHF), el endotelín-1 (ET-1), factores de crecimiento, citoquinas y
moléculas de adhesión. El
NO inhibe la adhesión de
Tabla 6-1. Funciones del endotelio.
a) Regulación del tono vascular leucocitos y plaquetas, asi
Síntesis de compuestos vasoactivos: NO, EDHF, ET-1, PGI2
como la agregación
Presencia de ECA, producción de Ang II
Producción de PN tipo C plaquetaria y el crecimiento
b) Función trófica para capas íntima y media; control de inflamación de células musculares lisas
Producción de colágeno y MMPs, fibronectina, elastina, laminina,
mucopolisacáridos, estimulación de células musculares lisas y vasculares (CMLV), y
por ellas de factores crecimiento también interfiere con la
MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1)
Expresión de moléculas de adhesión (VCAM-1, ICA;-1, producción de moléculas de
selectinas) adhesión. .
TNF alfa, IL-1, IL-6 e IL-8
c) Función metabólica: Contribuye grandemente
Ligadura de lipoprotein lipasa a la estructuración y
d) Función coagulante/anticoagulante:
Síntesis y ligadura de factores hemostáticos: ON, FT, Heparán crecimiento de la placa
sulfato, factor vonWillebrand, trombomodulín, trombina, proteínas ateromatosa. En
C y S, PAI-1, uPA y tPA, prostaglandinas
circunstancias normales el
es vasodilatador,
antiaterogénico, mientras que la disfunción endotelial se asocia con un estado proaterogénico, con
inestabilidad de la placa ateromatosa[1], y trastornos vasomotores.
Las CE regulan las respuestas inmunológicas, controlan la coagulación, modulan el tono
vascular, la angiogénesis y la reparación tisular, y participan en el intercambio entre la sangre y
los tejidos[2-4]. En la Tabla 6-1 puede verse un resumen de las funciones del endotelio, y en la
Tabla 6-2 los efectos protectores de aterosclerosis..
90
El endotelio cubre la superficie interna de toda la vasculatura ocupando un área que mide
alrededor de 1200 m²[4]. El plasmalema luminal de las CE posee un glicocálix cargado
negativamente que tiende a repeler a los neutrófilos y a impedir la adherencia, y que es anti-
trombogénico al poseer heparina, antitrombina III y trombomodulín. Las CE poseen además
numerosos receptores para distintos componentes vasoactivos, vasodilatadores y
vasoconstrictores: acetilcolina, catecolaminas, histamina, serotonina, bradiquinina y nucleótidos de
adenosina.
Activación de las CE
La activación de las CE se produce como respuesta a citoquinas: también interviene el NF-kB
(Nuclear Factor kappa B) quien entre otras funciones promueve la expresión de P-selectina
endotelial. Las anfilotoxinas como la C5a también estimulan a las CE.
El NFkB es un factor de transcripción sensible a potencial redox que regula una cantidad de genes
inflamatorios, y su activación genera la aparición de diversos factores, entre ellos las moléculas de adhesión de
los leucocitos y citoquinas. Puede ser activado por radicales libres, MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase),
productos bacterianos, radiaciones ultravioletas, lipopolisacárido. La familia NFkB está integrada por distintos
[6]
miembros: p50, p52, p65 (RelA), c-Rel y RelB, siendo las formas mas comunes la p50 o p52/RelA hétero-dímero .
El NFkB interviene en respuestas inmunológicas e inflamatorias, y es activado por la señal CD40/CD40L, que
además es potente activadora de las CE y promotora de aterosclerosis. En respuesta las EC adquieren un fenotipo
proinflamatorio y expresan Factor Tisular y moléculas de adhesión para leucocitos. CD40 es miembro de la familia
del TNF y está presente en los linfocitos T, plaquetas activadas y CML. El bloqueo de CD40 previene la progresión
de la placa y promueve su estabilidad. El agente protector A20 previene la activación de las CE al bloquear la
activación del NF-kB y también inhibe la cascada de las caspasas (responsables de la apoptosis). Se ha
demostrado que A20 bloquea las respuestas inflamatorias, procoagulantes y apoptóticas de las CE, mediadas por
[7
CD40/CD40L. Puede tener gran importancia en la progresión de las lesiones ateroscleróticas ].
Las CE normales en estado de reposo mantienen la homeostasis, por ejemplo elaborando
trombomodulín e inhibiendo la formación de Factor Tisular (FT) para evitar la formación inadvertida
de trombo; además inhiben la inflamación al liberar prostaciclina (PGI2) y evitar la adherencia de
leucocitos. Pero cuando las CE son activadas expresan FT y PAI-1(Plasminogen Activator
Inhibitor-1) y moléculas que intervienen en la inflamación como la E-selectina y la interleucina-1
(IL-1)[8,9].
Es fundamental la participación del endotelio en la hemostasis, con mecanismos tales como
vasoconstricción local, adhesión y agregación de plaquetas y desencadenamiento de las
reacciones que llevan a la formación del coágulo
Tabla 6-2. Efectos del endotelio favorables y En el individuo sano el efecto
[5]
protectores de aterosclerosis. predominante de la activación del
Inducción de vasodilatación endotelio es la vasodilatación,
Efectos antiinflamatorios consecuencia de la liberación del
Efectos antioxidantes EDRF (Endothelial Derived Relaxing
Inhibición adhesión y migración de leucocitos Factor, que es óxido nítrico = NO), de
Inhibición de proliferación y migración de celulas prostaglandina I2 (PGI2 =
musculares lisas prostaciclina) y de EDHF (Endothelial
Inhibición de adhesión y agregación plaquetarias Derived Hyperpolarizing Factor). El
Efectos anticoagulantes endotelio también produce
Efetos profibrinolíticos sustancias vasoconstrictoras como la
91
endotelina-1 (ET-1) y la Angiotensina II (Ang II) tisular . La acetilcolina y la trombina tienen acción
vasodilatadora cuando la integridad del endotelio está preservada, y vasoconstrictora cuando el
endotelio ha desaparecido o está lesionado. Las plaquetas producen tromboxano (TXA2) y
serotonina.
El FT es el iniciador primario del proceso de coagulación. Es una glucoproteína que se liga al Factor VII/Factor
[8]
VIIa , y es expresada en muchas células incluyendo fibroblastos y pericitos de las paredes de los vasos
sanguíneos, asi como en el músculo cardiaco, pero está ausente en las células de la sangre y en las CE no
activadas.
El endotelio vascular normal tiene proteínas fibrinolíticas, anticoagulantes naturales, e
inhibidores plaquetarios que mantienen la superficie antitrombótica. El FT juega un papel central –
expresado localmente en sitios de injuria vascular o de monocitos circulantes – en el fenotipo
trombótico, por lo cual su antagonista el TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), ha merecido
considerable atención.. El TFPI se expresa en las CE. La administración de heparina causa
movilización hacia la circulación de TFPI, aumentando la actividad anticoagulante y prolongando la
vida de proteasas de serina[10].
Uno de los activadores de la CE es el MAC (Membrane Attack Complex) quien induce rápidos
cambios conformacionales del endotelio que incluyen formación de brechas intercelulares (gaps),
expresión de la molécula de adhesión P-selectina y activación de proteinasas que liberan heparán-
sulfato. El MAC provoca además regulación hacia arriba de FT, COX-2 (ciclooxigenasa-2) y
quimioquinas (en un período de horas)[9].
En la IC la activación neurohormonal genera vasoconstricción con aumento de la resistencia
periférica. Además, hay atenuación del necesario aumento fisiológico del flujo sanguíneo hacia
el músculo en ejercicio. Estos efectos no son consecuencia exclusiva del aumento de las
catecolaminas y/o de la Ang II, sino que también se añade una perturbación del sistema
[11-15]
vasorregulador ubicado en el endotelio .
Moléculas de adhesión
En el endotelio se producen "moléculas de adhesión", que regulan la interacción con los
leucocitos. Por ejemplo la molécula de adhesión P-selectina está presente tanto en plaquetas
como en las CE y las interrelaciona[16] y participa en los fenómenos de adhesión y migración
transendotelial. La P-selectina es producida en los gránulos alfa de las plaquetas y en los cuerpos
de Weibel-Palade de las CE.
Hay 4 clases o tipos de moléculas de adhesión: las selectinas, los ligandos contenedores de hidratos de
carbono, las integrinas y las inmunoglobulinas. La adhesión se hace por la interacción de las integrinas en la
superficie de los leucocitos y las inmunoglobulinas del endotelio, siendo estas últimas la ICAM-1(Intercellular
Adhesión Molecule-1) y la VCAM-1(Vascular Cell Adhesión Molecule-1). Las integrinas son los ligandos de las
inmunoglobulinas, siendo las más importantes de ellas tres β2 y una β1; ésta última es la integrina VLA-4 (Very late
antigen-4), también llamada α4β1 o CD49/CD29. Las otras integrinas son la LFA-1, ó α1β2 ó CD11α/CD18, MAC-1 ó
[17]
αMβ2 ó CD11b/CD18, y la glucoproteína p150,95 (αXβ2) ó CD11c/CD18 .
Las integrinas se encuentran en la superficie de las plaquetas y de las CE, lo que les da una posición favorable
para sus funciones adhesivas necesarias para la hemostasis: desempeñan función de señalamiento, permitiendo
[17]
la recepción de señales intra y extracelulares que se trasmiten hacia adentro o afuera de la célula . Estos
receptores duales están conectados a otras señales entre plaquetas y CE, ayudando a explicar como el anclaje
celular mediado por integrinas puede afectar la organización citoesquelética y la motilidad celular, asi como al
crecimiento, diferenciación y apoptosis de las CE.
[18]
Las selectinas son una familia de glucoproteínas que tienen tres componentes : a) la E-selectina participa en
la angiogénesis; aparece solamente en las CE y es activada por citoquinas proinflamatorias (también se la
reconoce como ELAM-1) b) la L-selectina promueve la recirculación de linfocitos; es expresada en los leucocitos y
no requiere ser activada para promover adhesión celular; y c) y la P-selectina atrae las plaquetas a las áreas de
92
injuria, creando una especie de nido donde se alojan leucocitos (monocitos), y promueve la remodelación
vascular. En animales de experimentación los anticuerpos contra P-selectina y L-selectina protegen de la injuria
por reperfusión, mientras que la E-selectina no interviene en la reperfusión. La E-selectina y la L-selectina
aumentan su expresión después de la injuria endotelial producida por balón. Un antagonista de las selectinas es el
x x [19]
oligosacárido sialil Lewis (SLe ) .
En la aterosclerosis uno de los cambios observables en el endotelio es el aumento de la
expresión de los receptores de adhesión leucocitaria, tales como P-selectina, E-selectina, VCAM-1
e ICAM-1.
La P-selectina se liga a monocitos, neutrófilos, células T y
plaquetas y es mediadora del rodamiento leucocitario; parece ser un El endotelio mantiene una
receptor de adhesión clave que media el reclutamiento leucocitario estrecha relación con las
[19]
hacia las lesiones y promueve aterosclerosis . Es expresada en la plaquetas. Cuando el endotelio
superficie de las CE pocos minutos después de ser éstas activadas.
es dañado se produce primero
Su expresión es de vida corta con su pico máximo a los 10 minutos.
Las citoquinas TNF-α(Tumor Necrosis Factor alfa) e IL-6 activación y adhesión de las
(interleucina-6) proporcionan un aporte adicional de la molécula de plaquetas al endotelio, y luego
adhesión, dentro de las 2 horas de iniciado el proceso. El ligando de agregación plaquetaria. Las
la P-selectina es el PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1), plaquetas liberan sustancias
presente en los leucocitos.
La P-selectina interviene mediando la interacción de plaquetas como el ADP, la serotonina y el
activadas con los polimofonucleares neutrófilos, monocitos, tromboxano (TXA2), quienes
[20-24]
basófilos, eosinófilos y linfocitos T . Los estímulos ejercen importantes acciones
trombogénicos inducen la agregación plaquetaria por medio de la sobre la vasomotilidad.
glucoproteína IIb/IIIa y la expresión de P-selectina en la superficie
endotelial en lugares de injuria del tejido.
Las selectinas actúan como intermediarias en la adhesión al endotelio de los leucocitos y reconocen como
ligandos a los hidratos de carbono presentes en glucoproteínas y glucolípidos. La E-selectina se expresa en las
CE activadas por el TNF-alfa y causa el rodamiento lento de los leucocitos. El rodamiento lento es esencial para
[25]
una eficiente adhesión leucocitaria en respuesta a estímulos quimiotácticos locales .
La concentración plasmática de la forma soluble Las plaquetas activadas modulan las
de la ICAM-1 se encuentra elevada varios años propiedades quimiotácticas (MCP-1) y
adhesivas (ICAM-1) de las CE
antes de la presentación de manifestaciones mediante un mecanismo dependiente
clínicas de aterosclerosis[26]. del NF-kB. La activación del NF-kB
por las plaquetas puede contribuir a
Además de la producción de MCP-1 (Monocyte los procesos inflamatorios precoces
Chemoattractant Protein-1) por las CE, inducida en la aterogénesis[24].
por fuerzas mecánicas, la producción de ICAM-1 también puede ser modulada por el shear stress
(pero no la de VCAM-1 o de E-selectina). El shear stress (tensión de roce o fricción) induce
entonces liberación de ICAM-1 por las CE acompañado de aumento de adhesividad de monocitos
y migración transendotelial[24]. El aumento de expresión de ICAM-1 por las CE puede ser un
mecanismo autoprotector que previene la ulterior adhesión leucocitaria. Se ha señalado que la
expresión protooncogénica del gen de c-fos en las CE es mayor en caso de flujo pulsátil.
El shear stress modula la expresión de los genes de ET-1, PDGF (Platelet Derived Growth
Factor) y MCP-1 .
La trombina induce adhesión endotelial de los neutrófilos, expresión de ICAM-1(CD54) y
VCAM-1(CD106), y de las selectinas P y E, y producción de citoquinas, en las CE de la vena
umbilical; esto se acompaña con incremento de la adhesión de monocitos a las CE[26].
Las células endoteliales(CE), la vasomotilidad y la hemostasis
Las CE están expuestas a fuerzas mecánicas[24,25] que van a modular la regulación del tono
vascular y de allí la hemostasis. Cuando se produce denudación endotelial traumática, aparece
inmediatamente adhesión y agregación de las plaquetas que van a recubrir la zona lesionada y
93
luego a excretar una serie de sustancias, procurando restaurar el equilibrio hemostático y

mantener la regulación vasomotora.
Las CE se relacionan con otras células - como las células musculares lisas vasculares (CMLV),
leucocitos, plaquetas y macrófagos - a través de mediadores vasoactivos que sintetizan o
excretan, o por uniones intercelulares o por moléculas de adhesión, como hemos visto .
La síntesis y liberación de factores derivados del endotelio como la PGI2, el NO, y el factor von
++
Willebrand (FvW) son dependientes del Ca ; o sea que cambios en el intercambio transitorio
++
(“transient”) de Ca modulan el tono vascular. Las CE, los macrófagos y las células cebadas
sintetizan y liberan NO y es probable que también lo hagan los eritrocitos para modular su propia
[27] ++
fisiología . Estas células responden a los estímulos incrementando la cantidad de Ca citosólico,
proveniente de sus almacenes intracelulares o del espacio extracelular, que penetra por canales
[28]
apropiados del plasmalema, puestos en actividad por los receptores .
Cuando se produce una lesión endotelial, las plaquetas se depositan sobre la misma,
intentando taponarla: primero se adhieren al endotelio y luego se agregan. La adhesión se hace
pór medio de la interacción de la glicoproteína Ib con el FvW (sintetizado por las CE), y es seguida
por la liberación de gránulos por las plaquetas. Las plaquetas contienen tres tipos de gránulos 1)
densos, con sustancias que promueven activación de plaquetas, tales como ADP, ATP y
serotonina; 2) gránulos alfa, con proteínas proadhesivas: FvW, fibrinógeno, fibronectina,
vitronectina (ligada al Plasminogen Activator Inhibitor-1 o PAI-1), trombospondina y también
Factor V y P-selectina (GPIIa). Además contienen PAF (Platelet Activating Factor). Otras distintas
sustancias se encuentran en los gránulos alfa: Platelet Derived Growth Factor (PDGF), que
interviene en la proliferación de músculo liso; el Conective Tissue Activating Peptide (CTAP III),
precursor de beta-tromboglobulina; el Transforming Growth Factor beta (TGF-β), que interviene en
la proliferación celular (activando o inhibiendo, según el tejido).; 3) lisosómicos, con glucosidasas y
proteasas; 4) multimerina que liga al Factor V y al Va en plaquetas[29]. Puede desempeñar
funciones adhesivas.
El proceso de liberación de gránulos culminará con la formación del coágulo, que se produce
por la conversión del fibrinógeno (Factor I) en fibrina[29]. Además de la exocitosis de gránulos por
las plaquetas, estas liberan pasivamente tromboxano (TxA2), poderoso vasoconstrictor originado
del ácido araquidónico. Como el ADP, TxA2 amplifica el estímulo inicial de activación de las
plaquetas y ayudar a reclutar nuevas para aumentar lar agregación. La agregación plaquetaria es
estimulada por ADP, trombina, colágeno, adrenalina, TxA2, serotonina y PAF. Cada una de las
plaquetas estimuladas liga ~40.000 moléculas de fibrinógeno, siendo necesaria la presencia de
calcio. El receptor del fibrinógeno es la GP IIb/IIIa..
Cuando hay injuria vascular con denudación endotelial, el FT de las células no vasculares
contacta con la sangre, formándose de inmediato un complejo del FT con factor VIIa. Otra forma
de coagulación es dependiente de la P-selectina. No hay contacto de la sangre con FT de células
no vasculares. El FT de la sangre circulante (muy baja concentración) se acumula en el trombo en
desarrollo que contiene plaquetas, FT y fibrina[29].
94
En forma muy resumida puede decirse que el FT forma un complejo con el factor VIIa (el
complejo VIIa-FT-Ca++ es llamado tenasa extrínseca), quien va a favorecer la formación de factor
IXa y Xa (a partir de factores IX y X, y en presencia de calcio), iniciándose asi la fase extrínseca de
la coagulación. El factor Xa hidroliza a la protrombina llevándola a alfa-trombina, quien activa al
factor V, formándose factor Va, pero fundamentalmente hidroliza al fibrinógeno, llevándolo a
fibrina[29].
Las CE intervienen en el remodelamiento vascular y en la formación de lesiones. Constituyen
una interfase con la sangre y sensan cambios en presión, flujo, señales inflamatorias y niveles de
[30]
hormonas circulantes . Las CE también responden liberando o activando sustancias que regulan
4 procesos: 1) Crecimiento celular; 2) Apoptosis; 3) Migración celular y 4) Composición de la
matriz extracelular (MeC).
El óxido nítrico (NO)

Furchgott y Zawadzki demostraron en 1980 que la aceticolina (AC) y agentes muscarínicos
relacionados a ella relajan el tejido vascular previamente contracturado sólo cuando su endotelio
está intacto, atribuyendo este fenómeno a la presencia de un factor humoral producido in situ al
que denominaron EDRF(Endothelial Derived Relaxing Factor). Observaron que su acción era
inhibida por la hemoglobina y por los radicales libres, mientras que se potenciaba con la super-
óxido dismutasa (SOD), que es un barredor (scavenger) del radical libre anión superóxido (O2-).
También señalaron que el EDRF es un potente inhibidor de la adhesividad y agregabilidad
plaquetaria, y activador de la guanilato-ciclasa provocando aumento de GMPc en las células
musculares lisas o en las plaquetas, con inhibición de la contractilidad[11,12]. En 1986 Furchgott y al
mismo tiempo Ignarro sugirieron que el EDRF era NO o algo muy cercanamente relacionado.
[12]
A su vez Moncada logró demostrar que el EDRF es el NO, el que se forma a partir de los
átomos terminales guanido nitrógeno de la l-arginina, estimulado por la bradiquinina.
El NO es una citoquina autocrina de acción fugaz , dado que la hemoglobina lo neutraliza en 5-
6 segundos. Interviene como un factor vasodilatador de gran importancia en la regulación del tono
vascular contrarrestando la vasoconstricción vinculada a la mayor entrada de calcio en la
célula.Fig.5-1 y 5-2
El mediador responsable de la estimulación del NO es el ADP - derivado de las plaquetas - ,
aunque también contribuye algo la serotonina.
El ON inhibe la adhesión al endotelio de plaquetas , neutrófilos y monocitos; es vasodilatador
poderoso y actúa sinergísticamente con la PGI2 (prostaciclina), y además inhibe el crecimiento de
células musculares lisas vasculares (CMLV).

Cuando se activa la cascada de la coagulación, se produce trombina que forma fibrina a partir
del fibrinógeno. Si el endotelio está intacto la trombina causa vasodilatación, e inhibe las
plaquetas a través de un mecanismo dependiente del endotelio (la trombina estimula la
liberación de NO ), o sea que neutraliza la activación directa de las plaquetas por la trombina,
constituyendo una forma de retroalimentación negativa protectora.
95
El NO es un gas inorgánico con estructura de radical libre que actúa como mensajero biológico
[31]
en soluciones fisiológicas . En condiciones líquidas aeróbicas es espontáneamente oxidado a su
producto final (estable e inactivo) nitrito y en menor cuantía a nitrato. (la suma de nitrito y dióxido
de nitrógeno NO2 ha sido denominada NOx,, poderoso contaminante ambiental).
El NO reacciona con la Hb para formar nitrato y metaHb y se liga al medio heme de la enzima
guanilatociclasa provocando aumento de la síntesis de GMPc. Estimula además la ciclooxigenasa
e inhibe la ribonucleótido reductasa, el citocromo P450, la oxidasa de NADPH.
Una vez generado el NO activa la guanililciclasa soluble (GCs) para producir GMPc el que a su vez activa las
[32]
kinasas PKGI y PKGII dependientes del GMPc . La GCs es un héterodímero compuesto de dos subunidades a1 y
b1. La hipercolesterolemia induciría sobreexpresión de GCs disfuncional. En las CMLV el aumento de GMPc
++
produce una caída del Ca intracelular con subsiguiente disminución de la contractilidad.
El GMPc es sintetizado por enzimas de la membrana plasmática llamadas guanililciclasas o guanilato ciclasas
(GC), de las cuales se han encontrado desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanililciclasa soluble es
parcialmente homóloga a esas enzimas, y es el receptor del NO. Las GCs de la membrana tiene una tipología
característica que consiste en un dominio extracelular, una región transmembrana y un dominio intracelular que
contiene la región catalítica en su terminal carboxilo. Estas enzimas funcionarían como receptores para ligandos
específicos. Los activadores de las GC solubles son pequeñas moléculas gaseosas como el NO y el CO, mientras
que las GC de membrana son activadas por péptidos. La primera de las GC que fue aislada presenta receptores
[33]
para la familia de los PNs: GC-A para el ANP y el BNP y GC-B para el CNP .
La reducción de un electrón del NO genera al nitroxilo (HNO), elemento que mejora la
relajación y contracción in vivo de corazones normales y en insuficiencia. El mecanismo de
estas acciones consiste en una interacción directa del HNO con la SERCA2a y el receptor
ryanodínico, provocando mayor captación de Ca++ y liberación del contenido en el Retículo
Sarcoplásmico. Se abre entonces la posibilidad del uso del HNO en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca. Tocchetti CG, Wang W, Froehlich JP, et al.: Nitroxyl improves cellular
heart function by directly enhancing cardiac sarcoplasmic reticulum Ca++ cycling. Circ Res
2006, Nov 30[Epub ahead of print]
El aumento de la actividad de la ONs puede incrementar el daño inducido por el estrés
oxidativo..
La vida media del ON es determinada fundamentalmente por su reacción con la
oxihemoglobina y con el anión superóxido..
Sintasas del öxido nítrico (NOs). Tetrahidrobiopterín (BH4)

El ON se sintetiza a partir de la L-arginina en presencia de oxígeno y de NADPH,
intermediando una familia de enzimas denominadas
NO sintasas (NOs) . La reacción comprende la Hay tres isoformas de las sintasas,
transferencia de electrones desde NADPH quienes muestran como principal
componente al citocromo P-450, el cual
(nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida), a contiene un grupo prostético heme que
cataliza la activación reductiva del
través de las flavinas FAD y FMN, desde el dominio de oxígeno molecular requerible para la
reductasa terminal-carboxi, al heme en el dominio oxidación de la L-arginina, y flavinas
estrechamente adheridas que
oxigenasa terminal amino de la NOs, donde el sustrato trasportan los electrones derivados del
NADPH al heme.
L-arginina es oxidado a L-citrulina y NO[34,35].
La NOs funciona como un dímero con los dominios mencionados, y entre ambos se encuentra el dominio del
calmodulín, quien juega un papel de suma importancia en la estructura y función de la enzima. Para la
dimerización es esencial el grupo heme.
Es además fundamental la presencia de tetrahidrobiopterín (BH4) como cofactor[35-38].
96
El BH4 es una potente molécula reductora susceptible a oxidación durante el estrés oxidativo.
Cuando los niveles de BH4 son insuficientes se forma anión superóxido en vez de NO al activarse
la eNOs, contribuyendo a la disfunción endotelial: esto ocurre en la HTA, en la diabetes y la
aterosclerosis[39,40]. El aumento de estrés oxidativo o la disminución de la expresión de GTP
ciclohidrolasa (enzima que interviene en la formación de BH4) provocan la disminución de BH4. La
insuficiencia de BH4 también puede deberse a producción de anión superóxido a partir de la
NADPH oxidasa activada por el ET-1, con la consiguiente disfunción endotelial.
En la IC la sintetasa
endotelial del NO (eONs) puede
actuar como una fuente
productora de anión superóxido,
cuando está desacoplada del
cofactor tetrahidrobiopterín
[41]
(BH4) . Esto se ha demostrado
en la aterosclerosis, la
hipercolesterolemia, la diabetes,
la hipertensión arterial y en los
Figura 6-1. Formación del ON fumadores.
La biosíntesis de NO se lleva a
cabo por una oxidación en dos pasos de la L-arginina a la L-citrulina, con concomitante producción de NO:
G
primero hay una hidroxidación de L-arginina, formándose N -hidroxi-L-arginina, y en segundo lugar oxidación de
[35,36]
esta última, tomando un electrón de la NADPH, para formar L-citrulina y NO . Pero la NOs también puede
producir, en determinadas condiciones, anión superóxido.
[37]
Las NOs estarían parcialmente ancladas en las caveolas , que son invaginaciones de la membrana plasmática
que intervienen en la ligadura y organización de un conjunto de moléculas de señalamiento. Aparte de las sintasas
de NO se encuentran receptores de ET-1 y de bradiquinina, factores de crecimiento como el EGF (Epidermal
Growth Factor) y el PDGF (Platelet Derived Growth Factor), MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases), PKC,
Proteínas G, etc. Las caveolas producen caveolín-1, inhibidor de la síntesis de ON, inhibición que es revertida por
[42]
el calmodulín .
La eNOs se localiza en las caveolas. La caveolina-1 se liga a la calmodulina para inhibir la actividad de la eNOs;
++
cuando el Ca se liga a la calmodulina desplaza a la caveolina-1, activando de esa forma a la eNOs y generando
producción de ON. Están presentes cofactores como la NADPH y el tetrahidrobiopterín, La síntesis de eNOs es
inhibida por la ADMA y por agentes farmacológicos (L-NMMA y L-NAME). También es inhibidor el isoprenoide
[43]
geranilgeranil pirofosfato .
La transformación enzimática que lleva a la producción de NO es inhibida por la L-NMMA (Nitro-mono-metil-
[35]
arginina), L-NAME (nitro-arginina-metil-éster) y L-NA (nitro-L-arginina) .
Hay tres isoformas de las sintasas, quienes muestran como principal componente al citocromo P-450, el cual
contiene un grupo prostético heme que cataliza la activación reductiva del oxígeno molecular requerible para la
oxidación de la L-arginina, y flavinas estrechamente adheridas que trasportan los electrones derivados del NADPH
al heme. Cuando no hay coincidencia o acoplamiento entre reducción de oxígeno y reducción de L-arginina, se
[36,38,44,45]
genera anión superóxido y subsecuentemente peróxido de hidrógeno . Las isoformas de NOs requieren la
[44]
presencia de los cofactores protoporfirina IX (heme), mononucleótido de flavina (FMN) y BH4 . La activación de la
NOs en ausencia o escasez del BH4 resulta en falta de acople.
La NOs contiene un dominio reductasa y otro oxidasa y tiene 3 isoformas ubicadas en dos
clases: a) la constitutiva con dos isoformas, la constitutiva endotelial (eNOs o Tipo III), y la
constitutiva neuronal (nNOs o Tipo I) y b ) la isoforma inducible (iNOs o tipo II).
De las isoformas de NOs la primera purificada y clonada fue la neuronal; luego la del endotelio
y finalmente la de los macrófagos o inducible. Las sintasas constitutivas son dependientes del
97
complejo calcio-calmodulín, mientras que la iNOs se encuentra en los macrófagos; es inducida por
++
citoquinas o endotoxina bacteriana, es independiente del Ca , y produce grandes cantidades de
NO por períodos prolongados. La iNOs no es un constituyente normal de la célula sana y se
expresa como respuesta a señales de inflamación.
Las tres isoformas están presentes en el corazón[46]: La nNOs en el tejido de conducción y en
neuronas intracardíacas; la iNOs en practicamente todas Según Heymes y y col.[44] en
las células del corazón, asociada a la expresión de pacientes con miocardiopatía
dilatada la expresión de los
citoquinas proinflamatorias, y la eNOs en el endotelio genes de la eNOs y de la iNOs
coronario, en el endocardio, en los miocitos y en el tejido en el VI se relaciona con el
grado de IC.
de conducción[33,36].
La hipoxia, los estrógenos y el ejercicio alteran su expresión. La sintasa es activada a pleno por
el aumento de Ca++ citoplásmico, sea por entrada del ión desde el exterior o desde almacenes
intracelulares. Las hormonas como la N-A y la vasopresina, los autacoides como la bradiquinina y
la histamina, y los mediadores derivados de las plaquetas como la serotonina y el ATP pueden
activarla. También es activada por fuerzas mecánicas como el estiramiento y el shear stress. La
eNOs es la responsable del control del consumo de O2.
[47]
La biodisponibilidad del NO endotelial está regulada por tres mecanismos : 1) regulación hacia arriba de la
eNOs; 2) activación de la eONs; y 3) aumento de mecanismos antioxidativos con disminución de radicales libres.
El ejercicio aumenta la expresión y puesta en marcha de la actividad enzimática de la eNOs por medio de la
fosforilación dependiente de Akt. La fosforilación del aminoácido Ser1177 presente en la eNOs por la
serina/treonina kinasa Akt (Proteín-Kinasa B) es crítica para la activación de la sintasa según distintos estudios. La
++
estimulación de Akt inducida por shear stress, es responsable de la activación prolongada dependiente del Ca de
++
la eNOs, que actúa agregándose a la estimulación de eNOs en el corto plazo mediada por Ca .
Linz y col.[48] han observado que la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina
estimula la síntesis de NO pero también la expresión de la eNOs.
La iNOs prácticamente no existe en condiciones fisiológicas, pero puede ser inducida por
mediadores inflamatorios y presentarse en distintas células como las CE, miocitos y macrófagos,
formando NO, el cual en exceso puede producir efectos perjudiciales. En la aterosclerosis la
presencia de iNOs en los macrófagos y CML de las placas podría indicar un efecto perjudicial del
NO[37,45].
La expresión de la iNOs se ha documentado en todas las células nucleadas en el sistema
cardiovascular[49], incluyendo en la mayoría de las células endoteliales y endocárdicas, CML y
cardiomiocitos, asi como en células inflamatorias del subendotelio, tales como leucocitos,
fibroblastos y células cebadas. La expresión de la iNOs es regulada transcripcionalmente por
citoquinas (TNF, IL-1, IL-2, IFN) o por estimulación por lipopolisacárido (LPS). El TGF-β disminuye
la expresión de la iNOs al disminuir la estabilidad del ARNm.
La iNOs expresada en miocitos aislados puede regular la respuesta a la estimulación beta
durante el estado de sepsis, pero cuando los neutrófilos se ponen en proximidad de los miocitos,
usan a la iNOs para producir daño celular. En la sepsis los miocitos, neutrófilos y macrófagos, son
fuentes proveedoras de iNOs[50].
La eONs es expresada por la mayoría de las células del sistema cardiovascular incluyendo
miocitos y plaquetas[34,35,51-55]. Numerosas células del organismo como los hepatocitos, neuronas,
neutrófilos, CE, CMLV, miocitos cardíacos y macrófagos - presentes en condiciones inflamatorias -
98
son lugares de expresión de las NOs. La transcripción de la iNOs por citoquinas se incrementa
por Ang II y por fenilefrina, asi como por agentes que incrementen el AMPc, siendo inhibida por la
dexametasona y el TGF-β.
La vía L-arginina-NO es un mecanismo transductor ampliamente diseminado en el organismo
presente en el endotelio vascular, macrófagos, neutrófilos, cerebro, suprarrenales, nervios no-
adrenérgicos no-colinérgicos, y células de Kupffer. En esos lugares el NO estimula la
guanilatociclasa soluble. Además ejerce acción citotóxica sobre células fagocíticas,
probablemente como resultado de una interacción con metales de transición existentes en
enzimas.
Acciones del NO
El NO regula el consumo miocárdico de oxígeno, efecto que se pierde en la IC. En ese caso
hay un aumento del consumo de oxígeno a cualquier nivel de trabajo.
Actúa como integrante de un sistema de señalamiento y como antioxidante.
Cuando por determinadas circunstancias se forman cantidades importantes de NO, el medio se modifica
apareciendo anión superóxido quien promueve la formación de especies nitrogenadas como el trióxido de
-
dinitrógeno y el peroxinitrito (OONO ): éste último es un potente oxidante que participa en la oxidación de grupos
[56,57]
sulfhidrilos, de lípidos y la nitración de residuos de tirosina, y en altas concentraciones es sumamente tóxico .
El peroxinitrito altera la contractilidad en corazón aislado y se ha observado que cuando se añade peroxinitrito
exógeno al cultivo de células miocárdicas de ratón se produce sobrecarga de calcio y cese de actividad
contráctil. Sin embargo el peroxinitrito en bajas cantidades puede ser cardioprotector al atenuar la interacción
neutrófilo/endotelio. Por su parte las especies nitrogenadas producen estrés oxidativo y nitrosativo, punto de
partida de toxicidad cellular; intervienen en la inflamación, en el shock séptico y en la injuria por
[56]
isquemia/reperfusión .
El NO tiene numerosas funciones antiateroscleróticas. En forma autocrina inhibe la apoptosis

de células endoteliales, suprime la activación inflamatoria y aumenta la de los barredores de
radicales libres. Dentro de los efectos paracrinos del NO están la inhibición de la agregación
plaquetaria, la inhibición de la proliferación de CML y la promoción de la remodelación vascular
positiva. El ejercicio - en pacientes con enfermedad coronaria - asociado a la activación de la
eNOs mediada por Akt, tiene efectos antiateroscleróticos[47].
El NO puede actuar sobre grupos sulfuro en residuos de cisteína en proteínas, resultando en
nitrosilación de esas proteínas. Provoca además modificación nitrosativa de metales de transición
como el grupo heme de la hemoglobina. De tal forma el NO está muy capacitado para un rol
coordinador y sincronizador de procesos vitales a través de la modificación de proteínas
esenciales. Una función importante en las CE es su rol de competidor con el oxígeno como
aceptador de electrón en la fosforilación oxidativa, o sea que cuando haya disminución de la
disponibilidad de oxígeno el NO predominará como aceptador de electrón reduciendo así la
fosforilación oxidativa y el gasto de energía. La eNOs es una enzima que se nutre de la NADPH,
en forma tal que hay un flujo de electrones desde el dominio reductasa hacia el heme que contiene
el dominio oxigenasa (con vehiculización por medio del calmodulín). En presencia de oxígeno se
forma un complejo sumamente reactivo superóxido ferroso-peroxi férrico que en ausencia de BH4
se disocia a superóxido o si lo que falta es l-arginina, a peróxido de hidrógeno. Esta situación es
denominada la “eNOs desacoplada”, que implica alteración del sistema de defensa del
[58]
organismo .
99
Dado que la hemoglobina inhibe rápidamente al NO, se necesita explicar como actúa éste pese
a la acción barredora de la primera casi inmediata. Probablemente el flujo laminar central vascular
de los eritrocitos crea una zona libre próxima a las CE. Además el NO puede ser almacenado en el
eritrocito en forma de nitrito o S-nitroso-tiol (S-nitroso-Hb). Hay datos experimentales importantes
indicando que el anión nitrito representa el mayor almacén intravascular de NO, cuya
transformación a NO se hace a través de una reacción de una nitrito-reductasa con el sustrato
Heme de la Hb. De esta forma se explica la generación por hipoxia de NO a partir de nitrito y como
es que los glóbulos rojos actúan como vasodilatadores en ciertas oportunidades[59].
El NO participa en forma relevante en la modulación de los barorreflejos arteriales y de la
descarga simpática en la IC, probablemente a través del Sistema Nervioso Central (SNC). Hay
evidencias que muestran la modulación por el NO de la actividad simpática refleja a nivel del
SNC[60-62]. La Ang II aumenta la liberación de NO en estructuras neuronales in vivo o en cultivo.
Hay una interrelación entre Ang II y ON, de forma tal que una reducción de la síntesis de NO
mediaría una amplificación de la señal de la Ang II para aumentar la descarga simpática[62]. El
bloqueo de NO incrementa la actividad nerviosa simpática solamente cuando los niveles de Ang II
están aumentados.
El NO - además de su intervención
Los efectos sobre la contractilidad del ON en
la IC son[74]: relevante como vasodilatador - juega un
1) efecto acelerador de la relajación del VI papel importante en la regulación de la
que abrevia la contracción y reduce
ligeramente la PFD previniendo función cardíaca por su acción inotrópica
desperdicio de trabajo mecánico contra negativa. Afecta la función diastólica
ondas de presión reflejadas arteriales;
acelerando la relajación ventricular. En la IC
2) Efecto cardiodepresor de VI (caida de la respuesta disminuida a los agonistas beta
dP/dt max y desplazamiento a la derecha
de la relación PV de fin de sístole pero se correlaciona con un aumento de la
sólo siguiendo al tratamiento previo con producción de NO por los miocitos pudiendo
agonistas beta y no en condiciones
basales); ser imitada administrando citoquinas como
3) Mayor distensibilidad que aumenta la [63,64]
el TNF-α , la IL y el IFNγ (Interferon
respuesta Starling o la reserva de
precarga . gamma). Las citoquinas inhibirían la
estimulacion beta del AMPc. El TNF altera
la estabilidad del ARN mensajero (ARNm) de la NOs. En la IC se produciría una reducción de la
expresión del ARNm de la NOs, probablemente por reducción de la tensión de roce (shear stress).
En la IC existe una alteración del sistema vasorregulador dilatador a consecuencia de
[67,68]
disfunción endotelial[65,66]; hay aumento de la expresión del TNF y de la iNOs ; y hay reducción
[69]
de producción de NO por la microvasculatura en pacientes en casos terminales . El NO puede
[70]
inhibir la contractilidad y ser citotóxico por su capacidad de producir estrés oxidativo y apoptosis .
[71]
En investigaciones recientes se ha comprobado que el NO inhibe la hipertrofia miocítica, probablemente a
través de la PKG-1 (Proteín Kinasa dependiente del GMPc). La PKG-1 actúa sobre la vía calcineurín-NFAT
impidiendo la transcripción (por el NFAT) de factores productores de hipertrofia, dentro de los cuales está el BNP.
[72]
Hare y col. han demostrado que el NO inhibe la respuesta inotrópica positiva a la
estimulación beta-adrenérgica en pacientes con IC. La inhibición del NO cardíaco aumenta la
100
respuesta a la estimulación beta en pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática pero no en

controles con función ventricular normal.
La mayoría de los estudios se refieren a la acción del NO sobre la función sistólica, o sea el
inotropismo. Paulus y Shah[73,74] señalan que el NO tiene efectos sobre la función diastólica basal,
que consisten en un enlentecimiento de la relajación del VI y un aumento de su distensibilidad.
Hay variaciones en la liberación de NO de acuerdo con las cargas cardíacas, que producen
señales a través de precarga, flujo coronario, fuerzas mecánicas y frecuencia cardíaca y que
pueden constituir un valioso mecanismo de retroalimentación autorregulatoria que optimiza la
función diastólica y de la bomba, globalmente.
El ON juega un importante papel en Parece además que debe asignarse un papel

fisiopatología renal, participando en la trascendente al NO en el acondicionamiento
vasorregulación de la microcirculación [75]
glomerular modulando el tono miocárdico por isquemia previa . El NO interviene
vascular de la arteriola eferente y en la formación de radicales libres derivados del
relajación del mesangio. Interviene
+ oxígeno los que pueden gatillar ese
también en la excreción de Na e
inhibe la liberación de renina en las acondicionamiento.
[76]
células yuxtaglomerulares . La producción basal de NO en los pulmones de
pacientes con IC está alterada, probablemente por el
alto tono vascular pulmonar observable en pacientes
[77]
con disfunción de moderada a severa . Se ha señalado que en la IC existe un aumento de la
[78-81]
respuesta ventilatoria ante ejercicio , que estaría vinculada entre otras cosas a la atenuada
[81]
producción de NO , con subsiguiente defectuosa
vasodilatación de vasos pulmonares e incremento
del espacio muerto (discordancia
ventilación/perfusión).
Vasorregulación endotelial
[82]
Chesebro y Fuster señalan que hay
sustancias cuya acción vasodilatadora es
dependiente o no de la integridad endotelial. Figura 6-3: Vasodilatación, mecanismos. La tensión
de roce activa la formación de ON y de PGI2.
Dentro de las dependientes del endotelio están la Acciones de la vasopresina, histamina y N-A, en
acetilcolina, el ADP, la serotonina, la vasopresina formación de ON. Bradiquinina produce PGI2
y la trombina. Las no dependientes son la NTG,

la papaverina, el nitroprusiato sódico, la adenosina y la PGI2. Los factores mecánicos como la
tensión de roce (shear stress) activan la liberación de NO. Figuras 6-3, 6-4 y 6-5
Los factores vasodilatadores derivados del endotelio incluyen entonces a la PGI , el NO y los EDHF. En el grupo
2
de los EDHF se incluye a los ácidos epoxieicosatrienoicos (EETs), que responden a estímulos como la acetilcolina,
la bradiquinina y el shear stress. Los EETs son metabolitos citocromo P-450 del ácido araquidónico y son
producidos por el endotelio. Los metabolitos del citocromo P-450 contribuyen a la regulación del tono vascular.
+ [83-86]
Los vasodilatadores mencionados actúan provocando la apertura de canales de K . Algunos autores suponen
101
que el peróxido de hidrógeno (H2O2), un radical libre, funciona como EDHF. La superóxidodismutasa convierte al
anión superóxido en peróxido de hidrógeno.
Para Chauhan y col.[87] el CNP (Péptido Natriurético tipo-C) es el EDHF.

El EDHF representa siglas que responden a diversos mecanismos. En general, por su acción
se produce: a) un aumento de la concentración intracelular de Ca++; b) apertura de canales de K+
activados por Ca++ de conductancia pequeña e intermedia; y c) la hiperpolarización de CE. El
resultado es una hiperpolarización dependiente del endotelio de las CML Cuando se acumulan los
iones de K+ hiperpolarizan a las CML al activar canales de K+ rectificadores de entrada y la bomba
Na/K+.ATPasa. En las coronarias las CE liberan ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) derivados de
la citocromo monooxigenasa P450, que además de ser mensajeros intracelulares se difunden e
hiperpolarizan las CML al activar canales de K+ de alta conductancia activados por Ca++. Además
el endotelio produce derivados de las lipooxigenasas y peróxido de hidrógeno[88].
La capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio está reducida en pacientes hipertensos.
La inhibición de las NOs aumenta la presión arterial, pero se niega la relación entre la alteración
[89]
genética de la NOs y la hipertensión arterial . En ratas SHR la administración de inhibidores de la
ciclooxigenasa con disminución de la producción de PGH2 (endoperóxido) y TXA2 , restituye la
capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio, sugiriendo que la relajación alterada se

debería en parte a la existencia concomitante de vasoconstrictores.
El NO aumenta la distensibilidad arterial, la cual disminuye cuando se bloquea su síntesis
endógena por medio de LNMA[90]. El efecto de la acetilcolina en grandes arterias depende del
NO.
En el endotelio actúan localmente
sustancias vasoconstrictoras, dentro de las que
se incluye a los radicales libres derivados del
oxígeno , el PGH2, y el TXA2, estos dos últimos
derivados del Acido Araquidónico, y a la ET-1, la

cual no intervendría en los cambios instantáneos
que se suceden en la vasorregulación, sino en la
[86,91]
modulación a largo plazo del tono vascular .
Hay una biodegradación aumentada de ON producida
[92]
por el anión superóxido. Bauersachs encuentra Figura 6-4. Vasoconstrictores. Endoperóxido
disminución de ON en la IC. Habría una reducida
(PGH2) y TXA2 comparten un receptor en la CMLV.
actividad de guanilatociclasa soluble pese a que su
expresión está aumentada, inducida por el anión EDCF1 vinculado a la hipoxia
superóxido, con disminución de GMPc. La elevación de
niveles plasmáticos de peróxidos lipídicos indican la presencia de estrés oxidativo en la IC. La fuente de anión
superóxido parece ser el músculo liso vascular en respuesta a la Ang II quien estimula la expresión de la oxidasa
dependiente de NAD(P)H.
El endotelio produce a su vez los EDCF (Endothelium Derived Contracting Factor)

representados por distintas sustancias: 1) Metabolitos vasoconstrictores del acido araquidónico o
de los radicales libres (el anión superóxido es para algunos el EDCF2); 2) el EDCF liberado por
anoxia (EDCF1); 3) La ET-1, de acción prolongada y duradera. Figura 6-4
102
En resumen las CE producen por lo menos tres sustancias que causan relajación del MLV :
EDRF identificado como ON, el EDHF, y la PGI2; y los que producen vasoconstricción (los EDCF)
entre los que se destaca, la ET-1.
Efectos de distintas sustancias sobre la función endotelial
Bradiquinina (BK):
Son quininas la Kalidina (Lys-BK) y la Bradiquinina (BK). La Lys-BK, que se forma en los tejidos
es rápidamente convertida en BK, quien da como productos de degradación a BK-(1-8), BK-(1.7) y
BK-(1-5). Las quininas provienen del sistema plasmático kalicreína-quinina (SKK)[93].
Las proteínas de SKK – que circulan como un complejo formado por la pre-kalicreína (PK) y el Kininógeno de
alto peso molecular (HK) - se ligan a un complejo receptor multiproteínico en el compartimiento intravascular
que contiene citoqueratina (CK1), receptor del activador urokinasa-plasminógeno, y gC1qR. La activación de la
PK puede producirse aún en ausencia del factor XII (Hageman). Cuando las proteínas del complejo HK/PK se
ligan a las CE, la PK es rápidamente convertida a Kalicreína (K) por la enzima prolilcarboxipeptidasa (PRCP),
activa en las membranas endoteliales. La K autodigiere a su receptor HK para liberar BK, quien a su vez libera
[93]
ON, tPA y PGI2 de las CE .
Se establece una interacción entre el SRA y el SKK. La Ang II estimula la liberación por las CE del inhibidor del
activador tisular del plasminógeno (PAI-1). Al mismo tiempo la ECA degrada a la BK a BK1-7 o BK1-5 (péptido con
actividad inhibitoria de la trombina). La PCRP degrada a la Ang II o a la Ang I a Ang (1-7), que es un peptido
vasodilatador. La Ang (1-7) estimula la formación de ON y de PGI2 quienes potencian los efectos de la BK. La PCRP
[94]
convierte a la PK en K. La K formada digiere kininógenos liberando BK .
Los kininógenos se encuentran

en todo el organismo, pero
particularmente en las plaquetas y
en la pared vascular. La infusión
intracoronaria de BK produce un
incremento preferencial del flujo
hacia el subendocardio a través de
la activación de receptores B2 y la
liberación de ON . Hay un sistema
cardíaco kalicréina-quinina[95].
En el lecho vascular la ECA (Enzima
de Conversión de la Angiotensina)
degrada a la BK, mientras que en el
intersticio miocárdico la BK es degradada Figura 6-5, Acciones vasomotoras de distintas sustancias que
[96]
por la endopeptidasa neutral (NEP) . Hay actúan en el endotelio. BK: bradiquinina; SP : Sustancia P; PTr .
dos receptores de BK, BK-1R y BK-2R, Protrombina; Tr: Trombina; HST: Histamina; 5-HT: 5-
pero el primero solo interviene en muy hidroxitriptamina; S2: Serotonina
determinadas condiciones patológicas
(tal como injuria tisular); no se lo encuentra en el tejido normal pero si siguiendo a un proceso inflamatorio, donde
su expresión es inducida en una variedad de células incluyendo CMLV, CE y fibroblastos. El BK-1R se acopla a la
proteína G (G-Protein Coupled Receptor = GPCR) siendo parte de la familia GPCR. Probablemente los dos
receptores mencionados pueden ser componentes de distintos sistemas regulatorios. La regulación hacia arriba
[97]
del BK-1R es controlada por citoquinas tales como TNFalfa e IL-1beta (fundamentalmente ésta) .
Los BK-1R y BK-2R de la BK pertenecen a la familia de receptores acoplados a las proteínas

G. La mayoría de los efectos biológicos de la BK son mediados por el BK-2R, expresado por
muchos tipos celulares. El efecto hemodinámico más importante es la reducción de la
vasoconstricción sistémica y coronaria como resultado de la activación del BK-2R, seguido de
aumento de la producción y liberación de NO. Otros efectos cardiovasculares incluyen la inducción
103
de hipotensión, regulación de flujo local y aumento de la permeabilidad vascular. Los efectos

hipotensores son mediados en parte por el NO, la PGI2 y el EDHF. Los BK-2R se localizan en el
músculo liso de las arteriolas y en el endotelio de los grandes vasos elásticos[98].
La BK tiene efectos de protección cardiaca a corto y largo plazo. A corto plazo protege al
corazón de la injuria por reperfusión mientras que a largo plazo reduce la HVI y previene la IC, por
medio de la estimulación de los BK-2R, y la producción y liberación de NO por las CE, juntamente
con efectos antiproliferativos y antihipertróficos sobre fibroblastos y miocitos[99]. Estos resultados
indican la participación del BK-2R en la fisiopatología de la IC.
Los BK-2R median la mayoría de los efectos cardiovasculares de la BK. También contrarrestan
los efectos de la Ang II al inhibir la contracción y crecimiento de células musculares lisas.
HK-PK
Kininógeno PRCP Pro-Renina
HKa Kalicreína A-ógeno
Renina
Bradiquinina
ANG I
BK (1-5)
ECA
PRCP
ANG II
PRCP
PAI-1
tPA ANG (1-7)
extracelular
intracelular
Vasodilatación
Vasoconstricción vasodilatación
ON , PGI2
Figura 6-6 Interrelación entre SKK y SRA
La experiencia del uso de los IECA sugiere que sus beneficios son mediados por la BK. La BK
induce incremento de la relajación atribuible a la liberación paracrina de NO. En forma similar el
captopril induce aumento de la velocidad de relajación sin afectar parámetros sistólicos o el flujo
coronario en el corazón aislado del cobayo y en corazón hipertrofiado de la rata. La infusión de
enalaprilat en la arteria coronaria descendente anterior de pacientes con HVI mejora la función
diastólica de la pared anterior en ausencia de efectos sistémicos y neurohormonales[100].
104
La BK está regulada hacia arriba en la isquemia aguda de miocardio, y sus efectos pueden
contrarrestar los aumentos de la demanda de oxígeno impuestos por la producción local de
catecolaminas y de angiotensina[101].
Promueve vasodilatación al estimular la producción de metabolitos derivados del ácido
araquidónico, NO, y EDHF. Además inhibe la activación de trombina inducida por plaquetas. Es un
potente estimulador de la liberación de t-PA por las CE y tiene efectos antiproliferativos[102,103].
La infusión intracoronaria de BK estimula la liberación de tPA sin causar cambio alguno de los
niveles de PAI-1[104]. Este efecto de la BK es incrementado por los IECA.
Juega un muy importante papel en el acondicionamiento isquémico (acondicionamiento por
isquemia previa), dado que antagonistas de su receptor evitan que se produzca el mismo. Es
probable que la BK active el BK-2R que se acopla con la Proteín-kinasa C, iniciando un camino
similar al de la adenosina[105]. Tiene efectos de protección cardiaca contra la injuria por isquemia-
reperfusión[106].
Trombina y productos plaquetarios:
La trombina se acopla a los receptores de NO y lo libera. Otros factores plaquetarios como la

serotonina y el ADP estimulan la producción de NO. El mediador plaquetario de la agregación es
[107]
el receptor GPIIb/IIIa . Existen aproximadamente 45.000 receptores de esa glucoproteína en las
plaquetas, quien se liga principalmente al factor von Willebrand (en menor proporción al
fibrinógeno, fibronectina, vitronectina y quizás trombospondín), mientras que las otras
glucoproteínas tiene aproximadamente 1.000 receptores en la superficie plaquetaria.
La agregación plaquetaria cuenta como agonistas a: 1) La adhesión plaquetaria en la cual intervienen las
integrinas (GPIa/IIa o VLA-2, Ic/IIa o VLA-6Ic*/IIa o VLA-5, alfa /IIIa, IIb/IIIa, Ib, IV, 67kD) que se ligan a colágeno,
v
Laminina, Vitronectina, Fibronectina, factor von Willebrand, Trombospondín; 2) Trombina; 3) Tromboxano; 4) ADP;
5) Adrenalina; 6) Serotonina; 7) Vasopresina; 8) Plasmina; 9) tPA; 10) Shear stress. Participan como transductores
[108]
el ácido araquidónico y la proteín-kinasa C, siendo la GPIIb/IIIa el principal efector .
La interacción endotelio-leucocitos se realiza por la mediación de moléculas de adhesión : ELAM-1, ICAM-1, V-
CAM 1 e ICAM-2 en el endotelio y Mac-1, LFA-1 y VLA-4 en los leucocitos
Acetilcolina:
La acetilcolina induce hiperpolarización de las CMLV por un mecanismo dependiente del

endotelio, que no involucra al NO, pero si al EDHF. Este es un metabolito lábil del ácido
+
araquidónico formado en la vía del Citocromo P-450. El EDHF actúa abriendo los canales de K ,
quienes no son dependientes de la adenosina dado que la hiperpolarización no es inhibida por
sustancias tales cono la glibenclamida. El EDHF también está controlado por la concentración
++
citosólica de Ca , y es inhibido por antagonistas del calmodulín.
Endotelina:
[108]
La endotelína-1 estimula la liberación de NO y prostaglandinas en varios lechos vasculares .
Es discutida más adelante.
105
Insulina:
El aumento de insulina por arriba del rango fisiológico incrementa el flujo coronario en
aproximadamente un 20%, probablemente por mediación del ON. En el ser humano la
hiperinsulinemia incrementa el flujo de miembro inferior por un mecanismo que es bloqueado por
la L-NMMA (inhibidora del NO), quien también disminuye la respuesta vasodilatadora coronaria. La
hiperinsulinemia aumenta la captación miocárdica del sustrato total oxidable
(glucosa+lactato+ácidos grasos libres) en un 30% sin aumentar el consumo de oxígeno
probablemente por restricción de la oxidación mitocondrial de sustratos[109].
La resistencia a la insulina es un importante integrante del Síndrome Metabólico (resistencia a
la insulina, hipertensión arterial, obesidad, hipertrigliceridemia, disminución de HDL), ligado a
enfermedad coronaria, hipertensión arterial y aterosclerosis. La insulina tiene importantes acciones
vasculares que llevan a vasodilatación, aumento de flujo sanguíneo y aumento de disponibilidad
de glucosa en el músculo esquelético, la mayoría de ellas dependientes del NO. Las interacciones
entre insulina y endotelio intervienen muy activamente en la homeostasis cardiovascular. La rama
mayor del señalamiento insulínico que regula funciones metabólicas es la kinasa-3 del
fosfatidilinositol, quien lleva a la activación de la eNOs y aumento de producción de NO. Otro
mecanismo es la activación por insulina del sustrato del receptor de insulina (IRS), el que liga y
activa la kinasa-3 del fosfatidilsinositol, que fosforila y activa PDK-1 (kinasa dependiente del
fosfoinositol), que hace lo mismo con el Akt[110].
La insulina puede regular la expresión del gen de la eNOs por medio de la activación de la
inositol trifosfato kinasa, en las CE y en la microvasculatura, o sea que puede regular
crónicamente el tono vascular. La activacion de Proteín-Kinasa-C como pasa en la resistencia a la
insulina y en la diabetes pueden inhibir la IP-3 y la expresión de eONs explicando la disfunción
endotelial de esos estados[111].
La insulina puede llevar a hipertrofia miocárdica y a un aumento de la MVI a través de distintos
caminos, siendo importante el efecto antiproteolítico en el corazón[112].
Prostaciclina:
La prostaciclina o prostaglandina I2 (PGI2), derivada del ácido araquidónico, es una sustancia
vasodilatadora y antiagregante plaquetaria aparentemente de acción poco relevante. Es
producida en el endotelio, luego de la transformación a forma esterificada del ácido araquidónico
por la fosfolipasa, y subsiguiente acción de la ciclooxigenasa, con formación intermedia de
endoperóxidos, sobre los cuales actuarán sintasas, una de las cuales lleva a la formación de
PGI2. Los efectos biológicos de la PGI2 se basan en el incremento de formación del AMPc. Es
potencialmente sinérgica con el ON quien como ha sido dicho produce GMPc. Este último es un
inhibidor endógeno de la fosfodiesterasa, quien a su vez inhibe o destruye el AMPc, con lo cual se
explica la acción sinérgica.
La liberación de prostanoides vasodilatadores y de ON contribuye al tono vascular de reposo y a
la hiperemia pico funcional asi como a la vasodilatación mediada por flujo después de un estímulo
106
metabólico[113]. El endotelio puede ser un mecanismo clave para prevenir la isquemia miocárdica
en la enfermedad coronaria.
La prostaciclina puede inducir hiperpolarización, con apertura de uno o más tipos de canales de
potasio (ATP-sensibles; activados por calcio; rectificadores de entrada; activados por voltaje), o
sea que en ciertos lechos vasculares, la PGI2 puede ser considerada como un EDHF[88].
Enzima convertidora de la angiotensina II (ECA)

Está localizada en la membrana celular de las CE y en los fibroblastos. Cuando hay disfunción
endotelial se produce perturbación en la regulación vasomotora, en el crecimiento celular y el
estado inflamatorio de la pared vascular, y activación de la ECA tisular, incrementándose la
producción local de Ang II y degradación de BK, factores que perturban profundamente la
homeostasis circulatoria. El tratamiento crónico con inhibidores de la ECA (IECA) revierte esas
alteraciones. Un aspecto importante a resaltar es la acción moduladora de los IECA (Inhibidores
de la ECA) sobre el consumo miocárdico de oxígeno, que se produciría por aumento local de la
[114,115]
BK, quien a su vez estimula la producción de ON . Menos del 10% de la ECA circula en el
plasma, y su función precisa - probablemente mínima - es incierta
Adenosina
La activación de la Proteín-Kinasa-C por la N-A y la Ang II activa a su vez a la 5-nucleotidasa,
quien transforma el ATP en adenosina que es cardioprotectora por atenuación de liberación de
catecolaminas; la adenosina provoca aumento de contractilidad mediado por beta-receptores y
sobrecarga de Ca++; aumento del flujo coronario e inhibición de la activación de plaquetas y
leucocitos. Además inhibe la liberación de renina y la producción de TNF en modelos
experimentales. Los niveles de adenosina aumentan en pacientes con IC[116].
Tensión de roce (shear stress)

La tensión de roce (o tensión de fricción o cizallamiento, o shear stress) es directamente
proporcional al flujo, y el aumento de éste estimula la liberación de NO, a través de la activación
del sistema kalicreína-quinina de la pared vascular. Cuando disminuye el flujo, o sea que es menor
la tensión de roce, aparece mayor permeabilidad vascular a macromoléculas tales como
[117,118]
LDL . La LDL oxidada y citoquinas inducen elaboración endotelial de anión superóxido,
aumentan la actividad como ligando del NF-kB, y la adhesión de los monocitos.
[118]
Tsao y col. consideran que el NO inducido por aumento de flujo regula la actividad
enzimática oxidativa intracelular inhibiendo caminos involucrados en la adhesividad endotelial. No
se conoce cual es el mecanismo de la acción antioxidativa del ON. Hemos visto que el NO en
presencia de anión superóxido forma peroxinitrito (ONOO-) el que por si sólo puede iniciar la
peroxidación lipídica, o formar ácido peroxinitroso que luego de clivaje genera productos altamente
nocivos. Pero también podría ser que actúe directamente sobre radicales lípidicos peróxidos,
alterando la cadena de reacciones catalíticas.
107
Fibroblastos
[119]
Takizawa y col. han producido en ratas rápida inducción de fibrosis cardíaca con la infusión
de Angiotensina II, pero viendo que ese efecto se acentuaba marcadamente si los animales eran
tratados previamente con un inhibidor de la NOs, infirieron que el NO antagoniza los efectos de la
Ang II sobre los fibroblastos cardíacos. Los mismos fibroblastos son capaces de generar NO,
actuando localmente como autocrinos e influenciando en la evolución de fibrosis.
Disfunción endotelial en distintas patologías.
Hemos visto que en la IC hay disfunción endotelial de las arterias de resistencia periféricas y
atenuación de la vasodilatación por NO dependiente del flujo. Una explicación es la disminución
de la expresión del ARNm (mensajero del Acido Ribonucleico) de la NOs, aunque también puede
deberse a una inactivación de NO por radicales libres, lo cuales están aumentados en la IC como
expresión del estrés oxidativo existente. Una prueba estaría dada por la acción favorable de los
antioxidantes (como la vitamina C) oponiéndose a la inactivación de la vasodilatación mediada por
[120]
el NO .
La disfunción endotelial forma parte del cuadro fisiopatológico de distintas afecciones
cardiovasculares. El estrés oxidativo indudablemente interfiere con las funciones del endotelio,
provocando modulación de la oxidación de la LDL y de la biodisponibilidad del NO, y expresión
de los genes inflamatorios vasculares.
La vasoconstricción es un fenómeno fisiopatológico central en la IC, y es atribuible a la
hiperactividad del SNS, a la activación del SRA, y a vasoconstrictores tales como la ET-1. Hay una
muy amplia evidencia experimental y clínica de la alteración de la relajación dependiente del
endotelio en la IC. Esto puede deberse a varias causas: regulación hacia debajo de la NOs:
reducción de la disponibilidad de la L-arginina; inactivación de NO por radicales libres; aumento de
la ECA con disminución de BK (menos liberación de NO); efecto que es favorablemente
contrarrestado por los IECA.
Diversos factores afectan la capacidad vasodilatadora del endotelio, tales como dislipidemia,
diabetes, hipertensión o el tabaquismo, a través de una alteración de la vía NOs/NO, que
comprende disminución de actividad de la eNOs, disminución de la sensibilidad del NOy aumento
de la degradación del mismo por medio del anión superóxido. La LDLox y la lisofosfatidilcolina
interfieren con la activación de la eNOs, inhibiéndola[121].
El colesterol elevado y la LDL regulan hacia arriba la abundancia de caveolín aumentando el
complejo caveolín-eNOs, y así atenúan la producción de NO por las CE. Otros mecanismos
inhiben a la NOs tales como el ADMA y la NMA (N-monometilarginina). Con respecto a estrés
oxidativo la NOs puede de por si producir anión superóxido: esto está regulado por la
disponibilidad de tetrahidrobiopterín, que cuando es baja hace que se produzca un
desacoplamiento de la NOs y consecutiva producción del anión..
108
Actualmente se conoce que la acción del NO en el Sistema Nervioso Central está involucrada
en la regulación de la actividad de los nervios simpáticos que se ocupan del sistema
[122]
cardiovascular .
Se ha sugerido que el NO endógeno en el tallo cerebral interviene en los mecanismos de
adaptación rápida del control barorreflejo de la actividad simpática y de esta forma juega un papel
importante en el mantenimiento de la inhibición refleja en respuesta a un cambio sostenido en la
señal de entrada del barorreceptor. Está involucrado en la determinación del tono basal
cerebrovascular sin estar implicado en la autoregulación miogénica. Sería una quimioregulación a
través del eje CO2/NO[123].
En la disfunción endotelial se observa disminución de la producción de NO y aumento de la
secreción de ET-1, por lo cual hay aumento del tono vascular por vasoconstricción acompañado
por liberación de citoquinas proinflamatorias. También se observa mayor agregación plaquetaria y
liberación de factores de crecimiento. Hay niveles elevados de ácidos grasos asociados a
resistencia a la insulina, obesidad, diabetes (síndrome metabólico) que activan mecanismos
inmunes innatos inflamatorios tales como el factor nuclear de trascripción o el FNΚB[124].
Dimetil Arginina asimétrica (ADMA)

Existe un potente inhibidor competitivo endógeno de la síntesis del NO, denominado ADMA
[125-129]
(Asymmetric DiMetilArginina), quien inhibe la forma constitutiva de la NOs en el endotelio .
[126]
Se lo ha encontrado en formas experimentales de IC y en circunstancias de estrés, como la
[127]
hipoxia .
En los últimos años se han publicado comunicaciones de investigaciones que establecen una
fuerte correlación entre niveles de ADMA e incremento de la morbimortalidad[130]. Probablemente
la ADMA interviene en la génesis de la aterosclerosis.
Al disminuir la biodisponibilidad del NO por acción de ADMA se produce progresión de
disfunción renal.
Se ha observado que en pacientes con hipercolesterolemia y aterosclerosis las
concentraciones plasmáticas de ADMA está elevadas, y asi mismo las intracelulares en CE
regeneradas en caso de injuria endotelial (balón). Esto fundamenta la hipótesis que las
concentraciones plasmáticas de ADMA, a través de la inhibición de la NOs intervienen en la
atenuación de respuestas vasodilatadoras como se ve en pacientes con diabetes tipo 2,
explicándose así la aterosclerosis acelerada de esos pacientes[128].
La acumulación de ADMA en los ancianos está involucrada en la disminución de la perfusión
renal y en el aumento de la presión arterial.[131]
[130]
Usui y col. han observado que los pacientes con IC exhiben altos niveles de ADMA, de NOx
y de citoquinas como el TNF-α (inductor potente de NOs). En pacientes con miocardiopatía
dilatada encontraron aumento de actividad de la iNOs.
En consecuencia la sobreproducción de NO local o sistémica inducida por citoquinas en la IC
ejerce un efecto inotrópico negativo y puede tener efectos hemodinámicos nocivos. Los niveles
109
plasmáticos de ADMA fueron estudiados en pacientes valvulares, en hipertensos, en isquémicos o

en portadores de miocardiopatía dilatada, con IC. Los niveles plasmáticos de ONx y de ADMA
estuvieron significativamente elevados en los pacientes con IC, y se correlacionaron positivamente
con la clase funcional (NYHA).
También hubo correlación negativa entre niveles plasmáticos de ONx y la fracción de eyección
(ecocardiográfica). Hubo correlación significativa (p= 0.01) entre ONx y ADMA en aquellos
pacientes con IC moderada a severa. Para Usui y col. los hallazgos sugieren que la ADMA juega
un papel compensador en contra de la inducción de actividad de la ONs en pacientes con IC[130].
Los resultados señalados en el párrafo anterior contradicen la creencia corriente que el NOx
es marcador de la producción endógena de NO y demuestra que solamente el nitrito plasmático
(más que el nitrato) refleja los cambios en la actividad de eNOs y además que el NOx es inactivo
como vasodilatador[132].
Se ha encontrado aumento de ADMA en pacientes jóvenes hipercolesterolémicos, condición
que se asocia con perturbación de la vasodilatación dependiente del endotelio. La
hipercolesterolemia inhibe la vasodilatación mediada por las CE, efecto mas acentuado si existe
aterosclerosis[133,134]. Probablemente el mediador es la LDL oxidada. En el hombre joven la
hipertrigliceridemia se asocia con disfunción endotelial y con aumento de la concentración
plasmática de ADMA, sin que sea necesaria la presencia de aumento de espesor de la capa
media de la carótida, o sea que la disfunción precede al cambio estructural.
La dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH) degrada a la ADMA. La homocisteína se liga a
la DDAH e interfiere con su acción inhibidora; también genera H2O2 y anión superóxido a través de
la formación de disulfuros aumentando la degradación oxidativa de NO. Por esta acción oxidativa
se piensa que la homocisteína ocasiona disfunción endotelial[135,136]. Experimentalmente se ha
comprobado que la hiperhomocistinemia produce acumulación de ADMA, acompañada de grados
variados de disfunción endotelial.
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio: Endotelina,
Citoquinas, estrés oxidativo. Actualización 2do. Semestre 2006
CAPÍTULO 6. 2da. parte
ENDOTELIO. CITOQUINAS. ESTRÉS OXIDATIVO
Endotelína
La endotelína-1 (ET-1)es un péptido vasoconstrictor de 21 aminoácidos, que en un principio fue
considerado como producto exclusivo de las CE. Actualmente se sabe que se expresa en diversos
tejidos, incluido el corazón. En éste se
presenta en el endocardio, el miocardio y el GEN DE ENDOTELINA
Estimulan: Ang II, Inhibido por PNA,
endotelio vascular coronario, actuando de Catecolaminas, vasopresina, Prostaglandinas, ON
Fact.crecimiento
forma autocrina y paracrina en los miocitos. PREPROENDOTELINA
También es producida por las células

[168,169] PROENDOTELINA
musculares lisas vasculares . ECE
[170]
Fue aislada por Yanagisawa , en 1988.
ENDOTELINA
Se forma por el procesamiento de la
preproendotelína-1 (212 residuos
aminoácidos) a Big-ET-1 por una convertasa Figura 6-7
de furina. La Big-ET-1, péptido de 39 aminoácidos, es clivado y llevado a ET-1 por enzimas

convertidoras del ET (ECE, que es una métalo-endopeptidasa) que están asociadas a la
membrana[171,172]. Figura 6-7
La familia de las endotelinas está constituida por ET-1, ET-2, ET-3 y ET-4, que son péptidos de
[173]
21 aminoácidos . La ET-4 es el Vasoactive Intestinal Constrictor (VIC). La ET-1 es la isoforma
predominante y tiene gran parecido a sarafotoxinas, que son una familia de péptidos aisladas del
veneno de las víboras de la familia Atractaspis engaddensis, y es un potente vasoconstrictor.
La ECE-1 existe en cuatro isoformas (a,b,c,d). Existen además las ECE-2 y EC-3(Lüscher TF,
2000). Tanto la ECE-1 como la ECE-2 son homólogas con la endopeptidasa neutral 24.11[174]. La
ECE-1 está ubicada en las CE.
Hay dos receptores de ET-1, el ETA y el ETB. El ETA está localizado en el músculo liso y media
vasoconstricción potente y prolongada. El ETB es vasoconstrictor si está en las CMLV o
vasodilatador si está en el endotelio. A través del ETA se activa la formación de inositol-trifosfato. Los
receptores ETB en la CE estimulan la producción de óxido nítrico (NO) y de prostaciclina (PGI2), e
inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos[175].
Diversos estudios sugieren que los receptores ETB actúan como receptores de depuración (clearance) para el ET-
[176]
1 . Hay una regulación hacia arriba del sistema ET-1 en la miocardiopatía isquémica, provocando una acelerada
síntesis del péptido. Se ha encontrado aumento de su concentración en el miocardio en insuficiencia, pero no en la
miocardiopatía dilatada donde no se ve aumento de su formación por los miocitos o aumento de densidad de los
receptores. Los pacientes con sobrecarga de volumen no presentan aumento de formación de ET-1 por los
[177]
miocitos .
La presencia de ET-1 en los miocitos puede interpretarse como una adaptación al estrés dado que
proporciona apoyo inotrópico[178-180] y aumenta la síntesis proteica; pero el exceso de ET-1 puede
115
producir vasoespasmo, miocitolisis y aumento de la fibrosis miocárdica. Las concentraciones

plasmáticas de ET-1 y de Big-endotelína están aumentadas en la IC experimental y en la
humana[173,179,181-187] y guardan relación con la gravedad y el pronóstico[173,186].
Distintos agentes estimulan la liberación de ET-1, y entre ellos el bajo shear stress (que cuando
es elevado es potente inhibidor de la secreción del mismo), la hipoxia, trombina, Ang II, vasopresina,
N-A, bradiquinina y TGF-β1. También el estrés oxidativo induce expresión de ET-1 en las CMLV[188].
Otra sustancia humoral - fuertemente ligada con la obesidad y condiciones asociadas como la
aterosclerosis y la diabetes - es la leptina, quien induce la producción de ET-1 por las CE[189]. Cuadro
6-2.
En contraposición se ha visto que el PPAR-γ (Peroxisome Proliferator Activator Receptor-gamma) inhibe la
[190]
producción de ET-1 por las CE, inducida por trombina , por lo cual la rosiglitazona, agonista de PPAR-γ, disminuye
[191]
la producción de ET-1 y por ende la hipertensión arterial en experimentos en ratas .
Acciones fisiológicas y fisiopatológicas de la ET-1

En la producción de la ET-1 interviene la Ang II actuando sobre las CMLV y las CE. De esta
forma algunos efectos mitogénicos de la Ang II podrían estar mediados por la ET-1. Además la ET-1
vascular puede actuar como amplificadora del efecto vasoconstrictor de la Ang II[173].
La Ang II induce hipertrofia miocítica en la rata a través de la producción celular autocrina de ET-1
que a su vez gatilla la producción de especies reactivas de oxígeno (siglas en inglés: ROS), que
ponen en marcha al intercambiador Na+/Ca++ (acción reversa), dando como resultado aumento del
inotropismo, como lo ha demostrado Cingolani y col.[192].
Aparte de sus efectos cardiovasculares, la ET-1 está involucrada en el desarrollo
embrionario, la broncoconstricción, el crecimiento
prostático, la carcinogénesis y funciones Cuadro 6-2. Factores que inducen
[173] liberación de ET-1
gastrointestinales y endocrinas .
o Estrés mecánico
Produce elevación de la presión arterial y aumenta las o Tensión de roce baja (“shear
stress”)
concentraciones plasmáticas de aldosterona, renina, o Vasopresina
vasopresina, adrenalina, N-A, y ANP [193]
. Es o Angiotensina II
o Catecolaminas
vasoconstrictora, inotrópica positiva en la rata, en el conejo o Citoquinas proinflamatorias (TNF-
α, Il-1, IL-2)
y en el hurón, pero no en el cobayo o en el perro, y o Hipoxia
estimulante de la proliferación de CMLV y de miocitos; o LDL oxidada
o Trombina
también modula la actividad del sistema renina- o TGFb
o Bradiquinina
angiotensina. Actúa como factor de crecimiento induciendo o Leptina
hipertrofia. También ejerce funciones reguladoras extra
cardíacas, como se verá más adelante.
En pacientes con insuficiencia aórtica y función ventricular izquierda normal, Eimer y col. han
encontrado elevación de los niveles de BNP que expresarían presencia de remodelación[105]
En la HTA esencial se encuentran niveles plasmáticos normales o ligeramente elevados de ET-1,
aunque a nivel vascular la ET-1 está aumentada en casos de HTA moderada a severa[196].
La infusión de ET-1 reduce la vasodilatación que se produce durante handgrip en individuos
normotensos sugiriendo que la ET-1 endógena puede limitar la vasodilatación inducida por ejercicio
116
en las condiciones en las cuales la actividad vasoconstrictora de esta mediadora está aumentada
como en el caso de la HTA esencial[197]. La ET-1 endógena - actuando a través del receptor ETA -
limitaría la vasodilatación periférica en respuesta al ejercicio en hipertensos esenciales.
Moreau P y col.[198] han demostrado que la Ang II aumenta la ET-1 tisular y que induce hipertrofia
vascular. Algunos de los efectos vasculares de la Ang II son probablemente mediados por la ET-
[199,200]
1 , a través de un aumento de sensibilidad del miofilamento al Ca++.
Rol de la ET-1 en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC)

En pacientes con IC los niveles plasmáticos de ET-1 se encuentran aumentados, y se correlacionan
con los grados de gravedad[201]; sus receptores, crónicamente expuestos a altas concentraciones del
péptido, podrían estar regulados hacia abajo o disminuidos en su sensibilidad pero, por lo contrario,
tienen una tendencia a aumentar en densidad y sensibilidad[202].
Tsutamoto T y col.[203] , investigando pacientes con IC con clase funcional II (NYHA), encontraron
que la concentración de ET-1 fue considerablemente mayor en la vena femoral que en la arteria
femoral, mientras que en pacientes de clase IV el ET-1 fue significativamente menor en la vena
femoral que en la arteria femoral. Estos resultados sugieren que la ET-1 es extraída en la circulación
periférica, indicando la posibilidad de regulación hacia arriba de sus receptores en lechos vasculares
de miembros inferiores en pacientes con IC severa.
Sakai, Miyauchi y col.[204] han observado que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor del
receptor de la ET-1 mejora marcadamente la supervivencia de ratas con IC crónica. Este efecto
beneficioso se acompañó de mejoría de la función ventricular y hubo prevención de la remodelación
Kiowski y col.[205] han estudiado el efecto de un inhibidor del receptor de la ET-1, el bosentán, en
24 pacientes con IC crónica que presentaban elevaciones de ET-1 y bigET-1 correlacionadas con la
severidad de la hipertensión pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y con la
resistencia pulmonar e inversamente con el Indice Cardiaco. El bosentán provocó descenso de la
Presión arterial media, de las presiones de la arteria pulmonar, aurícula derecha y wedge y aumentó
el Indice Cardíaco en un 13,6%, disminuyó la resistencia periférica en un 16,5% y la resistencia
pulmonar en un 33,2%.
En la IC las CE vasculares y los macrófagos parecen ser los sitios principales de síntesis de ET-1,
aunque hay abundancia de la misma en los miocitos cardíacos de corazones con o sin
[206,207]
insuficiencia .
[208]
Picard y col. han
[207] Kobayshi y col. encontraron en ratas con IC que la
confirmado la importancia concentración de ET-1 estaba aumentada en mucho mayor
potencial de la ET-1 en la IC y
sugieren que el aumento de extensión en el plasma que en el pulmón. Supusieron entonces
expresión de los receptores una regulación hacia abajo selectiva de los receptores ETB, pero
de ET en el ventrículo
insuficiente contribuye a la no de los ETA, en el pulmón con congestión circulatoria venosa.
alteración en la contractilidad
basal y de la reestructuración
El aumento de la ET-1 circulante se debería a la regulación hacia
miocárdica. abajo de los receptores ETB con subsecuente menor depuración
plasmática del péptido.
117
El bloqueo crónico de la ET-1 de corazones de ratas normales produce depresión de la

contractilidad y de la relajación, pero, en animales con miocarditis - en los cuales el contenido de ET-
1 cardíaca está elevado - se observa preservación y aumento de la contractilidad y mejor función
diastólica. La conclusión es que la elevación crónica de la ET-1 altera el desempeño sistólico y
[209]
diastólico .
[210]
Cowburn, Cleland y col. investigaron los efectos de la ET-1 exógena sobre la vasculatura
pulmonar en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda. Se presentaron cambios
hemodinámicos dependientes de la dosis de la infusión de la ET-1. Ascendieron la presión arterial
media y la resistencia periférica, mientras que cayó el Indice Cardíaco; no se presentaron cambios
en la presión media de la arteria pulmonar ni en la resistencia vascular pulmonar. Es decir que la ET-
1 en infusión causa vasoconstricción sistémica pero no pulmonar.
[211]
Cuadro 6-3. Acciones de la ET-1 Wada, Tsutamoto, Fukai y col. estudiaron : 1) en que
o Eleva la presión arterial extensión la ET-1 endógena afecta la hemodinamia y el
o Aumenta concentraciones de balance fluido y hormonal, a través de los receptores ETA y
aldosterona, renina, ETB, en la IC; y 2) cuales son los beneficios y efectos
vasopresina, adrenalina, N-A
adversos de los antagonistas de los receptores de ET-1
y ANP
sobre variables cardiorrenales y neurohumorales.
o Induce hipertrofia, estimula
Encontraron: a) En los lechos vasculares los receptores ETA
proliferación de CMLV y de
musculares median vasoconstricción, mientras que los ETB
miocitos
o Efecto inotrópico positivo (según endoteliales vasodilatación, a través de la liberación de NO
especie) y de PGI2.. b) Pero los ETB presentes en el músculo liso
o Vasoconstrictora generan vasoconstricción.
o Modula la actividad del SRA Los autores mencionados en el párrafo anterior
administraron FR139317 y RES-701-1, antagonistas de ETA y ETB, respectivamente, a perros con IC
inducida por marcapaseo. El FR139317 disminuyó las presiones cardíacas y los niveles de ANP y
aumentó el volumen minuto (VM), la diuresis y natriuresis, asi como el flujo renal. A la inversa el RES-
701-1 elevó las presiones cardíacas y disminuyó el VM, el flujo renal y el nivel plasmático de
aldosterona. Ningún antagonista afectó los niveles de N-A. La conclusión fue que la ET-1 endógena
aumenta las presiones cardíacas y la retención de líquidos a través de los receptores ETA en la IC.
Pero la acción vasodilatadora a través de los ETB es más importante funcionalmente que la acción
vasoconstrictora a través de los mismos receptores. De esta forma se piensa que el antagonismo
selectivo del ETA tiene efectos terapéuticos potencialmente benéficos.
En la progresión de la IC la elevación crónica de la ET-1 y consecuente activación de la ETA
[212]
constituyen mecanismos fisiopatológicos importantes. Spinale y col. han estudiado los efectos del
bloqueo del receptor ETA sobre la geometría y función ventricular en un modelo experimental de IC
progresiva producida en conejos por marcapaseo. El marcapaseo produce dilatación cardíaca, falla
de bomba con estimulación neurohormonal, y además activación crónica del receptor ETA, que
provoca disminución de la contractilidad. La administración de un inhibidor de la ETA mejora la
contractilidad significativamente y tiene efectos favorables sobre las condiciones de cargas
hemodinámicas ventriculares. También se observa que la ET-1 aumenta la resistencia
118
[181,213]
periférica (vasoconstricción) en la circulación coronaria y en la pulmonar, mecanismo que
ciertamente contribuye a la progresión y al empeoramiento. Los efectos vasoconstrictores coronarios
[214]
son mediados por el receptor ETB (recordemos que estos receptores producen vasoconstricción
cuando están ubicados en las CMLV, y vasodilatación cuando están en las CE)
Se han evidenciado correlaciones positivas entre la cuantía del incremento de niveles de ET-1 con
la gravedad y mortalidad de IC. El bloqueo de los receptores de ET-1 mejoraría aspectos
hemodinámicos pero provoca aumento de los síntomas congestivos, como lo ha señalado
Lüscher[173]. La falta de efecto positivo de los IECA en disminución de la mortalidad sugiere que algún
otro sistema involucrado, como puede ser el de la ET-1, contribuye a la progresión de la IC. En
animales de experimentación, durante la fase de transición de remodelación hasta la aparición de
retención de Na+, la expresión de ET-1 está regulada hacia arriba, sin que se observen evidencias de
activación del SRA. El antagonismo del receptor de la ET-1 provoca aumento de la actividad de
renina plasmática y aumento del nivel plasmático de ET-1. Contrastando con el SRA, en fases
precoces de remodelación e IC hay incremento de la activación simpática. Probablemente en esa
fase la ET-1, a través de vasoconstricción, provoca aumento de la Presión arterial (PA) y regula hacia
abajo al SNS y al SRA, probablemente por medio de barorreceptores. En esas condiciones el
antagonismo ET-1 puede provocar activación del SRA[214].
Schirger y col.[215] han encontrado en perros, a los que se inducía IC por marcapaseo, que la ET-1
se activa selectivamente - antes que el SRA - en la fase que va de la alteración estructural a la
presencia manifiesta de IC. La inhibición del receptor de la ET-1 en esas fases iniciales
experimentales ocasiona efectos perjudiciales renales y neurohumorales con activación del SRA y
aumento de retención de sodio. A la 4ta. semana de marcapaseo la excreción de sodio disminuye
coincidiendo con aumentos plasmáticos y miocárdicos de ET-1 sin aumentos en Ang II tisular ni de la
actividad de renina plasmática. Esto sugiere una importante participación del ET-1 en las fases
iniciales de la IC. Según los autores la administración oral de un antagonista del receptor de ET-1,
pese a mejorar el VM, no mejora la excreción de sodio y, más áun, tiende a producir retención del
ión.
. El ejercicio máximo no incrementa los niveles de ET-1, y el VO2 pico y los niveles de BNP se
asocian independientemente con los de ET-1 en reposo[197].
En el riñón la ET-1 actúa como modulador inhibidor de la trasmisión neuroadrenérgica renal a
[216,217]
través de receptores ETB, probablemente por inducción de producción de NO .
[218]
En caso de injuria por isquemia/reperfusión la función cardíaca está deprimida, pese a que hay
producción mas bien aumentada de NO, muy probablemente a consecuencia del efecto nocivo de la
ET-1. Este efecto puede ser superado con antagonistas de receptores de la ET-1 o por sustancias
donantes de NO[219].
En resumen la ET-1 plasmática se encuentra elevada en la IC, siendo mayor su concentración
[220]
cuando mas severa es la disfunción . Su elevación da información pronóstica en el IAM. Es mejor
indicador de mayor mortalidad, en casos de IC de moderada a severa, que otras variables (tales
[173]
como la fracción de eyección y niveles de ANP . Permite evaluar la respuesta terapéutica al
119
[221] [222]
carvedilol . Probablemente contribuye a disminuir la tolerancia al ejercicio , habiendo sido
comprobada la mejoría de pacientes en clase funcional III y altos niveles de ET-1, con la
administración de bosentán , inhibidor de receptores ETA/ETB.
Es decir que la ET-1 ejerce inicialmente un papel compensador manteniendo la presión arterial y el
[223]
flujo sanguíneo en la IC, pero su efecto vasoconstrictor contribuye a sobrecargar al corazón , tal
como sucede con la vasoconstricción por hiperactividad simpática o por aumento de Ang II.
Rol del a ET-1 en angiogénesis y procesos inflamatorios

La ET-1 y la ET-3 estimulan la síntesis de VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) en CMLV
[224]
cultivadas, en la misma magnitud que lo hace la hipoxia . Los péptidos actúan a través de los
receptores ETA y ETB, con señalamiento por la PkC. Los péptidos natriuréticos inhiben la producción
de VEGF. Las CMLV incubadas por ET-1 producen proliferación de CE, la cual es inhibida por ANP.
Este sería un novedoso mecanismo de angiogénesis.
Un observación experimental interesante es que la sobreexpresión de ET-1 en ratones provoca
aumento de la expresión de citoquinas proinflamatorias causando una miocardiopatía inflamatoria que
lleva a la IC y eventualmente a la muerte[225].
Se ha establecido la existencia de correlación entre la inmunoreactividad de la ET-1 circulante y
tisular con la gravedad de la aterosclerosis humana. Esto sugiere que la ET-1 juega un rol en la
evolución y progresión de la aterosclerosis coronaria. La ET-1 activa al NFKB, dando asi mayor
firmeza al concepto de intervención de la ET-1 en el desarrollo de inflamación, factor clave en la
aterosclerosis[226].
Citoquinas
Hemos visto a través de capítulos
anteriores sobre fisiopatología de la IC Cuadro 6-4. Efectos perjudiciales de los
mediadores inflamatorios en IC. (Mann230)
que ésta progresa como resultado de la
Disfunción ventricular izquierda
presencia exagerada de neurohormonas. Edema de pulmón
Miocardiopatía
Pero también se hacen presentes las
Reducción de flujo a músculo esquelético
citoquinas, consideradas actualmente Anorexia y caquexia
Desacoplamiento con adenilciclasa (experimental)
como muy importantes en el desarrollo y
Activación experimental del programa de genes
[227-232]
progresión del síndrome . fetales
Apoptosis (experimental)
Estas sustancias autacoides –
similares a hormonas - son moléculas glucoproteicas de pequeña masa (10-80 kD) secretadas por
células de diversos tejidos en respuesta a distintos estímulos, que ejercen acciones autocrinas y
paracrinas y generalmente no endocrinas, mediando interacciones celulares a través de receptores
específicos de superficie. Regulan la diferenciación y el crecimiento de varios tipos de células. A
consecuencia de su activación pueden producir efectos perjudiciales sobre el corazón y la circulación,
llevando a la progresión de la IC por distintos mecanismos, incluyendo la muerte celular. Son
liberadas por clivaje de un precursor proteico en la membrana plasmática. La síntesis de estos
120
precursores es regulada por factores de transcripción, siendo uno de los mas importantes el Nuclear
Factor kappa B (NF-kB)[220]. Dentro de las citoquinas se distinguen a las interleucinas, que se
nombran por la siglas IL, seguidas de un número (IL-1, IL-6 , etc), y otras con denominaciones
vinculadas a su efecto preponderante, como por ejemplo el TNF (Tumor Necrosis Factor), el GCSF
(Granulocyte Colony Stimulating Factor), etc.
Pertenecen a una familia de péptidos dentro de los cuales se encuentran factores de crecimiento,
prolactina, eritropoyetina, TGF-α (Transforming Growth Factor alfa) y citoquinas proinflamatorias.
Estos péptidos tienen la capacidad de activar sistemas de transducción de señales que regulan
síntesis de proteínas y expresión de genes, asi como apoptosis. Se ha confirmado que las citoquinas
están involucradas en respuestas de crecimiento que pueden ser adaptativas o no en el corazón
insuficiente[228].
En la fisiopatología de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias que se
acompañan de sobreproducción de radicales libres y de apoptosis miocítica y de CE[229-233].
La hipótesis del papel fisiopatológico de las citoquinas en IC sostiene que la enfermedad progresa,
al menos en parte, como resultado de los efectos tóxicos de cascadas de citoquinas sobre el corazón
y la circulación periférica. No significa que las citoquinas causan el síndrome, sino que por su exceso
llevan a la progresión del mismo[228]. Los efectos dañosos pueden verse en Cuadro 6-4, propuesta
por Mann[230].
Hay citoquinas vasoconstrictoras, como la ET-1, y proinflamatorias, como el TNFα, la IL-6 y el IFN-
γ.
Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α)

El TNF-α (a continuación simplemente TNF) es un integrante de la respuesta inmune general,
juntamente con miembros de la familia de las interleucinas. Es un polipéptido trimérico de 17 kDa
producido por monocitos y macrófagos, que integra el grupo de las citoquinas proinflamatorias,
juntamente con las interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), y el interferón gamma (IFNγ) . A bajas
concentraciones el TNF produce efectos autocrinos y paracrinos sobre leucocitos y CE sirviendo
como regulador de la respuesta inflamatoria, siendo su principal fuente de producción el macrófago.
También liberan TNF los linfocitos, fibroblastos, células cebadas, neutrófilos y células musculares
lisas vasculares; los miocitos pueden producir la citoquina cuando son sometidos a hipoxia o
estimulados mecánicamente o por endotoxinas; o sea que el ubicuo macrófago hace que la citoquina
se exprese en casi todos los órganos[234]. La producción por los miocitos puede representar un
mecanismo perjudicial causante de mala adaptación.[235].
Participa en distintos procesos patológicos regulando respuestas inmunológicas e inflamatorias.
Modula el crecimiento y la diferenciación de distintos tipos celulares y tiene propiedades
antitumorales. Los efectos del TNF se inician al ligarse a receptores específicos de la membrana
plasmática : el receptor TNF p55 (TNFR-I ó CD120α) de 55 kD, con alta afinidad, que es el dominante
en el corazón y el receptor TNF p75 (TNFR-II ó CD120β) de 75 kD y baja afinidad, mediando el
primero la inducción de muerte celular y la defensa contra agentes patógenos mientras que el
segundo participa en las respuestas inflamatorias; hay sin embargo distintas actividades en las que
121
ambos receptores se superponen interviniendo indistintamente. Sus actividades son complejas y en

algunas circunstancias sus efectos se contraponen; por ejemplo contribuyen a la apoptosis mientras
que cuando ciertos estímulos evocan respuestas leves y de corta duración de producción de TNF, se
observan efectos de protección tisular local[235,236].
[235] El TNF fue identificado en 1975 por
Tabla 6-I. Acciones del TNF-α, según Feldman y col. .
Carswell como una endotoxina causante
Desgaste muscular
de necrosis tumoral; diez años después se
Coagulación microvascular
aisló una molécula proteica que fue
Hipotensión arterial
denominada caquectina. Es producido
Estimulación proliferación fibroblastos y células
mesenquimatosas como una prohormona de 233
Biosíntesis de factores de crecimiento aminoácidos que está anclada en la
Biosíntesis de colagenasas, proteasas membrana celular y que luego es
Biosíntesis de radicales libres

procesada a un residuo maduro de 157
Biosíntesis de metabolitos del ácido araquidónico

aminoácidos[237]. Responde a varios
Efectos citotóxicos
estímulos: lipopolisacárido, virus,
Promueve adhesión tumoral, desarrollo nodular, metástasis

antígenos micóticos o parasitarios, y a la
Necrosis tisular y apoptosis

IL-1. Regula a factores tales como IL-2, IL-
6, PDGF (Platelet Derived Growth
Participa en fisopatología de enfermedades: shock séptico,
artritis reumatoidea, preeclampsia, síndrome urémico Factor),TGFβ(Transforming Growth Factor
hemolítico, rechazo de injerto, enteritis regional
beta), ciertos eicosanoides, PAF (Platelet
Manifestaciones cardiacas (alta concentración de TNF):
disfunción ventricular izquierda, edema pulmonar, Activated Factor) y adrenalina[238]. Las
remodelado de VI, , expresión de genes fetales,
miocardiopatía acciones del TNF se resumen en la Tabla
6-I.
[233]
Torre Amione ha señalado una correlación entre niveles de TNF-α y la clase funcional (NYHA)
de IC. No hay correlación entre niveles de TNF con grados de caquexia[237].
Cuando es liberado produce efectos endocrinos o exocrinos con desgaste metabólico, coagulación
microvascular, hipotensión arterial y fiebre[235]. Es citotóxico e induce la síntesis de colágeno,
proteasas, radicales libres y metabolitos del ácido araquidónico. Interviene en la muerte celular.
Participa como factor causal en distintas enfermedades tales como skock séptico, artritis
reumatoidea, preeclampsia, síndrome urémico-hemolítico, rechazo de injerto y enteritis regional. En el
corazón ejerce efectos inotrópicos negativos. También inactiva a los inhibidores (TIMPs) de las
MMPs. Provoca respuesta de crecimiento hipertrófico en miocitos. Tabla 6-I
Todas las células nucleadas en el miocardio, incluyendo los miocitos, son capaces de sintetizar
TNF en respuesta a variadas formas de injuria, incluyendo isquemia/necrosis y sobrecarga de
presión. El TNF interviene en la reestructuración cardiaca, al producir hipertrofia miocítica, muerte
miocítica por apoptosis y alteraciones de la contractilidad. Los efectos inotrópicos negativos son
mediados por el NO y por el camino de la esfingomielinasa neutral. También produce regulación
hacia abajo de la SERCA2a. Aumenta la actividad de la lipoproteín lipasa e interfiere con el
metabolismo de la insulina[234].
122
En roedores con resistencia a la insulina asociada a obesidad, el TNF-α se expresa en exceso en

el tejido graso, y los anticuerpos contra TNF mejoran la sensibilidad a la insulina. En 20 pacientes
Rask-Madsen y col.[238] han demostrado que el TNF tiene la capacidad de inhibir la captación de
glucosa estimulada por insulina así como la función vasodilatadora del endotelio
La medición tanto del TNF alfa como de su receptor soluble (sTNFR) es esencial para la
evaluación de esta citoquina en la IC. Los niveles aumentados de sTNFR-2 se correlacionan
independientemente con el mal pronóstico a corto plazo[236,237].
Dentro de las respuestas al TNF están la inmunoregulación, la regulación transcripcional, la
citotoxicidad y la actividad antivírica[238]. El TNFR-1 es el que mas efectos produce: citotoxicidad,
proliferación de fibroblastos, resistencia bacteriana, síntesis de prostaglandina E2, actividad antivírica ,
e inducción de SOD. El TNFR-2 interviene en la proliferación de células T, en la necrosis dérmica y la
resistencia a la insulina.
En un modelo experimental en el ratón de IC - resultante de sobreexpresión de TNF-α - la
interrupción funcional del gen de TNFR2 exacerba la insuficiencia y disminuye la supervivencia,
mientras que la ablación del TNFR1 atenúa la IC y mejora la supervivencia. El señalamiento a través
de TNFR2 puede representar un mecanismo protector del corazón en la fisiopatología de la IC
producida por citoquinas[239].
Las citoquinas proinflamatorias son expresadas en el corazón en respuesta a sobrecarga
mecánica o injuria isquémica. La pérdida del señalamiento que es mediado por el receptor gp130 o
por el TNF se asocia con apoptosis acelerada de miocitos cardiacos y aumento de injuria tisular
después de estrés cardiaco agudo, sugiriendo que el señalamiento de la citoquina confiere
respuestas citoprotectoras beneficiosas dentro del miocardio[240].
El TNF está aumentado en pacientes con injuria cardíaca incluyendo miocarditis, IAM y Angina
inestable.
En el estudio C-ALPHA (The Cytokine Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial
Infarction) se evaluaron el TNF-α y sus receptores 1 y 2, las interleucinas 6 y 10 y el antagonista del
receptor de IL-1 en 184 pacientes ingresados por IAM. Hubo un grupo control de 45 individuos sanos.
Todas las citoquinas investigadas estuvieron relacionadas con la evolución, pero cuando se realizó un
ajuste estadístico en base a las características basales y clínicas, el TNFR-1 se mostró como el único
premonitor independiente de muerte e IC, juntamente con Fr.Ey., clase Killip, y CK-MB[241].
La mutación de un gen que contiene la codificación de la deaminasa-1 de AMP (AMPD1) puede
estar asociada con IC de progresión más lenta. Como consecuencia de la disminución de la
deaminación de la adenosina, los pacientes con una mutación en el gen de AMPD1 pueden
desarrollar niveles elevados de adenosina intracelular cardiomiocítica: estos niveles de adenosina
atenúan la expresión de TNF, retardando de esta forma la progresión de la IC. Es entonces un
mecanismo por el cual, a través de una mutación puntual, se benefician los pacientes[237].
Se ha propuesto el uso de una proteína de fusión del receptor soluble p75 de TNF que bloquea el
efecto del TNF (etanercept). La infusión intravenosa de etanercept, un inhibidor del TNF, sería
aparentemente segura y bien tolerada en pacientes en IC clase III[242]. Sin embargo, estudios con
123
comparación al azar entre grupos no han logrado demostrar eficacia de la sustancia (Ver Capítulo
19).
La enzima convertidora del TNF-α (siglas en inglés TACE) ha sido purificada y clonada como una
desintegrina métaloproteinasa. Esta produce el clivaje del predecesor ubicado en la membrana. La
TACE está significativamente aumentada en pacientes con miocardiopatía dilatada. El TNF se
expresa en miocitos de pacientes con miocardiopatía dilatada con disfunción ventricular avanzada y
gran volumen ventricular[243].
[244]
Tabla 6-II. Efectos de TNF-α probablemente pro- Para Anker y col. la endotoxina
[247]
catabólicos, según Berry (lipopolisacárido) estimula fuertemente la
1. Apoptosis producción de TNF y su liberación por
2. Cardiotoxicidad monocitos y/o macrófagos; su hipótesis
3. Activación de factores transcripcionales nucleares p.ej. sería que el edema intersticial intestinal
NF-kB por aumento de las presiones venosas
4. Inducción de iNOs mesentéricas lleva a una absorción
5. Aumento de actividad de radicales libres aumentada de endotoxina por mayor
permeabilidad intestinal y traslocación
bacteriana, con activación inmunológica del TNF.
Varios son los mecanismos de acción del TNF, pero uno de los más importantes es la regulación
del metabolismo del NO, en las CE y en los miocitos. Aparte de los monocitos se ha demostrado que
los monocitos/macrófagos activados constituyen la principal fuente en la IC. Se ha observado
disminución de la producción por los monocitos de TNF-α con ouabaína, amlodipina y amiodarona,
asi como con adenosina[245]. Tabla 6-II
Comini y col.[246] han demostrado la producción de ONs por los monocitos/macrófagos, en la IC
severa.
En los pacientes con IC hay activación del sistema inmunitario[247], hecho que puede relacionarse
con el deterioro general y el mal pronóstico.
Se ha dicho que el TNF es nocivo para el corazón insuficiente. El TNF es producido en el corazón
[248]
insuficiente, pero no en el sano . La activación del TNFR-1 produce efectos inotrópicos negativos
en miocitos aislados y lleva a apoptosis en miocitos en cultivo. En pacientes con IC severa los niveles
elevados de sTNFR-2 (receptor soluble de TNF tipo 2) predicen mayor mortalidad mejor que los
niveles de N-A o de ANP, o la clase de la NYHA.
También es posible que las citoquinas participen en procesos adaptativos. Pueden proteger al
corazón contra la injuria isquémica, al activar la síntesis de enzimas antioxidantes o aumentar la
expresión de proteínas de shock (Hsp=Heat shock proteins) en los miocitos cardíacos[249] .
[250,251]
Los elevados niveles de TNF circulante y de IL-6 que se observan en la IC avanzada ,
no se correlacionan con los niveles de neurohormonas circulantes.
124
El TNF y la IL-1 pueden inducir disfunción miocárdica por varios mecanismos. La IL-6 y citoquinas
relacionadas participan en la
Estímulos de citoquinas
producción de HVI, activando el ---------------- Procesos cardiacos
Autoinmunidad --------------------
receptor gp130 (glucoproteína Sobrecarga mecánica Reducción de contractilidad
Infección/endotoxinas Miocardiopatía dilatada
130). En la IC se observa Isquemia Fibrosis
LDLox
aumento de la bioactividad de la
IL-6 sugiriendo efectos
inflamatorios. También está Citoquinas inflamatorias en IC Procesos celulares
------------------ ---------------------
presente un disbalance entre TNF-alfa Alteración señales beta
IL-1beta Hipertrofia miocitos cardíacos
citoquinas inflamatorias y IL-6 Apoptosis
Quimioquinas(MCP-1, IL-8) Producción de colágeno
antiinflamatorias, predominando
marcadamente las primeras. Las
Damas JK Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:271
anormalidades del sistema de Figura 6-8. Intervención de las citoquinas según Damas[211].
citoquinas son mayores en los
casos mas severos de IC. Ver Figura 6-8.
[251]
Munger y col. no encontraron diferencias entre las concentraciones de IL-1α, receptor soluble
de IL-2, o TNF-α en pacientes con IC leve a moderada comparados con grupo control, mientras que
la IL-6 estuvo significativamente elevada. Las concentraciones de citoquinas no difirieron en las
distintas etiologías. Las concentraciones de receptor soluble de IL-2 se correlacionaron
significativamente con la clase funcional (NYHA) y negativamente con el tiempo de tolerancia de
[252]
ejercicio. Asi, la IL-6 está significativamente elevada en la IC leve a moderada. Liu y Schreur han
++
demostrado que la IL-1β suprime rápidamente la corriente de Ca por el canal L en miocitos de rata.
[250]
Para Testa y col. la activación de elementos inmunológicos localizados en el corazón o en la
periferia, o en ambos, pueden promover la liberación de citoquinas. Estudiaron 80 pacientes con IC
por enfermedad isquémica o hipertensión arterial, evaluando la severidad de sus síntomas con la
clasificación funcional de I a IV de la NYHA, confirmada por mediciones de consumo máximo de
oxígeno. El porcentaje de pacientes con niveles elevados de citoquinas aumentó significativamente a
medida que la clase funcional fue más alta. Los receptores sTNFR-2 y de IL-1 beta son más
sensibles de activación inmune que los niveles circulantes de TNF-α y de IL-1β.
Para la interacción del TNF con su receptor se requiere neopterín, que es un metabolito del
tetrahidrobiopterín. Las concentraciones de neopterín se correlacionan con los niveles plasmáticos de
TNF y de sTNFR, y son mayores en las clases III y IV que en la de las clases I y II de la NYHA[253].
Las IL-2 y el sIL-2R (Receptor soluble de InterLeucina-2) no se elevan cuando la IC se debe a
enfermedad coronaria o a hipertensión arterial.
Varios estímulos pueden inducir la producción de citoquinas proinflamatorias en la IC. Esta pueden
a su vez influenciar la contractilidad y contribuir al proceso de remodelación (hipertrofia, apoptosis),
resultando en un fenotipo tipo miocardiopático con dilatación y fibrosis[254]. Ver Figura 6-8
[255]
Según Blum y Miller el TNF-α, y las IL-2 e IL-6 inhiben la contractilidad del músculo papilar,
efecto bloqueado por la L-NMMA, siendo la inhibición revertida por la L-arginina, sugiriendo esto la
125
intervención del NO. Además las concentraciones elevadas de TNF se asocian con caquexia
cardíaca y activación del SRA.
El TNF aumenta la expresión de la iNOs en macrófagos, CE y CMLV y aumenta la producción en
CMLV de anión superóxido. La citoqina es expresada por las CMLV después de injuria por balón y en
lesiones de reestenosis . La transducción de señales mediada por el TNF que lleva a la migración de
CMLV tiene una dependencia crítica de la activación precoz de la Mitogen Activated Protein Kinase
(MAPK)[256].
En la IC los niveles circulantes de citoquinas aumentan paralelamente con la gravedad de los
síntomas. Asi, por ejemplo, cuando el TNF-α es expresado en concentraciones suficientemente altas
se produce disfunción ventricular izquierda, edema de pulmón, remodelación (deformación)
[236]
ventricular y miocardiopatía .
En pacientes con IC (clase III) el grado de variabilidad natural de los niveles circulantes de
citoquinas aumenta con el tiempo, siendo mayor para la IL-6 que para el TNF. Asi que para asegurar
estadísticamente el incremento o cambio de una determinada citoquina deben considerarse las
posibles variaciones de la especie de citoquina y el período de tiempo durante el cual la citoquina es
revisada.
El TNF es entonces una importante citoquina que además de las acciones señaladas puede
regular la expresión de factores de crecimiento como PDGF, el FGF(Fibroblast Growth Factor), el
TGF-β y el VEGF(Vascular Endothelium Growth Factor), moléculas de adhesión, citoquinas y MMPs.
Las concentraciones plasmáticas de las moléculas de adhesión se correlacionan con los niveles
de TNF. Las concentraciones de TNF se correlacionan con la presión arterial sistólica y diastólica, el
grado de lipemia alimentaria, concentraciones plasmáticas de triglicéridos y tamaño de partícula de
LDL. También hay correlación con el grado de espesor de la íntima carotídea[257].
Los niveles plasmáticos aumentados de citoquinas y sus receptores predicen mayor mortalidad en
IC. Dentro de las determinaciones de citoquinas la de mayor valor predictivo de mortalidad
aumentada es el receptor soluble de TNF-1. Por cada 1.000 pg/ml de aumento de sTNF-R1 el
“hazard” de mortalidad se incrementa en un 50%. Los receptores sTNF son mayores en pacientes
con IC severa, durante las fases de descompensación edematosa, y en caquécticos[258,259].
Anker y col.[260] estudiaron 53 pacientes con IC crónica de los cuales 16 fueron clasificados en "con
caquexia"(16 pacientes) y "sin caquexia"(37 pacientes). En ellos evaluaron marcadores de gravedad,
como VO2max, Fr.Ey. y clase funcional (NYHA) y los compararon con las concentraciones plasmáticas
de factores anabólicos y catabólicos potencialmente importantes. El grado de activación
neurohormonal y el disbalance entre anabolismo y catabolismo se correlacionaron estrechamente con
la consunción muscular pero no con los marcadores mencionados de IC. Los pacientes caquécticos
mostraron hiponatremia y aumento de N-A, de adrenalina (p = 0,0001), de cortisol, de TNF-α (p =
0,002) y de hormona de crecimiento (p = 0,05). El IGF-1 ( Insulin-like Growth Factor-1), la
testosterona, y los estrógenos fueron similares en ambos grupos. La dehidroepiandrosterona se
encontró disminuida en los caquécticos (p = 0,02) Las conclusiones fueron que la caquexia se asocia
frecuentemente con los cambios hormonales en la IC, más que las medidas convencionales de
126
gravedad de la enfermedad. El estudio sugiere que la progresión hacia caquexia se produce si se

altera el balance entre anabolismo y catabolismo.
Distintos tipos de Interleucinas
Son citoquinas que estimulan las actividades vinculadas con el crecimiento de los leucocitos y
otros tipos de células. Incrementan la proliferación y diferenciación cellular, síntesis de ADN,
secreción de otras moléculas biológicamente activas y respuestas a estímulos inmunológicos y/o
inflamatorios
Hay numerosos evidencias de la presencia de niveles elevados de TNF-α, interleucina-1 (IL-1), e
interferón-γ (que son consideradas citoquinas proinflamatorias) en pacientes con IC, habiéndose
llegado a especular sobre una importante participación de la inflamación en la fisiopatología del
síndrome. Las citoquinas actúan sobre los miocitos o sobre los fibroblastos para producir alteraciones
estructurales o funcionales. Entre esas alteraciones está la participación en la remodelación
posinfarto.
[261]
La IL-1, producida por los monocitos, CE y epiteliales, células B, fibroblastos, astrocitos, osteoblastos , tiene
dos formas, la IL-1α y la IL-1β, que median respuestas inmunes a través de la producción de prostaglandinas. Produce
activación de linfocitos y macrófagos, moléculas de adhesión y reacción proteica de fase aguda. Ejerce sus efectos
sobre miocitos, CE, macrófagos, y también sobre células T y B, hepatocitos y neutrófilos. Induce la liberación
secundaria de citoquinas.
La IL-2 es producida por las células T y activa su proliferación; induce producción de citoquinas por las “natural
[262,263]
Killer” (NK) y células T, activa citotoxicidad monocítica y en células T y NK .
Las interleuquinas 2 a 6, 9 y 10 y 13 a 17 son producidas por las células T. La IL-6 es también producida por células
B y fibroblastos. La IL-7 y la IL-11 por células del estroma de médula ósea. La IL-8 por monocitos (también la IL-12 y la
IL-15) y fibroblastos. La IL-15 es producida por epitelio y músculo, La IL-16 por eosinófilos y la IL-18 por
[262,263]
hepatocitos .
Dentro de la familia del receptor de IL-1 estan los receptores toll-like (TLRs), que reconocen ligandos exógenos
como lipopolisacárdido, péptidoglicano, lipoproteína bacteriana y oligonucleótidos, durante las respuestas
inflamatorias. Estos receptores activados median señalamientos en respuesta a ligandos exógenos que pueden
inducir disfunción cardiaca, pero también pueden ser activados por ligandos endógenos, como la HSP (Heat Shock
[249]
Protein) y el estrés oxidativo, en miocitos aislados .
Se piensa actualmente que las citoquinas proinflamatorias, juntamente con el estrés físico agudo, influencian la
descarga de los nervios simpáticos. La IL-1β produce respuestas fisiológicas que requieren ser integradas en el SNC y
el SNS es mediador de las respuestas fisiológicas al estrés ambiental, por lo tanto se ha hipotetizado que la citoquina
modula las respuestas al estrés físico agudo.
La IL-6 es expresada por diversas células mediadoras de respuestas inflamatorias e

inmunológicas[254,265], incluyendo a los monocitos/macrófagos, linfocitos T, fibroblastos y CE. Participa
en la fisiopatología de la HV[266]. Se han señalado niveles plasmáticos aumentados de IL-6 en
pacientes con IC[252,253]. En el estudio de Petretta y col.[267] las concentraciones de IL-6 estuvieron
elevadas en los pacientes de clase III-IV. Hay una correlación negativa entre niveles plasmáticos de
IL-6 y la Fr.Ey[253].
[268]
Lommi y col. encuentran que aumentos del TNF y del receptor II del TNF se asocian con síntomas de IC y pobre
capacidad para el ejercicio, mientras que el mas fuerte premonitor de IL-6 elevada es el aumento de presión venosa.
[269]
En la IC la IL-6 aumenta en la circulación periférica en relación a la gravedad del cuadro , y se infiere que el aumento
en el plasma de IL-6 está principalmente vinculado a la activación del SNS. Cuando hay altos niveles plasmáticos de
IL-6 el pronóstico es peor, siendo entonces un indicador independiente de la Fr.Ey. y de la N-A plasmática, por lo que
se deduce que juega un importante papel en la fisiopatología del proceso.
[270]
MacGowan encuentra, en pacientes con IC severa, que la IL-6 pero no el TNF-α muestra correlación positiva con
la presión de aurícula derecha, o sea que ambas citoquinas están elevadas pero la IL-6 tiene mayor correlación con las
alteraciones hemodinámicas.
[271]
La IL-6 produce efectos inotrópicos negativos, aparentemente debidos a estimulación de la producción de NO .
También podrían deberse a estimulación de IL-18 .
[272]
La IL-6 controla la secreción hepática de la Proteína C Reactiva (también interviene el TNF y la IL-1) .
La presencia de IL-2 en casos de miocardiopatía dilatada con IC severa indica la activación de células T en ese
[273]
proceso .
127
La IL-8 es una potente citoquina proinflamatoria y pertenece a la familia de las quimioquinas CXC (ver adelante),
[274]
mientras que la IL-10 es antiinflamatoria .
La IL-18 es conocida también como Factor inductor de Interferón. Es fundamentalmente proinflamatoria, y se la
encuentra aumentada en los síndromes coronarios agudos, sobre todo cuando hay disfunción ventricular
[275]
asociada .
[276]
Cuando a las células endoteliales de la microvasculatura cardiaca se las pone en contacto con IL-18 se observa :
1) Activación de NF-kB quien a su vez induce expresión de IL-1β y de TNF-α; 2) Actividad proapoptótica (aumentan
Fas, FasL y Bcl-xs; 3) activación de caspasas 8 y 3 y 4) muerte celular por apoptosis. Los resultados indican que la IL-
18 induce directamente muerte celular endotelial, e interviene en la injuria e inflamación miocárdica.
La IL-10 es producida por los macrófagos y es inhibidora de la síntesis de citoquinas, suprime la función de los
macrófagos e inhibe la produccion de enzimas proinflamatorias. Se observa su expresión en las placas
[273]
ateroscleróticas .
[277]
Para Ikeda y col. los niveles proinflamatorios de citoquinas no están elevados en la IC que no está complicada
con caquexia o infección.
Quimioquinas
Las quimioquinas son proteínas de pequeña masa molecular (8-10 kD) que provocan migraciones
de leucocitos a tejidos lesionados o inflamados, siendo quimiotácticas para monocitos y también
moduladoras de las funciones de estas células (tales como producción de citoquinas y radicales
libres). Su presencia abona la hipótesis de procesos inmunológicos e inflamatorios vinculados con la
fisiopatología de la IC. Las quimioquinas son mediadoras , además de la migración, del crecimiento y
activación de leucocitos y otras células[278]. Las quimioquinas juegan un rol central en condiciones
inflamatorias o inmunológicas tales como la injuria por isquemia/reperfusión, síndrome de distress
respiratorio del adulto, reacciones autoinmunes y tumores malignos.
Hay aproximadamente 50 quimioquinas, agrupadas en tres familias, de acuerdo a diferencias estructurales y
[279]
funcionales . Se ha observado aumento de niveles circulantes de quimioquinas en la IC.
[280]
Damas y col. ha encontrado en pacientes con IC, niveles aumentados de quimioquinas C-X-X, IL-8, oncógeno-a
relacionado con crecimiento, y el péptido epitelial cativador de neutrófilos
La familia más grande es la de las quimioquinas CC siendo la más característica la MCP-1 (Monocyte
[278]
Chemoatractant Protein) , potente agonista para monocitos, células T y basófilos . Puede inducir disfunción del
músculo cardíaco. También favorece la formación de radicales libres por los monocitos, pudiendo participar en el
incremento de apoptosis. Otros miembros de esa familia son la CCL5 o RANTES y la proteína inflamatoria de los
macrófagos alfa y beta.
La MCP-1 es inducida por isquemia/reperfusión y su neutralización disminuye el tamaño del IAM a las 24 hs de
[278]
reperfusión . Se ha sugerido que la sobrecarga mecanica induce la expresion de quimioquinas que atraen y activan
monocitos y macrófagos, y estos por su parte producen citoquinas proinflamatorias que contribuyen a la
fisiopatología de la aterosclerosis.
La famlia CXC tiene como prototipo a la IL-8 y la familia CX3C está compuesta por un solo miembro: fractalquina
[279]
(FK o CX3CL1) .
[281]
Las quimioquinas inducen quimiotaxis a través de receptores acoplados a las proteínas G (GPCR)
Estrés oxidativo
Hay abundantes evidencias de que el estrés oxidativo participa en la fisiopatología de diversas
afecciones cardiovasculares, tales como hipertensión arterial, aterosclerosis e IC. En esas y otras
condiciones se observa aumento de la expresión de anión superóxido y alteración de la función de
regulación vasomotora del endotelio, probablemente debido a la acción inhibitoria del anión sobre el
NO[282].
Se define estrés oxidativo como el disbalance entre producción de las llamadas Especies
Reactivas de oxígeno (ROS = Siglas en inglés) y los mecanismos protectores que los neutralizan[283].
Los átomos o moléculas que tienen electrones no apareados en su órbita externa son designados
radicales libres (RL), constituyendo entidades altamente reactivas que pueden participar o
desencadenar una variedad de reacciones bioquímicas. Las ROS incluyen RL como el anión
-
superóxido (O2*) y el radical hidroxilo (OH ); y compuestos como el peróxido de hidrógeno (H2O2) que
pueden ser convertidos en RL. El O2* se forma principalmente en la mitocondria, a través de una
128
reducción catalizada por la citocromo oxidasa, en la cual una molécula de O2 adquiere un electrón (se
reduce), por activación de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa o de la
xantino oxidasa (XO), desacoplamiento de la NO sintasa y transporte de electrones y filtrado durante
la fosforilación oxidativa en la mitocondria[284-286].
-
El mas reactivo de los RL es el OH , que se forma a través de la reacción del H2O2 con metales
(Reacción de Fenton) en condiciones patológicas[284,286]. o de los otros RL entre sí (Reacción de
Haber-Weiss). De los metales que interactúan el mas importante es el hierro y la ubicación de este
último es determinante de la localización de lesiones tisulares oxidativas. Por ejemplo el sangrado en
el miocardio dañado y la necrosis miocárdica liberan hemoglobina y mioglobina, que contienen hierro,
pudiendo participar en la Reacción de Fenton y formar OH- induciendo injuria ulterior[286].
Según Griendling y Fitzgerald[286] las ROS más importantes son el NO (óxido nítrico), el anión
superóxido (O2*), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el peroxinitrito (ONOO-), actuando este último en
la peroxidación lipídica (oxidación de la LDL) y en la nitración proteica. El O2- es convertido en H2O2
por la superóxido dismutasa y luego en H2O por la catalasa o la glutatión peroxidasa.
Los RL causan en general daño celular. Las fuentes más importantes provienen del trasporte de
electrones mitocondrial, del metabolismo de los peroxisomas de ácidos grasos, de las reacciones del
citocromo P 450 y de las células fagocíticas. Pero hay además enzimas capaces de generar los RL:
estos cumplen funciones favorables tales como regulación de la respuesta proliferativa o participando
en mecanismos de defensa. También intervienen en transducción de señales. Es decir que son
beneficiosos o dañosos dependiendo de su concentración y de la cantidad o eficacia de los
mecanismos antioxidantes. Si los RL superan las defensas antioxidantes se entra en estrés oxidativo
que daña a las moléculas biológicas como lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Cuando el estrés
oxidativo es crónico, como en la inflamación crónica, provoca incremento del sistema antioxidativo,
pero si es agudo no se observa respuesta inmediata mostrando que es de reacción lenta. Esto
teóricamente podría ser compensado con antioxidantes como las vitaminas C y E[285], aunque las
experiencias clínicas son negativas.
Otra importante molécula reactiva (RL) es el NO, que aparte de su acción estimulante del
GMPc, interactúa con proteínas a trabes de la S-nitrosilación de residuos específicos de
cisteína alterando sus funciones, proceso que es facilitado por el O2- en sus niveles
fisiológicos aunque inhibido con concentraciones altas. El O2- interactúa con el NO para
formar peroxinitrito (ONOO-), que puede producir peroxidación lipídica, oxidación de proteínas
y nitración (alterando el acoplamiento excitación-contracción), y activando a las métalo-
proteinasas, participando así en la remodelación.. Takimoto E, Kass DA. Role of oxidative
stress in cardiac hypertrophy and remodeling. Hypertension 2007;49:241-48
Aparte de la oxidasa de NADPH, y la XO, otras enzimas pueden generar RL, tales como glucosa-
oxidasa, mieloperoxidasa (MPO), y enzimas mitocondriales. Las ROS participan en señalamientos,
como el de VEGF, en activación de MMPs y en la regulación de fosfatasas celulares.
Las defensas que el organismo dispone contra las ROS pueden ser agrupadas en[283]: a)
Antioxidantes extracelulares. Comprenden a una variedad de proteínas que ligan o transportan
iones metálicos transicionales, haciendo que las especies de hierro y cobre dejen de estar disponibles
para participar en reacciones de RL dependientes de iones metálicos. La transferrina liga al hierro en
estado férrico (Fe3+). La ceruloplasmina liga iones de cobre y tambien convierte Fe²+ en Fe3+. La
129
haptoglobina absorbe a la hemoglobina libre. b) Antioxidantes lipídicos solubles de membrana ,

conocidos como vitaminas antioxidantes. c) Defensas enzimáticas intracelulares. La SOD, que
convierte al O2* en H2O2; la catalasa (ubicada en los peroxisomas), que transforma al H2O2 en agua y
oxígeno, y la GPO que cataliza la capacidad del glutatión reducido (GSH) en liberar hidrógeno a
-
radicales OH y H2O2, formando agua. El tioredoxín actúa como barredor de es protector del
miocardio de la isquemia y de tóxicos, y se ha sugerido que inhibe la aparición de miocarditis al
disminuir la oxidación de proteinas y el tráfico de leucocitos. Además tioredoxín afecta diversos
-
caminos que llevan a miocarditis, al actuar como barredor de OH y de H2O2. También reduce factores
de trascripción tales como NF-kB, p53 y AP-1 y degrada a la ASK-1 (apoptosis signal-related kinase)
disminuyendo apoptosis[287].
La oxidasa NAD(P)H que se encuentra en la membrana celular es la mayor fuente de producción
de RL[288-292]. Genera O2* por reducción de oxígeno molecular, y luego es transformado en H2O2. Esta
oxidasa es similar a la oxidasa NADPH fagocítica, la cual consiste en un citocromo b558; ésta está
compuesta por las glucoproteínas gp91phox (o Nox 2) y la p22phox, y los componentes citosólicos
p47phox, p67phox, p40phox y la proteína
G Rac1/2. La activación de la
NADPH requere asociación de
p22phox phox phox
p47 y p67 seguida por su envío
a la membrana por la Rac-GTP.
Rac1/Rac2 p47phox
Figura 6-9.
NADPH
La Ang II interviene en la
fisiopatología de procesos tales como
gp91phox p40phox la IC, la HTA y en la aterosclerosis, al
p67phox favorecer la presencia de estrés
oxidativo[291], La Ang II estimula la
producción de RL, y estos a su vez
Figura 6-9. Elementos constitutivos de la NADPH contribuyen a disfunción endotelial a
través de inactivación del NO, produciendo además liberación de citoquinas proinflamatorias,
activación de MAPKs, e inducción de hipertrofia cardiaca.
La célula usa diferentes mecanismos contra el estrés oxidativo. Los principales mecanismos
enzimáticos son la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa. La superóxido
dismutasa reduce el O2* a H2O2 quien es "barrido" por la catalasa. Las fuentes celulares de
producción de anión superóxido en animales son el endotelio vascular, las CMLV y los fibroblastos
adventiciales, y en la pared vascular la NADPH oxidasa, xantino-oxidasa y la eNOs. El anión puede
ser barrido por SOD, de la cual hay tres formas: la Cu/Zn-SOD, la Mn-SOD y la extracelular (EC-
SOD). La actividad de la NADPH oxidasa puede ser regulada por la Ang II. La Ang II aumenta la
producción de anión superóxido por las CML a través de la NADPH oxidasa.
La proteína Akt (Proteinkinasa B) intermedia la fosforilación de la eNOs y la secreción de NO, y
además previene la movilización de la proteína rac-1 a la membrana celular, la cual tiene el rol de
translocar al p47phox hacia el NADPH, favoreciendo la formación de O2* y por ende incrementando el
130
estrés oxidativo[292] . O sea que cuando falta el Akt es mayor la formación de NADPH, y se presenta
hiperinsulinemia con resistencia a la insulina e hiperglucemia leve.
Es probable que el envejecimiento se deba a daño de las proteínas y del ADN de las
mitocondrias[293]causado por acumulación de los RL. Se ha propuesto que los blancos del ataque de
los RL son las membranas celulares y el genoma nuclear. Sin embargo las mitocondrias producen la
mayor parte de los RL, por lo cual su ADN peligra más que el del núcleo. Las enzimas y proteínas
que defienden del ataque de estos elementos están ubicadas en el citoplasma.
El aumento de producción de O2* puede llevar a una reducida disponibilidad de NO y alteración de
la relajación endotelio-dependiente, la cual es una característica de enfermedades o estados tales
como la HTA, hipercolesterolemia, diabetes e IC[294].
El estrés oxidativo y el p21 Ras activan a la familia de las MAPKs, incluyendo las ERK1/2
(Extracellular signal-Regulated Kinases1/2), la JNK (c-Jun NH2-terminal Kinase) y la p38 MAPK[295].
La ERK1/2 ha sido involucrada tanto en la protección como en la inducción de apoptosis.
Se ha constatado que los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECAs)
mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen el estrés oxidativo en pacientes hipertensos[296]. La
infusión aguda de angiotensina causa estrés oxidativo en hipertensos, indicando que el sistema
Renina Angiotensina contribuye al mismo[297].
Se habría demostrado que la Ang II local produce disfunción microvascular cerebral mediada por
el anión superóxido, siendo éste originado por la oxidasa NADPH[298].
[299]
Laursen y col. han sugerido que la hipertensión arterial que se induce en ratas por medio de la
Ang II está asociada a una gran producción del O2* (quien va a impedir la acción vasodilatadora
vascular del NO).
La Ang II provoca una reacción inflamatoria en las células musculares lisas vasculares a través de
estimulación de citoquinas y activación de factores nucleares. La activación inflamatoria de la pared
vascular por un SRA disregulado puede contribuir a la fisiopatología de la aterosclerosis[300].
Rajagopalan y col.[301] han encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles de
Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el aumento de músculo liso vascular,
debido a un incremento de la producción de anión superóxido vascular (por un mecanismo
dependiente de la activación de la oxidasa NADPH).
Las infusiones de angiotensina aumentan los niveles de anión superóxido en segmentos aórticos
de la rata, mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen de efecto
sobre la producción del radical libre[302]. Este efecto estresante puede ser suprimido con losartán o
con liposomas que contengan superóxido dismutasa.
En un estudio de Zhang y col.[303] se empleó Ang II para estimular la oxidasa de NADPH y de esta
forma incrementar la producción de H2O2 en la pared vascular, observándose si aparecían signos de
disfunción vascular. El H2O2 es usado por la MPO para producir ácido hipocloroso (HOCl), que es
muy dañoso para la vasculatura, provocando trastornos de la relajación dependientes del endotelio.
El camino de la MPO podría representar un nuevo mecanismo que interviene en las vasculopatías
vinculadas a procesos inflamatorios.
131
Con respecto al H2O2 se conoce que induce vasodilatación (dependiente del endotelio) a través
de liberación de prostaglandina E2 (mediada por COX-1); también relaja el músculo liso por
hiperpolarización por activación del canal de K+ dependiente del Ca++[304].
]
.
En el síndrome de isquemia/reperfusión se observa apoptosis causada por estrés oxidativo,
siendo los radicales libres (ROS) producidos (durante isquemia/reperfusión) por la
monoaminooxidasa (MAO), enzima responsable de la degradación metabólica de la serotonina,
adrenalina y dopamina. El estrés oxidativo inducido por la MAO es serotonina dependiente.
Los ROS derivados de los efectos de la serotonina juegan un importante papel en la disfunción
ventricular que acompaña al síndrome isquemia/reperfusión. La apoptosis de la
isquemia/reperfusión también se vincula – por medio de los ROS - con la acumulación de la
ceramida (perteneciente a la familia de los esfingofosfolípidos, resultante de la unión amídica
de ácido graso y esfingosina), a través de la inhibición de la esfingosina kinasa. La ceramida
es proapoptótica. Quiere decir que este aumento de apoptosis podría ser evitado con
tratamiento antioxidante e inhibición de la MAO, y por medio de la esfingosina kinasa-1 (siglas
en inglés SphK-1). Pchejetski D, Kunduzova O, Dayon A, Calise D, Seguelas MH, Leducq N, Seif
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La ceramida se forma por la degradación de esfingofosfolípidos y puede ser desacetilada por
la esfingosina que a su vez pude ser fosforilada por kinasas de esfingosina (SphK) formando
esfingosina-1-fosfato (S1P). La ceramida responde al estrés induciendo interrupción del
crecimiento celular y apoptosis, y por lo contrario, S1P promueve proliferación y supervivencia
celular. El estrés activa a las esfingomielinasas, produciendo ceramida que lleva a apoptosis,
mientras que factores de supervivencia activan a las SphK, provocando acumulación de S1P y
por ende supresión de la apoptosis mediada por la ceramida. El balance entre ceramida y S1P
constituye el “reóstato esfingolípido” (“sphingostat”) siendo la regulación de estos caminos
de direcciones opuestas factor determinante del destino celular. Maceyka M, Milstien S,
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136
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 7 : Hipertrofia ventricular,
Remodelación, Apoptosis. Actualización 2do. semestre/2006
CAPÍTULO 7
HIPERTROFIA VENTRICULAR . REMODELACIÓN.

APOPTOSIS
Introducción.
[1]
Katz , historiando sobre conceptos que se fueron sucediendo a través del tiempo, acerca de la
hipertrofia del miocardio, destaca que en el año 1870 Austin Flint decía que, como consecuencia de
la presencia de sobrecarga hemodinámica, y ante la necesidad de incrementar la fuerza de la
contracción ventricular, debe recurrirse a hipertrofia miocárdica reactiva; ésta protege de aparición
de dilatación, y al mismo tiempo evita rémora de sangre. Otra opinión era la de William Osler quien
manifestaba en el año 1892 que la insuficiencia progresiva del corazón crónicamente sobrecargado
se debía a debilitamiento y degeneración del músculo cardíaco hipertrofiado[1]. Osler había llegado a
la conclusión que el curso de la hipertrofia podía considerarse que tenía tres períodos: a) Un período
de desarrollo; b) Un período de compensación (o estado latente) en el cual, en el caso de lesiones
valvulares, el paciente podía permanecer asintomático y c) El período de descompensación, algunas
veces vinculado a dilatación aguda, pero más habitualmente a una lenta degeneración y
debilitamiento del músculo cardiaco. Una contribución muy importante fue la de Meerson, en el año
1961, al describir la secuencia evolutiva de dilatación e IC aguda causada por clampeo aórtico
experimental, seguida luego de hipertrofia adaptativa, y más tarde subsecuente deterioro del corazón
del corazón sobrecargado hipertrofiado, que lleva progresivamente a la muerte.
En 1975 Grossman señaló que la hipertrofia ventricular (HV) en respuesta a la sobrecarga de
presión o de volumen inicialmente normaliza el estrés de pared, indicando que la progresión de HV
adaptativa a desadaptativa no es debida simplemente a un aumento de tensión (estrés) miocárdico[1].
Hay más bien una cierta tendencia del corazón crónicamente sobrecargado de generar muerte
celular y fibrosis reflejando una anormalidad progresiva y eventualmente letal del crecimiento
miocárdico en la HV que Katz denominó, en 1990, miocardiopatía de la sobrecarga.
Definición
La reacción hipertrófica miocárdica puede ser definida como el crecimiento exagerado del miocito
en respuesta a un estímulo. En el corazón las sobrecargas de presión y de volumen ponen en marcha
mecanismos de adaptación, dentro de los cuales es fundamental la hipertrofia. Puede decirse
entonces que ante una sobrecarga se produce una hipertrofia cuya finalidad es la de ser adaptativa.
137
La carga es la variable primaria responsable de la regulación de las propiedades del miocardio. El

miocito reponde estructural y funcionalmente a todo el espectro de cargas impuestas con cantidades
diferentes de síntesis proteica, y las variaciones en más o en menos del nivel normal de cargas
causan cambios rápidos aunque reversibles de esas respuestas. La alteración de la contractilidad es
más evidente cuando la sobrecarga es de presión, y eso se debería a la influencia de determinadas
estructuras intracelulares que aparecen o aumentan en respuesta a la carga, y de acuerdo a si es de
presión o estiramiento. Al respecto Cooper hipotetiza que el componente microtubular del
citoesqueleto responde con hipertrofia a la sobrecarga de presión[2].
La HV no debe ser vista como meramente un proceso de adaptación ante un aumento de carga,
sino como una importante causa de aumento de morbimortalidad.
La pared ventricular soporta un cierto estrés que implica un costo energético. Puede relacionarse
directamente la cuantía de ese estrés con la presión intraventricular multiplicada por el radio de la
cámara e inversamente con el espesor de la pared. Es la llamada Ley de Laplace.
s = P.r / 2 h
O sea que la variable espesor de pared interviene como fundamental para mantener el estrés en
nivel adecuado cuando surjan incrementos de la presión intraventricular, o del radio de la cavidad
Cuando la sobrecarga cardíaca es de volumen se produce dilatación (mayor radio) con mayor
estiramiento del miocito y reclutamiento de otros en reserva. En la dilatación el aumento del radio de
la cavidad se equilibra con respecto a tensión de pared si se incrementa proporcionalmente el
espesor de la misma; de la magnitud de la hipertrofia miocítica va a depender que exista “HV
adecuada” o “HV inadecuada”. Pero si el espesor no aumenta, el estrés de pared si lo hace,
facilitándose mayor dilatación agregada. O sea se llega a la circunstancia de “dilatación que genera
más dilatación”. La forma excéntrica puede acompañarse de aumento del espesor de pared, cuando
hay sobrecarga de volumen y de presión, como puede pasar en la insuficiencia cardiaca (IC) de la
[3]
cardiopatía hipertensiva .
La sobrecarga de presión provoca habitualmente (aunque no en todos los casos) una HV
concéntrica y en este caso la adaptación al incremento de la presión intraventricular se logra por
medio del aumento del espesor de pared, siendo en este caso “adecuada” la HV. Si la hipertrofia
adaptativa existe pero en falta o en exceso, se la considera “inadecuada”.
HV implica aumento de volumen de los miocitos, desde el punto de vista histológico.
Desde el punto de vista anátomo-patológico se define como aumento absoluto de la masa
[4,5]
ventricular (MV) cuando esta supera 200 g . El índice de masa ventricular izquierda (IMVI) es la
relación entre la masa ventricular y la superficie corporal, siendo el máximo normal 125 gm/m².
En la HV por sobrecarga de presión puede existir disfunción diastólica, caracterizada por relajación
ventricular incompleta y aumento de la rigidez diastólica, frecuentemente sin que exista disfunción
sistólica. Estos trastornos producen aumento de la presión de llenado, congestión pulmonar y disnea.
La disfunción diastólica en la HV izquierda (HVI) se debe a fibrosis intersticial, aumento de la rigidez
de cámara, y a anormalidades estructurales de los miocitos[6].
138
Razón de ser de la hipertrofia

No se sabe a ciencia cierta si la HVI se debe a la presencia de determinadas sistemas
enzimáticos o proteicos activados o es consecuencia directa de la mayor carga que enfrenta el
corazón..
La transición de HV - en respuesta a sobrecarga de presión - a disfunción contráctil e IC ha sido
explicada por reducción de flujo coronario con isquemia subendocárdica, por alteración del
metabolismo del calcio y por la presencia de fibrosis miocárdica reparativa. Koide y col.[7],
coincidiendo con Cooper[2] , piensan que el aumento de la densidad de la red microtubular del miocito
es la causa de la alteración contráctil, al actuar como un elemento viscoso que interfiere con el
acortamiento del sarcómero.
La disfunción ventricular que puede generar la sobrecarga de presión es precedida por una
disminución de las funciones sistólica y diastólica, a causa de remodelación no compensadora o de
disminución de la contractilidad, o por la suma de ambas[8,9].
El estrés mecánico inducido por el estiramiento de los miocitos es suficiente para inducir una
respuesta genotípica y fenotípíca hipertrófica. Han sido propuestos diversos sensores de
estiramiento: canales iónicos, integrinas, tirosinokinasas y como mecanotransductor el disco Z del
sarcómero. Los ratones que carecen de la proteina MLP (Muscle Lim Protein) no responden al
estiramiento mecánico aunque si a agonistas de receptores unidos a proteína G. Las calsarcinas
interactuan con teletonina-T-cap y con calcineurina, indicando una cierta vinculación entre el estímulo
mecánico y la señalización hipertrófica[10,11].
Según el estudio de Norton y col.[12] la IC en el caso de sobrecarga de presión se relaciona más
cercanamente con remodelación inadecuada que con función contráctil disminuida. En las ratas con
sobrecarga de presión pero con IC - comparadas con aquellas con sobrecarga pero sin IC - el
agrandamiento de cámara fue mayor, hubo menor grosor relativo de pared, aumento de estrés de
pared y reducción del acortamiento sistólico. Pero observando los dos grupos no se vieron
diferencias estadísticamente significativas en masa miocárdica o función contráctil miocárdica. Esto
indicaría que la distinta evolución hacia IC o hacia estado compensado se vincula con las
características de la remodelación. Los animales con IC tuvieron una significativa mayor (exceso)
cantidad de colágeno, o sea que mostraron evidencias de restructuración más inadecuada que los
que no presentaron IC. La conclusión es que la remodelación con subsiguiente deformación es la
mayor causante de IC en caso de sobrecarga de presión.
El estímulo de crecimiento activa cascadas de proteinkinasas, que a su vez activan MAPKs, tales
como ERK, JNK y p38
La hipertrofia concéntrica cumple un papel protector y reparador aunque es potencialmente
[13]
dañosa . En ese caso se estimula la producción de fibrosis reparativa y reactiva, afectándose la
reserva vasodilatadora, con lo cual puede disminuir la contractilidad y aumentar la rigidez de cámara
ventricular[14].
El pobre pronóstico en la IC puede reflejar anormalidades moleculares asociadas a la HV. Dado
que los miocitos son células diferenciadas con disminuida capacidad de dividirse, la hipertrofia
139
inducida por sobrecarga representa una no natural respuesta de crecimiento. La capacidad de los
Inhibidores de la Enzima de Conversión (IECA) y del óxido nítrico (NO) (que tienen efectos tanto
inhibidores del crecimiento como vasodilatadores), para mejorar el pronóstico en IC, puede reflejar el
potencial de las mismas para modificar la respuesta no natural de crecimiento.
Mecanismos
Receptores beta-adrenérgicos
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI)
parecería deberse a una interacción del
miocardio con determinado receptor específico CARGA
CARGAVASCULAR
VASCULAR
ONCOGENES
ONCOGENES
ANGIOTENSINA FACT.
FACT.CRECIMIENTO
ANGIOTENSINAIIII CRECIMIENTO
AMPc,
AMPc,PKC,
PKC,Ca
++
que interviene generando las señales HORMONA
HORMONATIROIDEA
ESTIM.
TIROIDEA Ca++
INOSITOL-3-FOSFATO
ESTIM.ADRENÉRGICO
ADRENÉRGICO INOSITOL-3-FOSFATO
intracelulares necesarias como para transformar

aumento de trabajo en crecimiento celular. Por Actomiosina
Actomiosina patrón
ADAPTACIÓN
ADAPTACIÓN patrón
fetal
fetal
DESADAPTACIÓN
ejemplo la densidad de los receptores β- DESADAPTACIÓN
CAMBIOS
PNA
PNAYYPNMC
PNMC(BNP)
(BNP)
CAMBIOSFIJOS
FIJOS TROPONINA
TROPONINAYYCa
++
Ca++
PRODUCC.COLÁGENO
adrenérgicos está disminuida en la HVI primaria o PRODUCC.COLÁGENO
[15]
secundaria, en presencia de función VI normal . Figura 7-1. Estrés mecánico.La carga vascular de la
HTA actúa como estímulo de HV. Los procesos siguen
Además se produce una alteración en el la dirección de las flechas. Hay cambios reversibles
[16]
(flecha doble)
señalamiento a través de disfunción de los
receptores beta adrenérgicos (βAR).
La disfunción del βAR asociada con hipertrofia por sobrecarga de presión, es causada por aumento de la
expresión y actividad de la βAR-kinasa (βARK1), quien fosforila el βAR ocupado por un agonista llevándolo a
[16]
desensibilización . El βARK1 es un modulador crítico de la función cardíaca in vivo.
A esto se agrega que se ha comprobado que la sobrecarga de presión ventricular provoca aumento de la densidad
[17]
de los microtúbulos y regulación hacia arriba de α−tubulín y β-tubulín . La depolimerización microtubular corregiría
la disfunción contráctil (experimentalmente esto se logra con colquicina).
Respuesta hipertrófica
Intervienen estímulos y reacciones intermedias con participación de proto-oncogenes y factores de
crecimiento, de segundos mensajeros y efectores, que van a provocar modificaciones en el miocardio
y en las proteínas contráctiles, llegando a cambios estructurales expresivos de adaptación o que son
punto de partida de desadaptación[18]. Figura 7-1
La respuesta hipertrófica se debe a la presencia de factores de crecimiento y de citoquinas
actuando a través de distintos caminos de señalamiento. Por la acción de Ang II, ET-1, catecolaminas
y otras neurohormonas se activa la Proteinkinasa C (PKC) y se libera Ca++ desde los depósitos
intracelulares, activándose al mismo tiempo la fosfatasa calcineurina y el Factor Nuclear de células T
activadas (NFAT), con desfoforilación y traslocación de éste último, proceso que es esencial para la
respuesta hipertrófica a los Factores de Crecimiento.. El NFAT-3 es un miembro de la familia de
factores de transcripción inicialmente descubiertos en la células T inmunes[19,20].
El NO es un regulador negativo de la respuesta hipertrófica, por intermedio del GMPc, quien activa
a la proteín-kinasa tipo I (PKG I). Fiedler y col.[20] han demostrado que el NO y el GMPc inhiben la vía
calcineurina-NFAT y de esta forma la hipertrofia cardiomiocítica.
140
La vía calcineurina/NFAT juega un papel clave en la cascada que promueve hipertrofia cardiaca.
Calcineurina es blanco de la proteolisis mediada por ubiquitina a través de atrogina-1, a su vez
controlada por los factores de transcripción Foxo (hay 4 genes de Foxo). La expresión de atrogina-1
suprime la hipertrofia cardiaca. La sobreexpresión de Foxo disminuye la actividad de la calcineurina.
O sea que Foxo induce un programa de anticrecimiento miocítico. Un mecanismo que requiere la vía
PI3/Akt inactiva a las proteínas Foxo. Quiere decir que la inhibición de calcineurina/NFAT por Foxo y
la liberación de tal inhibición por PI3/Akt son mecanismos mayores que gobiernan el crecimiento
miocítico[21].
Hay señales vinculadas con el estrés, como la sobrecarga de presión y la isquemia, que
activan la calcineurina. El lipopolisacárido, que es una de las causas más frecuentes de
inflamación, activa la calcineurina asociada a apoptosis por Ang II y mecanismos
dependientes del calcio del retículo sarcoplásmico. Suzuki J, Bayna E, Ling Li H, Dalle Molle E,
Lew WYW.: Lipolysaccharide activates calcineurin in ventricular myocites. J Am Coll Cardiol
2007;49:491-99
La HV se acompaña de disminución de la reserva coronaria y se asocia con mayor incidencia de
infarto agudo de miocardio (IAM) y de Muerte Súbita (MS). En hipertensos[22] presagia la presencia de
arritmias ventriculares. Figura 7-2
En la HV se observa una disminución de la velocidad de acortamiento de la fibra miocárdica que
es en parte secundaria al cambio de la
isoforma de la miosina (fenotipo de la
HIPERTROFIA VENTRICULAR cadena pesada de miosina), que ha
[22]
pasado a ser del tipo beta o lenta .
DISFUNCIÓN RESERVA ARRITMIAS Se produce aumento de la síntesis
DIASTÓLICA CORONARIA
proteica con re-expresión de isoformas
fetales de proteínas contráctiles como
DISFUNCIÓN
SISTÓLICA la cadena pesada de la miosina y de
ciertos péptidos como el ANP. Cuando
FALLA MUERTE
CARDIACA
INFARTO
SÚBITA
se reemplaza la forma rápida alfa V1
MIOCARDIO
por la forma lenta beta V3 se enlentece

Figura 7-2. Efectos de la HVI la formación de puentes de actina-
miosina, se prolonga la eyección y disminuye el costo energético de la contracción, mejorándose el
rendimiento.
El estiramiento y otras formas de deformación miocárdica generan señales intracelulares tales como aumentos del
sodio, del calcio citosólico libre, del AMPc, del inositol-trifosfato (IP3) y del diacilglicerol (DAG) y modificaciones del
[23]
pH .
El estiramiento mecánico induce HV a través de la angiotensina (Ang II) y la endotelína-1, y además por activación
+ + [24,25]
del intercambio Na /H . Se activa además el ERK (Extracellular signal-regulated protein kinase) .
Un ejemplo de HVI por sobrecarga de presión es la de la hipertensión arterial (HTA). La

estructura miocárdica ventricular en la HTA se caracteriza por hipertrofia miocítica y activación de
células intersticiales y otras no miocíticas como las células musculares lisas vasculares (CMLV),
fibroblastos y células endoteliales (CE), que llevan a la alteración de las propiedades del tejido
miocárdico asi como del lecho vascular. En las fases iniciales de la HVI hay hipertrofia de miocitos por
141
alineamiento paralelo de los sarcómeros, aumentándose la relación entre espesor ventricular y radio
cavitario, dado que el diámetro de fin de diástole (DFDVI) permanece sin cambios.
A consecuencia de la HVI por sobrecarga de presión hay un aumento progresivo de la elastancia
ventricular, definida como la relación entre los cambios de presión de fin de diástole con los cambios
de volumen de fin de diástole (E= ∆P/∆V). La progresión de la fibrosis intersticial aumenta la rigidez
(elastancia) miocárdica, y por ello la curva presión-volumen se desplaza hacia arriba y a la izquierda.
Por estas razones - que implican relajación alterada, y perturbaciones de la geometría y de las
propiedades del material constitutivo ventricular - se producen aumentos de la presión de fin de
diástole (PFD) y de la presión arterial pulmonar (PAP), que explican porqué estos pacientes pueden
tener disnea de esfuerzo y PAP anormal pese a una función de bomba sistólica normal.
Los cambios moleculares en las proteínas sintetizadas por el miocardio pueden ser una razón
importante por la cual la HVI progresa a IC. No se sabe cual es el mecanismo que lleva al
deslizamiento de las fibras, reorganización de los miocitos y finalmente dilatación ventricular. Lo mas
probable es que exista un trastorno de la estructura colágena.
La capacidad del miocito de mantener su forma y estructura altamente organizada pese a la deformación de la
célula durante ciclos repetitivos de contracción depende del citoesqueleto, que consiste en una intricada red de
múltiples proteínas incluyendo a los filamentos intermediarios de desmina, microtúbulos y filamentos no
[26]
sarcoméricos de actina, mas proteínas accesorias como alfa-actinina y talina . El sistema interno se une de una
célula a otra a través de uniones celulares y a la matriz extracelular a través de un sistema citoesquelético de
membrana. Las bandas Z se conectan a la membrana plasmática lateral, que forman sitios de anclaje tipo costillas
llamados costámeros, en los cuales está presente la vinculina. Actualmente se sabe que aparte de ésta última están
presentes alfa-actina, talina, paxillina y meta-vinculina. Tienen receptores del tipo beta1-integrina con afinidad a la
fibronectina. Los costámeros trasmiten lateralmente la fuerza de contracción a la matriz extracelular. La relación del
citoesqueleto interno con la matriz extracelular consiste en las proteínas costaméricas juntamente con un trabeculado
proteico en el aspecto citoplásmico de la membrana celular. El mayor componente de ese trabeculado es una red
compuesta de distrofina , aparte de espectrina..
[26]
La distrofina es una proteína del citoesqueleto cardiaco que provee soporte estructural al miocito al crear una red
tipo encofrado en el sarcolema. Además liga al aparato contráctil sarcomérico al sarcolema y a la matriz extracelular.
Por su terminal amino se liga a la actina, y por su terminal carboxilo interactúa con la proteína beta-distroglicano. La
mutación del gen que codifica a la distrofina es el responsable de las anormalidades clínicas presentes en la
miocardiopatía dilatada ligada al sexo, que se presenta en adolescentes varones y es de rápida progresión hacia IC o
muerte. Esta forma de miocardiopatía se caracteriza por la elevada presencia sérica de isoformas de la creatín-kinasa
muscular. Las anormalidades de la integridad de la distrofina pueden proveer un camino común final para la
[27]
progresión observada en la IC . Se han observado anormalidades de la distrofina en su terminal amino, sin importar
[27]
la etiología, probablemente por degradación enzimática, a lo mejor por proteasas . También el estrés mecánico
impuesto por la hipertrofia miocítica puede llevar a la disrupción de la distrofina.
Alteraciones en los miocitos. Volumen cardiaco

En muchos casos hay una estrecha relación entre pérdida de miocitos y el trastorno funcional, o
sea que hay un número insuficiente de miocitos como para llevar a cabo su función, aunque en el
caso de la miocardiopatía dilatada la correlación entre anormalidades histológicas y la gravedad de la
IC es pobre, predominando otros factores fisiopatológicos.
Aparte existe hipertrofia de los miocitos, hallazgo casi universal en IC crónica, con aumento de su
grosor y longitud; predominando el crecimiento del área de sección del miocito sobre el de su largo,
creciendo mas los epicárdicos que los endocárdicos, y también (en proporción) más los pequeños
que los grandes.
[28]
El volumen del corazón es el factor mas importante para el pronóstico de pacientes con IC . Si
bien el agrandamiento cardíaco (incluyendo hipertrofia y dilatación) es un proceso adaptativo precoz
[29]
debe entenderse que el corazón ha incurrido en ajuste excesivo para reducir su desempeño . En el
142
[29]
estudio de Sullivan , en 18.969 pacientes estudiados por cinecoronariografía, se encontró una
supervivencia a 5 años del 90,2% en aquellos sin HV mientras que fue significativamente menor (81,9
%; p < 0,001) en el grupo con HV. La conclusión de ese trabajo fue que la HVI tiene un efecto
adverso sobre supervivencia, aún en pacientes libres de enfermedad coronaria.
Factores que intervienen en la producción de hipertrofia miocítica

En estudios experimentales en ratas se observó que la N-A aumenta el tamaño del miocito al
[30]
incrementar la síntesis proteica (sin división celular) .
En la HTA la hipertrofia ventricular se asocia con aumento de la actividad simpática cardiaca,
relacionándose asi el nivel de N-A con el desarrollo de HVI[31].
[32] [33,34] [35]
Se han encontrado otros factores que producen hipertrofia miocítica, como la Ang II , endotelína , IL-6 y el
[36]
estiramiento celular . Se observa en ratas la rápida expresión de factores de trascripción (como c-fos y Egr-1) en
respuesta a estímulos hipertróficos. La estimulación alfa y beta adrenérgica de las células miocárdicas de la rata
neonata produce un aumento del ensamble de la cadena de miosina liviana dentro de unidades sarcoméricas
organizadas e induce rápidamente ARNm para los genes precoces c-fos y c-jun quienes intervienen en la génesis de
sarcómeros. La estimulación alfa-adrenérgica produce el gen Egr-1. Entonces los agonistas alfa- y beta- tienen
efectos diferentes en la expresión de genes y la adquisición de varias características de hipertrofia miocítica. A través
de Egr-1 se induciría hipertrofia por estimulación exclusivamente alfa-adrenérgica.
En el caso de sobrecarga de presión se activa la producción de Ang II miocárdica, la cual estimulará

caminos de señalamiento intracelular que activan la respuesta hipertrófica, tal como la oxidasa de la
NADPH, fuente de especies reactivas de oxígeno (ROS) que tiene diversos constituyentes, a saber
gp91phox , p22phox, p47phox y p67phox y además una proteína pequeña Rac, que es fundamental para el
ensamble y función del complejo[37]. Rac tiene 3 isoformas: Rac1, hematopoyética; Rac2 y Rac3, esta
última expresada en cerebro, pulmón, hígado y páncreas..Los autores han experimentado en ratones
a los cuales se les había “borrado” Rac1 con la hipótesis de que la ausencia de la enzima inhibiría la
producción de hipertrofia y llegaron a la conclusión de que la ausencia de Rac1 previene la hipertrofia
inducida por Ang II.
A consecuencia de la disminución del volumen minuto y/o por estimulación simpática se activa el
Sistema Renina Angiotensina (SRA) renal. Pero puede suceder que el sistema local autacoide
miocítico de SRA esté activado selectivamente en el corazón sobrecargado, y que la Angiotensina II
(Ang II) circulante permanezca en niveles normales. La activación a largo plazo del SRA cardíaco
lleva a hipertrofia cardíaca, que es independiente de los niveles sistémicos de la hormona. El
aumento del estrés de la pared ventricular activa al SRA, con consiguiente incremento de la Ang II,
quien sería la responsable de la mayor rigidez cardíaca. Se observa además, en la IC, activación del
gen de la ECA.
Ciertos factores no vinculados con la hemodinamia contribuyen a la HV, como el SNS, el SRA y
factores genéticos. Las catecolaminas no parecen poder producir experimentalmente HV (células
miocárdicas cultivadas), pero si la Ang II. Las concentraciones elevadas de esta hormona (en relación
a tasas correspondientes de excreción de Na+) se relacionan con una HV exagerada en la HTA
esencial. Se deduce que cuando la supresión de Ang II es inadecuada se producen cambios
estructurales del VI en respuesta a un aumento de carga. En ese caso también se encuentran una
143
alta e inapropiada concentracion de aldosterona (quien aumenta el contenido miocárdico de

colágeno)[38].
phox
La oxidasa NADPH y su gp91 juegan un importante
papel en el desarrollo de HV inducida por Ang II, en forma
independiente de los cambios de la presión arterial
(además la Ang II promueve estrés oxidativo). También la
Ang II produce hipertrofia del músculo liso vascular (MLV),
mediada por radicales libres quienes activan cascadas de
[39]
señales y tienen efectos mitogénicos . Las vías – usando
las proteínas G - son: la Gs (stimulating), la Gi (inhibitory) y
a Gq. Esta última estimula a la fosfolipasa C, y por ese
intermedio al difosfatidilinositol, a partir del cual se forma
inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol(DAG). El IP3
++
interviene en el movimiento y liberación del Ca
intracelular, mientras que el DAG activa la proteín-kinasa C
(PkC). La PkC actúa a traves de una kinasa de la proteína
Figura 7-3. El estrés mecánico actúa sobre el Serina/Treonina, desembocando en la llamada cascada de
mecanorreceptor de la CML y activa la fosfolipasa la Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK). El
C (PLC) y por medio de ella a la PKC, que por estiramiento también lleva a la hidrolisis del
difosfatidilinositol, y a la formación por DAG de PkC,
medio de kinasas de serina/treonina actúa sobre activándose luego la fosfolipasa A y kinasas de tirosina. El
la Raf-1 kinasa, la MAPK kinasa-, la MAPK y la mediador en el estiramiento sería la Ang II, quien luego se
S6 kinasa. En el núcleo se forman c-fos y c-jun de [39]
acopla a la proteína Gq . Ver Figura 7-3.
la PA-1 (Protein Activator), que por medio del Akt es una serina-treonina kinasa que participa
ribosoma 40S van a activar a la kinasa S-6 y de importantemente en la fisiopatología de la HV y en la
allí la síntesis proteica. contractilidad. En ratones se ha visto que la
sobreexpresión de Akt induce hipertrofia cardiaca, con
significativo aumento en el tamaño de los miocitos y formación de HV concéntrica. Los ratones transgénicos con
[40]
sobreexpresión de Akt también mostraron marcado aumento de la contractilidad .
Las proteínas G acopladas al receptor juegan un papel muy importante en el señalamiento que induce HV. La
misma sobreexpresión de receptores acoplados a la Gq en ratones transgénicos llevan a HV, apoptosis e IC. Los
receptores acoplados a la proteína G (GPCR) son capaces de activar la MAPK y en ciertas condiciones llevan a una
respuesta mitogénica. La superfamilia MAPK incluye tres vias mayores: la kinasa extracelular regulada por señal
(ERK)1/2 y 2 vias de PKs activadas por estrés: c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) y p38 MAPK. La activación de las
MAPK por factores de crecimiento, citoquinas y estrés celular media selectivamente una variedad de respuestas
celulares que van desde el crecimiento y diferenciación celular hasta la apoptosis. La inhibición del señalamiento del
[41]
GPCR en el ratón transgénico reduce la respuesta hipertrófica a la sobrecarga de presión in vivo .
Otros factores como el TGF y el IGF-1, y a través de la Gq, confluyen hacia la MAPK. El IGF-1 (insulin-like growth
factor) es un péptido de 70 aminoácidos, con esenciales propiedades de factor de crecimiento para la proliferación
[42]
celular y la diferenciación durante el desarrollo .
La activación de las Protein-kinasas (PK) preceden al aumento de la expresión del gen específico y
a la síntesis proteica. Cuando son activadas las MAPK se traslocan al núcleo donde hay numerosos
factores de transcripción, quienes regulan la inducción de genes que determinan la respuesta
biológica celular, incluyendo la hipertrofia. La mecano-transducción estaría regulada por el ciclo
cardiaco[43].
El factor de transcripción NF-kB ha sido involucrado como participante causal en las respuestas de hipertrofia
[44]
miocítica , siendo que el mismo es regulado por el TNF-alfa. Los pacientes con IC muestran niveles sanguíneos de
TNF-alfa elevados y activación del NF-kB. Este factor se traspasa al núcleo y liga ADN a través de un dominio Rel. El
NF-kB está retenido en el citoplasma ligado a la IKBs, siendo esta última un inhibidor citoplasmático del factor.
Cuando hay estimulación se fosforila el IKBs por acción del complejo IKK. El NF-kB traspasado al núcleo activa genes
de respuesta inflamatoria e inmunológica, como el TNF-α , IKBα, angiotensinógeno, IL-2 e IL-8. El señalamiento NF-kB
interviene en la apoptosis. El factor tiene acciones proapoptóticas y antiapoptóticas.
[45]
El A20 es un gen que juega un importante papel en la retroalimentación inhibitoria del señalamiento NF-kB . Es
inducido por la presencia de sobrecarga aguda de presión. La expresión in vitro en los miocitos cardiacos inhibe la
activación del NF-kB en respuesta al TNF-alfa. Además inhibe la respuesta hipertrófica a la ET-1 y no es proapoptótico,
como lo es el otro inhibidor del NF-kB, el IKK-β.
Son fundamentales en estos procesos la fosforilación de factores de transcripción (como el c-fos por la MAP
kinasa), y la inducción de genes de respuesta inmediata temprana (GRIT) como c-myc, c-jun y c-fos .
La endotelína-1 actúa a través de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs), principalmente de la subfamilia
Gq/11 quien va a activar a la PLC, formando IP.3 y DAG; el DAG activa las formas delta y epsilon de PKC. De alli se
[46]
explica la estimulacion de la MAP kinasa y la precipitación de la cascada ERK por la GPCRs .
El grado de dilatación frecuentemente excede la capacidad de hipertrofia con consiguiente

adelgazamiento de la pared ventricular. Davies ha demostrado una correlación significativa entre
[47]
hipertrofia y anormalidades de relajación .
144
Los genes del receptor beta adrenérgico y de la bomba de Ca++ del Retículo Sarcoplásmico
(SERCA2a) están regulados hacia abajo en el corazón hipertrofiado e insuficiente[47]. La disminución
de actividad de SERCA2 interviene en la disfunción diastólica (disminución de recaptación del Ca++).
[48-53]
Está actualmente comprobada la existencia de hiperplasia . Pareciera que ocurre no sólo
durante las etapas precoces de adaptación al aumento de cargas, sino también en asociación con los
estadios terminales de dilatación e IC. Habría un probable rol de la hiperplasia en representar la
transición entre estado adaptativo beneficioso a otro que causa mortalidad.
En la HV participan los tres compartimientos tisulares: miocítico, vascular y de la matriz
extracelular. La función fisiológica del miocardio está modulada a través de complejas interacciones
entre ellos. De esta forma los mediadores producidos localmente pueden actuar en forma autocrina o
paracrina para informar a las células vecinas acerca de las condiciones locales y modificar eventos
bioquímicos que influencian la
estructura y la función.
Estructura y función Disfunción Insuficiencia cardiaca
clínica
Los sistemas neuroendocrinos han normales subclínica
sido considerados como el eje de la Estadio A Estadio B Estadio C
fisiopatología de la IC, pero no IM

Enfermedad Disfunción
sistólica
siempre están activados, como por coronaria
Hipertensión IC progresiva
ejemplo en la disfunción ventricular Miocardiopatías
Disfunción
Muerte Súbita
[54] Valvulopatías diastólica

HVI
asintomática .
Remodelado
Años-
Remodelación y Meses
Deformación Figura 7-4. Evolución de IC en los 4 estadios (falta D)
ventricular
[55]
Como definición de la remodelación ventricular, Pfeffer y Braunwald, en el año1991 manifestaban :
"La remodelación ventricular es una alteración en el contorno o volumen de la cavidad ventricular no
"
atribuible a cambios agudos de la presión de distensión .
Remodelación en el Infarto de miocardio
145
En el Forum Internacional sobre Remodelación Cardiaca, se llegó a la elaboración de un consenso

escrito sobre el tema[56]. El párrafo inicial del mismo señala: “ La IC ya no puede ser considerada un
simple trastorno contráctil o una enfermedad aislada del corazón. Las manifestaciones clínicas son,
de hecho, el resultado de cambios de los componentes cardiacos celulares y moleculares y de
mediadores que manejan el control homeostático. Hay aceptación general de que a medida que el
corazón progresa en su insuficiencia, el tamaño cardiaco aumenta, la función cardiaca se deteriora y
los síntomas se hacen evidentes. Aunque muchos
términos se han usado para describirlo, la
ESTIMULO DE REMODELACION
remodelación engloba a muchos de los cambios
que se asocian con la progresión de la IC”… “La HIPERTROFIA MATRIZ FENOTIPO FETAL APOPTOSIS
remodelación cardiaca puede ser definida como la DILATACION DISFUNCION CONTRACTIL

expresión genómica, y por las modificaciones
FALLA MIOCARDICA
moleculares, celulares e intersticiales que se
manifiestan clínicamente por cambios en el
tamaño, forma y función del órgano después de Figura 7-5- Distintos estímulos que promueven
remodelación
haber sufrido una injuria. El proceso de
remodelación cardiaca está influenciado por cargas hemodinámicas, activación neurohormonal y por
otros factores aún en investigación. El miocito es la principal célula involucrada el el proceso de
remodelación. Otros componentes participantes son el intersticio, los fibroblastos, el colágeno y la
vasculatura coronaria; intervienen importantes procesos que incluyen a la isquemia, la necrosis
celular y la apoptosis.” (Traducción casi literal de la definición propuesta por el Consenso
mencionado[56]).
La progresiva deformación implica un aumento a través del tiempo del volumen ventricular. Al
aumentar la cavidad se incrementa el volumen diastólico permitiendo mantener el volumen sistólico,
pero a expensas de mayor estrés de pared. Este último es un factor estimulante de la presencia de
hipertrofia miocárdica como mecanismo de adaptación. Figuras 7-4 y 7-5
En el IAM la pérdida aguda de tejido miocárdico, de otras células y de la matriz extracelular
ocasiona un abrupto incremento en las condiciones de carga que induce una forma particular de
remodelación que se produce en el borde de la zona infartada y en el miocardio distante no
infartado[57], y además aporta las condiciones para que se establezca disfunción ventricular y
dilatación de cámara ventricular progresiva. Los cambios que se producen comprenden dilatación,
hipertrofia y formación de una discreta cicatriz colágena. La remodelación puede durar semanas o
meses. El proceso ha sido dividido en: a) de fase temprana (dentro de las 72 hs) que comprende la
expansión, que resulta de la degradación de los sostenes colágenos por proteasas y por métalo-
proteinasas liberadas por los neutrófilos y b) de fase tardía (más allá de 72 hs) que se desarrolla en
todo el ventrículo y se asocia con dilatación, distorsión de la forma ventricular e hipertrofia mural.
En la zona no infartada aparece hipertrofia reactiva con fibrosis intersticial, mientras que en la del
infarto hay fibrosis reparativa. Además se observa remodelación vascular en ambas zonas. La
remodelación tiene varias características importantes: 1) Es un proceso complejo, dinámico,
progresivo, que evoluciona juntamente con la cicatrización; 2) El corazón se adapta a través de
146
procesos en las zonas infartada y no infartada; 3) La síntesis de colágeno en la matriz extracelular

está incrementada, y de haber exceso o falta alterará finalmente la función; 4) Cobra entonces
importancia el balance entre las métalo-proteinasas (MMPs) y el inhibidor tisular de las mismas
(TIMP); 5) Si hay exceso de colágeno hay disminución de la complianza ventricular y disfunción
diastólica; pero si hay disminución de colágeno por debajo de lo normal aparecerá dilatación
ventricular que puede llegarse a la ruptura[58].
En el estudio PREMIER[59] (Prevention of myocardial infarction early remodeling trial), con
asignación de droga aleatoria, a doble ciego, en 253 pacientes con IM con ST supradesnivelado y
Fr.Ey entre 15 y 40%, se constató que la inhibición de MMP (con PG-116800) no reduce
remodelación o mejora la evolución clinica en pacientes que han sufrido IM.
Los miocitos cardíacos se ubican en el estroma conjuntivo. Los miocitos representan solamente un
tercio de las células cardíacas, mientras que células no miocíticas, como los fibroblastos, CMLV y CE
constituyen casi los dos tercios restantes. Los fibroblastos intersticiales se ocupan de la síntesis y
degradación de la matriz extracelular; son células no diferenciadas y pluripotentes con capacidad de
distintas funciones y expresiones fenotípicas. Los miofibroblastos son células similares a los
fibroblastos que aparecen en sitios de reparación tisular y se ocupan de fibrogénesis y otras
funciones[60,61].
Hay alteraciones de la matriz extracelular consistentes en cambios de su volumen, composición y
organización. Existen dos patrones morfológicos distintos de fibrosis basados en el alineamiento entre
si de fibras de colágeno finas y gruesas con el músculo cardíaco. La alteración más conocida es la
fibrosis perivascular alrededor de los vasos intramiocárdicos. Una segunda forma es la fibrosis de
reemplazo, consistente en el depósito excesivo de colágeno fibrilar entre los haces musculares. Hay
un aumento cuantitativo de los colágenos I, III, VI, y IV, de fibronectina, laminina y vimentín, estando
la relación colágeno I/colágeno III disminuida en pacientes con miocardiopatía isquémica[62].
También hay en el intersticio glucosa- y proteoglicanos y moléculas autoagregantes que
intervienen cuando hay injuria tisular; incluyen una familia de polipéptidos de TGF-beta (Transforming
Growth Factor beta) y métalo-proteinasas de la matriz (MMP). El estroma no es meramente un tejido
de sostén, sino una entidad dinámica que interviene activamente en la remodelación y repercute
fuertemente sobre las funciones sistólica y diastólica. La aparición de fibrosis no significa
necesariamente que es reparativa siguiendo a la necrosis miocítica, y más aún, puede ser reactiva y
productiva en ausencia de pérdidas de miocitos[61].
Sato y col.[63] han encontrado en casos de remodelación expresión de tenascín-C quien tendría
importante participación en la fisiopatología del proceso, y plantean la hipótesis de que la expresión
de esa proteína puede ser útil para el diagnóstico y determinación de la existencia de remodelación
pos-IM. Tenascín-C es una proteína de la matriz extracelular que está involucrada en la remodelación
de distintos tejidos embrionarios, que no se detecta normalmente en adultos, pero se expresa
nuevamente en condiciones patológicas tales como IM, hibernación y miocarditis. Puede ser útil para
predecir remodelación y pronóstico.
Cuando se produce un IAM la zona no lesionada trata de compensar el trastorno de la función de
bomba, iniciándose un proceso reparativo. Así, se hipertrofia incrementando su contractilidad y en el
147
intersticio aparece hiperplasia de fibroblastos y de células endoteliales; esto no impide que con el
[64]
tiempo se desarrolle un cierto grado de disfunción ventricular . El aumento de cargas (sistólica y/o
diastólica) genera cambios hemodinámicos y geométricos destinados en un principio a compensar el
desajuste funcional, pero que a la corta o a la larga contribuirán al mismo.
Como señala Katz[65], se maneja actualmente el concepto de que el crecimiento miocítico - más
que la disminución de la contractilidad - es el que lleva a la desadaptación, siendo la causa del mal
pronóstico de los pacientes con IC, y explicándo que los efectos beneficiosos de los IECA se deben
más a la acción antiproliferativa que a la vasodilatadora.
En la remodelación con deformación se produce agrandamiento ventricular, con cavidad dilatada
y pared adelgazada, a consecuencia de diversos mecanismos tales como pérdida de miocitos,
crecimiento de miocitos no injuriados y fibrosis reactiva. Es entonces un proceso que incluye
cambios en la forma, volumen y masa ventriculares, que a la larga repercutirán negativamente sobre
la función ventricular.
En el momento agudo de un IAM (aún dentro de las primeras 24 horas) la zona injuriada puede
presentar elongación y adelgazamiento (expansión), dependiendo de la localización y extensión de la
lesión. Probablemente se deba a deslizamiento lateral de los miocitos con disminución del espacio
extracelular (ver mas adelante) y se presenta fundamentalmente en los infartos que afectan la cara
[66]
anterior y ápex del corazón . Ecocardiográficamente se observa la alteración acompañada de una
clara perturbación de la motilidad de la zona (acinesia y discinesia). Se ha visto que esta alteración
puede en ocasiones ser reversible, sin poder predecirse cuales son los casos que van a continuar
con remodelación patológica. De allí la necesidad de intentar la limitación del proceso de cambio
[67]
geométrico cuanto antes en el IAM, aún en la fase inicial .
[68]
Pfeffer y col. han estudiado experimentalmente en ratas las relaciones presión/volumen pasivas, las constantes
de rigidez y la masa ventricular en las fases precoces y tardías del IAM. En IAM moderados y grandes el peso
ventricular primero se incrementa y luego disminuye a medida que se forma una cicatriz delgada, y vuelve a lo normal
a través de una hipertrofia compensadora del miocardio no infartado. En sus experimentos la dilatación se produjo en
todas las ratas, pero en magnitud diferente dependiente del tamaño del IAM y el tiempo de evolución del mismo; en la
fase precoz la relación presión/volumen no mostró cambios en alguno de los grupos de IAM, salvo una significativa
desviación a la derecha en el rango de bajas presiones para ratas con infartos de moderados a grandes y significativa
desviación a la izquierda en el rango de altas presiones para ratas con pequeños infartos. Mientras persistió la
respuesta inflamatoria hubo dilatación ventricular en todos los grupos (en relación con el tamaño) pero, cuando la
cicatriz se completó, el agrandamiento de VI se detuvo en ratas con pequeños IAM pero progresó en los moderados y
grandes; la rigidez de cámara no mostró cambios en la fase precoz pero disminuyó significativamente en la fase tardía
en asociación con el grado de agrandamiento: En la fase tardía volumen y masa ventriculares mostraron cambios
significativos y la relación volumen/masa fue aumentando progresivamente en infartos grandes.
La remodelación ventricular llega a un grado menor o mayor de deformación. La extensión del

proceso depende del tamaño del IAM asi como de su localización. Los cambios vinculados a la
deformación ocurren durante el IAM, en la cicatrización del mismo y en la evolución posterior, y se
[55,52,66-69]
producen especialmente en los infartos transmurales anteriores y apicales . El aumento del
tamaño del corazón puede explicarse como una respuesta homeostática dirigida a conservar el
[69]
volumen sistólico .
Experimentalmente se ve en ratas que los IAM que afectan el 50% del ventrículo izquierdo(VI) provocan una
inmediata reacción en el miocardio no dañado que resulta en HV que se materializa en aproximadamente tres días,
[64]
pese a la presencia de IC . Aunque la disfunción ventricular sea severa (aumento del VFD y disminución de la Fr.Ey.)
el proceso reconstructivo se manifiesta, y el gran estrés no parece influir o inhibir la capacidad de crecimiento del
tejido no lesionado. La HVI aumenta progresivamente durante la fase evolutiva del proceso cicatrizal, y en los IAM que
afectan el 25% del ventrículo, el aumento de masa del tejido normal sobrepasa porcentualmente la pérdida de masa de
148
la zona necrótica. Cuando el IAM es del 50% el crecimiento del miocardio no dañado es inadecuado para la
restauración completa de la cantidad de tejido perdido, significando una pérdida de masa en el balance final (que sin
embargo no supera el 10%) y que las alteraciones funcionales persisten. Los animales afectados exhiben IC con
presiones de llenado y volúmenes ventriculares aumentados y una capacidad mínima para un aumento de pre o
postcarga. Hay un déficit en masa y dilatación que explica las persistentes alteraciones en el desempeño, y se ve
luego un progresivo aumento en la carga en el miocardio viable remanente que mas tarde es amplificado por la
[64]
reestructuración de la pared y de la cámara . En el hombre una pérdida de masa del 40% o más implica evolución
fatal.
Puede decirse entonces que la HVI en la remodelación post-infarto es un mecanismo adaptativo

de reserva que ejerce una influencia “beneficiosa” hasta los 9 meses después del IM. Debe tenerse
en cuenta que la mejoría de la Fr.Ey. y del VM ocurren a expensas de un aumento marcado del
[70-72]
volumen ventricular, de mal pronóstico .
Los infartos que son extensos, transmurales y abarcan la cara anterior y/o punta del corazón, o la
presencia de un arteria responsable ocluída son factores predisponentes de agrandamiento
[71,72]
ventricular . Es decir que la persistencia de la oclusión es nociva. La teoría de la arteria
responsable abierta señala: 1) en el caso de IAM cuanto antes es abierta mejor la evolución y 2) si se
logra restablecer el flujo por la arteria responsable después de injuria isquémica miocárdica
[73]
irreversible hay también marcadas mejorías en la evolución .
[74]
Cohn ha planteado la posibilidad de que la disfunción sistólica en el IAM, aparentemente
relacionada con la falla contráctil, sea en realidad consecuencia de un aumento estructural del
volumen de la cámara. La dilatación de cámara sería una respuesta precoz a la reducida motilidad
de pared, y se produce para que el volumen sistólico tenga valores normales por usar un mayor
volumen de fin de diástole. Así, la alteración estructural no se relaciona con la causa etiológica sino
que representa un cambio geométrico que va a ir acentuándose con el tiempo. La baja Fr.Ey.
reflejaría en parte un aumento del volumen de la cámara (Fr.Ey. = VS/VFD) en ausencia de mayores
demandas periféricas de un mayor volumen sistólico. Se apoya en la observación de que la
deformación es consecuencia de un proceso progresivo aún en presencia de una IC aparentemente
[74]
estable, y no es necesariamente el resultado de un nuevo insulto isquémico o de otra índole .
En el modelo canino usado por Cohn puede demostrarse un patrón de deformación progresiva en
el curso de por lo menos un año[74]. De esta forma aunque el proceso puede iniciarse con el IAM y las
[75]
intervenciones tempranas puede afectarlo favorablemente puede continuar en forma mas lenta
pero progresiva a través de un largo período de tiempo.
[76]
Hay aspectos importantes de la remodelación en el IAM : 1) Es un proceso progresivo ligado al
tiempo que comprende las fases del infarto en su fase aguda y la de su cicatrización y se extiende
[75-77] [77]
mas allá ; 2) Comienza con la expansión , siendo la dilatación el punto de partida de la
deformación de la zona no infartada; 3) La alteración estructural involucra cambios del colágeno, en
su contenido y su disposición en la matriz: la pérdida de soporte colágeno facilita el desplazamiento
lado a lado de los miocitos y 4) Es posible limitar la deformación cardíaca postinfarto y asi mejorar la
[75,76]
evolución .
149
El cambio geométrico ventricular implica una mayor esfericidad. Los pacientes con ventrículos más
esféricos tienen menor Fr.Ey., más altas presiones de llenado, más IC y más pobre capacidad para
[78,79]
ejercicio . El cambio geométrico favorece además la presencia de insuficiencia mitral.
[76]
En el cambio geométrico de la remodelación o sea la deformación intervienen, según Jugdutt :
1) Necrosis celular, cicatrización, y depósito de colágeno; 2) Disrupción de la matriz colágena,
[77]
activación de colagenasas y deslizamiento de miocitos ; 3) Hipertrofia miocítica y elongación celular
[80-82]
(siendo éste mecanismo para algunos mas probable que el deslizamiento ); y 4) Apoptosis.
Participación de la matriz extracelular y el colágeno, Ang II y aldosterona. Métalo-proteinasas

[83-90]
Debe tenerse muy en cuenta la participación del colágeno en el proceso . El crecimiento
hipertrófico incluye al agrandamiento miocítico, pero también al crecimiento del sector no miocítico
aunque éste no está vinculado a las cargas ventriculares. Los fibroblastos son responsables de la
acumulación de colágeno. Este tipo de hipertrofia contribuye a una rigidez anormal del miocardio que
interviene en la disfunción sistólica y diastólica existentes.
La angiotensina II y la aldosterona intervienen en la regulación de la remodelación del colágeno de
la matriz, estimulando su síntesis.(Ver Capítulo 4).
[58]
Jugdutt señala los siguientes aspectos clave de la biopatología de la matriz extracelular(MeC): 1) El 75% de las
células no son miocitos, y el 90-95% de ellas son fibroblastos; 2) los fibroblastos producen la mayoría de las
moléculas de la MeC, incluyendo colágeno; 3) Los tipos de colágenos son el I (fuerza tensional y resistencia) y el III
(elasticidad); 4) La biosíntesis del colágeno se realiza merced a la presencia de prolil-4-hidrolasa, la cual requiere de
cofactores (uno de ellos la vitamina C). Hay otros factores que interviene en la síntesis de colágeno, tales como el
TGF-beta, IGF-1 y CTGF (conective tissue growth factor), citoquinas (TNF-alfa, IL-1) y varias hormonas y enzimas; 5) La
ordenada degradación del MeC, necesaria para la remodelación y reparación, está mediada por las métalo-proteinasas
(MMPs); 6) La transcripción de las MMPs es estimulada por factores como IL-1, PDGF y TNF-alfa, e inhibida por TGF-
beta, retinoides, heparina y corticoesteroides.
Es muy probable que la Ang II sea la que regule indirectamente la función de los fibroblastos cardiacos a través de
factores de crecimiento específicos, tales como el TGF-beta, el osteopontín (OPN) y la ET-1. El TGF-beta requeriría
para la acción citada de factores de apoyo, tales como proteínas receptoras o activadoras. El OPN parece ser un
importante mediador de la remodelación por Ang II, y procede principalmente de los miocitos cardiacos. La ET-1,
sintetizada por miocitos y fibroblastos estimula la producción de colágeno I y III en las CMLV coronarias.
El osteopontin (OPN) es una molécula de adhesión que fue primero identificada en el tejido óseo, y luego implicada
[91]
como mediador mayor de los cambios profibróticos inducidos por la Ang II durante la IC . El OPN se liga a las
integrinas a través de su motivo RGD. La inducción de OPN coincide con la de PNA. Se ha demostrado que los
miocitos cardíacos son una importante fuente de OPN en la HVI.
Además la Ang II regula la degradación de colágeno atenuando la producción de MMP en los fibroblastos cardiacos
y aumentando la producción de TIMP-1 (Tissular Inhibitor Metalloproteinase-1) por las CE; se ha sugerido que la Ang II
facilita la fibrosis miocárdica regulando hacia arriba al TIMP-1 y disminuyendo la actividad colágeno-lítica. Además de
lo señalado, la Ang II regula el sistema funcional local miocítico de aldosterona que participa en forma muy importante
[92-94]
en la fibrosis cardiaca . Además la Ang II mantiene interacciones con el TNF en el corazón, que juegan un papel
[94]
importante en el desarrollo y progresión de la remodelación ventricular izquierda .
En la matriz colágena cardíaca se encuentra predominantemente colágeno fibrilar de tipo I y III. El Tipo I se presenta
en forma de fibras gruesas que tienen una fuerza de tensión comparada a la del acero, y que determinan la rigidez
tisular del miocardio. El tipo III forma conexiones reticulares y es mas distensible que el tipo I. Se encuentran
pequeñas cantidades de colágenos tipo IV, V y VI. Los fibroblastos contienen el ARNm para los tipos I y III. Los
fibroblastos poseen receptores AT1 y AT2, estando los primeros involucrados en el control de la síntesis del
[95]
colágeno .
Las MMP más importantes son la colagenasa intersticial (MMP-1) y las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) y proteasas
provenientes de los neutrófilos, participantes del proceso inflamatorio. La reducción de la actividad de la MMP-1
inducida por la Ang II es completamente abolida en la rata por el bloqueo del AT2 aunque no por el bloqueo de AT1
(p.ej con losartán). (Tabla 7-I).
[96]
La concentración de gelatinasa (MMP-2) está aumentada en la IC , relacionándose sus niveles con los plasmáticos
de BNP o sea que ambos se vinculan con la IC en desarrollo.
[88]
La PGE2 disminuye la síntesis de colágeno del fibroblasto . El colágeno fibrilar tipo I y tipo III dan cuenta de la
[89-92]
cicatrización en el sitio de pérdida de miocitos, preservando la integridad de la estructura tisular .
La necrosis miocítica con inflamación y edema celular agregados, en el caso de IAM, se acompañan de rupturas
de fibras de colágeno consecutivas a mayor acción de la MMP, alterándose el sostén miocítico y llevando a un
deslizamiento entre sí de las fibras musculares y un adelgazamiento de la pared, con expansión del área afectada.
Finalmente hay nueva síntesis de colágeno, los fibroblastos expresan receptores de membrana para Ang II, y esta
150
última apresura y facilita la neosíntesis de colágeno después de una injuria isquémica. La aldosterona provoca el
incremento de colágeno, llevando a un mayor tamaño del intersticio miocárdico total.
En el IAM la fuente principal de

MMP-9 son los neutrófilos.
MMP TIMP Pareciera ser que la
sobreexpresión de BNP (en el
MMP/TIMP MMP/TIMP
ratón) lleva a infiltración
neutrofílica y expresión de MMP-9
AUMENTO DISMINUCIÓN
Degradación Degradación en el área infartada, la cual puede
Colágeno Colágeno
llevar a degradación colágena[97].
FIBROSIS La MMP-7 se expresa en los

Deslizamiento miocítico
Rigidez
Desacoplamiento celular
DILATACIÓN Distancia capilar-miocito macrófagos y miocitos, luego de
Grosor miocárdico
infarto de miocardio. Produce el
Figura 7-6. Métalo-proteinasas (MMPs) e inhibidor tisular de las
MMP (TIMP), y su rol en remodelación
clivaje de diversos sustratos de la
matriz, incluyendo colágeno IV,
laminina y fibronectina, y moléculas tales como TNF-alfa y otras MMPs, inluyendo MMP-1, MMP-2 y
MMP-9. La ausencia de MMP-7 resulta en mejoramiento de la supervivencia después de infarto de
miocardio, involucrando el procesamiento de conexin 43, quien influye sobre el remodelamiento
eléctrico[98].
[86]
Brilla y Maisch han establecido que en la HV se produce engrosamiento de las capas íntima y
media de los vasos coronarios (microvasculatura) con subsecuente alteración de la vasorregulación y
acumulación de colágeno secundaria a crecimiento de fibroblastos (aumento de síntesis o
disminución de degradación de colágeno). La activación de la prolil 4-hidoxilasa disminuye la
degradación intracelular del colágeno, y extracelularmente los TIMPs regulan la degradación del
colágeno que producen las MMPs. Del balance de estos factores surgirá la presencia o ausencia de
fibrosis reactiva. Figura 7-6.
[88]
Se han evaluado los cambios en el metabolismo del colágeno en pacientes con IAM . Para ello se han medido las
concentraciones del propéptido aminoterminal de procolágeno tipo III (PIIINP), de tipo I (PINP) y el carboxiterminal
procolágeno tipo I(PICP), y se ha visto que se puede cuantificar la formación de cicatriz. Hay mayor formación de
[89]
cicatriz en grandes infartos que causan IC y cuando la arteria responsable permanece ocluida .
Crecimiento miocítico y de la matriz extracelular. Alteración geométrica de la cámara

El proceso de remodelación cardíaca consta de cuatro fases: 1) hipertrofia de miocitos y de
fibroblastos (también hiperplasia); 2) Aumento del depósito de proteínas de la matriz extracelular; 3)
Dilatación del VI y 4) Crecimiento alterado de las CE y de los vasos sanguíneos.
En la IC crónica la relación del SRA con el crecimiento cardíaco es de gran importancia. En el
[88]
miocardio pueden distinguirse dos sectores : el que forman los miocitos (el 75% del espacio
estructural, pero sólo 1/3 de la población celular total) y el que forman otras células o elementos
estructurales : vasos sanguíneos y linfáticos, células endoteliales, CMLV, sustancia amorfa
intercelular, fibroblastos (producen y degradan colágeno y elastina), macrófagos y células cebadas,
leucocitos, colágeno fibrilar y otras proteínas de la matriz extracelular.
151
La idea es que la deficiencia primaria en la IC está en los miocitos. Esto es verdad, sobre todo en
la etiología isquémica. Pero en ciertas circunstancias hay anormalidades estructurales que son
responsables de la IC. El colágeno sirve para mantener alineadas a las fibras cardíacas y facilitar la
transmisión de la fuerza muscular a las cámaras, y participa activamente en la relajación con el aporte
de energía almacenada en sus fibras espiraladas en la contracción.
Tabla 7-I. Métalo-proteinasas. Papel en la remodelación cardiaca, según Jugdutt[56].

Enzima MMP Enzima Particular Actua sobre
Colagenasas MMP-1 Colagenasa Col. I,II,III,VII,X Gelatinas, Proteoglican, entactina
MMP-8 intersticial Col. I, II y III
MMP-13 Colagenasa Col. I, II y III
neutrófila
Colagenasa-3
Gelatinasas MMP-2 Gelatinasa A, Gelatinas (I), colag.: I,II,III,IV,V,VII y X,
Colagenasa tipo IV Fibronectín, laminina,elastina, proteoglican.
MMP-9 Gelatinasa B, Gelatina I y IV. Colag I,II,III,IV, V, VII
Colagenasa tipo V Elastina, entactina, nidogen-1, proteoglicanos
Estromalisinas MMP-3 Estromalisina-1 Gelatinas (I,III,IV y V), colag. III, IV, IX y X. Telopéptidos
colágenos, proteoglicanos, laminita, fibronectina
MMP-10 Estromalisina-2 Colag IV, proteoglicanos; laminina, fibronectina
MMP-11 Estromalisina-3 Clivaje de furina
De Membrana MMP-14 MT1-MMP Colag I, II, III. Gelatina, laminita, activación de proMMP-2 y
(MT2-MT3-MT4- proMMP-13
MMPs) Desconocido
Otras MMP-7 Matrilisina, PUMP- Proteoglicanos, fibronectina, gelatinas, colag IV, elastina,
MMP-12 1 enactina
Metaloelastasa Elastina
Está demostrado que después de IAM los miocitos presentan un incremento en su longitud, a
consecuencia de un aumento del número de los sarcómeros en serie. Probablemente el miocito
elongado sea estructuralmente inadecuado para cumplir su función contráctil contribuyendo así a la
disfunción cardíaca. Se explica a la expansión como el resultado del deslizamiento lado a lado de los
miocitos en la pared ventricular, aunque su magnitud no se correlaciona con la cuantía del
[82]
agrandamiento de cámara y del adelgazamiento de la pared . Una explicación alternativa del
cambio estructural perjudicial que se produce en las formas dilatadas de IC puede ser la existencia de
[82]
una mala remodelación morfológica del miocito cardíaco, como lo señala Gerdes . En el modelo
investigado por este autor los miocitos aumentan de longitud por aumento del número de sarcómeros
en serie, incrementando el diámetro cardíaco en un intento de mantener la expulsión cardíaca
adecuada. Pero esas células no tienen agrandamiento en su eje transverso por lo cual no pueden
desarrollar la fuerza necesaria. Además hay una pérdida desperdigada de miocitos a través de la
[81,82]
pared ventricular .
152
La composicion bioquímica de la pared ventricular, la disposición de las fibras musculares y la

geometría de las cámaras cardíacas están todas modificadas en estadíos finales de IC crónica.
Algunos de esos aspectos de la remodelación pueden ser beneficiosos para la función cardíaca pero
otros son defectos de adaptación a largo plazo. Como hemos dicho anteriormente un ejemplo de
adaptación deficiente es la dilatación ventricular, caracterizada no solamente por un aumento del VFD
sino también por cambios de la relación Presión-Volumen de Fin de Diástole hacia mayores
volúmenes, ocupando parte de la reserva diastólica. La dilatación ventricular implica mayor estrés de
pared y produce desventajas mecánicas para las miofibrillas.
La fibrosis distante de la zona del infarto es la causa mayor de la remodelación ventricular
patológica en la cardiopatía isquémica[83].
Son diversos los factores que causan aumento de volumen post-IAM: tamaño del IAM y
localización, reperfusión, estrés de pared, diferentes condiciones de cargas, isquemia continuada y
[84,85]
medicaciones . Los pacientes que han tenido una reestructuración y subsiguiente deformación
con dilatación ventricular y función pobre después de IAM presentarán además agrandamiento
[86]
progresivo cuando se produzcan episodios isquémicos provocados por ejercicio .
[89]
Tanto los IECA como la NTG atenúan el agrandamiento cardíaco después de IM, sugiriendo que
la reducción de estrés de pared contribuye favorablemente. La fibrosis reactiva puede ser modulada
[90-94]
por factores hormonales como la Ang II , la aldosterona y probablemente la ET-1. También se ha
sugerido que el tratamiento con bloqueantes beta
HIPERTENSION IAM reduce la masa ventricular y normaliza la forma
[97]
SNS SOBRECARGA HEMODINAMICA
ventricular en pacientes con IC . (Ver Capítulo 13)
REMODELAMIENTO MIOCARDICO
Remodelación en la Hipertensión
Arterial
Figura 7-7. Tanto la HTA como el IAM
provocan los cambios hemodinámicos que
resultan en remodelamiento, y la La remodelación ventricular, en el caso de la
alteración geométrica lleva a la IC. La Hipertensión Arterial, es distinta. El desarrollo de
activación simpática genera un ciclo de
retroalimentación. HVI es un proceso adaptativo en respuesta a un
incremento de presión, dado que el aumento de
espesor de pared normaliza el mayor estrés parietal, representando una adaptación del músculo
cardíaco a la mayor carga sistólica. La alteración funcional cardíaca está más vinculada con los
procesos que ocurren en el compartimiento no miocítico, particularmente con la fibrosis que lleva a
menor complianza ventricular y disfunción. Diversos estudios parecen indicar que el crecimiento
miocítico está promovido por la Ang II. En el compartimiento no miocítico se observa aumento de la
síntesis de colágeno I y III. Los no miocitos constituyen el 60% de la población celular del corazón,
siendo el 90% de ellos fibroblastos, quienes son principales responsables de la matriz extracelular.
Figura 7-7
153
Una buena idea es la de definir remodelación ventricular patológica como los cambios en la
cámara y volumen ventricular que no se relacionan con un aumento de la longitud del sarcómero
[73,100,101]
provocado por precarga . Distintos factores (carga hemodinámica, isquemia, carga genética,
inflamación) llevan a disminución del VM, y se produce hipertrofia ventricular compensadora. Pero es
en esa circunstancia que puede producirse una alteración geométrica que comienza por dilatación de
la cámara ventricular. Estas modificaciones estructurales se acompañan o se originan de
[101]
modificaciones biológicas y morfológicas de los miocitos y de la matriz extracelular . Figura 7-7
Importan como factores fundamentales la pérdida de miocitos por necrosis o apoptosis, la fibrosis
perivascular y la de reemplazo. Habría excesivo depósito de colágeno en las áreas de muerte
miocítica, pero también hay una acción no controlada de las MMP que llevan a alteraciones
estructurales. La alteración geométrica lleva a
[78,79,101]
Cuadro 7-1. Desventajas mecánicas de la ventrículos con mayor esfericidad .
[86]
remodelación . Cuadro 7-1.
Aumento de estrés de pared. Cámara La hipertrofia del miocito y su función están
esférica moduladas no solamente por las condiciones
Discordancia ventrículo-arterial (“afterload de carga sino también por procesos
mismatch”) neurohumorales locales o sistémicos. Aquí es
[102]
Hipoperfusión subendocárdica donde la Ang II interviene. Litwin y col.
Disminución de la reserva coronaria señalan que la transición de la HVI
Insuficiencia mitral compensada a la IC temprana se anuncia por
Dilatación, con aumento progresivo la aparición de dilatación, alteración de la
función sistólica y progresión de las anormalidades de llenado ventricular
En el corazón sobrecargado, el crecimiento del miocardio comprende el agrandamiento de los
miocitos, en una adaptación influenciada por la carga ventricular, y también de otras células,
incluyendo a los fibroblastos cardíacos. La carga hemodinámica no aparenta ser el estímulo
fisiológico mayor. Hemos visto que la activación de los fibroblastos es responsable de la acumulación
de colágeno, mientras que el crecimiento de CMLV es responsable del engrosamiento de la media de
los vasos de resistencia coronarios.
La remodelación del intersticio es uno de los determinantes mayores de la hipertrofia
patológica y es responsable de la anormal rigidez miocárdica y de la alteración de la reserva
coronaria, llevando a disfunción ventricular diastólica y sistólica que luego se hacen
[103-105]
sintomáticas .
Tanto el SRA circulante como el local están involucrados en la remodelación del
compartimiento no-miocítico, y de allí el efecto "cardioprotector" de los Inhibidores de la Enzima de
[106] [107]
Conversión de la Ang II (IECA) (estudios CONSENSUS , SOLVD ) o los efectos beneficiosos del
tratamiento antialdosterona que previenen la fibrosis miocárdica en la HTA renovascular (por
isquemia unilateral experimental).
154
[108]
A este respecto Wilke, Funck y col. señalan que la interacción del SRA y el crecimiento
cardíaco es importante en la IC crónica. El crecimiento de los fibroblastos no está regulado
primariamente por la carga cardíaca sino en especial por el SRA.
Es común el agrandamiento auricular izquierdo(AAI) en la HTA, que puede presentarse aun sin
signos de HV[109]. En pacientes con signos electrocardiográficos de HV, la prevalencia de
agrandamiento auricular es del 56% en la mujer y del 38% en el hombre. El AAI se asocia con la
duración de la HTA y con el nivel de presión arterial sistólica. Esta alteración se asocia con mayor
frecuencia de aparición de arritmias auriculares y eventuales embolias
En pacientes hipertensos con HV pueden presentarse manifestaciones isquémicas vinculadas con
alteraciones estructurales o funcionales de los vasos coronarios , consistentes en aumento del
espesor de la pared vascular o atenuación del remodelamiento vascular adaptativo tanto en arterias
epicárdicas como intramiocárdicas. Como consecuencia hay aumento de la resistencia coronaria y
disminución de la reserva de flujo coronario[110].
[111]
Dentro de los efectos de la aldosterona tenemos : 1) Produce pérdida de magnesio, al aumentar
la excreción urinaria del mismo; 2) potencia las catecolaminas; 3) Puede inducir arritmias
ventriculares; 4) Favorece la fibrosis miocárdica; y 5) provoca atenuación de los barorreflejos.
+
Además causa retención de Na y eleva la presión arterial, siendo por eso que la inhibición de la
aldosterona (con antagonistas como la espironolactona) ejerce importante efecto diurético e
[112]
hipotensor .
[113]
Mukawa y col. consideran que la presión arterial elevada es más importante como
determinante de la HVI que la actividad productora de Ang II de la Enzima de Conversión (ECA),
dado que la inhibición de ésta es insuficiente como prevención de la HV. Pueden existir otros
mecanismos de producción de Ang II no mediados por la ECA, u otros factores distintos de la Ang II
estimulantes del crecimiento, como por ejemplo la endotelina, el TGF-β o la cardiotrofina.
[114]
La cardiotrofina (CT-1) pertenece a la familia de la IL-6 . Actúa a través del receptor gp130/LIF (Leukemia
Inhibitory Factor) y activa las vías de señalamiento MAPK y JAK-STAT, induciendo hipertrofia de los miocitos. Los
pacientes con IC tienen niveles plasmáticos de CT-1 elevados, en correlación con la gravedad del proceso. La
hipertrofia inducida por gp130 es del tipo de sumación en serie de unidades sarcoméricas, y es probable que esta
proteina evite la dilatación, probablemente a través de la vía JAK-STAT. La gp130 puede ser inhibida por las proteínas
intrínsecas SOCS (Suppressor of cytokine Signaling).
Cuando se establece fibrosis se produce aumento de la elastancia (rigidez) ventricular y alteración

de la reserva coronaria (por fibrosis perivascular). A esto lo sigue la presencia de IC. De esta forma
en la HV establecida, cuando la concentración de colágeno ha aumentado considerablemente,
predomina la disfuncion diastólica de VI mientras que la función sistólica puede estar preservada. Hay
también fibrosis reparativa por pérdida de miocitos (a consecuencia de la disminución de flujo y por
remodelación vascular). Mas tardíamente una fibrosis perimuscular pronunciada reduce la fuerza
generada por los miocitos y va a causar atrofia progresiva de miocitos. En ese momento hay marcado
aumento de la rigidez diastólica. Entonces la disfunción sistólica-diastólica combinadas del VI aparece
en el estadio tardío de remodelación. Figura 7-8
155
Desde el punto de vista de proyección de estos conceptos hacia la terapéutica se ha demostrado

[83]
que con el uso de captopril o de espironolactona se puede atenuar la respuesta fibrosa. Brilla
señala haber observado regresión de fibrosis con lisinopril en ratas
Hay una acción directa de la Ang II sobre el fibroblasto, como factor causal en el desarrollo de
fibrosis. Se ha establecido la existencia de receptores de Ang II del tipo AT1 en fibroblastos de la rata,
que median una respuesta mitogénica, aumentan la síntesis de proteínas, e inducen la expresión de
genes de matriz extracelular[89]; también influencian la contracción de las gelatinas de colágeno por
los fibroblastos y la expresión de integrinas. La Ang II puede actuar directamente sobre el miocito
para influenciar el crecimiento celular. A su vez el estiramiento de los miocitos causa liberación de
Ang II, quien entonces actúa como mediador inicial de la respuesta hipertrófica inducida por
estiramiento. Se ha encontrado Ang II en gránulos contenidos dentro de los miocitos.
La presencia de fibronectina es un índice sensible de cambios en el fenotipo de los fibroblastos cardíacos, y
precede a la aparición morfológica de fibrosis. La Ang II actúa a través del TGF-β quien tiene influencia mayor en la
producción de matriz extracelular, sobre todo de colágeno y fibronectína. La producción de matriz extracelular por los
fibroblastos cardiacos es una muy bien caracterizada característica del proceso de reparación. La Ang II activa el
[93]
sistema JAK/STAT (Signal Transduction and Activators Transcription) .
La Ang II parece ser responsable de la acumulación de colágeno fibrilar en el intersticio cardíaco en la enfermedad
hipertensiva.
[115]
La insulina también estimula la síntesis de colágeno, mientras que las catecolaminas disminuyen su producción .
[116]
Ciertos factores de crecimiento estimulan la producción de colágeno tales como la IL-1, el TNF-α , y el FGF . Se ha
observado la existencia de marcada resistencia a la insulina en pacientes con IC.
Anormalidades de las células musculares cardíacas
En el Cuadro 7-2 se resumen las anormalidades celulares que pueden existir en la IC, siguiendo a
[117]
Davis, Harding y Poole-Wilson .
En la miocardiopatía isquémica se observa pérdida de miocitos, hipertrofia celular reactiva y
fibrosis cicatrizal. Es decir que tanto el compartimiento miocítico como el intersticial participan en su
[118]
desarrollo
Muerte miocítica, apoptosis
La apoptosis o muerte celular programada es un proceso regulado en el cual la muerte

celular es el final de una serie secuencial de eventos, de acuerdo a una programación
[119-124]
genética .
Se han encontrado evidencias de la participación de la apoptosis en la progresión de la IC,
[124]
llevando a través de la pérdida de miocitos a estadíos terminales .
156
La muerte celular por necrosis (necrosis por coagulación) se caracteriza por picnosis y a veces
cardiolisis y/o cariorrexis, aumento del volumen celular, con condensación citoplasmática e intensa
Cuadro 7-2. Anormalidades celulares eosinofilia acompañada de pérdida de estructura y
fragmentación, dilatación del retículo endoplásmico
Muerte miocítica
Dilatación ventricular vesicular e hinchazón de mitocondrias. Las células
Contracción incoordinada
Disrupción de la matriz extracelular necróticas expulsan su contenido celular provocando
Cambios estructurales de los miocitos
Anormalidades. funcionales de los miocitos una reacción inflamatoria. La célula y sus productos
están sujetos a fagocitosis.
En la apoptosis las células aparentan estar estrujadas, presentan burbujas en la membrana
celular y condensación de cromatina con aparición de cuerpos apoptóticos. Es importante la
[119]
activación de una endonucleasa endógena, que produce endonucleolisis . Hay clivaje de las
cordones de ligadura de ADN, dando lugar a un patrón morfológico repetido típico que se observa en
el gel de agarosa, que da el “DNA ladder” (ladder = escala o escalera de pared); las células en
[123]
condiciones apoptóticas son fagocitadas por las vecinas sin observarse reacciones inflamatorias .
Todo ello en ausencia de fibrosis cicatrizal y sin eliminación del contenido celular. La detección de
fragmentos múltiples de ADN en forma de "ladder" es la característica fundamental. La célula misma
participa activamente activando distintas proteasas de cisteína que la van a degradar
proteoliticamente en una forma de autodestrucción.
En circunstancias fisiológicas la presencia de apoptosis en los tejidos es rara[125].
No puede saberse cual de las dos formas de muerte celular, por necrosis o por apoptosis,
predomina en la IC; pero se piensa que la apoptosis juega un papel importante. Probablemente en el
caso de isquemia por obstrucción coronaria predomina la apoptosis, mientras que la muerte por
[119]
necrosis sigue a la apoptosis y contribuye solo en parte a la pérdida progresiva de células .
Pero se ha planteado que la muerte celular por apoptosis no sería muy significativa pues de lo
contrario implicaría desaparición completa del miocardio en el transcurso de los años. Hasta han
habido controversias sobre su real existencia. Estas dudas habrían encontrado ahora su respuesta
con el descubrimiento de células germinales pluripotenciales capaces de hiperplasia o sea
reemplazantes de las apoptóticas[126].
La forma de realizarse la apoptosis tiene consecuencias distintas sobre la función ventricular: una
moderada apoptosis desperdigada tiene mayor efecto negativo funcional que una pérdida
proporcional en cuantía de un segmento miocárdico. Para que aparezca IC experimentalmente se
necesita una pérdida del 40% de miocitos después de oclusión coronaria, mientras que una pérdida
por apoptosis dispersa de miocitos del 10-20 % produce el mismo resultado[126].
En la IC severa existe una marcada reducción de la expresión de genes específicos cardiacos. El SRF (Serum
response factor) es un factor de transcripción muscular que juega un importante papel en la regulación de la
expresión de las proteínas contráctiles en el corazón; la sobreexpresión del mismo en el ratón da lugar a una
miocardiopatía. La activación de la caspasa 3 lleva al clivaje de SRF, que se asocia con apoptosis; este clivaje se ve
[127]
en corazones en insuficiencia pero no en normales .
[128]
Otra forma de muerte celular se produciría por autofagia y heterofagia . La degeneración autofágica es una forma
de muerte cellular, también llamada muerte tipo 2, siendo sus características distintas a las de la apoptosis y está
vinculada con actividad lisosómica aumentada; los remanentes de la célula que ha sufrido autofagia son después
fagocitados por lisosomas de células vecinas (heterofagia). No se sabe con certeza si la autofagia es independiente de
la apoptosis o forma parte de su espectro.
157
En respuesta a sobrecarga crónica de presión, la apoptosis cardiomiocítica contribuye a la transición de HVI a

dilatación de VI. La HV y la dilatación se acompañan de una dramática regulación hacia arriba del gen proapoptótico
[129]
bax y reducción de la relación bcl-2/bax, predisponiendo a los cardiomiocitos a la apoptosis .
Experimentalmente se ha encontrado en perros apoptosis en áreas que rodean viejos infartos de miocardio y
también en la IC inducida por marcapaseo..
La apoptosis forma parte del cuadro fisiopatológico de diversas enfermedades cardiacas tales como la isquemia y
las miocardiopatías. Contrastando con la muerte celular por necrosis, la iniciación de la apoptosis comprende
procesos que permiten la supervivencia celular aún cuando actúe un estímulo letal sobre la célula. La muerte celular
[130]
puede modificarse por intervenciones farmacológicas, tales como la inhibición de caspasas .
Se ha encontrado aumento de la apoptosis miocítica en la zona remota no infartada luego de un extenso IAM .
La muerte programada de los miocitos ha sido demostrada experimentalmente en la injuria
isquemia-reperfusión, en la hipertensión arterial genética, en el marcapaseo ventricular rápido, en el
envejecimiento del corazón, en la enfermedad coronaria y después del infarto de miocardio. La
sobredistensión miocárdica activa la aparición de apoptosis, y el deslizamiento de los miocitos con
[120]
adelgazamiento de la pared .
Con respecto a los mecanismos moleculares que intervienen se piensa que el APO-1 o Fas ( proteína de
membrana tipo 1 expresada en el timo, hígado, ovario, pulmón y corazón, miembro de la superfamilia del receptor de
TNF) interviene en la apoptosis. El ligando de Fas (FasL) producido por el sistema inmunológico se liga a Fas y activa
un programa de muerte.
En la IC Fas se encuentra aumentada en relación con la gravedad y se relaciona con las formas solubles de la
familia de receptores similares, sTNFR-I y sTNFR-II. La Fas soluble y el TNF pueden jugar un papel importante en la
[132]
IC . El Fas/APO-1 es miembro de la familia del receptor de TNF y transduce apoptosis luego de ligarse un ligando de
[133]
Fas o por exposición a ciertos anticuerpos anti-Fas .
El ligando Fas (FasL), también llamado CD95 o APO-1 es una proteína transmembrana de 40-kD que induce
[133,134]
apoptosis al ligarse al receptor de membrana Fas (CD95) a través de la activación de caspasas . Fas se expresa
en distintas células incluyendo miocitos, células de Sertoli, corneales, endoteliales, tumorales y en mioblastos y FasL
ha sido identificado en las “killer”, células T activadas y macrófagos. Se piensa que la apoptosis mediada por Fas
interviene en la fisiopatología del IAM. FasL es miembro de la familia del TNF, y es rápidamente clivado por una
métalo-proteinasa de la membrana pasando a una forma soluble (sFasL) y a TNF-a.
[135]
Elevados niveles de sFasL han sido encontrados en la IC .
El organismo dispone de una proteína que protege de la apoptosis que es la Bcl-2 (hay otros
[136]
miembros de la familia antiapoptóticos como el Bcl-xl y el bfl-1) .
Las caspasas son proenzimas activadas vía mitocondrial o por unión a “receptores de muerte”. La
mitocondria libera al citocromo C hacia el citoplasma, iniciándose la activación de las caspasas. En
este camino intervienen proteínas proapoptóticas (como la Bax) y antiapoptóticas (como la Bcl-2)[137].
Cuando se aplica sobrecarga de presión experimentalmente en ratones knock-out de gp130 se observa un
marcado aumento de apoptosis en los cardiomiocitos. La secuencia de señalamiento de gp130 incluye la activación
del factor de transcripción STAT3 y la inducción de Bcl. La conclusión sería que se necesitan niveles endógenos de
gp130 para prevenir IC en estadíos iniciales de HV compensadora. La bases bioquímicas de la muerte celular
programada son todavía poco comprendidas. La molécula Fas/APO-1 ocupa un rol central en los procesos de muerte
[138]
celular. .
En la apoptosis se produce degradación del ADN por ADNasas endógenas. Las caspasas intervienen en la
regulación de la estructura del ADN, en su reparación y su replicación. Interviene el factor de fragmentación del ADN
(DFF40) en la ADNasa activada por la caspasa (CAD). Las caspasas son proteasas de cisteína que clivan sus
substratos proteicos detrás del residuo aspartato. Primeramente son activadas las que reciben las señales ( N° 2,8,9 y
10) que llevan a activacion proteolítica de las efectoras (N° 3, 6 y 7). Estas ultimas caspasas actúan clivando ciertas
[125]
proteínas establecidas .
La muerte celular forma parte de un proceso normal en distintos contextos de homeostasis;
representa el destino - apropiado en el tiempo - de muchas o la mayoría de la células nacidas
[139]
en determinados sistemas orgánicos .
La investigación actual procura: 1) Identificar los genes de la muerte celular y 2) Hallar las
proteínas capaces de inducir directamente muerte celular en células de mamífero. La Fas
antígeno/APO-1 es un ejemplo de una proteína que induce muerte celular. Fas puede representar un
componente del camino de la muerte celular.
Son estímulos de apoptosis[140]: 1) Condiciones de estrés como la isquemia (especialmente
cuando es seguida de reperfusión) y radicales libres; 2) Citoquinas como el TNF-α; 3) El NO
158
producido por iNOs, probablemente en la forma de peroxinitrito; 4) Factores neurohormonales como

la Ang II; 5) El estrés mecánico, que se produciría a partir de cambios de la geometría ventricular
vinculados a la remodelación.
Las células de las lesiones ateroscleróticas secretan Fas soluble (sFas) y el ligando del Fas
soluble (sFasL) que circulan en pequeñas cantidades. El sistema Fas/FasL se relaciona con las
respuestas apoptóticas e inflamatorias que se observan en la placa ateromatosa. Fas y FasL
son miembros de la superfamilia del receptor de TNF-α . FasL induces apoptosis cuando se
liga a su receptor Fas. Blanco-Colio LM, Martín-Ventura JL, de Teresa E, et al. on behalf of the
ACTFAST investigators. Increase soluble Fas plasma levels in subjects at high cardiovascular
risk. Atorvastatin on Inflammatory Markers (AIM) study, a substudy of ACTFAST. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol., 2007; 27: 168 - 174
[140]
Los caminos de señalamiento que han sido sugeridos por Feuerstein y Young son: 1) Sistemas REDOX
-
(activados por radicales libres y por ON/ONOO ) ; 2) La familia Fas/TNF operando en "dominios de muerte", ligada a
caminos de señalamiento intracelular; 3) Caspasas; 4) Estimulación dependiente del receptor acoplada a la proteína G
(uno de esos sistemas es el de la Ang II y sus sistemas de señalamiento del receptor Gαi/Gαq) ; 5) Reacciones
bioquímicas a la fosfolipasa C que llevan a la activación de la esfingomielinasa y generación de esfingolípidos como la
ceramina.
La muerte celular ocasionada por las citokinas TNF-α y FasL están mediadas por distintos receptores de superficie
tales como TNFR-I, TNFR-II y Fas (CD95/APO-1), que son miembros de una familia importante para la regulación de la
supervivencia de las células. Las regiones citoplásmicas de TNFRI y de Fas contienen un dominio de “muerte” que es
un componente esencial del camino de señalamiento que gatilla la apoptosis y la activación del factor de
[141]
transcripción Nuclear Factor-kappaB(NF-kB) .
La perdida de miocitos es muy importante en el desarrollo de IC sea de origen isquémico o no. La

muerte programada de miocitos ocurre en el corazón insuficiente pese al aumento de expresión de
[121-123,113-134,139,141,142]
Bcl-2 y este fenómeno contribuye a la progresión de la disfunción cardíaca .
[143]
No todos los investigadores asignan importancia a la apoptosis. Francis llega a la conclusión de
que la apoptosis es un hallazgo raro o inconsistente en el corazón humano insuficiente, después del
estudio de tejidos miocárdicos de corazones explantados de 8 pacientes con miocardiopatía dilatada,
en asistencia circulatoria mecánica, en vías de trasplante. Por su parte Bartunek y col.[144] no pudieron
detectar apoptosis en las biopsias miocárdicas de 23 pacientes con miocardiopatía dilatada, aunque
si encontraron evidencias de un proceso de reparación. Poole-Wilson[145], comentando el trabajo de
Bartunek , señala la importancia de haber constatado un proceso reparativo, implicando la posibilidad
de cierta recuperación con apoyo mecánico o medicamentoso.
En el síndrome de isquemia/reperfusión se observa apoptosis causada por estrés oxidativo,
siendo los radicales libres (ROS) producidos (durante isquemia/reperfusión) por la
monoaminooxidasa (MAO), enzima responsable de la degradación metabólica de la serotonina,
adrenalina y dopamina. El estrés oxidativo inducido por la MAO es serotonina dependiente.
Los ROS derivados de los efectos de la serotonina juegan un importante papel en la disfunción
ventricular que acompaña al síndrome isquemia/reperfusión. La apoptosis de la
isquemia/reperfusión también se vincula – por medio de los ROS - con la acumulación de la
ceramida (perteneciente a la familia de los esfingofosfolípidos, resultante de la unión amídica
de ácido graso y esfingosina), a través de la inhibición de la esfingosina kinasa. La ceramida
es proapoptótica. Quiere decir que este aumento de apoptosis podría ser evitado con
tratamiento antioxidante e inhibición de la MAO, y por medio de la esfingosina kinasa-1 (siglas
en inglés SphK-1). Pchejetski D, Kunduzova O, Dayon A, Calise D, Seguelas MH, Leducq N, Seif
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159
La ceramida se forma por la degradación de esfingofosfolípidos y puede ser desacetilada por
la esfingosina que a su vez pude ser fosforilada por kinasas de esfingosina (SphK) formando
esfingosina-1-fosfato (S1P). La ceramida responde al estrés induciendo interrupción del
crecimiento celular y apoptosis, y por lo contrario, S1P promueve proliferación y supervivencia
celular. El estrés active a las esfingomielinasas, produciendo ceramida que lleva a apoptosis,
mientras que factores de supervivencia activan a las SphK, provocando acumulación de S1P y
por ende supresión de la apoptosis mediada por la ceramida. El balance entre ceramida y S1P
constituye el “reóstato esfingolípido” (“sphingostat”) siendo la regulación de estos camios
opuestos factor determinante del destino celular. Maceyka M, Milstien S, Spiegel S.: Shooting
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163
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualización 2do. semestre/2006
CAPITULO 8
LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES

METABOLICOS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA
INSUFICIENCIA CARDIACA.
La función de la bomba cardíaca depende de[1] : 1) La Precarga; 2) La Poscarga, 3) El

estado contráctil que representa las características del
desempeño del músculo independiente de las distintas
contractilidad
condiciones de cargas. 4) La frecuencia cardíaca (FC).
En la determinación del volumen sistólico (VS)
intervienen la pre- y poscarga, y la contractilidad. El PRECARGA VOLUMEN
---- POSCARGA
volumen sistólico es directamente proporcional a la STARLING SISTÓLICO
precarga e inversamente proporcional a la poscarga.
Figura 8-1
Figura 8-1. Factores que determinan el VS
Precarga
Es la fuerza por unidad de superficie que va a elongar
en diástole al músculo cardíaco.
Para calcular su valor se han propuesto a distintas
variables que podrían ser consideradas como
representativas de precarga, tales como la presión de fin
de diástole (PFD); presión de llenado ventricular; estrés
de fin de diástole (EFD); diámetro de fin de diástole
(DFD); o volumen de fin de diástole (VFD). Cada uno de
estas estimaciones presenta importantes limitaciones.
Para algunos la precarga es el grado de estiramiento del
sarcómero existente al final de la diástole (interviene la
dimensión o el volumen), mientras que para otros es la Figura 8-2. Efecto de poscarga sobre
acortamiento[43].
fuerza que determina tal estiramiento (concepto de fuerza,
tensión o stress). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia ventricular con disminución de la complianza
de cámara la precarga estaría reducida –dado a que hay menor dimensión - aunque la presión de
164
llenado esté aumentada. De allí que la PFD y el EFD pueden usarse como indicadores de precarga
sólo si se conoce que la complianza no ha cambiado[2]. Nota al pie1
Por ejemplo si la PFD aumenta de 15 a 20 mms de Hg es probable que la precarga haya
aumentado salvo que haya habido reducción de la complianza.
El VFD y el DFD dependen en parte del estiramiento del sarcómero: a medida que aumenta el
estiramiento también aumentará el VFD y el DFD. Pero en el caso de hipertrofia ventricular
excéntrica, un número mayor de sarcómeros estirados en un menor grado producen la misma
dimensión diastólica que un número inferior de sarcómeros estirados en mayor grado. O sea que el
VFD no es una medida exacta de la precarga, aunque puede ser usado como indicador. Si el DFD se
aumenta agudamente es seguro que la precarga ha aumentado. Si ha habido una sobrecarga de
volumen y se observa el DFD 3 meses después de la sobrecarga de volumen, la dimensión
aumentada puede deberse a precarga aumentada, hipertrofia excéntrica o a ambas.
Para Carabello[2] el estiramiento del sarcómero es probablemente la mejor definición de precarga
porque es un determinante clave de la función sistólica. De acuerdo con la Ley de Laplace, cuanto
mayor sea el radio de la cavidad mayor será la precarga. El volumen puede aumentar al doble de su
valor, pero eso implica sólo un aumento del 26% del radio y de la tensión de pared.
Kass[3] también considera que la dimensión de fin de diástole indica el grado de precarga (es decir
que influye mas el largo del sarcómero que la tensión requerida para obtener tal longitud) y por ello
señala que el VFD y no la PFD es la mejor medida de precarga. Es el estiramiento de la cámara o su
volumen el que determina primariamente el desempeño cardiaco.
Opie[4] estima que la precarga puede definirse como el estrés de pared al final de la diástole (y
entonces al máximo largo en reposo del sarcómero). Medidas estimativas de precarga serían la PFD
o DFD.
Para Katz[5] la precarga está determinada por
el retorno venoso que llena el ventriculo al final
de la diástole y por las propiedades lusitropicas
del ventrículo, coincidiendo entonces con
Carabello y Kass.
En definitiva, el VFD es la más adecuada
estimación de la precarga.
Poscarga
Figura 8-3. A la izquierda IC moderada y a la derecha severa,
Es la carga que el músculo enfrenta en la efectos de estrés presor. Cuando hay reserva de precarga
(izquierda) ante un estrés pasa de A a B sin disminuir
sístole, que genera un estrés sobre la unidad de acortamiento, y solo disminuye este con mayor aumento de
estrés. En disfunción severa cualquier estrés presor disminuye el
superficie; la poscarga generalmente es medida acortamiento. (Tomado de Dell’Italia[43])
al final de la sístole.Puede definirse poscarga

como la presión intraventricular suficiente para abrir la válvula aórtica permitiendo la eyección del
1
.- Tensión es la fuerza ejercida a lo largo de una línea (dinas/cm); Estrés (σ) es la fuerza ejercida sobre un área
(dinas/cm²); Presión se estima tal como el estrés (dinas/cm²), pero es una fuerza de distensión ejercida en ángulos
rectos a las paredes ventriculares, mientras que estrés describe la fuerza dirigida alrededor de la circunferencia del
vantrículo
165
contenido ventricular; o la carga contra la que el ventrículo se contrae o dicho de otra forma el estrés
de pared durante la eyección ventricular[4]
El cálculo del estrés de pared se hace por la Ecuación de Laplace que establece:
σ = P.r / 2 h
donde σ es estrés de pared, P es presión intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el
espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrés en cualquier instante de la eyección, pero
habitualmente se lo mide en el fín de sístole.
Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrés sistólico, se pone de manifiesto
una interrelación e interdependencia entre precarga y poscarga.
En la Figura 8-2 y 8-3 se muestra gráficamente como
el aumento de poscarga disminuye el acortamiento, en el
corazón normal y en el insuficiente
La impedancia aórtica podría ser considerada como
expresión de la poscarga. Pero consta de dos
componentes que son la resistencia periférica y la
impedancia sistólica que es la relación instantánea entre
la presión y el flujo o caudal durante la eyección. En la
impedancia intervienen la elasticidad arterial, la inercia de
la sangre y la reflexión de ondas, que se calculan a partir
de un análisis de Fourier de sus componentes, separados Figura 8-4. Ley de Starling (Relación entre
Tensión y Longitud) en el sarcómero
como armónicas. De los dos componentes mucho más
importante es la resistencia periférica, aunque el otro no debe ser olvidado. La resistencia periférica
es una aproximación poco exacta de evaluación de la poscarga del ventrículo izquierdo[6] .
El estado contráctil. Regulación de la

contractilidad
Tres mecanismos intervienen para regular la fuerza
[1,2,6]
contráctil cardíaca : 1) Ley de Frank-Starling, que
establece que cuando más se estira el músculo mayor será
la fuerza contráctil; 2) la fuerza contráctil dependiente de la
FC (fenómeno de la escalera o treppe, o de Bowditch) y 3)
las propiedades intrínsecas del músculo cardíaco, que
Figura 8-5. Aumento de la fuerza contráctil tras
además está bajo control neurohumoral (incluyendo SNS, el aumento de la frecuencia, en nomal (círculos
abiertos) y en IC. (Tomado de Cingolani H,
Ang II y endotelína). Fisiología Humana, 7ª.Edición, con permiso)
1) Ley de Starling. Starling en 1918, basándose en

estudios propios y de investigadores que le precedieron, estableció que cuando mas grande es el
volumen del corazón, mayor es la energía de su contracción y la cantidad de cambios químicos de
cada contracción. Dadas las dificultades para determinar el volumen cardíaco - aún usando
ecocardiografía o cardiometría de impedancia – para obtener la presión de llenado ventricular
166
izquierdo se calcula la diferencia entre la presión auricular izquierda y la presión diastólica de

ventrículo izquierdo: cuando aumenta la presión de llenado también lo hace la precarga y el
desempeño del ventrículo. Otto Frank había establecido en 1895 un principio parecido: cuando el
corazón se llena con distintos volúmenes siendo cada uno mayor que el anterior, la estimulación en
cada caso generará contracciones (isométricas contra válvulas cerradas experimentalmente) que
producen sendas curvas de presión intraventricular creciente con un porción inicial ascendente y
luego una descendente. Figura 8-4. Nota al pie2
2) La fuerza contráctil dependiente de la FC (fenómeno de la escalera o treppe, o de
Bowditch) . Un aumento de la FC incrementa progresivamente la fuerza de la contracción, mientras
que la disminución produce efecto inverso. Es el llamado Fenómeno de la Escalera (treppe, en
+ ++
alemán) o de Bowditch. Probablemente se deba a una mayor entrada de Na y Ca en las células que
+ +
al rebasar la capacidad de la bomba Na -K ATPasa, incentivan el
+ ++ ++
intercambio reverso Na /Ca provocando mayor cantidad de Ca
intracelular y mayor contractilidad. Figuras 8-5 y 8-6.
3) El estado contráctil. Depende de las condiciones del
Figura 8-6. El aumento súbito de
músculo en sí, sin la influencia de precarga o poscarga. Si se la frecuencia cardiaca produce un
latido de menor amplitud (fuerza) y
aumenta la contractilidad manteniendo constante la precarga, la luego un aumento en escalera de la
misma (Tomado de Cingolani H,
contracción isométrica se altera. Con las catecolaminas hay Fisiología Humana, 7ª.Edición, con
permiso)
aumento muy importante de la derivada de la fuerza desarrollada en
++ [1]
función del tiempo (df/dt) y de la fuerza pico. Pasa lo mismo agregando Ca al líquido de perfusión .
El proceso de la contracción
Recordemos el papel de las catecolaminas y del mecanismo de transducción en el proceso
contráctil, que hemos analizado en el Capítulo 3: El neurotransmisor se liga al receptor adrenérgico y
luego se acopla a la adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (Gs), actuando sobre el
ATP y llevándolo a AMPc, quien a su vez activa a la proteínquinasa A (PKA), quien va a fosforilar: a)
canales de calcio; b) receptores ryanodínicos (RyR2) y proteínas que intervienen en el metabolismo
normal (PP1-PPA2, FKBP) ; c) proteínas contráctiles (troponina); d) fosfolamban; y e) enzimas
metabólicas. Figura 8-6
Intervención de los receptores beta-adrenérgicos (GPCR)

En la IC se produce hiperactividad simpática como mecanismo compensador. Pero el exceso de
producción de catecolaminas implica daño miocárdico por toxicidad. El organismo adopta medidas
para evitar tal toxicidad, pero ellas producen alteraciones de las vías de señalamiento que van a
perturbar a la capacidad contráctil. Aún no se sabe si las anormalidades del señalamiento
2
.- Las observaziones de Frank se publicaron en 1895 en un trabajo titulado Zur Dynamik des Herzmuskels. Frank
evaluó las curvas isométricas del ventículo graficando las presiones auricular y ventricular versus distintos niveles de
llenado ventricular, que le permitió concluir que “la máxima tensión de la contracción isométrica en un pirncipio se
incrementa con el aumento de la longitud inicial o tensión inicial. Mas allá de cierto nivel de llenado, el pico de
contracción decae”.
167
adrenérgico son un mecanismo de adaptación para prevenir el exceso de estimulación o son cambios
que implican una desadaptación que deprime la reserva contráctil e inician la descompensación y
contribuyen a la progresión[7].
La disfunción miocárdica se debe a insuficiencia de por lo menos uno de tres sistemas: excitación-
acoplamiento, mecanismos de reserva contráctil, y maquinaria contráctil contenida en el sarcómero[8].
Dentro de las anormalidades de excitación-acoplamiento están cambios en la duración del potencial
de acción, alteración de la SERCA2a por reducción de niveles de proteinas y de fosfolamban,
regulación variable del intercambiador Na+/Ca++, y alteraciones de los RyR2 y proteínas asociadas.
Hay disminución de reserva contráctil por alteración del señalamiento adrenérgico y apagamiento de
la relación fuerza/frecuencia.
Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptación de los pacientes con IC es la
desensibilización de los receptores adrenérgicos, en el intento de evitar la toxicidad de los excesos de
catecolaminas. Recordemos que la estimulación del β1AR es proapoptótica, mientras que el β2AR
protege de la apoptosis. La desensibilización sea por disminución de la densidad de receptores o por
la internalización de los mismos limita el desgaste energético, la remodelación ventricular y la muerte
celular que se asocia a la hiperactividad catecolaminérgica. Intervienen para ello las kinasas de los
receptores acoplados a las proteínas G (GPCR) denominadas GRKs, de las cuales la más importante
es la βARK1, quien actuando concertadamente con la β-arrestina, fosforila a los receptores beta-
adrenérgicos (βAR), inactivándolos. El corazón insuficiente regula hacia arriba a la βARK1, con lo cual
se logra desensibilización de los receptores y reducción de la contractilidad. Como contrapartida la
expresión del inhibidor de la βARK1, el péptido βARKct (ct = carboxy-terminal), aumenta la
contractilidad al permitir la estimulación del βAR[9].
Otros mecanismos puestos en juego son la regulación hacia arriba de la proteína Gαi, y el aumento de la relación
β2/β1, que llevan a un menor acoplamiento con la adenilciclasa y por ende menor formación de AMPc.
Aparte de las diferencias funcionales entre los receptores β1 y β2 (Capítulo 3) cuando se usan técnicas de
transferencia de genes de cada subtipo y se provoca su sobreexpresión en el corazón de rata se producen fenotipos
diferentes. Con una sobreexpresión del receptor β2 de 60 veces más de lo normal se observa aumento de la
contractilidad sin consecuencias perjudiciales, necesitando llegar a 350 veces mas para producir modificaciones
patológicas, mientras que una sobrexpresión del β1 de 5-30
[10-12]
extracelular intracelular veces mas produce patología significativa . Estos datos
marcan las importantes diferencias funcionales entre los dos
βARK subtipos. Mas aún podría decirse que aumentando la
contractilidad por moderada sobreexpresión del β2 puede
mejorarse alguna forma experimental de miocardiopatía en el
α
Adenil-
Adenil- ratón – con disfunción e hipertrofia - vinculada a una
β1
β γ ciclasa [12]
sobreexpresión de Gαq . Una de las formas de aumentar la
βAR contractilidad previniendo la disfunción es precisamente
Proteina G
ATP AMPc administrar el ya mencionado βARKct en dos formas de
miocardiopatías experimentales: en la por disrupción de la
proteína lim (MLP), o en la por sobreexpresion de
calsecuestrín., lográndose en ambos casos mejoría estructural
[12-14]
y funcional .
Figura 8-6. Estímulo β-1, proteína G y adenilciclasa.
AMPc y PKA
Papel de los bloqueantes beta-adrenérgicos
Los bloqueantes beta-adrenérgicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) reducen la
conducción simpática y de allí la contractilidad, pero el efecto inotrópico negativo es en el corto plazo
mientras que a la larga mejoran la función ventricular y la remodelación. Se supone que estas drogas
revierten parcialmente la desensibilización y mejoran la contractilidad al aumentar la respuesta de los
168
βAR dentro de ciertos definidos parámetros. Pero también puede suponerse que el tratamiento en sus
momentos iniciales descarga al miocardio por un cierto tiempo, promoviendo la reversión de la
remodelación y mejorando el desempeño sistólico, tal como se ve con los implementos de asistencia
ventricular mecánica o con los IECA[12].
Ciclo y canales de calcio.

Los canales de Ca++ fosforilados se abren una vez que la corriente despolarizante alcanza el
voltaje umbral debido, penetrando Ca++ en la célula en función de un gradiente de concentración. Las
concentraciones respectivas de Ca++ son :10-3 mol/lt extracelular; 10-6 mol/lt en la sístole; 10-7 mol/lt en
diástole; 10-3 mol/lt en el Retículo Sarcoplásmico.
Según Opie y Bers[15] cada canal de Ca++ tiene un muy breve período de apertura que dura ~ 0,2
milisegundos, y entre la apertura de esos canales y el inicio del incremento del Ca++ cistosólico
transcurren ~ 4 milisegundos; la concentración pico de Ca++ citosólico se alcanza ~ a los 40-100
mseg con una FC de 60 latidos por minuto, y la contracción pico se produce 200 mseg después; 200
mseg más tarde la relajación es casi completa, y la recuperación del Ca++ citosólico y del ciclo
contráctil toma ~ 300 mseg. En total, la mitad del intervalo entre latidos es ocupado por el ciclo
contracción-relajación
++
Los canales de Ca tipo L o canales dihidropiridínicos dependientes del voltaje se abren en la
despolarización permitiendo la entrada de una pequeña cantidad de Ca++(corriente de entrada de
calcio, ICa), que es insuficiente como para iniciar una contracción, pero que provoca la descarga
masiva del Ca++ contenido en el Retículo Sarcoplásmico (RS). Esta descarga del Ca++ es posibilitada
por la apertura de los receptores ryanodínicos (RyRs), que son miembros de una familia de canales
de liberación de Ca++ que se encuentran en el RS, que tienen 3 isoformas, siendo la cardiaca la
RyR2. El proceso de liberación del Ca++ del RS por el estímulo producido por el mismo ión al penetrar
a través de los canales L ha sido denominado Calcium Induced Calcium Release (CICR). El calcio
que penetra en la célula por los canales L de los túbulos T lo hace en forma de “sparks” (chispazos)
que van a ser sensadas por los RyR2, que se encuentran en una formación especial del RS. (que
establece una relación estrecha con el túbulo T y canales L), llamada pie.
Dos genes distintos codifican a los receptores ryanodínicos específicos cardíacos (RyR2) y del músculo
[16] + ++
esquelético (RyR1) . Estos canales son aproximadamente 10 veces más grandes que los canales de Na y de Ca , y
++ [17]
su apertura aumenta el contenido de Ca del citosol de aproximadamente 100 nmol/lt a 1µmol/lt . El RyR es un
complejo macromolecular que incluye a la PKA, a las fosfatasas PP1 y PP2A, la sorcina, el calmodulín y la proteína
[16-20]
FKBP12 , también conocida como castalbín-2.
Las FKBPs son miembros de una familia que ligan a las drogas inmunosupresoras FK506 y rapamicina, y que
consta de más de 20 miembros (8 de ellos en los mamíferos). FKBP12 es importante para regular la coordinación de
los canales ryanodínicos, debiendo ser fosforilada por la PP1/PPA2.
Los RyR2 son múltiples y poseen portones o puertas que deben abrirse simultáneamente (apertura
acoplada de portones), sincronizadas por la FKBP12. Para su apertura son fosforilados por la
ProteínKinasa A. La hiperfosforilación - como puede suceder en la IC por la hiperactividad simpática
con exceso de PKA - disocia a la FKBP12, reduce la ganancia de la excitación/contracción y
promueve filtraciones diastólicas de Ca++ y puede ser la causa de pospotenciales tardíos y arritmias
fatales[18]. Figura 8-7
169
El receptor ryanodínico es una proteína de 565 kDa con 4.967 aa, codificada por el gen RyR2 del
cromosma l(lq42-q43)[21]. Es un tetrámero o sea compuesto por 4 monómeros, compuesto cada uno
por la terminal carboxilo, que es la porción más importante, dado que controla la localización del
RyR2 y forma un canal funcional de liberación de Ca++. La segunda porción constituye 9/10 de la
proteina total, y tiene funciones regulatorias.
Yano y col.[22] han determinado que los bloqueantes beta-adrenérgicos y un nuevo agente
antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control de los RyR2 realizado por la
FKBP12.6, mejorando la función cardiaca durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca. Se ha
determinado que la actividad de canal del RyR está regulada por oxidación o nitrosilación.
La fosforilación de las proteínas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las protein-kinasas
A (PKA) y C (PKC), para modular el desempeño
contráctil miocárdico: la PKA fosforila a la
troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad β1 Gs Æ AC ATP CITOSOL
tensional para el calcio, mientras que la PKC
deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular AMPc Fosfolamb.
en la activación máxima del calcio a través de la

fosforilación de la TnI y troponina T (TnT). La PKA
SERCA
reducción de la ATPasa miofibrilar en el miocardio Ca++
insuficiente está mediada por la fosforilación Ca++ S100A1
dependiente de la PKC de la TnI y la TnT. La CANALES DHP

CICR
función del filamento delgado se restituye a casi lo Ca++ Ca ++
normal después de asistencia ventricular RyR2
[23]
mecánica. troponina FKBP12.6
El Ca++ que ha penetrado en el citosol

ACTINA
MIOSINA
PP1-PPA2 RS
ext int
proveniente del RS, va a activar a la Figura 8-7. PKA. “Ciclo” de Ca++. CICR. Receptores
ryanodínicos. FKBP12.6 SERCA2. Fosfolamban. Flechas que
troponina C que a su vez desactiva la salen de PKA indican fosforilación. S100A1, modula SERCA2a.
PP1-PPA2 modula FKBP
inhibición de la TnI, con lo cual la TnT se
desacopla de la tropomiosina ubicada en la actina, y la tropomiosina se desplaza dejando libres los
puntos de enganche de las cabezas de miosina. La fosforilación de la troponina por la PKA disminuye
su sensibilidad al Ca++.
El comportamiento de la cabeza de miosina es regulado por una enzima que ha sido activada por
el complejo Ca++-calmodulina (CaM). La mayor disponibilidad de Ca++ para las proteínas contráctiles
aumenta la fuerza contráctil del miocito y también se facilita la relajación por fosforilación de la TnI y
del fosfolamban.
La CaM es una proteína activada de 16.700 dalton, que produce la inactivación de la corriente de
entrada de Ca++. También, a través de la proteín kinasa dependiente de la calmodulina llamada
calmodulina-kinasa II (CaMK II) fosforila al fosfolambán, aumentando la recaptación de Ca++ por el
RS. O sea que contribuye a la regulación del flujo del Ca++[15].
Durante el proceso de liberación de Ca++ aumenta el ión en el citosol mientras disminuye en el RS.
Hay dos tipos de mecanismos ligados a la terminación de la liberación del ión: 1) La ligadura del Ca++
a sitios de inhibición en los RyR reduce la activación de los canales a través de procesos referidos
como “inactivación dependiente del calcio” y 2) disociación del ión de sitios de activación luminal que
disminuye la probabilidad de RyR2 abiertos por un proceso que puede ser denominado
“desactivación luminal dependente del calcio”. O sea que la terminación del “spark” de Ca++ está
gobernada por el Ca++ luminal, más que por la pérdida del ión por el RS[19].
170
Otro mecanismo fisiológico es la aceleración de la relajación dependiente de la frecuencia (ARDF,

en inglés FDAR), por el cual el llenado diastólico es más rápido a frecuencias más altas. DeSantiago,
Maier y Bers han comprobado que el mecanismo es dependiente de la CaMK II, sin intervención del
fosfolamban[24].
Luego de la contracción el Ca++ es recaptado por el RS, pero también una fracción significativa es
enviada al exterior celular por acción del intercambio Na+/Ca++. La cantidad de Ca++ que sale por
acción del intercambiador es igual a la cantidad del catión que penetra por los canales de Ca++[22].
Cuatro transportadores sacan al calcio del citosol[25]: (1) SERCA2-ATPasa, (2) NCX del sarcolema, (3)
Ca++-ATPasa, y (4) Uniportador de Ca++mitocondrial. La SERCA2 y el NCX son cuantitativamente los
más importantes.
Bomba de Ca++ (SERCA) del RS. Fosfolamban

La bomba de Ca++ del RS, es la Ca++-ATPasa, denominada SERCA (Sarco Endoplasmic
Reticulum Calcium) de la cual existen los genes 1, 2 y 3 quienes dan lugar a diversas isoformas. La
isoforma SERCA2a es la que se expresa en
el tejido cardiaco. El RS forma las cisternas,
que son dilataciones en relación de
estrecha vecindad con los túbulos T. El Ca++
se almacena en la cisterna, interviniendo las
proteínas calreticulín, calsecuestrin, la
proteína ligadora rica en histidina y una
proteína denominada “junctate”, para
[26]
retenerlo . En las células cardiacas hay
Figura 8-8 Entrada/salida de calcio en la célula, por distintas vías:
exclusivamente RyR2, mientras que en las 1)En la membrana celular, con la bomba de sodio, el
intercambiador Na+/Ca++ y la Ca++ ATPasa.. 2) Los canales de
musculares lisas vasculares existen calcio de la membrana; 3) los canales del RS. También intercambio
Na+/Ca++ en la mitocondria. Como el Ca++ libre proveniente del
además los receptores de los canales de RS va a actuar sobre la troponina y por su intermedio con la
actina/miosina. (Esquema tomado de Opie LH, The Heart.
inositol-3-fosfato. Lippincott-Raven.1998, modificado
El Ca++ sale del RS y entra en el citosol
para iniciar la contracción, pero luego debe ser retirado para que se produzca la relajación. El 70-80%
del Ca++ es retirado por la SERCA2a, mientras que el resto es enviado al espacio extracelular
principalmente por el intercambiador Na+/Ca++ y accesoriamente por sistemas lentos de transporte de
Ca++. Figura 8-8
[27,28] ++
Según Netticadan y col. dado que el RS regula la concentración intracelular del Ca , se pueden explicar los
cambios en la contractilidad por cambios en la función del RS. La CaMK y la PKA (dependiente del AMPc) están
involucradas en la regulación de la función contráctil a través de la fosforilación de distintas proteínas, explicándose
así que un defecto en estos mecanismos regulatorios sea de importancia en el desarrollo de disfunción del RS. La
fosforilación y desfosforilación juegan un papel crítico en la regulación de variados procesos celulares. Un defecto en
la fosforilación de proteínas del SR por la CaMK del RS puede ser parcialmente responsable de la disfunción del RS en
el caso de isquemia/reperfusión. Los autores examinaron el estado de la fosforilación - por medio de la CaMK - de las
++
proteínas del ciclado de Ca del RS, asi como del RyR2, SERCA2a, y el fosfolamban en corazones de un grupo control
y de pacientes en IC. Los resultados indicaron que la fosforilacion de la proteínas del ciclado por medio del CaMK
endógeno está deprimida en la IC debida a IAM. La actividad de SERCA2a en relación a la de CaM se encontró
deprimida en casos de IC consecutiva a IAM.
La SERCA2a es a su vez modulada por la fosfoproteína fosfolamban o por fosforilación directa por medio de la PK
[19,24-28]
II, dependiente de CaMK II . El fosfolamban cuando está desfosforilado inhibe a la SERCA2a; cuando la PKA lo
fosforila cesa la inhibición
171
El puente de actina/miosina se forma luego de la hidrólisis del ATP por la miosina y tiene la capacidad de trasladar
la energía química del ATP a la energía mecánica del acortamiento del sarcómero. Las dos isoformas de miosina más
prevalentes en el miocardio humano son la V-1 y la V-3, constituidas por miosina-α de cadena pesada y miosina-β de
cadena pesada, respectivamente. En la IC la miosina-α de cadena pesada es reemplazada por miosina-β de cadena
pesada para preservar la producción de fuerza conservando la utilización de ATP aunque en detrimento de la
velocidad de acortamiento y la relajación dependiente del miofilamento; hay además regulación hacia arriba de la
miosina esencial de cadena liviana auricular que aumenta la velocidad de acortamiento recobrando potencia durante
la sístole, pero no compensando la disminución de la relajación. Hay un aumento de la sensibilidad del miofilamento al
[29]
calcio, que también lleva a disminución de la relajación .
Según Koss[30], la proporción entre las cantidades de fosfolamban y SERCA2a es crítica para la
regulación de la contractilidad miocárdica, y alteraciones de esa relación pueden contribuir al
deterioro funcional observable en la IC.
Experimentalmente se ha intentado cambiar la cantidad relativa de fosfolamban en relación a
SERCA2a en IC experimental en ratas, con la hipótesis que cambios en la cantidad de fosfolamban
(en proporción a la de SERCA2a) puedan ser responsables de las anormalidades de manejo del Ca++
observados en el miocardio insuficiente. De esta forma administraron por medio de adenovirus gen de
[30]
fosfolamban, buscando crear una sobreexpresión del mismo . Los resultados que obtuvieron
sugirieron que las alteraciones de la relación entre fosfolamban y SERCA2a pueden considerarse
como responsables de las anormalidades del manejo del Ca++ observable en la IC, y que la
sobreexpresión de SERCA2a puede corregir ampliamente esas anormalidades.
++
La recaptación de Ca por el RS está reducida en la IC. Esto se ha visto en distintos modelos
[31] [32]
experimentales y en la miocardiopatía dilatada humana . Hasenfuss y col. encontraron que los
niveles proteicos de la SERCA2a estaban reducidos en un 36% (p = 0,02) en corazones en
insuficiencia comparados con otros sin insuficiencia. Los niveles de SERCA2a se correlacionaron con
++
la captación de Ca .
Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios
celulares durante IC. Los segundos mensajeros mas importantes son el AMPc, el IP3 y el DAG.
[18,18,33]
Marks señala que en la IC terminal se observa regulación hacia abajo de los canales
ryanodínicos del RS asi como regulación hacia arriba de los canales de IP3.
Quedaría demostrado entonces que en el miocardio insuficiente está prolongado el ciclo de Ca++ y
disminuida su recaptación por el RS.
La S100A1 es una proteína que ha sido encontrada aumentada en la HVI compensatoria y significativamente
[30] ++
regulada hacia abajo en la IC terminal . Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca por modulación de la
SERCA2a.
La regulación hacia abajo de la proteína S100A1 contribuye críticamente a la disfunción
contráctil cardiaca. La proteína previene el desarrollo de IC luego de IM, al inhibir
remodelación. Tiene efectos antiapoptóticos. Interviene favorablemente en el ciclo de calcio de
la SERCA2a. Parece ser un regulador indispensable del corazón enfermo para adaptarse al
estrés fisiopatológico después de IM. Most P, Seifert H, Gao E, Funakoshi H, et al.: Cardiac
S100A1 protein levels determine contractile performance and propensity toward heart failure
after myocardial infarction. Circulation 2006;114:1258-68
Excitación-contracción
En la regulación de excitación-contracción y de repolarización-relajación participan
fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del
172
++
Ca o la respuesta celular, cuales son : el sarcolema, el RS, el complejo regulador troponina-
[20]
tropomiosina y los filamentos de actina y miosina . Los dos procesos que regulan la contracción y la
++
relajación de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca citoplasmático libre y b) los
++
que alteran la respuesta de los miofilamentos a la activación del Ca .
Se sabe, por ejemplo, que la fosforilación de la TnI por la PKA, el bajo pH, y la reducción de
++ [34]
longitud del sarcómero disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos al Ca .
La fuerza total desarrollada, la tasa de desarrollo de la fuerza y su declinación durante la relajación
dependen primero de la cantidad de Ca++ disponible para actuar sobre la troponina y luego de la
++
forma por la cual el Ca es retirado durante la relajación.
Las anormalidades funcionales observables en IC responden a una relación Fuerza/Frecuencia
negativa secundaria a perturbaciones del manejo del Ca++, y están caracterizadas por aumento de la
concentración intracelular de Ca++ en diástole, aumento de la duración y disminución de la amplitud
del “ciclo” de Ca++ y reducción de su contenido en el RS[35,36]. La evidencia disponible indica que la
regulación hacia abajo de SERCA2a subyace en estas anormalidades posiblemente combinadas con
aumento de la actividad del intercambio Na+/Ca++.
Diversas alteraciones celulares y moleculares se observan en el miocito hipertrofiado: a) reducción
de los almacenes de Ca++ por una tasa disminuida de reabsorción del mismo por la SERCA2a; b)
reducción de la cantidad de SERCA2a; c) reducción de la fosforilación del fosfolamban y d) aumento
de la filtración o escape de Ca++ del RS por RyR2 hiperfosforilados[37].
Intercambiador Na+/Ca++(NCX)
[38]
Studer y col. han encontrado en corazones humanos en IC que la expresión del gen del
intercambiador Na /Ca++ (NCX) está aumentada, compensando en parte la menor recaptación del
+
Ca++ del RS.

El NCX es un mecanismo muy importante para el transporte transmembrana de los iones sodio y
calcio[20,38-40]. Su modo operacional es alternativo: 1) “hacia adelante” (forward), introduciendo Na+ en
el citosol y sacando Ca++, y 2) “reverso”, o sea el movimiento de iones a la inversa. Se intercambian 3
iones de Na+ por cada ión de Ca++. El modo “forward” sucede cuando la célula está polarizada.
El aumento de la entrada de Ca++ por acción reversa del NCX es una fuente de Ca++ intracellular
colaborando con el aporte del RS para lograr la activación de las miofibrillas. Es un tema de actual
discusión e investigación en desarrollo. (Lectores interesados pueden consultar una amplia revisión
de Blaustein y Lederer[40])
Hasenfuss[32] encuentra función diastólica preservada si está aumentado el NCX, y alterada a la
inversa. En el corazón insuficiente se observa que durante la diástole la relajación está retardada y
permanece eventualmente incompleta y que durante la sístole la relacion fuerza frecuencia está
disminuida.
El aporte de Ca++ por el RS puede estar disminuido por[40]: a) Menor cantidad de RyR2; b) Menor
sensibilidad del RS al CICR; c) Disminución del contenido de Ca++ del RS. El menor contenido de
Ca++ del RS se explica por la disminución de SERCA2a (su expresión y/o su actividad) más el
173
aumento de actividad del NCX

En general se piensa que el contenido del Ca++ del RS está disminuido en la IC. También puede
ser que tal disminución se deba a un déficit de recaptación o del mecanismo de intercambio Na+/Ca++.
Algunos investigadores sugieren que alteraciones de las proteínas encargadas del transporte de
Ca++, en especial los RyR2 y su proteína moduladora FKBP12.6 son los principales protagonistas en
la fisiopatología de la IC[41]. Jiang y col.[42] investigaron las concentraciones y propiedades funcionales
de los RyR2, SERCA2a y fosfolamban, en seres humanos con IC y en perros con IC provocada por
marcapaseo. Sus resultados señalaron que el RS interviene en la fisiopatología de la IC, más por
captación anormal del Ca++ que por liberación del ión, contribuyendo al ciclo de Ca++ lento y
deprimido.
Se ha dicho que la disminución de la contractilidad en los corazones insuficientes no sería
causada únicamente por una disminución de la concentración pico de Ca++ intracelular sino también
por una disminución de la sensibilidad del miofilamento. Pero sin embargo la mayoría de los
++
investigadores encuentran que la sensibilidad de las miofibrillas al Ca y la exacerbación de la misma
[43]
ante el estiramiento permanecen sin cambios en la IC. D'Agnolo y col. señalan que en la
miocardiopatía dilatada no hay alteraciones de las proteínas contráctiles y regulatorias, y que lo que
es anormal es el mecanismo de regulación de apertura de los “portones” de los RyR2 del RS, estando
asi comprometido el acoplamiento éxcito-contráctil.
Se ha discutido acerca del papel de los canales de Ca++ dependientes del voltaje, con la idea que
cambios de su expresión pueden contribuir a la aparición de IC: Chen y col.[44] estiman que
alteraciones como disminución de la densidad y regulación de los canales L contribuyen a la
contractilidad anormal y a la apagada respuesta adrenérgica en el corazón insuficiente. Sin embargo
[45] ++
Schröder y col. encuentran que los canales L de Ca encuentran favorecida y aumentada su
apertura y biodisponibilidad en la IC, indicando un nivel mayor en el estado estable de fosforilación,
por alteración de la reacción de desfosforilación. Esta aparente contradicción con Chen y col. podría
++
explicarse porque la investigación se refiere a canales L de Ca superficiales, quienes podrían estar
++
intentando compensar a deficiencias de los canales de Ca de los túbulos T.
Mecanismos alterados en la IC
La potenciación de la contractilidad por medio del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) o sea el
Fenómeno de Bowditch es un mecanismo importante de la función cardíaca, pero está atenuado o
ausente en el corazón insuficiente[46-54]. La estimulación del receptor beta-adrenérgico incrementa la
relación Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. Quiere decir que que al aumentar la FC se
incrementa la contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulación adrenérgica creciente. En la IC
experimental se ve alteración de la amplificación adrenérgica de la relación F/Fr durante estrés o
ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8
El aumento de la FC durante la distensión ventricular mejora la función ventricular en normales
pero tiene efectos perjudiciales en pacientes con miocardiopatía dilatada, como lo han observado
Petretta y col.[47] en 8 pacientes.
174
En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto pero significativo en
los índices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de Presión/Volumen [48].
Una explicación de la relación F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca++, con
disminución en vez de aumento del ciclo de Ca++ cuando la FC aumenta, debido a disminución de
SERCA2a o a menor captación de Ca++ por el RS . Como consecuencia de la alta FC hay
disminución del tiempo para el ciclo de Ca++ resultando en menor acumulación del ión en el RS y
disponibilidad de éste para la activación sistólica de las proteínas contráctiles. El deterioro de la
captación de Ca++ dependiente de la frecuencia causará acumulación diastólica del catión con
perturbación de la función diastólica.
Es importante señalar que la presencia de una relación F/Fr negativa se debe a una alteración
celular, local, y que no es un fenómeno ligado a una perturbación global del corazón [44].
Maier, Bers y Pieske[50] han demostrado que el aumento de carga de Ca++ del RS contribuye a la
relación F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminución da una relación negativa. En ratas la
carga disminuida de Ca++ del RS tiene una importancia menor en la relación F/Fr negativa, pero si la
tiene la refractariedad de los canales de liberación del Ca++ del RS.
La falta del fenómeno de Bowditch en la IC se explica por una disminución de la sensibilidad al
Ca de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de acción o por mal manejo del ión. Se pone de
++
manifiesto la importancia del manejo del Ca++ por el RS cuando se ve el efecto de agentes que
incrementan el AMPc y de allí aumentan la fosforilación del fosfolamban, permitiendo la recaptación
del catión por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten la presencia de un fenómeno de la
escalera negativo y mejoran las anormalidades diastólicas.
La sobre-expresión de calsecuestrín provoca disminución de la contractilidad y de los ciclos de
++
Ca intracelulares, y por ende una disminución de la relación F/Fr, aunque habría una tendencia a
normalización del estrés de pared y de la función ventricular[51].
En la relación F/Fr interviene como fundamental la función de la SERCA2a, y ésta depende a su
vez de la fosforilación del fosfolamban[52] (ver más arriba). De acuerdo con ello Bluhm y col.[53] han
comprobado que el fosfolamban es un determinante mayor de la relación F/Fr.
Kaprielian, del Monte y Hajjar[54] consideran que las alteraciones de la contractilidad de la IC,
acompañadas de ausencia o inversión del Fenómeno de Bowditch se deben a disminución de la
carga de Ca++ del RS por disminución de la función de SERCA2.
[46]
Bhargava y col. han encontrado pérdida del control adrenérgico de la relación F/Fr en la IC
provocada por miocardiopatía (isquémica o dilatada). Un aumento de la FC provoca mayor entrada de
Na+ en la célula (parcialmente compensada por la bomba Na+-K+ATPasa), y a través del intercambio
Na+/Ca++ se retiene Ca++, incrementándose la contractilidad. Pero también hay una mayor entrada de
Ca++ por los canales L (modulados por el AMPc-PKA). Es decir que la relación F/Fr tiene dependencia
de la activación del receptor beta-adrenérgico.
En el estudio de Bhargava se observó la respuesta a incrementos progresivos de la FC a 150-160 latidos/m con
marcapaseo de aurícula derecha en tres controles normales y en 5 pacientes con miocardiopatía dilatada severa. Se
midieron la presión intraventricular con el dP/dt (max) y la relajación por tau (τ). Las pendientes de la relación entre
frecuencia y dP/dt (max) en controles fueron positivas en estado basal, pero la pendiente media se incrementó en
forma sustancial y significativa durante la infusión de dobutamina. En los pacientes con IC la relación mencionada
estuvo deprimida y achatada y careció de una rama descendente, y la infusión de dobutamina desplazó ligeramente la
175
relación hacia arriba pero sin modificar la pendiente. Es decir que en pacientes con IC no se observó aumento de la
contractilidad con la estimulación beta-adrenérgica. Esto adquiere importancia en la interpretación de la disminución
de la capacidad para ejercicio de los pacientes.
En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM por
aumento de la FC y el volumen sistólico (VS). Hay además mejor desempeño diastólico. O sea que
en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD mientras
que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye
significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM continúa
incrementándose linearmente a expensas de un aumento también linear de la FC, dado que ya a
esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse
disminución del VFD mientras que crece la presión pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto se
debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duración de la diástole vinculada a la taquicardia.
+
En la relación F/Fr también tiene mucho que ver el intercambio de Na a través del NCX. Cuando la concentración
+ ++ +
de Na intracelular está aumentada, el NCX funciona en “modo reverso” introduciendo Ca en la célula y sacando Na .
++
Ese Ca contribuirá al llenado del RS y también, juntamente con la entrada del ión por los canales L, modulará la
++ [55] + +
liberación de Ca del RS. Según Pieske y col. en la IC aparecen trastornos de la bomba Na /K ATPasa, consistentes
+
en disminución de expresión, cambios a isoformas, o función alterada, que producirán acumulación de Na
+
intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na intracelular está significativamente elevado
contribuyendo a mantener adecuadamente la función contráctil cuando la frecuencia de estimulación es baja, pero
cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de la relación F/Fr y la función diastólica.
Hay disminución de la complacencia indicando que son necesarios mayores estímulos y mayores
presiones de fin de diástole (PFD) para alcanzar la fuerza contráctil adecuada. Los estudios en
corazones intactos muestran que las presiones de fin de sístole (PFS) y PFD aumentan cuando los
volúmenes aumentan. Pero ambas PFS y PFD relacionadas a volumen se desplazan a muchos mas
altos volúmenes en corazones miocardiopáticos que en normales, mostrando el alto grado de
remodelación existente, siendo el efecto del volumen mayor sobre la PFS, como lo revela el hecho de
que la presión desarrollada (Pd = PFS - PFD), también varía directamente con el volumen ventricular.
Estas son evidencias de que la precarga influencia el funcionamiento cardíaco.
Se ha discutido si la Ley de Frank-Starling se sigue cumpliendo en caso de IC severa. Para
[56]
Holubarsch y col. el mecanismo Frank-Starling está preservado en esas condiciones. Esto implica
que en el manejo de esos pacientes debe mantenerse la presión de llenado lo suficiente como para
aumentar contractilidad pero evitando la congestión circulatoria; probablemente el VI trabaja en el
límite de su reserva diastólica.
[57]
Estos resultados son manifiestamente opuestos a los de Schwinger y Böhm , quienes sostienen
[56]
que el corazón insuficiente es incapaz de usar la Ley de Starling; Holubarsch indica que hay
diferencias metodológicas que explican la discrepancia. Este último autor señala que la fuerza
contráctil en la IC es dependiente de la longitud de la fibra principalmente a través de cambios de la
++
sensibilidad de las miofibrillas al Ca , probablemente como resultado de una afinidad alterada de éste
a la troponina. También considera razonable asumir que el VI opera cerca o aún más allá de las
longitudes óptimas del sarcómero, indicando una reserva de precarga reducida o inexistente. Además
se encuentra que la complianza diastólica ventricular está reducida en preparados aislados de
ventrículos humanos en insuficiencia, indicando que la elevación del estrés y de la PFD son
necesarios para alcanzar una fuerza contráctil óptima en corazones desfallecientes .
176
Las observaciones de van der Velden y col.[58], muestran que el mecanismo de Starling está
preservado en la IC terminal.
[59]
Vahl y col. analizaron el mecanismo Frank-Starling en miocardio ventricular de corazones con
miocardiopatía dilatada explantados y corazones de donantes en ocasión de trasplantes y
encontraron que el mecanismo aún está presente en los ventrículos miocardiopáticos.
Contracción y relajación
No forma parte de los objetivos de este libro ofrecer una descripción detallada de la contractilidad,
que puede consultarse en textos de fisiología cardiaca. Hay una excelente revisión del tema de A.
Mattiazzi, en Fisiología Humana de Houssay[60].
Interacción ventricular. Papel del pericardio

Los ventrículos comparten el septum interventricular (Siv), y cambios de volumen, presión o
complianza en un ventrículo generan cambios en la complianza del otro ventrículo. Este fenómeno se
denomina interacción ventricular diastólica (IVD), en el cual juega un importante papel la restricción
pericárdica[61]. También existe interacción ventricular durante la sístole. El pericardio aumenta
marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presión diastólica de un
ventrículo a medida que el volumen del otro ventrículo sea aumentado. La posición del Siv al final de
la diástole está determinada por el gradiente de presión transeptal de fin de diástole, siendo convexo
cuando es visto desde el ventrículo izquierdo. Este gradiente se revierte cuando se produce
sobrecarga de volumen de ventrículo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presión de
ventrículo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se vuelve cóncavo. En los
estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de la frecuencia cardiaca y
del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero aumento de la Fr.Ey.. Pero en
aproximadamente 50% del VO2 máximo el aumento del VM se debe incremento de la frecuencia
cardiaca. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de Starling por le existencia de una
restricción externa al llenado.
En pacientes en IC con PFD crónicamente elevada la oclusión con balón de la vena cava inferior
retira la constricción que se opone al llenado, resultando en un aumento inicial del VFD pese a caída
de la PFD[61].
Estudios de Función ventricular (FV)

La función sistólica adecuada implica producir la presión suficiente intraventricular para eyectar la
sangre en la circulación sistémica, debiendo vencer una serie de impedimentos englobados en el
concepto de "impedancia" aórtica. La FV es cuantificada habitualmente a través de índices de
[62]
contractilidad, que Dell'Italia, Freeman y Gaasch dividen en isovolúmicos y de la fase de eyección.
Indices isovolúmicos de contractilidad

Son el dP/dt o tasa máxima de incremento de presión en función del tiempo, la velocidad de
177
acortamiento del elemento contráctil (VEC) y la velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax). Los
cálculos de la VEC son de dificil realización e interpretación.
Para calcular dP/dt se requiere un catéter con un micromanómetro de alta fidelidad. La dP/dtmax es
sensible a la FC, a la precarga y a la masa ventricular izquierda y también a la presión arterial. Los
cambios que se producen en la dP/dt opuestos a los de la FC, la presión arterial y la precarga son
indicadores de cambios en el estado contráctil.
Pero hay circunstancias especiales - tales como cuando la FC, la PFD y la presión aórtica se
mantienen estables o aún disminuyen - en las que el aumento del dP/dtmax indica claramente un
aumento del estado contráctil del ventrículo[6].
El dP/dtmax está influenciado por el tamaño ventricular y el espesor de su pared, por
anormalidades de la FV, por insuficiencia mitral funcional, por asincronía de la contracción y por la
precarga[63]. El índice dP/dt dividido por la presión ventricular instantánea (dP/dt/P) es menos influido
por la precarga pero no es muy sensible a cambios de la contractilidad. La velocidad de acortamiento
durante la contracción isovolúmica (VEC) es estimada por mediciones de presión y requiere una
constante de rigidez K. Tiene las mismas limitaciones que el dP/dtmax .
Los estudios en músculo aislado sugirieron que la máxima velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax) era un
índice útil del desempeño contráctil cardiaco, probablemente relativamente independiente de la precarga, que
cambiaba de forma adecuada cuando se modificaba la contractilidad. Cuando se mide la velocidad de acortamiento y
el Vmax en el músculo aislado, se necesita además obtener velocidades de acortamiento con muy bajas cargas,
complicándose la determinación. Para el cálculo se requieren modelos mecánicos que toman en cuenta el período
[6]
isométrico sistólico para calcular la velocidad de acortamiento del elemento contráctil . Luego de las primeras
investigaciones se demostró que el Vmax es influenciado por la longitud del sarcómero y por fuerzas viscosas
[3]
internas . Es indicador de cambios del estado contráctil, pero tiene cierta dependencia de la precarga, y además
[2]
para su cálculo es necesario recurrir a la extrapolación de datos, razones por las cuales no es mayormente utilizado .
Indices de la fase eyectiva

La extensión de los movimientos de la pared ventricular son estudiados por los índices de la fase
eyectiva y comprenden la Fracción de Eyección (Fr.Ey.) y la velocidad de acortamiento circunferencial
(VAC), fácilmente determinables por ecocardiografía o por estudios con radionúclidos.
La Fr.Ey. o fracción expulsada es igual al volumen sistólico (VS) dividido por el volumen de fin
de diástole (VFD). El VFD es de 120-140 cm³, y el VS es igual a 70-70 cm³ por lo cual la Fr.Ey. es
aproximadamente igual a 0,60 (60%). Es uno de los índices más usados y uno de los de menor
sensibilidad, siendo influenciable por la poscarga. Al estar inversamente relacionado con el VFD este
índice está reducido en corazones dilatados. Por esta razón tiene mala correlación con los síntomas
porque la mayor causa de su disminución no es una merma del VS, sino un aumento del VFD.
En el casos de disfunción sistólica la Fr.Ey. es =<40%. Como se verá en el capítulo sobre
disfunción diastólica, también llamada IC con función sistólica preservada, los valores de Fr.Ey están
dentro de límites normales, o muy cercanos a ellos.
Según Carabello[2] tiene las siguientes ventajas: 1) Es un excelente indicador pronóstico y 2) Es
fácil su determinación. La desventaja (aparte de no determinar la generación de fuerza) es que es
dependiente de la contractilidad pero también de la pre y poscarga, asi como del espesor de la pared
ventricular y la FC.
De allí su poco valor como índice de contractilidad, aunque es muy útil para apreciar el
funcionamiento global de la bomba, y para valorar – aunque sea algo groseramente - la gravedad de
178
la IC según el grado de descenso que muestre. Pese a sus limitaciones, es de uso constante en
clínica.
La Fr.Ey. sobreestima la FV cuando al poscarga está disminuida (insuficiencia mitral aguda,
hipotensión arterial) o cuando el espesor de la pared está aumentado como pasa en la
hipertrofia concéntrica; y subestima la FV cuando la poscarga está aumentada (estenosis
aórtica), o cuando ha disminuido la precarga (pericarditis constrictiva, pérdida de volumen. En
caso de hipertrofia concéntrica los sarcómeros estan colocados en forma paralela
aumentando asi el espesor de la pared. Si la pared del VI fuera de una sola capa de
sarcómeros la Fr.Ey. sería de ~>10%, pero si hay varias capas en caso de pared engrosada,
debería esperarse una mayor Fr.Ey. que en condiciones normales; de esta forma una Fr.Ey del
55% en presencia de HVI concéntrica indicaría disfunción ventricular (si la poscarga es
normal). En conclusión una Fr.Ey. de 55% en una insuficiencia mitral o en un paciente con un
espesor de pared de 15 mms, casi siempres significa FV deprimida. Por el otro lado una Fr. Ey.
de 35% en un paciente con estenosis aórtica y un gradientes transvalvular de 80 mms de Hg
indica en general una adecuada FV. Carabello BA. The ten most commonly asked questions
about measuring left ventricular function. Cardiol Rev 2003;11:58-59
La Velocidad de acortamiento circunferencial (VAC) es la fracción de acortamiento (determinada

por ecocardiografía) dividida por el tiempo de eyección, y depende menos de la precarga que la
Fr.Ey. pero es dependiente de la poscarga (el estrés sistólico la modifica[3]). En pacientes con IC la
[64]
VAC puede ser un índice adecuado de la contractilidad .
Kass[3] considera que un método apropiado y más sencillo para estimar función ventricular, es
calcular la Potencia Ventricular Máxima (PWRmax) ajustada a la precarga. La potencia de cámara
surge de multiplicar la Presión por el flujo, mientras que la potencia muscular es el producto de fuerza
y velocidad de acortamiento. Potencia máxima ventricular es el producto pico instantáneo de Presión
y flujo y es altamente dependíente de la precarga de la cámara. Dividiendo PWRmax por el volumen de
fin de sístole (VFS) al cuadrado, o sea PWRmax/VFS² , se obtiene un parámetro mínimamente
influenciable por las cargas, que ha sido demostrado útil en IC, sobre todo para evaluar medicación
inotrópica.
Indices de contractilidad de fin de sístole

El volumen o dimensión de fin de sístole (VFS) depende del estado contráctil, de la
poscarga y de la masa ventricular izquierda pero no de la precarga, asi que examinando la dimensión
de fin de sístole o el volumen de fin de sístole en vez de toda la fase de eyección, se elimina a la
precarga como factor confundidor en la determinación del estado contráctil. El VFS es un conocido
índice usado en casos de insuficiencia mitral, como indicador del momento oportuno de indicación
quirúrgica de la valvulopatía. Carabello[2] ha propuesto una relación entre presión sistólica pico y VFS
como índice de contractilidad (PSP/VFS), resaltando su mayor valor pronóstico con respecto al VFS
considerado aisladamente.
Una de las formas para estudiar el desempeño cardiaco es estimando la relación
Presión/Volumen en un ciclo cardiaco y en ciclos sucesivos. En la diástole el ventrículo se llena
inscribiéndose la relación presión-volumen pasiva exponencial. Al final de la diástole, luego de la
contracción auricular, el ventrículo alcanza su VFD y PFD, que a través del primero de esos
179
parámetros nos sirve para estimar la precarga. Luego comienza la contracción isométrica sistólica
incrementándose la presión intraventricular sin que se produzcan cambios en el volumen, hasta que
la misma alcance la presión aórtica, momento en el cual se abrirá la válvula aórtica y comenzará la
eyección sistólica que terminará al cerrarse la válvula aórtica. La presión intraventricular cae durante
la relajación hasta que se iguala con la de la aurícula izquierda, produciéndose la apertura de la
válvula mitral y comenzando el llenado ventricular. Este asa de inscripción antihoraria encierra el
trabajo realizado por el ventrículo, o sea que
el área del asa es el trabajo cardíaco. Figura
8-9
[1]
En la Figura 8-10 tomada de Cingolani
se exponen 4 paneles con distintas
circunstancias que afectan la relación
presión-volumen. En el panel A se
esquematizan tres bucles con distintas
precargas, y no hay diferencias en la PFS.. Figura 8-9. Curva Presión/Volumen. A: Cierre de válvula
mitral; B) Apertura sigmoidea; C) Cierre de sigmoidea; D)
Tomando las PFS de los distintos bucles, y Apertura de válvula mitral. D→A : Llenado ventricular;
uniéndo esos puntos se dibuja la recta A→B: Fase isovolumétrica sistólica; B→C Expulsión
sistólica; C→D: Isovolumétrica diastólica
isométrica sistólica (Relación Presión
Volumen Fin de Sistóle = RPVFS) cuya pendiente
(Ees ó Emax) es considerada medida de
contractilidad. En el panel B hay tres bucles ,cada
uno con presión aórtica distinta; al incrementar la
presión aórtica se produce mayor poscarga por lo
que el ventrículo expulsará menor volumen (la
precarga se mantiene constante).. El panel D
muestra latidos con estado inotrópico aumentado y Figura 8-10. Ver texto
la unión de los PFS de cada bucle dibuja una recta

de mayor pendiente, característica de una intervención inotrópica positiva. En el panel C hay un
desplazamiento hacia arriba y a la izquierda de la recta, pero sin cambiar mayormente la pendiente
indicando también mayor contractilidad. .
Con el estudio de la relación presión-volumen se pueden derivar índices de contractilidad de fin de
sístole. Se obtienen múltiples coordenadas de presión de fin de sístole cambiando el volumen
ventricular o la presión arterial, procedimiento en el que se usa la cardiometría de impedancia. Las
coordenadas tienen una relación casi linear, siendo llamada la pendiente de ésta Emax (elastancia
máxima), que ha sido propuesta como índice de contractilidad. La relación se desplaza hacia arriba y
a la izquierda cuando se estimula la contractilidad y hacia abajo y a la derecha cuando la misma está
deprimida.
El Emax ha sido considerado como una efectiva medida de contractilidad. Además, en la curva P-
V puede usarse la impedancia arterial para tener un índice de la poscarga, midiendo la Elastancia
180
arterial efectiva (EA) , que es la diagonal que conecta la Presión de fin de sístole al punto mas alto
del Volumen de Fin de diástole. Figura 8-11
También con las curvas de presión-volumen se usa la relación entre trabajo sistólico y VFD,
observando la pendiente de la misma (relación TS-VFD o SW-EDV)[3].
También se ha estudiado la Rigidez de Fin de Sístole. Se
Elastancia
P arterial Elastancia ventrícular
sistólica
define rigidez como la relación entre las variaciones de estrés
PA-2 e
Emax (σ) con las variaciones de strain (ε) o deformación: ∆σ/∆ε. Se
B
---- obtiene una constante k que relaciona ambas variables.
Ea
A
PA-1 d Cuando hay aumento de rigidez implica aumento de

V:Ey.
c
V contractilidad. Pareciera ser de utilidad y no influenciable por
Volumen telediastólico
de ventrículo izq
otras variables confundidoras[2].
Figura 8-11. Para un volumen eyectado
nulo la presión aórtica es nula y la presión
aórtica se eleva proporcionalmente al Nuevos métodos de Ecocardiografía Doppler para evaluación
volumen de eyección ventricular. A: es la
elastancia ventricular sistólic; B: es la de contractilidad
elastancia arterial. Si el VFS es igual al VFD,
la >Fr.Ey. es nula y la P.A también es nula Nuevos procedimientos con ecocardiografía Doppler tales
(punto c). Para un VFS bajo (punto d) la PA
será baja (PA-1). Para un VFS más elevado como el Doppler Tisular (dentro de esa familia de
(punto e) la PA (PA-2) será la más elevada.
La pendiente de la Ea es mas empinada que la procedimientos están el Tissue Tracking y el Strain Rate)
de la Emax (aunque no dibujada
e presamente así en la fig ra) tratan de cuantificar la función ventricular midiendo
velocidades diastólicas y sistólicas y desplazamientos del miocardio. Si bien aportan importante
información sobre comportamientos segmentarios de pared ventricular, aún están en desarrollo
investigacional para poder ser empleados en el diagnóstico de función ventricular global.
Factores metabólicos en la IC
El corazón puede ser considerado como un transductor, dada su habilidad de convertir la energía
química que recibe en energía mecánica. Además provee sustratos y oxígeno para el mismo y para el
resto del organismo. Necesita del aporte continuo de oxígeno y de nutrientes, sobre todo los
empleados para transformación en productos energéticos, como son los ácidos grasos (AG) y los
hidratos de carbono (HdC), considerados como combustibles por analogía con las máquinas. Estos
últimos experimentan ruptura cuando llegan al miocito, dando lugar a la acetil-CoA que va luego a
entrar en el ciclo del citrato en la mitocondria.
La mayoría de la energía producida por el corazón se deriva de la oxidación de los AG, pero hay
una significativa contribución del metabolismo de los HdC, mientras que el metabolismo de los
aminoácidos (aa) contribuye escasamente. Los AG sólo pueden ser metabolizadas en el corazón
adecuadamente oxigenado, mientras que los HdC se metabolizan por glucolisis en condiciones
aeróbicas y anaeróbicas. La glucolisis anaeróbica tiene una reducida capacidad regenerativa del
ATP, por lo cual no puede atender las necesidades energéticas del corazón en actividad, hecho que
explica el porqué la interrupción del aporte de oxígeno lleva la cese de la contracción en menos de un
minuto. La glucolisis aeróbica produce igualmente sólo una fracción de la energía usada por el
181
corazón normal pero juega un papel clave en el aporte de sustratos para el metabolismo oxidativo[63].
El adenosíntrifosfato (ATP) aporta la energía química disponible para la conversión en energía
mecánica; cada día el corazón usa entre 3,5 y 5 kg del mismo para mantenerse funcionando. El ATP
se desdobla por medio de ATPasas en adenosina-5-difosfato (ADP) y fosfato inorgánico (Pi),
liberando así energía química que interviene en el trabajo de la contracción, en los movimientos
iónicos y en la síntesis macromolecular[1,4,65-72].
ATP → ADP + Pi + energía mecánica
La hidrólisis del ATP a ADP y Pi libera 7,3 kcal/mol o sea que la célula puede disponer de esa
energía del ATP acoplando la hidrólisis de éste a reacciones químicas que necesiten energía[1]. En
condiciones normales 2/3 del ATP hidrolizado es usado
para el trabajo contráctil, y 1/3 para el movimiento NADH
[65]
iónico . La energía química que puede ser usada para Mononucleótido de flavina (FMN)
ADP + Pi
y complejos S-S-Fe ATP
realizar trabajo se denomina energía libre. Coenzima Q FADH2

ADP + Pi
Citocromo C -reductasa
El balance de ATP (producción y empleo) en el ATP
corazón es mucho mayor que en otros órganos de la

ADP + Pi
Citocromo C-
C-oxidasa
ATP
economía. El corazón, entre producción y gasto, O2
muestra un balance de 37 kg diarios de ATP, cifra que Figura 8-12. La oxidación de NADH aporta
3 ATP. La de FADH2 aporta 2 ATP
hace valorar la enorme importancia de este mecanismo
energético[66]. El miocardio tiene 30-35 µmol/g de ATP, cantidad que permite mantener la función de
bomba sólo durante 50 latidos. Por esa razón la célula miocárdica sintetiza ATP continuamente, sin
interrupción[65].
El corazón en la IC es ineficiente desde el punto de vista energético. El trabajo externo realizado
por el ventrículo izquierdo (VI) está disminuido, mientras que el consumo de energía es normal[67].
Son frecuentes las alteraciones en el metabolismo cardiaco, y en la HVI se observa isquemia
relativa del subendocardio. Hay disminución de fosfocreatina y reducción de la actividad de la creatina
kinasa[68].
ACTUALIZACIÓN 25/11/O6
En la HVI la cinética del balance de ATP a través de la creatinakinasa es lo que distingue al
corazón que se hace insuficiente con respecto al que no lo hace. La deficiencia cinética no se
relaciona con la severidad de la HV pero si con la presencia de IC. De estas conclusiones
surge la hipótesis de que en la fisiopatología de la IC en caso de HV hay un déficit en el aporte
de energía a las miofibrillas. Smith CS, Bottomley PA, Schulman SP, Gerstenblith G, Weiss
RG.: Altered creatin kinase adenosine triphosphate kinetics in failing hypertrophied human
myocardium. Circulation 2006:114:1151-58
La reducción de energía aportada por el ATP afecta el comportamiento de SERCA2a e impide el
correcto ciclaje de formación de puentes cruzados en los miofilamentos, básico para la contracción.
Se observa reducción de la actividad de la ATPasa de las miofibrillas y en la velocidad de contracción
por cambios en las isoformas de la miosina de cadena pesada. Hay incremento del estrés oxidativo
originado en sistemas citoplasmáticos y mitocondriales generadores de radicales libres; entre ellos se
destaca la xantino-oxidasa (XO) en su producción de anión superóxido. Los radicales libres de
oxígeno afectan a la NOs impidiendo la función regulatoria del NO (atenuación del consumo de
182
oxígeno miocárdico y aumento de la eficiencia mecánica). La falta de eficiencia energética ha sido

denominada “desacoplamiento mecanoenergético”[69].
Estos aspectos son tratados en profundidad por Opie[4], Ingwall[65], Taegtmeyer[66], Stanley[70],
Depre[71], a cuya lectura remitimos para una información más completa..
Mecanismos de producción de ATP

Cuanto mayor sea el trabajo cardiaco
producido, mayor será el balance de ATP. Las
reacciones químicas que usan ATP son
manejadas por relaciones proporcionales de
ATP/ADP altas, mientras que las reacciones
para síntesis de ATP son inhibidas por esas
mismas relaciones.
Uno de los mecanismos para regenerar el
ATP es la fosforilación a nivel de sustrato y se
realiza transfiriendo el grupo fosfato de
compuestos fosforilados intermedios al ADP
para formar ATP. Estas fosforilaciones pueden
suceder en ausencia de oxígeno,
Figura 8-13. ATP producidos en el metabolismo de AG
denominándose este mecanismo metabolismo
anaeróbico[1,66].
El otro mecanismo existente es el de la fosforilación oxidativa: esta se realiza en el interior de las
mitocondrias, organelas que están profusamente distribuidas en los miocitos y que contienen las
enzimas necesarias para el proceso. El 98% de la re-síntesis de ATP se hace por fosforilación
oxidativa, mientras que sólo el 2% proviene de la glucolisis. La fosforilación oxidativa y las reacciones
químicas que llevan a ella es lo que se conoce como metabolismo aeróbico. La síntesis de ATP se
mantiene en estricta proporción con la tasa de utilización de ATP.
La energía originada en el catabolismo de distintas sustancias proviene de una serie de
reacciones de oxidorreducción: cuando una molécula pierde un electrón, se oxida, si otra molécula
gana ese electrón, se reduce. Es muy importante la participación de las coenzimas nicotinamida
adenina dinucleótido (NAD+) y flavina adenina dinucleótido (FAD+), que cuando aceptan electrones,
reduciéndose, se convierten en NADH y FADH2. Estas coenzimas pueden ser re-oxidadas a nivel
mitocondrial por reacciones en cadena que transportan electrones y que en presencia de oxígeno
forman agua. Los electrones necesitan de la intermediación de aceptadores de electrones, que dan
lugar a la liberación gradual de la energía libre, la que es almacenada en forma de ATP[1,73]. Se
denomina Potencial de reducción de un elemento, ión o compuesto a la tendencia de ganar
electrones frente a otro elemento, ión o compuesto[74].
Los aceptadores de electrones forman una cadena que está constituida por tres grandes
complejos enzimáticos: La NADH-Q-reductasa, la citocromo-reductasa y la citocromoxidasa. Estas
183
enzimas poseen grupos que aceptan electrones y que son flavinas, sulfuro-hierro (S-Fe) iones cobre
(Cu++) y heme. Cuando hay reacciones de transferencia desde el NADH o FADH2 se produce un flujo
de protones hacia fuera de la mitocondria, creándose un gradiente de pH y de potencial eléctrico
transmembrana. Cuando los protones regresan a la mitocondria se sintetiza el ATP, con intervención
fundamental de la ATPasa mitocondrial (ATP-sintetasa).
Como consecuencia de la oxidación de NADH a través de la cadena de electrones, la fosforilación
oxidativa forma 3 ATP. La FADH2 ingresa a la cadena a nivel de la coenzima Q, generando 2 ATP[73].
Fig. 8-12
ATP y sustratos en IC
Los combustibles del corazón, denominados genéricamente sustratos, pueden ser HdC, AG, aa o
cuerpos cetónicos. En condiciones de ayunas el corazón usa esencialmente a los AG para la
producción de energía oxidativa, pero influencias nutricionales, metabólicas u hormonales pueden
inducir una mayor contribución de los HdC. En ayunas el nivel de AG libres es alto, y su captación es
usada para el metabolismo oxidativo, resultando así la mayor fuente de energía[4]. Cuando se oxidan
los AG se inhibe la oxidación de glucosa y la glucosa captada es convertida en glucógeno. Cuando el
organismo ha sido alimentado con HdC los niveles de glucosa circulante y de insulina son altos,
estando suprimida la circulación de AG. En este caso disminuye la captación por el corazón de AG,
se libera la glucolisis y aumenta la oxidación de la glucosa. El metabolismo de la glucosa suprime la
oxidación de los AG.
Luego de comidas con alto contenido graso se produce hipertrigliceridemia posprandial, siendo los
triglicéridos convertidos en AG, quienes van a oxidación de AG. En esas circunstancias los
triglicéridos se convierten en el mayor combustible miocárdico.
En el caso de ejercicio intenso agudo, aumenta la cantidad de lactato sanguíneo, que es el
combustible para el miocardio en esa circunstancia. El lactato inhibe la oxidación de glucosa y la
captación de los AG , y estos aportan solamente el 15-20% de las necesidades orgánicas durante
ejercicio.
Cuando hay isquemia el patrón de captación de sustrato cambia: en vez de ser predominante a
partir de los AG, pasan los HdC a ser los principales sustratos..
Metabolismo de los AG
Los AG de la dieta llegan al corazón como triglicéridos o como AG libres. El corazón toma los AG
libres del plasma y luego los oxida (el 80%) o los lleva a almacenes de triglicéridos (el 20%). Los AG
son esterificados formando acil-CoA que es transformada en acilcarnitina la que pasará la membrana
mitocondrial, catalizada por las carnitina-palmitoil-transferasas, para proceder a la β-oxidación; ésta
producirá un acetil-CoA, un NADH y un FADH2. En cada vuelta de espiral; el acetil-CoA es oxidado en
el ciclo citrato de Krebs, donde se produce aproximadamente 10 moléculas de ATP en cada giro del
ciclo. El ciclo de Krebs muestra mayor producción cuando hay aumento de trabajo cardiaco, mientras
que se muestra deprimido cuando hay hipoxia o isquemia[73]. La transferencia de AG a través del
endotelio o de la membrana de las células cardiacas se produce por difusión pasiva que es facilitada
184
por proteínas ligantes de AG (FABP: Fatty Acids Binding Proteins), que incluyen proteínas de
transporte y translocasas, dentro de las cuales están los PPARs (Peroxisome proliferator-activated
receptors)[63].
El Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α (PPARα) media la respuesta de
los AG al gen de la carnitina-palmitoil-transferasa.
La oxidación de los AG de cadena larga (Acido oleico y palmítico) está reducida en corazones
hipertrofiados, por disminución de las FABPs y de la translocasa de AG. También hay reducción de
carnitina, asi como perturbación de la cooperación entre la acil-CoA-sintetasa y la carnitina palmiltoil-
transferasa. Se observa regulación hacia debajo de un contenido de importancia de proteínas
vinculadas con la oxidación de los AG – como las acil-CoA-deshidrogenasas - en aquellos corazones
con signos de descompensación y no en los simplemente hipertrofiados. Figura 8-13
La acetil-CoA es oxidada en la mitocondria a través del ciclo del ácido cítrico (ciclo del ácido
tricarboxílico, ciclo de Krebs). En la reacción ser rompe cada moléculad de acetil-CoA para liberar 2
moles de CO2, genera 1 mol de ATP, 3 moles de NADH y 1 mol de FADH2. El NAD+ y el NADH
necesitan del ciclo malato-aspartato para salir de la mitocondria[63]. Este ciclo se completa cuando el
α-cetoglutarato mitocondrial es intercambiado por malato por el transportador de membrana
Metabolismo de la glucosa
La captación de glucosa está controlada por Glucosa Acido láctico
transportadores de glucosa ubicados en la GLUT LPC
membrana celular que pertenecen a la familia PH Gl-

HK
Gl-6-P
LDH
lactato piruvato
GS
de los GLUT, quienes constituyen un sistema de DHAP
TPI PK
Glucógeno Fru-
Fru-6-P Fru-
Fru-1,6-
1,6-P Glu-
Glu-3-P 3 PG 2 PG PEP
transporte y contratransporte. La isoforma PKK1 Aldolasa GAPDA PGM enolasa
predominante en los miocitos es el GLUT 4,

sensible la insulina; también hay expresión de
GLUT 1, pero este sobre todo en el miocardio
Figura 8-14. Glucolisis. Ver texto
fetal. GLUT 1 no depende de la insulina
El GLUT 4 es el transportador sensible a la insulina, mientras que el GLUT 1 es independiente de
la insulina. Cuando la glucosa penetra en el miocito, es utilizada para glucolisis, síntesis de
glucógeno, o el shunt de pentosa. Este último provee cadenas de carbonos para la formación de
nucleótidos de adenina, como AMP y GTP y regenera el cofactor NADP+. En la vía glucolítica la
glucosa es convertida en unidades de 3 carbonos, dando lugar no solamente a ATP sino otros
productos que pueden ser usados para ulterior producción de ATP en la mitocondria[63].
La glucosa es el sustrato mas digno de confianza para la producción de energía en el corazón[63].
La importancia del metabolismo de la glucosa via glucolisis se aprecia bien en el músculo
hipertrofiado e isquémico.
La glucosa para el corazón proviene de la circulación sanguínea o de almacenes intracelulares de
glucógeno. El transporte de glucosa hacia el interior del miocito es regulado por transportadores
específicos- La glucosa intracelular es rápidamente fosforilada y se convierte en un sustrato para la
185
vía glucolítica, y para la síntesis de

glucógeno, y de ribosa. Después de entrar
en el camino glucolítico la glucosa
finalmente es desdoblada hasta piruvato el
cual es a su vez un sustrato para otros
caminos metabólicos mas.. La captación de
glucosa, definida como transporte y
fosforilación de glucosa, es medida como el
producto de la extracción de glucosa por la
concentración arterial de glucosa Figura 8-15. La formación de piruvato abre la vía para otros
mecanismos metabólicos. (Esquema tomado de Depre[50])
multiplicada por el flujo. La medición de la
captación de glucosa neta y la liberación de
lactato por la diferencia arteriovenosa ha sido extensamente usada en el humano para evaluar el
metabolismo de la glucosa pero las mediciones in vivo no son tan precisas como en corazones
aislados
La glucosa penetra en la célula transportada por GLUT 4, y en presencia de hexokinasa (HK)
forma glucosa-6-fosfato (Gl-6-P] la cual puede ir a los almacenes de glucógeno. El glucógeno puede
transformarse nuevamente en Gl-6-P por medio de la Glucógeno fosforilasa. El ciclo de glucolisis
sigue así: Gl-6-P→Fructosa-6-fosfato (Fru-6-P)→Fru-1,6-bifosfato y ésta en fosfato de dihidroacetona
y Gliceraldehido-3-fosfato→ 3-fosfoglicerato (3 PG)→ 2 PG → fosfoenolpiruvato (PEP)→ Piruvato
←→ (en presencia de piruvato-deshidrogenasa): si es reducido va a Lactato (en anaerobismo) y si es
oxidado va a Acetil-CoA (corazón bien oxigenado)[63,73] . Ver figura 8-14
La mayor parte de la glucosa sigue el camino glucolítico descrito, aunque la glucosa-6-fosfato (GL-
6-P) es también sustrato para la síntesis de glucógeno. El glucógeno ocupa el 2% del volumen
cellular en el adulto pero el 30% en el corazón fetal y el del recién nacido y se incrementa con el
ayuno. El depósito de glucógeno es aumentado por la insulina. También hay síntesis de glucógeno
cuando el principal combustible es el lactato.
El glucógeno es rápidamente desdoblado cuando la glucógeno fosforilasa es estimulada por la
adrenalina o el glucagon. La glucógeno fosforilasa es la principal enzima reguladora de la
glucógenolisis, siendo activada por la fosforilación (por la PKA o por la fosforilasa kinasa activada por
Ca++). La ruptura del glucógeno es también rápidamente estimulada en los aumentos súbitos de
trabajo cardiaco. Los componentes glicosilados provenientes de la ruptura de glucógeno son
preferencialmente oxidados en vez de convertirse en lactato. En el caso de concentraciones
fisiológicas de AG, la administración de adrenalina provoca incrementos extras de necesidades
energéticas que son inicialmente atendidas por la glucógenolisis y luego por un aumento sostenido de
la oxidación de glucosa.
La diferencia entre la glucolisis aeróbica y anaeróbica consiste en que en caso de anerobiosis el
piruvato es convertido en lactato en presencia de la deshidrogenasa láctica, mientras que en
aerobiosis entra en el ciclo del ácido tricarboxílico. En el primer caso hay restitución del cofactor NAD+
186
necesario para mantener la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, que pernite

continuar con la glucolisis aun en ausencia de oxígeno. En el segundo caso el piruvato entra en el
ciclo del ácido tricarboxílico como acetil-coenzima A (CoA) y es oxidado (Fig. 8-10). Algún lactato es
producido, y la LDH permite que sea rápidamente oxidado siguiéndole recoversión a piruvato.
Entoces glucolisis no es solamente la ruptura aneróbica de glucosa sino que es la condición normal
en el corazón. Bajo condiciones aeróbicas los productos de la glucolisis, o sea piruvato y NADH son
utlizados para apoyar y sostener la producción oxidativa de ATP en la mitocondria[60]. Figura 8-15
La glucolisis se desarrolla en el citosol, mientras que el metabolismo oxidativo tiene lugar en la
mitocondria. La reducción de los sustratos de compuestos de carbono es llevada a cabo por los
cofactores FAD+ y NAD+.
Los AG inhiben más la glucolisis que la captación de glucosa
Es claro entonces que para obtener el aporte de energía necesario el corazón recurre al
metabolismo de los AG y de la glucosa. En el caso de isquemia es predominante la oxidación de AG,
desacoplándose de la glucolisis y oxidación de
la glucosa. El alto nivel de oxidación de AG va a Energía: > demanda, < aporte
generar aumento de producción de protones ↓ P alta energía

↑ AMP/ATP y/o ↓ PCr/Cr
perjudiciales, o sea que contribuye al daño
rellenado
isquémico al inhibir la oxidación de glucosa. AMPK
La oxidación de los AG está controlada por ACCβ
Inactivación ACCβ
↑ GLUT ↓ Malonil.-
Malonil.-CoA
un grupo de enzimas de las que las más ↑ CAPTACION
GLUCOSA ↓ Inhibición CPT 1
importantes son la AMP-activated protein kinase ↑ oxidación AG
(AMPK), la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la Figura 8-16. Adenosine Monophosphate Activated

Protein Kinase (AMPK)
malonil-CoA-descarboxilasa (MCD). La AMPK
fosforila e inhibe a la ACC la que reduce la producción de MCD. Además se supone que la AMPK
fosforila y activa a la MCD, con disminución de los niveles de malonil-CoA. Cuando hay isquemia se
activa rápidamente la AMPK y ésta inhibe a la ACC, provocando descenso de malonil-CoA y
aumentando la tasa de oxidación de AG, y como consecuencia disminución de las tasas de glucolisis.
El AMPK disminuye los niveles de malonil-CoA, y también incrementa las tasas de glucolisis, con
desacople de ésta de la oxidación de la glucosa y aumento de producción de protones y lactato. Esto
disminuye la eficiencia cardiaca y contribuye a la severidad del daño isquémico[72]. Figura 8-16
Tian y col.[72] han observado en ratas con HVI inducida por sobrecarga cardiaca de presión, una
estrecha relación entre captación de glucosa y disminución de fosfocreatina, que es un regulador
clave de la AMPK. O sea que hay la posibilidad que la utilización de glucosa en la HV sea regulada
por el metabolismo energético miocárdico, siendo AMPK un intermediario clave de señalamiento. Las
evidencias actuales sugieren que la AMPK regula la oxidación de los AG y la captación de glucosa en
el corazón y músculo esquelético en respuesta a alteraciones en el aporte y la demanda.
En la HV y en la IC se ha observado aumento de la captación y utilización de glucosa. La
captación aumentada de glucosa es independiente de la insulina y está asociada a un aumento del
187
transportador GLUT 1 y a una disminución de la expresión del GLUT 4 (sensible a la insulina). No se

conoce el mecanismo involucrado en el incremento de la captación de glucosa..
Hay en pacientes con IC experiencias clínicas con medicamentos que disminuyen la oxidación de
los AG y promueven la utilización de glucosa, mejoran la función cardiaca, y aumentan la capacidad
para ejercicio en pacientes con enfermedad isquémica crónica[75-78]. De ahí que se piensa que el
aumento de utilización de la glucosa representa un mecanismo adaptativo que hace que los
corazones hipertrofiados soporten mejor la sobrecarga hemodinámica. Efectivamente se comprueba
protección contra la progression de la IC y mejoría de la sobrevida en ratones con sobrecarga de
presión crónica..
Las alteraciones del metabolismo de la glucosa tienen un impacto significativo sobre la función
contráctil, especialmente durante isquemia y reperfusión[78].
Liao y col.[79] demostraron, en corazones hipertrofiados por sobrecarga crónica de presión, que
aumentando la utilización de glucosa se protege de la disfunción contráctil y de la dilatación de
cámara. .
Anormalidades del metabolismo energético Cuadro 8-1. Factores metabólicos probables en la IC,
según Scheuer[72]
Han habido opiniones discordantes sobre si la
Transporte de energía, su liberación y almacenamiento
concentración de ATP se encuentra disminuida en la 1. Perfusión miocárdica limitada y respuesta a
IC, pero hay consenso sobre la presencia de aumento de demanda
Disminución de la capacidad vasodilatadora
disminución de la capacidad cardiaca de trasformar la
Crecimiento capilar inadecuado
energía química en mecánica. Se supone que los Sector capiular sobredistendido
2. Insuficiente generación y transferencia de energía
miocitos del corazón insuficiente son incapaces de
Alteraciones mitocondriales
sintetizar suficiente adenina o de prevenir la Disminución de almacenes de creatina y
degradación del ATP fosfocreatina

Alteración de la creatin-fosfo-kinasa
(ATP→ADP→AMP→adenosina→inosina→hipoxantina Deficiencias de ATP
) y la pérdida de purinas[65]. Disminución de producción de ATP por

glucolisis
La disminución de la actividad de la ATPasa de Factores de control de contracción y relajación
actomiosina corre paralela a la disminución de la 1. Factores que afectan a la concentración
intracelular de calcio.
velocidad de acortamiento, mecanismo que puede ser
Alteraciones de receptores de membrana,
protector. Con respecto a la fibrosis, hemos visto en el canales iónicos y bombas,
proteínas G, nucleótidos cíclicos.
Capítulo sobre Hipertrofia ventricular y Remodelado su
Función SERCA2, fosfolamban
muy importante intervención en la fisiopatología del 2. Factores que afectan la respuesta al Ca++
proceso, contituyendo una de las modificaciones que Isoenzimas de miosina

Actividad ATPasa miofibrilar
gobiernan el remodelado y la disfunción diastólica. Troponina y tropomiosina
En la IC hay además anormalidades del Fosforilación TnI o miosina cadena liviana.
metabolismo energético, observándose una anormal distribución de compuestos de fosfato de alta

energía sugiriendo un discordancia entre demanda y aporte de oxígeno (isquemia subendocárdica
relativa).
[80]
Scheuer ha estudiado una serie de factores metabólicos que probablemente intervienen en la
188
fisiopatología de la IC, o que pueden contribuir a la progresión de la enfermedad, proponiendo el

cuadro que acompañamos. Señala que hay muchas preguntas aún no contestadas acerca de
transporte, liberacíón y almacenamiento de energía en la IC. En modelos experimentales de
hipertrofia cardíaca se han señalado alteraciones de las mitocondrias cardíacas aunque su función
aparentemente permanece normal. Scheuer propone probables alteraciones metabólicas. Ver
Cuadro 8-1.
Se ha pensado que el corazón insuficiente tiene disminución del aporte energético.
Según Stanley y Chandler[70] el corazón con insuficiencia crónica es metabólicamente anormal,
tanto en pacientes como en animales de experimentación. Consideran que no es posible sacar
conclusiones definitivas acerca de las preferencias por uno u otro sustrato en los varios estadios de
la enfermedad. Hay alguna indicación de que los pacientes de clase III de la NYHA, compensados,
tienen alterada la oxidación de los hidratos de carbono.
En estudios de IC experimental en perros provocada por marcapaseo, Shen y col[81] señalan que
hay disminución del contenido miocárdico de ATP, que no es fácilmente detectable salvo que la
disfunción sea severa. La disminución es del 20% aproximadamente, cantidad similar a la observada
en humanos. Destacaron además que la disminución del ATP se acompaña de disminución del “pool”
total de adenina.
Nascimben y col.[68] encontraron en sus pacientes que los niveles de creatina estuvieron reducidos
en un 51%, , mientras que Starling y col.[82] encontraron una reducción del ATP del 39%.
Beer y col.[83] midieron las concentraciones de fosfocreatina y de ATP en corazones normales,
hipertróficos y en insuficiencia. Los pacientes con hipertrofia padecían hipertensión arterial o
estenosis aórtica, mientras los con IC padecían miocardiopatía dilatada. En los casos con
miocardiopatía dilatada con IC, las concentraciones de tanto el ATP como la fosfocreatina estuvieron
significativamente reducidas.
O'Donnell y col.[84] consideran que una fuerte disminución de fosfocreatina y de la creatina total
indican la transición de hipertrofia compensadora a descompensación e IC en la miocardiopatía
hipertrófica en la rata.
El ADP aumentado contribuye a la disfunción diastólica en la HVI posiblemente por un
enlentecimieto del ciclaje de los puentes de actina miosina. La disminuida capacidad de la reacción
de la creatina quinasa para re-fosforilar el ADP es un posible mecanismo contribuyente a la falla de
[85]
mantener un bajo ADP en la HVI. . La reacción de la creatina quinasa juega un importante papel en
el mantenimiento de la alta relación de ATP:ADP por la rápida transferencia de un grupo fosforilo
entre fosfocreatina y ATP. Los corazones hipertróficos tienen relajación prolongada y mayor
[85,86]
disfunción diastólica que corazones normales con deprivación energética y se ha sugerido que la
relajación alterada se debe a sobrecarga de calcio.
Durante largo tiempo se ha discutido si existen anormalidades en el metabolismo energético
miocárdico que contribuyan a la disfunción cardíaca. Con respecto al sistema creatina-quinasa el
sistema creatina/fosfocreatina está directamente ligado a la fosforilación oxidativa a través de la
creatina quinasa mitocondrial. La reserva de energía está marcadamente reducida en la IC, aunque
189
en condiciones estables no contribuye a la misma; pero en condiciones de estrés el mecanismo se

pone de manifiesto por una reducción de la reserva contráctil, sin conocerse cual es la razón de
[87]
ello . La reducida reserva energética en la IC puede ser que contribuya a la progresión de la
enfermedad, pero también puede ser un mecanismo que proteja al miocardio de la sobrecarga.
Ingwall[65] ha demostrado que la disminución de la relación fuerza-velocidad de acortamiento
(Vmax) y la disminución de contenido de fosfocreatina, separadamente o en combinación llevan a una
disminución de la actividad mitocondrial de la creatina-quinasa, por lo cual piensa que la disminución
de la reserva energética contribuye a la disminución de la reserva contráctil del corazón insuficiente.
La capacidad de resíntesis del ATP a través del sistema creatina quinasa está comprometido en el
miocardio insuficiente. La fosfocreatina está disminuida en la IC pero el ATP no está alterado.Los
almacenes de fosfatos de alta energía no parecen estar afectados en condiciones basales, pero
puede ser que existan limitaciones en la generación de energía necesarias para el mantenimiento de
la función y la estructura en el caso de hipertrofia y disfunción. Hay disminución entonces de la
reserva energética que limita la reserva contráctil del corazón.
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192
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 9. DISFUNCIÓN DIASTÓLICA.
Actualización 2do. Semestre/2006
CAPITULO 9
DISFUNCIÓN DIASTÓLICA. Aspectos fisiopatológicos
Definiciones, diferencia entre insuficiencia y disfunción diastólicas:
No hay una definición exclusiva de insuficiencia y/o disfunción diastólica, dado que hay
muchos mecanismos involucrados. Cuando se habla de disfunción generalmente se está
Abreviaturas usadas señalando la existencia de una enlentecida relajación

DD : Disfunción diastólica
ventricular, aumento de las tasas precoces de llenado y
DDp: DD primaria
DDs: DD secundaria desaceleración, aumento (mayor pendiente) de la relación
DS: Disfunción Sistólica
Ea: Elastancia vascular presión/volumen y aumento de la viscoelasticidad[1].
Ed: Elastancia ventricular diastólica
Ees: Elastancia sistólica La falta de un definición adecuada motiva que el proceso
FC: Frecuencia Cardiaca
FD: Función diastólica sea denominado de distintas formas: Insuficiencia cardiaca
Fr.Ey: Fracción de Eyección
FS: Función sistólica diastólica (ICD); Insuficiencia cardiaca diastólica primaria;
GTM: Gradiente Transmitral
HVI: Hipertrofia VI disfunción diastólica (DD); Insuficiencia cardiaca con fracción
IC: Insuficiencia Cardíaca
ICFSP: IC con FS preservada de Eyección (Fr.Ey) normal; e Insuficiencia cardiaca con
ICd: IC diastólica
función sistólica preservada (ICFSP). Esta última designación
ICs: IC sistólica
LLv: Llenado ventricular es la preferida últimamente.
PA: Presión arterial
PAI: Presión Aurícula Izquierda Para Zile y Brutsaert[2] la IC diastólica (ICd) se caracteriza
PFD: Presión Fin de Diástole
PFS: Presión Fin de Sístole por síntomas y signos de congestión circulatoria retrógrada y
PVI: Presión Ventricular Izquierda
RIV: Relajación Isovolumétrica disminución de perfusión tisular anterógrada, acompañándose
RS: Retículo sarcoplásmico
SERCA2a: Bomba de Ca
++ de una anormalidad aislada o predominante de la FD, y
Siv: Septum interventricular
TRIV: Tiempo de RIV presenta una Fr.Ey dentro de límites normales. DD, según
VFD: Volumen Fin de Diástole
VFS: Volumen Fin de Sístole esos investigadores, define a las anormalidades de la función
VI: Ventrículo Izquierdo
mecánica cardiaca (prolongación, enlentecimiento, falta
VM: Volumen Minuto
VS: Volumen Sistólico parcial de algún elemento) existentes en la diástole.
La ICFSP es un síndrome de congestión circulatoria venosa pulmonar causado por
alteraciones en el llenado ventricular, en ausencia de anormalidades de la función expulsiva del
ventrículo izquierdo... Los pacientes no pueden producir un adecuado VM con las usuales
presiones de LLv - pese a la presencia de función sistólica normal - siendo necesario entonces
incrementarlas para mantenerlo...hay por lo tanto elevación de la presión auricular izquierda con
congestión venosa circulatoria pulmonar e hipertensión venosa pulmonar, elementos conspicuos
de la ICFSP.
193
Al no poder producir un adecuado VM con las usuales presiones de LLv, es necesario

incrementarlas para mantenerlo; hay por ende elevación de la PAI con congestión venosa
circulatoria pulmonar e hipertensión venosa pulmonar.
Durante la diástole ventricular normal la relajación miocárdica es rápida y completa; el
ventrículo acepta sangre del sistema venoso en una cantidad adecuada como para mantener - con
una presión media baja - el VS y el LLv. El ventrículo normal puede aumentar la relajación y el
llenado para mantener el VS adecuado en un amplio rango de frecuencias cardíacas y de VFD,
Cuando la relajación miocárdica y el LLv están alterados, siendo el ventrículo incapaz de
aceptar un adecuado volumen proveniente del sistema venoso, llenarse a baja presión, y
mantener el VS normal, se está en presencia de ICd.. Pero si en esa condiciones el VS se
mantiene en lo normal o casi normal, se está en presencia de ICFSP,
[3]
Hay definiciones similares como la de Shah que dice que la ICd es “un sindrome de
congestión venosa pulmonar o venosa sistémica con características clínicas de IC que se presenta
primariamente o predominantemente a consecuencia de anormalidades en el llenado diastólico no
relacionadas a enfermedad valvular intrínseca (p.ej. estenosis mitral) o cuadros patológicos
pericárdicos (p.ej. constricción o taponamiento)”. Obsérvese que se recalca la no existencia de
valvulopatías o de restricción por compresión extrínseca. Grossman[4] dice que existe DD cuando
es necesaria una elevada presión de llenado para conseguir un LLv normal.
[5]
Mientras que para Brutsaert es: ”una condición resultante de una aumentada resistencia al
llenado de uno o ambos ventrículos, que lleva a síntomas de congestión circulatoria debido a un
inapropiado desplazamiento hacia arriba de la relación presión volumen (o sea en la parte terminal
de la curva pasiva en el diagrama Presión/Volumen)”.
La DS se caracteriza por disminución del VS y se acompaña de aumento del VFD. En la DD
hay aumento de las presiones de LLv y aumento de la resistencia ventricular al llenado[5].
En 4 distintas investigaciones epidemiológicas se ha visto que prácticamente el 50% de los
pacientes con IC tienen FS normal[7,8]. La falla funcional en diástole, puede subdividirse en[9]: a)
casos de resistencia aumentada al LLv de origen mecánico externo al miocardio ventricular (p.ej.
pericarditis constrictiva y estenosis mitral y b) casos de resistencia aumentada al LLv de origen
intrínseco del miocardio (HV, fibrosis, isquemia, miocardiopatías infiltrativas). La DD puede ser
funcional y transitoria.
Para Aurigemma, Zile y Gaasch[10] DD indica una anormalidad en la distensibilidad, llenado o
relajación del VI, sea normal o no la Fr.Ey, y sea o no sintomático el paciente. La DD se refiere a
propiedades mecánicas diastólicas anormales del ventrículo y se presenta en todos los casos de
IC. Insuficiencia cardiaca diastólica (ICd) define a pacientes con semiología de IC, Fr.Ey normal,
y DD. Los pacientes con ICd generalmente presentan HVI concéntrica con VFD normal, y aumento
del espesor de la pared ventricular.
Aspectos clínicos
194
El Grupo de Estudio Europeo de la Insuficiencia Cardíaca Diastólica[8] ha propuesto los

siguientes criterios diagnósticos: a) Presencia de signos y síntomas de IC; b) FS normal o casi
normal, con dimensiones y volúmenes cardíacos normales; c) evidencias de anormalidades
ventriculares, puestas de manifiesto por: 1) RIV enlentecida; 2) LLv precoz enlentecido; 3)
complianza ventricular disminuida.
Según Vasan y Levy[9] los criterios para el diagnóstico de DD pueden dividirse en Definitivos,
Probables y Posibles: 1) Evidencia definitiva de IC con DD, que incluye: a) signos y síntomas de
IC, con sustento de métodos complementarios -tales como radiografía de tórax - y respuesta
clínica favorable a tratamiento diurético, con/sin documentación de presión de LLv elevada en
reposo, en ejercicio o en respuesta a carga de volumen y/o a un bajo índice cardíaco; b) Evidencia
objetiva de FS de VI normal en proximidad al episodio de IC (con Fracción de eyección >0,50
dentro de las 72 hs. de un episodio de IC); y c) Evidencia objetiva de DD (índices de
relajación/llenado/distensibilidad anormales en el cateterismo) . 2) Diagnóstico probable de IC:
Consta de los enunciados a) y b) que hemos visto en Evidencia definitiva de IC, pero no tiene c), o
sea que no hay evidencias objetivas de DD. El diagnóstico es sólo probable cuando hay la misma
evidencia de FS normal en proximidad al cuadro de IC, pero no hay información concluyente sobre
DD. 3) Diagnóstico posible cuando hay evidencia objetiva de FS normal pero no en el momento
del cuadro de IC, y falta la evidencia objetiva de DD. El diagnóstico de “posible” puede llevarse a
“probable” cuando: 1) Hay presión arterial (PA) marcadamente elevada durante el episodio de IC;
2) Hay HVI concéntrica en el ecocardiograma sin anormalidades de la motilidad parietal; 3) Hay
taquiarritmia con disminución del período de LLv; 4) Puede precipitarse el episodio por la infusión
intravenosa de líquidos en poca cantidad; 5) Se produce mejoría clínica con tratamiento que haya
sido dirigido a la causa de la DD (bajar la PA y la FC, restituir la sincronía AV).
La definición convencional de DD se apoya en que hay FS preservada con Fr.Ey >50% y el
cuadro clínico de DD. La hipótesis de Yu y col.[11] es que la DS y la DD coexisten, hasta en el caso
mismo de DDp . De esta forma compararon la FS con la FD en pacientes con ICs, ICd y DD
aislada, encontrando amplia prevalencia de DS en casos previamente diagnósticados como de ICd
o de DDp.
La DD que acompaña a la DS ha sido establecida como un componente de IC que puede
predecir evoluciones adversas.
La dificultad para el LLv se hace evidente con el ecocardiograma, que muestra alteración de la
relajación y/o existencia de un síndrome restrictivo; el ecocardiograma es actualmente la técnica
no invasiva de elección para la evaluación de aspectos de la FD [12-17] .
El tiempo de desaceleraciön (Eco-Doppler) del LLv rápido, cuando es corto (<= 125 ms ), es un
poderoso factor predictivo de mal pronóstico en pacientes con DS , sea sintomática o
asintomática[18,19].
Epidemiología
195
En una revisión de 31 estudios de pacientes con ICFSP - realizado en Framingham por Vasan
[9]
y col. - la prevalencia de normalidad sistólica varió de 13 al 74% y la mortalidad anual del 1,3 al
17,5%. Los síntomas y signos fueron similares a los que presentaron los aquejados de DS. La DD
[9,20,21]
es más prevalente y se acompaña de peor pronóstico en la mujer y en la raza negra .
[22]
Según Hogg y col. hay solamente dos estudios de incidencia de IC en los cuales se
diferencia entre función preservada o reducida: en el estudio Olmsted County se identificaron 216
pacientes con IC de reciente comienzo durante el año 1991, de los cuales el 39% presentó FS
preservada (Fr.Ey =>50%): predominando en esos pacientes el sexo femenino. En el estudio
Bromley CHF se detectaron 332 nuevos casos de IC entre Febrero de 1996 y Abril de 1997, y el
16% de los pacientes presentó FS preservada, el 68% FS de leve a moderadamente reducida y el
16% con DS severa. En el Olmsted County se realizaron ecocardiogramas solamente en el 63%
de los pacientes.
En el Omlsted County la mortalidad en los casos de ICFSP y en los con FS reducida, fue
similar en los mayores de 65 años, mientras que en los menores de esa edad fue inferior en la
ICFSP[23].
Fisiopatología
Diversos mecanismos intervienen en la diástole[24]: 1) Declinación del estado activo, luego de la

sístole; 2) Liberación en diástole precoz de energía potencial almacenada durante sístole (a
consecuencia de compresión o estiramiento de tejido conectivo); 3) Cambios rápidos de presión
en aurícula y ventrículo; 4) Flujo transmitral; 5) Interacción ventrículo derecho y pericardio; 6)
sístole auricular. Las mediciones de parámetros diastólicos son críticamente dependientes de la
presión de llenado ventricular.
Son fundamentalmente tres las características de la FD que se miden directamente: 1) La
relajación ventricular; 2) la PFD; y 3) La complianza efectiva[25,26].
De acuerdo con Brutsaert[5] en el corazón normal la relajación comienza cuando se ha
completado el 82,5% de la fase isométrica sistólica, que corresponde al 16% de la curva de
eyección ventricular y continúa hasta el
.
final del LLv precoz o rápido. La relajación
comienza por el desacoplamiento de los
puentes de actina-miosina y depende de la
adecuada coordinación secuencial,
homogeneidad y velocidad del mismo asi
como del número de puentes usados en la
sístole precedente; también depende de un
++
ciclo adecuado del Ca que debe ser
retirado del citoplasma y enviado al
Figura 9-1. Las fases de sístole y diástole, según Brutsaert
Retículo Sarcoplásmico, con intervención
de la Ca++ATPasa (SERCA2a), hasta llegar a los bajos niveles diastólicos; esto se hace posible
196
cuando se inactiva el fosfolambán (ver Contractilidad, Cap. 7, en este libro). Otro factor es la
extensión del retroceso elástico causado por compresión por la contracción del miocito durante la
sístole precedente. La influencia de la carga sistólica sobre la relajación subsecuente está
fundamentalmente determinada por la impedancia aórtica[27,28].
Las propiedades miocárdicas vinculadas con la diástole son la relajación y la complacencia o
complianza.
Relajación ventricular
Relajación es el proceso durante el cual el miocardio después de la contracción retorna a su
tensión y longitud inicial. En forma simplista puede decirse que es la tasa y duración de la
disminución de la PVI después de la contracción sistólica[26]. Cualquier proceso que interfiera con
el desacoplamiento de los puentes cruzados o con el removimiento del Ca++ del citosol tiene la
potencialidad de retardar la relajación[1].
También puede modificarse la relajación cuando se cambia la interacción del Ca++ con los
filamentos delgados reguladores o se modifican las proteínas contráctiles[29]. Otra forma de retraso
de la relajación puede estar dada por alteraciones musculares, como pueden ser mutaciones de
miosina. Asi mismo pueden intervenir alteraciones de las proteínas sarcoméricas (por ejemplo de
la titina)[30]. Asimismo las alteraciones de las proteínas contráctiles y sarcoméricas pueden
influenciar la retracción elástica (que se manifiesta como presión negativa para un volumen dado
de fin de sístole si el llenado ventricular es abruptamente impedido).
La titina es un proteína citoesquelética de gran tamaño que se extiende desde las lineas Z
hasta el centro del filamento grueso, y contribuye importantemente a la rigidez del miocardio en
reposo[31]. La fosforilación de la titina por la proteín kinasa A disminuye su rigidez, aumentando la
complianza diastólica, que ayuda al llenado ventricular durante la estimulación simpática. Además
la titina contiene puntos o sitios “calientes” que participan en el señalamiento celular pudiendo
mediar respuestas proliferativas que generan hipertrofias específicas cuando el corazón está
sujeto a estreses mecánicos. En el corazón humano hay dos isoformas de titina, N2BA y N2B,
siendo la N2B menos complaciente que la otra, por lo que predomina en corazones rígidos.
Se ha observado aumento de la expresión de la isoforma N2B de titina en biopsias
endomiocárdicas de pacientes con disfunción diastólica[32].
La titina viene a constituir el tercer miofilamento del sarcómero. En el sarcómero se observa su
anclaje en la línea Z y su extensión hasta la zona M. Está anclada en el disco Z y se extiende
hasta la zona M del sarcómero. La parte de titina ubicada en la banda I es extensible y funciona
como un resorte elástico molecular que cuando se extiende desarrolla fuerza pasiva, mientras que
la ubicada en la banda A es inextensible. Esta proteína interviene en la determinación de la rigidez
muscular pasiva, pero también en el metabolismo proteico, ubicación de enzimas y
posicionamiento de sistemas de membrana de los túbulos T y del retículo sarcoplásmico[33]. La
isoforma N2BA de titina tiene una zona I extensible mas larga siendo por ello menos rígida.
En una buena revisión sobre la estructura sarcomérica, Palmer[34] señala que el filamento
grueso que emerge de la línea M está constituido por miosina, titina y proteína-C ligante de
197
miosina. La miosina está constituida por las proteínas miosina de cadena pesada, esencial de
cadena liviana y regulatoria de cadena liviana. La elastancia no dependiente de los puentes
cruzados está determinada por las porciones más complacientes de titina, la que se extiende entre
el filamento grueso y la línea Z. La elastancia que depende de los puentes cruzados está
mayormente influenciada por la porciones complacientes de la molécula de miosina que no están
incorporadas en el esqueleto del filamento grueso, o sea la cabeza y las regiones del cuello de la
miosina de cadena pesada, incluyendo a las miosinas de cadena liviana esencial y regulatoria. El
puente de actina/miosina se forma luego de la hidrólisis del ATP por la miosina y tiene la
capacidad de trasladar la energía química del ATP a la energía mecánica del acortamiento del
sarcómero. Las dos isoformas de miosina más prevalentes en el miocardio humano son la V-1 y
la V-3, constituidas por miosina-α de cadena pesada y miosina-β de cadena pesada,
respectivamente. En la IC la miosina-α de cadena pesada es reemplazada por miosina-β de
cadena pesada para preservar la producción de fuerza conservando la utilización de ATP aunque
en detrimento de la velocidad de acortamiento y la relajación dependiente del miofilamento; hay
además regulación hacia arriba de la miosina esencial de cadena liviana auricular que aumenta la
velocidad de acortamiento recobrando potencia durante la sístole, pero no compensando la
disminución de la relajación. Hay un aumento de la sensibilidad del miofilamento al calcio, que
también lleva a disminución de la relajación[34].
La relajación es un proceso activo que consume energía. Influyen sobre la misma factores tales
como cargas internas (fibras cardíacas), cargas externas (estrés de pared, impedancia aórtica), y
la inactivación de la contracción miocárdica donde se produce el desacoplamiento de los puentes
de actina y miosina (generalmente con cierto grado de desuniformidad) y sobre la cual actúan
procesos metabólicos, nerviosos y humorales[35].
A partir de los conceptos de Brutsaert, sabemos que las cargas influyen sobre la relajación[5]
aunque la precarga tendría poca influencia negativa[1].. El aumento de la poscarga, cuando es
leve, es compensado por el ventrículo, pero cuando el incremento es importante se induce un
marcado retardo de la relajación[6], teniendo mayor efecto aquellas cargas ejercidas tardíamente
en la sístole[36,37]. Cuando la función cardiaca está severamente afectada un aumento aun
pequeño de poscarga enlentece marcadamente la caida de presión del VI.
Kawaguchi[38] ha demostrado retardo de la relajación en la hipertensión arterial inducida por
hand-grip pero por otro lado cuando se reduce la poscarga en pacientes con estenosis aórtica se
enlentece el descenso de la PVI[39], indicando la complejidad de estas reacciones que muestran
efectos contrapuestos. Es probable que la fosforilación de la Troponina I por la Proteín-kinasa A
(PKA) intervenga en la interacción poscarga-relajación[40].
Pero como lo señala Kass[1], no se sabe si la relajación contribuye importantemente a las
presiones diastólicas de llenado. El descenso de presión puede ser influenciado por las
superposiciones del llenado ventricular con la distensión muscular y la fuerza aplicadas en el
momento de llenado (presión en el momento de la apertura de la válvula mitral).
198
También entran en juego las propiedades viscoelásticas miocárdicas[1]. A este respecto se ha

supuesto que éstas subyacen como causa del ascenso de presión cuando las tasas de llenado
ventricular son más rápidas, y que se deben a una mayor densidad microtubular y/o a interacción
titina-actina; sin embargo se estima que es poco probable que las mismas reflejen actividad de la
relajación.
Los cambios en las propiedades materiales del miocardio inducidas por la sobrecarga de
presión son causadas en parte, por cambios en las propiedades constitutivas intrínsecas de los
miocitos, consistentes en aumento de la viscosidad miocárdica y la rigidez elástica miocárdica
pasiva[40]. Hay un entramado excesivo microtubular en la sobrecarga de presión que provoca
aumento de la viscosidad miocárdica. También juegan en el aumento de la viscosidad cambios de
proteínas citoesqueléticas como la titina. La relajación ventricular es un proceso dinámico que
transcurre durante la relajación isovolúmica y el LLv rápido, que depende de la captación de Ca++
por el Retículo Sarcoplásmico y por el secuestro del ión desde los miocitos. Estos procesos están
regulados por mecanismos dependientes de ATP, SERCA y bombas de Ca++ del sarcolema. En
miocitos hipertrofiados el ciclo de Ca++ se perturba por alteraciones de la SERCA y de receptores
ryanodínicos, asi como de elementos contráctiles. Las alteraciones del ciclo de Ca++ retrasan la
relajación, (p.ej.la isquemia interfiere con el manejo de Ca++ dependiente del ATP). Los cambios
en la complianza diastólica son consecuencia directa de exceso de complianza de cámara y de la
rigidez de pared, dependiendo la primera del diámetro ventricular y la segunda del espesor de la
pared ventricular, presencia de hipértrofia miocítica y de fibrosis miocárdica
En ratas tipos Wistar con constricción aórtica por arriba de las arterias renales (hipertensas
renovasculares) y del tipo Dahl sensible a la sal se ha visto que la rigidez miocárdica depende más
de la fibrosis miocárdica que del engrosamiento de la pared ventricular y la hipertrofia miocítica[41].
En esos casos hay un aumento del colágeno intersticial, en especial del tipo fibrilar (tipos I y III) en
los corazones. La acumulación de colágeno fibrilar aumenta la viscoelasticidad y la rigidez pasiva
del miocardio hipertrofiado. Probablemente la cascada fibrótica comienza por la acumulación de
macrófagos en el espacio perivascular adyacente a las arterias que expresan ICAM-1 y MCP-1.
Asi se incrementa la expresión de TGF-β en la pared arterial de la rata hipertensa que se asocia
con fuerte inducción de aumento de colágenos tipo I y III . Se pone asi de manifiesto la
intervención de un proceso inflamatorio. Las alteraciones de la distribución del colágeno, asi como
el disbalance entre los colágenos tipo I y III, afecta la rigidez miocárdica y las propiedades
diastólicas.
Las propiedades y condiciones de carga que afectan a las variaciones de presión ventricular
son: 1) La tasa y extensión de la relajación ventricular, propiedad activa; 2) La complianza
ventricular, propiedad pasiva; 3) Las propiedades activas y pasivas de la aurícula izquierda; y 4) El
tamaño y forma de la válvula mitral[42].
Las fases isovolumétrica y de LLv rápido se relacionan con la relajación, mientras que la
“diástole propiamente dicha”, se vincula con la complianza[5].
En la HVI se observa alteración de la relajación, como se demuestra en el estudio MESA (Multi-
Ethnic Study of Atherosclerosis) realizado con Resonancia Magnética Nuclear con “tagging”
199
(marcadores)[43]. En ese estudio (de 4.281 pacientes 235 fueron estudiados con RMN) se
excluyeron aquellos que presentaron cualquier tipo de enfermedad cardiaca. Solamente el 13,9%
de los adultos asintomáticos con HVI presentaron disfunción sistólica global: la función diastólica
regional se encontró claramente reducida en el 30% de los participantes con HVI. En sólo 4
participantes se encontró disminución de la función sistólica regional concomitante con
disminución de la función diastólica regional, corroborando asi que la DD regional es un
mecanismo aparte de IC en pacientes con HVI.
Complianza
Complianza es la relación entre variaciones de volumen y de presión (dV/dP) , o sea entre
propiedades pasivas, que se miden durante la diástole. La recíproca de la complianza es la
elastancia o rigidez (dP/dV). De acuerdo a Brutsaert la sístole se extiende hasta el final del lleno
rápido, y la diástole propiamente dicha esta compuesta de dos fases: la diastasis o lleno lento, y la
contracción auricular. Ver Figura 9-1 y Figura 9-2.
Se ha demostrado en numerosos estudios correlación entre fibrosis miocárdica, rigidez
(elastancia) aumentada y DD, aunque en algunos casos la interacción no ha sido tan evidente.
Hay aspectos que en el momento actual son materia de controversias[1]. La distensibilidad
miocárdica puede vincularse a otros factores más allá de los que intervienen como proteínas
estructurales con propiedades biológicas y físicas especiales como la titina[33] y el colágeno, como
ser los puentes cruzados, con su debido desacoplamiento. En estos últimos es determinante
fundamental el calcio intracelular y el ciclo del mismo,
asi como la sensibilidad al ión de los miofilamentos.
También influye sobre la distensibilidad el metabolismo
energético. La hipoxia disminuye la complianza
ventricular.
Evaluación de la FD. Alteraciones Figura 9-2. A la izquierda Presión

diastólica/Volumen diastólico: mayor
Las técnicas invasivas pueden evaluar tres aspectos pendiente menor complianza. Si la curva de
llenado (pasiva) se desplaza a la izquierda hay
de la FD[26]: 1) El descenso de la presión en la cámara aumento de rigidez. A la derecha Rigidez de
Cámara /Presión. La rigidez de cámara puede
ventricular durante la RIV, evaluada por medio de aumentar con el incremento de volumen
(dependencia de precarga o estiramiento). La
micromanometría intracavitaria; 2) La determinación de curva pasiva de la relación P/V es exponencial
mientras que la relación entre deltaP/deltaV y
la PFD que es la existente en el momento justamente la presión es linear, o sea que la pendiente de
esa relación puede ser tomada como la
anterior al inicio de la contracción, y 3) La complianza, constante de presión de cámara. (Tomado de
cuya medición se deriva del análisis de las relaciones Gaasch W.[24])
simultáneas entre la PVI y el volumen de VI medidos durante el período de LLv . La llamada

complianza de cámara no es en si una denominación correcta dado que la relación ∆V/∆P, por la
cual es definida, no es constante para un corazón dado, sino que es en si misma una función del
volumen de la cavidad; esto se pone de manifiesto por la no linearidad de la curva de
presión/volumen[26].
200
Se consideran clásicamente cuatro fases en la diástole, propuestas por Wiggers (seguiremos

esta división, dado que la de Brutsaert no es por todos aceptada): 1) Fase de relajación
isovolumétrica; 2) Fase de LLv rápido; 3) Fase de LLv lento o diastasis y 4) Fase de LLv tardío o
contracción auricular.
La fase isovolumétrica comienza con el cierre de la válvula aórtica y dura hasta la apertura de
la válvula mitral. Durante esa fase desciende la PVI sin que se observen cambios en el volumen.
Se la evalúa por la determinación de la dP/dt negativa, y calculando la constante de relajación
(tau) por medio del Doppler, aparte de la medición de la duración de la fase. Los eventos que se
presentan durante la fase isovolumétrica son de gran importancia para determinar la FD[27-
30,35,36,42,44-48]
.
Cuando la relajación es anormal se prolonga el TRIV, y se observa una disminución más lenta
de la PVI, y de la tasa de LLv precoz por disminución del GTM[27-30,35,36,42,44-48]. Debe aceptarse la
dependencia de carga de la RIV asumiendo que la caida de la PVI es exponencial desde el
momento de su valor pico (dP/dt) hasta la apertura de la mitral, implicando que la caida de presión
es proporcional a la presión instantánea. La recíproca de la constante de proporcionalidad de esa
relación es idéntica a la Constante de Tiempo de Caida de Presión (T, τ o tau)[36], llamada también
constante de tiempo de relajación
En humanos tau aumenta con la edad avanzada y se acorta en la taquicardia por marcapaseo.
Cae por ejercicio en normales.
La constante tau está frecuentemente prolongada en la enfermedad coronaria (EC), en la
miocardiopatía hipertrófica, o en la HVI severa secundaria. En un músculo aislado la tasa de
declinación de tensión refleja la terminación del estado activo y la tasa de recaptación del Ca++ por
el Retículo Sarcoplásmico. La tasa pico de caída de presión (dP/dt negativo) está largamente
determinada por la presión sistólica pico, pero su utilidad para el diagnóstico de DD se limita por
ser influenciable por las cargas. Valores bajos se ven en pacientes con cardiopatía isquémica y/o
HVI.
El GTM determina el LLv y está influenciado por la velocidad de la relajación y la complianza
del VI[35]. La relajación más rápida se acompaña con un mayor GTM, con mayor LLv en la fase
rápida o precoz y menor en la tardía. Cuando la relajación se lentifica, disminuye la proporción de
llenado precoz y aumenta la proporción aportada por la contracción auricular. Para una misma
tasa de relajación la disminución de la complianza y el aumento asociado de la PAI tienen efecto
opuesto, neutralizando la tasa de relajación enlentecida[35,36].
La PVI - adecuadamente medida - refleja cambios cuando se producen variaciones de la
tensión de pared. Los valores de la PVI pueden ser afectados por la PAI.
Cuando la presión de llenado es alta el TRIV es corto y puede ser de valor cero de tal forma
que la mitral se abre antes de que la curva de presión se haya aproximado a su exponencial.
El movimiento parietal durante la RIV es incoordinado en reposo en aproximadamente el 50% de
los pacientes con angina estable crónica severa . La incoordinación significa apartarse del patrón
normal de la FV[46]. Modificaciones de forma y trastornos de la motilidad regional de la pared
ventricular
201
En la RIV puede alterarse la forma ventricular aunque no el tamaño[35]. En presencia de

enfermedad ventricular los cambios en la forma de la cavidad pueden ser mucho más evidentes;
éstos se ven en pacientes con HVI y particularmente con EC[49].
La incoordinación de la motilidad de pared durante la RIV plantea problemas cuando se quiere
definir el final de sístole. El momento de iniciación de la diástole puede diferir hasta en 100 ms
entre distintas regiones del miocardio[49]. De allí que no puede evaluarse a la motilidad de pared a
través del uso de parámetros como fin de diástole o fin de sístole, sobre todo en pacientes con EC
significativa.
La medición del tiempo de RI es útil para analizar trastornos en pacientes con ICd. Un tiempo
anormalmente corto indica una elevada PAI, la que de por si se asocia con reducción de tolerancia
al ejercicio[27,28,35,42,46-48].
Llenado ventricular
El LLv consta de tres fases: 1) Fase de LLv rápido: 2) Fase de LLv lento o diastasis; 3) Fase de
LLv tardío o contracción auricular.
1) Fase de LLv rápido
La tasa pico de entrada de flujo ocurre tempranamente durante la diástole, alcanzando un valor
de 500-700 ml/s[48]. La tasa de llenado aumenta sustancialmente durante ejercicio. La fracción de
llenado, que es la proporción del volumen latido que entra en el ventrículo durante el primer tercio
de la diástole, tiene un valor de 47±15 % en reposo.
La velocidad pico de flujo depende no solamente del GTM sino del momento en el cual ha
actuado.
La cavidad se hace esférica mientras se va llenando. Hay un aumento del eje menor del 25-
40%, proporcionalmente mayor que en eje largo que es de 10-15%.
La gran parte del LLv diastólico ocurre mientras la PVI está descendiendo. En reposo esto
significa el 55±16% del VS, siendo esta proporción mucho mayor durante ejercicio. En normales
puede existir cierto grado de tensión miocárdica durante el LLv rápido, que se ha denominado
relajación incompleta y que puede deberse a la existencia de un tono desarrollado por las
miofibrillas.
La PVI negativa a la atmosférica es llamada succión ventricular. Para que exista succión
diastólica tiene que haber presión negativa en el ventrículo, y esto sólo puede suceder si la
energía es almacenada en la cámara ventricular durante la sístole, o sea si hay retroceso
(retracción) elástico[28]. El retroceso elástico existirá si el volumen de fin de sístole (VFS) es menor
que el volumen de equillibrio, almacenándose de esta forma energía al ser comprimidos los
elementos elásticos del miocardio, y/o si la energía fue almacenada durante la deformación de la
cámara por torsión. Yellin y Meisner[28] dicen que la PVI siempre cae por debajo de la PAI o sea
que siempre hay un GTM para iniciar el LLv. De no ser así el LLv se lograría exclusivamente con
la contracción auricular, eventualidad probablemente no compatible con la vida. Estos autores
prefieren una definición operacional de la succión diastólica basada en la capacidad potencial del
202
ventrículo de almacenar energía elástica durante la sístole que es retornada en forma de PVI
descendida en la diástole. La significación fisiológica está en el descenso de la presión de llenado.
Se han señalado valores de –18 y –25 mms de Hg para latidos normales y postextrasistólicos.
El fenómeno puede verse en las valvulotomías mitrales con balón.
Después de la apertura de la válvula mitral se produce descenso de la PVI generándose un
GTM de presión. Si se impide experimentalmente el flujo mitral, la PVI disminuirá hasta un nivel
sub-atmosférico, indicando que aún con presión auricular izquierda (PAI) mínima, el ventrículo se
llena[27].
El GTM precoz y la tasa pico de LLv (dV/dtmax) son determinados por la tasa de relajación
ventricular y por la PAI[24]. Cuanto más rápida sea la relajación miocárdica mayor será el aumento
del GTM. La diferencia pico de presión transmitral es una importante determinante de la velocidad
pico del llenado transmitral (onda E del ecocardiograma). La velocidad del flujo mitral también
está determinada por la impedancia de la válvula mitral, efectos inerciales y viscosidad
sanguínea[35]. Las presiones diastólicas del VI están determinadas por la relajación ventricular, la
succión, la elastancia ventricular, la interacción ventricular y las propiedades viscoelásticas. Es
decir que son numerosas las variables que intervienen en la determinación del LLv, y de allí que
sea difícil establecer una correlación estricta entre el flujo transmitral y las presiones de llenado.
En el VI hay un gradiente intraventricular entre la mitral y la punta de la cavidad en la diástole
precoz, que viene a ser una fuerza de comando del flujo mitral-apical[42]. Cuando hay retardo de la
relajación, se produce disminución de ese gradiente que lleva a mayor lentitud de la propagación
del flujo mitral-apical.
La diferencia pico precoz de presión transmitral está determinada por la tasa de relajación, por
la retracción elástica, por la relación presión-volumen del VI y de la AI, y por la presión de llenado
intracavitario operante.
El GTM disminuye y luego transitoriamente se revierte cuando la relajación ventricular se
completa y la sangre llena el ventrículo aumentando la PVI mientras disminuye la PAI. El GTM
invertido primero desacelera y luego detiene el flujo de sangre hacia el VI tempranamente en la
diástole. Aquellas circunstancias acompañadas de rigidez de cámara tienen una más rápida
desaceleración (la cual abarca menos tiempo) del LLv rápido. El LLv rápido ocupa 1/3 de la
diástole y durante esa fase entran en el ventrículo aproximadamente dos tercios del VFD.
2) LLv lento o diastasis

Es el momento cuando las presiones de la aurícula y el ventrículo están prácticamente
equilibradas sirviendo la aurícula como un conducto o pasaje que lleva la sangre de las venas
pulmonares al ventrículo.
3) LLv tardío
Es producido por la contracción auricular, siendo la relación de LLv rápido a LLv tardío de 3:1,
con respecto a aporte de volumen diastólico. La contracción auricular contribuye hasta el 20-25%
del LLv. La contracción auricular aumenta la PFD y el VFD del VI, pero produce solo un pequeño
203
incremento de la presión media de las venas pulmonares; es un amplificador elevador o

potenciador para el VI, maximizando el LLv y protegiendo a los pulmones de una elevación de la
PFD del VI. Esta función potenciadora auricular no es fundamental dado que, como hemos dicho,
la mayor parte del LLv se produce tempranamente en la diástole.
Un concepto equivocado habitual es el de asimilar llenado diastólico con precarga: debe
hacerse una distinción entre fuerzas que se presentan tempranamente (fase isovolumétrica y LLv
rápido) que representan la "carga de alargamiento", de la precarga que es la fuerza aplicada al
miocardio al fin de la diástole.
El momento de transición de contracción miocárdica a relajación sucede muy precozmente en
el ciclo cardíaco. En especies de animales mamíferos con manejo de Ca++ similar al humano, la
transición aparece cuando el 82,5% de la presión pico isovolumétrica de VI se ha desarrollado, el
[48,50,51]
cual corresponde al 16% de la duración de la eyección cuando la poscarga es normal . El
momento de esa transición se mantiene igual después de tratamiento con bloqueantes beta-
adrenérgicos, o cuando hay inducción de atontamiento miocárdico.
Insuficiencia cardiaca experimental por marcapaseo

[42]
Son interesantes los experimentos de Little y Cheng quienes observaron la secuencia de
alteraciones observables en perros a quienes produjeron IC por medio de marcapaseo a alta
frecuencia. A las 4 semanas de marcapaseo se observó un incremento progresivo de rigidez
diastólica ventricular anticipando en 4 semanas el desarrollo de miocardiopatía congestiva.
La secuencia de eventos desde el inicio fue la siguiente: a los 4 días se comenzó a ver una disminución de la
Tabla 9-1. Anormalidades Causas bioquímicas tasa pico de LLv precoz y un aumento
hemodinámicas compensador de la tasa de LLv diastólico durante
Relajación retardada la contracción auricular, tal como pasa en casos
Disminución –dP/dt Alteraciones SERCA2 de DD leve. El LLv rápido disminuido se asoció
Disminución LLv en diástole Aumento afinidad Ca++ de
con disminución del gradiente PAI-PVI diastólico,
precoz troponina
Relajación incompleta a su vez debida a un aumento de la PVI mínima
Presión aumentada y Colágeno aumentado asociada a un retardo de la relajación,
llenado (fibrosis) manteniéndose sin cambios la PAI. Después de 7
alterado a través de la Remoción incompl de Ca++ días de marcapaseo, aparecieron evidencias
diástole de troponina precoces de IC congestiva, con aumentos
Disminución afinidad de Ca++ moderados de PAI y volumen de VI. La tasa pico
de SERCA2 de llenado volvió a sus valores iniciales
Ligaduras de rigor
Sobrecarga citosólica de estableciéndose seudo-normalización (ver mas
Ca++ adelante, en diagnóstico por Ecocardiografía
Disminución de complianza Aumento colágeno y Doppler), por reestablecimiento del gradiente
Presión aumentada y anormalidades cito- consecutivo a aumento de la PAI.
llenado alterado esqueléticas Después de 4 semanas de marcapaseo se había
al final de la diástole Ligaduras de rigor desarrollado IC congestiva severa con marcado
persistentes aumento de la PAI diastólica y PFDVI e incremento
del volumen ventricular. El patrón de LLv de esos animales fue restrictivo. La tasa pico de llenado precoz se
incrementó en más de un 50% por arriba de valores control. Hubo aumento del gradiente AI-VI debido a un
marcado incremento de la PAI.
En resumen, la secuencia mostró que inicialmente el LLv se reduce por efectos de relajación ventricular
retardada. Con IC más severa, aparece seudonormalización con aumento de PAI pese a que persiste el retardo de
la relajación. Ya en pleno cuadro de IC severa aumenta el flujo precoz, disminuye el tiempo de desaceleración y la
rigidez ventricular aumenta.
Llenado ventricular en circunstancias patológicas

Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y deformación ventricular
Han sido tratados extensamente en el Capítulo 7
204
Mecanismos bioquímicos
Katz[25,31] ha resumido los distintos mecanismos bioquímicos que pueden alterar el llenado
ventrícular en el corazón en insuficiencia (Tabla 9-1)
El corazón senil Tabla 9-2. Cambios por la edad en distintos sectores que pueden
afectar la función diastólica, según Kitzman[54].
Composición miocárdica:
Se dice que la DD es esencialmente una
fibrosis y acumulación de colágeno
enfermedad del anciano. En un meta-análisis de
degeneración miocítica
Vasan y col.[9,52] la incidencia total en una amiloidosis senil
población de pacientes con IC fue del 30-35%. Estructura cardíaca:
Los menores de 65 años tienen una incidencia del Masa incrementada

Aumento de espesor de pared ventricular
15% mientras que los mayores de 70 años tienen
Disminución de VI y aumento de tamaño de AI
una incidencia de DD con Fr.Ey. normal de 40- Aumento del diámetro aórtico
50%. Válvulas
En la senectud hay aumento del tamaño (volumen) de Engrosamiento y calcificación de valvas
los miocitos cardiacos que se acompaña de aumento local
[53] Calcificación del anillo mitral
del colágeno . Se observa aumento del espesor de la
pared ventricular izquierda que sería consecuencia del Pericardio
aumento de la presión sistólica y disminución de la
Distensibilidad disminuida
complianza aórtica. En los corazones de los ancianos se
observan aumentos en el colágeno con subsecuente Vasculatura
fibrosis, indicando participación de tanto del sector
miocítico como del no miocítico en la hipertrofia. Tambíén Aumento de la presión arterial media y sistólica
puede haber una disminución del número de miocitos y Aumento de la impedancia aórtica
alteraciones degenerativas, con glucógenolisis anormal y
depósito de lipofuscina. En los mayores de 85 años
pueden aparecer depósitos de amiloide. La reducción del
[55]
número de los miocitos es atribuible a apoptosis y a necrosis . El estiramiento miocítico también lleva a
[56]
apoptosis , y favorece la liberación de factores de crecimiento, entre ellos de Ang II, la cual también induce
apoptosis.
Se encuentra con frecuencia un desproporcionado aumento del espesor del tabique interventricular en
ancianos sin enfermedad cardiaca aparente, habiéndose denominado este hallazgo tabique interventricular
[57-59]
sigmoideo o septum senil .
La complianza auricular izquierda está aumentada y se ve aumento del tamaño de la cavidad vinculada a la
[60-63]
disminución de complianza del ventrículo izquierdo; implicando disminución de la tasa de llenado ventricular .
[64]
También se observa aumento del tamaño de la aurícula izquierda .
Las circunferencias de inserción de las válvulas aumentan con la edad habiéndose observado pór ejemplo que
en nonagenarios la circunferencia de la válvula aórtica se asemeja a la de la válvula mitral, sin que tenga que
[54] [64]
existir regurgitación . En la válvula mitral puede verse calcificación del anillo , y también aparecen
calcificaciones en el anillo aórtico, generando insuficiencia mitral o estenosis aórtica severa.
El grosor de las valvas aumenta con la edad observándose aumento del incremento de colágeno y depósitos
cálcicos en las mismas, que en la válvula aórtica configuran la llamada “esclerosis aórtica” , presente en el 26% de
los casos de la población añosa de Cardiovascular Health Study (CHS). El mayor grosor va incrementándose con
[44]
la edad, sobre todo en los bordes marginales . En algunos casos pequeños cambios en la resistencia de la
válvula aórtica pueden significar alteración de la función diastólica.
[65]
Hundley, Kitzman, Morgan y col. señalan que los pacientes ancianos con DD primaria tienen disminución de
la distensibilidad aórtica que se correlaciona y contribuye a la intolerancia al ejercicio de estos pacientes.
[66]
O’Rourke, en una Editorial comentando el trabajo anterior , destaca la posibilidad de que la DD sea causada por
las ondas reflejadas aórticas a consecuencia de su disminución de distensibilidad.
En la ancianidad las grandes arterias se dilatan. La íntima se ve engrosada y la media aumenta su contenido de
++
colágeno y de elastina. Las CMLV modifican su aparato contráctil y el control del tránsito de Ca por los
receptores de superficie. Las CMLV producen mayores cantidades de métaloproteínasas. Aparecen soluciones de
[67]
continuidad en la lámina elástica interna por la degradación de elastina por elastasas y gelatinasas .
Se ha demostrado en un importante estudio comunitario de Redfield y col.[68] que la rigidez
(elastancia) arterial aumenta con la edad, es mayor en la mujer que en el hombre, y se observa en
personas sin enfermedad cardiaca. La elastancia se calcula a partir del volumen sistólico y la
presión arterial y se la indexa dividiéndola por la superficie corporal (EaI). El índice incorpora
resistencia, carga pulsátil, e intervalos de tiempo diastólicos y sistólicos, los cuales son
influenciados por la frecuencia cardiaca. Las diferencias relacionadas con edad y sexo son el
205
resultado de aumentos de la carga oscilatoria. El proceso comienza con el aumento de rigidez

arterial, apareciendo luego aumento de la elastancia sistólica. Ambas circunstancias, o sea
aumento de la elastancia arterial y sistólica, provocan alteración de la relajación inducida por
mayor carga. De esta forma estos fenómenos contribuyen a la intolerancia al ejercicio y pueden
predisponer a la DD con Fr.Ey preservada.
La FS no se altera mayormente en el anciano, mientras que la FD muestra cambios importantes. Hay
aumento de la elastancia del VI y retardo de la relajación con disminución de la tasa de LLv; el LLv se hace
dependiente de la contracción auricular, que se hace más potente. Clínicamente esto no se manifiesta salvo en
condiciones tales como la HTA, que genera un cierto grado de IC con FS preservada. No hay acuerdo con respecto
a si existen o no cambios en el VM vinculados con la ancianidad. Se observan diferencias en la adecuación
cardiovascular al ejercicio: los ancianos – para incrementar su VS - aumentan su VFD ante cierta dificultad de
incrementar la FC paralelamente a la intensidad del ejercicio, mientras que los más jóvenes usan precisamente
éste último mecanismo. Hay cambios anatómicos importantes en la senectud, como puede verse en la Tabla 9-2
[54]
tomado de Kitzman , y modificado.
Es probable que la rigidez arterial influya, por aumento de la impedancia aórtica, sobre la FD, tal como se
[38]
demuestra en un estudio de Kawaguchi y col. .
Alteraciones de la relajación. Influencia

Sobrecarga de presión Isquemia Hipertrofia Infarto miocárdico
de la poscarga. En condiciones
normales la relajación se completa durante Relajación anormal y aumento rigidez
el LLv rápido cerca del mínimo de Presión Aumento presión llenado
de ventrículo izquierdo (PVI). La elevación Llenado rápido Presiones pulmonares elevadas

PAI elevada
anormal durante ejercicio F.A. y VM(-)

de la poscarga retarda la caída de PVI, y el
Tolerancia ejercicio Tolerancia ejercicio (-) < tolerancia ejerc. y
retardo se relaciona con la función sistólica normal signos de IC
cardíaca. En corazones normales una ANORMALIDADES DISFUNCION INSUFICIENCIA

DIASTOLICAS DIASTOLICA CARDIACA
pequeña elevación de la PVI sistólica es DIASTOLICA
Tabla 9-3. Resumen de factores que intervienen en la disfunción
equivalente a una carga que soporta la
diastólica
contracción y se sigue por una iniciación
retardada de la declinación de la PVI y tasa de la misma ligeramente incrementada. Cuando se
eleva la PVI sistólica de forma tal que desarrolle presión más allá de la transición entre contracción
y relajación se producirá una respuesta similar a la provocada por una carga de relajación, o sea
un inicio precoz de relajación con una tasa menor de caida de PVI. El corazón insuficiente muestra
esta última respuesta, aún con pequeñas cargas de contracción. Estas variaciones se explican
por el concepto de carga relativa, que es la relación entre PVI sistólica con la PVI isovolumétrica,
expresada en por ciento (normal 50-60%).
Una misma PVI sistólica representa una más alta carga relativa en un corazón insuficiente que
en un normal. Cuando la carga relativa aumenta pero es aún baja (menos del 82,5% de carga
relativa), la reserva de poscarga está aún disponible permitiendo al corazón afrontar el aumento de
poscarga con un inicio más lento y una tasa ligeramente mayor de caída de PVI; siendo ésta una
compensación que se relaciona con un incremento de los puentes de actina-miosina.. Cuando la
carga relativa es alta (por arriba del 82,5% de carga relativa) la caída de PVI se inicia más
precozmente y es más lenta, planteando una discordancia (mismatch) de la poscarga con la
relajación[26-28,42].
La reserva de poscarga es la capacidad del ventrículo de adaptarse a elevaciones de la
poscarga con cambios limitados de volumen, sin retardo de la caída de PVI y sin DD. Cuando la
206
poscarga es demasiado grande o cuando la función cardiaca está alterada y la carga relativa
elevada, la reserva de poscarga llega a su límite.
En el corazón insuficiente puede observarse esa discordancia aún en la presencia de presiones
sistólicas normales. A esto se le añade el aumento de estrés de pared consecutivo a cambios
geométricos del ventrículo ante similares presiones sistólicas. El corazón insuficiente opera a una
alta carga relativa con PVI sistólica normal o aún reducida, o sea que la discordancia de poscarga
con baja Fr.Ey. y relajación lenta está presente de base.
En la Tabla 9-3 se han resumido distintos factores que intervienen en la Insuficiencia diastólica.
En la IC hay manifiestas anormalidades de la FV izquierda diastólica, que incluyen disminución
de la complianza y prolongación de la RIV, vinculadas a trastornos del lusitropismo (recaptación
del Ca++, sensibilidad de los miofilamentos al Ca++, inactivación de los puentes de actina-miosina),
cambios en la magnitud y uniformidad de la carga sistólica, y alteraciones de la longitud y volumen
de las miofibrillas. Habría sensibilidad aumentada de la relajación a alteraciones transitorias de las
cargas sistólicas, según Prabhu[67]. En el corazón normal la relajación es dependiente de la
magnitud y ubicación temporal de la carga sistólica. Cuando hay aumentos de la carga dentro de
límites fisiológicos se enlentece la relajación, siendo más pronunciado el efecto si el aumento de
carga ocurre tardíamente en la eyección. Las cargas sistólicas durante la fase precoz de la
eyección retrasan el inicio de la relajación, mientras que las que se producen mas tardíamente
acortan el inicio[37,69-71].
El LLv rápido depende críticamente de que los mecanismos de RIV estén intactos. Hay fuerte
correlación entre prolongación del TRIV y reducción de la velocidad pico del LLv rápido.
Pueden existir gradientes dentro del mismo ventrículo durante la RIV. La motilidad de la pared
(regional) y los cambios asociados de su espesor durante la RIV afectan la relación entre estrés de
pared y presión de la cavidad
En un estudio de Leite Moreira, Correia Pinto y Gillebert[50], en conejos, el incremento de
poscarga excediendo el 80% de la presión pico isovolumétrica aumentó las presiones diastólicas
y produjo un importante cambio de la relación diastólica . La conclusión de los autores fue que
trastornos reversibles de la relajación dependientes de la poscarga, pueden contribuir a elevar las
presiones diastólicas en pacientes con IC congestiva, en los cuales la discordancia de poscarga
puede ser inducida durante ejercicio moderado o aún existir en reposo: La discordancia de
poscarga es un factor causal, explicando en parte como vasodilatadores (que reducen la
poscarga) y agentes inotrópicos (que aceleran la relajación y disminuyen la carga relativa) pueden
bajar las presiones de llenado en el corazón insuficiente.
Modificaciones con el ejercicio
Durante el ejercicio se incrementa el volumen minuto, a expensas del volumen sistólico

aumentado, de la mayor frecuencia cardiaca, y de la disminución de la resistencia periférica. Es
asi que sólo puede lograrse el aumento de VM por el incremento del flujo transmitral, que requiere
mayor GTM. Al no aumentar la PAI sustancialmente, debe suponerse una disminución de la PVI
en la diástole precoz.
207
Little, Kitzman y Cheng encuentran en ejercicio submáximo, un cambio con desviación hacia
abajo de la porción precoz diastólica del asa presión/volumen de VI[71] , que explica el aumento de
GTM, dado que no se observa aumento de la PAI.
En la IC está alterada la tolerancia a ejercicio[71-74], pero para el diagnóstico hay pobre
correlación entre medidas de capacidad funcional y de FV. Durante el ejercicio aumenta la tasa de
LLv pico diastólico precoz (E) y el gradiente A-V precoz diastólico. La taquicardia provoca
disminución proporcional mayor de la duración de la diástole que de la sístole.
Aparentemente la capacidad para ejercicio en la IC está más ligada con el nivel de PAI que con
la Fr.Ey. El mecanismo del flujo transmitral aumentado en la diástole precoz está vinculado al
aumento de la PAI; esto se acompaña de disminución de la tasa de caida de PVI isovolumétrica, y
la porción precoz diastólica del asa de presión-volumen se desplaza hacia arriba y hacia la
derecha (durante ejercicio), contrastando con la relajación más rápida y el desplazamiento hacia
abajo del asa de la relación presión-volumen observable en normales.
El aumento del flujo transmitral no se explica por aumento de la contracción auricular, aunque
existe incremento de la PAI. En la IC no solamente son anormales en reposo la relajación VI y las
presiones diastólicas precoces sino que en vez de mejorar - como se ve en normales - la
disfunción diastólica se exacerba durante el ejercicio, la cual contribuye a la disnea que limita la
tolerancia.
En pacientes con IM reciente que presentan reducida capacidad para ejercicio, existe
disfunción diastólica objetivable por la presencia de un aumento de la relación ∆PW/∆EDV (delta
presión wedge/delta volumen fin de diástole)[63].
Los pacientes con DD primaria tiene reducida tolerancia al ejercicio aún siendo asintomáticos
en reposo[65].
Otros factores
La disfunción ventricular diastólica no influencia el LLv rápido salvo que modifique los
gradientes A-V: por eso no es posible disociar los efectos de la DD de los de condiciones
anormales de llenado. Los eventos que suceden durante la RI influencian consistentemente el LLv
rápido; si está prolongada o hay incoordinación se
reduce el LLv rápido y se prolonga el tiempo de
desaceleración.
Hemos visto que con la mayor edad el TRIV aumenta
y la velocidad de la onda E del ecocardiograma Doppler
cae. La combinación de la duración del TRIV y la
extensión de la incoordinación de motilidad parietal dan
Figura 9-3 Curva de P/V mostrando
cuenta de la mayoría de la variaciones de E/A. Si ambos desplazamiento arriba y a la izquierda en caso de
disfunción diastólica
son normales la relación E/A en el Doppler será normal
exista o no enfermedad ventricular diastólica.
208
Secuencia del llenado ventricular. Rigidez y complianza
En el LLv la presión se va incrementando en forma exponencial, dado que hay mayor rigidez a
medida que aumenta el estiramiento. De allí que las curvas de LLv serán distintas de acuerdo a la
presencia de mayor o menor complianza. En el gráfico de presión volumen la curva de LLv se
desplazará a la izquierda cuando sea menor la complianza y a la derecha en el caso opuesto.
Cuando se pierden las propiedades elásticas del miocardio se produce una disminución de la
complianza y cuando se altera la dinámica de la relajación hay un aumento de la tensión de la
pared miocárdica durante la diástole. Es decir que puede existir DD por alteración de propiedades
del corazón, pasivas y activas, interrelacionadas, y ambas producen aumento de las presiones
venosas con congestión circulatoria venosa pulmonar[75].
Es conveniente establecer una distinción entre rigidez (elastancia) de cámara (dP/dV) y
rigidez miocárdica (dσ/dε =derivada de stress/derivada de strain)  El σ (stress) es la fuerza por
unidad del área de sección del material en estudio (se expresa por dinas/cm²), mientras que ε
(strain) es la deformación del material que produce la aplicación de una fuerza. La rigidez de
cámara describe la dificultad existente para el LLv (la cantidad de variaciones de presión durante
el LLv), o sea que implica el comportamiento de la presión en el ventrículo con diferentes
volúmenes y depende de las propiedades miocárdicas y de la geometría ventricular en función de
la pared (espesor, forma y tamaño), de la interacción ventricular, de la eventual restricción
pericárdica y de la presión intratorácica.
En una gráfica de Presión-diastólica/Volumen-diastólico la relación que se establece entre las
variables es curvilínea y la pendiente de la tangente en cada punto de esa línea es la rigidez de
cámara a ese nivel. Cuanto mas lleno está el ventrículo mayor es la pendiente y por ende la
rigidez de cámara. Figura 9-3
La rigidez miocárdica se define como la pendiente de una línea que relaciona la rigidez
muscular y el stress diastólico de pared ventricular; siendo rigidez muscular calculable como la
pendiente de la relación curvilínea miocárdica entre stress y strain a cada nivel de stress.
Representa la resistencia al estiramiento cuando el miocardio es sometido a un stress.
Como ejemplo : un aumento del volumen en un paciente con hipertrofia ventricular concéntrica,
con rigidez de cámara aumentada, produce un mayor incremento de la presión diastólica que lo
que sucede con el mismo aumento de volumen en un corazón normal. O sea que hay un mayor
aumento de presión por cada unidad de cambio de volumen.
Es de gran utilidad para comprender estos conceptos la relación cuantitativa entre rigidez de
cámara, volumen de cámara y masa de pared, y rigidez miocárdica propuesta por Mirsky (cit. por
Gaasch[75,76]):
dP/dV = E/V(1+V/M)
donde E es la rigidez elástica miocárdica, V es el volumen de la cámara, y M la masa de la pared
ventricular. La rigidez elástica miocárdica (E) es aproximadamente igual al producto de una
constante de rigidez (km) y el σ operacional. De tal forma un ventrículo puede mostrar rigidez de
cámara aumentada en presencia de rigidez miocárdica normal si la relación V/M esta baja o
209
descendida, o a la inversa un ventrículo con rigidez de cámara normal (o descendida) puede tener
aumento de la rigidez miocárdica si la relación V/M está aumentada.
Las anormalidades de la función diastólica pueden ser clasificadas como resultantes de
relajación anormal o complianza anormal. La DD es frecuentemente el resultado de una
convergencia de factores como edad avanzada,
Tabla 9-4: Anormalidades diastólicas
disfunción renal, hipertrofia ventricular izquierda y
principales y sus causas[6]
Relajación retardada o incompleta: perfusión coronaria alterada.
Hipertrofia ventricular
Asincronía Es poco habitual que la DS se presente aislada,
Isquemia
dado que casi siempre se acompaña de cierto grado de
Llenado ventricular reducido
Llenado rápido: DD. Las causas más comunes son la miocardiopatía
Relajación retardada
Asincronía isquémica por insuficiencia coronaria y la HTA, siguiendo
Llenado tardío (contracción auricular):
Patrón restrictivo la miocardiopatía dilatada[6].
Dilatación de cámara
Aumento de rigidez miocárdica (aumento de colágeno)

Hipertrofia ventricular
HTA
Infarto de miocardio Factores que intervienen en la fisiopatología
Dilatación de cámara
Analizando los factores que intervienen en la
[6]
fisiopatología de la DD, Federman y Hess destacan los siguientes: a) relajación retardada; b)
llenado reducido y c) acumulación de colágeno. Ver Tabla 9-4.
Hay además circunstancias que influencian el llenado ventricular, como se ve en la Tabla IV.
[77]
Parmley ha propuesto una clasificación de los factores mecánicos y funcionales que
intervienen (Tabla 9-5). Señala como factor fundamental de DD la hipertrofia ventricular.
Tabla 9-5 La liberación de factores presores y depresores por el endotelio
Condiciones de carga coronario contribuyen a modular el desempeño cardíaco. Esto ,

[78]
Frecuencia cardiaca segun Paulus , se evidencia por la reducción de la PFS, el inicio
Tau temprano de la relajación ventricular y el aumento de distensibilidad
Restricción pericárdica diastólica ventricular izquierda que se ve en corazones normales
Interacción ventricular con la administración intracoronaria de nitroprusiato (donante de
Flujo coronario óxido nítrico = NO).
Relajación no uniforme
También se ve que el control paracrino de la FD por el endotelio
coronario a través de su producción de NO está influenciado por
Propiedades Cámara
distintos factores neurohumorales. Por ejemplo un alto nivel de
Propiedades miocardio
GMPc que se logra con el ANP (Péptido Natriurético Atrial) potencia
los efectos inotrópico negativo y acelerador de la relajación que induce el NO.
Otro factor presor que interviene y cuya inhibición mejora la función diastólica es la endotelina.
El aumento agudo de la FC aumenta la liberación de NO por la hiperemia reactiva del flujo
coronario, desciende la presión de llenado promoviendo perfusión subendocárdica y acelera la
relajación ventricular prolongando la duración del período diastólico. La reducción de liberación
endotelial de NO como ocurre en el anciano o después de trasplante contribuye a la DD en
estos pacientes.
210
[79]
La DD es frecuente en la HTA., en presencia o no de HVI. Para Mureddu y col. la fase de
relajación activa del VI está alterada en la HTA; hay prolongación del tiempo de relajación
isovolumétrica que es independiente de edad, sexo, presión arterial, tamaño corporal y geometría
y carga de VI . Entonces suponen que el problema estriba en una alteración primaria del proceso
de desactivación .
Las perturbaciones de las funciones sistólica y diastólica coinciden frecuentemente con
++
anormalidades del Ca citosólico libre y están bien documentadas en el corazón hipertrófico y
+ ++
en disfunción. Se han encontrado anormalidades en el intercambio Na -Ca y en la actividad de
[80]
SERCA2a . En el corazón insuficiente cuando se aumenta la frecuencia de estimulación eléctrica
++
miocárdica se produce una disminución del ciclo del Ca citosólico y de la generación de fuerza
sistólica, mientras que en el miocardio normal ocurre exactamente al revés. Se ha visto en
+ ++
animales de experimentación que el aumento de expresión del intercambiador Na /Ca se
[81]
presenta antes que se haga evidente la IC, formando parte de los mecanismos de adaptación .
++
La reducción de la captación del Ca por el RS contribuye a las observadas alteraciones
[82]
dependientes de la frecuencia del acoplamiento éxcito-contráctil .
El estudio de Doppler tisular pulsado está indicado en pacientes con HTA y signos
ecocardiográficos normales de flujo transmitral, para la evaluación de función diastólica
segmentaria de ventrículo izquierdo. Algunos hipertensos con valores normales de flujo transmitral
tienen signos de disfunción diastólica segmentaria. Entre pacientes con geometría ventricular
normal se encontraron signos de disfunción diastólica segmentaria aislada de acuerdo a la
relación E/A en el 60% de los casos y del TRIV en el 50% de los casos[83].La DD no es patrimonio
exclusivo del ventrículo izquierdo. Es común encontrar disfunción diastólica del ventrículo derecho
pacientes con IC e hipertensión pulmonar con función ventricular izquierda normal, siendo por eso
[84]
muy importante su conocimiento y estudio .
En pacientes con DD, se presenta asincronía sistólica en el 33% de los casos, y
asincronía sistólica en el 58%. Hubo asincronía diastólica sin asincronía sistólica en el 25%
(Doppler tisular). El tratamiento médico, en especial el hipotensor en casos de hipertensión
arterial, mejora la asincronía diastólica. Wang J, Kurrelmeyer KM, Torre-Amione G, Nagueh
SF.: Systolic and diastolic dissynchrony in patients with diastolic heart failure and the effect
of medical therapy. J Am Coll Cardiol 2007;49:88-96
Otro de los factores mecánicos es la restricción pericárdica. El pericardio normal es una

estructura relativamente rígida. Limita la distensión cardíaca en pacientes con sobrecarga aguda
[85]
de volumen, y participa en la interacción ventricular .
[86]
Es indiscutible la existencia de una interdependencia diastólica ventricular . Cuando se
aumenta el volumen ventricular derecho se desplaza hacia arriba la relación presión/volumen
izquierda pasando lo mismo pero a la inversa si se incrementa el volumen ventricular izquierdo.
Quiere decir que la sobrecarga de un ventrículo crea un cambio (disminución de la complianza) en
211
la diástole del otro. Estos efectos son independientes del pericardio, pero si éste está intacto la
interdependencia es mas acentuada.
Los ventrículos comparten el septum interventricular (Siv), y cambios de volumen, presión o
complianza en un ventrículo generan cambios en la complianza del otro ventrículo. Este
fenómeno se denomina interacción ventricular diastólica (IVD), en el cual juega un importante
papel la restricción pericárdica[87]. También existe interacción ventricular durante la sístole. El
pericardio aumenta marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presión
diastólica de un ventrículo a medida que el volumen del otro ventrículo sea aumentado. La
posición del Siv al final de la diástole está determinada por el gradiente de presión transeptal de fin
de diástole, siendo convexo cuando es visto desde el ventrículo izquierdo. Este gradiente se
revierte cuando se produce sobrecarga de volumen de ventrículo derecho pero sobre todo con
sobrecarga de presión de ventrículo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se
vuelve cóncavo. En los estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de
la frecuencia cardiaca y del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero
aumento de la Fr.Ey.. Pero en aproximadamente 50% del VO2 máximo el aumento del VM se debe
incremento de la frecuencia cardiaca. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de
Starling por le existencia de una restricción externa al llenado
Tabla 9-V. Factores mecánicos o funcionales[56] Las anormalidades del llenado ventricular derecho
Factores mecánicos Factores funcionales en pacientes con IC se normalizan con los Inhibidores
Hipertrofia ventricular Retardo de relajación de la Enzima de Conversión de la Angiotensina, a
Reestructuración Patrones de relajación alterados
Fibrosis reparativa Isquemia e hipoxia medida que va disminuyendo la restricción al llenado
Restricción pericárdica Sobrecarga de calcio
de cavidades izquierdas[88]. Esto se debe a interacción
Turgor coronario
ventricular directa durante la diástole precoz.
[5,89]
Recordemos que Sys y Brutsaert consideran que la relajación es importantemente
influenciada por la carga sistólica. Un aumento de la presión sistólica precoz (carga contráctil)
causa reducción de la tasa de relajación isovolumétrica, mientras que un descenso de presión da
una tasa mas rápida. Esto ha llevado al interesante planteo de disminuir la carga sistólica como
[90] [91]
forma de mejorar la relajación , como Ishikaza parece haber demostrado .
++
Como la recaptación del Ca es un proceso que requiere energía puede afectarse por
cualquier circunstancia que reduzca las reservas de ATP y de fosfocreatina. El tiempo de
relajación isovolumétrica en el VI normal es de aproximadamente 50 ms. Este tiempo se reduce
cuando las presiones diastólicas aumentan y se prolonga en caso de HVI, isquemia miocárdica e
IC. En presencia de taquicardia y diástole acortada, la relajación retardada puede tener una
significativa influencia sobre las presiones de fin de diástole.
Se ha visto que los corazones con HV presentan prolongación de la relajación y mayor DD que
[92]
corazones normales durante la restricción de aporte energético. Tian y col. señalan que el
aumento de concentración de ADP libre inhibe el monto de liberación del mismo del complejo
actomiosina reduciendo la tasa de ciclamiento de puentes cruzados de actina-miosina, alterando
así la función diastólica. El corazón hipertrofiado y el insuficiente tienen reducida la capacidad de
212
mantener la concentración de ADP libre en un rango bajo, lo que los hace mas susceptibles a la
DD.
Se produce congestión circulatoria venosa pulmonar o disminución del volumen minuto a
consecuencia de la disminución del llenado ventricular por falta de energía del mismo o por
aumento de la rigidez de cámara ventricular; o sea DD, como consecuencia de la alteración de las
propiedades elásticas ventriculares pasivas y activas. Hemos visto anteriormente que cuando se
pierden las propiedades elásticas se produce un aumento de la rigidez de cámara, mientras que
cuando se perturba la relajación hay un aumento de la rigidez miocárdica durante la diástole, y
[93-96]
ambas producen aumento de las presiones venosas .
----------------------------
Los aspectos clínicos de la ICd y de la DD serán tratados en el Capítulo 10
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215
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10 (Parte 1). Clínica
Actualización 1er.Semestre 2006
CAPITULO 10
(1ra. Parte)
CLINICA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Consideraciones generales
Hasta hace algunos pocos años la definición de insuficiencia Abreviaturas
DD= Disfunción diastólica
cardiaca (IC) establecía que era el cuadro clínico causado por la DVIA= Disfunción ventricular
izquierda asintomática
disminución absoluta o relativa del aporte sanguíneo a la economía. ET-1= Endotelina
Así, por ejemplo, la World Health Organización (WHO) señalaba que Fr.Ey.= Fracción de Eyección
FC= Frecuencia cardiaca
desde el punto de vista fisiopatológico la IC debía ser considerada FS= Función sistólica
HV= Hipertrofia ventricular
como la incapacidad del corazón de aportar sangre (y por ende IxC= Indice cardiaco
IC= Insuficiencia cardiaca
nutrientes, fundamentalmente oxígeno) en una tasa acorde con los PW= Presión Wedge
SNC= Sist. Nerv.central
requerimientos de los tejidos en metabolismo en reposo o durante SNS= Sist. Nerv. Simpático
SRA= Sist.Renina Angiotensina
ejercicio. Como comentario agregado acotaba que esa incapacidad VM= Volumen Minuto
VD= Volumen diastólico
se acompaña de respuestas características (nerviosas, hormonales,
La diferencia con la definición de la WHO estriba en que la del NHLBI incluye definitivamente a
la DD, o defecto de llenado, mientras que aquella señala exclusivamente presencia de la falla
sistólica.
[2]
Mas recientemente, Poole-Wilson definió a la IC diciendo que: “es un síndrome causado por
una anormalidad del corazón y reconocido por un patrón característico de respuestas
[3]
hemodinámicas, renales, nerviosas y hormonales.” Para William Kannel se denomina IC “al
estado terminal de enfermedad cardiaca que se presenta después de que el miocardio ha
agotado toda su capacidad de reserva y sus mecanismos compensatorios.”
Finalmente el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)[4] estableció : “Se presenta
IC cuando una anormalidad de la función cardiaca provoca que el corazón falle en impulsar sangre
en la tasa requerida por los tejidos para su metabolismo o cuando el corazón sólo puede hacerlo
en presencia de elevada presión de llenado. La incapacidad del corazón de bombear una cantidad
suficiente de sangre para suplir las necesidades de los tejidos orgánicos puede deberse a un
defectuoso llenado cardíaco y/o a contracción o vaciado dificultado. Los mecanismos
compensatorios aumentan el volumen sanguíneo y elevan las presiones de llenado, la FC, y la
masa muscular cardiaca para mantener la función de bomba y causar redistribución del flujo.
Eventualmente, sin embargo - pese a los mecanismos compensadores - la capacidad del corazón
para contraerse y relajarse declina progresivamente, y la IC empeora.”
[5]
Según la Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology , para que haya IC deben
existir síntomas, siendo sus exponentes esenciales la disnea y la fatiga
215
[1]
renales, y otras) y genera síntomas y signos .
Las diversas etiologías y variables fisiopatológicas generan manifestaciones clínicas diversas
que dificultan el diagnóstico, el pronóstico y el manejo terapéutico.
Aspectos fisiopatológicos
Una visión resumida de la fisiopatología de la IC ha sido presentada en el Capítulo 2, y detallada desde
[6-9]
Capítulo 3 hasta el presente . Recordaremos aquí solamente aspectos esenciales :
I.- La activación del SNS, y la subsecuente vasoconstricción, son el eje de la fisiopatología del síndrome. La
hiperactividad simpática tiene las siguientes características: 1) es un fenómeno precoz en el curso de la
enfermedad, siendo detectable no solamente en las clases funcionales III-IV de la NYHA, sino también en clases I y
II; 2) comprende a las circulaciones coronaria, renal, cerebral y muscular sin observarse cambios en la circulación
cutánea; 3) se relaciona inversamente con el VS y 4) se acopla a disfunción de los barorreceptores arteriales y
[6]
cardiopulmonares. La hiperactividad simpática contribuye a la intolerancia al ejercicio .
II.- Activación del Sistema Renina-Angiotensina (SRA): El SRA contribuye a la vasoconstricción y participa muy
activamente en el restablecimiento o incremento del volumen circulante. La aldosterona - producto de la zona
+
míneralocorticoide de la corteza suprarrenal, de liberación estimulada por la Ang II - provoca retención de Na y de
H O. La aldosterona entre otras acciones interviene en la remodelación, participando en la producción de fibrosis
2
miocárdica a través de la estimulación de la producción de colágeno. Su liberación es estimulada por la
hipokalemia.
III.- El retorno venoso incrementado ocasiona en el ventrículo una más amplia distensión con estiramiento
mayor de las fibras miocárdicas. Así se pone en marcha la Ley de Frank-Starling
IV. Un muy importante mecanismo compensatorio es la hipertrofia ventricular (HV).
V.- El aumento de volumen y presión auriculares estimulan la producción de Péptidos Natriuréticos

Auriculares, que eliminan sodio y agua y son vasodilatadores. Aparte de su papel regulador, estos péptidos han
adquirido un papel de gran importancia como indicadores diagnósticos y pronósticos, y también por la posibilidad
de su uso como agentes terapéuticos .
VI.- El endotelio tiene un papel muy importante en la regulación y modulación cardiovascular.
VII.- El corazón aumenta su inotropismo por estimulación simpática y por mayor estiramiento miocítico por
incremento de llenado ventricular. Cuando hay sobrecarga aguda primero se dilata para enfrentar la distorsión
hemodinámica, pero luego se hipertrofia (la hipertrofia busca alcanzar mayor fuerza contráctil). Es fundamental el
++
intercambio del Ca .
VIII.- La vasoconstricción genera aumento de la impedancia aórtica; habrá así aumento de la poscarga que se
traduce por incremento del estrés de pared ventricular (mayor poscarga) y del consumo de oxígeno.
En resumen: Ante una disminución del VM el organismo pretende compensarla con la vasoconstricción
inducida fundamentalmente por la N-A y la Ang II. Pero la misma motiva incremento de la poscarga ventricular, y
por ello mayor consumo energético miocárdico, que se exacerba por la HV, y la remodelación patológica. El
músculo cardíaco intenta sobrellevar el mayor esfuerzo, pero encuentra que sus propios sistemas están
afectados; asi aparecen dificultades con su función principal, la contractilidad, pero también con su relajación.
Aquí empieza a centrarse el trastorno base, o sea en el nivel celular.
Se agrega a lo anterior el incremento del retorno venoso que implica una carga adicional (aumento de
precarga) con repercusiones metabólicas miocárdicas similares. A nivel vascular el endotelio sensa la imposición
de mecanismos presores e intenta contrarrestarlos con liberación in situ de sustancias depresoras
(vasodilatadoras); Hay además perturbaciones de la regulación de flujos regionales, que van repercutir
grandemente sobre el corazón y la circulación en conjunto. Se liberan péptidos cardíacos vasodilatadores y
natriuréticos que pretender neutralizar el aumento de la resistencia periférica y del retorno venoso.
Clínica de la Insuficiencia cardiaca
Clasificación
Puede verse una clasificación etiológica en el Cuadro 1-I del Capítulo 1[9].
[2]
Desde el punto de vista clínico y siguiendo a Givertz, Colucci y Braunwald es útil distinguir
dentro de las causas: a) causas subyacentes (anormalidades estructurales congénitas y/o
216
adquiridas; b) las causas fundamentales (perturbación de mecanismos fisiológicos y bioquímicos) ;

y c) causas precipitantes.
[3]
Poole-Wilson subclasifica a las causas subyacentes de acuerdo a que exista: a) pérdida de
músculo; b) trastornos de coordinación y tiempo de la contracción; c) Alteración extracelular
(fibrosis, perdida del sostén de las fibras, alteraciones de la geometría ventricular,etc.); y d)
alteraciones celulares estructurales y de su metabolismo y/o función.
Cuando hay pérdida de masa muscular puede decirse que existe una insuficiencia miocárdica
primaria (como por ejemplo en el infarto de miocardio), mientras que la falla funcional a
consecuencia de sobrecarga hemodinámica crónica (de presión o de volúmen) configura la
insuficiencia miocárdica secundaria también conocida como IC disdinámica.
La falla cardiaca puede ser aguda (infarto de miocardio extenso, ruptura valvular, miocarditis) o
crónica, y puede afectar al ventrículo izquierdo, al derecho, o a ambos.
Aspectos clínicos
Dos aspectos fisiopatológicos fundamentales gobiernan la clínica: 1) la disfunción sistólica

(DS), que se define por la presencia de una alteración de la función de bomba ventricular izquierda
puesta en evidencia por una Fr.Ey descendida <= 40%; y 2) la disfunción diastólica (DD). En
casos de DS prácticamente siempre hay un grado menor o mayor de DD, en este caso
secundaria. Se dice que en aproximadamente un 30-40% de todos los casos de IC la FS es
normal o casi normal, siendo la insuficiencia causada por la falla diastólica primaria (insuficiencia
cardiaca diastólica primaria o pura), que se pone de manifiesto por el aumento de la presión de
llenado ventricular, y síntomas de IC. Esta prevalencia ha sido discutida al describir la insuficiencia
y disfunción diastólicas, en el Capitulo 9.
A. Disfunción ventricular izquierda asintomática (DVIA)
Hay un importante número de pacientes con trastornos estructurales y/o funcionales que no
presentan síntomas clínicos, pero que deben ser considerados dentro del espectro de la
insuficiencia cardiaca; han sido reconocidos o agrupados como portadores de “disfunción
ventricular izquierda asintomática” (DVIA).
La DVIA fue incorporada definitivamente a la investigación clínica y a la epidemiología cuando

[1]
en el estudio SOLVD se seleccionó para la rama Prevención a aquellos pacientes que habiendo
sufrido un infarto de miocardio permanecían asintomáticos, pero presentaban una fraccción de
eyección (Fr.Ey.) =< 35%.
Los pacientes con DVIA tienen un consumo pico de oxígeno (VO2 pico) y un tiempo de ejercicio
total ligeramente menores que los controles normales, y mantienen una fuerza muscular
esquelética cercana a la normal, asi como es también normal la resistencia a los esfuerzos y el
tiempo de fatiga, la fuerza de los músculos respiratorios y el flujo sanguíneo máximo a las piernas.
Está preservada la llamada “competencia cronotrópica”, o sea la respuesta adecuada de la
217
frecuencia cardiaca ante los esfuerzos. Los pacientes sintomáticos tienen marcada incompetencia
cronotrópica.
Alguna de las anormalidades periféricas incluyen la hipotrofia muscular que ha sido observada
en la IC leve, pudiendo existir disminución de la calidad de músculo aún en pacientes con
capacidad para ejercicio conservada.
Hay pacientes asintomáticos con severas alteraciones funcionales ventriculares que sin
embargo tienen preservada su capacidad para ejercicio. Podría deberse a que este grupo de
pacientes asintomáticos tenga un VM más
Tabla Sintomático Asintomat. Control P
10-I n= 9 n= 9 n = 26
(ANOVA) adecuado, o que el VS se mantenga a expensas
de un incremento del VD; pero en estos casos el
Edad 55,9±2,5 52,0±1,5 57,8±1,5 0,11 NS
grado de agrandamiento cardiaco es similar al
IMC 25,6±1,2 25,8±0,9 26,5±0,8 0,83 NS
de pacientes sintomáticos y sus VS no difieren.
(kg.m²)
Una explicación plausible sería la presencia de
NYHA 2,9±0,2 I <0,0001
menor difusión local de oxígeno en el grupo
Fr.Ey. 18,8±2,5 16,4±2,1 0,48 NS sintomático, aunque esto no ha sido
%
comprobado. Las anormalidades periféricas
VM 4,7±0,6 4,9±0,5 0,83 NS
existentes consisten en tendencia a disminución
reposo
del trofismo del músculo esquelético asociada a
PFD-VI 24,4±4,5 20,8±3,3 0,53 NS
debilidad muscular y disminución de resistencia
dP/dt 1177±88,2 1114,7±115,9 0,74 NS a los esfuerzos, y reducción de la capacidad
max
vasodilatadora.
DD-VI 7,8±0,4 7,2±0,3 4,9±0,2 <0,0001
Se han encontrado niveles elevados de interleucina-
(cm) 6 (IL-6) - juntamente con el Tumor Necrosis Factor-alfa
(TNF-α y el Interferón-gamma (IFN-γ forman el grupo de
citoquinas proinflamatorias - en pacientes con DVIA,
indicando que la IL-6 puede estar involucrada en la progresión de la disfunción subclínica de VI hacia IC
manifiesta. También IL-6 puede ser un marcador de pacientes que tienen tendencia a progresión, y puede estar
[10]
elevada en pacientes con niveles normales de TNF-α .
En el grupo asintomático hay anormalidades menores de la ventilación con una pendiente
VE/VCO2 (ventilación/producción de anhídrido
DISNEA:
carbónico) aumentada[11].
De esfuerzo/reposo
AUMENTO DE Paroxística Nocturna En un estudio de Harrington y Anker[11] se
PRESION AURICULA Cheyne-Stokes
IZQUIERDA ESTERTORES
AUMENTO PW
puede ver como hay pacientes asintomáticos
H.P. SECUNDARIA
INTOLERANCIA EJERC. con reducción importante de la Fr.Ey..
DISMINUCION DEL
VOLUMEN MINUTO FATIGA
Intolerancia ejercicio Obsérvese en Tabla 10-1 que pacientes
AUMENTO DE INGURGITACION asintomáticos en promedio en Clase

PRESION AURICULA YUGULAR
DERECHA HEPATOMEGALIA Funcional I de la NYHA, tiene también en
EDEMAS
promedio una Fr.Ey. de 16,4±2,1, un dP/dt
Fig. 10-1 aceptable, y un aumentado diámetro diastólico
de 7,2±0,3 cm.
B. Síntomas y signos de IC y su fisiopatología
218
[12]
Los síntomas-signos principales de IC son la disnea, la fatiga y el edema. Parmley
considera que la expresión clínica de la IC se entiende mejor teniendo en cuenta las
anormalidades hemodinámicas: a) El aumento de la presión auricular izquierda, especialmente
durante el ejercicio se relaciona con la disnea en sus variadas formas; b) La reducción del VM,
especialmente la falta de aumento del mismo durante el ejercicio se relaciona en parte con la
fatiga y la reducción de los niveles de energía que se ven en esos pacientes; c) La elevación de la
presión de la aurícula derecha es responsable de la congestión venosa periférica y el edema de
miembros que aparecen con el síndrome. El resultado final es una disminución de la tolerancia al
ejercicio. Síntomas y signos abreviados en Figura 10-1.
En el período inicial de la IC aparece disnea de esfuerzo o sea vinculada a ejercicio (un ejercicio habitual, que
anteriormente no provocaba el síntoma). Luego el paciente toma cuenta de que la dificultad respiratoria se va
acentuando y presentando ante menores niveles de ejercicio. Es habitual que los pacientes se quejen de tos seca,
no productiva, nocturna. En ocasiones se presentan episodios de disnea paroxística con sus cuadros de asma
cardíaco y edema agudo de pulmón.
Criterios mayores Una forma particular de edema agudo de pulmón
Disnea paroxística nocturna es el llamado “flash”, de presentación súbita y
dramática, generalmente asociado a hipertensión
Ingurgitación yugular
arterial severa (esencial o renovascular) o a urgencias
Estertores respiratorios hipertensivas y en los cuales la función sistólica puede
Cardiomegalia (radiológica) estar conservada, y que tiende a ser recurrente. Se
Edema agudo de pulmón pensó en estos casos que el problema radicaba en la
Galope ventricular (3er. Ruido, taquicardia, cadencia) presentación de isquemia aguda, pero se ha visto que
Presión venosa central >16 cm H2O la revascularización no impedía mayormente la
[13-18]
recurrencia . Representa una forma de IC
Tiempo circulatorio >25 seg
diastólica.
Reflujo hepatoyugular El paciente puede presentar, en casos graves,
En autopsia: edema pulmonar, congestion visceral, cardiomegalia disnea permanente aun en reposo, que lo obliga a
Pérdida de peso >4,5 kg en 5 días en respuesta al tratamiento de IC ortopnea (posición sentado en su lecho, apoyando su
Criterios menores espalda en varias almohadas); o también conjunta o
Edema bilateral en tobillos alternativamente disnea que aparece casi
instantáneamente al iniciarse un esfuerzo leve: es la
Tos nocturna
llamada DILE (Disnea Inmediata ante Leve Esfuerzo, o
Disnea con ejercicio común en inglés IDLE).
Hepatomegalia Por la congestión circulatoria pulmonar crónica se
Derrame pleural produce hipertensión pulmonar, que en el transcurso
Disminución en 1/3 de capacidad vital del tiempo llevará a la falla del ventrículo derecho
Taquicardia (FC ≥ 120 latidos/min) apareciendo como consecuencia de la misma signos y
síntomas vinculados a la congestión circulatoria
Tabla 10-II CRITERIOS FRAMINGHAM venosa del sector de las cavas: ingurgitación yugular,
Para el diagnóstico de IC: 2 criterios mayores o un mayor y dos hepatomegalia congestiva dolorosa, y edemas de los
menores (estos no vinculados con otra patología) miembros,
La falla expulsiva del ventrículo izquierdo
genera disminución del VM. Aparecen síntomas de
Tabla 10-III..Sensibilidad
y
especificidad de síntomas y debilidad muscular y fatiga fácil, lasitud y modorra. En el
signos[20].
Sensib. Especific. VP
anciano puede verse confusión, desorientación y
Síntomas somnolencia. Puede presentarse hipotensión arterial,
Disnea 66 52 23
Ortopnea 21 81 2 que va a dificultar el tratamiento con vasodilatadores.
Disnea parox. 33 76 26
Edema 23 80 22
En la IC severa avanzada puede aparecer como
Signos
Pulso>100 pm 7 99 6
manifestación de catabolismo exagerado, pérdida
Estertores 13 91 27
Edema 10 93 3 acentuada de peso corporal y gran consunción muscular
3er. Ruido 31 95 61
Ingurg.yugular 10 92 2 que van a configurar el cuadro de caquexia cardiaca.
ICT 62 67 32
Dao y col.[19], coincidiendo con lo señalado por
VP: Valor predictivo (proporción de pacientes en el
que el signo/síntoma da el diagnóstico correcto). ICT: Cowie[20] (Tabla 10-III), consideran que los signos
Indice cardio-tóracico
clásicos de disnea, edema, estertores pulmonares, tercer
219
ruido e ingurgitación yugular aportan escasa certitud para el diagnóstico de IC en la sala de

emergencias.
Los síntomas vinculados con el ejercicio son la disnea y la fatiga y la disminución de la
tolerancia al ejercicio y tienen pobre sensibilidad para el diagnóstico, aunque bastante
especificidad. Por la poca sensibilidad se hace difícil la caracterización del cuadro clínico, tan
necesaria para fines terapéuticos como para estimaciones sobre prevalencia e incidencia. Es mas
frecuente el diagnóstico en exceso (falso positivo cuando la enfermedad es inexistente), que el
[20]
diagnóstico en falta (falso negativo cuando la enfermedad está presente) . (Tabla 10-II).
[21]
Stevenson distingue cuatro formas de
SIN CONGESTION CON CONGESTION

presentación de la IC, de acuerdo a la interrelación
. entre Indice Cardiaco (IxC) y Presión de Wedge
PERF.NORMAL A B (PW), asociadas a manifestaciones clínicas
C-I C-II
2,2 lt/m/m² indicadoras. (Figura 10-2).
HIPOPERFUSION
L C La forma “seca” es la L (low cardiac output), que
C-III C-IV
además es “fría” por baja perfusión y la C es
18 mms Hg
Figura 10-2
“húmeda” por la congestión expresada por una PW
>18 mms de Hg y “fría” (extremidades frías, piel
fría) por perfusión descendida (IxC <2,2 lt/min/m²). Cuando la perfusión es normal la forma clínica
es “caliente”.
Tabla 10-III. Causas de IC con VM aumentado
El cuadro clásico de IC, con congestión
Fístulas A-V Sistémicas
Adquiridas circulatoria venosa retrógrada y/o edemas, es el de la
Postraumáticas forma “húmeda” de IC. Actualmente – por el uso de
Para diálisis renal
medicación adecuada – es frecuente ver la forma
Congénitas
“seca”, en la cual el edema y la disnea de reposo
Hipertiroidismo
Síndrome de carcinoide están ausentes. En esos casos se requiere para el
Mieloma múltiple diagnóstico el VO2 pico, que detecta la limitación de
Síndrome de Albright (Displasia fibrosa)
la reserva cardiaca
Anemia
. En el Cap. 1 de este Libro hemos visto que para
Beri-beri
Cirrosis hepática la evaluación de la IC, en un Consenso entre la
Enfermedades dermatológicas American Heart Association y el American College of
Psoriasis
Cardiology, con participación de la Internacional
Sarcoma de Kaposi
Society of Heart and Lung Transplantation y la Heart
Nefropatías
GNDA Failure Society of America, se han establecido cuatro
Tumor de WILMS Estadios de IC vinculados con distintas características
Hipernefroma
clínicas, correspondiendo el Estadio A a los
Ins. renal crónica (anemia+fístula para diálisis)
“amenazados” o “predispuestos”, el B a los con
Enfermedad de Paget
Obesidad disfunción ventricular izquierda asintomática, el C a
los sintomáticos (Clases II a IV de la NYHA), y el D a
los con IC terminal o pre-trasplante, que requieren internación y tratamientos especiales.
220
En circunstancias especiales puede presentarse la llamada “IC con VM aumentado”, en la cual

el VM puede estar elevado y la resistencia periférica descendida. En ese caso debe sospecharse
que la enfermedad causal asienta sobre una patología cardiaca previa, pues es raro que la
condición sea directamente la responsable de la falla. En general son cuadros en los cuales el
común denominador es la presencia de comunicaciones arteriovenosas importantes que
sobrecargan la circulación sistémica por un retorno venoso acelerado y aumentado. La fístula
arteriovenosa es el paradigma de este cuadro. En la Tabla 10-III pueden verse las causas de esta
variedad del síndrome.
[22]
Una acertada apreciación del problema diagnóstico presenta Cheitlin en una reciente Editorial : “No hay
signo o síntoma que sean patognomónicos de IC y ciertos hallazgos clínicos considerados específicos de IC
pueden tener otra explicación. Por ejemplo un tercer ruido puede ser auscultado en adolescentes, en adultos
jóvenes, en embarazadas y en pacientes con volumen minuto aumentado, asi como en la IC. Puede verse disnea
paroxística nocturna y ortopnea en muy obesos, y en el tercer trimestre del embarazo. Presentan disnea y
estertores pulmonares auscultatorios los pacientes con EPOC, neumonía o atelectasia. En la insuficiencia venosa
crónica se observa edema maleolar. En la pericarditis constrictiva hay ingurgitación yugular. El diagnóstico de IC
se hace luego de sumar los detalles del cuadro clínico usando elementos de la historia clínica y del examen físico,
mas la evidencia de una enfermedad cardiovascular que pueda llevar a la presentación del síndrome.”
Tabla 10-IV. Clasificaciones de la capacidad funcional (NYHA y CCS)

Clase
NYHA Canadian CS
I Sin limitaciones. La actividad física ordinaria no causa Actividad ordinaria como caminar o subir escaleras sin
fatiga, disnea, palpitaciones o angina de pecho síntomas. Pueden aparecer en esfuerzos importantes,
prolongados o de brusco comienzo
II Ligeras limitaciones. La actividad física ordinaria Leves limitaciones a la actividad física ordinaria.
causa fatiga, disnea, palpitaciones o angina Caminar o subir escalera rápidamente, caminar cuesta
arriba o luego de comer, con frío o viento en contra o
bajo estrés, en primeras horas de la mañana. Caminar
mas de dos manzanas (200 mts) sin desniveles y subir
más de un piso de escaleras comunes a velocidad
normal y en condiciones normales
III Marcadas limitaciones. Actividad física leve provoca Marcada limitación a la actividad física ordinaria.
disnea y/o palpitaciones. Confortable en reposo Síntomas al caminar una o dos cuadras o al subir más
de un piso de escaleras a velocidad normal
IV Paciente con enfermedad cardiaca que provoca Incapacidad de realizar cualquier actividad física sin
incapacidad para llevar a cabo cualquiera actividad molestias. Síntomas pueden estar presentes en reposo
sin molestias. Síntomas de insuficiencia cardiaca o
síndrome anginoso pueden estar presentes aun en
reposo. Cualquier actividad física provoca molestias
Disnea. Mecanismos
La disnea (necesidad de incrementar el esfuerzo respiratorio) es un síntoma que se presenta
en respuesta a distintos estímulos Como puede verse en la Tabla 10-II, su sensibilidad es del
66%, su especificidad del 52% y el valor predictivo del 23%. El tercer ruido tiene escasa
221
sensibilidad (31%), pero muy buena especificidad (95%), y aceptable valor predictivo (61%).
Cuando se suman síntomas y signos aumentan la sensibilidad y el valor predictivo.
Distintos estímulos como hipoxia, hipercapnia, vasodilatación, estiramiento muscular,

aumento de N-A plasmática activan receptores pulmonares, de la pared torácica, de los músculos
respiratorios y de los músculos periféricos, y
Tabla 10-V. Mecanismos de disnea en la IC
pueden provocar disnea. Las señales percibidas
1. Disminución de la función pulmonar por esos receptores son enviadas a centros
Disminución de complianza pulmonar
Aumento de la resistencia superiores cerebrales para ser procesadas y
2. Aumento de la ventilación
Hipoxemia evaluadas, y establecer el modo reaccional
Discordancia ventilación/perfusión
Aumento de presión de wedge y VM adecuado a la circunstancia[22].
disminuido
Aumento de producción de CO2 Los núcleos nerviosos bulbares envían las
Disminución de VM y acidosis láctica
órdenes de activación de los músculos
3. Disfunción de músculos respiratorios
Disminución de fuerza respiratorios estimulándose la ventilación. Hay
Disminución resistencia
Isquemia mecanorreceptores pulmonares, en la vías aéreas
y en el tórax que intervienen en la regulación de la respiración. Cuando los pulmones se expanden
se activan receptores de estiramiento que se conectan por vías vagales aferentes con los núcleos
del bulbo raquídeo. También tienen fuerte innervación los músculos respiratorios como los
intercostales y el diafragma.
Las modificaciones de las presiones parciales del oxígeno y del anhídrido carbónico son
sensadas por quimiorreceptores bulbares, del cuerpo carotídeo y del arco aórtico, quienes envían
su información a los centros respiratorios bulbares para la regulación de la respiración y
mantenimiento del normal intercambio gaseoso y el equilibrio ácido-base del medio interno.
La intensidad de la disnea aumenta progresivamente con el nivel de ventilación durante
ejercicio[23]. Hay muchas circunstancias en las cuales se incrementa en exceso la ventilación
en relación al nivel de ejercicio, causando así síntomas de disnea[24]. Los grados de disnea (y/o
presencia de angor pectoris) en función de la actividad física han permitido desarrollar la
clasificación funcional de la NYHA (New York Heart Association). Muy similar, aunque con mayor
minuciosidad, es la clasificación funcional de la CCS (Canadian Cardiovascular Society). Tabla 10-
IV.
La determinación de laboratorio del BNP (Péptido natriurético Tipo B) ha venido a
facilitar en alto grado el diagnóstico de IC, en la diferenciación clínica entre pacientes que
llegan a los servicios de emergencia aquejados de disnea de aguda presentación. Se han
usado niveles de BNP de 100 y 500 pg/ml como puntos de corte, para separar IC de otras
causas de disnea: cuando el BNP es < 100 pg/ml es improbable la existencia de IC, y se
deben buscar otras causas de disnea; cuando en nivel es superior a 500 pg/dl es muy
probable la existencia de IC, por lo cual debe iniciarse rápidamente el tratamiento. Si los
niveles de BNP están entre 100 y 500 pg/ml el diagnóstico de IC queda librado al juicio
clínico y a otras pruebas diagnósticas. Mueller C, Laule-Kilian K, Frana B, Rodriguez D,
Scholer A, Schindler C, Perruchoud AP.: Use of B-type natriuretic peptide in the
management of acute dyspnea in patients with pulmonary disease. Am Heart J
2006;151:451-57
222
Se citan como mecanismos de disnea: el aumento del espacio muerto fisiológico y de las
presiones intrapulmonares; la alteración del control central de la ventilación; la presencia de
patrones respiratorios anormales; y el aumento de la sensibilidad de receptores musculares.(Tabla
10-V).
La función pulmonar de por si no limita el nivel de ejercicio alcanzable por estos pacientes; hay
una gran reserva respiratoria (índice de disnea) en el ejercicio pico que se calcula como la relación
entre la máxima ventilación durante ejercicio (VE) y la máxima ventilación voluntaria en reposo
(MMV) o sea VE/MMV. Entre el 20 y el 40% de la capacidad ventilatoria se mantiene en los
pacientes con IC, aún en niveles máximos de ejercicio[25]. Cuando el índice supera el 50%, hay en
todos los casos disnea[23].
En numerosas investigaciones se ha encontrado asociación entre acumulación de lactato con
acidosis metabólica, hiperventilación e intolerancia al ejercicio . El lactato que se acumula durante
ejercicio provoca el incremento de bicarbonato (tampón o buffer) para mantener el pH fisiológico,
dando asi una fuente secundaria de CO2 el cual estimula la ventilación[25].
En la IC se observa aumento de la actividad nerviosa simpática y una cierta incoordinación

cardiorrespiratoria. Es muy frecuente la inestabilidad respiratoria, tal como respiración rápida y
superficial y a veces periódica, que se relacionan con la hiperactividad simpática[26]. Esto se
relaciona con una disminución del volumen tidal de reposo y una atenuación del efecto simpático-
inhibitorio del reflejo de inflado pulmonar.
[27]
Mancini ha propuesto las causas de hiperventilación que pueden verse en la Tabla 10-VI..
Para muchos investigadores el aumento del
Tabla 10-VI. Causas de
espacio muerto es la causa mayor de incremento de hiperventilación[27]
la VE en relación a la producción de CO2 (VCO2). El 1. disminución de la complianza
pulmonar,
espacio muerto está elevado en los pacientes con IC, 2. por acidosis metabólica precoz,
3. por trastornos de los controles de
siendo vaticinador independiente y significativo del la ventilación,
desempeño del paciente en el ejercicio. Los pacientes 4. por aumento del espacio muerto.
con mayor intolerancia al ejercicio tienen los mas altos

valores en reposo y en ejercicio de N-A, la cual puede contribuir a la vasoconstricción pulmonar y
al aumento del espacio muerto.
En la IC la respuesta de la ventilación pulmonar al ejercicio es marcadamente mayor de lo normal. Esto se
expresa como mayor volumen espirado por unidad de tiempo (VE) ante cargas de trabajo similares; ante cualquier
nivel de captación de oxígeno; y a cualquier nivel de producción de CO2 (pendiente VE/VCO2 =
[27,28]
ventilación/producción de CO2, también llamada Tasa de Intercambio Respiratorio) .
[27]
Una alta relación VE/VCO2 se debe : 1) fundamentalmente a un aumento de ventilación para superar un gran
espacio muerto y mantener asi una PaCO2 normal ; o 2) a un exceso en el manejo central de la ventilación que
desciende la PaCO2 más abajo de lo normalmente esperado. En personas normales cuando el ejercicio se realiza
sin acidosis láctica, el VE aumenta en forma linear y uniforme con la VCO2, mientras que en la IC se incrementa
por el aumento de la relación entre espacio muerto (VD) y el volumen tidal (VT) o sea VD/VT, debido a una
discordancia ventilación/perfusión.
El espacio muerto se agranda cuando aparecen áreas de ventilación aumentada que no
reciben el adecuado caudal de sangre por caída del VM, o por vasoconstricción sectorial vinculada
a disfunción endotelial. Quiere decir que la alteración del intercambio gaseoso en la IC está dada
típicamente por hipoperfusión pero no por baja ventilación. En condiciones normales durante el
223
ejercicio se producen mayores niveles de ON en el lecho pulmonar, mientras que en la IC hay

disminución de ON y aumento de endotelina-1 (ET-1) y de N-A apareciendo vasoconstricción en
[29-33]
sectores pulmonares con consiguiente aumento del espacio muerto .
[34]
A ese respecto Sullivan ha investigado el tradicional concepto de que la disnea es causada
por el aumento de presiones intrapulmonares, y ha visto que el nivel de ventilación durante el
ejercicio no tiene relación con la PW pulmonar, sea en reposo o en ejercicio. Por eso piensa que
es consecuencia del aumento del espacio muerto por alteración de la perfusión pulmonar.
Otra causa que ha sido invocada como factor de la disminución de la perfusión pulmonar en
relación a la ventilación alveolar es la elevación de la presión venosa pulmonar, con el agregado
de que la estasis circulatoria pulmonar crónica puede favorecer la formación de trombosis
venosas. La estasis contribuye a la reducción del ON y al incremento de ET-1. Se observa
además un patrón restrictivo en las pruebas funcionales respiratorias, existiendo disminución de la
complianza pulmonar[30]. La discordancia ventilación-perfusión se evidencia en la respuesta al
ejercicio y se mide por la relación entre ventilación e intercambio gaseoso durante el mismo con
cargas crecientes: durante la mayor parte del ejercicio la relación es linear y la discordancia puede
ser expresada como la pendiente de esa relación[31].
La relación VE/VCO2 es mayor cuando hay un aumento de la VCO2 en relación al VO2 - resultante de la
-
presencia del buffer HCO3 para el ácido láctico - o cuando hay una disminución de la PaCO2 vinculada a la
regulación del pH arterial. Con respecto al excesivo VE el aumento de VD/VT y de la VCO2 en relación al VO2 se
hacen más importantes cuando más limitado para ejercicio está el paciente.
La PW está elevada en la IC, habiendo sido clásicamente señalada como causa de
hiperventilación y disnea de esfuerzo, al generar activación de receptores yuxtacapilares
pulmonares, los que a su vez estimulan la ventilación. Hay relación entre la capacidad para el
ejercicio y la PW en condición de reposo, pero no en el ejercicio. La reducción farmacológica de la
PW no mejora la respuesta ventilatoria ante ejercicio. O sea que la hiperventilación durante
ejercicio en pacientes con IC no se relaciona con la PW existente, o dicho en otra forma el
ejercicio no parece ser limitado por manifestaciones ventilatorias de presiones pulmonares
aumentadas[8].
Hay además insuficiencia ventilatoria restrictiva, por la ocupación de mayor espacio torácico
dada por la combinación de corazón agrandado con la congestión circulatoria venosa pulmonar
(que produce aumento del líquido intersticial, alveolar y pleural); a esto se agrega un cierto grado
de insuficiencia ventilatoria difusiva. La ingurgitación venosa pulmonar existente - explicación
clásica de la fisiopatología de la disnea de la IC - puede dar lugar a cierto grado de rigidez
pulmonar. Pero ni la cardiomegalia ni la congestión circulatoria pulmonar explican el aumento de
VD/VT o de P(a-ET)CO2 (diferencia entre PCO2 arterial y PCO2 fin tidal) observable en los
[8,31]
pacientes con IC .
El hecho de que el tratamiento agudo - pese a lograr una rápida mejoría en el estado
hemodinámico - no modifica la ventilación durante ejercicio, sugiere que la disnea de esfuerzo
[33]
está ligada a perturbaciones crónicas . Se ha demostrado disminución de la capacidad de
224
difusión pulmonar, que se define por la tasa de captación de monóxido de carbono (CO), pero esta
alteración es poco probable que sea determinante significativa de la capacidad para ejercicio.
[36]
Messner-Pellenc y col. , en pacientes con IC moderada, encuentran disminución de la
capacidad de difusión pulmonar luego de 5 minutos de ejercicio (siendo que debería
incrementarse con el mismo), y consideran que ese trastorno difusivo (quizás vinculado con
acumulación de líquido intersticial) puede estar involucrado en la intolerancia al ejercicio de la IC.
No se sabe a ciencia cierta si la alteración en la difusión gaseosa en el punto de contacto del endotelio
vascular con el epitelio alveolar participa significativamente en la intolerancia al ejercicio. Se ha medido el
desempeño con ejercicio por medio del VO2 pico y el manejo respiratorio o sea el cociente VE/VCO2 después de
intervenciones que afectan la conductancia gaseosa y de otros dos componentes, la interfase alvéolo-capilar y el
volumen de sangre capilar disponible para intercambio. La infusión de solución salina aumenta la resistencia a la
transferencia gaseosa en pacientes con IC. Ante la demostración de que deprimiendo la conductancia pulmonar
con infusión de solución salina se produce disminución de la eficiencia ventilatoria y del intercambio de oxígeno,
[37]
se supone que la intolerancia al ejercicio en la IC puede tener que ver con una alteración en el intercambio
gaseoso. En normales la difusión pulmonar aumenta durante ejercicio por presencia de un volumen alveolar
efectivo aumentado con reclutamiento de zonas vasculares pulmonares que están hipoperfundidas en reposo, y
por disminución de la resistencia de la interfase capilar alveolar, adelgazada por la distensión capilar pulmonar.
Los pacientes con IC crónica tienen alterada la conductancia de la membrana alveolar.
[34,38]
Hay una estrecha relación del VO2 pico con la respuesta de la ventilación al ejercicio en la IC . Hay aumento
de ventilación - a un nivel dado de ejercicio - que se caracteriza por la mayor pendiente de la relación VE/VCO2;
quiere decir que a cualquier nivel de aumento de VCO2 hay incremento de ventilación.
Los mecanismos por los cuales se produce una respuesta ventilatoria excesiva en pacientes
[27]
con IC no están completamente esclarecidos (Tabla 10-VI). Pero puede pensarse que la
ventilación en exceso refleja el aumento de la demanda de ventilación destinado a a mantener la
PaCO2 normal cuando hay aumento del espacio muerto fisiológico que acompaña a la congestión
[38]
circulatoria crónica . Ciertas condiciones observables en la IC, tales como anormalidades de
perfusión y el estado metabólico de los músculos que intervienen en el ejercicio, pueden inducir
un aumento excesivo de la ventilación.
[38]
En el estudio DUCCS ( Duke University Clinical Cardiological Studies) , pese a constatarse la
presencia de múltiples anormalidades en la función y ventilación pulmonar en los pacientes con IC,
no se ha podido encontrar correlación entre ellas y el síntoma de disnea de esfuerzo de los
pacientes. No hubo variables ventilatorias diferentes en pacientes que primariamente se quejaban
de disnea, comparados con pacientes que presentaban fatiga. Sullivan[34], luego del estudio de
parámetros pulmonares, hemodinámicos y ventilatorios durante ejercicio, no encontró diferencias
entre los pacientes que presentaban disnea y aquellos que presentaban fatiga como síntoma
primordial. En la IC crónica la sobreactividad de ergorreceptores y quimiorreceptores periféricos
pueden llevar a un aumento de la respuesta ventilatoria al ejercicio y contribuir al disbalance
autonómico[39]. La perturbación autonómica se pone de manifiesto por la reducida variabilidad de
la FC.
Se ha presentado la hipótesis de una reubicación de los quimiorreceptores mediadores de la hiperpnea por
[40,41]
ejercicio, con aumento de la sensibilidad central a la hipoxia y a la hipercapnia . Si se suprime
farmacológicamente la quimio-sensibilidad en la IC se produce una reducción en la pendiente de VE/VCO2.
La IC se caracteriza por una potenciación selectiva de respuestas ventilatorias y simpáticas a la activación
[42]
central quimiorreceptora por la hipercapnia .
Cuando se logra aliviar a los musculos respiratorios de la carga respiratoria se observa aumento de la
[43]
duración y tolerancia al ejercicio . El trabajo muscular no es la señal predominante para la sensación de disnea,
[44]
asi que deben existir otros mecanismos que la expliquen , tales como la activación de quimioreceptores,
resistencia al flujo aéreo o perfusión muscular, solos o en combinación.
225
El reflejo presor por ejercicio (RPE), es un reflejo circulatorio que se origina en el músculo
esquelético, que contribuye significativamente a la hiperrespuesta cardiovascular. El brazo
aferente de RPE se genera por activación mecánica y metabólica de receptores musculares.
La activación de esos receptores y de sus fibras aferentes asociadas aumenta reflejamente
la FC y la P.A. durante la actividad física. Smith SA, Mitchell JH, Naseem RH, Garry MG.:
Mechanoreflex mediates the exaggerated exercise pressor reflex in heart failure. Circulation
2005;112:2293-300
En la IC se observa broncoconstricción, que cuando es aguda genera el cuadro de asma

cardiaca. Se piensa que hay una respuesta exagerada a los estímulos colinérgicos con
contracción de los músculos bronquiales. La explicación estaría dada por una regulación hacia
abajo de los receptores beta-adrenérgicos pulmonares con concomitante disminución de la
actividad de la adenilciclasa, produciéndose disminución de AMPc y así interfiriendo con la
relajación muscular[45].
Disminución de la capacidad para ejercicio. Fatiga

Clásicamente se explica la disminución de la capacidad para ejercicio y la fatiga por la caída
del VM, que produce disminución de la perfusión muscular y de allí rápida formación de ácido
láctico. Pero actualmente se piensa que se debe tanto a anormalidades de la necesaria
vasodilatación, como a cambios en el músculo esquelético, o a factores pulmonares.
[46]
Según Näveri y col. el principal factor que limita la tolerancia al ejercicio se relaciona con la
disminución de fosfocreatina y la acumulación intracelular de ácido láctico, y no con la falla
respiratoria debida a anormalidades de ventilación/perfusión o a mecanismos centrales de fatiga.
Se piensa que factores vinculados a la musculatura periférica y no a la hemodinamia central
determinan la disnea y la fatiga[8,39-41]. Estos factores periféricos incluyen la función endotelial, la
capacidad de vasodilatación, la sensibilidad de los barorreceptores y quimiorreceptores, la
distribución del VM, la histología enzimática y la actividad oxidativa enzimática.
Para Notarius y col.[47] la reducción de la capacidad de realizar ejercicio se relaciona con el
aumento del tráfico nervioso eferente simpático a los músculos de la pierna.
En la IC no hay correlación entre Fr.Ey, VM
Se ha demostrado que no existen en reposo y capacidad para el ejercicio, y no se
diferencias en las características
clínicas o en el comportamiento ante establece relación entre la presión de llenado
ejercicio entre quienes presentan ventricular y el VO2 pico.
disnea o fatiga. Es probable que el
mismo mecanismo sea responsable de La disfunción ventricular se asocia con
ambos síntomas, y que una señal disminución del VM y aumento de las presiones
muscular pueda comandar la
[39,40]
ventilación durante el ejercicio . de llenado durante ejercicio, pero es pobre la
correlación entre los indicadores (en reposo) de
función ventricular y la capacidad para ejercicio. Hay una débil correlación entre el VO2 pico y la
[48]
clase funcional (NYHA) en la IC .
[49]
Wilson y col. , estudiando 52 pacientes con IC, encontraron que el grupo en general presentó en el esfuerzo
una reducción del VO2pico, un aumento de la PW y un aumento de los niveles de lactato, pero hubo un 21% que
226
durante el ejercicio tuvo VM normal y PW< 20 mms. de Hg, o sea disfunción leve, mientras que un 42% tuvo un VM
normal pero una PW >20 mms, indicando disfunción moderada, mientras que el resto, o sea el 37%, tuvo
disminución del VM con una PW > 20 mms, que sería la respuesta esperada de pacientes con disfunción cardiaca.
Pero lo curioso fue que esos subgrupos presentaron sintomatologías similares. Wilson concluye señalando que el
nivel de intolerancia al ejercicio percibido por los pacientes con IC tiene escasa o nula relación con mediciones
objetivas de disfunción circulatoria, ventilatoria, o metabólica durante el ejercicio.
[50]
El mismo Wilson , en otra publicación, señala que aquellos pacientes (con IC) que tienen respuestas
normales del VM al ejercicio generalmente mejoran con el entrenamiento físico, y no asi los que presentan
disfunción severa durante ejercicio, quienes no mejoran con entrenamiento sugiriendo que están limitados por
factores circulatorios.
El desempeño en ejercicio para un determinado grado de disfunción cardiaca parece variar

[51]
según la causa de la IC . Es así que un desempeño disminuido es de peor pronóstico en los
pacientes isquémicos.
Entonces puede decirse que la intolerancia al ejercicio en la IC es un hecho sine qua non . La
evaluación de la IC requiere pruebas funcionales con ejercicios, pues las mediciones en
condiciones basales no se correlacionan bien con la capacidad al esfuerzo. El VO2 pico durante
[52]
ejercicio dinámico permite establecer pronóstico . (ver más adelante)
La fatiga precoz durante la actividad física, puede explicarse por una deficiente perfusión del
músculo esquelético[52]. Existiría alteración de la necesaria vasodilatación muscular, consecuencia
del exceso de catecolaminas o de angiotensina, o por la presencia de disfunción endotelial que
perturba la liberación de ON. La disfunción endotelial se acentúa paulatinamente con la progresión
[54]
de la IC[53]; siendo selectiva en la evolución de la enfermedad , con disminución crónica de ON
que da como consecuencia un aumento de la rigidez arterial. Pareciera que el ON regula la
resistencia vascular durante el ejercicio, al menos en perros. Además la presencia de niveles
elevados de vasoconstrictores como la noradrenalina, la Ang II y la ET-1 contribuyen a la
[53]
regulación perturbada, y por supuesto también a la disfunción endotelial . La activación simpática
excesiva reduce el flujo sanguíneo a las piernas, aumenta la glucolisis muscular y disminuye la
eficiencia muscular, todas causas probables de la sensación de fatiga provocada por el
[54,55]
ejercicio . (Tabla 10-VII)
Si se mejoran las variables hemodinámicas de la IC con vasodilatadores o inotrópicos o
trasplante, no hay cambio inmediato en la capacidad para ejercicio sino una mejoría gradual en
semanas o meses; es que el mayor determinante de la tolerancia al ejercicio es la capacidad del
músculo para extraer oxígeno. La función cardiaca
Los pacientes con IC crónica
muestran anormalidades severas de alterada lleva con el tiempo a cambios secundarios
los músculos esqueléticos (ME) que
incluyen metabolismo alterado, periféricos que a su vez influencian el desempeño
disminución de la actividad cardíaco.
enzimática oxidativa, alteración de la
composición de las fibras y merma También hay disminución de la masa muscular, de la
[56]
de la capilarización .
fuerza, y de la resistencia. Tiene importancia el
desentrenamiento, pero también puede ser que factores neurohormonales o el mismo tratamiento
afecten el comportamiento del músculo. Schaufelberger y col.[57] investigaron si las anormalidades
musculares retroceden luego del trasplante cardiaco, pero vieron que éstas persisten a los 6-9
227
meses del injerto. Estas anormalidades contribuyen a la limitada capacidad para ejercicio de los
trasplantados.
Es probable que en la fatiga intervenga una
Tabla 10-VII. Probables mecanismos de
fatiga anormalidad intrínseca del músculo. La alteración
1. Reducción del flujo sanguíneo con
disminución de perfusión del músculo trófica muscular es un elemento conspicuo de la IC
2. Alteración de las enzimas oxidativas
3. Disminución de la masa muscular crónica, y está presente sin necesidad de pérdida de
4. Alteración de la contractilidad
peso documentada. Por ejemplo Mancini ha
[58]
encontrado atrofia muscular severa en el 68% de 76 pacientes estudiados . Debe recordarse
que pueden intervenir otros procesos que alteren la capacidad para ejercicio, tales como
problemas respiratorios o circulatorios de músculos periféricos. Entonces sería dable suponer que
las alteraciones musculares se deben a falta de uso por limitaciones impuestas por el propio
proceso (en cuyo caso el entrenamiento adecuado debería revertirlas); pero estudios anátomo-
[59]
patológicos y experimentales demuestran que no es así .
[60,61]
Para Wilson el mecanismo responsable de la fatiga no está aclarado. Se ha inculpado a
varios factores: a) reducción del flujo sanguíneo al músculo; b) alteración de las enzimas
oxidativas; c) disminución de la masa muscular; y d) alteración de la contractilidad muscular - pero
sin haberse establecido con precisión el papel o grado de participación de cada perturbación. La
información que da la anamnesis sobre el grado de fatiga es irrelevante dado que la percepción
del síntoma en las pruebas ergométricas graduadas no se correlaciona con mediciones objetivas
tales como niveles de lactato. Un aumento del lactato sanguíneo no indica necesariamente fatiga
muscular. Las pruebas funcionales cardiopulmonares proveen información mas objetiva del
comportamiento muscular.
Para evaluar la fatiga se ha elaborado un índice, monitoreando la tensión desarrollada durante
contracciones repetitivas del músculo cuádriceps , que se relaciona cercanamente con el
[60]
desempeño máximo durante ejercicio y que es por ello el mejor de los actualmente disponibles .
[61]
Un número sustancial de pacientes tiene un flujo normal a las piernas durante el ejercicio .
[62]
Yamani y col. consideran que la fatiga muscular puede exacerbarse por cambios en el SNC, en
los nervios periféricos, en la unión neuromuscular,
La similitud de las anormalidades en el acoplamiento excitación-contracción, en el
histológicas tanto de músculos
esqueléticos como respiratorios así metabolismo muscular y en el aparato contráctil
como la ausencia de diferencias entre muscular.
pacientes que se quejan de disnea o de
[30] Se han descrito anormalidades histoquímicas,
fatiga , sugieren el origen muscular de
la incapacidad para ejercicio, metabólicas y vasculares en los músculos de los miembros
en pacientes con IC. Los trastornos histopatológicos
explicándose así la escasa correlación
incluyen atrofia de las fibras, aumento de fibras tipo IIb y
entre síntomas y hemodinamia. La reducción de la actividad enzimática lipolítica y
caquexia cardiaca, con la debilidad [63,64]
oxidativa . Hay evidencias de que la sensación de fatiga
muscular coexistente, sería expresión y disnea provocadas por el ejercicio se vinculan, por lo
de una miopatía, con disfunción menos en parte, con problemas o señales de los músculos
[67]
muscular generalizada . esqueléticos(ME) .
[65]
Parece ser que en la IC hay una reducción de la función

[66,67] [67]
mitocondrial del ME con alteración de la capacidad aeróbica-oxidativa . Según van der Ent y col. esta
alteración se presenta a muy modestos niveles de ejercicio (en condiciones en las cuales se ha evitado la acidosis
228
y en las cuales están activados los caminos de fosforilación oxidativa); de esta forma la fosforilación oxidativa
está sustancialmente reducida en estos pacientes.
[68]
En un trabajo de Schaufelberger y col. , se determinó que los pacientes con IC tienen anormalidades diversas
de los ME: aumento del lactato muscular en reposo; aumento de la actividad de la lactato deshidrogenasa;
disminución de la cítrico sintetasa y de la 3-hidroxiacyl-CoA; además aumento de fibras B; y disminución de la
[69]
capilaridad. Hubo una relación entre volumen del ME , flujo sanguineo muscular y consumo pico de O2 .
Dentro de las alteraciones del ME en la IC se describen atrofia muscular; aumento de la transformación de
fibras oxidativas tipo I a glucolíticas tipo IIb; disminución de fibras tipo I de miosina de cadena pesada;
disminución de enzimas mitocondriales y de citocromo C oxidasa; y merma del volumen mitocondrial. Estos
trastornos no son explicables por la disminución de flujo regional. Hay evidencias cada vez mayores de que los
factores inflamatorios intervienen en el desgaste muscular y en la fatiga; es probable que el estrés oxidativo
[70]
contribuya a la presencia de esos factores .
[71]
Opasich y col. opinan que la disfunción cardiaca lleva a un proceso de debilidad general, con alteraciones
sistémicas como activación simpática, estado hipermetabólico e hipercatabólico, anorexia y cambios de carácter,
y periféricas tales como aumento de resistencia a la insulina, perturbación de ergorreceptores y disfunción
endotelial.
[72]
Según Nishimura la fuerza de los músculos inspiratorios se relaciona con la función cardiaca a través de la
[73]
modulación del flujo sanguíneo muscular. Mancini encuentra menor oxigenación de los músculos respiratorios
en los pacientes con IC comparando con controles, durante ejercicio; pero después de trasplante y pese a la
mejora de flujo, la debilidad muscular persiste. Ya hemos señalado que en los pacientes trasplantados persiste la
[57]
intolerancia al ejercicio, aunque de grado menor que la observable antes del mismo .
La espectroscopía muscular con Resonancia Magnética Nuclear revela un aumento de la depleción de
fosfocreatina durante ejercicio debido a una reducción de su resíntesis mitocondrial en los músculos esqueléticos
[74]
de pacientes con IC (Mancini, cit. por Hambrecht ); esta reducción puede explicar la rápida disminución de
[74]
fosfocreatina y la precoz fatiga muscular de los pacientes con el sindrome .
Hay un aumento de la expresión de la iONs (ON sintetasa inducible) en el músculo esquelético en pacientes
con IC. A consecuencia de ello hay una acumulación de ON que inhibe las enzimas de la fosforilación oxidativa y
también afecta a la creatinquinasa mitocondrial, enzima clave para la transferencia de fosfatos de alta energía de la
[74]
mitocondria al citosol .
La IC provoca alteraciones en la función mitocondrial y los sistemas de fosfotransferencia, pero no se altera la
[75]
función miofibrilar, sugirendo la existencia en la IC de una miopatía de origen metabólico .
A esto debe agregarse la hipoperfusión del ME durante ejercicio máximo que produce precozmente
[76]
metabolismo muscular anaeróbico y limita la capacidad para ejercicio .
Experimentalmente las fibras musculares estimuladas de la rata con IC se fatigan mas rápidamente que las del
grupo Sham dado que se produce una disminución reversible de la función miofibrilar inducida por fatiga. Esto
sería atribuible a una función mitocondrial anormal que se hace dependiente de un metabolismo anaeróbico de
producción de ATP y de un aumento de estrés oxidativo. Lunde K, Sejersted OM, Schiotz Thorud HM, et al.:
Effects of congestive heart failure on Ca++ handling in skeletal muscle during fatigue. Circ Res 2006;98:1514-19.
En pacientes con IC hay una marcada reducción de la densidad microvascular del músculo esquelético, sin
[77]
diferencias mayores entre otros marcadores aeróbicos usuales histológicos y/o bioquímicos . La reducción de la
densidad microvascular puede preceder otras alteraciones musculares y jugar un papel crítico en la intolerancia al
ejercicio.
Se ha visto además que la recuperación del músculo y de la oxigenación total del organismo después de
[78]
ejercicio submáximo se encuentran mas retrasadas cuando mayor es la disfunción, medida por el VO2 ,
sugiriendo que la recuperación de fosfocreatina se hace mas lenta cuando la función cardiaca está más
severamente afectada.
Las alteraciones del ME en la IC consisten en niveles reducidos de enzimas de acción mitocondrial y atrofia
[67,71,79-81]
muscular .
En la IC se observa en el músculo diafragma un cambio de isoformas de miosina de cadenas pesadas de
formas rápidas a lentas, con aumento de la capacidad oxidativa y disminución de la glucolítica. Los cambios del
diafragma son del mismo tipo del producido en los músculos de los miembros de sujetos normales cuando se los
[80]
somete a entrenamiento de resistencia .
En la IC crónica, la hiperactividad de los receptores musculares - que son aferentes musculares sensibles a
metabolitos producidos en el ejercicio, y punto de partida de “ergorreflejos” - se relaciona con cierto grado de
[84]
limitación funcional y parece contribuir a las respuestas anormales al ejercicio. La “hipótesis muscular”
postula que una señal muscular hiperactiva resultante de anormalidades de los músculos en ejercicio causa el
estímulo ventilatorio; también explica así la habitual coexistencia de disnea y fatiga.
[81]
La fuerza de los músculos flexores de la rodilla se relaciona con la evolución, considerando Hülsmann y col.
que esta característica supera a variables tales como el consumo de oxígeno y la carga de trabajo.
Los pacientes con IC que realizan ejercicio físico regular muestran aumento de la actividad enzimática
oxidativa en el músculo esquelético ejercitado y un cambio concomitante hacia fibras tipo I, sin que estas
[82,83]
variaciones se relacionen con modificaciones de la perfusión . Además presentan aumento de la sensibilidad a
la hipoxia y a la hipercapnia y cuando los cuadros son más severos aumento de la sensibilidad de los
quimiorreflejos. La hipersensibilidad de los quimioreceptores puede estar vinculada a: a) activación de
+
ergorreceptores musculares (por acidificación, disminución de fosfocreatina, producción de K ); b) a alteración
[85]
funcional de barorreceptores; y c) a la intervención de centros reguladores del SNC .
229
Respiración de Cheyne-Stokes
Son conocidos los trastornos del ritmo respiratorio que se presentan durante el sueño,
consistentes en variaciones periódicas del volumen tidal o sea respiración periódica, separadas o
no por una apnea central (respiración de Cheyne-Stokes). La respiración periódica vinculada con
el sueño, con episodios recurrentes de apnea (cese de la respiración) e hipopnea (disminución de
la respiración), es de observación frecuente en la IC.
La respiración periódica vinculada con el sueño puede manifestarse en las formas siguientes:
1) Apnea, definida como cese de la entrada de aire inspiratorio durante un tiempo igual o mayor de
10 segundos. 2) Apnea obstructiva, que se define como la ausencia de flujo aéreo en presencia de
excursiones de la caja costal y abdominales. 3) Apnea central, cuando no hay excursiones de la
caja costal y abdominales con ausencia de flujo aéreo. 4) Hipopnea, que es la reducción del flujo
aéreo (y/o de las excursiones tóraco-abdominales) durante 10 segundos o más asociada a una
caída del 4% de la saturación oxihemoglobínica o al despertar del sueño
La apnea central se clasifica como hipercápnica y no hipercápnica. La forma hipercápnica
incluye a los siguientes cuadros: Hipoventilación central congénita; Anormalidad de
Arnold-Chiari; Distrofia muscular; Esclerosis lateral amiotrófica; Síndrome pospoliomielitis
y Cifoescoliosis. En la forma no hipercápnica se incluye a: Apnea central de la iniciación del
sueño; Respiración periódica de las alturas; Insuficiencia cardiaca congestiva;
Acromegalia; Hipotiroidismo; Insuficiencia renal crónica y Apnea central del sueño
idiopática. Safwan Badr M. Central sleep apnea. Prim Care Clin Office Pract;2005;32:361-74
La respiración periódica con ciclos alternantes de hiperpnea, hipopnea y apnea fue descrita por
Cheyne en 1818 y por Stokes en 1854. Los pacientes con respiración de Cheyne-Stokes (apnea
central) presentan asociadamente hiperactividad simpática y mayor tendencia a arritmias
ventriculares[85]. También puede observarse el patrón de respiración cíclica en el paciente
despierto, constituyendo un indicador de mal pronóstico[85-
90]
Tabla 10-VIII. Factores que favorecen la .
presencia de respiración periódica:
1. aumento de pendiente del quimioreflejo; La respiración de Cheyne-Stokes se presenta en el
2. largo intervalo hasta respuesta refleja
40% de los pacientes con IC[91]. Los aspectos clínicos en
3. baja ventilación;
4. bajo volumen minuto; el interrogatorio que permiten descubrir su existencia
5. alta diferencia alvéolo-atmosférica de
CO2; incluyen somnolencia diurna excesiva, insomnio y fuertes
ronquidos durante el sueño.
En un estudio de 81 pacientes con IC estable, de Javaheri y col.[92], se encontró que el 51%
padecían trastornos del sueño vinculados a la respiración: 40% por apnea del sueño central y 11%
por apnea del sueño obstructiva. Tanto en el tipo central como en el obstructivo se producen
alteraciones del sueño y disminución de saturación de la hemoglobina arterial. Los pacientes con
apnea del sueño tienen alta prevalencia de fibrilación auricular y de arritmias ventriculares.
230
Los siguientes mecanismos han sido propuestos como causantes: a) aumento de la

sensibilidad del SNC a los cambios en PaCO2 y PaO2; b) disminución de los almacenes de CO2 y
O2 con inestabilidad de las tensiones parciales gaseosas en la sangre en respuesta a cambios en
la ventilación y c) hipocapnia inducida por la hiperventilación.
También puede deberse a inestabilidad de los sistemas de retroalimentación que controlan la
ventilación[85], a consecuencia de: a) demora en la trasmisión de la información dada por el tiempo
de circulación alargado; b) ganancia aumentada del controlador expresada por hiperactividad de
ergo y quimiorreceptores, y c) reducción del amortiguamiento del sistema como pasa con la
alteración de los barorreceptores arteriales.
Dentro de las anteriores las más probables causas son la hiperventilación y la hipocapnia[91-95],
aunque también estarían involucrados el retardo circulatorio[96] y el aumento de la sensibilidad de
los quimiorreceptores[97].
Intervienen como factores contribuyentes la hiperactividad de los ergorreceptores (aferentes intramusculares
sensibles a productos metabólicos del trabajo del músculo esquelético), y de los quimiorreceptores periféricos y
[90]
centrales que ocasionan aumento de la ventilación con intolerancia al ejercicio . Esa hiperactividad inicialmente
puede ser un mecanismo compensador, pero en el estadio crónico da lugar o sobreactividad simpática y reducida
actividad vagal, y apagamiento del control barorreflejo característicos del síndrome de IC. En el estudio de
[90]
Ponikowski y col. el componente ventilatorio del ergorreflejo fue el único indicador independiente del VO2 y del
VE/VCO2 .
[98]
Francis y col. identifican como causas de respiración periódica a la ganancia y retardo de quimiorreflejos.
Además piensan que la hiperventilación y la hipocapnia favorecen la estabilidad de la ventilación evitando la
respiración periódica;. consideran que varios factores favorecen la respiración periódica. Ver Tabla 10-IX
En un estudio de Mortara y col.[99] se encontró que los determinantes mayores asociados a las
alteraciones de la respiración, son el índice cardíaco y el tiempo circulatorio (pulmón-oreja).
En el caso de respiración de Cheyne-Stokes nocturna y por medio de estudios durante el
sueño puede obtenerse el índice apnea/hipopnea[100]. Cuando este índice es mayor de 30 por
hora, es un fuerte determinante independiente de mal pronóstico, identificando pacientes con alto
riesgo de muerte súbita. La respiración de Cheyne-Stokes estimula poderosamente la actividad
simpática durante los períodos de apnea. Durante la fase de hiperpnea el esfuerzo inspiratorio
más la hipoxia, provoca el despertar del paciente justamente en el pico de la hiperventilación,
obstaculizando la transición a sueño profundo y la puesta en marcha del tono vagal nocturno.
Tremel y col.[101] encontraron que aproximadamente el 80% de los pacientes con Fr.Ey. <45%
investigados un mes después de un episodio de edema agudo de pulmón tuvieron un índice de
apnea + hipopnea >15/h. La apnea obstructiva fue menos común (25%) que la respiración de
Cheyne-Stokes (75%) y fue observada principalmente en los pacientes obesos. La apnea central
debe ser considerada como un marcador de la gravedad de la IC.
3. Anormalidades del Sistema Nervioso Autónomo

El papel compensador del SNS se contrabalancea con los efectos adversos que la activación
adrenérgica produce, en la IC[95]. (Ver Tabla ). La exposición a concentraciones aumentadas de
N-A puede ser tóxica para el miocardio. También puede inducirse apoptosis[96]. Ver Cuadro 10-8
gravedad de alteraciones hemodinámicas, aunque el incremento marcado tiene valor pronóstico.
231
[97-100]
Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en la IC , se observa disminución de
las respuestas cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la gran desorganización del
sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardíaca : la actividad
vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no funcionan adecuadamente;
estos muestran luego de la inyección de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R
comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay disminución de la variabilidad de R-
R en el pacientes en reposo.
En la IC se observa alteración de la función autonómica, presentándose disminución de la
modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC)[107]. La VFC
reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitorios de mala evolución.
En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and
Dobutamine or Nesiritide Therapy) se estudió la relación entre la VFC y las neurohormonas,
encontrándose que la reducción de la variabilidad se asocia con niveles aumentado de N-A en
pacientes con IC[108].
El papel compensador del SNS se contrabalancea con los efectos adversos que la activación
adrenérgica produce, en la IC[102].. La exposición a concentraciones aumentadas de N-A puede ser
tóxica para el miocardio. También puede inducirse apoptosis[103].
gravedad de alteraciones hemodinámicas, aunque el incremento marcado tiene valor pronóstico.
las respuestas cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la gran desorganización del
sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardíaca : la actividad
vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no funcionan adecuadamente;
[103-106]
Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en la IC , se observa disminución de
estos muestran luego de la inyección de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R
La anormalidad de los barorreflejos más
precoz es la reducción del alargamiento del
Mortalidad acumulada (%)
100 intervalo R-R del ECG cuando se producen
80 N-A >900 pg/ml elevaciones farmacológicas de la presión
N-A = 600–900 pg/ml [106]
60
arterial . Puede observarse además
N-A <600 pg/ml
40
2 años TOTAL
vasodilatación en vez de vasoconstricción en
20 p<0.0001 p<0.0001
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
vasos del antebrazo ante la prueba basculante
0 Meses
con cabeza arriba (head-up tilt) y falta de
Figura 10-2. Nor-Adrenalina en la IC. Notorio incremento
de la mortalidad cuando excede de 900 pg/ml, (V-HeFT aumento de niveles de N-A en caso de reducción
II)
del volumen circulante central.
El aumento de N-A plasmática marca el incremento de la actividad simpática y del influjo
[109-114]
simpático a los músculos esqueléticos; esto en relación con la gravedad de la IC . La
actividad simpática muscular se correlaciona con el indice de trabajo sistólico, pero no se
correlaciona inversamente con la Fracción de eyección (Fr.Ey.).
232
[111]
La hiperactividad simpática en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col. , destacan el
efecto nocivo de esa hiperactividad en pacientes con IC severa y hacen hincapié en la posibilidad
de protección que podrían ejercer los bloqueantes beta-adrenérgicos y los supresores centrales
del SNS. Es muy probable que los grados mayores de activación simpática cardíaca que se
observan en la IC grave pueden ser una consecuencia refleja de las presiones de llenado
[112]
elevadas . La distensión de ciertos cardiorreceptores cardíacos puede provocar aumento del
tono simpático cardíaco. La distensión de la aurícula izquierda o de las venas pulmonares provoca
aumento de la FC a través de un reflejo vagal-aferente simpático-eferente; se ha demostrado que
correlacionado con el grado de hipertensión pulmonar hay aumento de la actividad simpática a
[112]
nivel muscular .
Hay mecanismos originados en el SNC que intervienen en la activación del SNS[113]. :1) El SNS
muscular, que ejerce una acción simpático-excitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibición del
SNS muscular). 2) Los aumentos de insulina plasmática que aumentan la actividad simpática,
residiendo esta acción en el SNC.3) La presencia de opioides endógenos que inhiben los
barorreflejos. 4) el ON que actúa en el SNC inhibiendo la actividad del SNS.
El bloqueo de los receptores AT.1 aumenta el control barorreflejo de la actividad del SNS en la
IC, favoreciendo la reducción del tono simpático. Cuando se bloquean los receptores AT.1, el
aporte de ON – en estudios experimentales en conejos con IC - reduce la actividad del SNS[115].
[110,111]
La N-A está aumentada en la IC en función a la gravedad de la perturbación funcional ; en
los estadios precoces, cuando solo aparece disfunción ventricular con el ejercicio físico, se
observa incremento de los niveles de N-A únicamente durante el mismo.
Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas están elevadas aún en reposo guardando
siempre relación directa con la severidad del cuadro. El gran aumento de la actividad del SNS se
acompaña de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las catecolaminas, siendo
mayores las de los vasos periféricos ante estímulos beta-adrenérgicos y menores las
[116]
dependientes de la sensibilidad de los beta-receptores miocárdicos. Cohn ha señalado que los
pacientes con niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmática tienen pobre pronóstico y disminuida
expectativa de vida, mientras que los que tienen <= 400 pg/ml tienen un pronóstico mucho mas
favorable.
[1]
En el SOLVD se ha demostrado que la elevación de catecolaminas precede el desarrollo de IC en
asintomáticos, mientras que en los pacientes con IC en evolución los análisis seriados muestran un progresivo
incremento de la N-A. Son aquellos pacientes con los mas altos niveles de N-A los que obtendrán mayores
beneficios con el tratamiento con IECA.
Alteraciones de los Barorreceptores (BR)

En el control del SNS sobre el corazón intervienen en forma fundamental los BR. Hay
experimentos que demuestran marcado impedimento de los BR en la IC, que incluyen
disminución del control reflejo de la FC y disminución de la actividad de los aferentes
[104,117-123]
arteriales . La atenuación de los reflejos BR favorece la sobreactivación del SNS.
En la IC clínica y experimental existe embotamiento sensitivo de los BR, existiendo
controversias sobre si ese estado es reversible[119]..
233
Hay además respuestas autonómicas paradojales a ciertos estímulos en la IC, tal como sucede
al descender la presión por succión en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen
sanguíneo), obteniéndose como respuesta vasodilatación en vez de vasoconstricción. Los
pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles subnormales de tráfico nervioso vagal
como lo prueba el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor
variabilidad de la FC. Las personas sanas tienen una fuerte inhibición vagal y débil estimulación
simpática de la actividad cardiaca - por lo que se logra disminución del R-R con el bloqueo
combinado colinérgico y beta-adrenérgico - mientras que en pacientes con IC puede suceder
exactamente lo contrario.
Algunos estudios han mostrado mejorías hemodinámicas a través de la recuperación funcional
de los BR por medio de reducción de la pre y poscarga[124,125]
El control vagal de la actividad cardiaca está disminuido en la IC, según Bibevski y Dunlap[126].
Los pacientes con IC pueden mostrar vasodilatación en al antebrazo (objetivable por Eco-
Doppler) y disminución en vez de aumento de la FC con el levantamiento de la cabeza (maniobra
que estimula al SNS), y en respuesta a disminución del volumen central puede no observarse
aumento de N-A y de actividad simpática muscular y aún descenso.
Estos signos estarían vinculados a aumentos de los niveles circulantes de catecolaminas y de la
FC de reposo. Asi la respuesta de la FC
TABLA 10-IX – DEFINICIONES: MEDICIONES DE LA FC EN EL DOMINIO
alterada reflejaría las anormalidades DEL TIEMPO
neurohormonales que se asocian al Variable Unidad Definición
estado de IC, y fundamentalmente SDNN ms Desviación Standard (DS) de todos los intervalos R-
R (NN) normales de todo el registro.
disminución de la reserva simpática. La
SDANN ms DS de los promedios de los intervalos NN en todos
incompetencia cronotrópica podría
los segmentos de 5 minutos de todo el registro.
explicarse por la regulación hacia debajo
SDNN index ms Media de las DS de todos los intervalos NN para
de los receptores beta-adrenérgicos[127]. todos los segmentos de 5 minutos de todo el registro.
Hay incapacidad de incrementar RMSSD ms Raiz cuadrada de la media de la suma de los

cuadrados de las diferencias entre intervalos NN
adecuadamente la FC (Incompetencia
adyacentes.
cronotrópica) en el 30% de los pacientes
SDSD ms DS de las diferencias entre intervalos NN adyacentes
[126]
con IC crónica , pero son pocas las NN 50 Número de pares de intervalos NN adyacentes que
diferencias entre quienes presentan esa cuentas difieran en mas de 50 ms en todo el registro
alteración y los que no. Por eso se piensa pNN 50 % NN 50 cuentas dividido por el número total de todos
los intervalos NN
que no es un factor limitante de la
capacidad para ejercicio en la generalidad de los pacientes.
La disminución de respuesta cronotrópica en la IC puede deberse a un aumento de la proteína
[126]
G inhibitoria , pero también a disminución de los receptores beta- adrenérgicos auriculares, a
[128]
alteraciones de la respuesta simpática, o a taquicardia de reposo . Una buena reserva
cronotrópica compensa una disminución del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.
[118]
En la IC crónica la incompetencia cronotrópica limita la capacidad para ejercicio. Roche y col. han estudiado
el papel de la atenuación del tono vagal con la disminución de la sensibilidad barorrefleja o la alteración de la
respuesta simpática cardiaca en pacientes con IC. La sensibilidad de los BR se investigó a través de la VFC. Los
pacientes fueron sometidos a una prueba de ejercicio (limitada por síntomas) con mediciones de intercambio
234
gaseoso. Se definió incompetencia cronotrópica como la incapacidad para alcanzar el 80% de la reserva de FC,
ésta calculada como el resultado de dividir la resta de la FC en reposo de la FC pico por la FC máxima predecida
una vez restada la FC en reposo. El poder de baja frecuencia de la VFC y el SDNN fueron significativamente
menores en casos de IC. Pareciera ser que el tono basal simpático disminuido parece contribuir más
importantemente que la disminución de sensibilidad barorrefleja a la alterada respuesta de la FC al ejercicio
observada frecuentemente en pacientes con IC.
La incompetencia cronotrópica se asocia con aumento de la morbimortalidad, con mayor frecuencia de
[129] [130]
disfunción ventricular y presencia de isquemia miocárdica . Elhendy y col. han estudiado 3.221 pacientes con
enfermedad coronaria supuesta o confirmada por medio de ecocardiograma con estrés por ejercicio; tuvieron dos
mediciones de incompetencia cronotrópica: a) Incapacidad para alcanzar el 85% de la frecuencia cardica máxima
para la edad , o b) presencia de un índice cronotrópico <0,8. La primera fue mejor como premonitor independiente
de mortalidad por toda causa, mientras que el índice fue superior en la predicción de eventos cardiacos
La VFC, la variación de la presión arterial, y la actividad simpática se observan
predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia (± 0,25 Hz)[122].
La variabilidad de la actividad nerviosa simpática está ausente en pacientes con IC severa. Las
perturbaciones de las oscilaciones rítmicas del sistema autónomo sugieren un trastorno del control
nervioso central que puede tener importantes implicancias para el pronóstico.
Los índices de VFC están significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y
taquicardia sinusal reactiva apropiada. Para Lopera y col.[131] estos índices no estarían
relacionados específicamente con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de
alteraciones fisiopatológicas caracterizadas por activación neurohumoral.
Según Cohen-Solal y col. el Burger y Aaronson[108] han señalado que la

disbalance sostenido del tono reducción de la VFC puede estar asociada a altos
autonómico en las 24 horas promueve
la progresión de la insuficiencia niveles de N-A en pacientes con IC avanzada. En sus
circulatoria y predispone a arritmias
ventriculares malignas y a muerte pacientes las mediciones de modulación vagal no se
[132]
súbita . asociaron significativamente con niveles de
neurohormonas. En pacientes con IAM, SDANN (Desviación estándar de todos los intervalos RR
medidos cada 5 minutos) y SDNN (Desviación estándar de los intervalos RR/24 hs) son
premonitorios fuertes y consistentes de mortalidad por IC y dan información pronóstica
independiente. SDNN y SDANN se correlacionan con el estado clínico y hemodinámico del
paciente.
La incompetencia cronotrópica en pacientes con IC se correlaciona con niveles elevados de catecolaminas y
aumento de la FC de reposo. Puede también haber regulación hacia debajo de los receptores beta miocárdicos,
[127]
como hemos visto . La dilatación de la cavidad y el aumento de masa ventricular izquierda predicen la
[133]
respuesta anormal de la FC al ejercicio .
En el hombre normal hay prevalencia del componente de alta FC mediado por el simpático durante el día
contrastando con el componente de baja FC mediada por el parasimpático durante la noche. Se ha señalado que
[133]
los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las 24 hs pero menor variabilidad . Se ha demostrado
asociación entre la quimiosensibilidad periférica y la alteración del control autonómico, evidenciada por un perfil
[134]
anormal de la VFC o una disminución de la sensibilidad de los barorreflejos arteriales .
En la IC hay disminución de la sensibilidad de los reflejos vagales que corre paralela al deterioro del estado
clínico y hemodinámico y que implica mal pronóstico. Esto es particularmente importante en pacientes con
[121]
insuficiencia mitral severa .
La VFC refleja los niveles de N-A y de renina, mientras que la sensibilidad de los barorreceptores refleja el nivel
[135]
de PNA. La función cardíaca no se relaciona con la VFC o con la sensibilidad de los barorreceptores .
[136]
Osterziel y col. evaluaron la influencia de ambos tonos, simpático (concentración plasmática de N-A) y
parasimpático (activación de BR), en 20 pacientes que se mantuvieron vivos comparados con 15 pacientes que
fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron una actividad de renina plasmática, y Ang II significativamente menores y
menor nivel de N-A que los que no sobrevivieron. La sensibilidad de los BR fue menor en los no sobrevivientes. La
conclusión fue que el tono vagal bajo se correlaciona con mal pronóstico en la IC. La disminución de la VFC,
atribuida a mala modulación parasimpática predice mejor la mayor mortalidad que la Fr.Ey. en los meses
[137]
subsiguientes a un IAM ..
Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simpática es la depresión del reflejo
barorreceptor arterial y del control reflejo cardíaco de la actividad de los nervios simpáticos. Zucker
235
[138]
y col. en sus investigaciones y en la revisión de otras de distintos laboratorios, documentan la
presencia de un control baroreflejo deprimido de la FC y de la actividad de los nervios simpáticos
tanto en animales como en humanos con IC.
La reducción de la sensibilidad refleja de los BR arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP)
[139]
puede ser debida a : 1) Reducción en la capacidad de respuesta del efector a estímulos
vagales/simpáticos; 2) a una disminución de la señal del receptor ; 3) a una alteración de la
integración central del reflejo
La digital incrementa marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y
simpática cardíaca y las respuestas vasculares a la manipulación de los BR. El aumento de la sensibilidad
barorrefleja favorece la atenuación de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC.
[140]
Según Floras los mecanismos reflejos propuestos para la activación neurohormonal generalizada en la IC
incluyen una disminución de entradas provenientes de vasos con aferentes de reflejos BR inhibitorios y aumento
de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de quimiorreceptores arteriales, metábolo-receptores de
músculos esqueléticos o de los pulmones.
[141]
Wang y Ma induciendo IC en perros por medio de marcapaseo, encuentran que: 1) El reflejo cardiaco
simpático aferente está aumentado; 2) Las entradas cardiacas simpáticas tónicas aferentes juegan un importante
papel en el tono simpático elevado de la IC, 3) los aferentes simpáticos cardiacos estan sensibilizados en la IC y 4)
la ganancia del reflejo aferente está sensibilizada, probablemente por aumento de la Ang II circulante y
embotamiento de los mecanismos del ON.
Participación de los Quimiorreceptores (QR)

Los quimiorreflejos perféricos y centrales son los mecanismos dominantes autonómicos que regulan la
ventilación en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de intervención de los
mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS pueden contribuir al aumento de la
descarga simpática en la IC, que pueden estar dadas por mecanismos excitadores cardiacos, periféricos, y por
[132,134]
reflejos QR centrales . Los QR periféricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia.
La activación quimiorrefleja causa aumento de actividad simpática, FC, presión arterial y ventilación pulmonar,
pero es modificada por otros reflejos; por ejemplo el aumento de la entrada de señales al SNC por aumento de la
ventilación o de la presión arterial inhiben las respuestas simpaticas por activación quimiorrefleja.
[121,136]
Como se ha señalado la atenuación de la sensibilidad barorrefleja en la IC vaticina mala volución . Hay
incapacidad de los BR para incrementar la actividad vagal, y esto se ha visto que está relacionado con peor
sobrevida en la IC y después de IAM. El SNS sólo es parcialmente controlado por señales inhibitorias a partir de
los BR, y también recibe estímulos excitatorios. En los reflejos excitatorios o estimulantes uno de los mas
[141]
importantes es el originado en los QR periféricos, los cuales están hiperactivos en la IC .
La mayor sensibilidad QR en la IC puede deberse a una depresión de producción del ON en el cuerpo carotídeo
afectando la sensibilidad aferente y una elevación de la Ang II central afectando la integración central de la señal
[142]
QR .
La sensibilidad aumentada de los QR interviene en la generación de oscilaciones periódicas de la respiración,
acompañadas con ritmos lentos en la FC y en la P.A.. Los pacientes que muestran estos trastornos tienen un
manejo simpático marcadamente hiperactivo y prevalencia aumentada de taquicardia ventricular no sostenida. La
disminución de la VFC y el desgaste orgánico general están ligados al aumento de la quimiosensibilidad. El
aumento de la quimiosensibilidad puede ser uno de los mecanismos responsables del aumento de la respuesta
[143]
ventilatoria al ejercicio .
El ejercicio físico parece mejorar la actividad QR. No todos los pacientes con disfunción de VI tienen aumento
de la actividad simpática, pero la magnitud de la activación neurohormonal es directamente proporcional a mayor
morbimortalidad. Esta asociación sugiere un mecanismo causal que liga la activación simpática con la evolución
adversa y da una oportunidad terapéutica para mejorar el pronóstico de los pacientes a través de la inhibición del
influjo simpático. La activación simpática generalizada no es exclusiva de la IC y sus consecuencias funcionales
parecen estar ligadas a características de los órganos y de las condiciones existentes. Hay activación simpática en
la hipertensión arterial, en la cirrosis hepática y durante el envejecimiento, enfermedades o circunstancias sin el
pronóstico infausto de la IC.
Disfunción diastólica
En el Capítulo 9 se ha estudiado la fisiopatología de la IC diastólica (ICd) primaria. Zile y
Brutsaert[144] definen a la ICd como un síndrome de congestión circulatoria venosa pulmonar
causado por alteraciones en el llenado ventricular (LLv), en ausencia de anormalidades de la
función expulsiva del ventrículo izquierdo (VI). Los pacientes no pueden producir un adecuado
236
volumen minuto (VM) con las usuales presiones de llenado ventricular (LLv), pese a la presencia
de función sistólica (FS) normal, siendo necesario entonces incrementarlas para mantenerlo; hay
por ende elevación de la presión auricular izquierda (PAI) con congestión venosa circulatoria
pulmonar e hipertensión venosa pulmonar, elementos conspicuos de la insuficiencia cardíaca
diastólica (ICd). Disfunción diastólica (DD), según esos investigadores, define a las anormalidades
de la función mecánica cardiaca (prolongación, enlentecimiento, falta parcial de algún elemento)
existentes en la diástole.
Como consecuencia hay elevación de la PAI con congestión venosa circulatoria pulmonar e
hipertensión venosa pulmonar. También existe DD del ventrículo derecho. La FS es normal o
cercana a lo normal.
La DD que acompaña habitualmente (en
Criterios propuestos l Grupo de Estudio Europeo de ICD
a) Signos y síntomas de IC ;
menor o mayor grado) a la disfunción sistólica
b) Presencia de función sistólica normal o casi
normal, con medidas de dimensión y volumen
(DS) es llamada secundaria. En las clases III-IV
ventriculares normales, para excluir la DD
secundaria a alta carga y volumen sistólicos; y
(NYHA) de IC con severa DS, hay paralelamente
c) Evidencias de anormalidades ventriculares
(Ecocardiograma):
DD (patrón restrictivo en el ecocardiograma) en
1) relajación isovolúmica
ventricular lenta;
más de la mitad de los casos, llegando en clase
2) llenado ventricular temprano lento;
3) distensibilidad ventricularreducida y IV al 88% de los casos, según Xie y col.[145].
4) aumento de rigidez de cámara y
miocárdica. Las primeras descripciones de ICd con FS
normal datan de la década del ’80[146,147]. En el
año 1985 Topol y col.[148] describieron la “Miocardiopatía hipertrófica hipertensiva del Anciano”:
Estudiando con ecocardiografía pacientes añosos identificaron 21 con un síndrome de hipertrofia
ventricular concéntrica, cavidad ventricular pequeña e índices supernormales de FS, sin
enfermedad isquémica concurrente. De esos 21, 13 presentaron síntomas de disnea y dolor de
pecho.
Pero han sido muy importantes los aportes de Vasan y Levy[149,150] para la divulgación del
síndrome. Según esos autores los criterios para el diagnóstico de ICd son los siguientes: 1)
Evidencia definitiva de IC con DD, que incluye: a) signos y síntomas de IC, con apoyo de
métodos complementarios -tales como radiografía de tórax - y respuesta clínica a tratamiento
diurético, con/sin documentación de presión de LLv elevada en reposo, en ejercicio o en respuesta
a carga de volumen y/o a un bajo IxC; b) Evidencia objetiva de FS de VI normal en proximidad al
episodio de IC ( con Fr.Ey. >0,50 dentro de las 72 hs. de un episodio de IC); y c) Evidencia
objetiva de DD (índices de relajación/llenado/distensibilidad anormales en el cateterismo) . 2)
Diagnóstico probable de IC: Consta de los enunciados a) y b) que hemos visto en Evidencia
definitiva de IC, pero no tiene c), o sea que no hay evidencias objetivas de DD. El diagnóstico es
sólo probable cuando hay la misma evidencia de FS normal en proximidad al cuadro de IC, pero
no hay información concluyente sobre DD. 3) Diagnóstico posible cuando hay evidencia objetiva
de FS normal pero no en el momento del cuadro de IC, y falta la evidencia objetiva de DD. El
diagnóstico de “posible” puede llevarse a “probable” cuando: 1) Hay presión arterial marcadamente
elevada durante el episodio de IC; 2) Hay HVI concéntrica en el ecocardiograma sin
237
anormalidades de la motilidad parietal; 3) Hay taquiarritmia con disminución del período de LLv;
4) Puede precipitarse el episodio por la infusión intravenosa de líquidos en poca cantidad; 5) Se
produce mejoría clínica con tratamiento que haya sido dirigido a la causa de la ICd (disminuir la
presión arterial y la FC, restituir la sincronía AV). Es de destacar que para el diagnóstico definitivo
o probable los autores no hacen participar al ecocardiograma.
Desde el punto de vista clínico en la ICd primaria se presentan disnea y la fatiga . Puede
decirse que la DS se evidencia por una reducción de la Fr.Ey. (que como criterio diagnóstico del
síndrome es <= 40-45%) mientras que en la ICd hay dificultad en el LLv pero la Fr.Ey es normal o
casi normal. Cuando se realiza ejercicio se produce vasodilatación periférica y aumento obligatorio
del volumen minuto (VM), pero como hay dificultad en el llenado ventricular se produce aumento
de PAI que va a originar congestión circulatoria venosa pulmonar y además disminución o falta
de incremento del VM.
Para el diagnóstico de DD contribuye grandemente la ecocardiografía Doppler. Se han descripto
tres patrones de flujo transmitral alterado : a)
de relajación anormal; b) seudonormal y c)
restrictivo. Este último es el mejor premonitor
clínico de muerte cardíaca en pacientes con E
E
miocardiopatía dilatada e IC. Figura 10-3 y A
10-4
¿Cómo se diagnostíca entonces la DD ?:
El Grupo de Estudio Europeo de la IC
[151]
Diastólica ha reunido y establecido
criterios diagnósticos, resumidos en el Cuadro
10:
En el cuadro propuesto por la Sociedad Figura 10-3. Cuadro superior izquierdo, flujo transmitral
normal (ondas E y A). Cuadro centro retardo relajación (casi
Europea de Cardiología; acerca de cómo la inexistente onda E y gran onda A). Cuadro superior izquierdo:
Patrón restrictivo (Gran onda E con muy pequeña onda A).
relajación ventricular y el llenado afectan la Abajo :Patrón seudonormal.(E/A = ~1) (Gentileza del Prof. Dr.
distensibilidad diastólica, también la R.Ronderos)
observación de la relajación (aún conceptuada como fenómeno sistólico por Brutsaert : ver
Capítulo 9)) puede aportar evidencia de DD. Para caracterizar a (1) relajación isovolúmica lenta,
se determina el pico de la dP/dt negativa que si es menor de 1.100 mms de Hg/seg se considera
expresión de lentitud (normal 1.864 mms de Hg/seg con una Desviación Standard (DS) de 390
mseg) Valores significativamente bajos se observan en la miocardiopatía hipertrófica y en la
dilatada pero no en la enfermedad coronaria o en la HTA. El Tiempo de relajación isovolúmica es
influenciado por la edad, siendo lo normal para mayores de 50 años 105 mseg. La constante de
caida de presión del ventrículo se representa por Tau (τ), siendo el índice mas conocido de la
cinética de relajación ventricular. Varía de 33 a 36 mseg, siendo aparentemente independiente de
la edad. Se ha encontrado una significativa prolongación de Tau en la enfermedad coronaria y en
238
la cardiopatía hipertensiva. Tau es igual al tiempo requerido por la presión intraventricular para
descender a 1/3 de su valor inicial.
Se estudia (2) llenado ventricular lento a través de ventriculografía o por radiocardiograma
isotópico para obtener la tasa pico del llenado ventricular temprano. Por medio del Doppler los
índices son el pico de la onda E , la relación E/A (para mayores de 50 años es 1,2 ± 0,7), el tiempo
de desaceleración de E, que para >50 años es 210 mseg ± 36 mseg. El llenado ventricular
diastólico ocurre en tres fases: llenado rápido, diastasis y contracción auricular. El llenado rápido
está determinado principalmente
por el gradiente aurículo-ventricular
transmitral, por la carga , por las
fuerzas de restitución o succión,
relajación ventricular y las
complianzas auricular y ventricular.
La relación de llenado precoz a
tardío es de 3:1. En corazones
sanos los cambios en la relajación
típicamente bajan la relación E:A,
mientras que aumentos en el
volumen de precarga de cámara o Figura 10-4. En el trazado superior flujo transmitral, mostrando de
izquierda a derecha relajación retardada, patrón seudonormal y
reducción en la compliance de patrón restrictivo. En el trazado inferior flujo en venas pulmonares
[98] que permite distinguir al patrón seudonormal del normal.
cámara incrementan la relación .
La distensibilidad diastólica ventricular reducida (3) se pone en evidencia cuando la PFD es >
de 16 mms de Hg o la presión pulmonar media es > de 12 mms de Hg, con VFD normal o diámetro
diastólico (por ecocardiograma) con medidas normales. También se la puede demostrar por medio
del ecocardiograma Doppler.
El aumento de rigidez de cámara y el de la pared (4), que como hemos visto son
independientes, también pueden ser calculados, estando el valor de la constante de rigidez de
cámara entre 0,21 y 0,27, Cuando es > de 0,27 hay evidencias de DD.
Un gran avance para el diagnóstico de DD está dado por los actuales registros
ecocardiográficos de Imagen Doppler Tisular[152], onda pulsada de Doppler Tisular, tasa de
deformación, velocidad de desplazamiento del anillo mitral, etc..
Es entre los ancianos hipertensos que se preferentemente se presenta la ICd. Estos pacientes
representan un porcentaje importante del total de los afectados con el síndrome de IC. Sus
síntomas habituales son la disnea y la fatiga, y en ellos la Fr.Ey. es =>40%. o sea en el límite
inferior de lo normal, indicando FS sin alteraciones
Muchas veces estos pacientes permanecen asintomáticos, pero pueden desarrollar
inopinadamente episodios paroxísticos de disnea, con todas las características semiológicas del
edema agudo de pulmón[13-17], de aparición súbita y dramática, con severa dificultad respiratoria,
acompañada de aumento importante de la presión arterial y taquicardia. Se debería a que el
239
aumento de rigidez de la cámara ventricular izquierda hace que sean especialmente proclives a la
presentación del cuadro, y dados pequeños cambios en volumen se producen grandes cambios en
la presión diastólica venticular, y hasta pueden verse cambios (incrementos) de presión con
escasos o no detectables cambios de volumen ventricular[18]; el ventriculo no acepta el retorno
venoso sin altas presiones diastólicas, las que provocan a su vez disminución de la complianza
pulmonar, que contribuye a la disnea. Los pacientes con DD tiene un sustancial incremento de las
presiones diastólicas ventriculares y de la presiones de venas pulmonares durante ejercicio (con
marcada limitación de la capacidad para ejercicio); además tiene escasa capacidad para
respónder de acuerdo a la Ley de Frank-Starling, o sea que no aumenta el volumen sistólico
durante ejercicio[153]. Asi durante ejercicio, el ventrículo rígido es incapaz de llenarse óptimamente,
y pese al aumento de la presión de llenado, el VM no aumenta. Los pacientes tienen una
relajación activa anormal y un aumento de la rigidez pasiva[154].
Debe recordarse que la isquemia tiene efectos perjudiciales sobre la FD, que pueden
objetivarse ecocardiográficamente por la presencia de enlentecimiento de la relajación ventricular.
En el IAM se observan alteraciones complejas de la FD.
Para algunos autores es necesario el cateterismo cardiaco además del Eco-Doppler para el
diagnóstico de DD, pero en general se prefiere este último procedimiento, por sus características
de no invasivo. Sin embargo, en un estudio de Aurigemma, Zile y Gaasch[155] los índices por Eco-
Doppler de FD se correlacionaron pobremente con índices obtenidos por cateterismo. Por ejemplo
para cualquier valor de Tau (ver más arriba) el TRIV fue mas corto cuando las presiones de LLv
>30 mms de Hg, y más largo cuando las presiones de LLv<20 mms de Hg. De allí las serias
limitaciones (según los autores) del uso del TRIV como índice de relajación. Llegan a la conclusión
de que la elevada Presión de Fin de Diástole del VI (PFDVI) en sus pacientes no es consecuencia
de una relajación miocárdica anormalmente prolongada, sino más plausiblemente por un aumento
relativo del espesor de pared y una anormal rigidez pasiva de la cámara ventricular. Finalmente
señalan que en su opinión no se puede hacer el diagnóstico de ICd en base a un simple signo del
Eco-Doppler, sino cuando se lo toma dentro de un contexto en el que deben estar las
observaciones clínicas.
Probablemente las limitaciones de los signos del Eco-Doppler expresadas en el párrafo
precedente, se superen mediante el uso del Doppler Tisular pulsado, midiendo la velocidad del
anillo mitral, y tomando la onda Ea como índice de relajación ventricular. La relación E/Ea se
relaciona adecuadamente con la presiones de LLv, y predice las mismas aun en pacientes con FS
preservada: una relación >15 es altamente específica de presión >15 mms de Hg y una relación
<8 es altamente sensitiva para el mismo punto de corte de presión[156].
Usando métodos invasivos puede obtenerse datos mas fehacientes de los dos componentes
primarios de la FD: la relajación de la cámara y la complianza de la cámara. La relajación se
determina óptimamente con un micromanómetro montado en un catéter, mientras que la
complianza requiere combinar la medición con el cateter mencionado con la medición de volumen
instantáneo por medio de un catéter de conductancia (usando datos de múltiples ciclos)[157]. Aún
240
con esos procedimientos el análisis de esos datos involucran conjeturas fisiológicas y

matemáticas, por lo cual los índices obtenibles pueden inducir a error. Pese a estas limitaciones,
continúan siendo el “patrón áureo” diagnóstico para las dos propiedades descriptas de la FD.
Caruana, Petrie, Davie y McMurray[158], de Glasgow-Escocia estudiaron 159 pacientes que les
fueron referidos por médicos de cabecera, con el diagnóstico presuntivo de IC. De ese total 109
presentaban presumiblemente IC con FS normal. En estos últimos 40 eran obesos o muy obesos,
y 54 mostraron una reducción de< 70% del volumen espiratorio forzado en 1 segundo, mientras
que 97 tuvieron una tasa de flujo espiratorio =<70 % de lo normal. O sea que en la mayoría de los
casos sospechados de IC con FS normal tuvieron explicaciones alternativas de sus síntomas,
como por ejemplo obesidad, insuficiencia ventilatoria e isquemia miocárdica.
Disfunción diastólica en casos de disfunción sistólica
Después de un IAM, en la expansión y luego remodelado, la rigidez de cámara aumenta

inicialmente y luego va disminuyendo progresivamente. La isquemia afecta la diástole
observándose en la gráfica de presión/volumen un desplazamiento hacia arriba y a la izquierda del
asa (Ver Disfunción diastólica. Cap.9). El llenado ventricular se dificulta por la existencia de
aumento de la presión y del volumen de fín de sístole, y la duración del llenado puede acortarse
grandemente en presencia de insuficiencia mitral, que además produce disminución del gradiente
aurículo-ventricular. La presencia de dilatación del ventrículo derecho con pericardio intacto puede
crear un desplazamiento izquierdo del tabique (Bernheim invertido) creando una disminución del
llenado ventricular izquierdo por menor tamaño de cámara.
Los signos y síntomas de IC se relacionan con el grado de disfunción diastólica en distintas
patologías tales como la HVI y la miocardiopatía hipertrófica obstructiva[154]. En caso de disfunción
sistólica crónica el grado de limitación para ejercicio se correlaciona estrechamente con la
presiones de llenado ventricular izquierdo. Los hallazgos del Doppler permiten predecir mortalidad
cardíaca en la miocardiopatía dilatada y en la IC congestiva, sobre todo el patrón restrictivo[145].
Tanto el PNA como el PNMC (BNP de la literatura anglosajona) se relacionan con la presión de
llenado del VI.. Fruhwald y col[159] encuentran una estrecha correlación entre los péptidos
natriuréticos y los parámetros de llenado de VI obtenidos por Doppler en la miocardiopatía
dilatada.
Cuando hay síntomas de IC, pero la FS está dentro de parámetros normales, la presencia de
elevación de niveles de BNP (Péptido Natriurético Tipo-B), permite el diagnóstico de disfunción
diastólica. Pero aunque el paciente sea asintomático, los altos niveles de BNP obligan a mayor
estudio de la posibilidad de DD[160].
[161]
Lele, Macfarlane y col. sostienen que las anormalidades de llenado diastólico son una causa
importante de limitación para ejercicio. Investigaron cuales son los factores que alterando la
tolerancia al ejercicio imponen restricciones para el mismo mayores de las esperables, de acuerdo
241
al grado de disfunción sistólica en reposo y encontraron una fuerte correlación entre capacidad
para ejercicio e índices de llenado ventricular izquierdo. También hay una correlacion significativa
entre capacidad al ejercicio y aumento relativo de VM durante el mismo.
Insuficiencia ventricular derecha. Hipertensión pulmonar secundaria
En la constelación fisiopatológica de la IC, asi como en las formas clínicas y el pronóstico es

evidente el papel fundamental que desempeña el ventrículo derecho (VD). La congestión
circulatoria venosa pulmonar de la insuficiencia ventricular izquierda implica hipertensión venosa,
la cual a su vez va a incrementar la presión capilar pulmonar. Esta presión capilar aumentada
implica mayor resistencia el flujo pulmonar y genera dilatación e hipertrofia del VD.
En el pasado se ha dado poca importancia a la fisiología del VD, pero ahora se evidencia su
papel esencial en una amplia variedad de condiciones. Por ejemplo en las cardiopatías congénitas
(CC) el VD está sujeto a cargas hemodinámicas, y de alli que la función del VD se haya convertido
en un determinante de la evolución clínica de esos pacientes. Hay un número creciente de
pacientes con CC que llegan a la adultez y es en ellos que se torna sustancial conocer el
comportamiento funcional del VD, el cual determina el estado y el pronóstico.
Pero también es importante la función del VD en los adultos con enfermedad cardiaca adquirida.
El ventrículo derecho (VD) es muy sensible a las cargas: al ser de paredes más delgadas que las
del VI, los aumentos de volumen generan menos aumentos de presión intraventricular en la
cámara derecha que lo que ocurre cuando se aumentan el volumen en la izquierda, de paredes
netamente más gruesas. El VD tiene menor capacidad de adecuación a la carga de presión que a
la carga de volumen, por eso puede acomodar aumentos sustanciales de volumen (precarga) con
incrementos relativamente pequeños de la presión venosa sistémica. Dicho en otras palabreas, el
VD tiene mayor complianza (dV/dP) que el VI.
Pero el el Volumen de Fin de Sístole del VD (VFSVD) es sensible a cambios de la Presión de
Fin de Sístole (PFSVD), y por ello los hallazgos clínicos de insuficiencia ventricular derecha (IVD)
y reducción de la Fr.Ey. son habitualmente consecuencia de una poscarga anormalmente elevada,
dada por aumento de la Resistencia Periférica Vascular Pulmonar (RPvp).
Ante una poscarga aumentada crónicamente, el VD desarrolla HV, que le permite mantener la
FS pese al incremento de la presión pulmonar. Esto se hace ostensible con la presencia de
hipertensión pulmonar (HP).
Por ejemplo la disfunción del VD interviene poderosamente el pronóstico en la EPOC y en los
pacientes con HP, estando la tasa de mortalidad mas cercanamente asociada con al función del
VD. La enfermedad tromboembólica pulmonar y el síndrome de insuficiencia respiratoria (distress)
aguda representan casos en los cuales la función ventricular derecha juega un papel fundamental.
Aparte de la enfermedad valvular derecha en la cual el VD esta comprometido, la función del
mismo también es relevante en la enfermedad valvular del lado izquierdo. En pacientes con
enfermedad de la válvula mitral la atención se centra sobre el comportamiento auricular y
ventricular izquierdo, pero cuando la repercusión sobre la circulación venosa pulmonar es
242
importante se afecta el VD y debe ser tenida muy en cuenta su disfunción durante el manejo
clínico. Los pacientes con IM de VD tiene riesgo aumentado de muertes, shock y arritmias. La
Fr.Ey. de VD es un premonitor pronóstico de importancia en pacientes con IC.
Las cifras normales de presión de la arteria pulmonar (PAP) son (en mms de Hg): Sistólica 18 a
25; Diastólica de 6 a 10; Media de 12 a 16. Se considera que existe Hipertensión Pulmonar
cuando la sistólica excede los 30
Tabla 10-X. Clasificación de Hipertensión Pulmonar- Venecia, 2003 mms de Hg y/o la media 20 mms de
Hipertensión arterial pulmonar (PAH) Hg[4,162] (según Brundage[163] existe
1. Hipertensión pulmonar idiopática HP cuando la sistólica >35 mms de
2. Hipertensión pulmonar familiar
Hg y la media 20 mms de Hg) La
3. Hipertensión pulmonar idiopática asociada con
* Colagenopatías presión media venosa pulmonar es 6
* Cortocircuito congénito sistémico/pulmonar
a 10 mms de Hg. La diferencia
* Hipertensión portal
* SIDA arterio-venosa es de 2 a 10 mms de
* Drogas /toxinas Hg.
(a) Anorexígenos
(b) Otros agentes
En caso de disfunción ventricular
* Otras (Enfermedades tiroideas, tesaurismosis glucogénica, Enfermedad de izquierda crónica se presenta
Gaucher, Telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos
aumento de la presión de llenado
mieloproliferativos, esplenectomía)
4. Asociada con compromiso venoso o capilar significativo ventricular izquierdo, con
* Enfermedad pulmonar veno-oclusiva (PVOD)
concomitante aumento “pasivo” de la
* Hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH)
5. HP persistente del recién nacido presión venosa pulmonar. Ese
incremento tensional pasivo se
Hipertensión venosa pulmonar
1. Enfermedad auricular o ventricular izquierda
asocia frecuentemente con un
2. Enfermedad de válvulas izquierdas aumento “reactivo” de la resistencia
Hipertensión pulmonar asociada con hipoxemia
periférica pulmonar (RPp) que
1. EPOV
2. Enfermedad intersticial del pulmón ocasiona un incremento del gradiente
3. Apnea del sueño
transpulmonar, el cual se superpone
4. Trastornos con hipoventilación alveolar
5. Mal de las alturas a la presión venosa pulmonar[162]. La
6. Anormalidades de desarrollo resistencia vascular pulmonar normal
Hipertensión pulmonar causada por enfermedad crónica trombótica o
embólica
es 67±23 dinas.seg.cm-5, o 1 Unidad
1. Obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares proximales Wood.
2. Obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales
Interviene además en la
3. Embolismo pulmonar (tumor, huevos de parásitos, materiales extraños)
resistencia al flujo pulmonar la
Miscelánea : sarcoidosis, histiocitosis, linfangiomatosis, compresión de
viscosidad sanguínea, las
venas pulmonares (adenopatías, tumor, mediastinitis fibrosante)
obstrucciones vasculares proximales
y la compresión vascular extrínseca por edema perivascular.
Para Krauss y Bonaccorsi[164], aparte de la precarga, poscarga y estado contráctil, hay por lo
menos cinco factores más que pueden afectar la función del VD: 1) El flujo sanguíneo miocárdico;
2) La interdependencia ventricular; 3) El pericardio; 4) La presión ventricular transmural
intratorácica; y 5) El patrón de contractilidad del VD.
243
Cuando hay IVD se produce congestión circulatoria venosa en el territorio de las cavas, y la
presentación clínica depende de si la falla es aguda o crónica: en caso de IVD aguda, como puede
ser en un infarto de VD o en la embolia aguda de pulmón, se presentan signos de disminución del
VM juntamente con elevación de la presión venosa, observándose en el pulso venoso una onda v
prominente y un amplio valle y; estos signos se acompañan con soplo de insuficiencia
triscuspidea, ritmo de galope y positividad del signo de Kussmaul, mientras que la IVD crónica,
como la observable en casos de hipertensión venocapilar reactiva por valvulopatías izquierdas,
están presentes los signos clásicos de ingurgitación yugular, de insuficiencia tricuspídea,
hepatomegalia dolorosa (fluctuante de acuerdo a diuresis), retención de sodio y agua con edemas
de miembros inferiores y ascitis (que pueden extenderse configurando anasarca); estos signos se
unen con los síntomas de disnea y fatiga. La dilatación del ventrículo derecho (VD) puede afectar
el desempeño del VI (interacción ventricular), ocasionando signos y síntomas de falla del mismo.
Cuando por procesos respiratorios crónicos, como la bronquitis crónica o el enfisema pulmonar, se
genera la presencia de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), la restricción del lecho
vascular pulmonar es causa de aumento de la RPvp, en cuya evolución aparece dilatación e
hipertrofia ventricular derecha, y finalmente IVD. Ese estado, llamado corazón pulmonar crónico,
representa la suma de la falla circulatoria más la insuficiencia ventilatoria, con signos respiratorios
(cianosis por poliglobulia, disnea, hipoxia) y loa cardiovasculares descritos.
En la Tabla 10-X puede verse la Clasificación Actual de la Hipertensión pulmonar, establecida
en Venecia, Italia, en el año 2003, en el 3er. Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar[165].
Como puede verse se establecen 5 categorías.
En el caso de Hipertensión Pulmonar crónica por tromboembolismo los síntomas
predominantes son la disnea de esfuerzo y la fatiga, pudiendo aparecer episodios sincopales o
presincopales y tos seca y frecuente, acompañados de sensación de cabeza vacía y aumento de
la disnea al flexionar el torso sobre el abdomen[166]. Puede presentarse dolor de pecho imitando
angina de pecho[167]. La disnea progresiva junto con intolerancia al ejercicio, típicos de esta
enfermedad, son generalmente erróneamente atribuidos a otras causas
Además se presenta IVD en el 20% de los pacientes que han sido operados por padecer
Trasposición de la Grandes Arterias (TGA), mediante las técnicas de Mustard o Senning[167]. La
IVD es común en pacientes con TGA . La cirugía reparadora de la Tetralogía de Fallot con
frecuencia ocasiona insuficiencia de la válvula pulmonar, dilatación de VD y eventualmente IVD.
La ecocardiografía es muy importante para el diagnóstico y pronóstico clínico, aunque muestra
cierta tendencia a sobrevaluar las cifras de presión arterial pulmonar. Tiene el inconveniente que
los indices ecocardiográficos son dependientes de las cargas.
Probablemente el método diagnóstico de mayor relevancia sea la determinación de la relación
presión-volumen por medio del catéter de conductancia, pero con el inconveniente de ser
invasivo[168].
244
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249
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 10: Clínica de la I.C. (2da. parte)
Actualización 1er. Semestre/2006
CAPÍTULO 10
(2da. Parte)
Estadios de Insuficiencia cardiaca

Una comunicación de la Fuerza de Tareas sobre Guías Prácticas del American College of
Cardiology y la American Heart Association, constituidos en Comité para revisar las Guías del año
1995 para la Evaluación y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca, y desarrollado en colaboración con
la International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure
Society of America, ha establecido una nueva modalidad de la clasificación de la IC que toma
énfasis en la evolución y progresión de la enfermedad[169].. Ver Cuadro
Tabla 10-IV. Evaluación de la IC, según AHA y ACC
Estadios. Descripción Ejemplos
A. Pacientes en alto riego de presentar IC Hipertensión arterial; enfermedad

dada la presencia de condiciones coronaria; diabetes mellitas; historia de
fuertemente asociadas con su desarrollo. terapéutica con drogas cardiotóxicas o
Esos pacientes no tienen anormalidades de abuso de alcohol; antecedentes de
estructurales o funcionales identificables del fiebre reumática: antecedentes familiares
pericardio, miocardio o valvulares y nunca de miocardiopatía
han tenido signos o síntomas de IC.
B. Pacientes que han desarrollado Hipertrofia ventricular izquierda o

enfermedad cardiaca estructural fibrosis; dilatación ventricular izquierda
fuertemente asociada con la presencia de IC o menor contractilidad; valvulopatía
pero que nunca han mostrado signos o asintomática; infarto de miocardio previo
síntomas de IC
C. Pacientes que presentan actualmente o han Disnea o fatiga por disfunción ventricular
presentado previamente signos o síntomas de izquierda sistólica; pacientes asintomáticos
IC asociados con enfermedad estructural que están bajo tratamiento por síntomas
cardiaca subyacente previos de IC

estructural avanzada y marcados síntomas hospitalizados por IC o que no pueden
en reposo de IC pese a terapia máxima y que ser dados de alta de su internación con
requieren intervenciones especializadas seguridad; pacientes internados a la
espera de trasplante; pacientes en su
domicilio recibiendo aporte continuo
intravenoso para alivio sintomático o que
están apoyados por un implemento
mecánico de asistencia circulatoria;
pacientes internados en un centro de
internación especializado de IC
250
…..De acuerdo a esta conceptuación, los que integran el Estadio B representan a la Disfunción
Ventricular Izquierda Asintomática. Los del C se corresponden con las clases funcionales (NYHA)
I-IV. Los del estadio D son evidentemente casos de IC pre-trasplante o de exclusivo riguroso
tratamiento durante hospitalización , generalmente en Unidades especiales.
Evaluación clínica y Pronóstico

Cuando se realiza un diagnóstico, obviamente se están sentando las bases para establecer un
pronóstico, dado que el primero debe evaluar las condiciones de mayor o menor gravedad, para
poder establecer una conducta de acuerdo a la evolución que se supone se producirá a través del
tiempo.
Incidencia de IC por edad y sexo, estudio Framingham

Con frecuencia los datos clínicos
35
obtenidos con una adecuada
30 semiología y uso de adecuados
25
métodos complementarios, no
20
15
Mujer alcanzan a delimitar claramente el
Hombre
10 grado de perturbación funcional
5
existente, por lo que se recurre a
0
45-54 55-64 65-74 75-84 85-94 “indicadores” o a pruebas de
capacidad o eficiencia.
Figura 10-5. Incidencia según la edad y sexo (Framingham) A estos fines, Young[170] sugiere
las siguientes preguntas a realizar al
paciente con IC :¿Está actualmente con IC?. ¿Cuál es la etiología?¿Cuál ha sido la aparente
causa precipitante?¿Cuáles son las características del desempeño de la bomba cardiaca y del
sistema circulatorio?¿Cuán severo es el síndrome?¿Cuál es el pronóstico a corto y largo
plazo?¿Cuáles son las mejores estrategias de tratamiento?¿Se modificará el pronóstico con el
tratamiento?
Además debemos considerar la heterogeneidad de los factores que influyen sobre el
pronóstico. Los indicadores de pronóstico que pueden existir permiten al mismo tiempo evaluar el
estado evolutivo de la afección. Estos indicadores pueden agruparse en distintas categorías, a
saber: A) Datos clínicos y alteraciones funcionales cuya presencia puede indicar mayor gravedad;
B) Alteraciones neurohormonales y humorales; C) Arritmias.
A. Datos clínicos y alteraciones funcionales
Edad y mortalidad
Obviamente es importante la influencia de la edad sobre el pronóstico[161-174]. En el estudio
Framingham[172] y en un estudio en hospitales franceses[174] la edad promedio de iniciación de la
251
enfermedad fue 70 ±10,8 años y en el SOLVD 62 ±12 años (el 60% de los pacientes fue mayor de
60 años)[1]. En el estudio Framingham[172] se observó un aumento progresivo de la IC
acompañando al envejecimiento, duplicándose la incidencia de la enfermedad por cada década
transcurrida; entre los ancianos el riesgo de IC estuvo asociado a antecedentes de HTA, diabetes
mellitus y signos electrocardiográficos de HVI. En el hombre la incidencia fue de 3 casos/1.000 a
[175]
los 50-59 años, de 13/1.000 a los 70-79 años y de 27/1.000 a los 80-89 años .
O sea que la IC se presenta como una enfermedad que afecta predominantemente a los
ancianos.
Pulignano y col.[176], en el estudio IN-CHFO señalan que los pacientes ancianos presentan
estadios mas avanzados de IC,
muestran con más frecuencia función
sistólica preservada y tienen peor Prevalencia de la IC por sexo y edad
(NHANES)
pronóstico. En el estudio de Olmsted
6
County[177] Senni y col. encontraron 5
25-54 años
55-64 años
que el 88% de los pacientes con IC
Prevalencia %
4 65-74 años
3
recién diagnosticada fueron mayores
2
de 65 años, y el 49% eran => 80
1
años de edad. Prácticamente la 0
Mujeres Varones
mitad de los pacientes estaban en
Schocken DD, et al., J Am Coll Cardiol, 1992;20:301
clase funcional III o IV. La sobrevida Figura 10-6. Prevalencia según sexo y edad. (NHANES)
fue de 86% a tres meses, 76% al año
y 35% a 5 años. Concluyeron con que la edad es un indicador independiente de mayor mortalidad.
En las Fig. 10-5 los datos sobre incidencia y edad del estudio Framingham[172]. En la Fig. 10-6
datos sobre prevalencia y edad del estudio NHANES[178].
…..En el estudio Framingham la mortalidad de los pacientes con IC fue al año del 17%, a los 2
años del 30% y a los 10 años del 78%[172]. En el NHANES encontraron una mortalidad a 10 años
en pacientes con IC del 37,6%, y a 15 años del 56%. La mortalidad de la población en general en
EEUU es del 1-2 % anual.
Sexo
La IC es más frecuente en el hombre que en la mujer. La mayoría de los estudios indican que
la mujer tiene mayor sobrevida que el hombre, en caso de IC[178-181]. Adams y col.[182] señalan que
las mujeres con IC de origen no isquémico tiene mejor sobrevida que los hombres con IC de
etiología isquémica o no isquémica. En el estudio Framingham la sobrevida fue mejor en la mujer
que en el hombre, aun después de ajustar los datos según la edad[180]. En clara contraposición el
registro SOLVD encontró mayor riesgo de mortalidad en la mujer que en el hombre, en pacientes
de raza blanca[183].
252
Vaccarino y col.[184] compararon la tasa de mortalidad, número de reinternaciones, uso de

tratamientos y procedimientos seleccionados, entre hombres y mujeres ancianos en una base de
datos de 2.245 pacientes con IC ingresados durante los años 1994 y 1995 (de los cuales 1.426
fueron mujeres). La edad de los pacientes, provenientes de 18 hospitales de Connecticut, fue = >
65 años. Encontraron que las mujeres fueron de mayor edad y más proclives a tener
antecedentes de HTA mientras que en los hombres el antecedente más frecuente fue la
enfermedad coronaria. La función sistólica preservada fue más habitual en las mujeres, que
además presentaron en la internación presión arterial sistólica más alta que los hombres. La
mortalidad a 30 días no difirió entre los sexos, mientras que la mortalidad a 6 y 12 meses fue
menor en las mujeres, aunque sin diferencias estadísticamente significativas. La conclusión en ese
estudio fue que los pacientes de ambos sexos internados por IC tienen similares evoluciones
intrahospitalarias, patrones de tratamiento y frecuencia de reinternaciones, pero que las mujeres
viven mas tiempo que los hombres, aunque en definitiva el riesgo de mortalidad prácticamente no
difiere entre hombres y mujeres.
En una publicación reciente del Framingham Heart Study[185] se ha señalado que en los últimos
50 años ha disminuido la incidencia de IC entre las mujeres pero no entre los hombres, mientras
que la sobrevida a contar desde la iniciación de la IC ha mejorado en ambos sexos.
Probablemente esto se explique por que la causa más habitual en la mujer es la HTA, más fácil y
eficazmente tratable, mientras que en el hombre predomina la enfermedad coronaria, con alta
incidencia de IAM como cuadro inicial..
Etiología
Las causas mas comunes de IC en USA son[186] : a) Enfermedad aterosclerótica de las arterias
coronarias; b) Hipertensión arterial (HTA); c) Miocardiopatía dilatada idiopática; d) Valvulopatías y
e) Cardiopatías congénitas en el adulto.
La enfermedad coronaria (EC) es causa de IC en el 25-49% de los casos, y coexiste
[175,187]
habitualmente con la HTA . En el estudio Framingham la combinación de EC con HTA
representa el 40% de las causas de IC. En el 19% de los casos la causa es la EC.
Aproximadamente el 30-37% de los casos de IC tiene como causa o concausa la HTA. Hay
diferencias entre los sexos: en general la combinación de EC con HTA constituye la etiología de la
IC en el 40% de los casos tanto en la mujer como en el hombre; la HTA aislada el 30% en el
hombre y el 37% en la mujer; la EC aislada el 19% en el hombre y el 7% en la mujer; y otras
[172]
enfermedades el 11% en el hombre y 15% en la mujer . Hay mayor prevalencia de IC por HTA
en la mujer mientras que en el hombre prevalece como causa la EC. Puede decirse que el 75%
de los casos de IC se asocian con HTA[179].
Cada una de las diferentes etiologías de la IC tiene características distintas en su evolución
clínica. Para una descripción que abarque a la mayoría de ellas hemos tomado como ejemplo a
las miocardiopatías isquémica y no isquémica. Es necesario resaltar que muchas de las
253
miocardiopatías llamadas “no isquémicas” muestran como factor fisiopatológico asociado - de

cierta importancia - a la misma isquemia, sea por afectación secundaria de las arterias coronarias,
o por disminución de la reserva coronaria vinculada a la hipertrofia ventricular, o por compromiso
de la microvasculatura.
Dentro de las etiologías posibles de IC (Ver Capítulo: Epidemiología), en investigaciones
epidemiológicas y estudios sobre terapéutica en pacientes con el síndrome, se ha señalado que
los con etiología isquémica tienen peor pronóstico[186,187]. Pero Dries y col.[188] no encontraron
diferencias en el riesgo de muerte entre quienes padecían miocardiopatía isquémica o no
isquémica, aunque si hay mayor riesgo de mortalidad en los isquémicos cuando son a la vez
diabéticos. Para Domanski y col.[189] la diabetes empeora el pronóstico en los pacientes con IC,
pero casi exclusivamente a aquellos con etiología isquémica.
El estudio SOLVD[1,181,183]] no encontró diferencias en el pronóstico vinculadas a la etiología
isquémica versus no isquémica. Más adelante revisaremos el papel de la etiología en el caso de
arritmias ventriculares y muerte súbita (MS).
INGURGITACION YUGULAR
Punto Final Presente Ausente Incidenciapor Semiología.
año Log-rank
N° ev.% 100/año N° ev.% 100/año P=
En el examen físico se
Muerte Toda causa 137(49) 20,3 796(36) 13,3 < 0,001
obtienen datos semiológicos que
Internación por IC 120(43) 23,8 658(30) 13,0 < 0,001
aportan información importante
Muerte o internac 192(69) 38,1 1.118(51) 22,0 < 0,001 para el diagnóstico, evaluación
Muerte: falla 84(30) 12,4 374(17) 6,3 < 0,001 del estado y el pronóstico. Para
bomba
Muerte arrítmica 24(9) 3,6 190(9) 3,2 NS algunos, sin embargo, hay pobre
correlación entre síntomas y
Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. NEJM 345:574,2001
pronóstico[190].
Drazner y col.[191] han
TERCER RUIDO
analizado retrospectivamente a
Punto Final Presente Ausente Incidencia
N° ev.% 100/año N° ev.% 100/año

por año los 2.569 pacientes del estudio
Log-rank
P= SOLVD Tratamiento, y han
Muerte Toda causa 265(44) 17,5 685(35) 13,0 < 0,001
encontrado que la presencia de
Internación por IC 247(11) 20,9 531(28) 12,1 < 0,001
ingurgitación yugular y de tercer
Muerte o internac 366(61) 30,9 944(50) 21,4 < 0,001
ruido están cada uno
Muerte: falla 157(26) 10,4 301(16) 5,9 < 0,001
bomba independientemente asociados
Muerte arrítmica 57(10) 3,8 157(8) 3,1 NS a mala evolución, incluyendo
Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. NEJM 345:574,2001 progresión de la IC. Ver Tablas
Tablas 10-V y VI 10-VI y VII.

Los signos de congestión
como ingurgitación yugular, edemas y estertores pulmonares basales pueden estar
[191,192]
ausentes . Los estertores pulmonares bibasales no son frecuentes en la IC crónica. Hemos
254
visto anteriormente que dentro de los signos de IC el de mayor valor predictivo positivo (61%) es la
presencia de tercer ruido, que tiene alta especificidad (95%) aunque su sensibilidad (31%) es baja,
o sea que puede estar ausente.
Otro síntoma/signo que indica la presencia de congestión circulatoria es la ortopnea, muy
característica de la IC avanzada e importante indicador de mal pronóstico.
Para Francis[193] el aumento progresivo de la presión venosa (a través de la observación de la
ingurgitaciön yugular) es un signo de refractoriedad al tratamiento.
Generalmente los síntomas limitantes de los pacientes en reposo o ante ejercicios mínimos son
aquellos vinculados con presiones de llenado ventricular elevadas..
Algunos enfermos padecen edemas crecientes, que de los miembros inferiores llegan al
abdomen, acompañados con signos de hepatomegalia dolorosa. Sin embargo en la forma
avanzada de IC se ven edemas importantes sólo en el 25% de los casos.
Es poco frecuente (hoy en día) que los pacientes con IC avanzada presenten grandes edemas
universales (anasarca); estos casos requieren habitualmente internación para tratamiento con
drogas intravenosas
En los casos de IC avanzada el antecedente de síncope o de hipotensión arterial sintomática
es de muy mal pronóstico, tanto es así que esas anormalidades son causales de internación[184].
Hemos desarrollado más arriba la eventual presencia de la Respiración de Cheyne-Stokes, con
sus implicancias pronósticas.
Pero los síntomas pueden faltar en el caso de la DVIA. Harrington y col.[11] señalan haber
observado un subgrupo de pacientes asintomáticos con disfunción ventricular severa asi con una
muy baja Fr.Ey., detectada por ecocardiografía , que sin embargo mantenían una capacidad para
ejercicio cercana a la normal y no presentaban alteraciones periféricas. O sea que esa posibilidad
debe ser tenida en cuenta.
Tamaño cardiaco
La disminución de la tolerancia al ejercicio es uno de los síntomas fundamentales de la IC, pero
no se correlaciona con los trastornos hemodinámicos presentes tales como reducción de la Fr.Ey.,
índice cardiaco (I.C.) e incremento de las presiones de llenado de VI[193]; pero si hay correlación
entre los cambios a través del tiempo en las sucesivas mediciones objetivas del tamaño y masa
del VI con la capacidad para ejercicio y la eficiencia respiratoria[194].
[195]
En la IC avanzada el tamaño de la cavidad ventricular es un indicador pronóstico. En un estudio de Lee y col.
183 pacientes con dilatación masiva de VI con un índice de volumen >4cm/m² tuvieron la misma gravedad de
trastornos hemodinámicos que los que presentaron 199 pacientes que tenían una dilatación moderada (< 4cm/m²) ,
siendo para ambos grupos el Indice Cardiaco medio de 2 lt/min/m², y la PW media de 26 mms de Hg; pero la
sobrevida a 2 años de los primeros, sin trasplante, fue mucho menor (49 vs 75%; p = 0,004). El índice de volumen
ventricular predice la muerte cardiaca total y la súbita, independientemente de la etiología de la IC, de la Fr.Ey. y de
otros indicadores de gravedad. La dilatación ventricular izquierda masiva contribuye independientemente a una
pobre evolución en pacientes con IC avanzada.
En el mismo orden de cosas la determinación del diámetro diastólico ventricular por ecocardiograma muestra
que cuando es mayor de 72 mms la sobrevida a 2 años es del 36%, mientras que si es menor de 72 mms, la
[194]
sobrevida es del 58% .
255
Es así como debe considerase como de importancia en el diagnóstico y pronóstico de la IC, la

estimación de la Relación Cardio-Torácica (RCT)
Clase funcional
La Clase funcional (NYHA) tiene importante valor pronóstico: Los pacientes de clase III o IV
presentan disnea a esfuerzos menores (III) y aún en reposo (IV) provocando en este último caso
ortopnea. Los síntomas de clase IV indican mal pronóstico, con una sobrevida al año de
aproximadamente el 50%. La diferencia entre las Clases III y IV de capacidad funcional estriba
fundamentalmente en la presencia de signos de congestión circulatoria en la clase IV, que se
correlacionan con elevadas presiones de llenado[192]. En una serie de Stevenson[191,192] el 60% de
los enfermos de clase IV, con signos persistentes de congestión circulatoria, requirieron trasplante
o fallecieron al cabo de 2 años. Lucas y col.[196] , han señalado que los enfermos de clase IV que
se mantienen libres de congestión tienen mejor pronóstico. La clase III tiene una mortalidad a 1-2
años del 20-30%.
Los pacientes de clase IV presentan marcada inestabilidad con excerbaciones frecuentes de
los síntomas de IC pese al tratamiento convencional de IECA, diuréticos y digital, y en algunos
casos bloqueantes beta. Tienen disnea de reposo (ortopnea) y fatiga muy marcada. Es notoria la
sensación de malestar general. Hay perturbación cognitiva, con confusión mental en algunos
casos; en otros se observa gran intranquilidad y desasosiego. Es habitual la irritabilidad y la gran
ansiedad de estos pacientes. Pueden haber mareos con tendencia a lipotimias en el ortostatismo
por descenso de la presión arterial, que son importantes indicadores de mal pronóstico. La
pérdida de apetito es marcada y hay sensación nauseosa.
El Estadio D de la reciente clasificación de la AHA/ACC (ver más arriba) es el de los pacientes
con IC avanzada refractaria, que requieren internación en unidades especiales para tratamiento
con drogas intravenosas, y que representan un grupo de mayor gravedad que los de la
habitualmente considerada clase IV (NYHA). Se ha propuesto clasificar a estos pacientes como
de Clase V[197]. Datos importantes sobre sobrevida de esos pacientes ha aportado el l estudio
REMATCH (Randomized Evaluation of Mechanical Assistance in Treatment of Chronic Heart
Failure)[198] que comparó la sobrevida obtenible con Implementos de Asistencia Mecánica
Ventricular Izquierda con la del tratamiento óptimo con infusiones endovenosas de inotrópicos,
observando con los primeros una sobrevida a 6 meses del 60%, al año de 49% y a dos años de
28%, mientras que con los segundos (inotrópicos) la sobrevida fue de 39% a los 6 meses, de 24%
al año y del 11% a dos años.
256
Insuficiencia mitral. Hipertensión pulmonar secundaria.

Insuficiencia tricuspídea.
La presencia de insuficiencia mitral (InsM) en pacientes con IC complica grandemente la
evolución, y debe ser especialmente considerada y atendida. ¨También puede existir insuficiencia
tricuspídea (IT). Estas regurgitaciones ventrículo-atriales son fácilmente diagnosticables con el
Ecocardiograma Doppler-color.
Cuando la InsM es severa en reposo (orificio regurgitante efectivo >20 mm²) o cuando se
produce con ejercicio un aumento significativo de la regurgitación, el riesgo de mortalidad es
mayor. Un alto grado de InsM se asocia con síntomas mas severos, con hipertensión pulmonar,
aumento de las presiones de llenado de VI, sobrecarga de volumen y remodelación ventricular[199].
La InsM forma parte del proceso de remodelación luego de IAM, que lleva a la IC. Hay
perturbaciones en torsión y retracción elástica ventriculares, probablemente vinculadas a mayor
dilatación. La torsión y retracción alteradas contribuyen a la “enfermedad ventricular” de la InsM
crónica isquémica, la cual puede persistir aun después de solucionar quirúrgicamente la
insuficiencia valvular[200].
Hay una relación inversa entre la presión de la aurícula derecha(PAD) y la función del
La mayoría de los pacientes con IC – aún ventrículo derecho(VD)[201,202]. La función

de tipo leve o moderada – tienen InsM del VD puede estar conservada pese a la
significativa. Esto no parece influir sobre la
capacidad para ejercicio, pero al asociarse con presencia de PAD elevada[203]. Cuando
mayores volúmenes de sístole y de diástole, hay hipertensión pulmonar (HP) y
identifica a un subgrupo de pacientes en el
cual el VS puede mejorar importantemente disfunción del VD de cierta duración las
cuando se instaura tratamiento dirigido a pruebas funcionales hepáticas se hacen
reducir la regurgitación mitral[208].
positivas[204]. Puede observarse disfunción
de VD sin elevación de la PAD (en el 18% de los casos de Ghio y col.[203]), como ocurre cuando
hay un estado de bajo VM, o por un tratamiento diurético exagerado. Hay alta prevalencia de
fibrilación auricular en pacientes con PAD normal y baja Fr.Ey. de VD.
La HP puede llevar a la insuficiencia del VD, con aparición de galope derecho, y los signos
venosos y auscultatorios de IT. (Ha sido tratada anteriormente)
La simple estimación de la PAD puede guiar el tratamiento cuando hay aumento de la presión
de llenado de VI, en cerca del 80% de los pacientes con IC crónica (sin otra enfermedad no
cardiaca). En 1.000 pacientes con IC avanzada Drazner y col.[205] encontraron que la PAD está
ampliamente determinada por la presión de llenado de VI.
La presencia de InsM contribuye a la progresión de la remodelación y la IC y es un indicador de
evolución adversa[206,207].
257
Fr.Ey. disminuida. Datos hemodinámicos

Es importante la contribución de la ecocardiografía Doppler que permite la adquisición no
invasiva de información de las variables hemodinámicas, entre ellas la Fr.Ey. Igualmente pueden
estimarse las presiones medias de la aurícula derecha, de la arteria pulmonar y de la aurícula
izquierda. En casos de pacientes internados puede recurrirse a la investigación hemodinámica por
medio del catéter de Swan-Ganz. Debe recordarse que las mediciones hemodinámicas en reposo
no se correlacionan bien con la sintomatología o la capacidad para ejercicio, en pacientes con IC.
Clásicamente se considera IC cuando la Fracción de Eyección (Fr.EY.) es menor del 40%,
mientras que cuando es menor del 35%[1,209] se considera que la disfunción ventricular es severa.
En el caso de IC avanzada la Fr.Ey. es =<30%, y obviamente hay mayor riesgo de mortalidad[210].
Particularmente cuando la Fr.Ey. es menor del 20% se observa un sustancial incremento de la
mortalidad, habiéndose usado el límite de 20-25% como indicación de trasplante[192].
Opina Lynne W. Stevenson[192] que aunque ha sido sugerido que todos los pacientes con
Fr.Ey. <20 % deben ir a trasplante la mayoría de los pacientes referidos a centros de trasplante
tienen Fr.Ey. <25%, que no sería suficiente indicación para el procedimiento de injerto. Mucho más
importante que la Fr.Ey. es el grado de compensación que puede ser alcanzado.
La Fr.Ey es un valioso indicador para el pronóstico en poblaciones tales como los
sobrevivientes de IAM, pero es menos útil cuando la IC ha llegado a clases III o IV. En estos
grupos los con Fr.Ey >30% tienen mejor sobrevida, pero en los por debajo del 30% hay poca
información pronostica adicional. Hay series que señalan que los pacientes con Fr.Ey =< 10-15%
tiene una especial mala evolución, pero esas mediciones a esos tan bajos niveles presentan
grandes dificultades técnicas como para el cardiólogo pueda estar seguro de su realidad o
exactitud[192].
Sin embargo para Cohn y col.[213] las La Fr.Ey., considerada aisladamente, es de

disminuciones del Ix-C, del Indice de trabajo relativo valor como método de evaluación del
sistólico, y de la Fr.Ey. de ambos ventrículos,
asi como el incremento del tamaño de la paciente, debido en parte a errores en las
cavidad ventricular, se correlacionan
directamente con mayor mortalidad en los determinaciones, sobre todo en presencia de
pacientes con IC. El aumento de la InsM y marcada cardiomegalia, y por ello no
resistencia vascular sistémica y el aumento
de la PW también son indicadores de mayor debe ser usada como una indicación para
mortalidad, asi como el aumento de la FC. El
pronóstico empeora cuando se combinan trasplante. Aporta información sobre el
varias anormalidades hemodinámicas. comportamiento de la bomba cardiaca, pero no
sobre la función ventricular y/o la contractilidad. Aún uniendo síntomas de clase IV con una Fr-Ey.
< 25%, el pronóstico a dos años no es siempre funesto, como señala Stevenson, que ha
observado casos de ellos con una sobrevida del 45% sin haber recibido trasplante[192] . La
presencia de Fr.Ey. de VD baja predice eventos adversos en pacientes con IC; cuando es mayor
del 35%, en pacientes de Clase funcional III-IV, la sobrevida es mayor y la variable es más
relevante que el estudio de VO2 pico[211].
258
Volveremos sobre Fr.Ey. al tratar las arritmias ventriculares, cuya presencia tiene importante
influencia sobre la evaluación clínica y el pronóstico.
Según Morley[212] no hay variable hemodinámica que sea indicador adecuado de sobrevida en
pacientes con indicación de trasplante. Examinaron 138 pacientes en lista de espera agrupados
según un puntaje de riesgo hemodinámico basado en anormalidades de la presión auricular
derecha (PAD), presión sistólica de la arteria pulmonar
Tabla 10-VII. Indicadores
(PAPs), gradiente transpulmonar, VM, índice cardiaco (Ix-
pronósticos, según Campana[216]
C) y resistencia vascular pulmonar. La PAD fue el o Etiología p < 0,05
indicador más significativo de sobrevida, presentando los o Clase funcional (NYHA) p <
pacientes con PAD >12 mms de Hg una sobrevida al año 0,05
del 47% mientras que los con PAD < 12 mms de Hg la o Tercer Ruido p < 0,05
sobrevida en ese tiempo fue del 68%. En ese grupo de o Presión diastólica de Arteria
pulmonar p < 0,05
pacientes las diferencias de sobrevida no pudieron ser
o Presión wedge p < 0,01
explicadas por la Fr.Ey., el diámetro de fin de diástole del
o Presión arterial media p < 0,05
VI o por la clase funcional.
o Volumen minuto p < 0,05
La Fr.Ey es un valioso indicador para el pronóstico en
poblaciones tales como los sobrevivientes de IAM, pero es menos útil cuando la IC ha llegado a
clases III o IV[187]. En estos grupos los con Fr.Ey >30% tienen mejor sobrevida, pero en los por
debajo del 30% hay poca información pronostica adicional. Hay series que señalan que 10-15%
tiene una especial mala evolución, pero esas mediciones a esos tan bajos niveles presentan
grandes dificultades técnicas como para el cardiólogo pueda estar seguro de su realidad o
exactitud[192].
El porcentaje de Fr.Ey es mayor en la mujer que en el hombre, debido a un mayor VS para un dado
VFD. Esto debe ser tenido en cuenta para el diagnóstico de IC con función sistólica preservada en la
mujer. Women have higher left ventricular ejection fraction than men independent of differences in left
ventricular volume. The Dallas Heart Study. Circulation 2006;113:1597-604
En el estudio FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial)[214], que investigó el efecto
del epoprostenol en la IC, la PAP media elevada en pacientes ambulatorios fue la única variable
hemodinámica que se asoció a mal pronóstico.
En pacientes con Fr.Ey. =<45% y clase funcional II-III, la presencia de baja presión arterial
sistólica y diastólica se asocia con mayor mortalidad. Los autores citan el estudio INVEST,
en el cual se encontró que disminuyendo la presión arterial diastólica a menos de 80 mms
de Hg, se incrementa el riego de IM. Lee TT, Chen J, Cohen DJ, Tsao L.: The association
between blood pressure and mortality in patients with heart failure. Am Heart J 2006;151:76-
83
[215]
Haywood y col. , en una lista de trasplante de 548 pacientes, encontraron que ùnicamente el VO2 pico y el VM
fueron factores de riesgo de valor pronóstico. En los ultimos 141 pacientes consecutivos admitidos para trasplante
se analizaron el VO2 pico y el Ix-C.: Las muertes y el 88% de los empeoramientos al año de seguimiento se
presentaron en pacientes con ya sea un Ix-C. < 2,0 lt/min/m² o un VO2 pico < 12 ml/min/kg mientras que los que
presentaron un Ix-C. >= 2,0 lt/min/m² y un VO2 >= 12 ml/min/kg sobrevivieron durante el seguimiento.
[216]
La PW es un fuerte indicador pronóstico de riesgo para Campana y col , quienes evaluaron 388 pacientes en
lista de trasplante desde 1985 hasta 1989. El 47,5% padecía miocardiopatía dilatada, el 42,4% cardiopatía isquémica
, el 8,8% valvulopatías y el 1,5% otros trastornos. Se evaluaron 45 distintos parámetros en cada paciente. La
sobrevida fue del 70% al año y del 59% a dos años. Encontraron 7 factores independientes y significativos de
259
pronóstico de riesgo, a saber: 1) etiología ( p < 0,05); 2) Clase funcional de la NYHA (p < 0,05); 3) 3er. Ruido (p <
0,05); 4) presión diastólica de la arteria pulmonar (p < 0,05); 5) PW (p < 0,01); 6) presión arterial media ( p < 0,05) y
7) VM (p < 0,05). Ver Tabla 10-VII
[217] Según Stevenson[192] es más
Aaronson , en la evaluación inicial de 268
pacientes referidos para eventual trasplante cardiaco, importante para el pronóstico la rápida
han comparado una estratificación de riesgos obtenible
por procedimientos no invasivos (Etiología isquémica, respuesta de la presión de llenado
FC de reposo, Fr.Ey., presión arterial de reposo, ventricular al tratamiento efectuado
+
VO2pico, trastorno de conducción intraventricular, y Na
sérico), versus las mismas determinaciones, pero con el para normalizarla. Los pacientes
agregado invasivo de la determinación de la PW. Llegó a tienen mejor pronóstico si son
la conclusión que la selección de candidatos para
trasplante cardiaco puede beneficiarse con el uso de un capaces de alcanzar con tratamiento
modelo no invasivo de estratificación de riesgos.
una PW por debajo de 16 mms de Hg.
Para la misma investigadora los hallazgos clínicos en combinación con determinaciones no
invasivas son por lo menos tan buenos para predecir evolución en IC como cuando se les añade
información hemodinámica
Algunos investigadores han propuesto al estudio hemodinámico durante ejercicio como
[218]
método para determinar pronóstico. Chomsky y col. desarrollaron una ecuación para el cálculo
del VM que les permitió dividir a sus pacientes en grupos de VM normal y VM disminuido. Por
análisis multivariado encontraron que la asociación de VO2 < 10 ml/kg/min con VM disminuido
predice una muy baja tasa de sobrevida al año.
Mancini[219] encontró que las únicas variables hemodinámicas durante ejercicio que permitieron
calcular sobrevida fueron el trabajo sistólico del VI y el índice de trabajo sistólico del VI. Ambas
son fuertemente influenciadas por el grado existente de insuficiencia mitral, perdiendo entonces
parte de su valor.
Anemia en IC
Hemos visto en el Cap. 1 que ciertas enfermedades ocasionan aumento de las demandas
metabòlicas perifèricas, concurriendo a desencadenar o agravar la IC. Entre ellas se destacan la
anemia y las infecciones.. La prevalencia de anemia – definida como Hb <12 gm/dl - llega al
55% (rango 9,9-55,6) y se ha visto que aumenta paralelamente con la severidad de la IC. En el
estudio allí citado de Silverberg el 79,1% de los pacientes con IC diagnosticados como anémicos
estaban en clase funcional IV (NYHA).
Los pacientes con anemia tienden a ser más añosos, de sexo femenino y más fuertemente
sintomáticos. Muestran mayor incapacidad funcional y tienen tasas de internación más altas, y en
sus antecedentes es frecuente la presencia de diabetes, insuficiencia renal e hipertensión arterial.
Los factores asociados con anemia que incrementan porcentualmente el riesgo de mortalidad son:
la edad (1% de aumento de riesgo por año); el sexo femenino (aumento del riesgo en un 20%);
insuficiencia renal crónica (riesgo 3 veces mayor) e hipertensión arterial (riesgo 30% mayor). No
está claro si el efecto perjudicial de la anemia sobre la evolución se vincula a la coexistencia con
insuficiencia renal, y más bien se piensa que son concomitancias independientes.
260
La enfermedad renal crónica (ERC) que evoluciona con una tasa de filtración glomerular
(TFG) <60 ml/min es una enfermedad concomitante común en la IC y es un fuerte
premonitor de anemia. La ERC se asocia con disminución de la producción de
eritropoyetina (EPO) y disminución progresiva de los niveles de hemoglobina (Hb). La
anemia se asocia con con disminución del índice de masa corporal y presencia de
citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa y las interleucinas 1 y 6, quienes entre otros
efectos aumentan los niveles de hepcidina, hormona de origen hepático. Esta hormona
inhibe la absorción intestinal de hierro interfiriendo asi con la síntesis de Hb.
El aumento de angiotensina II observable en la IC origina alteraciones renales tales como
incremento de especies reactivas de oxígeno (siglas en inglés ROS) quienes activan el
factor-1 inducido por isquemia (HIF-1) y la expresión del gen de EPO, de tal forma que en IC
hay un modesto aumento de EPO. Los IECA disminuyen la producción de EPO.
En un estudio citado por los autores se señala que la expansión de volumen contribuye a la
anemia en la IC a través de un proceso de hemodilución (estos pacientes hemodiluidos
puebe empeorar con agentes que estimulen la EPO). .Podría ser que diuréticos o
acuaréticos puedan reducir en esos casos el volumen plasmático mejorando asi la anemia.
Tang Y-D, Katz SD.: Anemia in chronic heart failure. Circulation 2006;113:2454-61
Síndrome de caquexia
El término proviene del idioma griego: κακοσ = malo y ηεξισ = condición. La caquexia es
consecuencia de enfermedades consuntivas crónicas tales como cáncer, SIDA, hipertiroidismo y
artritis reumatoidea[220].La caquexia de
La caquexia es un indicador de disminución de la origen cardiaco puede definirse como la

sobrevida, independientemente de la edad, la Clase pérdida progresiva de masa corporal no
Funcional, Fr.Ey y consumo de oxígeno (VO2) pico,
siendo la mortalidad en quienes la padecen del 50% a explicable por perturbaciones dietéticas
18 meses. Los pacientes caquécticos presentan
niveles plasmáticos elevados de adrenalina, N-A y o enfermedades consuntivas otras que la
cortisol. Hay hiperactividad del SRA con aumento de IC. Se habla de caquexia cuando la
aldosteronemia. Es habitual la hiponatremia.
pérdida de peso corporal (descartando
pérdida por tratamiento de edemas) es mayor del 7,5% del peso anterior operada en un período
no menor de 6 meses. La pérdida es de tejido graso, muscular y óseo (osteoporosis), explicando
la marcada astenia, debilidad y fatiga de estos pacientes.
Fisiopatológicamente se relaciona a la caquexia con el aumento del TNF-α , citoquina pro
inflamatoria. Pero intervienen además múltiples factores metabólicos y neurohormonales.
En estudios sobre IC los pacientes fueron clasificados como desnutridos cuando el contenido
de grasa corporal fue menor del 22% en la mujer y menor del 15% en el hombre, o cuando el
porcentaje del peso ideal fue menor del 90%[221]. Levine y col.[222] consideran que hay caquexia
cuando el contenido de grasa es menor del 29% en la mujer y 27% en el hombre, o cuando el
peso ideal fue menor del 85%.
En pacientes con IC de por lo menos 6 meses de duración sin signos de otras enfermedades
consuntivas , se diagnostica caquexia cuando hay una pérdida de peso mayor del 7,5% en un
periodo no menor de 6 meses (se exige que sea no menor de 6 meses para evitar la confusión con
otras enfermedades consuntivas concomitantes).
261
Anker y Coats[220] clasifican a la caquexia como severa cuando la pérdida de peso es mayor del
15% o mayor de 7,5% de pérdida de peso y peso menor de 85% del peso corporal ideal; y
moderada cuando la pérdida de peso es mayor del 7,5 al 15% , o pérdida de peso del 7,5% y
peso igual o mayor del 85% del peso corporal ideal.
La caquexia en el paciente con IC se acompaña de debilidad muscular y fatiga precoz. Los
caquécticos presentan manifiesta pérdida de grasa y de tejido magro. También tienen
disminución de la densidad ósea. La pérdida de masa muscular se traduce en debilidad
muscular y en reducción de fuerza por unidad de unidad muscular y se acompaña con
frecuencia de alteración del flujo sanguíneo hacia la periferia. Los caquécticos también
presentan disminución de la sensibilidad de los barorreceptores y de los quimiorreceptores
y aumento de la pendiente VE/VCO2 (de mal pronóstico). Akashi YJ, Springer J, Anker SD.:
Cachexia in chronic heart failure: prognostic implications and novel therapeutics
approaches. Curr Heart Fail Rep 2005;2:198-203
Se han encontrado niveles elevados de leptina en pacientes con IC que presentaban aumento
de la concentración plasmática de TNFα. La leptina podría explicar el desarrollo de caquexia.[223] .
En el síndrome existirían alteraciones en los sistemas endocrinos, como ser un disbalance
entre los sistemas anabólicos y catabólicos con aumento de la relación entre cortisol y
dihidroepiandrosterona; e incremento de niveles circulantes de catecolaminas. Se encuentran
varias citoquinas activadas, como la TNFα, IL-1β e IL-6 , y aumento de niveles plasmáticos de la
hormona del crecimiento combinados con disminución de niveles de la IGF-1 (Insuline-like Growth
Factor-1).[224]. Puede decirse entonces que la caquexia cardíaca es un trastorno multifactorial
neuroendocrino y metabólico[225].
Incompetencia cronotrópica. Disregulación autonómica

Como hemos visto en la IC hay una gran desorganización del Sistema Nervioso Autónomo.
Hemos señalado también señalado la presencia de incompetencia cronotrópica en la IC. Diversos
investigadores han comprobado que el grado de alteración de la VFC se relaciona con la gravedad
de la IC[226-229].
Binder y col.[230] estudiaron la VFC en pacientes con IC en lista de espera para trasplante y los
correlacionaron con mortalidad. Para Binder el SDANN fue el parámetro con mayor sensibilidad
(90%) y especificidad (91%). Cuando el valor de SDANN fue menor de 55 mseg el riego de
muerte fue 20 veces mayor. Estos resultados indican que la medición de la VFC supera a otros
indicadores tales como Fr.Ey., PW, Indice Cardiaco (I.C.), y niveles de natremia.
En el CHF-STAT[231] (Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure) se
estudiaron retrospectivamente los electrocardiogramas de 179 pacientes, buscando determinar si
la VFC (SDNN) es útil como indicador de mayor mortalidad y de Muerte Súbita (MS). Para
identificar pacientes de alto riesgo compararon pacientes con el cuartilo más bajo de VFC (<65,3
ms). El SDNN <63,5 ms fue el único factor independiente que pudo predecir sobrevida en un
modelo multivariado. Se vió que cada aumento de 10 ms de SDNN disminuyó el riesgo de
mortalidad en un 20%. Los pacientes con SDNN <65,3 tuvieron un riesgo significativamente
aumentado de MS.
262
La conclusión de Galinier y col[227] es que la disminución de la VFC tiene valor pronóstico

independiente en pacientes con IC crónica, y que el análisis espectral identifica un riesgo
aumentado de MS en los pacientes. Entre los índices de tiempo encontraron que un bajo SDNN es
un predictor significativo e independiente de mortalidad por toda causa y de muerte por progresión
de la IC
Szabo[232] estudió parámetros de VFC en 159 pacientes con IC crónica estable, y encontró que
además de baja Fr.Ey., las mediciones de SDNN y pNN50 - que muestran alteración del tono
vagal - indican riesgo aumentado de MS y de muerte por falla de bomba progresiva. Los
pacientes que murieron o recibieron trasplante tuvieron un índice de VFC menor que los
sobrevivientes (21±10 vs 33±9, p <0,0001).
Wijbenga y col.[233] han propuesto el uso del Indice de VFC, el cual se calcula dividiendo el
número total de todos los intervalos RR por la altura del histograma, en registros
electrocardiográficos ambulatorios tipo Holter. Estudiaron 64 pacientes que fueron seguidos de 6
a 30 meses, siendo el punto final la muerte cardiaca o el trasplante. Se demostró que este índice
está significativamente relacionado con la Fr.Ey. y con el patrón de llenado de VI ; cuando está
disminuido se asocia con riesgo aumentado de muerte cardiovascular o necesidad de trasplante
cardiaco.
Además de la disminución de la VFC y la incompetencia cronotrópica (según Clark y Coats
presente en el 30% de los pacientes con IC[128]), existe una respuesta exagerada de la ventilación
al ejercicio, que se traduce por intolerancia al mismo[234]. Como existe una fuerte correlación entre
disminución de la VFC y la hiperventilación del ejercicio, se ha pensado que ésta también es
consecuencia de la disfunción autonómica[51].
Los pacientes con IC son incapaces de enlentecer la FC acelerada por ejercicio. Esta incapacidad se define
como <=12 latidos/min durante el 1er. minuto, a continuación de un enfriamiento de 2 min luego de una prueba en
banda sin fin a una velocidad de 2,2 Km/h y pendiente de 2,5°, o en los casos de eco-ejercicio donde el corte es
[235]
<=18 latidos/min después de cese brusco de ejercicio. Según Chaitman una recuperación anormal de la FC es
premonitora de mayor mortalidad a largo plazo.
La capacidad para ejercicio mejora precozmente luego de trasplante cardiaco, pero la respuesta fisiológica
[236]
permanece anormal mostrando incompetencia cronotrópica . Esta estaría causada por la denervación cardiaca
[237]
consecutivo al procedimiento quirúrgico. Sin embargo Wilson y col. han encontrado en sus estudios en 41
pacientes trasplantados que hay una reinervación del nódulo sinusal con restitución parcial de la respuesta
normal al ejercicio.
Consumo de oxígeno.
Clase VO2 pico Umbral Deterioro
Pruebas funcionales (Weber) ml/kg/mi anaer. Capac.funcional
n ml O2/kg/min
cardiorespiratorias A >20 >14 Leve o ausente
Como hemos visto en las B 16-20 11-14 Leve-Moderado
secciones precedentes la C 10-15 8-11 Moderado-Severo

intolerancia al ejercicio se vincula,
D <10 <8 Severo
en distintas formas, a la disfunción
del ME, a la disfunción diastólica, a
Tabla 10-VIII. Clasificación de Weber de Consumo de oxígeno
factores neurohormonales, a
263
anormalidades ventilatorias y a disbalances autonómicos; pero el VO2 pico representa una medida
segura de la función cardiopulmonar.
El porcentaje alcanzado del predecido VO2 da informacion importante usable para estratificar riesgos en
[238-241]
pacientes ambulatorios con IC de etiología isquémica o dilatada idiopática . Los pacientes candidatos a
trasplante que alcanzan más del 50% del VO2 max tienen un excelente pronóstico cuando reciben tratamiento
médico, pudiendo diferirse el trasplante. Actualmente se prefiere determinar el VO2 pico en vez del máximo.
Dos razones explican la pobre correlación entre VO2max y los parámetros hemodinámicos medidos en
[241]
reposo : 1) ninguno de esos parámetros investiga las reservas de la función de bomba, que solamente pueden
ser evaluadas durante ejercicio o estimulación inotrópica. De esta forma el VM máximo y la reserva cronotrópíca
se correlacionan con el VO2pico. La PW durante ejercicio no se correlaciona con el VO2 pico , o sea que la
congestión pulmonar no es el factor limitante. 2) Los parámetros hemodinámicos no tienen en cuenta los factores
periféricos que tiene un papel en la limitación de la capacidad de realizar ejercicio en la IC. La reserva
vasodilatadora periférica muscular está alterada en la IC.
[242]
El VO2 máximo es el producto del VM por la diferencia arteriovenosa de oxígeno en ejercicio exhaustivo . En
la determinación se requiere que el máximo esfuerzo se mantenga durante =>1 minuto. Es tradicionalmente
definido como la meseta de consumo máximo de oxígeno alcanzada durante ejercicio (no aumenta más allá
mientras el trabajo externo se incrementa). Generalmente no es posible determinarlo en pacientes con IC crónica,
muy limitados por los síntomas de disnea y fatiga.
También se calcula el umbral ventilatorio (VT = Ventilatory Threshold) o anaeróbico, que es el nivel de ejercicio
en el cual la ventilación comienza a incrementarse exponencialmente para un dado aumento en VO2, que se usa
como índice de capacidad aeróbica. Usualmente el VT se presenta al 47-64% del VO2max en atletas jóvenes no
[243]
entrenados pero en mas alto porcentaje en entrenados en resistencia .
Durante el ejercicio el VM máximo se correlaciona con el VO2 pico siendo la reserva cardiaca
inadecuada la principal determinante de la alteración de la capacidad aeróbica en pacientes
asintomáticos o levemente sintomáticos. La PW máxima no se correlaciona con el VO2 pico. La
vasodilatación muscular disminuida - en pacientes con IC de moderada a severa - en respuesta al
ejercicio parece ser un importante determinante de la disminución del VO2 pico[243]. El paciente con
IC distribuye a los músculos en ejercicio solamente el 50-60% del VM, mientras que los normales
distribuyen el 90%. Probablemente interviene la vasoconstricción neurohormonal y la disfunción
endotelial.
De Marco y Goldman[244] estudiando la relevancia para el diagnóstico y el pronóstico del
VO2pico, encontraron que en pacientes con IC con VO2pico <14 ml/kg/m hubo un 48 % de
sobrevida libre de eventos a 2 años, mientras que la sobrevida fue del 84% cuando fue mayor de
esa cantidad.
Las mujeres con IC tienen mejor sobrevida que los hombres y además presentan un VO2
pico más bajo, siendo el pronóstico por medio de esa determinación menos seguro en la
mujer. Las mujeres en clases A, B y C de la clasificación de Weber no tienen diferencias
significativas en sobrevida. El límite indicativo de trasplante en la mujer sería entonces <10
ml/kgm/min. Elmariah S, Goldberg LR, Allen MT, Kao A.: Effects of gender on peak oxygen
consumption and the timing of cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol 2006;47:2237-42
También se ha detectado excesiva estimulación de los ergorreceptores, con respuestas
aumentadas circulatorias y ventilatorias que llevan a inapropiada hiperventilación/disnea y a
precoz fatigabilidad/astenia.
[29]
Wasserman clasifica en 3 grados la disfunción cardiaca: el grupo 1 tiene VO2 pico >16
ml/min/kg (menos severa); el grupo 2 VO2 pico de 12 a 16 ml/min/kg (moderadamente severa); y el
grupo 3 VO2 pico <12 ml/min/kg (más severa). Esta clasificación se asemeja a la propuesta por
Weber, quien estableció 4 clases (ver Tabla IX). Para Weber los pacientes en clase D, con un
VO2max <10 ml./min/kg pueden aumentar su VM sólo 2 veces, mientras que el normal puede
aumentarlo 5 veces
264
Florea y col.[194] en una población de 62 pacientes con insuficiencia cardiaca de leve a

moderada (VO2 pico 18,2 ml/kg/min y Fr.Ey. 38,8%) encontraron que las variables hemodinámicas
durante ejercicio (duración del ejercicio, VO2 pico, pendiente VE/VCO2 , Fr. Ey. de VI) estuvieron
significativamente relacionadas con el pronóstico cuando el punto final era muerte o trasplante.
Hay consenso sobre que el VO2 pico[245-251] y la Fr.Ey. ventricular izquierda están entre los más
importantes indicadores de pronóstico. Estos datos coinciden con los de Stevenson y col. en que
el aumento del VO2 pico con el tiempo se asocia con mejor pronóstico en pacientes con IC
crónica[250].
[48]
Smith y col. , sin embargo, señalan que hay pobre correlación entre el VO2max y la clase
[49]
funcional (NYHA), y hemos citado anteriormente los aportes de Wilson quien dice que el nivel
de intolerancia al ejercicio no se relaciona con mediciones objetivas de disfunción circulatoria.
El VO2pico es el único de los factores pronósticos que se usa rutinariamente como criterio de
[28,52,192,250,252]
selección en los pacientes evaluados para trasplante .
[217]
Hemos visto anteriormente que Aaronson comparó en un grupo los indicadores detectables por
procedimientos no invasivos (Etiología isquémica, FC de reposo, Fr.Ey., presión arterial de reposo, VO2pico,
+
trastorno de conducción intraventricular, y Na sérico), con otro en el usó los mismos indicadores pero agregando
un procedimiento invasivo consistente en la determinación de la PW, llegando a la conclusión que el PW no añade
nuevos datos para el pronóstico.
[253]
Osada, Chaitman y col. encuentran que aquellos pacientes con VO2pico <= 14 ml/m/kg que no son capaces
de alcanzar en ejercicio una presión arterial sistólica pico de 120 mms de Hg. tienen una sobrevida a 3 años del
55%, mientras que los que alcanzan esa presión arterial sistólica tienen una sobrevida del 83% (p = 0.004);
proponen entonces esa determinación para hacer una estratificación de riesgos en pacientes ambulatorios
referidos para trasplante cardíaco.
[254]
Tabet y col. estiman que la reducción del VO2 pico tiene escasa relación con los índices de función
ventricular en reposo y es determinado fundamentalmente por anormalidades de la circulación periférica. Según
esos autores el patrón restrictivo de llenado ventricular determinado por Doppler se asocia con mal pronóstico;
siendo un fuerte indicador de la capacidad que habrá para ejercicio y de la evolución, y es independiente de la
fracción de eyección.
[192]
Para Stevenson y col. en pacientes en clase funcional avanzada sometidos a
ejercicio, el límite de corte de 10 ml/kg/min del VO2 pico identifica un grupo de alto riesgo,
y necesidad de trasplante. La mejoría del VO2 pico a más de 14 ml/kg/m con altas dosis
de diuréticos y vasodilatadores, en candidatos a trasplante, indica que el mismo puede ser
diferido.
El valor pronóstico del VO2 puede explicarse por su alta dependencia del VM pico de tal forma
que es un índice de función cardiaca y también de la reserva cardiovascular del paciente; pero
puede ser influenciado por factores como la edad, el sexo, el área corporal, y las características
del músculo esquelético. Algunos pacientes, pese a bajo VO2 pico, pueden tener pronóstico
favorable. La evaluación directa de la hemodinamia en el ejercicio agrega importante información
pronóstica. El ITS (Indice de Trabajo Sistólico) es el premonitor independiente mas importante ,
seguido de la natremia y la Fr.Ey., para mortalidad a un año y trasplante urgente, mientras que
para dos años lo son el VO2 y la natremia[247,249].
Otros indicadores que estudian las variables del intercambio gaseoso, tales como la pendiente
VE/VCO2, la dinámica de la captación de oxígeno en la recuperación y el umbral anaeróbico han
sido investigados en IC[251].
265
En pacientes con IC con capacidad para el ejercicio conservada, el aumento exagerado de la respuesta
ventilatoria al ejercicio es un marcador de una amplia perturbación del control reflejo cardiopulmonar, e indica mal
[255]
pronóstico, en casos en que el VO2 pico no lo hace .
[256]
En un estudio de Ponikowski y col. realizado en 344 pacientes con IC estudiados con pruebas funcionales
cardiorrespiratorias y ejercicio, se seleccionaron 123 con IC que habían permanecido estables en los últimos
treinta días, sin signos de retención de líquidos y con tolerancia al ejercicio preservada, con Fr.Ey promedio 28 ±
11% y VO2 pico => 18 ml/kg/m. El 89% de los pacientes estaba en clase funcional I-II y el 13% en clase funcional III.
De esos pacientes el 33% mostró una anormal alta respuesta ventilatoria al ejercicio con una pendiente VE/VCO2
>34,0; un menor VO2 pico (21,8 versus 24,2 ml/kg/m; p=0,01) y una menor Fr.Ey (25% vs 30%) que el resto. Es
importante señalar que el VO2 pico no fue útil para predecir la mala evolución de los pacientes que tuvieron un
incremento de la pendiente VE/VCO2 . En pacientes con buena tolerancia al ejercicio, una respuesta ventilatoria
exageradamente alta marca una profunda perturbación del control reflejo cardiovascular. Los pacientes
representativos del 33% mostraron una inesperada alta mortalidad de ~ 50% a 3 años, pese al VO2 pico promedio
[243]
de 22 ml/kg/m .
[194]
También Florea y col. ha destacado el importante valor predictivo de la pendiente de la relación entre
ventilación (VE) y la producción de anhídrido carbónico (VCO2). Este cociente se correlaciona fuertemente con la
[255-259]
capacidad para ejercicio . La pendiente VE/VCO2 es un marcador de la gravedad de la IC, indica la
discordancia ventilación/perfusión y se asocia con otras perturbaciones tales como disbalance autonómico,
[252] [256]
inhibición de barorreflejos y patrones de respiración oscilatoria . Para Ponikowski y col. la pendiente
empinada de la respuesta ventilatoria al ejercicio (VE/VCO2) predice un pobre pronóstico en la IC avanzada.
[257]
Francis y col. , del mismo grupo de investigadores que Ponikowski, Anker, Coats, etc., consideran que el VO2
pico y el VE/VCO2 son comparables en valor pronóstico, y contribuyen a la información y evaluación de la
evolución.
[258]
Cross e Higginbotham han medido el déficit de O2 durante ejercicio sub-máximo y lo correlacionaron con el
umbral anaeróbico (medido por análisis de intercambio gaseoso), con la tasa pico de trabajo, y la capacidad de
realizar ejercicio con tasa constante de trabajo en 10 pacientes con IC de Clase II y en un grupo control. Llegaron
a la conclusión que el déficit de O2 observable en los pacientes durante trabajo constante es consecuencia de una
captación de O2 anormalmente lenta, y que se correlaciona con la capacidad para ejercicio (medida por el umbral
aneróbico) y la tolerancia máxima y submáxima al ejercicio. El déficit de O2 merece, según los autores, mayor
ulterior evaluación como un índice submáximo de capacidad funcional en IC.
La leptina, producto de los adipocitos, interviene en la regulación de la saciedad y del metabolismo lipídico,
pero también es mediadora en la fisiopatología de la IC. Puede jugar un importante papel en la regulación de la
respiración, sobre todo de las respuestas ventilatorias al anhídrido carbónico. Hay una asociación entre leptina y
[259]
pendiente de VE/VCO2 , o sea una relación negativa entre grasa corporal y VE/VCO2.
Prueba de respuesta al ejercicio (Prueba de la caminata de 6 minutos)
Se ha estudiado la utilidad potencial de la pruebas de caminata de 6, 9 y 12 minutos como

indicador pronóstico en pacientes con IC, pretendiendo equiparar o suplantar a las pruebas
funcionales cardiorrespiratorias . La gran mayoría de los investigadores prefieren la prueba de 6
minutos. Cabe señalar que en la Guías actuales de la American Heart Association y el American
College of Cardiology para el tratamiento de IC, esta prueba no es recomendada[260].
En la prueba se deja libertad al paciente para que camine durante 6 minutos, sin interrupción,
en un corredor de 20 mts de largo con marcadores de distancia, y se observa la distancia
[261]
alcanzada en metros. Bittner y col. la emplearon en un subestudio del SOLVD . Reclutaron 898
pacientes del SOLVD Registry con evidencias de IC y Fr.Ey. 45% o menor, los que fueron
investigados con la prueba. Luego se realizó un seguimiento de 242 días. Se observaron como
puntos finales mortalidad e internación. Durante el seguimiento el 6,2% falleció y el 30,3% requirió
internación, siendo el 9,4% por IC. Los pacientes con el nivel mas bajo de desempeño o sea
menos de 305 mts de distancia alcanzada, comparados con los que alcanzaron más de 443 mts,
tuvieron una significativa mayor posibilidad de fallecer (10,23% vs 2,99%; p = 0.01) o de ser
internados (40,91% vs 19,90%; p = 0.002) o de ser internados por IC (22,16% vs 1,99%; p =
0.0001) . La conclusión fue que la prueba de 6 minutos es un procedimiento simple y útil que
permite predecir morbimortalidad.
266
Cahalin y col.[262] encontraron una significativa correlación entre la distancia caminada en 6

minutos y el VO2 pico. Una distancia menor de 300 mts se acompañó de probabilidad aumentada
de muerte o ingreso hospitalario para terapia de ajuste intravenosa en vista a trasplante, o
asistencia circulatoria
mecánica, pero no predijo
Tabla 10- Estudio Características de Resultados
caminata 6 minutos los pacientes
sobrevida a largo plazo ;
mientras que el VO2 si lo hizo.
Bittner,(SOLVD), 833 pac El test predice con
(1993)[233] Clase 1,8 independencia La conclusión fue que en
Fr.Ey. 37±14 morbimortalidad a largo plazo
Distancia 374±117 mts pacientes con IC avanzada
Cahalin (1996)[234] 45 pacientes Distancia gran correlación con
Clase 3,3 VO2 pico. Si menos 300 mts el evaluados para trasplante la
Fr.Ey. 20±6 40% a Tx dentro de 6 meses, y
VO2 pico 12,2±4 si más sólo el 13% distancia caminada en la
Distancia 310±100 mts
Roul (1998)[235] 121 pacientes Test se correlaciona con VO2 prueba predice el VO2 pico y
Clase 2.4 pico, solo cuando distancia
Fr.Ey. 30±13 <300 mts. la sobrevida en el corto plazo.
VO2 pico 17,0±4,5 [263]
Distancia 433±108 mts Roul y col. evaluaron la
Lucas (1999)[236] 307 pacientes Débil correlación entre
Fr.Ey. 23±8 distancia y VO2 pico. Prueba prueba de la caminata
VO2 pico 14±5 sin valor para pronóstico
Distancia 309±104 mts comparándola con la
Zugck (2000)[237] 113 pacientes Fuerte correlación entre
Clase 2,2 distancia y VO2. Información
determinación del VO2 pico en
Fr.Ey. 19±7 similar a la de VO2 121 pacientes con IC leve a
VO2 pico 15,4±5,4
Distancia 466±107 mts moderada, en función de valor
Shah, (FIRST)[238] (2001) 365 pacientes Distancia altamente predictiva
Clase IIIb-IV de sobrevida. Prueba simple pronóstico. El punto final fue
Fr.Ey. 17 (14-21) que aporta información mas
Distancia 218±90 mts allá de la obtenida en el muerte u hospitalización por
interrogatorio y el examen
físico IC, con un seguimiento de
Demers, (RESOLVD) 768 pacientes Prueba altamente confiable
(2001)[229] Clase 2,5 para evaluar tratamiento. 1.53±0.98 años. El grupo 1 no
Fr.Ey. <40 Moderada correlacion negativa
Distancia 381±84 de distancia con Clase presentó episodios y el Grupo
Funcional
Opasich[240] (2001) 315 pacientes Sin correlación. Test no
2 llegó a los de punto final. La
Clase 2,4 predice sobrevida u otra distancia recorrida no
Fr.Ey. 26±8 información pronóstica
VO2 pico 14,6±4,4 estableció diferencias
Distancia 396±92 mts
significativas entre los grupos.
Pero los pacientes que caminaron una distancia de sólo 300 mts o menos tuvieron peor pronóstico
que quienes la sobrepasaron; en éste subgrupo hubo una correlación significativa entre distancia y
VO2. El nivel de actividad diaria de los pacientes más severamente afectados estaba
cercanamente relacionado con su capacidad máxima de ejercicio. La conclusión del estudio fue
que un distancia alcanzada de 300 mts o menos puede predecir evolución, y que en esos casos
se correlaciona con el VO2 pico.
[264] [263]
En una Editorial de M. Schaufelberger y K. Swedberg , comentando el trabajo de Roul , se señala que la
prueba de la caminata de 6 minutos puede ser útil para detectar pacientes con formas más avanzadas de IC
cuando la información sobre la evolución futura es necesaria. Acotaron que sería importante la realización de un
ensayo sobre IC con evaluación prospectiva de la prueba de la caminata, tomando como punto de corte la
distancia de menos de 300 o 350 mts: aquellos que no la alcanzaren, deberían ser calificados como portadores de
IC severa. Pero los pacientes con VO2 pico <12 ml/kg/min tienen un amplio rango de distancias caminadas en 6
minutos. Quiere decir que las dos pruebas no dan la misma clase de información sino que mas bien son
complementarias. El próximo paso en el uso de la prueba de caminata sería encontrar si el aumento de distancia
caminada – luego de tratamiento - también significa aumento de sobrevida.
267
[265]
Lucas y col. compararon los resultados de estudios en 307 pacientes (Fr.Ey. promedio 23±8%) realizados
por medio de la caminata de 6 minutos y la ergometría (bicicleta) limitada por síntomas. Los enfermos alcanzaron
una distancia promedio de 393±104 mts y un VO2 pico de 14±5 ml/kg/min. Cuando el VO2 pico estuvo entre 10 y 20
ml/kg/min la correlación con la prueba de 6 minutos fue débil (r = 0,28). La distancia en metros recorrida en 6
minutos no predice sobrevida. Por ello no debe considerarse un sustituto del VO2 para evaluar capacidad aeróbica
o pronóstico en pacientes con IC avanzada.
[266]
Para Zugck y col. la prueba de la caminata de 6 minutos se correlaciona con el VO2 pico cuando es
realizada seriadamente en el trascurso de la enfermedad. Arribaron a la conclusión que provee información
pronóstica muy similar a la del VO2 pico en pacientes con IC por miocardiopatía dilatada.
En 365 pacientes con IC avanzada de la población estudiada en el multicéntrico FIRST (Flolan International
[267]
Randomized Survival Trial), Shah y col. realizaron la prueba de la caminata de 6 minutos en pacientes de clase
IIIb-IV, y llegaron a la conclusión que la distancia alcanzada es un fuerte e independiente indicador pronóstico de
mortalidad y de internación. La distancia media alcanzada fue de 218 mts, y los que no la alcanzaron tuvieron 4,6
veces mayor riesgo de mortalidad y hospitalización. Consideran entonces que es un método simple y no invasivo
que aporta importante información más allá de la obtenida con la anamnesis y el examen físico y que puede ayudar
para seleccionar estrategias de tratamiento.
[268]
Curtis y col. , estudiando 541 pacientes, encontraron que aquellos que caminaron en el prueba menos de 200
mts mostraron tener un riesgo de muerte marcadamente mayor.
Demers y col. han estudiado en los 768 pacientes reclutados del estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of
[269]
Strategies for Left Ventricular Dysfunction) los efectos de candesartan, enalapril y metoprolol sobre Fr.Ey.,
prueba de caminata de 6 minutos, neurohormonas y calidad de vida, llegando a la conclusión con respecto a la
prueba de 6 minutos que es altamente reproducible y confiable y que se correlaciona con la clase funcional de la
NYHA y con la calidad de vida.
Sin embargo en una reciente investigación de Opasich y col.[270] se llegó a la conclusión de que
la caminata de 6 minutos no se relaciona con la función cardiaca y sólo moderadamente con la
capacidad para ejercicio. Para estos autores el desempeño durante la caminata no da información
pronóstica que pueda complementar o sustituir al VO2 pico o a la Clase Funcional de la NYHA, o
sea que la prueba es de limitada utilidad como indicador de decisiones de manejo en la práctica
clínica.
Hendrican y col.[271] proponen introducir el cálculo del trabajo realizado, dado que la distancia
alcanzada durante la caminata de 6 minutos no es un indicador consistente de la capacidad para
ejercicio, y que por otro lado la prueba de ejercicio no es un reflejo de la actividad diaria del
individuo; consideran que la medición del trabajo realizado durante la caminata de 6 minutos se
correlaciona significativamente mejor con el VO2 pico que la medición de la distancia caminada.
En un estudio sobre la caminata de 6 minutos en 488 pacientes con IC, se llegó a la
conclusión de que la principal indicación de la prueba es la evaluación de la respuesta a
intervenciones terapéuticas en pacientes con IC de moderada a severa. El aumento de la
distancia caminada después de una medicación específica se asocia independientemente
con mayor sobrevida. Se observó que la sobrevida de los pacientes que incrementaron la
distancia caminada en mas de 70 mts fue significativamente mayor que la de aquellos que
no consiguieron aumentarla. La asociación entre cambio de la distancia caminada y
sobrevida se observó en los pacientes con mayor severidad, que fueron aquellos que no
alcanzaron mas de 340 mts basalmente. Passantino A, Lagioia R, Mastropasqua F, Scrutinio
D.: Short-term change in distance walked in 6 min is an indicator of outcome in patients
with chronic heart failure in clinical practice. J Am Coll Cardiol 2006;48:99-105
[272]
Para Faggiano y col. , investigando pacientes con IC, el VO2 durante la caminata de 6 minutos es un 15%
menor que el consumo pico y está mantenido fundamentalmente por metabolismo anaeróbico. Consideraron que
aún no se sabe si la prueba es realmente útil para cuantificar la discapacidad funcional o para el pronóstico.
Investigaron el VO2 ambulatorio mediante un aparato portátil usado durante la caminata de 6 minutos: encontraron
una significativa correlación entre el VO2 de la caminata y el ejercicio máximo, y también una fuerte correlación
entre el VO2 durante ejercicio y el VO2 pico del ejercicio máximo, que fue mayor que aquel observado al fin de la
distancia lograda. Por eso la prueba de caminata puede usarse para predecir la capacidad funcional de pacientes
con IC. Aunque la reproducibilidad de la distancia alcanzada caminando en 6 minutos es pobre, la del VO2 durante
ejercicio parece ser buena sugiriendo el uso de implementos portátiles para medir el intercambio gaseoso para
estratificar funcionalmente a los pacientes con IC.
[273]
Delahaye y col. , usando el VEST (detector portátil de radionúclidos) compararon los cambios de volumen
ventricular operados con distintas formas de ejercicio y encontraron que no había correlación entre la tolerancia al
ejercicio submáximo y la Fr.Ey. en reposo o ejercicio y además : 1) que los cambios de la F.Ey. son inadecuados
como indicador de cambios de volumen; 2) que las puebas de caminata de 6 minutos, subir escalera o bicicleta
268
(máxima) inducen diferentes cambios de volumen; y 3) que la prueba de 6 minutos induce cambios significativos
de volumen pero sin cambios de la F.Ey.
Diversos investigadores han estudiado las relaciones entre los resultados de la prueba de la caminata de 6
minutos con el VO2 de los pacientes, llegando a distintas conclusiones sobre las evidencias que avalan o no a
esta prueba como indicador pronóstico. Un resumen de las mismas podemos ver en el cuadro propuesto pór
Sharma y Anker , que hemos reproducido y modificado. Ver Cuadro.
[245]
Para Sharma y Anker[274], comentando en una Editorial el trabajo de Opasich[270], y haciendo

una revisión de la literatura sobre el tema, el clínico puede no realizar la prueba de la caminata si
su propósito es el de ganar información pronóstica adicional en pacientes con IC crónica.
B. Alteraciones neurohormonales
La estratificación pronóstica en la IC puede efectuarse a través de la combinación del estudio

del grado de activación neurohormonal con las pruebas de capacidad cardiopulmonar ante
ejercicio. La activación neurohormonal se estudia fundamentalmente a través de los niveles
plasmáticos de N-A, ANP (Atrial Natriuretic Peptide) y endotelina-1 (ET-1).
En la IC se encuentran elevados los niveles plasmáticos de N-A, tanto en pacientes
asintomáticos como en severamente sintomáticos[116,213]. Esta elevación se vincula a la
hiperactividad simpática. Los pacientes con niveles iguales o superiores de 900 pg/ml tienen mal
pronóstico y acortada expectativa de vida. Pero el nivel de N-A no se correlaciona con la Fr.Ey o
con la capacidad para ejercicio.
En un estudio de 264 pacientes con IC realizado por Isnard y col.[275] se encontró que
solamente el ANP plasmático (p = 0,0001); la Fr.Ey. (p = 0,007) y la N-A plasmática (p = 0,035)
fueron premonitores independientes de muerte o necesidad urgente de trasplante; pero no así el
VO2. Arribaron a la conclusión de que los ascensos de ANP asociados a los de N-A y a la Fr.Ey.
son marcadores pronósticos mas potentes que el VO2 pico, en pacientes con IC moderada, y que
la determinación de ANP y de N-A aporta información muy importante y debe ser considerada
rutinariamente en la identificación de pacientes con alto riesgo en los grupos con IC Clase II.
[213]
Cohn y col. en los estudios V-HeFT I y II han determinado Fr.Ey. por radiocardiograma,
VO2pico obtenido durante ejercicio en bicicleta, relación cardiotorácica(R.C.T.) en Rx de tórax,
arritmias ventriculares evaluadas por monitoreo Holter, N-A y actividad de renina plasmática
(ARP), y encontraron que diversos datos de diagnóstico como Fr.Ey., VO2pico y Relación Cardio-
Torácica (Rct) fueron poderosos indicadores de mortalidad. La N-A tuvo valor pronóstico, pero no
asi la ARP. La evaluación óptima del riesgo de mortalidad en la IC usa mediciones de Fr.Ey. ,
VO2pico, Rct, determinación de N-A, y la presencia de arritmias ventriculares.
Hay marcadores neurohormonales que ayudan a predecir el pronóstico de los

pacientes, en especial la ET.1 y el proANP terminal amino (t-a), cuya concentración
se presenta elevada en pacientes con alto riesgo de mortalidad[275].
269
Péptidos natriuréticos en evaluación y pronóstico
Los Péptidos Natriuréticos (PN) desempeñan un importante papel como indicadores

diagnósticos y pronósticos en la evaluación clínica de la IC. Han sido propuestos para la detección
de IC en el paciente añoso[276,277], y además aportan información muy útil para la prevención y
tratamiento. (Ver capítulo 5)
Smith[278], por ejemplo, estudiando 155 pacientes entre 70 y 84 años de edad, considera que la
determinación de los niveles plasmáticos del BNP (B-Type Natriuretic Peptide) puede ser
empleada en la pesquisa de DVIA comunitaria en los ancianos; pero para establecer con firmeza
el diagnóstico es preferible la ecocardiografía. La medición de la concentración plasmática de
BNP parece un test sensible y específico para identificar IC en los servicios de emergencia.
Podría decirse que en pacientes que se presentan con disnea los procedimientos diagnósticos
a realizar serían la determinación de niveles de BNP y radiografía de tórax, tal como lo ha sugerido
el estudio BNP (“Breathing Not Properly Multinacional Study ”)[279].
El BNP es un estudio realizado en 7 centros de EEUU, Francia y Noruega, cuyo objetivo ha
sido valorar a las determinaciones de niveles plasmáticos de BNP para el diagnóstico de IC en
pacientes que se presentaren con disnea a los servicios de emergencias. Se incorporaron 1.586
pacientes (64±17 años de edad, 56% varones, y el 40% con historia de EPOC), que no habían
padecido IM, y que no tenían insuficiencia renal ni algún traumatismo que hubiera causado disnea.
Los médicos participantes ignoraban los resultados del test de BNP. Los resultados mostraron
que los niveles medios de BNP fueron mayores en aquellos a los que se les diagnosticó IC (~ 600
pgm/ml), que de los que padecían disfunción ventricular pero no IC (~ 200 pgm/ml), mientras que
los que tenían disnea no vinculada a IC mostraron valores de ~ 40 pgm/ml. Pero como muy
importante , como se señala en el estudio, es que un nivel de BNP de 100 pg/ml o más, tiene una
sensibilidad del 90% y una especificidad del 76% para diferenciar entre disnea producida por IC
con la de por otras causas
Los lugares preferenciales de almacenamiento del ANP son las aurículas y también en parte
los ventrículos, mientras que el BNP se origina en los ventrículos, donde es sintetizado como
proBNP. De allí que se considere que tanto el BNP como el proBNP t-a tienen mayor sensibilidad
y especificidad que otros PN para mostrar alteraciones ventriculares; además son más útiles que
el ANP para pronosticar mortalidad. Los niveles de BNP se correlacionan con la PFD y con la
tensión de la pared ventricular, y además con la clase funcional de la NYHA[280]. Por lo expuesto,
los niveles de BNP pueden identificar pacientes que presentan disnea por IC diastólica: según
Maisel[281] en pacientes con IC diastólica el nivel promedio de BNP fue de 413 pgm/ml, mientras
que fue de 34 pgm/ml en pacientes con disnea no causada por IC. Los valores de BNP tienden a
ser mayores en los pacientes con IC con falla sistólica, y de allí con la clase funcional[280,281].
Los niveles de BNP se correlacionan positivamente con la mortalidad. Harrison y col.[282]
señalan una posibilidad combinada de muerte, reinternación y consultas de emergencia del 51,6%
a 6 meses en aquellos con un valor inicial de BNP => 480 pgm/ml. Los altos niveles de BNP
270
identificarían a un subgrupo de pacientes con IC que están con riesgo aumentado de muerte
súbita (MS)[283].
El proBNP t-a tiene una vida media de 120 minutos mientras que el BNP 22 minutos, por lo
cual se pueden detectar cambios significativos hemodinámicas con dosajes del primero ~ cada 12
horas, mientras que determinaciones del BNP cada 2 horas pueden indicar cambios de la Presión
de Wedge[283]
Comparando entre si a los PNs y su valor en IC, las investigaciones indican que la elevación
de niveles plasmáticos de BNP es mas específica como marcador de disfunción ventricular
izquierda , por su origen ventricular, mientras que el ANP se produce principalmente en la
aurícula. . En la IC experimental sin provocación de IAM hay liberación inmediata de ANP pero no
de BNP, apareciendo este último tardíamente luego de prolongada sobrecarga. Una constante en
IC crónica es la elevación de ANP y de BNP.
Debe recordarse sin embargo que niveles de PN más altos que los normales son
frecuentemente encontrados en pacientes añosos sin IC manifiesta[284]; esto se explica por ciertos
grados de disfunción renal y disfunción sistólica, HVI y función diastólica alterada sin evidencias de
IC.
Para Brandt y Burnett[285] el proANP terminal-amino (proANP t-a) (que es el fragmento no activo
biológicamente pero es mejor dosable) tiene buena especificidad y sensibilidad para el diagnóstico
de pacientes con DVIA. Está consistentemente aumentado en pacientes en clase I de la NYHA.
Hall y col.[286] señalan que el proANP t-a es un poderoso indicador pronóstico independiente en
pacientes con DVIA luego de IM (246 pacientes del estudio SAVE).
[287]
El BNP elevado indicaría mayor gravedad de la IC. El nivel plasmático de BNP da
importante información pronóstica que es independiente de las determinaciones hemodinámicas -
tales como presión de wedge y Fr.Ey - para predecir mortalidad. La presencia de niveles elevados
[288,289]
de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es un fuerte indicador de pobre pronóstico . El
BNP tiene mayor potencial para ser usado en estratificación de riesgos, aunque el ANP parece
ser mejor indicador de disfunción ventricular. Por ejemplo en la evolución de un IAM, la
concentración de BNP puede ser un marcador útil de remodelamiento con mala adaptación[290].
En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron
ANP, BNP y proANP t-a en relación a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma
continua por telemetría[291]. El BNP mostró el mayor incremento relativo. Los análisis multivariados
evaluando cambios de los PN y las presiones auriculares mostraron que la presión auricular
izquierda (PAI) tuvo la más fuerte correlación con el BNP. Los PN se corrrelacionaron con la
presiones auriculares siendo el BNP el marcador mas sensible de las presiones de llenado
comparado con ANP y proANP t-a.
[292]
En el estudio SAVE , en pacientes que sufrieron un IAM y continuaron luego con disfunción
ventricular asintomática con Fr.Ey. <= 40%, se vió que la determinación de ANP, de aldosterona y
de N-A permite conocer la posibilidad de eventos cardíacos futuros. De las tres hormonas el ANP
parece ser el mas importante como indicador pronóstico.
271
En pacientes con síntomas que se suponen debidos a IC, los niveles plasmáticos de BNP
indicarían cuales individuos es probable que padezcan la enfermedad y en los que es necesario
mayor evaluación[293].
Bettencourt y col.[294] opinan que los niveles de BNP son seguros para el diagnóstico de IC,
pero sobre todo para el caso de disfunción diastólica primaria.
Fruhwald y col.[159,295] encuentran correlación entre niveles elevados de PN y signos en el
Doppler de trastornos de llenado ventricular en pacientes con miocardiopatía dilatada y disfunción
diastólica. Señalan que el aumento de proANP t-a y de BNP indica mal pronóstico, habiendo una
significativa diferencia entre niveles de PN y parámetros Doppler de disfunción diastólica según
ésta sea leve o severa. El proANP t-a se correlacionó con el diámetro auricular izquierdo, la Fr.Ey.,
y la relación E/A por Doppler del flujo transmitral.
Con respecto al valor de los PN para el pronóstico, Tsutamoto y col.[296] midieron los niveles
plasmáticos de ANP, BNP, N-A, angiotensina II y ET-1 y monitorearon parámetros hemodinámicos
en 290 pacientes con DVIA o IC mínimamente sintomática (clase funcional I-II, Fr.Ey. = 37%),
haciendo un seguimiento de 812 días. Evaluaron la asociación de variables con mortalidad y
morbilidad. 24 pacientes murieron y 25 fueron hospitalizados por agravación de su IC. Dentro de
21 variables tales como carácterísticas clínicas, tipos de tratamiento, alteraciones hemodinámicas
y presencia de factores
neurohumorales, los altos
PNMC (BNP) como diagnóstico
niveles de BNP (p<0,0001), N-A
100
(p=0,042), índice de VFD 90
80
(p=0,0035), y PFD (p=0,033) 70
60
mostraron ser predictores 50
>17,9 pg/ml
10 pg/ml
40 76 pg/ml
independientes de mortalidad y 30
20
morbilidad. Entre todas las 10

0
sensibil especific
determinaciones únicamente el
1 de cada 7 pacientes diagnóstico falso
alto nivel de BNP se mostró
como premonitor Landray MJ, BMJ; 2000
independiente de mortalidad Figura 10-7. Sensibilidad y especificidad de distintos niveles de concentración

del BNP, para el diagnóstico de IC.
en esos pacientes (p<0,0001).
Los resultados indican que la
presencia de altos niveles de BNP aporta información importante sobre mortalidad y morbilidad en
pacientes con DVI asintomática o mínimamente sintomática.
En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al año, mostrando así su
utilidad para la estratificación de riesgos[297].
Para Cowie[293], estudiando 106 pacientes con síntomas de reciente comienzo con diagnóstico
de IC, la determinación de BNP como prueba diagnóstica tiene una sensibilidad del 97%,
una especificidad del 84%, un valor predictivo positivo del 70% y un valor predictivo negativo del
98%. Resultados similares se encontraron en un estudio de McDonagh de detección primaria[298]
en una población de 1.653 adultos de 25 a 75 años de edad y en otro ya citado de Smith y col.[278].
272
McClure[299] estima que las concentraciones plasmáticas de BNP no son útiles para identificar
disfunción ventricular sistólica importante en sobrevivientes (estables) de IM.
En un estudio comunitario, diseñado para investigar la efectividad de la determinación de BNP
para diagnosticar disfunción sistólica, Landray y col.[300] encontraron que la concentración
plasmática de BNP >17,9 pg/ml tuvo una sensibilidad del 88% y una especificidad del 34% con
respecto a detección de disfunción; una concentración de 10 pg/ml tuvo sensibilidad del 92% pero
una muy baja especificidad del 18%; y un valor de 76 pg/ml tuvo una sensibilidad del 66% y una
especifidad del 87%. Los autores concluyeron diciendo que parece haber una pequeña ventaja
diagnóstica al medir BNP además de investigaciones de rutina (ECG y radiografía de tórax)
aunque 1 de cada 7 pacientes tuvo un diagnóstico negativo falso.
En 466 pacientes referidos al Laboratorio de Ecocardiografía de la Mayo Clinic[301] para
evaluación de su función sistólica, se valoró la determinación de BNP como forma de
estratificación de riesgo. Se excluyeron a los con disfunción ventricular previa documentada, a los
portadores de prótesis valvular o con valvulopatías, a los con cardiopatías congénitas, con
miocardiopatías, con insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl), o a los enviados para evaluación
de soplo cardiaco siendo asintomáticos. Se definió como anormal un nivel de BNP >37 pg/ml
(media + 2 derivaciones estándar en normales). Con pacientes con Fr.Ey. >35% pero <45% la
sensibilidad de la determinación de BNP fue 79%, la especificidad 64%, el Valor Predictivo
Positivo (VPP) 21% y el Valor Predictivo Negativo (VPN) 96%. Cuando la Fr.Ey. fue menor de
35%, la sensibilidad (determinación de BNP) fue 90%, la especificidad 61%, el VPP 9,8% y el VPN
99,3%. Estos resultados indican que la determinación de BNP puede ser útil para la detección o
exclusión de disfunción sistólica en pacientes en riesgo, permitiendo una pesquisa mas amplia y
reduciendo la necesidad de otros métodos diagnósticos.
Selvais y col.[302] estudiaron el valor pronóstico del ET-1, proANP t-a y BNP – con respecto a
mortalidad cardíaca a largo plazo - en pacientes con tratamiento completo por IC. Se midieron las
concentraciones plasmáticas de los péptidos en 109 pacientes con Fr.Ey <35%, de clase funcional
II (n° 65) o III a IV (n° 44), con un seguimiento a 3 años. El resultado fue que las elevaciones de
las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor que distintos marcadores clínicos a un
grupo de alto riesgo, probablemente candidatos a trasplante o a nuevos intentos terapéuticos.
En pacientes con IC y función sistólica preservada Andersson y Hall[303] evaluaron el valor
pronóstico del proANP t-a. De 149 pacientes estudiados, 84 presentaban función sistólica
preservada, con Fr.Ey.=>40%. Los pacientes fueron seguidos durante 7 años. La conclusión del
estudio fue que el proANP t-a elevado es un marcador pronóstico independiente de mayor
mortalidad y morbilidad en pacientes con IC con función sistólica preservada.
En la disfunción diastólica aislada se han encontrado niveles aumentados de BNP[304,305].
Isnard y col.[275] han estudiado 264 pacientes con IC por disfunción sistólica. Midieron ANP, N-A
y ET-1 en reposo y luego los pacientes fueron a ejercicio máximo (limitado por síntomas) con
determinación de consumo de oxígeno (VO2). En un análisis de regresión escalonado multivariado
solamente el ANP plasmático (p=0,0001), la Fr.Ey. (p=0,007), y la N-A plasmática (p=0,035)
fueron predictores de muerte o de trasplante urgente, y no así el VO2..
273
La función renal alterada es más fuerte premonitor de mortalidad que la Fr.Ey. y que la clase
funcional, y se asocia con niveles aumentados de proANP t-a[306].
La expresión de genes de ANP y de BNP en el VI está regulada en forma diferente en
corazones con sobrecarga de presión. La expresión de ANP se ve incrementada cuando se
desarrolla hipertrofia ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresión del
BNP es necesaria la transición de HVI a IC[307].
La fibrilación auricular[308,309] es un determinante independiente de aumento de niveles de
proANP t-a, y hace confundir la visualización de la relación con la disfunción ventricular que tienen
los PN. Es además una arritmia de frecuente observación en los ancianos, quienes como hemos
dicho muestran gran prevalencia de IC. Los niveles de BNP no son afectados por la presencia de
fibrilación auricular
ACTUALIZACIÒN 30/06/06
En el caso de insuficiencia cardiaca aguda (ICA) – presentaciòn clìnica de alta prevalencia y
elevada mortalidad- su desencadenamiento puede ser provocado por distintos factores,
siendo importantes aquellos que puedan ocasionar daño miocàrdico que se agregue a la
perturbación estructural y hemodinámica inicial. La determinaciòn de laboratorio de las
troponinas T e I permiten atestiguar el daño miocàrdico existente. Las troponinas estàn
elevadas en màs del 50% de los pacientes admitidos en los servicios de emergencias por
ICA, y se asocian con mayor frecuencia de cuadros refractarios al tratamiento y muerte, asi
como mala evolución a largo plazo. La combinaciòn con la determinaciòn de BNP da pautas
sobre riesgos evolutivos. Perna ER, Cìmbaro Canella JP, Macìn SM: Importance of
myocardial damage in acute decompensated heart failure: changing the paradigm from a
passive to an active process. Minerva Cardioangiol. 2005 Dec;53(6):523-35.
Adrenomedulina (AdrM) como indicador pronóstico

[310-314]
La concentración plasmática de AdrM está aumentada en pacientes con IC , y se ha
comprobado la presencia del péptido en el corazón humano, habiendo sido detectado también en
[314]
otros órganos como la suprarrenal, pulmones, riñón, órganos gastrointestinales y cerebro . En
la IC se relaciona inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD. Inhibe la liberación de
ET-1 y de Ang II, de aldosterona, de ACTH, de catecolaminas por las suprarrenales, es
vasodilatador y diurético-natriurético.
Pousset y col.[315] estudiaron por medio de radio- inmuno-ensayo los niveles de adrenomedulina
en 117 pacientes con IC crónica, cuya Fr.Ey. promedio fue de 28±10%. Los valores del péptido
encontrados en los pacientes (618± 293 pgm/ml) estuvieron significativamente aumentados con
respecto a los valores de controles (480±135 pgm/ml), y se relacionaron independientemente de
otros factores con un pronóstico desfavorable.
Endotelina (ET-1)
La endotelina-1 (ET-1) y la Big ET-1 presentan niveles plasmáticos elevados en la IC,
correlacionados con los síntomas y las alteraciones hemodinámicas, y son fuertes premonitores de
274
mayor mortalidad[316]; además vaticinarían en forma independiente el deterioro clínico o la

necesidad de trasplante[317-319].
En análisis univariado tanto ET-1 como Big ET fueron mas poderosos vaticinadores de muerte
que la Clase Funcional, ANP y mediciones de función ventricular izquierda[320,321].
Las concentraciones plasmáticas de ET-1 se correlacionan positivamente con la gravedad de la
hipertensión pulmonar existente[321-324].
Tsutamoto y col.[325] han demostrado que el ET-1 es extraido en la circulación periférica en la IC
severa y que la extracción se correlaciona con la resistencia vascular sistémica en estos
pacientes. También se encontró correlacion entre extracción o clearance y Clase Funcional
(NYHA). Es probable que ET-1 contribuya a la intolerancia al ejercicio, al limitar la vasodilatación
periférica..
Los pacientes en clase funcional II (NYHA) tienen aumento de la formación de ET-1 renal, pero
con niveles plasmáticos normales de ET-1[326]. La ET-1 urinaria es un premonitor independiente de
empeoramiento de la clase funcional cuando se lo estima combinado con parámetros
hemodinámicos como Fr.Ey., Indice Cardiaco e Indice de VFD.
La concentración de la ET-1 plasmática es mayor cuanto más severa es la disfunción
ventricular. Su elevación da información pronóstica en el infarto de miocardio. Es mejor indicador
de mayor mortalidad, en casos de IC de moderada a severa, que otras variables (tales como la
fracción de eyección y niveles de ANP); además permite evaluar la respuesta terapéutica al
[327]
carvedilol .
C. Arritmias
Arritmias ventriculares
En la IC el 75% de los hombres y el 62% de las mujeres mueren dentro de los cinco años de
presentación de la IC[328]; siendo súbita la mitad de esas muertes, vinculada con seguridad a
arritmias.
. .Los pacientes con IC tienen alta incidencia de arritmias ventriculares: entre el 70 y el 95%
presentan extrasístoles ventriculares frecuentes y entre el 25 y el 80% episodios de taquicardia
ventricular (TV) no sostenida. En las miocardiopatías mas del 40% de las muertes son súbitas
(MS), generalmente causada por TV sostenida[329].
El Sistema Nervioso Autónomo (SNA) desempeña un papel preponderante en la fisiopatología
de la MS; ya se ha visto[226-233,330,331] que la hipertonía simpática o una disminución del tono vagal
pueden ser la causa del episodio fatal. Es por ello que la variabilidad de la frecuencia cardiaca
(VFC) anormal y la alteración de los barorreflejos son fuertes indicadores de mal pronóstico.
En el estudio ATRAMI[332] (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction), realizado
en 1.284 pacientes, se evaluaron como indicadores de mayor mortalidad a la disminución de la
VFC y a la menor sensibilidad de los baroreflejos. La mortalidad aumentó sustancialmente con la
275
presencia de ambas perturbaciones de regulación autonómica. Estas alteraciones tuvieron

proyección pronóstica mas poderosa de mayor mortalidad cuando se asociaron a Fr.Ey <35%.
La mayor parte de los estudios conciden en que hay una asociación entre TV no sostenida
[332]
(TVNS) y mayor riesgo de MS . Hay alteraciones lesionales o estructurales generadoras de
diferencias de potencial entre zonas vecinas que facilitan la producción y espontaneidad de ciertas
[333,334]
arritmias . Son expresión clínica de estas arritmias asociadas a IC el síncope y la MS.
[335]
En 491 pacientes con IC severa estudiados por Middlekauff y col. , seguidos durante un año,
69 (14%) tuvieron MS, y 66 (13%) murieron por progresión de la enfermedad. La incidencia de MS
fue sustancialmente mayor en pacientes con síncope (p <0.00001). El síncope predijo MS
independientemente de la presencia de fibrilación auricular, natremia, Indice Cardíaco, medicación
con IECA, y mayor edad. En ese grupo de pacientes la etiología fue enfermedad coronaria (EC) en
el 48% y miocardiopatía dilatada en el 51%. La conclusión fue que los pacientes con IC avanzada
tienen un riesgo particularmente alto de MS cualquiera sea la etiología del síncope.
Hace algunos años Stevenson y col.[336] comunicaron los resultados de sus investigaciones en
152 pacientes en lista de trasplante: el 37% tenía etiología isquémica y su tasa de sobrevida al
año fue del 63%, y las muertes en un 84% fueron súbitas. Con esos resultados concluyeron con
que la presencia de enfermedad coronaria y variables hemodinámicas son factores de riesgo
independientes de mortalidad y MS, tal como también lo había señalado Cleland[337], quien en su
momento destacó la asociación de la EC con mayor mortalidad en casos de IC avanzada.
Puede decirse que no hay consenso sobre la influencia de la etiología en el pronóstico. Ya
hemos señalado en la discusión sobre la influencia de la etiología en el pronóstico las muy
recientes investigaciones de Dries y col.[188], del mismo grupo de investigadores liderado por
Stevenson, quienes consideran poco relevante a la etiología isquémica como factor pronóstico,
salvo en el caso de diabetes concomitante,
En el estudio PROMISE (Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation)[338], 1.080
pacientes de Clase funcional III-IV fueron estudiados por medio de ECG ambulatorio, para analizar
y cuantificar las arritmias ventriculares existentes. Los pacientes tenían una Fr.Ey. =<35%. Hubo
290 muertes de las cuales 139 fueron súbitas (47,9%). La presencia de taquicardia ventricular no
sostenida (TVn-s) asintomática en el ECG ambulatorio de pacientes con IC clase III-IV (NYHA), no
fue específicamente premonitoria de MS. Por ello los autores concluyeron diciendo que la
presencia de TVn-s en el ECG ambulatorio no identifica específicamente a candidatos para
tratamiento con antiarrítmicos o implementos electrónicos tales como marcapaso antitaquicardia o
cardio-desfibrilador implantable (CDI).
Se encuentra en el ECG ambulatorio TVn-s en el 19-48% de casos de miocardiopatía dilatada.
Pero el valor pronóstico de esa arritmia es aún motivo de controversia. Algunos estudios han
encontrado asociación entre arritmias ventriculares complejas y mal pronóstico, mientras que otros
no han podido demostrar correlación entre TV de base y MS[339].
Solamente se ha encontrado correlación entre TVn-s y MS en el estudio GESICA-GEMA[340]
(Grupo de Estudio de la Sobrevida en Argentina-GEMA). Este estudio fue realizado en 516
276
pacientes con IC severa, y la conclusión de los autores es que la TVn-s es un marcador

independiente que presagia MS, y que su ausencia señala poca probabilidad de la misma.
Por el contrario el estudio CHF-STAT (Congestive Heart Failure-Survival Trial of Antiarrhythmic
Therapy), en una población de 674 pacientes con IC con Fr.Ey.
En el MUSTT se =<40%, no encontró asociación entre TVn-s y MS[341].
demostró que en los En el estudio MADIT (The Multicenter Automatic Defibrillator
pacientes estratificados
como de alto riesgo por Implantation Trial)[342] se demostró que los pacientes con EC en
presentar TVn-s y TV los cuales fue posible inducir TV sostenida (TVs), y que
inducible, y una Fr.Ey
presentaban TVn-s asociada a funcion ventricular disminuida,
=< 40% el riesgo de
muerte por arritmia se tienen un alto riesgo de MS.
redujo en 76% luego de Para Santini y col.[343] la Fr.Ey. disminuida es el indicador mas
la colocación de un
poderoso de mortalidad total y de MS. En los ensayos sobre
CDI[344].
Cardio-Desfibrilador Implantable (CDI) se demuestra que
fundamentalmente los pacientes con muy baja Fr.Ey. (<26%) son los que se benfician con el CDI.
La VFC y la sensibilidad de los barorreflejos estratifican pacientes con bajo y alto riesgo, pero la
identificación del grupo de alto riesgo solo es posible determinando la Fr.Ey. El estudio
electrofisiológico positivo, sumado a la Fr.Ey disminuida y presencia de TVn-s permitió seleccionar
a los pacientes de alto riesgo en los ensayos MADIT[342] y MUSTT[344] (Multicenter Unsustained
Tachycardia Trial). Pero se sabe que aún en los grupos de pacientes considerados de bajo riesgo
por los métodos mencionados, la frecuencia de MS es elevada.
Con respecto a estados sincopales o a MS hay que recordar que la bradicardia severa, y la
asistolia son causa del 25% de los episodios de MS, y en los casos de IC avanzada el porcentaje
puede sobrepasar el 60%[345].
Hohnloser y col.[346] investigaron 95 pacientes con historia de arritmias ventriculares (el 75% de
los pacientes habían padecido IAM), que recibieron un CDI. Compararon la alternancia de la onda
T en ejercicio submáximo con el examen electrofisiológico y otros marcadores de riesgo (VFC,
Sensibilidad de BR, ECG señal promediada, Fr.Ey. de VI, y dispersión del QT). De ellos las que
tuvieron significación estadística para identificar pacientes con riesgo de recurrencia de las
arritmias fueron la alternancia de la onda T y la Fr.Ey.
La presencia de extrasistolia ventricular severa durante la fase de recuperación de un esfuerzo
es indicadora de mayor mortalidad en pacientes con IC grave[347].
Son frecuentes las complicaciones cardiovasculares en los pacientes con EPOC y/o Corazón
pulmonar crónico, y entre ellas o principalmente las arritmias[348]..
Fibrilación auricular
La fibrilación auricular (FA) es la más común de las arritmias cardiacas y se acompaña con
significativa mayor morbimortalidad cardiovascular en su historia natural[349]. Su prevalencia se
duplica con cada década de aumento de edad, siendo del 0,5% a los 50-59 años para alcanzar a
casi el 9% a los 80-89 años. De acuerdo al estudio Framingham los hombres tienen un riesgo 1,5
a 1,9 veces mayor de desarrollar FA que las mujeres[350].
277
La presencia de IC implica un riesgo mayor en 4,5 y 5,9 veces en hombres y mujeres

respectivamente de padecer la arritmia; mientras que las valvulopatías aumentan el riesgo 1,8 y
3,4 veces para hombres y mujeres. El haber padecido un infarto de miocardio incrementa el riesgo
de FA en un 40%, exclusivamente en los hombres[351].
La complicación principal de la FA crónica es la embolia cerebral, cuya frecuencia se
incrementa grandemente con la mayor edad. La mortalidad se incrementaría 1,5 a 1,9 veces por la
FA, considerando las condiciones cardiovasculares existentes.
La fibrilación auricular (FA) exacerba la IC y la IC promueve la aparición de FA. Esta arritmia
no debe ser considerada como un simple espectador del síndrome, siendo probable su
participación activa en el desarrollo del mismo. Asi lo comprueban Cowie y col.[352] quienes
encuentran en su estudio de 220 pacientes con IC una incidencia de FA del 31%, siendo que en
el 5% de los casos la arritmia se presenta como única etiología.
La IC y la FA son ambas consecuencia de la presencia de enfermedad estructural cardiaca.
Cuando la FA se acompaña de alta respuesta ventricular, la taquicardia tiende a inducir mayor
[353]
morbimortalidad. La FA se presenta en el 15 al 30% de los pacientes con IC . La prevalencia de
la FA en pacientes con IC es del 10% en pacientes de clase II (NYHA) y del 40% en pacientes de
clase IV. La incidencia de F.A. en la IC aumenta con el estadio de la enfermedad y con la edad
del paciente, variando entre el 10% en el ensayo SOLVD (IC leve a moderada, edad promedio 60
años) a 30 % en el estudio ELITE II (leve a moderada, promedio 73 años); y a 50% en el estudio
CONSENSUS (clase IV, edad promedio 70 años)[354].
La disminución del llenado ventricular a consecuencia de la FA es de aproximadamente el 25%,
por pérdida de la contracción auricular. Si a ello se le une alta frecuencia cardíaca se produce una
caída importante del VM, motivando una descompensación grave. Además se crean las
condiciones para la formación de trombo auricular y por ende riesgo de tromboembolismo
sistémico[354]. Sin embargo en casos de IC leve a moderada los estudios en las poblaciones del V-
[355]
HeFT I y II no denotaron aumento de morbimortalidad por la presencia de FA . Stevenson y
[353]
col. no encuentran diferencias en el pronóstico entre pacientes con FA o con ritmo sinusal.
Contrariamente a lo dicho en el párrafo anterior, en un estudio retrospectivo del SOLVD se ha
llegado a la conclusión de que la presencia de F.A. se asocia con mayor riesgo de mortalidad por
toda causa, principalmente por falla cardíaca. En este estudio se obtuvieron datos que sugieren
que la F.A. contribuye a la progresión de la IC[356].
Crijns y col.[349] estiman que la presencia de FA en pacientes con IC avanzada no es un
indicador de evolución adversa en el seguimiento a largo plazo. La mayor mortalidad observable
en pacientes con FA estaría relacionada con otros factores vinculados a la arritmia. Hay que
destacar que la presentación de FA en un paciente puede causar causa descompensación de la
IC[357,358].
D. Otros indicadores para el pronóstico
278
Koglin y col.[359] han propuesto un puntaje de sobrevida de insuficiencia cardiaca (Heart Failure
Survival Score=HFSS) que incluye: a) presencia o ausencia de cardiopatía isquémica; b) FC; c)
Fr.Ey.; d) presión arterial media; e) presencia o ausencia de retardo de conducción >120 ms; f)
VO2 máximo; y g) sodio sérico. Han comparado los resultados con la determinación de BNP
encontrando que los resultados son equivalentes, y concluyen con que bajos niveles de BNP
evitan la necesidad de otra estratificación de riesgos.
Es importante considerar la influencia sobre el pronóstico de la presencia de insuficiencia renal
crónica. En un estudio de Philbin, Santella y Rocco[360], en un población geriátrica, se constató que
existe disfunción renal moderada o severa en el 17% de los pacientes hospitalizados por IC y que
las tasas de muerte y reinternación son mayores cuando existe insuficiencia renal. Hallazgos
similares han comunicado Dries y col.[361].
En una cohorte de 754 pacientes con IC (estudio prospectivo), McAlister y col.[362] encontraron
que el 16% tuvo depuración (clearance) de creatinina =<30ml/min y el 40% depuraciones entre 30
y 59 ml/min. La insuficiencia renal se acompaña de cambios vasculares que pueden empeorar la
evolución incluyendo anormalidades del sistema de coagulación, aumento de calcificaciones
vasculares, disfunción endotelial, mayor estrés oxidativo, resistencia a la insulina,
hiperhomocistinemia, activación del SNS y del SRA. Puede considerarse al clearance de
creatinina como un indicador de la capacidad funcional cardiaca.
En otro orden de cosas se ha visto que hay una relación inversa entre niveles de acido úrico y
medidas de capacidad funcional en pacientes con IC, probablemente por alteración del
[363,364]
mecanismo oxidativo . La presencia de ácido úrico elevado está fuertemente asociada a
indicadores circulantes de inflamación (IL-6, TNF alfa) y probablemente se vincula con la
[364]
presencia aumentada de xantino-oxidasa .
Se han presentado distintas hipótesis sobre los factores causantes de elevación del ácido úrico
en las enfermedades vasculares. Existe por ejemplo elevación del ácido úrico en la HTA. Se ha
propuesto que la hiperuricemia es consecuencia de estrés oxidativo[365]. Todo lo que aumenta el
ácido úrico provoca disminución del ON.
El acido úrico se encuentra elevado en pacientes con la forma caquéctica de IC, siendo esta
elevación independiente de los diuréticos o de la suficiencia renal[366]. En el estudio Framingham
no se ha encontrado relación causal entre el ácido úrico y el desarrollo de enfermedad coronaria,
muerte por enfermedad cardiovascular o por toda causa. Señálase que cualquier aparente
asociación entre estas evoluciones es probablemente debida a la vinculación del ácido úrico con
otros factores de riesgo.
Cuando hay disfunción renal el riesgo de mortalidad aumentada es más evidente cuando la
cifra de creatinina supera 1,3 mg/ml y el valor del clearance de creatinina es inferior a 60/70
ml/min. Es indicativo un ascenso de 0,3 mg/dl en pacientes internados, hecho que ocurre en el 25-
45% de los mismos.. Un aumento de creatinina de tal magnitud tiene una sensibilidad del 65% y
una especificidad del 81% para predecir mayor mortalidad intrahospitalaria. Los pacientes
279
clínicamente se presentan con una combinación de función renal empeorando, sobrecarga de

volumen y refractariedad a los diuréticos[367].
Según Rauchhaus y col.[368] el sTNF-R1 (receptor soluble 1 del TNF) aumentado es el más
fuerte y seguro premonitor de evolución adversa y riesgo de muerte, independientemente de
marcadores ya establecidos de gravedad de la IC (como la Fr.Ey y el VO2).
Combinación de indicadores
Como se ha visto han habido gran variedad de investigaciones sobre indicadores de mala
evolución y de aumento de mortalidad. En algunos casos se han usado criterios pronóstico
combinados. Repasaremos algunos de ellos Para Cohn y col.[213] las disminuciones del Ix-C, del
Indice de trabajo sistólico, y de la Fr.Ey. de ambos ventrículos, asi como el incremento del tamaño
de la cavidad ventricular, se correlacionan directamente con mayor mortalidad en los pacientes
con IC. Agrega además el aumento de la resistencia periférica, de la PW, y de la FC. Según Cohn
la evaluación óptima del riesgo de mortalidad en la IC se hace usando mediciones de Fr.Ey. ,
VO2pico, RCT, N-A, y por la presencia de arritmias ventriculares
[215]
Haywood ha sugerido combinar la determinación del VO2 pico con la del Ix-C.
[216]
Campana y col , señalaron 7 factores de riesgo: 1) etiología; 2) Clase funcional de la NYHA; 3)
3er. Ruido; 4) presión diastólica de la arteria pulmonar; 5) PW ; 6) presión arterial media y 7) VM .
[217]
Aaronson y col. han propuesto estratificar riesgos por hallazgos clínicos y procedimientos
no invasivos : Antecedentes en el interrogatorio de etiología isquémica, FC de reposo, Fr.Ey.,
+
presión arterial de reposo, VO2pico, trastorno de conducción intraventricular, y Na sérico, a los
que agregan o no la determinación invasiva de la PW. Ponikowski[256] y también Florea y col.[194]
han destacado el importante valor predictivo de la pendiente de VE/VCO2. Este cociente se
correlaciona fuertemente con la capacidad para ejercicio
Fruhwald[295] ha señalado que el aumento de proANP t-a y de BNP, asociados a parámetros
Doppler de disfunción diastólica, indican mal pronóstico,. El proANP t-a se correlacionó con el
diámetro auricular izquierdo, la Fr.Ey., y la relación E/A por Doppler del flujo transmitral.
En el estudio de Tsutamoto[296] de 21 variables tales como carácterísticas clínicas, tipos
de tratamiento, alteraciones hemodinámicas y presencia de factores neurohumorales, los
altos niveles de BNP, N-A, índice de VFD, y PFD mostraron ser predictores independientes
de mortalidad y morbilidad.
Para Selvais[302] las elevaciones de las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor
que distintos marcadores clínicos a un grupo de alto riesgo, probablemente candidatos a
trasplante o a nuevos intentos terapéuticos.
Isnard y col.[275] concluyeron que solamente el ANP plasmático, la Fr.Ey. , y la N-A plasmática
fueron premonitores de muerte o de trasplante urgente, y no así el VO2..
Resumen sobre pronóstico
Una vez hecho el diagnóstico de IC se establece un pronóstico de mortalidad francamente
aumentada. La mitad de los pacientes con IC muere a los 4 años del diagnóstico y cuando la
forma clínica es la avanzada aproximadamente el 50% muere al año de establecerse el cuadro.
280
Hemos visto que se han propuesto numerosos indicadores de mayor riesgo de mortalidad. En la
discusión han aparecido como destacados para el pronóstico la Fr.Ey., el VO2 y el VE/VCO2, y las
perturbaciones del Sistema Nervioso Autónomo. En la evaluación de la enfermedad son
importantes algunos hallazgos semiológicos y fundamentalmente la presencia de incrementos de
los PN y de la N-A. En el acápite estudiado más arriba sobre arritmias, se ha enfatizado sobre el
valor pronóstico importante de la Fr.Ey, en la predicción de MS. Hay indicadores independientes
de mayor riesgo; y la combinación de los mismos fortalece el valor pronóstico.
Bibliografía:(completa de Cap. 10, 1ra. y 2da. Partes)

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 11: Atontamiento. Hibernación
Actualización 1er. Semestre 2006
CAPITULO 11
Disfunción cardiaca de origen isquémico: Miocardio

Atontado. Miocardio hibernado. Acondicionamiento.
La isquemia de miocardio y la hipertensión arterial son causas principales de insuficiencia

cardiaca (IC). Según Gheorghiade y Bonow[1] el 70% de los pacientes con IC de paises
occidentales tiene como etiología a la cardiopatía isquémica. La disminución del aporte sanguíneo
al miocardio puede generar formas clínicas de IC que pueden ser revertidas con el
restablecimiento de la perfusión; de alli la importancia de su correcto diagnóstico.
Esas formas clínicas de IC son el corazón atontado y el corazón hibernado, cuadros con
características fisiopatológicas muy especiales, que se distinguen de los producidos por otras
etiologías. Con cierta relación con los anteriores, está el acondicionamiento miocárdico por
isquemia previa
Miocardio atontado
El cese brusco o disminución del flujo sanguíneo hacia el miocardio provocada por una
obstrucción coronaria genera de inmediato una secuencia de alteraciones funcionales: a los 8
segundos el metabolismo aeróbico normal cambia a metabolismo glucolítico anaeróbico; a
continuación la contractilidad primero disminuye para luego cesar; disminuye el potencial de
acción de la membrana celular y aparecen modificaciones electrocardiográficas[2].
Inicialmente a nivel miocítico hay disminución del ATP y comienza a acumularse el ADP,
observándose una rápida disminución de la fosfocreatina, quedando sólo un 10% de la misma a
los 30 segundos del comienzo de la isquemia. Más tardíamente, en la fase reversible de isquemia
permanece sólo el 20-25% del ATP existente al momento del inicio de la misma. Luego se
regenera la fosfocreatina y los niveles de ATP se estabilizan pese a que persista la reducción del
flujo.
Los fosfatos de alta energía (FAE) son provistos en un 80% por la glucólisis anaeróbica,
utilizando el miocardio a la glucosa-1-fosfato como sustrato, generando 3 µmol de FAE cada µmol
de glucosa-1-fosfato convertida en 2 µmol de lactato. El lactato, juntamente con iones H+, se
acumula disminuyendo el pH a aproximadamente 5,8 favoreciendo la sobrecarga intracelular de
partículas osmóticamente activas, quienes causan un grado leve de edema intracelular[3].
El aumento del H+ intracelular provoca entrada de Na+ en la célula a través del intercambio
Na+/H+. El exceso de Na+ induce entrada de Ca++, por el intercambiador Na+/Ca++.
293
El glucógeno disminuye mientras que aumentan la glucosa-1-fosfato, glucosa-6-fosfato, α-

glicerolfosfato y el lactato. Disminuyen los nucleótidos de adenina (ATP,ADP Y AMP) a niveles que
son el 30-40% del inicial[2].
Cuando se restablece la perfusión, y si la isquemia ha sido fugaz, las cosas vuelven a lo normal.
Pero hay circunstancias en las cuales - pese a que se ha reestablecido la perfusión - no se ha
producido una recuperación funcional contráctil completa. Se dice en estos casos que el corazón
ha quedado “atontado” o “aturdido” por el impacto producido por el episodio isquémico; su
recuperación funcional completa demorará desde horas a días, o semanas. O sea que hay
perfusión sanguínea adecuada restablecida pero función contráctil inadecuada, implicando
[3]
discordancia entre perfusión y contractilidad .
[4]
Para Bolli el atontamiento miocárdico "es la disfunción mecánica que persiste después de
reperfusión pese a la ausencia de daño irreversible y restitución de flujo sanguíneo normal o casi
normal. Los puntos esenciales de la definición son: 1) la disfunción luego de isquemia es una
anormalidad completamente reversible, sin que importe su severidad o su duración; y 2) la
disfunción no es causada por un falla primaria de la perfusión".
Bolli propone dos hipótesis sobre los mecanismos causales del atontamiento: 1) la hipótesis de
la acción oxidativa nociva de los radicales libres derivados del oxígeno (anión super-óxido,
peróxido de hidrógeno) que se producen en
Cuadro 10-1. Mecanismos causales de miocardio
atontado la reperfusión y 2) la de la alteración del
1) Radicales libres ”transient” (intercambio cíclico) de Ca++, por
2) Calcio
a) Alteración éxcito-contráctil por disfunción del disfunción del retículo sarcoplásmico, o por
Retículo Sarcoplásmico sobrecarga de Ca++[4-6], o por disminución de
b) Sobrecarga de calcio
c) Disminución sensibilidad de miofilamentos la sensibilidad de los miofilamentos hacia el
al calcio Ca++ todo esto observable en la reperfusión.
Estas hipótesis no se excluyen mutuamente, pero esencialmente se acepta la de los radicales
libres.(Cuadro 10-1).
La sobrecarga de calcio puede alterar a la troponina contribuyendo a la pérdida de sensibilidad
al calcio de la miofibrilla[8].
La duración y severidad de la isquemia contribuyen a la cuantía de formación de radicales
libres. Peo aún no está claro de donde provienen estos[9]. Es probable que tanto el aumento de
Ca++ como los radicales libres actúen conjuntamente dañando o alterando las proteínas
[7]
contráctiles o el retículo sarcoplásmico . La intensidad del estrés oxidativo responsable del
atontamiento está determinada fundamentalmente por la severidad del estímulo isquémico
desencadenante[7].
Atar y col.[10] encuentran marcadas diferencias entre la fisiopatología de la alteración de la
contractilidad observable en la IC y la del miocardio atontado. La alteración principal en el
atontamiento se produce en las proteínas contráctiles, injuriadas por proteasas durante la
reperfusión, mientras que el corazón insuficiente muestra mal manejo del “transient de Ca++” por
disfunción del retículo sarcoplásmico, observándose además en la IC alteración de la expresión de
294
genes y cambios de isoformas de miosina de los miofilamentos. O sea que en el corazón

insuficiente hay cambios en la homeostasis del calcio intracelular y de la función de los filamentos,
mientras que en el atontamiento se ve una discordancia entre el calcio y el estado contráctil.
La isquemia causa reducción de la
Se presenta atontamiento miocárdico en
situaciones en las cuales el corazón ha sido contractilidad y se ha descartado que la
sometido a episodios transitorios de isquemia, causa estribe en una reducción del ATP
tales como angina inestable, infarto de
miocardio con reperfusión precoz, isquemia miocárdico, dado que la disfunción
inducida por ejercicio, cirugía cardíaca, contráctil ocurre antes que aparezcan
trasplante cardíaco.
cambios del ATP y además porque la
falta de ATP lleva más al rigor de las miofibrillas que a la pérdida de tensión de la pared
[11]
muscular . Han sido propuestos como mecanismos: a) el cambio de la energía libre en la
hidrólisis del ATP; b) una tasa disminuida de refosforilación del ADP citosólico; c) el desarrollo de
++
acidosis intracelular; d) el acúmulo de fosfato inorgánico y e) trastornos del transporte de Ca .
En el corazón atontado se observa un cierto desperdicio de oxígeno el cual es causado
predominantemente por una disminución de la eficiencia miofibrilar y en menor cuantía por una
aumento de costo de oxígeno de la contractilidad[12].
Los radicales libres derivados del oxígeno pueden dañar varios componentes celulares tales
como proteínas, lípidos y nucleótidos de adenina (ADN). Producen 8-oxo-7,8-
dihidrodesoxiguanosín trifosfato (8-oxo-dGTP) quien modifica las bases del ADN dando 8-oxo-7,8-
dihidro-2’-desoxiguanosin (8-oxo-dG)[13]. La 8-oxo-dGTPasa previene el daño oxidativo de los
radicales libres al ADN.
En el infarto de miocardio que ha sido revascularizado precozmente (trombolisis, angioplastia
primaria) puede coexistir infarto de miocardio sin-Q (o subendocárdico) con miocardio atontado.
[14-17]
Se ha visto la aparición de miocardio atontado luego de ejercicio. Vatner e Hittinger han
demostrado que en perros con hipertrofia ventricular el ejercicio puede inducir disfunción
miocárdica isquémica y atontamiento miocárdico en ausencia de estenosis coronaria.
Cuando hay un defecto reversible de la contractilidad se plantea el problema de discernir si
se debe a atontamiento, a isquemia silente o a hibernación. Es muy probable que en
determinadas circunstancias puedan producirse repetidos episodios de isquemia (silentes) que
van dejando al miocardio con atontamiento, produciéndose así una disfunción contráctil
[4]
sostenida y que puede ser crónica. Bolli piensa que el atontamiento repetitivo puede ser una
causa - hasta ahora no reconocida- de disfunción ventricular izquierda crónica y miocardiopatía
dilatada
El miocardio atontado puede manifestarse en pacientes con obstrucciones arteriales coronarias
crónicas que experimentan episodios repetidos de isquemia sintomáticos o asintomáticos: siendo
este el mecanismo más probable de atontamiento en pacientes con IC crónica de etiología
isquémica[18]. El atontamiento miocárdico es una forma de injuria de reperfusión, dado que ésta
produce una sobrecarga de Ca++ que daña al aparato contráctil. La disfunción es reversible por
295
completo siempre que el trastorno no se mantenga por largo tiempo y no se de tiempo para la
recuperación del miocardio.
Los métodos propuestos para el diagnóstico de miocardio atontado pertenecen a dos grupos:1)
Los que pueden demostrar una discordancia entre perfusión y contracción (disminución de
contractilidad pese a perfusión normal), dentro de los cuales tenemos los estudios con Talio 201 y
con tecnesio sestamibi, y el PET (Positron Emission Tomography) y 2) Los que pueden demostrar
la preservación del inotropismo, como el ecocardiograma con estrés farmacológico usando
dobutamina.
Corazón hibernado
Uno de los importantes avances de las últimas décadas ha sido conocer que la IC crónica de
pacientes coronarios puede ser sustancialmente mejorada por medio de la revascularización. En
[19]
1978 Diamond y col. sugirieron que el miocardio isquémico no infartado puede vivir en un
[20]
estado de hibernación funcional. En el año 1989 Rahimtoola , en un trascendente aporte,
propuso el concepto de miocardio hibernado, planteando la posibilidad de revertir por
revascularización a la IC crónica de origen isquémico. Rahimtoola postuló que esta particular
condición se debe a una respuesta a la reducción del flujo miocárdico en reposo - relativamente
Cuadro 10-2 . Miocardio con hibernación aguda o poco común - por la cual el corazón gradúa hacia
sub-aguda abajo su función miocárdica al punto tal que se
1. Tendencia a equilibrar el flujo disminuido con
reducción de la contractilidad equilibran flujo y función, sin que se presenten
2. Si hay reperfusión se recupera la contractilidad
3. Si la isquemia persiste se recuperan la necrosis miocárdica y/o síntomas isquémicos.
fosfocreatina y el lactato
4. Cuando se recupera el metabolismo celular hay un Este concepto implica 1) Que el corazón puede
reclutamiento miocítico que incrementa la
reserva contráctil adaptarse espontáneamente a la baja perfusión
5. Falta de necrosis
mantenida crónicamente (la teoría del corazón
"astuto"); 2) Que se alcanza un nuevo estado estable de equilibrio entre perfusión y contracción y
3) Que ese equilibrio se mantiene a través del tiempo.
Cuando se reduce o desaparece el flujo a consecuencia de una obstrucción arterial aguda la
demanda de energía del miocardio hipoperfundido supera al aporte que recibe. Pero la isquemia
[21,22]
en sí reduce la función contráctil asi como la demanda energética . La cuantía de la disfunción
contráctil está proporcionada a la disminución del flujo, o sea que hay concordancia entre niveles
de perfusión y contracción: menor perfusión acompañada de menor contracción. Es el estado de
[20]
“corazón hibernado” agudo . En los primeros minutos de isquemia se observa reducción del
contenido celular de fosfocreatina y aumento de la producción de lactato, pero cuando aquella se
[23]
prolonga los niveles de fosfocreatina se recuperan hacia valores cercanos a los normales y se
[24]
atenúa la producción de lactato . Quiere decir que en el miocardio hibernado en el corto plazo
hay mejoría metabólica pese a la persistente disfunción contráctil regional con reducción del flujo y
[25]
del consumo de oxígeno .Cuadro 10-2
296
Después de producir experimentalmente en cerdos anestesiados reducción aguda del flujo
coronario, se observa en pocos minutos disminución del pH venoso y de la extracción de
lactato y aumento del PCO2 del seno coronario; esos parámetros vuelven a lo normal
dentro de los 180 minutos de isquemia moderada continua. O sea que hay inicialmente
incremento de producción de lactato seguida luego de retorno del mismo a niveles
normales o casi normales durante isquemia moderada continua. Hay recuperación del pH
en la isquemia sostenida. Heusch G, Schulz R, Rahimtoola SH.: Myocardial hibernation: a
delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288:H984-H999
La hibernación en el corto plazo es una forma de adaptación que preserva la viabilidad

miocárdica a expensas de la función contráctil, pero no puede prevenir el desarrollo de injuria
irreversible. Schulz[26] ha demostrado que en esa circunstancia la estimulación beta adrenérgica
puede obtener respuesta de la reserva contráctil pero a expensas de alteraciones metabólicas
isquémicas evidenciables por liberación de lactato y disminución de niveles de los fosfatos de alta
energía. Cuando la isquemia se prolonga se produce infarto de miocardio, mostrando que la
hibernación a corto plazo es un débil mecanismo adaptativo. Si la isquemia es moderada la
viabilidad puede mantenerse por varias horas, pero si la reducción de flujo se mantiene por más
de 24 horas se presenta necrosis subendocárdica[26-28].
Cuando la isquemia es crónica o sea que se mantiene a través del tiempo puede observarse el
mismo fenómeno de disminución de las actividades cardiacas como forma de evitar un déficit
energetico. Hay disminución funcional acompañando a disminución de la perfusión (“match”=
concordancia). Este es el ejemplo conspicuo de miocardio hibernado. O sea que el estado de
hibernación implica la presencia, en circunstancias de isquemia crónica, de disminución de la
función contráctil en reposo; esto en ausencia de isquemia aguda y de necrosis miocítica. El
metabolismo celular se mantiene dentro de límites normales, pese a la disminución de flujo: en
este caso hay metabólicamente un desajuste (o “mismatch” = discordancia)).
Los pacientes con miocardio hibernado tienen la posibilidad de mejorar sustancialmente su
[20,25]
función ventricular por medio de la revascularización . Esto implica que hay alteraciones
miocárdicas por isquemia crónica que son reversibles. Es por ello que se buscan métodos que
permitan establecer si el miocardio - pese a su disfunción contráctil - conserva sus potenciales
fisiológicos, o sea si es viable.
La prevalencia de hibernación en pacientes con enfermedad miocárdica isquémica se la estima
en 25-40% para algunos mientras que para otros puede alcanzar al 50%[29].
Cuando la reducción de flujo se mantiene a través del tiempo, el corazón parece adaptarse a la
[11,20,25,29]
isquemia, disminuyendo su actividad contráctil como forma de preservar energía ; es el
[20,25,29]
cuadro fisiopatológico de miocardio hibernado , en el cual hay ajuste o concordancia
[29,30]
(“match”) entre pobre perfusión y pobre contractilidad. La hibernación indica adaptación ,
mientras que el atontamiento es consecuencia de una injuria.
[31]
Para Vanoverschelde y col. el concepto de hibernación crónica tiene gran importancia para el
manejo de los pacientes con enfermedad coronaria crónica al establecer que la disfunción
contráctil se debe a la reducción mantenida del flujo coronario. Deben ser tenidas en cuenta la
297
rapidez de la recuperación mecánica después de la revascularización y la respuesta positiva del

corazón hibernado a la estimulación inotrópica farmacológica o eléctrica (indicando que persiste la
reserva contráctil). Pero el concepto de hibernación plantea dos preguntas : 1) ¿Puede el
corazón adaptarse a prolongados períodos de hipoperfusión sin evolucionar a necrosis ? y 2) ¿Es
en verdad la disfunción contráctil un mecanismo de adaptación?.
El tiempo durante el cual el corazón es capaz de adaptarse - con recuperación de los niveles
de fosfatos de alta energía - sin desarrollar necrosis, es menor de 24 horas[26-29,32].
En la hibernación existen cambios del número de los receptores alfa y beta[33]. Un aumento del
número de receptores alfa y una disminución de la cantidad de receptores beta se observa en el
miocardio en disfunción. Se han demostrado profundas reducciones en la cuantía de los
receptores β-adrenérgicos con pequeños cambios en la de los receptores α-adrenérgicos en la
disfunción ventricular crónica. En la isquemia experimental hay regulación hacia arriba de los
receptores α y aumento de la densidad de los mismos, mientras que son menos definidos los
cambios en los receptores β. Aparentemente cuando más irrecuperable se hace un tejido más
aumenta la densidad de los receptores α y más disminuyen los receptores β.
El miocardio hibernado puede aún incrementar su contractilidad cuando recibe estimulación β-
adrenérgica, pese a la limitación de la reserva coronaria[32-37].
Cuando hay estenosis coronaria el flujo subendocárdico es reducido en mayor extensión que el
flujo subepicárdico, de tal forma que una reducción del 20% del flujo trasmural puede provocar
reducción del 40% del flujo subendocárdico. Una reducción del flujo subendocárdico del 50%
(perro anestesiado) provoca akinesis.
La presencia de reserva contráctil en respuesta a estimulación beta-adrenérgica identifica
miocardio viable en pacientes con disfunción cardiaca; pero esta reserva está frecuentemente
ausente en miocardio con disfunción crónica con flujo sanguíneo en reposo reducido[36]. Esta
respuesta apagada a la estimulación beta plantea la posibilidad de que exista una muy fina
concordancia (match) entre flujo y función en la isquemia moderada inducida por aumento de
demanda, que prevenga el deterioro metabólico pero limite la función contráctil en esa
circunstancia.
Hay limitación en las respuestas de la reserva contráctil a aumentos del trabajo externo, que
significa un mecanismo adaptativo que previene el desarrollo de evidencias de alteraciones
metabólicas consecutivas a la isquemia durante el estrés, como lo señala Fallavollita y col. [32]. O
sea que las modificaciones características del miocardio hibernado (crónico) sirven para regular
hacia abajo la utilización de energía de forma tal que previene un desequilibrio entre aporte y
demanda durante incrementos submáximos en los determinantes externos de consumo
miocárdico de oxígeno. Pese a que el flujo sanguineo está reducido en reposo y la diferencia de
perfusión entre miocardio normal e hibernado aumenta durante estrés, no sería realmente un
estado de isquemia. Aparte hay un desacoplamiento entre perfusión, metabolismo y función que
puede explicar la falta de deterioro anátomo-funcional progresivo del miocardio hibernado.
298
[38]
Ferrari considera que la hibernación es un estado singular de isquemia miocárdica en el cual
los miocitos tienen su contractilidad disminuida pero permanecen viables, y en el que la
revascularización obtiene la recuperación funcional a diferencia de lo que ocurre cuando el tejido
se ha necrosado. El miocardio hibernado mantiene su capacidad contráctil y responde
positivamente a estímulos inotrópicos como la dobutamina, pero no así el miocardio infartado.
Tanto es así que una de las formas de identificar miocardio hibernado es observar su reacción en
el ecocardiograma luego de administrar, aguda y brevemente, un estimulante inotrópico como la
dobutamina. Para Ferrari la prueba de estrés farmacológico tiene una sensibilidad del 93% y una
especificidad del 78%
Vemos entonces que un aspecto clave del concepto de hibernación es la concordancia o ajuste
("matching”) entre perfusión y contracción o sea entre aporte y gasto energético. Hay energía
disponible en el miocardio isquémico que no es usada para apoyar o apuntalar la función basal
pero que sirve para aumentar la función contráctil durante estimulación inotrópica. Pero el
aumento de la contractilidad durante la estimulación inotrópica provoca disminución de la
concentración miocárdica de fosfocreatina y aumenta la producción de lactato, indicando un nuevo
equilibrio oferta-demanda (contribuyendo a la respuesta "bifásica" a la dobutamina, que se verá
mas adelante).
Aunque el flujo subendocárdico no aumenta pese a incrementos graduales de demanda, los
movimientos de pared ventricular no se alteran[36]. Esto se explicaría por adaptaciones a nivel
cellular que regulan hacia abajo la utilización regional de energía para prevenir el desarrollo de
isquémia metabólica. Es probable que de esa forma se minimicen los períodos repetitivos de
disbalance aporte/demanda que llevan a atontamiento miocárdico agudo. La adaptación protectora
se caracteriza celularmente en el corazón humano (biopsias endomiocárdicas durante cirugía a
cielo abierto) por presencia de abundante glucógeno y aumento de la glucólisis anaeróbica, que
limitan el daño estructural[37].
Hay observaciones que señalan que el flujo regional basal no está necesariamente
significativamente disminuido en el corazón hibernado, habiéndose propuesto como
alternativa que el miocardio está sujeto a episodios repetitivos de isquemia seguida de
reperfusión que provocan un disbalance entre la demanda metabólica miocárdica (que
puede aumentar durante ejercicio), y el aporte miocárdico de oxígeno, que no puede
aumentar apropiadamente debido a la presencia de enfermedad coronaria y disminución de
la reserva coronaria. Este disbalance gatilla episodios repetidos de disfunción isquémica
seguidos de atontamiento que eventualmente crean una depresión sostenida de la
contractilidad. De esta forma se establece una diferencia con la hipótesis de Rahimtoola de
que la alteración primaria es la disminución del flujo, mientras que la descrita propone una
alteración de la reserva coronaria. Depre C, Vatner SF. Mechanisms of cell survival in
myocardial hibernation. Trends Cardiovasc Med 2005;15:101-110
[35]
Chen y col. en un modelo experimental en el cerdo demostraron que la inducción de
isquemia aguda miocárdica por una moderada reducción de flujo se acompaña
ultraestructuralmente de alteraciones secuenciales metabólicas y morfológicas consistentes en
pérdida parcial de miofibrillas y un aumento en mitocondrias y de depósito de glucógeno. Luego de
reestablecida la perfusión obtuvieron recuperación del engrosamiento sistólico de la pared
299
ventricular en la mayoría de los animales. Es decir que se mantiene la capacidad de recuperarse

tanto morfológica como funcionalmente por medio de la revascularización.
No debe creerse que la hibernación es un estado que se mantiene en equilibrio estable, y que
no progresa. El miocardio hibernado no presenta una morfología histológica uniforme. Varios
grados de cambios degenerativos y pérdida de material contráctil se asocian con similares grados
de perfusión y alteraciones metabólicas así como evolución funcional después de restitución del
[39]
flujo. En investigaciones realizadas por Schwarz y col. todas las muestras biópsicas mostraron
signos de degeneración a largo plazo, muy probablemente vinculada a isquemia. El grado de
alteración morfológica no se correlacionó con las anormalidades de motilidad parietal, ni con
diferente captación de 18flúor-desoxiglucosa (FDG) en la Tomografía por Emisión de Positrones
(PET), ni con la evolución funcional o clínica.
Según Thijssen y col.[40] los cambios estructurales miocárdicos que han sido interpretados
como un fenómeno adaptativo en respuesta a
La progresividad de las lesiones
indica que en presencia de miocardio isquemia crónica repetitiva, se deben en realidad a
hibernado debe plantearse cuanto elevaciones de la precarga que afectan el fenotipo del
antes la revascularización.
miocito cardiaco. Cambios similares se han visto en el
tejido cardiaco después de fibrilación auricular y enfermedad de la válvula mitral. La expresión de
proteinas estructurales indicativas de adaptación miocítica cambia continuamente durante la
transición de atontamiento a hibernación. Los cambios son globales e independientes de
reducción de flujo y pueden ser reproducidos rápidamente después de una elevación transitoria de
la precarga en el miocardio normal. Los autores han comparado la expresión de proteínas
estructurales provenientes de las zonas crónicamente disfuncionantes con la de la región no
isquémica normal del mismo miocardio. La mayoría de los cambios estructurales en el miocardio
hibernado remedan a los que se observan en la remodelación, y consisten en pérdida de la
expresión de titina, expresión desorganizada de desmina en el citoplasma, con pérdida de la
misma en los discos intercalares, así como de las dobles estriaciones de la titina, y reexpresión de
la actina alfa del músculo liso.
Elsässer y col.[41] también encuentran en el miocardio hibernado mas degeneración celular que
fenómenos adaptativos. O sea que hay una progresiva disminución de posibilidades de
recuperación completa estructural y funcional después de la restitución del flujo sanguíneo. La
conclusión práctica debería ser indicación temprana de revascularización en pacientes que
muestren áreas de hibernación.
El patrón áureo de viabilidad es la
Áreas del corazón sujetas a isquemia crónica mejoría de la motilidad regional
parietal y de la función global
presentan pérdida de miocitos por apoptosis en asociación
ventricular después de
con la hibernación. No hay necrosis y se observa un revascularización. Diagnosticar
viabilidad es predecir recuperación
aumento mínimo del tejido conectivo miocárdico. Hay funcional, muy relevante con
respecto a decisiones de
hipertrofia compensadora de los miocitos no isquémicos. [49,50]
manejo .
La hipertrofia miocítica compensadora y la pérdida celular
por apoptosis pueden ser un mecanismo importante en el desarrollo de la miocardiopatía
300
isquémica y explica la incompleta recuperación de función luego de revascularización. Se discute

sobre la existencia de apoptosis en el corazón hibernado, pero si se admite definitivamente la
presencia de pérdida de miocitos sin fibrosis[42].
Histopatologicamente hay pérdida de proteínas contráctiles, zonas perinucleares ricas de
glucógeno, numerosas pequeñas mitocondrias en forma de "rosca" (doughnut), y pérdida de
retículo sarcoplásmico. Hay acumulación de proteínas de la matiz extracelular (desmina, tubulina y
vinculina), y las del sarcómero (titina,cardiotina) están distribuidas según el patrón embrionario,
[43-45]
indicando "des-diferenciación" es decir vuelta al fenotipo embrional . El tiempo de recuperación
Se ha generalizado una “sabiduría luego de revascularización dependerá de

[25]
convencional” que sustenta que si el la cuantía de las lesiones
paciente tiene disfunción de VI en reposo y [49]
tiene angina estable o inestable y enfermedad ultraestructurales .
[47]
coronaria de tres vasos o tronco debe ir a En un estudio de Shivalkar y col. se
revascularización sin necesidad de
establecer la existencia de hibernación. Pero considera que hay déficit de flujo cuando
se torna importante saber previamente si éste es menor del 80%. En 50 pacientes
existe o no miocardio recuperable, cuando se
plantea la posibilidad de trasplante, en estudiados encontraron un subgrupo de
pacientes coronarios sin angina con IC pacientes con bajo grado de fibrosis
avanzada[48-50].
transmural, disminución de perfusión y
metabolismo próximo a normal, y que
fueron precisamente los que mostraron una significativa recuperación de la función tres meses
luego de la revascularización. Pero la normalización de la función no fue completa. En el grupo
que mostró un cierto ajuste entre disminución moderada de flujo y metabolismo, la mitad obtuvo
una mejoría de la F.Ey. regional, pero no hubo recuperación de función a 3 meses. Estos últimos
pacientes presentaron en las biopsias abundancia de células M con pérdida considerable de
material contráctil (miolisis). El contenido de fosfatos de alta energía de estas células M parece
estar mas o menos preservado.
Flameng, que es uno de los co-autores del estudio de Shivalkar, encontró en aquellos
pacientes con estenosis severa de la arteria coronaria descendente anterior, y motilidad anormal
de pared (sin IM en el ECG), que el "pool" de adenilato estaba sólo parcialmente disminuido pero
que la función mitocondrial era normal; el miocito mantenía una morfología viable aunque alterada,
a diferencia de lo que se ve en infartados que tienen una disminución del adenilato del 52%,
acumulación de inosina, y presentación de cambios ultraestructurales irreversibles. Las
conclusiones a las que llegaron Shivalkar y Flameng fueron las siguientes: 1) hay un subgrupo de
pacientes (positivos para hibernación) que muestran rápida recuperación funcional después de
revascularización y en los cuales la estructura celular está preservada. 2) otro subgrupo de
pacientes con miocitos viables pero con extensas alteraciones morfológicas no muestran mejoría
precoz aunque la pueden presentar a más largo plazo. y 3) la baja F.Ey. regional en asociación
con metabolismo cercano a lo normal es el mejor predeterminante de recuperación funcional 4)
cuanto mejor el metabolismo menos la fibrosis transmural.
301
Diagnóstico de viabilidad miocárdica
De allí que la búsqueda de viabilidad Se ha señalado que la presencia de captación

miocárdica se ha convertido en una persistente de FDG en la PET por segmentos
de las áreas mas complejas y
fascinantes de la cardiología hipoperfundidos con disfunción contráctil predicen la
moderna.
recuperación funcional luego de revascularización. Los
Tabla 11-I. Métodos para viabilidad miocárdica[54] estudios con PET indican que los
1. Pruebas evocadoras de isquemia segmentos miocárdicos disfuncionantes
Prueba de esfuerzo graduado (PEG)
Eco-estrés (ejercicio, farmacológico) pero recuperables corresponden a
Ejercicio
Dipiridamol áreas con reducción de perfusión pero
Dobutamina
Arbutamina que mantienen metabolismo normal. Es
Radioisotópicas
Perfusión miocárdica decir que hay desajuste (mismatch)
Ventrículograma
2. Pruebas con optimización de las cargas ventriculares entre perfusión (baja) y metabolismo
NTG
Potenciación extrasistólica (normal o alto). Estudiando pacientes
Pruebas con inotrópicos
Dobutamina- Arbutamina de Clase III-IV (NYHA) de IC sometidos
3. Pruebas de evaluación de la integridad vascular
Cinecoronariografía a revascularización, por medio de la
Perfusión miocárdica radioisotópica
Talio201 SPECT PET usando amonio con nitrógeno 13
Tc 99m MIBI SPECT
4. Pruebas para evaluar la actividad metabólica celular (isótopo) y la FDG, para evidenciar
Metabolismo de 18-fluorodeoxiglucosa por medio de
Tomografía con emisión de positrones (PET), o por medio actividad metabólica, Di Carli y col.[51]
de SPECT
observaron que el 71% de los aquellos
que mostraron una discordancia (hipoflujo con actividad metabólica conservada) obtuvieron
marcada mejoría de sus síntomas.
Pero no se conoce bien cuales son las respuestas metabólicas del tejido hibernado a la
[52]
revascularización: Marwick y col encuentran en seguimientos de revascularizados que los
segmentos que habían estado hibernados mejoran su perfusión y motilidad y muestran reducción
de captación de FDG, pero que un cierto número de segmentos presentan captación
anormalmente elevada de la sustancia, correspondiendo a los que tenían peor perfusión antes de
la intervención. Entonces aunque hay mejorías de perfusión y motilidad del tejido hibernado con la
revascularización, el metabolismo puede permanecer anormal en un significativo número de
segmentos.
[53]
Para McGhie los métodos para el diagnóstico de hibernación pueden ser divididos en dos
grupos: 1) Trazadores radiactivos que dependen de la integridad de la membrana celular para la
captación y retención del elemento, o de la preservación del metabolismo miocárdico; y 2)
Estimulantes de la reserva inotrópica, siendo el mas común la dobutamina. Una clasificación mas
[54]
amplia de los métodos diagnósticos para viabilidad miocárdica es la propuesta por Belziti (ver
Tabla 11-I):
Los radionúclidos evalúan la viabilidad estructural, mientras que la dobutamina baja-dosis
evalúa recuperación de función. De esta forma la dobutamina parecería ser un indicador más
directo de la recuperación funcional. Solamente después de la recuperación de la función puede
302
demostrarse que los efectos de la isquemia han sido transitorios y que el miocardio disfuncionante
estaba hibernado.
El talio 201 ha mostrado su excelente capacidad para el estudio de viabilidad. Últimamente se
99m
está usando el Tc MIBI que es un trazador de viabilidad, y que se relaciona en forma linear con
la fibrosis miocárdica, es decir que reflejaría no solamente flujo sino también, en parte, viabilidad
[55].
miocárdica. Se usa un umbral óptimo de captación de MIBI del 50%, para indicar viabilidad
[56]
Elhendy y col. han investigado pacientes con IAM reciente con ecocardiograma con
201
dobutamina y con Talio para ver la relación entre los dos métodos para diagnosticar viabilidad
miocárdica; describir los cambios espontáneos de la función regional ventricular izquierda y de la
perfusión 3 meses después del IAM; y evaluar los valores relativos de ambos procedimientos, para
predecir el mejoramiento tardío de la función regional ventricular izquierda. Se estudió la
recuperación tardía entre 1 semana y tres meses después del IAM observando si la mejoría se
acompaña de recuperación de la perfusión, si es predecible, y si cual método es mejor para
estudiar la evolución. Así vieron que: 1) El 31% de los segmentos disinérgicos tienen recuperación
espontánea, 2) Hay una mejoría de la captación del talio en las regiones disinérgicas en un 10%
promedio; 3) La presencia de reserva contráctil en las regiones disinérgicas detectable por
ecocardiograma-dobutamina a baja dosis es un poderoso indicador de la recuperación
tardía de la función regional VI y 4) Un patrón de redistribución con talio de viabilidad miocárdica
es igualmente sensible pero menos específico de recuperación espontánea tardía de la
contractilidad.
El ecocardiograma con dobutamina como estrés es un poderoso indicador de mejoría
[57,58]
espontánea de la motilidad regional de pared .
[50]
Para Armstrong el estándar apropiado para determinar viabilidad no es la presencia de
actividad metabólica por PET ni la perfusión por redistribución de Talio o el incremento sistólico
durante el ecocardiograma estrés con dobutamina : el estándar adecuado es la recuperación
funcional y reducción de síntomas después de revascularización. Las técnicas mencionadas son
simplemente marcadores de viabilidad .
La gran mayoría de los pacientes con disfunción isquémica crónica y en los que
presuntamente hay miocardio hibernado tienen probablemente una combinación de hibernación
con IAM no transmural, siendo este último el responsable del fracaso en la recuperación de la
función basal. En estas circunstancias la recuperación de la reserva cardiovascular cuantificada
idealmente por el aumento de la tolerancia al ejercicio y la disminución de los síntomas es así
también un marcador de viabilidad[50].
Estudiando métodos de evaluación de la viabilidad miocárdica, Piscione y col.[59] analizaron la
reserva contráctil, el Talio201 SPECT, el ecocardiograma con estrés con dobutamina (eco-
dobutamina) y la circulación colateral (angiográfica) y concluyeron con que la circulación colateral
tiene muy baja especificidad en la evaluación de viabilidad, el eco-dobutamina muy baja
sensibilidad, y que el Talio SPECT es el método más confiable, sobretodo en segmentos
303
acinéticos, y que además identifica a los pacientes que más habrán de beneficiarse con la
revascularización.
El ecocardiograma con reacción inotrópica positiva a la dobutamina en baja dosis es un
[60,61]
poderoso premonitor de mejoría espontánea de la motilidad regional de pared .
Tanto en el atontamiento como en la hibernación el miocardio afectado conserva la propiedad
de reaccionar positivamente a estímulos inotrópicos, mientras que el tejido cicatrizal o infartado no
muestra cambios. La infusión de dobutamina en bajas dosis aumenta la contractilidad de
segmentos recuperables, que luego se sigue, al incrementar las dosis, de pérdida de capacidad
funcional (respuesta bifásica). Es decir que el incremento mas allá de un cierto umbral de
requerimiento de nutrientes, hace notar la deficiente perfusión para altos niveles de demanda, pero
aceptable para mínimos.
Sawada y col.[62] han examinado el valor de establecer puntajes para los movimientos
ecocardiográficos de pared en reposo y con baja (10 mg/kg/m) y alta dosis de infusión de
dobutamina como forma de predecir la evolución y el beneficio probable de la revascularización
en pacientes con miocardiopatía isquémica. Los puntajes en reposo y con baja dosis pudieron
predecir evolución fatal, aunque no asi los puntajes con dosis altas..De esta forma los puntajes por
movimiento parietal en reposo y con bajas dosis de dobutamina permiten hacer una estratificación
de riesgos en pacientes con miocardiopatía isquémica e identificar a los que pueden o no
beneficiarse con la revascularización.
En el estudio de Arnese,
[63]
Cornel y col. se logró
con revascularización SOSPECHA CLÍNICA DE DISFUNCIÓN DE VI
Chequear Descartar
mejoría de la función Factores riesgo aterosclerosis Miocardiopatía dilatada
Disfunción regional Valvulopatía
regional en el 22% de Miocarditis
Descartar
Miocardiopatía peripartum
segmentos acinéticos o Isquemia miocárdica aguda Hipertiroidismo
Otras causas (alcoholismo,Insuficiencia mitral, HTA) Amiloidosis
severamente hipocinéticos.
El ecocardiograma con EVALUACIÓN NO INVASIVA DE FUNCIÓN VI
dobutamina en baja dosis DOCUMENTACIÓN DE ENF.C. POR C.C.G. ENF.C (NO)

ENF. C (SI)
fue sensible (28 de 33 ECO ESTRÉS O GAMMA-C
Confirmar disfunción de VI
segmentos) y específico Cuantificar Fr.Ey. y volúmenes VIABILIDAD (+) VIABILIDAD (-)
(127 de 137 segmentos), y Revascularización trasplante
tuvo un valor predictivo Figura 11-1. Algorritmo sobre investigación de hibernación, tomado de
positivo del 85% (95% Wijns[31],
CI,80% a 90%) y un valor predictivo negativo de 93%. El Talio SPECT indicó la presencia de
viabilidad mas frecuentemente que el ecocardiograma con dobutamina (103 de 170 vs 33 de
170); pero la técnica fue menos apropiada que el ecocardiograma para predecir mejoría funcional
postoperatoria. Por esa razón consideran que el ecocardiograma con dobutamina a baja dosis
debe ser la técnica preferida para predecir la evolución funcional de pacientes con IC severa que
deban ser sometidos a revascularización.
304
El estrés con altas dosis de dobutamina provoca aumento de la contractilidad, de la frecuencia

[64]
cardíaca y de la presión arterial sistólica, resultando en aumento del consumo de oxígeno .
Cuando hay estenosis coronaria la dobutamina provoca un incremento no homogéneo del flujo
miocárdico, que puede ocasionar un fenómeno de robo que provoca isquemia. Puede entonces la
dobutamina producir cierto aumento de la contractilidad al mismo tiempo que produce isquemia. El
segmento con redistribución leve a moderada (Talio-201) en el área peri-infarto responde a
dobutamina con aumento de la contractilidad, mientras que cuando la redistribución marca
severidad la respuesta será empeoramiento de la motilidad de pared.
[65]
Para Afridi la respuesta bifásica a la dobutamina en el ecocardiograma es el mejor indicador
de cuáles segmentos mejorarán con la revascularización, o sea que identifica segmentos con
reserva contráctil. La observación de que la respuesta bifásica puede presentarse en segmentos
con perfusión normal sugiere que la disfunción en reposo de estos segmentos expresa
atontamiento miocárdico.
Sin embargo, Klaar y col.[66] obtuvieron resultados que desafían la aseveración sobre que la
respuesta bifásica a la dobutamina es el mejor criterio para identificar miocardio hibernado.
Estudiaron 38 pacientes con enfermedad coronaria crónica y Fr.Ey.<35%, por medio de
ecocardiografía con estrés (dobutamina baja dosis y alta dosis) y cinecoronariografía cuantitativa
dentro de un margen de 4 semanas: encontraron que los segmentos miocárdicos disinérgicos que
mejoraron con la dobutamina baja-dosis estaban en su mayoría con una irrigación dependiente de
una arteria significativamente obstruida, pero sólo un pequeño porcentaje de esos segmentos
mostró empeoramiento de su motilidad con altas dosis de dobutamina, o sea respuesta bifásica.
La estenosis coronaria, en promedio, fue más importante en segmentos que mostraron respuesta
bifásica. El ~70% de los segmentos con mejoramiento sostenido de motilidad con dobutamina,
estaba también irrigado por arterias con amplias obstrucciones.
Wijns, Vatner y Camici[46] han propuesto un algoritmo para la investigación de hibernación.
Figura 11-1
El espesor diastólico de la pared ventricular menor de 5 mms en el ecocardiograma es el
mejor y más simple premonitor de la no recuperación de la viabilidad miocárdica. Esta
determinación tiene alta sensibilidad pero baja especificidad para el diagnóstico de miocardio
hibernado[67].
Cuando un infarto agudo de miocardio abarca una porción sustancial del espesor de pared el
engrosamiento de la pared en reposo queda abolido. Pero si ha habido reperfusión a su debido
tiempo, existirá recuperación del miocardio,
El ecocardiograma transesofágico con
dobutamina baja dosis es altamente sensible aunque en función de la gravedad y duración
y según Baer y col. casi comparable al PET
del episodio isquémico. Esto se evidencia por
para el diagnóstico de viabilidad [70].
un aumento del engrosamiento de la pared
[68]
provocado por la dobutamina (si es que ha escapado a la necrosis) .
Aunque el engrosamiento segmentario y el movimiento hacia adentro del segmento son
tomados como signos de viabilidad, los estudios anátomo-patológicos han demostrado viabilidad
305
en segmentos con disfunción así como cicatrices en segmentos aparentemente contráctiles. La

ausencia de motilidad sistólica no es signo seguro de miocardio inviable. El engrosamiento de
pared acompaña habitualmente a la motilidad sistólica y es de valor complementario diagnóstico;
sobre todo si lo determina en un segmento de buen espesor y ecogenicidad. La localización
exacta e identificación del segmento cuya viabilidad está en estudio es problemática cuando
[69]
existen múltiples segmentos disfuncionantes (algunos viables, otros no) .
La discordancia perfusión/metabolismo se acompaña de disminución de la reserva inotrópica y
[71]
coronaria . Habría entonces una relación entre captación del Talio y la respuesta inotrópica a la
dobutamina, en pacientes con enfermedad coronaria y disfunción cardíaca. Los mecanismos
celulares responsables de producir una respuesta inotrópica positiva ante estimulación
adrenérgica requieren mayor integridad funcional miocítica que aquellos vinculados a la captación
[72]
del talio .
La dobutamina identifica miocardio viable. Pero el aumento de demanda de oxígeno provocado
por la dobutamina puede agregarse a la isquemia de la hibernación manteniéndose la alteración
funcional contráctil, indicando falsamente miocardio inviable o irrecuperable.
Los estudios con SPECT Talio-201 de estrés redistribución reinyección muestran un valor
predictivo positivo del 69% y negativo del 89% , a consecuencia de su mayor sensibilidad y menor
especificidad, cuando se lo compara con los estudios con PET. Con respecto al Talio y citando a
[73]
Perrone-Filardi se haría aparente una relación casi linear entre actividad regional del
radioisótopo y la posibilidad de recuperación de la función regional luego de la revascularización.
En ese estudio se consideraron viables los segmentos miocárdicos con actividad de Talio >50%
de lo normal. Sólo el 56% de los segmentos con actividad de talio >50% mejoraron después de
revascularización, mientras que el 83% de los segmentos con actividad de talio >80% mostraron
mejoría. El ecocardiograma con dobutamina (baja dosis) confiere en estos casos una seguridad
predictiva positiva del 83% y negativa del 81%.
De esos estudios se infiere que
Bourdillon y col.[75] compararon los resultados de
cinecoronariografías y ventriculogramas izquierdos con
el estudio con Talio SPECT es
los de PET en 64 pacientes con enfermedad coronaria y mas sensible pero menos
disminución de la función ventricular y llegaron a la
conclusión que la presencia de movimiento sistólico específico, comparado con el eco-
hacia adentro en el ventriculograma se correlaciona con
viabilidad miocárdica según el PET, mientras que el
dobutamina, para el diagnóstico de
movimiento hacia fuera se correlaciona con ausencia de viabilidad miocárdica. Cuando
viabilidad. Consideran así que en muchos casos es
innecesario recurrir al PET para el diagnóstico. existe atontamiento hay una
excelente correlación entre PET y
eco-dobutamina, pero se tiende a la discordancia entre los dos métodos cuando el caso es de
hibernación.
Puede ser que en el caso de hibernación, el mayor consumo de oxígeno exigible por la
dobutamina añada isquemia y perturbación funcional (atontamiento) o que se presenten
alteraciones bioquímicas celulares con acumulación de glucógeno y falta de respuesta a estímulos
contráctiles.
306
Debe recordarse que encontrar miocardio viable no es suficiente si no se garantiza reserva

funcional.
La presencia de reducción progresiva de la reserva contráctil en los segmentos atontados,
hibernados o cicatrízales dan apoyo a la hipótesis que estas alteraciones representan un daño
estructural gradual a nivel miocítico.[74]
En pacientes con enfermedad coronaria crónica y disfunción ventricular sistólica, la asinergia
miocárdica en reposo puede ser consecuencia de miocardio inviable o viable pero hipoperfundido
(con perturbación funcional). Los estudios con PET han demostrado que persiste actividad
metabólica en muchas regiones con reducción de grosor diastólico o falta de engrosamiento
sistólico de pared. La presencia de alteraciones regionales de la contractilidad de pared, aún
marcadas, no indica con certeza la presencia de miocardio inviable[73]. Con PET se ha demostrado
la presencia de regiones con actividad metabólica pese a mostrar severas limitaciones de su
motilidad en reposo. Las zonas inviables se asocian con reducción del espesor de pared de fin de
diástole y falta de engrosamiento sistólico, pero las mediciones son de valor muy limitado.
Es importante la determinación de integridad microvascular, que se hace por medio de la
ecocardiografía de contraste[76], en los segmentos miocárdicos que no responden a la
dobutamina. La combinación de estos métodos puede ser usada para predecir la recuperación
funcional en segmentos que no responden, luego de infarto de miocardio .
La isquemia prolongada seguida de reperfusión puede provocar alteración de la función
contráctil del miocardio, eventualmente reversible. . La recuperación puede hacerse
espontáneamente en un músculo hipofuncionante pero normoperfundido (corazón atontado), o
después de revascularización en un músculo hipofuncionante hipoperfundido (corazón hibernado).
La integridad microvascular se ha mostrado como fundamental para que exista reserva coronaria y
[77]
recuperación funcional .
[78]
Shimoni y col. estudiaron 20 pacientes con disfunción contráctil antes de revascularización,
por medio de ecocardiografía miocárdica de contraste(EMC). Los parámetros por eco fueron
mayores en los segmentos con reserva contráctil y captación de Talio201 >=60% e identificaron
segmentos como viables que no habían tenido reserva contráctil en la eco-dobutamina. La
sensibilidad de EMC para recuperación functional fue del 90%, similar al Talio201 (92%) y la
especificidad fue mayor que con el Talio201 y el eco-dobutamina (63%, 45% y 54%,
respectivamente): O sea que el EMC identifica miocardio hibernado, siendo mejor usando
cuantificación de flujo miocárdico, y aportando mayor seguridad que el eco-dobutamina y el
estudio con Talio201.
¿Flujo sanguíneo conservado o disminuido?

Hemos dicho que la descripción clásica de miocardio hibernado involucra el concepto de
[79]
perfusión cónicamente disminuida. Sin embargo Gerber, Vanoverschelde y col. , en un estudio
de 39 pacientes con disfunción de la motilidad de la pared anterior del ventrículo por medio de
ecocardiografía con dobutamina y con PET (13N amonio y FDG), llegaron a la conclusión que la
307
disfunción isquémica crónica reversible estaba asociada a perfusión miocárdica de reposo casi
normal y que por consiguiente la hibernación no es consecuencia de reducción de la perfusión
miocárdica transmural en reposo.
[80]
Sawada y col. señalan que la disfunción persistente de segmentos con perfusión normal
puede resultar de atontamiento causado por episodios repetidos de isquemia. En sus
investigaciones en casos de enfermedad coronaria avanzada la frecuencia de segmentos
disfuncionantes con perfusión normal sugiere que el atontamiento juega un significativo rol en la
fisiopatología de la disfunción ventricular persistente . Entonces hay perfusión y metabolismo
concordantes más frecuentemente que discordantes, sugiriendo que es más común el
atontamiento que la hibernación en pacientes con enfermedad coronaria avanzada y disfunción
ventricular izquierda. Encontraron que la mejoría de la motilidad con dobutamina fue más
frecuente en los segmentos con perfusión normal. Una respuesta bifásica a la dobutamina,
consistente en mejoría con bajas dosis y empeoramiento con altas dosis, sería indicativa de
miocardio viable que se hace isquémico por el estrés. Para Sawada cuando hay disminución leve
de perfusión y de metabolismo es poco probable que esos segmentos mejoren su motilidad con
dobutamina, y ello se debería a que ha existido necrosis subendocárdica.
[81]
Para Camici y col. se han señalado tres características principales que caracterizarían al
corazón hibernado: 1) El flujo miocárdico basal está crónicamente disminuido en magnitud
suficiente como para deprimir la función miocárdica, siendo esta una condición sine qua non para
el diagnóstico; 2) Hay consecuencias de la isquemia tisular, tal como remodelación sin necrosis y
3) Puede demostrarse reserva contráctil en segmentos hibernados. Otra característica que puede
añadirse es la recuperación de la función deprimida luego de revascularización. Miocardio
hibernado significa, en definitiva, tejido con disfunción pero viable[82].
Analizando la primera característica, o sea disminución del flujo miocárdico basal, Camici
señala, luego de revisar distintos estudios realizados con PET, que los datos demuestran que el
flujo basal al miocardio hibernado está en la mayoría de los casos dentro del rango de valores
similar al de voluntarios normales. Aun remitiéndose a estudios donde se constató disminución de
flujo, la misma no superó el 20% de flujo transmural, que implica una reducción del 40% del flujo
subendocárdico, insuficiente como para provocar el fenómeno de hibernación.
En una revisión de la literatura al respecto, de Camici y Rimoldi[83], se señala: a) En la mayoría
de los estudios el flujo miocárdico basal regional en reposo en casos de miocardio hibernado no es
diferente del flujo del tejido ubicado a distancia en el mismo paciente o del flujo observable en
voluntarios normales; b) En una minoría de segmentos con hibernación comprobada ha podido
demostrarse una reducción de ~20% del flujo en las zonas afectadas comparado con el flujo en
tejido miocárdico distante o el flujo miocárdico de sujetos normales (con ajuste a edad); y c) el
miocardio hibernado se caracteriza por una reserva coronaria severamente alterada, la cual
mejora luego de revascularización, asi como la función contráctil. Además citan la comprobación
de que la isquemia repetitiva en pacientes con enfermedad coronaria puede ser acumulativa y
308
llevar a atontamiento más severo y prolongado, permitiendo la hipótesis de que el atontamiento y

la hibernación “son las dos caras de una misma moneda”(sic).
Nowak, Schaefer y col.[84] determinaron el flujo miocárdico basal por medio de PET (Agua O-
15 y FDG) y encontraron que no hay una reducción significativa en el miocardio hibernado,
comparado con el normocinético. Estos los ha llevado a creer que la reducción de flujo de
reposo es un mecanismo fisiopatológico poco probable de la hibernación.
Rahimtoola ha manifestado que no comparte las conclusiones de aquellos que señalan la
[25]
presencia de perfusión normal o casi normal en la hibernación . Opina que las técnicas usadas
con PET si bien muestran valores de flujo dentro del rango normal, solamente reflejan el flujo
transmural promedio, sin determinar el aporte al subendocardio. Destaca como ejemplo que una
eventual reducción del flujo transmural en un 20% significaría reducción el subendocardio del
40%.
Estas posiciones antagónicas han sido motivo de una fuerte controversia entre los que
mantienen el concepto de hibernación como fenómeno independiente con los que sostienen que
es simplemente consecuencia de episodios repetidos de atontamiento. La disfunción contráctil en
presencia de estenosis coronaria severa sería para algunos investigadores probablemente más
expresión de atontamiento que de hibernación. Hay evidencias de que la perfusión disminuye
cuando hay reducción de la contractilidad. Se ha observado además que podrían producirse
ajustes funcionales agudos o en el corto plazo durante disminuciones de flujo poco severas, con
regulación hacia abajo de la demanda miocárdica de O2.
Kaprielian y col.[85] han señalado que la hipoperfusión crónica no es un requisito previo para el
desarrollo de disfunción crónica en la presencia de estenosis coronarias. Presentan la hipótesis de
que las “gap junctions” donde interviene las conexinas, tienen un papel de importancia en la
fisiopatología del corazón hibernado.
[86]
Heusch y Schulz , en el año 1996, manifestaban que pueden presentarse casos con
disfunción contráctil crónica en los cuales es difícil discernir si la perturbación funcional se debe a
hibernación o es debida a atontamiento por isquemia repetitiva. Estos autores se plantearon las
siguientes preguntas: 1) ¿ Por cuanto tiempo puede el miocardio isquémico mantener su
integridad?; 2) ¿Por cuanto tiempo el miocardio responderá positivamente ante un estímulo
inotrópico?; 3)¿Cuáles son los mecanismos por los cuales un estado de disbalance entre aporte y
demanda se transforma en un estado en que concuerdan perfusión y contracción?; y 4) ¿Puede
inducirse o reforzarse la hibernación miocárdica ?
Los mismos autores, pero en el año 2002, presentan nuevas respuestas pero se plantean
nuevas preguntas[87], en una Editorial en la que comentan un importante trabajo de Thomas y
col.[88]. Citan los trabajos de Camici[81] y de Shen y Vatner[89], relatando que estos y otros autores
dejaron de lado el concepto de hibernación como adaptación a una reducción persistente de flujo,
y propusieron al atontamiento acumulativo como el mecanismo actuante. También citan el trabajo
de Canty y Fallavollita[90], quienes usaron un modelo experimental implantando una estenosis
coronaria fija en cerdos jóvenes que se va haciendo progresivamente limitante del flujo con el
309
crecimiento del animal, y encontraron flujo normal pero reducción de función 1 o 2 meses después
de la colocación de la estenosis, o sea atontamiento acumulativo, y a continuación disminución de
flujo y de función a los 3-4 meses después de la colocación de la estenosis, o sea hibernación:
habría una progresión con el tiempo desde atontamiento con discordancia perfusión/contracción a
hibernación con concordancia perfusion/contracción. En el trabajo de Thomas[88], (en el que
participaron Fallavollita, Canty y otros) se demuestra que la oclusión parcial coronaria durante 15
minutos y reperfusión a través de una estenosis crítica da lugar a disminuciones concordantes de
flujo y función (hibernación) después de una semana, dejando de lado aquellas críticas sobre falta
de estudios experimentales de hibernación crónica. Además encuentran signos de miolisis y
aumento del contenido de glucógeno en el miocardio, similares a las que hemos mencionado son
observables en la hibernación[52]. El miocardio disfuncionante tienen disminución de SERCA2a y
de fosfolamban, dando lugar a la especulación de la existencia de alteración éxcito-contráctil.
Hay ciertas evidencias de que la hibernación resulta de episodios repetitivos de
isquemia/reperfusión y una progresión temporal de discordancia entre perfusión y
contracción hacia una renovada concordancia; esta renovación podría deberse a que la
relación entre flujo sanguíneo y función contráctil en la hibernación crónica es distinto a la
del corazón normal, sugiriendo alteración en la regulación metabólica del flujo sanguíneo
coronario. La isquemia seguida de reperfusión inicia un programa genético de sobrevida
celular, en el cual participaría la PK38. Hay asimismo evidencias de inflamación en el
proceso, con aumento de quimioquinas y citoquinas inflamatorias (TNF-α), infiltración de
macrófagos, reclutamiento de leucocitos y mayor actividad de la MCP-1 . Heusch G, Schulz
R, Rahimtoola SH. Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2005;288:H984-H999
Para Bito y col.[91] la disfunción existente en el miocardio hibernado se debe a la presencia de
remodelación: hay hipertrofia miocítica, prolongación de los potenciales de acción y disminución
de la entrada de Ca++ por los canales L y de liberación de Ca++ por el retículo sarcoplásmico.
Probablemente haya disminución de la capacidad de respuesta del miofilamento.
Selvanayagam y col. demostraron recientemente, estudiando perfusión por medio de
Resonancia Magnética Cuantitativa con imagen de primer paso (que permite cuantificación
absoluta del flujo sanguíneo miocárdico), que existe reducción significativa de flujo
miocárdico de reposo en segmentos miocárdicos disfuncionantes alimentados por arterias
coronarias con estenosis severas. Selvanayagam JB, Jerosch-Herold M, Porto I, Sheridan
D, Cheng ASH, Petersen SE, Searle N, Channon KM, Banning AP, Neubauer S.: Resting
myocardial blood flow is impaired in hibernating myocardium. A magnetic resonance study
of quantitative perfusion assessment. Circulation 2005;112:3289-96.
.
Protección miocárdica de isquemia por isquemia previa

(Acondicionamiento por isquemia)
La isquemia miocárdica - como hemos visto - genera una serie de trastornos metabólicos y
energéticos que van aumentando hasta que se produce la muerte celular. Durante ese proceso
progresivo se activan mecanismos sensores y protectores que tratan de evitar o postergar el final,
310
y que se ponen en marcha ante la emergencia. Cuando períodos de isquemia son seguidos por
períodos de reperfusión se produce un estado - en el cual el miocardio queda protegido de nuevas
injurias isquémicas - que ha sido denominado en inglés “preconditioning”, que podría traducirse
[92]
como acondicionamiento por isquemia previa .
Acondicionamiento por isquemia previa es la capacidad adquirida por el miocardio de tolerar la
isquemia producida por una oclusión coronaria prolongada, y que le es otorgada por medio de un
[93,94]
previo corto período de isquemia seguido de reperfusión .
[94]
La protección miocárdica que se obtiene se evidencia por : 1) disminución del tamaño del IAM
consecutivo a la obstrucción coronaria, clínica o experimental; 2) atenuación del grado de
atontamiento miocárdico y 3) disminución de las arritmias de reperfusión.
Dentro de la aplicabilidad clínica del fenómeno de acondicionamiento esta su uso en la
cirugía cardiaca con bypass cardiopulmonar. Kloner y Rezkalla citan las investigaciones de
Teoh, quien encontró que con períodos de 3 minutos de isquemia seguidos de 2 minutos de
reperfusión disminuye la liberación de troponina luego de 90 minutos de bomba. También
citan a Wu, quien interpreta que durante la isquemia se generan radicales libres derivados
de oxígeno que gatillan el acondicionamiento. Este último autor selala el efecto de
acondicionamiento favorable que produce la angina de pecho presentada 48-72 horas antes
de cirugía (no asi si ocurre en las últimas 48 horas). En el caso de infarto de miocardio los
que han presentado angina previa tienen necrosis de menor extensión, menos
insuficiencia cardiaca, menos mortalidad, y función cardiaca mejorada (estos efectos no se
producen en diabéticos). En el acondicionamiento parece intervenir la activación del canal
KATP, que está dificultada en diabéticos (además dogas como la glibenclamida bloquean ese
canal). Esta es la base teórica del uso del nicorandil, droga que produce la apertura del
canal KATP, que ha sido estudiado en el ensayo IONA (Impact of Nicorandil in Angina) que se
realizó en 5.126 pacientes (2.565 droga vs. 2.561 placebo) con la hipótesis de que la droga
podría disminuir eventos cardiovasculares en pacientes con factores de riesgo y angina de
esfuerzo; el resultado fue que hubo una significativa reducción. Se supone que parte de los
efectos del nicorandil se deben a un acondicionamiento farmacológico. Otra droga
estudiada es la adenosina. El estudio AMISTAD-II (Acute Myocardial Infarction Study of
Adenosine) observó los efectos de la droga administrada 15 minutos antes de trombolisis o
angioplastia primaria. No se encontraron diferencias significativas con respecto a muerte o
presentación de insuficiencia cardiaca. Kloner RA, Rezkalla SH.: Preconditioning,
postconditioning and their application to clinical cardiology. Cardiovasc Res 2006;70:297-
307
Se ha conjeturado que la disfunción contráctil post-isquémica o atontamiento podría ser la
causa del acondicionamiento, pero como el primero persiste mas allá de la duración del efecto
protector, indica que no es factor causal. El acondicionamiento reduce el atontamiento cuando se
restablece el flujo, siendo este efecto imitado por la adenosina.
[93,95]
Se ha encontrado que el acondicionamiento protege al miocardio del atontamiento . Mosca,
[95]
Gelpi y Cingolani mostraron que el acondicionamiento (con un ciclo de 5 minutos de
isquemia/reperfusión) mejora la función sistólica y la diastólica del atontamiento miocárdico
obtenido con una isquemia global de 15 min seguida de 30 min de reperfusión; obtuvieron
resultados similares con la administración de adenosina o dipiridamol antes de la isquemia global
[96]
Miura y col. en experimentos en cerdos lograron producir resistencia miocárdica al atontamiento
a las 24 horas del último de diez ciclos de isquemia de 2 minutos seguida de 2 m de reperfusión
(durante 3 días consecutivos), que desaparece a los 10 días del último estímulo isquémico.
311
En el corazón aislado de rata sujeto a isquemia global, el acondicionamiento por isquemia

mejora la recuperación de la función contráctil por disminución del tamaño del IM y atenuación del
atontamiento97].
Son necesarias nuevas investigaciones para dilucidar los aspectos involucrados en este
proceso y su interrelación con otros fenómenos isquémicos, tales como el atontamiento, la
hibernación aguda y la isquemia silente, y su participación en la fisiopatología y clínica de la IC.
Otro fenómeno recientemente descrito es el acondicionamiento producido por
interrupciones de la reperfusión, que se realizan después de un episodio isquémico (en
inglés “postconditioning”). De comprobarse su existencia adecuadamente, podría ser mas
aplicable que el acondicionamiento que requiere un episodio isquémico previo, dado que
drogas que puedan intervenir serán administradas después de producido el mismo, y no
antes como debe hacerse con el acondicionamiento por isquemia previa. Kloner RA,
Rezkalla SH.: Preconditioning, postconditioning and their application to clinical cardiology.
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315
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 12. Bases Tratamiento
Actualización 1er Semestre 2006
CAPITULO 12
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA. Bases

generales. Introducción
En la discusión sobre Fisiopatología

hemos descripto los distintos Cuadro 12-1. Vasodilatación (menor
mecanismos que intervienen en el poscarga)
síndrome de IC. Conociendo estos es IECA y BRA
mas fácil planificar el manejo
Estimulación receptor a2-adrenérgico
terapéutico, que siempre deberá ser
(clonidina)
personalizado y nunca esquemático. Se
tendrá en cuenta las etiologías y los Inhibición receptor a1-adrenérgico
procesos concomitantes concurrentes y (Prazosin, doxazosin, etc)
los desencadenantes. Se buscará Bradiquinina
prevenir probables complicaciones. Estimulantes de óxido nítrico sintetasa
Todo eso, juntamente con el detalle de (ONs)
cada medicación podrá verse en los Nitratos y dadores de ON
próximos capítulos y finalmente en el 19, Inhibidores de ADMA
donde se expondrá sobre el Manejo de la Péptidos natriuréticos
Insuficiencia cardiaca. Ahora se verá un Inhibidores de la endopeptidasa neutral.
resumen sobre los distintos Omapatrilat
medicamentos y procedimientos Adrenomedulin y CGRP (Calcitonin Gene
propuestos, como introducción Related Peptide)
Recapitulando, sabemos que hay Inhibidores receptores de ET-1
mecanismos compensadores puestos en Inhibidor de PKC
marcha ante la disminución del volumen Prostaglandinas
minuto, que mantenidos en el tiempo se Adenosina
convierten en descompensadores. El eje del Abridores canales de potasio
cuadro fisiopatológico lo ocupa la EDHF
vasoconstricción, vinculada a la
Levosimendan
hiperactividad del los sistemas nervioso
simpático y renina-angiotensina. Cuadro 12-2.
Contribuyen a la misma las perturbaciones Acción sobre remodelado y HV.
endoteliales con disminución de producción IECA y BRA
de agentes vasodilatadores como el óxido
Bloqueantes beta.adrenérgicos
nítrico, prostaciclina y bradicinina, o la
Espironolactona y eplerenona
acción de vasoconstrictores como el
endotelín-1. Cuadro 12-1
Resincronización
La vasoconstricción con aumento de la Cirugía reparadora
resistencia periférica causa aumento de la
postcarga, la que a su vez genera mas estrés de Cuadro 12-3. Atenuación de precarga.
pared, y por ende mas consumo miocárdico de Diuréticos
oxígeno. Ultrafiltración
La compensación central se procura por tres Nitratos
modificaciones: la hipertrofia cardíaca, el Bradiquinina
aumento de la frecuencia cardíaca y el mayor
inotropismo miocárdico; la primera provoca disminución de la reserva coronaria, se acompaña
de fibrosis y cambio paulatino de su geometría, mientras que las dos últimas incrementan el gasto
energético y aumentan la demanda de oxígeno. El
317
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 12. Bases Tratamiento
Actualización 1er Semestre 2006
corazón ante la alteración hemodinámica ocasionada por una lesión miocárdica o por un mal
funcionamiento valvular, sufre las consecuencias de mayores cargas. Se dilata y se hipertrofia,
con
costos crecientes energéticos y
finalmente claudica. Se perturba el metabolismo Cuadro 12-4. Modificación de estrés
intrínseco del músculo cardíaco, agregándose a las oxidativo, y de citoquinas dañosas
cargas la modificación en menos del estado ON
contráctil. Cuadro 12-2
IECA y BRA
La retención de sodio y agua
CARVEDILOL
(aldosterona,vasopresina) y la venoconstricción
SOD
provocan aumento del retorno venoso, que en el
ventrículo incrementa el volumen diastólico y la FOLATOS
contractilidad (Starling), efecto beneficioso, pero con ETARNECEPT
aumento de la precarga y de estrés de pared. Cuadro 12-3
El organismo adopta medidas tendientes a
regular o contrarrestar los efectos nocivos de
Cuadro 12-5. Inotrópicos
las medidas “compensadoras”. Intenta preservar Digitálicos
la estructura miocítica frenando la transmisión Estimulantes beta-adrenérgicos
simpática por medio de la disminución del Inhibidores de la fosfodiesterasa
número de receptores o de su capacidad Aumento de adenilciclasa
receptiva. Procura recobrar el pleno (Transferencia genes)
funcionamiento de los barorreceptores Aumento de SERCA2a
arteriales, venosos y cardíacos. El (Transferencia genes)
parasimpático busca su lugar. Se secretan Modulación fosfolamban
sustancias hormonales como el PNA, (Transferencia genes)
natriurético y vasodilatador y el adrenomedulín Incremento βAR y βARK
que se oponen a las acciones de la renina- (Transferencia genes)
angiotensina-aldosterona. Intervienen Sensibilizadores al Ca++
mecanismos endoteliales que tratan de superar Mejoramiento canales de Na+
los fenómenos oxidativos.
Existen además efectos depresores de la función cardíaca ejercidos por el estrés oxidativo,
muy vinculado como se ha visto con el SRA, o por citoquinas como el TNF alfa y la IL-6ª. Cuadro
12-4
El trastorno neurohormonal va manteniéndose y
progresando, en una retroalimentación positiva Cuadro 12-6. Otras medicaciones
continua. Es necesario intervenir estableciendo Promover angiogénesis (VEGF)
medidas que intentan interrumpir el proceso, o Ejercicio
modificar las alteraciones fisiopatológicas, tales Anticoagulación
como la depresión de la contractilidad o al menos Hormona tiroidea
mejorar la sintomatología y la calidad de vida de los Dicloroactetato
pacientes. Cuadro 12-5 Asistencia ventricular
El tratamiento busca contrarrestar los efectos
Trasplante cardiaco
nocivos de estas alteraciones, o apoyar las acciones
Introducción de células madre
consideradas beneficiosas. Cuanto mas
precozmente se intervenga serán mayores las posibilidades de evitar la progresión de la
enfermedad
Puede verse en los Cuadro 12-1 a 12-6 una lista de medidas terapéuticas actualmente
aplicables y de algunas que están en investigación, a la cual con seguridad habrán de agregarse
en el corto plazo otras intervenciones.
318
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualización 1er. semestre/2006
CAPÍTULO 13
ACCIONES SOBRE EL EJE RENINA-ANGIOTENSINA-

ALDOSTERONA
Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina
Hemos visto en el Capítulo 4 como se forma la Angiotensina II (Ang II)y el papel que le cabe a
la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA). Es muy importante la participación de la Ang II
en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC) así como de la hipertensión arterial (HTA), por
lo cual se ha intentado suprimir o atenuar su influencia a través de drogas que interfieran con su
formación o con la trasmisión de sus señales. Es decir que se puede bloquear la trasmisión
impidiendo la acción de la ECA por medio de inhibidores de la misma, o sino actuando
directamente sobre el receptor de la Ang II. En este Capítulo nos ocuparemos en primer lugar de
los inhibidores de la ECA (IECA) y a continuación de los bloqueantes del receptor de Ang II (BRA).
La primer droga usada que se usó como IECA fue el teprotide, que casi de inmediato fue suplantado por el
captopril. Al principio se destinó la droga al
tratamiento de la hipertensión arterial (HTA),
Cuadro 13-1. IECA: Mecanismos hipotensores mostrando singular eficacia ;
[1]
poco tiempo
1. Vasodilatación (disminución de la Resistencia después se comprobó que además mostraba
importantes efectos beneficiosos en el manejo de
Vascular Periférica) y reversión hipertrofia
la IC con disfunción sistólica.
vascular A través del tiempo fueron apareciendo nuevas
2. Modulación y regulación de actividad SNS: ↓ formas químicas de IECA, que actualmente
liberación de N-A ocupan un lugar preponderante en el tratamiento
de la HTA y la IC; además se han mostrado como
3. ↓ liberación de ET-1 por el endotelio de gran valor en la prevención de la remodelación
4. ↑ formación de bradikinina, ON, prostaglandinas posinfarto de miocardio, en la aterosclerosis y en
y Ang (1-7) patología vascular.
.
5. Flujo renal ↑y > Natriuresis Los IECA’s – en el tratamiento de la IC
6. Inhibición de insulina (efecto de retención de
+
Na )- Regulación ↑receptor AT.1 - producen dos efectos principales: 1)
Impiden la formación de la Ang II y por
7. ↓ liberación de aldosterona
8. Inhibición liberación vasopresina ende sus efectos hormonales como
9. Inhibición de la sed vasoconstricción, facilitación simpática,
estimulación de secreción de aldosterona
y vasopresina, retención de sodio y agua, efectos mitogénicos y profibróticos; y 2) Evitan la lisis de
la bradikinina (BK) que realiza la ECA (también llamada Kininasa II); la BK produce vasodilatación
arterial y venosa, aumento de óxido nítrico (ON) y del EDHF (Endotelial Derived Hyperpolarizing
Factor)[2], aumento de prostaciclina (PGI2), antiagregación plaquetaria, reducción de hipertrofia
miocítica y de fibrosis miocárdica. Esto indicaría que en la HTA los beneficios de los IECA son
mediados por la BK: la administración experimental en pacientes hipertensos de icatibant (HOE
140), inhibidor selectivo del receptor B2 de BK, provoca una significativa atenuación del efecto
hipotensor del captopril[3].
319
Los IECA han logrado prolongar la sobrevida y mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes
con disfunción cardiaca, pero la mortalidad anual asociada con la IC severa permanece por arriba
[3-7]
del 40%; aun en las formas leves la mortalidad a 4 años es del 40% .
[8-14]
En la IC clínica y en la experimental los IECA disminuyen las cargas ventriculares ,
[15] [8,12,16-18]
amenguan la actividad simpática , e intervienen en el remodelado ventricular y vascular .
Mecanismos de acción y efectos de los IECA

[8]
Henein ha propuesto distintos mecanismos para explicar la acción favorable de los IECA
sobre la tolerancia al ejercicio y el pronóstico, en pacientes con IC : a) Reducción de la poscarga b)
disminución de la presión auricular ; c) mejoría
El Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-
de la función de bomba con la vasodilatación, y prolina) es un inhibidor natural del paso a
d) remodelado favorable. la fase S del ciclo celular de las células
madre hematopoiéticas pluripotentes, y es
Se ha pensado que la inhibición de la ECA hidrolizado exclusivamente por la ECA. Ac-
aumenta la vasodilatación dependiente del flujo SDKP inhibe el ADN y la síntesis de
colágeno en los fibroblastos cardiacos
y mediada por el endotelio (shear stress) por un (regulando su proliferación), explicándose
[19,20]
mecanismo dependiente de la BK . Pero hay así su efecto cardioprotector y de
reducción de la fibrosis en la hipertensión
alguna controversia acerca de la importancia arterial (HTA) [18].
potencial de la BK en las respuestas
hemodinámicas a los IECA’s y en los efectos beneficiosos estructurales y funcionales
cardiovasculares[21]. Aproximadamente el 20% de los efectos hipotensores de los IECA pueden
deberse a la BK.
La BK por medio del ON regula el consumo de oxígeno miocárdico[22,23]. También incrementa
la sensibilidad a la insulina por[21]: 1) aumento de la captación de glucosa por la vasodilatación, el
aumento de permeabilidad vascular, y la prevención de rarefacción capilar; 2) aceleración de la
oxidación plasmática de glucosa; y 3) reducción de la producción endógena de glucosa. Además
la BK es un importante mediador de la producción de activador tisular del plasminógeno por las
células endoteliales[24].
Los efectos beneficiosos de los
La inhibición de la ECA mejora la vasodilatación
IECA se vinculan con la inhibición
coronaria epicárdica dependiente del endotelio, pero del SRA y con la vasodilatación, pero
también con mejor sensibilidad de
no la que es independiente[25].
barorreceptores, menor frecuencia
[26]
Zhu y col. estudiaron - en un modelo de arritmias y menor activación
neurohumoral, y de allí menor
experimental en la rata - los niveles del ARN mortalidad. Pero fundamentalmente
mensajero del receptor AT-1 y vieron que estos con la disminución de la presión de
llenado ventricular izquierdo, en
estuvieron transitoriamente elevados después del IAM reposo y en ejercicio
inducido por ligadura coronaria, alcanzando un pico 24
hs. después. La expresión de AT-2 aumentó de forma similar. La expresión de ECA comenzó a
aumentar 2 semanas después del IAM alcanzando un pico a las 3 semanas. El tratamiento a largo
plazo con un IECA limitó el tamaño del infarto, previno la hipertrofia cardíaca, y mejoró la función.
Encontraron que el tratamiento con IECA o con un antagonista de AT-1 mejora la función y el
320
metabolismo cardíaco; éste también mejora con baja dosis de IECA, en dosis que no previenen
hipertrofia ventricular o hipertensión arterial. Además es muy importante el efecto de los IECA
atenuando la actividad simpática
[27-29]
Kaplan-Meier.
HOPE – Curvas Kaplan-
cardíaca .
Estimación del punto final compuesto (Muerte cv,
cv, En pacientes con cardiopatía
IM o stroke en los grupos Ramipril y placebo.
0.2 isquémica e IC los IECA disminuyen
Ramipril
Placebo
la recurrencia de angina de pecho e
0.15
% of Pacientes
P<0.001 infarto agudo de miocardio (IAM), las

0.1
internaciones por enfermedad
0.05
isquémica y la frecuencia de
0
revascularización por angioplastia o
0 500 1000 15000
Días seguimiento bypass[30,31]. Disminuyen la hipertrofia
N Engl J Med, January 20, 2000
vascular, atenúan la aterosclerosis e
Figura 13-1. Estudio HOPE
influyen sobre mortalidad[31].
Aspectos farmacológicos de los IECA.

Los distintos integrantes del grupo de los IECA producen efectos clínicos marcadamente
similares. De acuedo al ligando que se une al medio zinc de la ECA, se clasifican en[32,33]: 1)
conteniendo sulfhidrilos; 2) conteniendo carboxilos y 3) conteniendo fosfinilos.
Dentro de los sulfhidrilos están el alacepril y el captopril. El alacepril es un prodroga,siendo su activo
metabolito el captopril. El captopril es considerado como el “patrón áureo” (gold standard) y no está disponible en
nuestro país. Se usa en dosis de 25 mg, 2 a 3 veces diarias, y tiene una vida media de 2 hs, pero con dosis
sucesivas los efectos se mantienen 3 a 8 hs. Es parcialmente metabolizado en el hígado y excretado por la orina
Dentro de los del grupo carboxilo se encuentra en benazepril (hidroclorhidrato), cuya dosis inicial es de 10 mg y
la de mantenimiento 20-40 mg/d . Es una prodroga y su metabolito activo (conversión en el hígado) es el
[34]
benazeprilat (200 veces mas potente que el benazepril) , cuyo pico de concentración – luego de dosis oral – se
alcanza a la hora. Tiene una vida media plasmática de 11 hs, Se liga a proteínas el 95%. La FDA ha aprobado su
uso en la HTA. En el Benazapril Heart Failure Study Group se obtuvo reducción de la mortalidad y mayor tolerancia
[35]
al ejercicio en pacientes con IC luego de 12 semanas, con una dosis promedio de 12 mg . Puede ser usado
también combinado a amlodipina.
El cilazapril, también del grupo carboxilo, es metabolizado en el hígado formándose el metabolito activo
cilazaprilat. Después de una dosis inicial de 2,5 mg aparece efecto hipotensor a las 1-2 hs, con su pico a las 6 hs, y
[33]
que dura 8-12 hs. Tiene una vida media terminal de 30-50 hs (pese a ello las dosis no se acumulan) . Las dosis
deben reducirse al 25-50% en caso de insuficiencia renal (IR).
El maleato de enalapril es una prodroga no sulfhidrílica que necesita convertirse en su forma

diácido que es el enalaprilat[33] para ser activa; es la primera del grupo de prodrogas en ser
disponible clínicamente, y es la más intensamente probada en el tratamiento de la IC[1]. La dosis
inicial es de 5 mg, aunque en IC puede ser de 2,5 mg. La dosis diaria es de 10-40 mg, en una o
dos tomas. El nivel pico plasmático se alcanza a las 3-4 hs de la dosis. Aproximadamente el 40%
del enalapril se convierte en enalaprilat. Después de una dosis única de 20 mg la concentración de
enalaprilat a las 2-4 hs es de 70 ng/ml, cayendo a 20 ng/ml a las 12 hs (son necesarios 10 ng/ml
para inhibición de ECA). La vida media de acumulación es de ~11 hs, y la vida media de
eliminación es de ~6 hs. La dosis diaria en HTA va de 5 a 40 mg, en una toma (pero se ha visto
que 10 mg/x2/d da mejor control que 20 mg en una toma)[1]. En IC los protocolos estándares
321
indican dosis de 10 mg 2 veces por día. Las dosis de enalapril deben reducirse a la mitad cuando
el clearance de creatinina está debajo de 30 ml/min.
El IECA lisinopril es una lisina nosulfhidrílica análoga al enalaprilat. Su dosis inicial es de
10 mg/día mientras que la dosis diaria es de 20-40 mg/día. Su biodisponibilidad es del 6-60%
y no es afectada por los alimentos. La respuesta antihipertensiva inicial se presenta en 1
hora, alcanzando su pico a las 6 horas, y durando su efecto 24 horas. La vida media de
eliminación es 12 horas.No es metabolizada y es eliminada exclusivamente por vía renal. En
caso de insuficiencia renal su dosis debe reducirse a 2,5-7,5 mg/día.Lisinopril ha sido
intensamente investigado en el estudio ATLAS y en ALLHAT (en este último se le han
adjudicado efectos neurológicos adversos.: 15% de exceso de stroke, que asciende al 40%
en raza negra)
El ramipril es una droga no sulfhidrílica potente cuyo metabolite activo es el ramiprilat.
La forma farmacéutica es de comprimidos de 1,25; 2,5 y 5 mg, siendo la dosis iniclal de 2,5
mg.. Como se verá mas adelante el estudio HOPE aconseja la dosis de 10 mg en horas
vespertinas. La droga se absorbe con una biodisponibilidad del 60%, y las concentraciones
pico se alcanzan a la hora de administrada, y la respuesta pico ocurre a las dos horas y
dura 24 horas. Es metabolizado en hígado. La vida media de eliminación es de 13-17 hs.; y
en caso de insuficiencia renal se prolonga a casi 50 horas. Debe reducirse la dosis en un
50% cuando el clearance de creatinina es <50ml/min.
Trandolapril es un ester etilo no sulfhidrílico, prodroga del trandolaprilatl. Está
disponible en comprimidos de 1, 2 y 4 mg y se lo encuentra también en combinación con el
verapamil (estudio INVEST). Se inicia el tratamiento habitualmente con 1-2 mg/día. La
biodisponibilidad es del 10% y su absorción no es afectada por los alimentos. Tiewne un
primer paso hepático. Las concentraciones piso de la droga aparecen entre las 2 y 12 horas
y la duración de sus efectos es de 24 horas, aunque puede alcanzar semanas. La vida
media de eliminación es de 16-24 horas.
El perindopril es la prodroga no sulfhidrílica del IECA perindoprilat, de larga acción. Su
dosis habitual es de 4-8 mg/día[33]. La respuesta incial se observa en 1,5 hs y tiene su pico a
las 3-7 hs.. Una dosis única tiene una duración de acción de 24 hs. Su bidisponibilidad es
del 75% y no debe ser administrado con alimentos. Es metabolizado por el hígado. La vida
media de eliminación es de 3-10 hs, el clearance depnde en un 75% de la eliminación renal.
Su dosis debe ser disminuida en un 50-75% cuando el clearance de creatinina <50 ml(min.
Ha sido investigado en los estudios EUROPA y PROGRESS., fundamentalmente como
hipotensor, aunque también como prevención primaria. Brenner & Rector's The Kidney, 7th
ed., 2004
El estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study)[36] ha revolucionado la práctica
cardiológica con sus concluyentes resultados, netamente favorables en el sentido de prevención.
Véase la disminución porcentual de pacientes que alcanzaron el punto final combinado de muerte
cardiovascular, stroke o IAM, en el grupo Ramipril comparado con el grupo Placebo, en la Figura
13-1.
En el HOPE se reclutaron 9.297 pacientes mayores de 55 años, con evidencias de
enfermedades vasculares y/o diabetes y algún otro factor de riesgo cardiovascular, y de los que se
conocía que no presentaban disminución de la Fr.Ey o IC, fueron aleatorizados a ramipril (10
mg/día) o placebo durante un seguimiento de 5 años (media). El estudio fue interrumpido
prematuramente ante resultados netamente favorables. Los resultados sobre los puntos finales
primarios y secundarios pueden verse en las Tablas 13-I y 13-II. Estos comprendieron una
reducción de riesgo del 32 % para el stroke, 20% para el IAM y 26% para la muerte
cardiovascular, aparte de reducciones en puntos finales secundarios, como revascularización y
aparición de IC. Los resultados fueron particularmente impactantes en los pacientes diabéticos.
Los resultados del HOPE mostraron que es seguro y beneficioso bajar la presión arterial aunque
322
esté en valores normales, especialmente cuando existen factores de riesgo. El tratamiento con
ramipril también se asoció con riesgo reducido de paro cardiaco, de neuropatía diabética y
aparición de diabetes, en aquellos que no había padecido la enfermedad[36-38].
Tabla 13-I. HOPE, resultados p.final secund. En un estudio basado en la

[39]
Punto final Ramip Placeb RR P población del HOPE, Arnold y col.
r o
señalan que en la población del HOPE
Revasc. 16,6 18,6 0,8 <0,001
4 (9.297 pacientes) hubo 951 que
Intern.x AI 12.2 12.4 0,9 0,68 presentaron: muerte atribuible a IC;
8
internación por IC; iniciación de IECA
Compl. DM 6,2 7,4 0,8 <0,003
4 (abierta); o desarrollo de signos típicos de
Intern. x IC 3,3 3,8 0,8 0,19
IC. Estas manifestaciones se asociaron a
7
IC 9,2 11,7 0,7 <0,001 riesgo de muerte 4,01 veces mayor
7
(p<0,0001). La frecuencia de aparición de IC
Paro card 0,8 1,2 0,6 0,03
3 se incrementó grandemente cuando existió
Peor 23,8 26,2 0,8 0,003 enfermedad coronaria, hipertrofia
angina 9
ventricular, microalbuminuria, edad
Nueva DM 3,7 5,3 0,6 0,002
8 avanzada y diabetes. El ramipril redujo la IC
AI+ECG↓ 3,9 4,0 0,9 0,72
de nueva aparición de 11,5% a 9,0 %. El
6
AI: Angina inestable; DM: Diabetes Mellitas; IC: IECA también redujo más la tasa de IC en
Insuficiencia Cardiaca; ECG ↓: cambios del ECG
aquellos pacientes con presión arterial por
arriba de la media (139 mms Hg), comparados con los por debajo de ésta. Tabla 13-II
El estudio SECURE (Study to Evaluate
Carotid Ultrasound Changes in Patients
Tabla 13-II. HOPE, resultados en IC
Treated with Ramipril and Vitamin E)[40] es
Circunstancia Droga Pl’bo RR P
un subestudio del HOPE; en el que se
Toda IC 9,0 11,5 0,77 <0,0001
evaluaron por ecografía en 732 pacientes
IECA x IC 5,2 7,0 0,72 <0,0001
con enfermedad vascular o diabetes y
Internac x IC 3,0 3,5 0,87 NS
con/más un factor de riesgo, los efectos del
IC Fatal 0,5 0,6 0,88 NS
Semiol. IC 2,5 2,6 0,95 NS ramipril y la vitamina E sobre la progresión
M cv + IC 13,4 17,4 0,76 0,0001 de la aterosclerosis carotídea. El punto final
del sub-estudio fue la pendiente de
progresión anual del espesor medio de la íntima (relación íntima-media carotídea); esta media fue
0,0217 mms/año en el grupo placebo, 0,0180 mms/año en el grupo baja dosis de ramipril y 0,0137
mms/año en el grupo alta dosis de ramipril (P=0,033). La vitamina E no mostró efectos sobre la
tasa de progresión del espesor íntima-media carotídeo. O sea que la administración a largo
plazo de ramipril redujo la tasa de progresión de la aterosclerosis carotídea.
Los resultados del HOPE y del SECURE indican que los IECA tienen efectos directos sobre los
vasos sanguíneos, más allá de los hemodinámicos.(ver también más adelante)
323
También en la población del HOPE se ha constatado el efecto preventivo favorable del ramipril
sobre la microalbuminuria, tanto en diabéticos como en nodiabéticos[41].
Los IECA aumentan el VM y reducen la resistencia periférica sistémica asi como la presión de
capilar pulmonar de wedge. Producen dilatación arteriovenosa balanceada y disminución de la
retención de sodio y agua al interferir con la síntesis de aldosterona[41]. En la IC reducen los
sintomas y signos.
Estos estudios han puesto sobre el tapete la posibilidad de intervenir preventivamente, además
de terapéuticamente, con los IECA. Sin embargo el estudio SCAT (The Simvastatin/Enalapril
Coronary Atherosclerosis Trial)[42] , que estudió 460 pacientes comparando los efectos del
enalapril con los de simvastatín, encontró ausencia de efectos antiateroscleróticos del primero
aunque si del último.
En el modelo murino de síndrome de Alport (trastornos del metabolismo del colágeno IV, que
llevan a fibrosis renal), se ha observado efecto antiproteinúrico y antifibrótico del ramipril mediado
por regulación hacia abajo del TGF-β1, y se ha propuesto el uso del IECA en la prevención de las
consecuencias del síndrome en humanos[43].
Se ha observado que el quinapril administrado por vía oral suprime la actividad de la ECA en el
[44]
Sistema Nervioso Central después de tratamiento crónico . Esta inhibición tiene poderosa
influencia sobre el contenido de vasopresina, que sabemos está involucrada en la regulación
cardiovascular. Quiere decir que los efectos de los IECA sobre el SNC contribuyen a la eficacia
del tratamiento.
La experiencia con el uso clínico de los IECA muestran que los efectos no se hacen aparentes
sino después de varias semanas de tratamiento. Aproximadamente el 65% de los pacientes con IC
severa experimentan mejorías con
Cuadro 13-2. Efectos de los IECA estas drogas.
1) Neurohormonales
Reducción de la transformación Ang I en Ang II Podría haber algún efecto del
Acumulación de bradiquinina
Disminución de liberación de aldosterona enalapril sobre la función diastólica.
Disminución de liberación de vasopresina
Inhibición hiperactividad simpática
En pacientes con disfunción VI
Aumento tono parasimpático sistólica severa la dilatación
2) Hemodinámicos
Vasodilatación con disminución de resistencia progresiva se acompaña de una
periférica
Disminución de poscarga, con aumento de VM y disminución de la rigidez de
disminución de estrés parietal
3) Sobre remodelamiento cámara; se ha visto que el
Antimitogénico
Antifibrótico
tratamiento con enalapril es capaz
Mejoría de cargas hemodinámicas ventriculares de prevenir o revertir parcialmente
4) Antiarrítmicos
5) Antiinflamatorios esos cambios y que tiende a reducir
6) Antitrombóticos y fibrinolíticos
la masa y la esfericidad ventricular.
Los IECA disminuyen la proliferación de fibroblastos, la HVI y la dilatación ventricular, a través de
[45]
la BK .
Jugdutt y col.[46] han demostrado que el tratamiento prolongado con enalapril después de IAM
en perros produce reducción de la precarga ventricular, aunque no de la postcarga. La menor
324
carga diastólica se asocia con disminución de elementos de remodelación tales como expansión,
adelgazamiento de zona infartada, HV, dilatación progresiva, y abombamiento regional con
formación de aneurisma. No hay cambios de la frecuencia cardiaca o del doble producto. El
enalapril a 6 meses se asocia con disminución del contenido de colágeno de la cicatriz del infarto
de miocardio (IM) aparte de otros beneficios sobre remodelamiento y función[47].
Los mecanismos de estos efectos beneficiosos del enalapril serían: 1) Disminución de las
cargas por dilatación arterial y venosa; 2) mejor circulación colateral: 3) reducción de la injuria por
reperfusión y del tamaño del IM; 4) reducción de la actividad de la ECA circulante y de
neurohormonas cardiotóxicas; 5) reducción de la actividad local de la ECA y de factores de
crecimiento miocíticos y fibroblásticos. En el modelo usado por Jugdutt no se vio aumento
marcado de la actividad del SRA (explicable por la acción antagónica del PNA). La acción del
inhibidor sobre la ECA local explicaría la disminución de la Ang II local y de factores de crecimiento
miocíticos y fibroblásticos.
En el Cuadro 13-2 se han agrupado los
Cuadro 13-3. Efectos protectores efectos generales de los IECA, y en 13-3 los
renales de los IECA efectos protectores renales.
Restitución presión-natriuresis
Tienen además efectos sobre el estrés
Inhibición reabsorción tubular de Na+
Disminución de Presión arterial oxidativo: tanto el captopril como el quinapril
Disminución producción aldosterona
disminuyen la producción de radicales
Disminución de proteinuria
[48]
Mejor perfil lipídico libres .
Disminución de flujo renal
En experiencias con el IECA quinaprilat se
Disminución de fracción filtración
Disminución de resistencia vascular ha demostrado que mejora el flujo sanguíneo
renal
miocárdico en pacientes con enfermedad
Disminución cicatrización y fibrosis
Disminución estrés oxidativo y radicales coronaria crónica estable[49].
libres
En casos de disfunción ventricular
sistólica crónica sin tratamiento, se observa progresión de la dilatación ventricular y
disminución de la rigidez de cámara. El enalapril lograría una “reversión de remodelado”,
impidiendo mayor dilatación, tendiendo a lograr reducción de masa y esfericidad
ventricular[50].
[51]
En la IC hay aumento de los niveles plasmáticos de N-A, y del comando adrenérgico . Como
hemos visto el tratamiento crónico con IECA de la IC se acompaña de una reducción de la
descarga simpática central.
[52]
Guazzi y col. han señalado que la inhibición de la ECA con enalapril mejora la difusión
alvéolo-capilar en IC, y que la droga provoca vasodilatación pulmonar y aumento del volumen
capilar, efectos ambos que son bloqueados por los inhibidores de la ciclooxigenasa. La limitación
de la capacidad de difusión es un importante mediador de la sintomatología provocada por
ejercicio en la IC.
325
El enalaprilat aumenta el control barorreceptor arterial y cardiopulmonar de la actividad

simpática en la IC. El aumento de las influencias inhibitorias se asocia con disminución en la
[53]
descarga simpática y puede contribuir a los efectos beneficiosos de los IECA .
Los efectos de los IECA sobre los niveles de Ang II dependen del grado de respuesta de la
secreción de renina. Todos los IECA disminuyen Ang II, aumentan Ang 1-7 y aumentan la
renina plasmática. Cuando hay grandes aumentos de los niveles de renina a consecuencia
de los IECA se produce aumento de la Ang I y de sus metabolitos. Ang I puede producir
altos niveles de Ang II a través de ECA no inhibida o de otros caminos alternativos,
atenuando así el efecto de la reducción de la Ang II. Esto constituye el escape de la ECA y
puede contribuir a la reducción de eficacia de los IECA cuando son usados crónicamente.
Quiere decir que los IECA con mayor poder de supresión a nivel tisular son los más
importantes determinantes de protección renal. Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed., 2004
Evidencias que avalan el uso de los IECA en la IC

[9]
El CONSENSUS I (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study I), es el primero de una serie de
ensayos multicéntricos aleatorizados que fueron a evidenciar los beneficios del tratamiento con IECA de la IC. Se
reclutaron 253 pacientes con IC de clase IV (NYHA), con edad promedio de 70 años, que recibieron al azar enalapril
o placebo (sumados a tratamiento convencional de digital y diuréticos, y nitratos en 50%). Las tasas de mortalidad
con el tratamiento convencional a 6 meses y a 12 meses fueron 44% y 54% respectivamente. Pero el grupo que
recibió enalapril mostró una reducción del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31%
respectivamente. En pacientes
con IC progresiva la reducción
de mortalidad fue del 50%. No se CONSENSUS I
observaron diferencias con Cumulative Probability of Death in the Placebo
respecto a Muerte Súbita (MS).
and Enalapril Groups
Figura 13-2
Se observó mejoría 0.7
significativa de clase funcional
Cum ulativ e Probability of Death
0.6 Placebo
con enalapril, así como Enalapril 31%
0.5 p=0.001 reduction
disminución de la cardiomegalia
radiológica y de 0.4 40%
[54]
medicaciones . p=0.002 reduction
0.3
Recientemente los
Investigadores del CONSENSUS 0.2
comunicaron los resultados del 0.1
seguimiento durante 10 años de
los pacientes del estudio 0
[55]
original . Hubo un período 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
inicial de tratamiento de Months
CONSENSUS Study Group
duración promedio de 6 meses N Eng J Med 1987
después del cual el enalapril se
mostró efectivo. La efectividad
se mantuvo por lo menos Figura 13-2. Resultados del CONSENSUS (New Engl J Med, 1987)
durante 4 años. La conclusión
es que la mortalidad por IC en casos severos se reduce
significativamente con enalapril. En promedio el efecto
beneficioso se mantiene por varios años y el tiempo de
sobrevida se prolonga en un 50% (de 521 a 781 días)
En otro estudio, el V-HeFT II (Second Vasodilator Heart- 50
[56]
45
Failure Trial) - en el que se comparó el enalapril versus
40
hidralazina mas dinitrato de isosorbide - se demostró que 35
se logra menor mortalidad con enalapril. La reducción de 30
la mortalidad fue del 33,6% al año, 28,2% a dos años, 14,4 25 Enalapr
a tres años, y 10,3% a 4 años. Se observó mayor beneficio 20 Hidr +dni
en los pacientes con miocardiopatía dilatada que en los 15
con enfermedad isquémica. A diferencias con el SOLVD, 10
estudio que analizaremos a renglón seguido, el V-HeFT II 5
encontró disminución de la frecuencia de muerte súbita 0
1 año 2 años 3 años 4 años
(MS). Figura 13-3
En estudios del SOLVD (Studies of Left Ventricular
Dysfunction) se ha estimado que se puede prolongar la Figura 13-3
vida en un promedio de 9 meses con la adición de
enalapril a la terapéutica establecida de digital y
326
[30,57]
diuréticos . En el estudio se habilitaron dos ramas: Prevención y Tratamiento
[30]
En el SOLVD Prevención se estudiaron pacientes asintomáticos con Fr.Ey. =< 35%. Los pacientes fueron
aleatorizados a recibir placebo (2.117) o enalapril (2.111) en dosis de 2,5-20 mg/día, en doble ciego, con un
seguimiento de 37,4 meses. Hubieron 334 muertes por toda causa en el grupo placebo y 313 en el grupo enalapril y
por causa cardiovascular en 298 vs 265, respectivamente (indicando una no significativa reducción del riesgo de
muerte del 12%). Considerando los pacientes en los cuales se desarrolló IC clínica y los que murieron, y
combinándolos se observó que el número de estos casos fue menor en el grupo enalapril, con una reducción de
riesgo del 29% (p = 0,001). Además menos pacientes del grupo enalapril fueron hospitalizados por IC o murieron
por la misma causa, con una significativa reducción de riesgo del 20% (p = 0,001). La conclusión fue que el
enalapril reduce la incidencia de IC y de subsecuentes hospitalizaciones y también hay una tendencia a menor
número de muertes. Durante el seguimiento a cuatro años el tratamiento con enalapril disminuyó el riego de
aparición de IC clínica y de hospitalizaciones en un 37 y 36% respectivamente.
[57]
En el SOLVD Tratamiento (2.568 pacientes) el enalapril redujo la mortalidad por toda causa en 16% y por IC
progresiva en el 22%, sin efectos sobre MS. La conclusión fue que cuando se tratan 1.000 pacientes con IECA
durante tres años se previenen 50 muertes prematuras y 350 internaciones.
En el SOLVD no se encontró disminución de mortalidad estadísticamente significativa cuando la Fr.Ey. estuvo
entre 30 y 35%. La disminución de mortalidad en este grupo se debió exclusivamente a disminución de MS,
[57]
sugiriendo una explicación de los beneficios logrados no basada en la vasodilatación .
La mayor prolongación de sobrevida con enalapril se observa en aquellos pacientes con más baja Fracción de
Eyección.
Otros estudios sobre la acción beneficiosa de los IECA en la IC se han realizado en pacientes que han padecido
[7]
un IAM. Son el SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) , usando captopril; el AIRE (Acute Infarction Ramipril
[6] [58]
Efficacy) y el AIREX (continuación del AIRE, AIRE Extension) , ambos con ramipril; y el TRACE(Trandolapril
[59]
Cardiac Evaluation) ; que analizaremos mas adelante.
En el Fosinopril Heart Failure Study Group se estudiaron 241 pacientes de ambos sexos con IC clase II-III a los
[60]
cuales se les administró fosinopril (10/20 mg/día) o placebo en doble-ciego durante 24 semanas . Los objetivos
finales fueron el cambio de la duración en ejercicio máximo en banda sin-fin y la presentación de síndromes
clínicos indicativos de empeoramiento de la IC (muerte, abandono, internación, necesidad de mayor suplemento
de diuréticos, emergencias), o no. Los pacientes recibían concomitantemente diuréticos pero no digital. Se vió
mejoría del tiempo de ejercicio en treadmill en el grupo fosinopril. Fue más frecuente la mejoría de clase funcional
con fosinopril que con placebo. La mayoría de los tratados con fosinopril (66%) permanecieron libres de eventos
clínicos indicativos de empeoramiento de la IC. Los síntomas de disnea, fatiga y disnea paroxística nocturna
mejoraron , y el edema mostró tendencia a mejoramiento. Estos beneficios clínicos no requirieron tratamiento
digitálico concomitante. El fosinopril tuvo un aceptable perfil de inocuidad. Un estudio similar, el FEST(Fosinopril
[61]
Efficacy/Safety Trial) , que estudió a 308 pacientes, obtuvo resultados similares. En ambos estudios no se
lograron mejorías porcentuales significativas de la sobrevida.
En un subestudio del SOLVD se analizó el efecto del enalapril - en 333 pacientes del brazo “prevención” y en
129 del “tratamiento” - sobre la N-A plasmática y la actividad de renina plasmática (ARP), y en un subgrupo sobre
[62]
el Péptido natriurético atrial (PNA) y la vasopresina , al inicio y a 4 y 12 meses de seguimiento . Los participantes
en “tratamiento” tenían niveles
[64] de neurohormonas
Garg y Yusuf , en una revisión de ensayos clínicos significativamente mas altas de
sobre el uso terapéutico de los IECA en la IC, encontraron los del brazo “prevención”. En
que estas drogas producen una significativa reducción en la el “tratamiento” los que
tomaron enalapril tuvieron un
mortalidad total, y en la combinación mortalidad u
mayor descenso de N-A que el
hospitalización. Beneficios similares se vieron con distintos grupo placebo ( p = 0,08). Es de
IECA, aunque los datos se basaron fundamentalmente en destacar que en el SOLVD se ha
estudios con enalapril, captopril, ramipril, quinapril y estudiado la significación
pronóstica de los niveles
lisinopril. Los pacientes con mas baja Fr.Ey. aparentan tener
plasmáticos de N-A, ARP y PNA
los mayores beneficios. Los efectos mas grandes se vieron en pacientes con disfunción VI
a los tres meses y continuaron al proseguir el tratamiento asintomática, y se ha llegado a
la conclusión que el aumento de
niveles de N-A en esos
pacientes predice mayor mortalidad general y cardiovascular y desarrollo de cuadros clínicos relacionados con
aparición clínica de IC o de síndromes isquémicos agudos. Sugieren que la modulación de la liberación de N-A
[63]
podría mejorar el pronóstico y/o reducir la mortalidad .
Como resumen, de acuerdo los distintos ensayos clínicos realizados, debe concluirse que los IECA son
ciertamente beneficiosos en la IC y que es mandatoria su indicación terapéutica.
. McKelvie, McConachie y Yusuf
[65]
señalaron, en 1994: “Ahora tenemos datos concluyentes de que los IECA
reducen la mortalidad, morbilidad, y síntomas en pacientes con baja fracción de eyección y/o IC. De tal forma los
IECA deben ser usados en forma rutinaria en tales pacientes mientras no existan claras contraindicaciones. El uso
rutinario de IECA llevará a la prolongación de la sobrevida y a reducción en el número de internaciones por IC y
eventos isquémicos. La reducción de costos asociada con la prevención de esos eventos es probable que
compense sustancialmente los gastos que ocasione el uso de esta terapia. De tal forma, los IECA deben ser
prescriptos tan pronto como sea posible en los pacientes con disfunción ventricular izquierda.
Podemos decir entonces que ha sido plenamente demostrado que los IECA mejoran los
síntomas de IC, y que también mejoran la capacidad para ejercicio, tal como se demuestra
327
[66]
en el metaanálisis de Narang, Swedberg y Cleland , donde se estudiaron 35 ensayos
aleatorizados (“trials”) que comprendieron a 3.411 pacientes. También se observan
[67]
mejorías del desempeño cardíaco en los ejercicios isométricos .
Aspectos farmacológicos de los IECA

La clasificación fármacodinámica establece tres clases[1]: 1) compuestos tipo-captopril que en la
conversión metabólica producen disulfuros; 2) Pro-drogas, por la cual la droga se activa solamente
cuando se convierte en ele elemento activo como pasa con el enalapril que se convierte en
enalaprilat en el hígado. Otros ejemplos de estas prodrogas: benazepril, cilazapril, perindopril,
quinapril y ramipril; y 3) compuesto hidrosoluble que no necesita producir metabolitos, siendo el
prototipo el lisinoppril.
Algunos IECA son mas lipofílicos que otros, tales como el ramiprilat y el quinaprilat. El
enalaprilat es hidrofílico. Sin embargo no se observan diferencias de acuerdo a su solubilidad con
respecto a su acción en el Sistema Nervioso Central. Estudiando la función endotelial se ve que el
quinaprilat mejora la vasodilatación dependiente del flujo (shear stress), mediada por el ON,
mientras que no así el enalaprilat, probablemente por mayor acceso tisular del primero por su
lipofilia[68].
Precauciones con el tratamiento de la IC con IECA

Hay algunas contraindicaciones o situaciones que obligan a precauciones para el uso de los
IECA, tales como : hipotensión arterial preexistente, estados hiperreninémicos (la estenosis arterial
bilateral de las arterias renales), la estenosis aórtica combinada con EC, la diuresis aumentada
con hiponatremia, la hiperpotasemia y enfermedad renal significativa preexistente. Los pacientes
que tiene depleción de volumen y sobre todo si son hiponatrémicos, tienen predisposición especial
a hipotensión arterial con la droga. Los IECA pueden tener efectos perjudiciales sobre la función
[69
renal en la IC al disminuir la tasa de filtración glomerular . La disfunción renal es más frecuente
en pacientes añosos, con IC severa y sobre todo aquellos con enfermedad renal preexistente[70].
Una forma de insuficiencia renal aguda causada por los IECA aparece generalmente al
iniciarse el tratamiento con la droga, pero puede presentarse aun después de meses o años de
medicación[71]. Se asocia con hiperkalemia. Se produce cuando la presión de perfusion renal no
puede mantenerse (por disminución de la PA) o cuando la tasa de filtración glomerular es muy
dependiente de la angiotensina. Son premonitores de esta disfunción la hipotensión preexistente y
las bajas presiones de llenado ventricular. La filtración glomerular depende especialmente de la
Ang II cuando hay disminución de volumen líquido extracelular, cuando hay estenosis vásculo
rrenales bilaterales o estenosis vascular renal de un riñón único o dominante, e en los
trasplantados renales.
Hay autores que señalan una interacción negativa de la aspirina con con los IECA[72-74]. Se ha
visto pérdida de los efectos hemodinámicos centrales de los IECA con el uso de aspirina.
Como contrapartida en un estudio en 11.575 pacientes realizado por Leor y col.[75], sobre aspirina
y mortalidad en pacientes tratados con IECA, el uso de aspirina (<260 mg/día) se asoció con
328
menor mortalidad que el tratamiento sin la droga. Estos hallazgos contradicen los estudios que
sugieren atenuación de los efectos beneficiosos de los IECA cuando se usa aspirina.
El estudio WASH (Warfarin or Aspirina Study in Heart Failure Trial), reclutó a 279 pacientes.
Mostró tendencias a peor evolución y a un significativo riesgo de internación por IC en el
grupo aspirina, comparado éste con los grupos warfarina o placebo. Cleland JG, Finlay I,
Jafri S, Sutton G, et al.: The Warfarina/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): a randomized
trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J
2004;148:157-64
Dosis aconsejables de los IECA

Se ha planteado el interrogante sobre si la dosis de IECA en el tratamiento de la IC debe ser alta. Por ejemplo
[5] [56]
en el CONSENSUS la dosis de enalapril fue de 40 mg/día en 2 tomas, en el V-HeFT II fue de 20 mg/día en una
[57]
toma, y en el SOLVD de 20 mg/día en dos tomas, es decir dosis altas.
El estudio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival), sobre 3.164 pacientes de clase
funcional II-IV y con Fr.Ey. =<30%, ha demostrado que las dosis altas de lisinopril (32,5-35 mg), si bien no
disminuyen más la mortalidad que las dosis bajas (2,5-5 mg), provocan una significativa reducción de la incidencia
[76]
de la combinación de muerte y reinternación .
Si se comparan los resultados de “altas dosis” del
Tabla 13-IV. IECA y dosis diarias aconsejadas
ATLAS con los de los ensayos CIBIS II, MERIT-HF, y
IECA Dosis Dosis RALES (ver más adelante), sus beneficios son
inicial mantenimiento. extremadamente modestos. De tal forma, se debe pensar
Benazepril 2,5/d 5-10 x 2 en añadir bloqueantes beta-adrenérgicos antes que
incrementar la dosis del IECA. Y en casos de IC severa
Captopril 12,5 x 3 25-50 x 3 el agregado de espironolactona también evitará recurrir
Enalapril 2,5/d 10-20 x 2 a grandes dosis de IECA.
[77]
Lisinopril 2,5/d 20-40/d Por las razones expuestas Nicklas, Cohn y Pitt
consideran que no se deben usar dosis mayores de
Perindopril 2/d 4-8/d aquellas probadas como efectivas en estudios de
Quinapril 5/d 10-20 x 2 mortalidad en IC controlados por placebo: enalapril 10
Ramipril 1,25-2,5/d 5-10 x 2 mg 2 veces por día, captopril 50 mg 3 veces por día y
lisinopril 10 mg por día.
Cilazapril 2,5-5/d 20-40/d [78]
El estudio NETWORK no demostró relación entre
Trandolapril 2/d 4-8/d dosis de enalapril y evolución clínica, usando dosis de
2,5 mg, 5 mg y 10 mg en cada caso 2 veces diarias, o sea
5 mg/día, 10 mg/día y 20 mg/día, durante 6 meses.
[79]
Para Jorde y col. las dosis de IECA recomendadas no inhiben completamente a la enzima, efecto que si
[80] [81]
puede conseguirse doblando las mismas. Sharpe y Swedberg y Massie proponen altas dosis de
mantenimiento para los distintos IECA en el tratamiento de la IC (Ver Tabla 13-IV)
La optimización de la dosificación de los IECA puede mejorar importantemente las tasas de internación y bajar
[82]
significativamente los costos de atención de los pacientes con IC . La Agency for Health Care Policy and
[83] [84]
Research (AHCPR) así como las guías de AHA/ACC y el ACTION-HF recomiendan una dosis de enalapril =>20
mg/d o su equivalente como tratamiento de primera línea en IC.
Efectos colaterales de los IECA

Tabla 13-V. Efectos colaterales de Enalapril en
IC, en el estudio SOLVD. El primero de los IECA, el captopril,
Efec.colateral. Enalapril Control Valor P pareció en un principio que producía una
Hipotensión 14,8 7,1 <0,0001 serie de efectos perniciosos colaterales,
Hiperazoemia 3,8 1,6 <0,0001 pero después se vio que algunos de
Tos 5,0 2,0 <0,0001
estos estaban vinculados a las dosis
Fatiga 5,8 3,5 <0,0001
utilizadas. Se relataron por ejemplo la
Hiperkalemia 1,2 0,4 0,0002
aparición de neutropenia sumamente
Angioedema 0,4 0,1 <0,05
grave, aún fatal, enfermedad renal
Retiro de droga 15,2 8,6 <0,0001 progresiva con proteinuria en aumento,
Total 28,1 16,0 <0,0001 rashes dérmicos, pérdida del gusto y
angioedema. Actualmente la neutropenia es rara.
329
El angioedema permanece como un riesgo serio aunque muy infrecuente. La incidencia sería
de alrededor del 0,4%. Se presenta como edema subcutáneo de la cara, lengua, faringe y glotis[1].
El mas frecuente efecto colateral es la tos seca persistente y molesta que se presenta en
aproximadamente el 3-22% de los casos[1], más frecuentemente en mujeres. Algunas veces obliga
a suspender el tratamiento. Es probable que se debe a los niveles aumentados de BK, razón por la
cual los bloqueadores del receptor de Ang II no producirían ese indeseable efecto. Hay quienes
sostienen que la tos se mejora en algunos casos puntuales incrementando la dosis del IECA, dado
que podría ser una manifestación de insuficiente tratamiento. Otros sugieren cambiar de inhibidor
como forma de superar el problema.
La hipotensión arterial es un efecto colateral adverso que dificulta la iniciación del tratamiento o
la optimización de dosis, sobre todo en ancianos, o en hiponatrémicos. Se presenta en pacientes
con IC avanzada, tratada con altas dosis de diuréticos. El uso de pequeñas dosis iniciales de
IECA, o evitando transitoriamente el uso de diuréticos, puede permitir establecer la terapéutica.
Cuando se dispone de captopril, que es de corta vida media, las pequeñas dosis con controles
cada 2-4 hs de la presión arterial permiten establecer la dosificación adecuada. Con enalapril la
hipotensión aparece 4-5 horas después de la primera dosis. Ha sido dicho que el perindopril no
provoca descenso tensional con primera dosis
La insuficiencia renal es común en la IC y el empeoramiento de la función renal es un frecuente
efecto colateral del tratamiento con IECA. Es conveniente entonces el control seriado de la
creatininemia. Los IECA tienden a incrementar el potasio sérico a través de la reducción de la
liberación de aldosterona Por eso deben tenerse precauciones con el uso de espironolactona en
casos severos de IC (usar dosis pequeñas de 25 mg/d y hacer control con monogramas
Uso de los IECA en el remodelado luego de IAM, y como prevención secundaria

Una desfavorable evolución del IAM es la remodelación ventricular con aumento del volumen
ventricular. La dilatación es en principio un mecanismo de adaptación, y se presenta en
aproximadamente en el 30% de los infartos. De ese porcentaje el 20% muestra progresión de la
dilatación que lleva a la IC; de allí el uso de los IECA para el tratamiento y/o prevención de la IC.
[7]
En el estudio SAVE , usando en pacientes con IAM captopril (3 a 16 días después del IAM),
asintomáticos con Fr.Ey. =<40%, se observó una reducción de mortalidad del 19% y una
significativa reducción de la aparición clínica de IC. Resultados similares aunque menos
[85] [86] [30,57,62,87]
significativos se obtuvieron en el GISSI-3 y el ISIS-4 . Tanto en el SOLVD como en el
[7,88]
SAVE se observó disminución de la incidencia de IAM en los medicados con IECA por su
disfunción cardíaca.
Es decir que los IECA ocupan un lugar importante en la prevención de la IC en caso de
pacientes que han sufrido un IAM[89]. Se debe fundamentalmente a la acción de la droga,
contrarrestando los efectos del remodelado ventricular y probablemente mejorando la sobrevida.
330
En Tabla 13-VI se enlistan estudios en los que se ha usado IECA, tanto para la prevención
secundaria como para el remodelado ventricular o para tratamiento del IAM, asi como para el
tratamiento de la IC crónica.
Se ha pensado que existen diferencias en los resultados cuando la administración del IECA en
el IAM es hecha precozmente. De allí se han suscitado varios ensayos multicéntricos que han
estudiado ese aspecto.
En el CONSENSUS II se trataron 6090 pacientes usando enalaprilat endovenoso dentro de las 24 horas de
producido el IAM. Al mes y al cabo de 6 meses no hubo diferencias con respecto a mortalidad entre el grupo con la
[90,91]
droga y el placebo . O sea que el tratamiento precoz, dentro de las 24 hs de iniciación del IAM no mejoró la
sobrevida en los 180 días de seguimiento. El estudio se terminó prematuramente por esa causa.
[86]
En el estudio ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) se reclutaron 58.050 pacientes con sospecha
de IAM asignados en forma aleatorizada a captopril o placebo (aparte recibieron nitratos y magnesio) admitidos
dentro de las 24 horas del inicio del IAM, para evaluar los efectos sobre morbilidad y mortalidad a 5 semanas.
Captopril redujo la mortalidad a
5 semanas en 7,19% (p=0,02). Ni
Tabla 13-VI. Ensayos de IECA en IAM: Prevención los nitratos ni el magnesio
secundaria y remodelamiento. NE: No especificado; NS no cambiaron las cifras de
significativo mortalidad. La disminución del
riesgo de mortalidad del 7,19%
Estudio Droga N°pac Durac RR P a las 5 semanas implica una
. % diferencia de 4,9 ± 2.2 menos
muertes por cada 1000
ACE IMIC IECA 100.00 30 d 7 0,004 pacientes tratados por un mes,
0 pero este beneficio absoluto
podría ascender a 10 muertes
AIRE Ramipril 2.006 15 m 27 0,002 menos en subgrupos con
[82]
infarto previo o IC severa . El
AIREX Ramipril 603 3a 36 0,002 beneficio sobre mortalidad se
CATS Captopril 298 3m NE mantuvo a 12 meses (5,4 ± 2,8
casos menos por 1000 tratados
CCS-1 Captopril 13.634 1m NE NS en 12 meses.
En el GISSI-3 hubo un
CONSENSUS Enalapril 6.090 6m NS Susp. reducción de riesgo del 11%,
II usando lisinopril (5 mg per os) y
trinitrato de glicerilo en 18.895
ECCE Captopril 208 4s NE NS pacientes , administrados
FAMIS Fosinopril 285 2a 29 0,04 dentro de las 24 horas del inicio
[85,92]
del IAM . También se
GISSI 3 Lisinopril 6.405 6s 11 0,03 observó el efecto de lisinopril
HEART Ramipril 352 14 d NE <0,05 precoz en el IAM (dentro de las
24 hs) en pacientes con
ISIS 4 Captopril 58.050 5s 7 0,02 diabetes mellitus, obteniéndose
una marcada reducción de la
SAVE Captopril 2.331 42 m 19 0,019 mortalidad a 6 semanas (30% vs
5%) y a 6 meses (20% vs
SMILE Zofenopril 1.156 1a 29 0,01 [93,94]
0%) .
TRACE Trandolap. 1.749 4a 22 0,001 Las evidencias que hemos
destacado, juntamente con la
[88] [94] [36]
del SAVE , la del TRACE , y la del HOPE , permiten decir que los IECA son fundamentales en el manejo del
paciente diabético con un IAM.
El estudio ACE IMIC (Angiotensin-converting-enzyme Inhibitor Myocardial Infarction

[95]
Collaborative Group) es un meta-análisis que englobó a 98.496 pacientes, provenientes de los
[96]
estudios CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4 y CCS-1(Chinese Cardiac Study-1) . Los resultados
permitieron arribar a las siguientes conclusiones: 1) Los IECA deben ser instituidos de inmediato
durante la fase aguda del IAM, juntamente con la medicación de rutina; 2) Los beneficios se
observan durante los primeros días del IAM, indicando que no son consecuencia de acción
favorable sobre remodelamiento; 3) Los beneficios son mayores en los subgrupos de mas alto
riesgo. El riesgo y la contraindicación de los IECA es la hipotensión arterial marcada, como puede
331
verse en ancianos. En este meta-análisis se ha calculado una disminución de la mortalidad para

los primeros 30 días del 7% (2p <0,004). En la Tabla 13-VI se observa la Reducción de Riesgo de
muerte de estos estudios.
[97]
En el SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study) 1.556 pacientes con IAM
recibieron zofenopril o placebo y luego de 6 semanas se observó una reducción de Riesgo Relativo de la
combinación de muerte o IC grave del 34% (p = 0,018). La mortalidad al año fue menor en el grupo zofenopril que
en el control (Reducción de riesgo 29%, p=0,011). Hubo también reducción de la incidencia de IC grave en
pacientes con IAM de cara anterior que tuvieron tratamiento de reperfusión.
[98]
En el CATS (Captopril and Thrombolysis Trial) se investigaron 298 pacientes . El estudio investigó los efectos
del captopril administrado conjuntamente con la trombolisis. Se observó, a los 12 meses, una significativa menor
incidencia de dilatación ventricular y progresión hacia IC, comparando con placebo, sobre todo en pacientes con
IAM de mediano tamaño. Hubo disminución de incidencia de episodios isquémicos posinfarto.
[99]
En el estudio ECCE (Effects of Captopril on Cardiopulmonary Exercise Parameters) se estudiaron 208
pacientes con IAM, y se observó el desarrollo de IC (midiendo consumo de O ) en 4 semanas. Se observó una
2
disminución significativa del riesgo de la combinación muerte y/o IC de más del 10% (p = 0,03).
[7,88]
En el SAVE se redujo la necesidad de hospitalización por IC con una disminución de riesgo del 22%, y con
respecto a mortalidad una reducción de riesgo del 19% (resultados estadísticamente significativos).
[58,94]
En el TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation Study) , donde se estudiaron 1.749 pacientes sobrevivientes
de IAM, se administró trandolapril desde los 3-7 días de iniciado el cuadro. En el seguimiento a 4 años se vio que el
tratamiento con trandolapril reduce las tasas de muerte, mortalidad cardiovascular, muerte súbita y progresión a
IC severa.
[100]
En el estudio HEART (Healing and Early Afterload Reducing Trial), en 352 pacientes con IAM de cara anterior,
usando ramipril precozmente (llegando a la dosis de 10 mg) se obtuvo buen efecto sobre remodelado y
recuperación de la Fr.Ey..
[6,101]
El estudio AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) investigó a 1.986 pacientes con IAM e IC, quienes fueron
asignados al azar a placebo o ramipril 2,5 mg dos veces al día, pasando a las 48 hs a 5 mg dos veces al día. Se hizo
un seguimiento de 15 meses (mínimo de 6 meses), y el objetivo primario fué la mortalidad por toda causa y el
objetivo secundario una mezcla de: tiempo transcurrido hasta el primer nuevo episodio (muerte, progresión a IC
severa/resistente, IAM o stroke). Se buscó además un grupo en el que la mayoría había recibido un diurético o un
vasodilatador alguna vez antes del IAM. No se estudió Fr.Ey. En determinados casos la terapéutica comenzó a los
3-10 días después del IAM.. Hubo una marcada reducción de la mortalidad del 27% (I.C. 95%, 11-40%; p = 0,002).
[58]
El estudio AIREX fue una extensión del AIRE, y reclutó 603 pacientes provenientes del mismo. Se los siguió
por un mínimo de 42 meses y un promedio de 59 meses. Al terminar el estudio hubo muerte por toda causa en el
38,9% de los 301 que recibieron placebo y en 27,5% de los 302 pacientes que recibieron ramipril, representando
una RRR(Reducción Relativa de Riesgo) del 36% (p=0,002) y una RAR (Reducción Absoluta de Riesgo) del 11,4%.
Esos resultados indican que la administración de ramipril a pacientes con IC después de infarto de miocardio
proporciona un gran y sostenido beneficio.
[102]
Foster, Johnson, Barilla y col. han encontrado en sus investigaciones en pacientes que
sufrieron un IAM, y que tenían una Fr.Ey. <40%, que el tratamiento con IECA luego del IAM
mejora la función ventricular en presencia de: 1) una disminución de la relación entre masa y
volumen de la cámara ventricular; 2) una disminución de la relación entre espesor de pared y
volumen ventricular del
Tabla 13-7 N° episodios prevenidos por
Eventos cada 1000 pacientes tratados miocardio no infartado; y 3) un
por 4 a 5 años con ramipril.
aumento del estrés de pared de
Muertes 18
IM 16 fin de sístole. Estos hechos
Procedimientos 26 indican que ante el uso de IECA
revascularización
el VFD significativamente
IC 26
Paro cardiaco 5 incrementado no es balanceado
Complicaciones Diabéticas 12 por un aumento de masa
Nueva diabetes 16 ventricular o del espesor de
N°total de eventos prevenidos 128 (NNT=8)
pared, señalando hipertrofia
N°de personas en las que es 59 (NNT=17)
prevenido un episodio (NNT: N° inadecuada; pero pese a lo
necesario de tratar)
señalado, la Fr.Ey mejoró
332
sustancialmente son el IECA. ¿Podrá ser entonces que los IECA aumenten la sensibilidad al calcio
de las miofibrillas ?. Este es uno de los aspectos que deberán investigarse en el futuro.
El estudio CARMEN (Carvedilol Ace inhibitor Remodelling Mild CHF EvaluatioN)[103] fue el
primer estudio en comparar en pacientes con IC los efectos de un IECA (enalapril) sobre el
remodelamiento ventricular, con un bloqueante beta-adrenérgico (carvedilol),. Se reclutaron 572
pacientes, en su mayoría de Clase funcional II (NYHA). La combinación de las drogas
mencionadas produjo una reducción del Indice de VFS de VI en 18 meses de aproximadamente 6
ml/m² (P<0,002). La mortalidad fue similar en los grupos de tratamiento. Este estudio sugiere que
la combinación de un bloqueante beta con un IECA es la mejor opción para la mayoría de los
pacientes.
Flather, Yusuf, Köber, Pfeffer y col.[104], en un meta-análisis de los estudios
SAVE,AIRE,TRACE y SOLVD, publicado en el año 2.000, señalaron: “En pacientes con
disfunción ventricular izquierda después de IAM, hubo una disminución del 28% de las
tasas de muerte, infarto de miocardio e internaciones en aquellos tratados con inhibidores
de la ECA. La Reducción Relativa de Riesgo implica la prevención de por lo menos un
episodio en 70 pacientes por cada 1.000 pacientes tratados. Los mayores beneficios se
vieron en los enfermos con más baja Fr.Ey. Los beneficios de los IECA se observan
fundamentalmente en los infartos grandes, proclives a dilatación ventricular. Los
resultados beneficiosos de los IECA no se modificaron por la administración coetánea de
aspirina. Se observó un efecto favorable aditivo cuando se usaron IECA en pacientes que
estaban recibiendo beta bloqueantes. Este y otros trabajos demuestran palmariamente que
el uso de los IECA después de IAM aporta claros beneficios a un amplio espectro de
pacientes…
En un estudio observacional de Aronow, Ahn y Kronzon[105], 196 hombres y 281 mujeres con IM
previo y disfunción ventricular izquierda asintomática (Fr.Ey. <=40%) fueron seguidos
prospectivamente, observándose la incidencia de nuevos episodios coronarios y de IC, y su
relación con la medicación que mantenían. El 22% recibió solamente bloqueantes beta-
adrenérgicos(BB), el 19% solamente IECA, el 28% BB más IECA, y el 31% ninguna de las dos
drogas.. Hubo una reducción de nuevos episodios coronarios del 25% con tratamiento con sólo
BB, del 17% con sólo IECA y del 37% con el tratamiento de BB más IECA. Hubo una significativa
reducción del desarrollo de IC del 41% con solamente BB, del 32% con sólo IECA, y del 60% con
la combinación BB con IECA.
Efectos antiateroscleróticos de los IECA

[106]
Anticipándose a estudios posteriores Kiowski, Sutsch y Dosseger sugirieron en 1996 que
los IECA pueden reducir la incidencia de reinfarto al prevenir la ruptura de placa y la formación de
trombo. A través de un meta-análisis que abarcó a distintos ensayos (CONSENSUS, SOLVD, V-
HeFT, SAVE, AIRE, SMILE) afirmaron que los IECA son efectivos no solamente porque
333
mejoran los síntomas sino también porque previenen la progresión de la disfunción

ventricular, reducen la mortalidad y probablemente estabilizan el proceso aterosclerótico.
Los ensayos QUIET, HOPE, MICRO-HOPE, SECURE, EUROPA y PEACE, aunque no
referidos estrictamente a IC, se relacionan con la posibilidad de efecto antiaterosclerótico de los
IECA.
[108]
Yusuf dice en una reciente Editorial: “el estudio HOPE tiene importantes implicancias clínicas, de
investigación y de salud pública. Las aplicaciones del estudio probablemente mejorarán la salud de millones y
aportarán una guía para futuros desarrollos terapéuticos de la enfermedad cardiovascular áterotrombótica y la
diabetes.”
[107]
El QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) evaluó el efecto antiaterosclerótico del quinapril después de
intervenciones coronarias por cardiopatía isquémica y aterosclerosis coronaria. Se estudiaron 1.750 normotensos
sometidos a angioplastia o aterectomía, con cifras normales de LDL y Fr.Ey >40%. No se apreciaron diferencias en
tasa de reestenosis entre grupo quinapril (20 mg/d) y grupo placebo, luego de 3 años de seguimiento. Pero los
pacientes con LDL aumentado que recibieron placebo tuvieron una más rápida progresión de aterosclerosis que
los tratados con quinapril (sin diferencias estadísticamente significativas).
[36-39,108]
El HOPE, que hemos analizado previamente , ha demostrado en forma concluyente que
el ramipril reduce el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y ACV. Además: 1)
disminuye la necesidad de revascularización; 2) disminuye el desarrollo de nueva IC; 3) disminuye
la presencia de nefropatía diabética; 4) disminuye los nuevos diagnósticos de diabetes. Los
efectos favorables no serían consecuencia de la acción hipotensora del ramipril, aunque se
asemejan a los obtenibles con hipotensores en pacientes hipertensos.. El número de episodios
prevenidos por cada 1.000 pacientes tratados es muy importante, según puede verse en la Tabla
13-VII
[38]
El MICRO-HOPE , es un subestudio del HOPE, para evaluar el efecto del ramipril en la evolución
cardiovascular y microvascular de pacientes con diabetes mellitus. Se seleccionaron 3.577 pacientes mayores de
55 años de edad, con diabetes e historia de enfermedad cardiovascular, que recibieron hasta 10 mg diarios de
ramipril y 400 UI/día de vitamina E, en un seguimiento a 4,5 años (el estudio fue suspendido por el Consejo Asesor
en función de los evidentes beneficios de la droga). El ramipril bajó el riesgo del punto final combinado (IM, stroke,
muerte cardiovascular) en un 25% (IC 95% 12%-36%, p=0,0004); IM en 22%(p=0.01); stroke en 33%; muerte
cardiovascular en 37%(p=0,0001), revascularización en 17%; y nefropatía manifiesta en 24%(p=0.027). También se
redujo la tasa de aparición de IC (p=0,019). Es decir que el ramipril fue beneficioso para prevención de episodios
cardiovasculares y nefropatía manifiesta, más allá de su efecto hipotensor, mostrando propiedades protectoras
vasculares y renales en diabéticos.
[40]
También hemos mencionado al SECURE , subestudio del HOPE que muestra que el ramipril previene la
[35]
progresión de la ateroesclerosis carotídea .
El estudio EUROPA[109] (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in

stable coronary Artery disease) reclutó 12.218 pacientes con enfermedad coronaria de 24 paises
de Europa, los que fueron asignados al azar a 8 mg/d de perindopril o placebo. El 64% había
tenido un IM previo, el 61% tenía evidencias angiográficas de enfermedad coronaria, el 55% había
sido revascularizado. No presentaron IC o disfunción ventricular. De esa población fueron
asignados al azar 6.110 a perindopril (8 mg una vez por día) y 6.108 a placebo. El punto final
primario combinado fue mortalidad total, IM no fatal, angina inestable y paro cardiaco con
reanimación exitosa. El 12% de los pacientes eran diabéticos. Los del grupo perindopril alcanzaron
el punto final primario en un 20% menor que el grupo placebo (P = 0.0003)[110].
[111]
En el estudio PEACE (Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition trial) se
investigaron 8.290 pacientes con enfermedad coronaria y Fr.Ey.>40%, asignados al azar a trandolapril (4 mg/d) o
placebo durante 5 años, con control a doble-ciego; los pacientes recibían tratamiento convencional con aspirina,
hipolipemiantes, bloqueantes beta-adrenérgicos y antagonistas cálcicos. El punto final primario fue mortalidad
cardiovascular, IM no fatal o revascularización. El seguimiento fue de 4,8 años (promedio). La hipótesis era que los
pacientes con enfermedad coronaria estable y función ventricular normal o ligeramente disminuida obtienen
beneficios por el aditamento de IECA a la terapia moderna convencional. La incidencia del punto final primario fue
del 21,9% en el grupo trandolapril y de 22,5% en el grupo placebo (P=0,43; no significativa). La conclusión final fue
334
que no obtuvieron evidencias de que la añadidura de IECA aporte ulteriores beneficios disminuyendo muerte por
causas cardiovasculares, o infarto de miocardio, o revascularización
Cuadro 13-3. Efectos protectores de los IECA y BRA[109]. Bloqueadores del

1. Vasodilatadores
Reducción de la Presión arterial Receptor de la Ang II (
Disminución de poscarga
BRA)
2. Antiproliferativos
Disminución crecimiento celular La angiotensina (Ver
Reducción remodelado ventricular
Reducción remodelado vascular Capítulo 4) ejerce su acción a
Reducción crecimiento matriz extracelular través de receptores
3. Antiadrenérgicos
específicos: el receptor AT-1 y
4. Natriuréticos
5. Reducción de precarga (venodilatación) el receptor AT-2. Los AT-1 se
6. Antitrombóticos y fibrinolíticos (sólo los IECA) encuentran en la corteza y
7. Activación de AT.2
Antagonismo de proliferación neointimal médula de las suprarrenales, en
Antagonismo de hipertrofia ventricular el cerebro, riñón, músculo liso
[112-114]
vascular y corazón ;
Angiotensinógeno Willebheimer R. et al
EurHeart J 1999;20:997
mientras que los receptores AT-
RENINA
IECA
Angiotensina I 2 se encuentran en tejidos
Catepsina. fetales y su número disminuye
Quimasa.
ECA Bradicinina
después del nacimiento,
CAGE
Angiotensina II encontrándose en los mismos

BRA RECEPTOR
Productos
BK II
órganos que los AT-1, y también
Inactivos
en el cerebelo y en los vasos
RECEPTOR AT1 RECEPTOR AT2 ON
glomerulares del riñón. Figura
VASODILATACION
13-4.
VASOCONSTRICCION ANTIPROLIFERACION
DIFERENCIACION CEL. DIURESIS/NATRIURESIS
RETENCION SAL/AGUA
REMODELACION REPARACION TISULAR ANTI-
ANTI-REMODELACION El receptor AT-1 recibe a la
Figura 13-4. Formación de Ang II. Vias habituales y alternativas, Ang II, y por medio de la
Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y ON
proteína Gq activa la fosfolipasa
C- quien va a hidrolizar al fosfatidilinositol-difosfato generando inositol-trifosfato (IP3) y
diacilglicerol. En el músculo liso vascular la hidrólisis de la fosfolipasa C- se produce por medio
++
de tirosina. El IP3 provoca aumento de entrada de Ca en la célula, mecanismo que aumenta la
contractilidad. En la rata se han descripto dos isoformas del receptor AT-1 : AT-1a y AT-1b, siendo
la primera la predominante en el MLV , corazón y pulmón e hipotálamo . El primer antagonista del
receptor AT-1 descubierto fue el losartán, molécula no peptídica. Actualmente se conocen
además, el valsartán, el irbesartán, el telmisartán, el eprosartan, el candesartán cilexetil y el
olmesartan medoxomil, mas algunos otros aún sin nombre químico, en Fase I o II de investigación.
335
Estos inhibidores del receptor AT-1 o antagonistas del receptor de Ang II (AIIa) han sido
introducidos en la práctica como hipotensores, siendo más reciente su uso en el tratamiento de la
IC. Actualmente se los denomina en inglés ARB (Angiotensin Receptor Blocker), en vez de AIIa y
en nuestra exposición los llamaremos BRA (Bloqueadores del Receptor de Angiotensina)
Comparten con los IECA efectos protectores cardíacos (Cuadro 13-3) como lo señalan Huber y
[115]
col. .
Cuadro 13-4. Actividades mediadas por AT.1 Los IECA producen acumulación de
y AT.2[116] BK, la cual estimula la producción de ON
Receptor AT.1 Receptor AT.2
y de PGI2, que es responsable de la tos
*Vasoconstricción *Estimula apoptosis
*Síntesis/liberación *Antiproliferativo y del edema angioneurótico. Al
aldosterona *Diferenciación, desarrollo
+
*Reabsorción renal de Na embriológico disminuirse la transformación de Ang I en
*Crecimiento cardiaco *Crec. células endoteliales
*Proliferación CMLV *Vasodilatación Ang II, desaparece la retroalimentación
*Facilitación actividad
SNS negativa de la Ang II sobre la renina, con
*Aumento actividad SNS
*Liberación vasopresina lo cual hay mayor producción de Ang II
*Disminución flujo renal
*Inhibición renina que vuelve a niveles normales. Cuando
se utiliza a los BRA se produce aumento
de Ang II, habiéndose supuesto que este exceso podría activar a los receptores AT.2. Es decir que
tanto con los IECA como con los BRA hay niveles normales o algo elevados de Ang II.
Los inhibidores de AT-1 bloquean los efectos cardiovasculares de la Ang II. Ver Cuadro 13-4,
[116]
tomada de Johnston y Risvanis .
[117]
Dickstein, Chang y col. han comparado los efectos de losartan y enalapril sobre el estado
clínico y el desempeño de ejercicio en pacientes con IC moderada o severa. No se presentaron
diferencias significativas en la capacidad para ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos),
estado clínico (índice disnea-fatiga) y activación neurohumoral (evidenciable por niveles de N-A,
PNA). Los resultados que obtuvieron sugieren que ambas drogas son de comparable eficacia y
tolerancia en el tratamiento a corto plazo de IC congestiva severa.
La Ang IV provoca regulación hacia arriba de la expresión de PAI-1 y estimula su secreción.
Mehta JJ, Li DY, Yang H, Raizada MK.: Angiotensin II and IV stimulate expression and
release of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured human coronary artery endothelial
cells. J Cardiovasc Pharmacol 2002;39:789-94
------------------------------------------------------
Pese a una misma reducción de la presión arterial, los IECA producen mayor reducción de
PAI-1 que los BRA, en pacientes hipertensos con resistencia a la insulina.. Brown NJ,
Kumar S, Painter CA, Vaughan DE.: ACE inhibitiion versus angiotensin type 1 receptor
antagonisma: differential effects over PAI-1 over time. Hypertension 2002;40:859-65
----------------------------------------------------------
Los BRA producen estimulación del receptor AT2, que puede ser menos beneficiosa que lo
que ha sido propuesto y en algunas circunstancias hasta puede ser perjudicial,
produciendo promoción de crecimiento, fibrosis e hipertrofia, efectos proinflamatorios y
aterogénicos. En ratones transgénicos la sobreexpresión crónica de AT2 es causa de
disminución de la contractilidad miocítica, dependiente tanto de calcio y del pH como en
respuesta a la Ang II. En humanos la sobreexpresión de AT2 se asocia con mayor hipertrofia
cardiaca, y se ha demostrado un papel crítico del mismo en el desarrollo de miocardiopatía
dilatada. Hay estudios que vinculan la ruptura de placa a aumento de la MMP-1 consecutiva
336
a estimulación del receptor AT2, y a apoptosis celular en la placa. Es también probable que
exista un incremento de PAI-1, a consecuencia de activación del receptor AT4, por parte de
los BRA. El losartan tiene un metabolito que inhibe a la COX-2, y asi inhibe la producción de
PGI2. El estudio VALUE encontró que el valsartan se asoció con un aumento significativo
(15%) de infarto de miocardio (IM), comparado con amlodipina, en pacientes hiper6ensos de
alto riesgo. En el CHARM Alternative el candesartan se asoció con un significativo
incremento del 52% de IM comparado con placebo. Strauss MH, Hall AS.: Do angiotensin
receptor blockers increase the risk of myocardial infarction?. Circulation 2006;114:838-54
[118]
En el Losartan Pilot Exercise Study se observó buena tolerancia al losartan y efectos similares - en relación
a tolerancia al ejercicio - a los obtenidos con enalapril
Tanto el losartán como el enalapril aumentan en forma similar el consumo pico de oxígeno y la tolerancia al
[119,120]
ejercicio en los pacientes con IC; además estas drogas actúan sinérgicamente .
[121,122]
En el estudio ELITE I (Evaluation of Losartan in the Elderly ) se encontró que el losartán fue superior a
captopril en relación a efectos sobre: a) mortalidad total; b) mortalidad total y/o internación por IC; y c) internación
por cualquier causa; sin embargo esos puntos finales fueron secundarios, siendo el punto final primario la
tolerancia a las drogas investigadas. En ese estudio apareció inesperadamente en el análisis estadístico una
[121]
marcada menor mortalidad con losartán comparado con captopril . Pero este resultado se comunicó pese a que
la mortalidad no había sido designada como punto final en el diseño del estudio. Este resultado tuvo amplia
repercusión, motivando cambios sustanciales en los tratamientos, sobre todo en ancianos.
El hecho que por diseño el ELITE I no investigaba mortalidad, pero que en sus resultados aparecían
[123]
modificaciones sustanciales de la misma, motivó la realización del ELITE II , probablemente con la idea de
evaluar con estrictez estadística los resultados del ELITE I. Se reclutaron 3.152 pacientes con IC, clase funcional II-
IV, mayores de 60 años, y Fr.Ey. =<40%, que fueron aleatorizados a captopril o losartán. El seguimiento promedio
fue 555 días. No se observaron diferencias significativas en mortalidad por toda causa (11,7% losartan vs 10,4%
captopril, mortalidad annual promedio) o MS o paros cardiacos reanimados entre los dos grupos de tratamiento.
Los pacientes del grupo losartán tuvieron significativos menores efectos secundarios.
Según Di Bona el losartán mejora la regulación barorrefleja cardíaca de la actividad simpática renal en
[124]
pacientes con IC, con aumentada capacidad de excreción de cargas de sodio y agua .
Los BRA empleados aisladamente no consiguen los mismos efectos de los IECA y los IECA no
llegan a inhibir mas del 70% de la producción de Ang II, pues hay caminos alternativos de su
producción que no requieren la enzima; pero usando ambas sustancias conjuntamente se
obtendrían efectos aditivos con beneficios significativos de la geometría ventricular y de la función,
[125]
y además modulación de la actividad neurohormonal .
De allí la idea de combinar los efectos de los IECA con la de los BRA, buscando una supresión
[125-127]
mas completa del SRA .
[127]
Krombach y col. han combinado un BRA, el valsartán, con un IECA, el benazaprilat, en un modelo de IC
experimental por marcapaseo en el cerdo, y sus resultados indican que en la IC en desarrollo la combinación de
esas drogas disminuye la resistencia periférica y mejora la distribución de flujo regional , en mayor grado que cada
droga separadamente. Las drogas combinadas confieren un singular beneficio en este tipo de IC.
[128]
Spinale y col. , del mismo grupo de investigadores que Krombach y usando el mismo modelo experimental,
han estudiado si los efectos de los IECA en la IC en desarrollo se deben exclusivamente a la reducida activación
del receptor AT-1, y si la combinación de estas drogas con los BRA confiere mayores beneficios en el síndrome. El
marcapaseo crónico a frecuencia rápida provoca dilatación ventricular izquierda y falla de bomba. El BRA no
atenúa el grado de dilatación, y no mejora la fracción de acortamiento y el volumen sistólico. Pero combinando el
valsartán con el IECA se logra reducción de la dilatación ventricular y mejoría de la función cardíaca (mejor
fracción de acortamiento y mejor volumen sistólico). Con ambas drogas disminuye la postcarga, como también la
presión pulmonar. Se observa disminución de la frecuencia cardíaca probablemente por reducción del tono
simpático. Con respecto a los niveles de N-A, el IECA causa una significativa reducción de sus niveles, pero no
pasa lo mismo con el BRA, que no muestra efectos sobre la N-A. Ninguna de las drogas separadamente tuvo
acciones inhibitorias sobre el endotelín que se muestra elevado en este tipo de IC, pero sí si son administradas
conjuntamente. La combinación de las drogas también produce efectos favorables de descenso de la aldosterona.
[129]
Spinale y col. han demostrado (en el cerdo marcapaseado) que el bloqueo combinado con IECA y BRA
normaliza la duración del potencial de acción miocítico y produce efectos beneficiosos sobre la contractilidad del
músculo cardíaco. Los BRA no reducen o impiden la dilatación ventricular, mientras que los IECA atenúan la
dilatación significativamente. O sea que el valsartan no interviene favorablemente en el remodelamiento, pero si lo
hace el IECA. La conclusión final es que en los experimentos mencionados el valsartan no confiere efectos
protectores similares a los de benazaprilat con respecto a función y geometría ventriculares, pero que la
[129]
combinación de ellos aporta importantes beneficios adicionales .
[130]
En nuevos estudios de este grupo de investigadores , se ha encontrado que una baja dosis de BRA reduce
las resistencias vascular sistémica, pulmonar y coronaria. Cuando se pone al animal con IC en ejercicio la
administración de dosis tanto bajas como altas de valsartán provoca reducción de la resistencia coronaria. La
dosis alta de valsartán durante ejercicio causa reducción del flujo parenquimatoso pulmonar y muscular
337
esquelético, e incrementa los niveles plasmáticos de endotelín-1. Esto significa que la actividad elevada de los
[130]
receptores AT-1 se presenta tanto en reposo como en ejercicio . La mejoría del flujo miocárdico indica que éste
está reducido en este modelo experimental, sin necesidad de obstrucciones coronarias. Esta isquemia relativa
provocada por marcapaseo influye lógicamente sobre el desempeño del ventrículo. Serían entonces los receptores
AT-1 y la hiperactividad de la Ang II los responsables de este aumento de resistencia coronaria. Se ha investigado
con bajas dosis no hipotensoras para evitar el efecto hemodinámico de la disminución de presión de perfusión
sobre la circulación coronaria. El valsartán (baja o alta dosis) no modificó el flujo renal o de músculos esqueléticos
durante ejercicio.
[125,128-130]
Con el desarrollo de IC por marcapaso en el cerdo que venimos viendo , se ha observado incremento
importante de los niveles plasmáticos de endotelína, que se correlaciona con el grado de aumento de la
[131-133]
resistencia vascular pulmonar .
[134]
El RESOLVD (The Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction
Pilot Study)es un ensayo sobre bloqueo neurohormonal en IC usando: un BRA, el candesartan
cilexetil; un IECA, el enalapril; y un bloqueante beta-adrenérgico, el metoprolol. Los objetivos
primarios del Estadio I fueron determinar la eficacia ( a través de la prueba de 6 minutos de
caminata) e inocuidad del candesartan, por separado, y en combinación con enalapril, versus
enalapril como única droga. Los objetivos secundarios fueron determinar el efecto de las
combinaciones mencionadas sobre las neurohormonas, la función ventricular, los síntomas y la
calidad de vida. En el Estadio II -con los mismos objetivos - se observó el efecto de añadir
metoprolol o placebo a las anteriores medicaciones. Los pacientes reclutados fueron sintomáticos
de clase funcional II-IV, con Fr.Ey. <40% y que podían recorrer una distancia de caminata en 6
minutos de hasta 500 mts. Los resultados del RESOLVD I han mostrado que no hay diferencias
entre los grupos con una droga con respecto a capacidad para ejercicio, deterioro sintomatológico
o calidad de vida; el tratamiento combinado sin embargo logró niveles más bajos de aldosterona,
mayor reducción de la presión arterial, mejoría de la Fr.Ey., disminución de la dilatación cardíaca,
y mayor reducción de ANP y de BNP, que lo que se consigue con las drogas por separado. No
hubieron diferencias significativas en mortalidad, empeoramiento de la IC o internaciones. El
RESOLVD II, o sea agregando metoprolol, mostró después de 6 meses buena tolerancia de la
droga pero sin mejoría alguna en la prueba de 6 minutos, clase funcional de la NYHA o los
puntajes de calidad de vida. Si hubo un significativo aumento de la Fr.Ey, y prevención de la
[135]
dilatación cardíaca con metoprolol .
El RESOLVD fue interrumpido dos meses antes de completarse debido a preocupaciones de
su Comité de Seguridad Externa y Eficacia acerca del aumento de mortalidad y morbilidad con la
monoterapia con candesartán[136,137]. Los hallazgos principales fueron la ausencia de apreciables
diferencias entre los tratamientos con respecto a desempeño de ejercicio, clase funcional (NYHA)
o calidad de vida. Hubo tendencia a mayor número de eventos en el grupo de candesartán o en el
candesartán combinado con enalapril, que en el grupo de enalapril como monoterapia. La
combinación de candesartán y enalapril previno los incrementos de volumen ventricular que se
observaron cuando se usaron aisladamente cada droga. También con la combinación se vieron
menores niveles de aldosterona y de Péptido Natriurético Miocárdico Cerebral (PNMC)[137].
Los Investigadores del Estudio Piloto RESOLVD señalan, como conclusión de su estudio[138]:
Candesartán es tan efectivo, seguro y tolerable como enalapril en pacientes con IC sintomática. La
combinación de candesartán y enalapril parece ser más beneficiosa para prevenir la dilatación
ventricular y suprimir la activación neurohormonal que cada droga por separado.
338
Un estudio que despertó grandes expectativas fue el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure
Trial)[139], cuyos resultados se publicaron en el año 2002. El Val-HeFT fue un estudio con
asignación al azar a valsartan (160 mg 2 veces diarias) o placebo, doble-ciego, que reclutó a
5.010 pacientes con IC de ambos sexos mayores de 18 años, de clase funcional de la NYHA II-IV,
que estaban clínicamente estables y que estaban recibiendo un tratamiento que incluía IECA
(93%), diuréticos(86%), digoxina (67%) y bloqueantes beta-adrenérgicos (36%) por al menos dos
semanas. Los pacientes debían tener una Fr.Ey. <40% y un índice Diámetro Diastólico de
VI/superficie corporal >2,9 cm/m². Valsartan redujo significativamente mortalidad y morbilidad y
mejoró signos y síntomas cuando fue añadido al tratamiento convencional. Pero hubo una
observación de un efecto adverso afectando la sobrevida en el subgrupo que recibía valsartán,
IECA y bloqueante beta adrenérgico, creando preocupación acerca de la inseguridad de esta
combinación.
Del total de pacientes del Val-HeFT hubo un grupo de 366 pacientes que no habían sido
tratados o no estaban siendo tratados con IECAs. Tanto la mortalidad por toda causa como la
morbimortalidad en pacientes con IC no tratados con IECA se vio significativamente reducida en
el grupo valsartan demostrando ser un tratamiento efectivo en los los pacientes intolerantes a los
IECA.[140].
Según el registro SPICE (Study of Patients Intolerant of Converting Emzyme inhibitors)[141]
aproximadamente el 20% de los pacientes con función ventricular izquierda deprimida no reciben
IECA a consecuencia de intolerancia a la droga.
Otros estudios importantes sobre los BRA son el OPTIMAAL, el CHARM, el VALIANT, el HEAL, el
ONTARGET y el TRASCEND..
En el OPTIMAAL(OPtimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist
Losartan)[142,143] se evaluó si el losartan (50 mg/día) fue superior o no inferior al captopril (150
mg/día) en una población de pacientes de alto riesgo, posinfarto de miocardio. El estudio fue
multicéntrico, a doble ciego, controlado por captopril. La población inicialmente se calculó en 5.000
pero alcanzó a 5.477 pacientes, mayores de 49 años de edad, con IC durante la fase aguda del
IAM o con un nuevo infarto Q anterior o reinfarto. Se excluyeron los tratados con un IECA o una
BRA.Los pacientes fueron seguidos hasta que ocurran 937 muertes. El punto final primario fue
mortalidad (por toda causa). Los puntos finales secundario y terciario fueon muerte súbita (MS) (o
reanimado luego de MS) y reinfarto (fatal o no). El seguimiento duró 2,7 años, durante el cual
hubieron 946 muertes, 763 reinfartos, 272 ACV y 3.580 hospitalizaciones por toda causa.
El estudio OPTIMAAL[143] mostró una ligera tendencia a favor del captopril, y no se pudo
demostrar que losartan sea igual o mejor que el captopril. Ver Tabla 13-VIII. Se ha aducido que las
dosis usadas de losartan fueron excesivamente bajas.
El estudio STRETCH (The Symptom, Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan
Cilexetil in Heart Failure) comparó candesartán (4; 8; ó 16 mg/día)con placebo en IC, en 844
pacientes que no recibían IECA, con Fr.Ey entre 30 y 45%, en clase funcional NYHA II-II;
siendo el punto final duración de ejercicio. Hubo un significativo aumento de la tolerancia al
339
ejercicio con la dosis de 16 mg/día. El estudio SPICE (The Study of Patients Intolerant of
Converting Enzyme Inhibitors) enroló 270 pacientes intolerantes a los IECA, con síntomas
clase II-IV y Fr.Ey.<35%, comenzando con 4 mg/día de candesartan para llegar a una dosis
de 16 mg/día, siendo el punto final la tolerancia al tratamiento. No hubo diferencias entre
droga y placebo. Tampoco hubo diferencias en eventos cardiovasculares o en clase
funcional. Theal M, Demers C, McKelvie RS.: The role of angiotensin II receptor blockers in
the treatment of heart failure patients. CHF 2003;9:29-34
Tabla 13-VIII. Estudio OPTIMAAL, resultados En el estudio VALIANT

Punto final Losartan Captopril RR (95% CI) p (Valsartan, Captopril or Both in Acute
(%) (%) Myocardial Infarction Compliocated By
Muerte 18.2 16.4 1.13 (0.99- 0.069
Heart Failure, Left Ventricular
1.28)
[144]
Muerte/IAM 27.2 25.2 1.10 (0.99- 0.085
Dysfunction, or both) , a pacientes
1.22) que dentro de los últimos 10 días
Muerte cv 15.3 13.3 1.17 (1.01- 0.032 habían padecido un IAM y recibían
1.34)
tratamiento convencional, se los asignó
ACV 5.1 4.8 1.07% (0.84- 0.587
al azar a tratamiento adicional con
1.36)
valsartan (4.909 pacientes); valsartan
más captopril (4.885 pacientes); captopril (4.909 pacientes). El punto final fue muerte por cualquier
causa. En el seguimiento de 24,7 meses promedio fallecieron 979 pacientes en el grupo valsartan,
941 pacientes en el grupo valsartan más captopril y 958 pacientes en el grupo captopril. No
hubieron diferencias estadísticas entre los grupos. El grupo valsartan-captopril tuvo mayor
frecuencia de eventos adversos. La conclusión fue que el valsartan es tan efectivo como el
captopril en pacientes de alto riesgo después de haber padecido un iAM. La combinación de
valsartan con captopril aumenta el número de efectos adversos sin mejorar la sobrevida.
Muy importantes resultados se han obtenido en el estudio CHARM (Candesartan in Heart
Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM): Rationale and design)[145,146]
fue programado para investigar la utilidad clínica del BRA, candesartan cilexetil, en un amplio
espectro de pacientes con IC. El ensayo incluyó disfunción sistólica o función sistólica conservada.
Se dividió en tres ramas o brazos: 1) El CHARM alternativo (alternative), con pacientes con
disfunción ventricular izquierda (DVI) con intolerancia para los IECA; 2) El Charm añadido (added)
en pacientes con DVI que estaban recibiendo IECA y a los que se les añadió candesartan; y 3) El
CHARM preservada (preserved), en pacientes con función sistólica preservada (Fr.Ey- >40%). El
punto final combinado fue la mortalidad cardiovascular o la internación por IC. Ver resultados de
las tres ramas del CHARM en la Tabla 13-IX.
Tabla 13-IX. Resultados principales del CHARM alternativo (Alternative)
340
Punto final Candesartan % Placebo % Hazard Ratio Valor de p

N° pac. 1.013 N° 1.015
Muerte CV 33,0 40,0 0,70 (0,60-0,81) <0,0001

/Internación por IC
Muerte CV 21,6 24,8 0,80 (0,66-0,96) 0,02
Internación por IC 20,4 28,2 0,61 (0,51-0,73) <0.0001
Resultados principales del CHARM añadiendo BRA a IECA (Added)

N° pac. 1.276 N° 1.272
Muerte CV 37,9 42,3 0,85 (0,75-0,96) <0,01

Muerte CV 23,7 27,3 0,83 (0,71-0,97) 0,021
Internación por IC 24,2 28,0 0,83 (0,71-0,97) 0,018
Resultados principales del CHARM en pac. con FV preservada (Preserved)

Punto final Candesartan % Placebo % Hazard Ratio Valor
N° pac. 1.514 N° 1.509 de p
Muerte CV 22,0 24,3 0,86 (0,74-1,00) 0,051

Muerte CV 11,2 11,3 0,95 (0,76-1,16) 0,635
Internación por IC 18,3 18,3 0,84 (0,70-1,00) 0,047
El estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial)[147] es un mega-estudio doble ciego, con grupo paralelo, con tres brazos de
tratamiento: 1) telmisartan (80 mg); 2) ramipril (10 mg) y 3) telmisartan + ramipril (80 y 10 mg,
respectivamente). La población será de aproximadamente 23.400 pacientes, y el seguimiento 5,5
años. El TRASCEND (Telmisartan Randomized ASsessment Study in Angiotensin-Converting
Enzyme inhibitor-intolerant patients with Cardiovascular Disease) comparará tratamiento de
telmisartan versus placebo en aquellos que no toleren los IECA (5.000 pacientes).

N° pac. 3.803 N° 3.796
Mortalidad por toda 23,3 24,9 0,90 (O,82-0,99) 0,032
causa
Muerte CV + 30,2 34,5 0,82 (0,75-0,88) <0,0001
341
Internación por IC
Muerte CV 18,2 20,3 0,87 (0,76-0,96) 0,006
Internación por IC 19,9 24,2 0,77(0,70-0,84) <0,0001
Resultado final del CHARM, uniendo las tres ramas
Los BRA en diabetes y en las nefropatías

Es importante considerar los efectos de los BRA en la diabetes, patología que interviene, se
asocia y complica la enfermedad aterosclerótica coronaria, la HTA y es causa de miocardiopatía, o
sea que es una enfermedad concurrente o agravante en la IC. Las medicaciones que la mitiguen o
la prevengan, tendrán efecto favorable preventivo o terapéutico en la IC. Las nefropatías, de
origen diabético o por otras etiologías, también deben ser consideradas en la discusión sobre
tratamiento de la IC.
Brenner y col, en representación del ensayo RENAAL[148](Reduction of Endpoints in NIDDM
with the Angiotensin II Antagonist Losartan) comunicaron los resultados de los efectos del
losartán sobre la evolución de 1.513 pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 y nefropatías,
comparando con placebo. El seguimiento fue de 3.4 años (el estudio fue suspendido
prematuramente). El punto final primario fue la combinación de que el paciente duplique el nivel de
creatinina inicial, presente enfermedad renal terminal o muerte. El punto final secundario incluyó
una combinación de morbilidad y mortalidad por causas cardiovasculares, proteinuria y tasa de
progresión de la enfermedad renal. 327 pacientes del grupo losartan alcanzaron el punto final
primario, mientras que en grupo placebo lo alcanzaron 359. Es decir que losartán redujo la
incidencia del punto final primario en un 16% (p=0,002); la reducción de la duplicación del nivel de
creatinina fue del 25% (p=0,006) y la de insuficiencia renal terminal del 28% (p=0,002), pero no
tuvo efectos sobre mortalidad. Como punto final secundario la morbimortalidad fue similar en
ambos grupos, y la proteinuria disminuyó en un 35% en el grupo losartan.
El AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension)[149] comparó los efectos
de amlodipina, metoprolol y ramipril en la progresión de la enfermedad renal hipertensiva de 1.094
pacientes afro-americanos, demostró que la progresión de insuficiencia renal fue menor con
ramipril, droga que produjo además disminución de la proteinuria.
En el estudio MARVAL (The MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan)[150] se evaluaron los
efectos de valsartan vs. amlodipina sobre la excreción urinaria de albúmina en 332 pacientes con
diabetes tipo 2 y microalbuminuria, con y sin HTA. Valsartan fue mas efectivo que amlodipina,
independientemente de los efectos de las drogas sonre la presión arterial.
Empleando irbesartan, en estudios experimentales en ratas, Richer y col.[151] han encontrado
que la droga aumenta la sobrevida (placebo 27%, irbesartán en alta dosis 82%). También
observaron disminución de excreción urinaria de GMPc. A los 7,5 meses disminuye la PFD y
normaliza dP/dt e Indice Cardíaco, y disminuye la HVI marcadamente, indicando acción sobre
remodelamiento..
En el estudio SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus
Atenolol)[152], se reclutaron 115 pacientes a los que se les suministró al azar, irbesartan (150
342
mg/día) versus atenolol (50 mg/día), para constatar, al cabo de 48 semanas, cual de las dos
drogas hubo de ser más efectiva en reducir la masa ventricular izquierda hipertrofiada, según las
determinaciones ecocardiográficas. Se observó mayor reducción en el grupo irbesartan (p=0.024).
En una comunicación posterior del mismo grupo de investigadores[153] se señaló que irbesartán
reduce la dispersión del QT, independientemente de la reducción de masa ventricular, indicando
un efecto antiarrítmico de importancia. El atenolol no mostró efecto sobre la dispersión del QT.
En el estudio IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study
Group)[154], se ha probado el efecto del irbesartán en 590 pacientes hipertensos con diabetes Tipo
2 e HTA con tasas normales de filtración glomerular pero con microalbuminuria como indicio de
afectación renal. El irbesartán tuvo menores niveles de albuminuria comparándolo con placebo,
indicando protección del riñón, implicando preservación de la tasa de filtración glomerular a lo
largo del tiempo. No se encontraron diferencias en morbimortalidad cardiovascular, que fue un
punto final secundario.
El irbesartán demostró ser protector renal, independientemente de su efecto hipotensor, en el
ensayo IRMA 2 (Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes and Microalbuminuria)[155].
Lewis y col., en el IDNT(Irbesartan Diabetic Nephopathy Trial)[156], compararon en 1.715
pacientes los efectos de irbesartan, amlodipina y placebo usados como tratamiento de HTA,
sobre la evolución de la nefropatía en diabéticos Tipo 2. Se compararon los grupos de acuerdo al
punto final combinado de duplicar la concentración plasmática inicial de creatinina, el desarrollo de
enfermedad renal terminal, y la muerte por toda causa. En el seguimiento a dos años el riesgo con
irbesartan de alcanzar el punto final combinado fue un 20% menor que en el grupo placebo
(p=0,02) y un 23% menor que en el grupo amlodipina(p=0,006), y el riesgo de alcanzar
aisladamente la duplicación de creatinina fue menor en un 33% comparado con placebo y en un
37% menos comparado con amlodipina.
Un estudio de gran trascendencia es el LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction)[157-
159]
. Si bien este estudio se realizó en hipertensos, es muy lógico analizarlo aquí, por la gran
significación de sus resultados desde el punto de vista preventivo. La HTA es una de las etiologías
predominantes en la IC, y dentro de sus complicaciones evolutivas se destacan las
cardiovasculares, una de las cuales es – justamente - la IC. El LIFE ha sido un estudio doble
ciego, aleatorizado, controlado, en más de 9.193 pacientes con HTA esencial con signos
electrocardiográficos de hipertrofia ventricular izquierda, que recibieron 100 mg/día de losartan
(4.605) o 100 mg/día de atenolol (4.588) a los cuales se podía añadir diuréticos u otros
hipotensores (con excepción de los IECA, u otros BRA, o bloqueantes beta) cuando fueran
necesarios para normalizar la presión arterial. La duración del ensayo se estableció de por lo
menos 4 años, y hasta que 1.040 pacientes tuviesen un evento primario (muerte, IAM, ACV).
Después de un seguimiento de 4,8 años (media) no hubo diferencias en en el control de la presión
arterial entre los dos grupos. Hubo un 13% de reducción de riesgo (RR) con losartan en el punto
final primario de mortalidad cardiovascular, stroke fatal y no fatal, e IM fatal o no fatal (p=0,021). El
riesgo de mortalidad cardiovascular descendió un 11,4% con losartan (p=0,21, no significativo). El
riesgo de IM aumentó en un 7,3% (p=0,49, no significativo). Hubo una significativa reducción de
343
stroke fatal y no fatal del 24,9% (p=0,001). También fue significativa la reducción en un 25% de la
aparición de diabetes (p<0,001).
Punto final Losartan Frec.% Atenolol Frec. hazard ratio Valor de
% ajustado(95% CI) P
n (%) n (%)
Punto final primario 508 (11%) 23.8 588 (13%) 27.9 0.87 (0.77-0.98) 0.021
(mortalidad CV,
ACV, IAM)
Mortalidad cv 204 (4%) 9.2 234 (5%) 10.6 0.89 (0.73-1.07) 0.206
ACV 232 (5%) 10.8 309 (7%) 14.5 0.75 (0.63-0.89) 0.001
IAM 198 (4%) 9.2 188 (4%) 8.7 1.07 (0.88-1.31) 0.491
Mortalidad total 383 (8%) 17.3 431 (9%) 19.6 0.90 (0.78-1.03) 0.128
Intern. por angina 160 (3%) 7.4 141 (3%) 6.6 1.16 (0.92-1.45) 0.212
Intern. por IC 153 (3%) 7.1 161 (4%) 7.5 0.97 (0.78-1.21) 0.765
Revascularización 261 (6%) 12.2 284 (6%) 13.3 0.94 (0.79-1.11) 0.441
Tabla 13-VIII. Resultados del estudio LIFE. Resaltados los hallazgos con significación estadística
El tratamiento antihipertensivo reduce la masa ventricular izquierda (MVI) y aumenta el

acortamiento de la pared media ventricular con un pequeño cambio en la función de cámara de VI
y aumento significativo del VS. En el estudio LIFE[158] se observó que los cambios en el
desempeño sistólico se asociaron inversamente con cambios en la MVI, espesor relativo de pared
y presión arterial y directamente con cambios en el VS. 2
En un subgrupo del LIFE de 1.195 pacientes con diabetes, el losartan logró una reducción del
24% del riesgo del punto final primario (p=0,031) y una reducción del 39% de la mortalidad total
(p=0,002)
.El estudio LIFE señala que en los hipertensos existe disminución de la función mecánica
sistólica de la pared media de VI cuando hay hipertrofia ventricular, la cual juega un papel
importante en el desarrollo de IC. El tratamiento de la hipertrofia mejora la función contráctil de la
pared media contribuyendo a reducir la frecuencia de aparición de IC[158] en hipertensos.
Massie[159] compara los resultados del LIFE con los del HOPE, y señala que en este último el
IECA ramipril redujo no solamente el mismo punto final combinado (muerte cv, IM y stroke) sino
también cada uno de esos componentes entre el 20 y el 34%, la IC en un 23%, y diabetes de novo
en un 34%. Pero hace notar que en el HOPE más pacientes tenían enfermedades vasculares
manifiestas, más tenían diabetes, más experimentaron nuevos eventos en su evolución, y además
la droga ramipril se comparó con placebo, mientras que el LIFE se comparó con un bloqueante
beta-adrenérgico. Los resultados del HOPE son muy parecidos a los del subgrupo diabético del
LIFE. Massie considera que es razonable aconsejar tanto un IECA como un BRA como
tratamiento de hipertensos añosos, tengan o no diabetes. En hipertensos no diabéticos y en
normotensos con enfermedades vasculares, deben preferirse los IECA de acuerdo a mayor
344
número de evidencias de buenos resultados, pero debe recordarse que los BRA son una buena
opción cuando no se tolera a los primeros.
Los resultados del HOPE y del LIFE sugieren que los IECA y los BRA que la modulación del
Sistema Renina Angiotensina (SRA) puede lograr efectos protectores vasculares y miocárdicos.
Las alteraciones del SRA contribuyen a la fisiopatología de la HTA, de la IC y de la insuficiencia
renal, y estas alteraciones pueden ser modificadas por medio de los IECA y los BRA. Un
importante aporte de Dzau[160] señala la intervención de la Ang II en la fisiopatología de la
aterotrombosis.
Dzau propone un modelo fisiopatológico[160] que muestra como la ECA y la Ang II están
aumentadas en las lesiones ateroscleróticas, probablemente a consecuencia de estrés oxidativo
(éste vinculado a factores de riesgo como la presión arterial elevada, la diabetes, la LDL y el
tabaquismo). La Ang II estimulará a distintos receptores que llevarán a la producción de
mediadores, quienes son la causa de vasoconstricción, trombosis, inflamación, ruptura de placa y
formación de lesión vascular. Ver
Figura 13-5.
ESTRÉS DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
OXIDATIVO ACTIVACIÓN MÚSCULO LISO
Antagonistas de la
ON ↓ - ↑ Mediadores locales - ↑ ECA y Ang II
aldosterona
La participación del sistema
PAI-1 Fact.crecimiento
Renina-Angiotensina-Aldosterona ET-1- Agreg.plaquet.
VCAM/ICAM Proteolisis Citoquinas
Catecolaminas Citoquinas Inflamación
FT Matriz
en la fisiopatología de la IC es de
gran trascendencia, como hemos Lesión vascular
Vasoconstricción Trombosis Inflamación Rupt.placa Remodelado
visto hasta aquí. La aldosterona,
cuya secreción estimula la Ang II, Figura 13-5. Tomada de Yusuf, modificada[141]. Ver Texto.
interviene en el metabolismo
hidroelectrolítico, y su exceso genera retención de sodio y agua y excreción de potasio. Pero
además – y muy importantemente – se asocia con fibrosis perivascular e intersticial, la cual
contribuye a la rigidez de cámara ventricular observable en la disfunción diastólica. Puede
participar en la génesis de las arritmias al inhibir la recaptación de N-A y aumentar la actividad
simpática. (Ver Capítulo 4).
Una parte de los efectos
beneficiosos del tratamiento
Angiotensinógeno antialdosterona es la
Renina
prevención de la fibrosis
Angiotensina I
ECA IECA reduce
niveles Ang II
miocárdica en el
Angiotensina II
[161-
ACTH
K+ ↑
remodelado ventricular
ALDOSTERONA 166]
, y también evitar o
Otros Na+ ↓
amenguar la fibrosis
aórtica.
Retención K+, Mg++ ↓
HVI, fibrosis
líquidos, edema
miocárdica Na+ ↑
Morbilidad
Mortalidad
345
Figura 13-6- Aldosterona en la IC. En cuadros blancos agentes que estimulan
su producción.
La espironolactona, antagonista de la aldosterona, mejora la captación miocárdica de N-A,

++
reduce la excreción de Mg y con ello disminuye las arritmias.
La espironolactona mejora la función endotelial, aumenta la bioactividad del ON e inhibe la
conversión vascular de Ang I en Ang II en pacientes con IC, dando cuenta de sus efectos
beneficiosos.
Si bien los IECA se muestran como significativamente efectivos en la IC en reducción de la
morbimortalidad todavía ésta permanece alta. Se ha propuesto coadyuvar con el tratamiento de
inhibición de la aldosterona, por la posibilidad que el tratamiento con IECA - que teóricamente
inhibiría la liberación de aldosterona -pueda permitir el llamado “escape de la aldosterona” por la
existencia de vías alternativas de producción de la misma, con los consiguientes efectos de
retención de sodio, pérdida de potasio y favorecimiento de la fibrosis miocárdica, entre otros.
Tanto los IECA como los ARB inhiben indirectamente la producción de aldosterona, pero a su vez
provocan hiperkalemia, y esta estimula la producción de aldosterona.
El escape de aldosterona puede provocar aumento de Ang II por retroalimentación positiva
sobre la ECA vascular. La aldosterona disminuye la producción endotelial de ON[166].
[167]
El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) , investigó la mortalidad por
toda causa (punto final) en pacientes con IC severa y Fr.Ey. =<35% que venían siendo tratados
con IECA, diurético de asa, y en su mayoría con digoxina. 822 pacientes fueron aleatorizados a
recibir espironolactona 25 mg/d y 841 pacientes recibieron placebo. Ambos grupos continuaron
con el tratamiento original.
El estudio se interrumpió tempranamente después de un seguimiento de 24 meses dado que
un análisis demostró la eficacia de la espironolactona. Hubo 386 muertes en el grupo placebo y
284 en el grupo espironolactona (35%; Riesgo Relativo de muerte 0,70; IC 95% 0,60 a 0,82;
p<0,001). Esta reducción del 30% del riesgo de muerte se atribuyó a menor riesgo de muerte por
progresión de la IC y también a la aparición de MS por causas cardiacas. La frecuencia de
internaciones por IC fue un 35% menor en el grupo espironolactona. Los que recibieron la droga
tuvieron una significativa mejoría de los síntomas de IC, evaluada por clase funcional (p<0,001).
Se observó ginecomastia en el 10% de los que recibieron la droga.
Se debe destacar que en el estudio RALES solamente el 11% de los pacientes estaban
concomitantemente en tratamiento con bloqueantes beta adrenérgicos. La presentación de
hiperpotasemia, en la dosis de 25 mg/d fue irrelevante.. La dosis puede ser elevada a 50 mg/d
después de 8 sermanas cuando la IC empeora y no hay signos de hiperkalemia. Un criterio de
exclusión en el estudio fue la presencia de una creatininemia mayor de 2,5 mg/dl y un potasio >5
mmol/lt.
Las complicaciones con el uso de espironolactona en la IC son mayores que las señaladas en
los trials; las principales complicaciones son la insuficiencia renal(IR) y la hiperkalemia[168]. Los
AINE complican el uso de la espironolactona. Sobre 377 pacientes el 24% desarrolló hiperkalemia
y el 12% tuvo severa hiperkalemia (nivel > 6 mEq/lt). El 31% desarrolló hiponatremia y el 25%
presentó IR. Sólo el 2% presentó ginecomastia. El 7% presentó hipotensión arterial.
346
La eplerenona, antagonista de la aldosterona, aumenta los efectos del enalapril de reducción

de la albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2. Es probable que el tratamiento óptimo de la
neuropatía diabética deba incluir una combinación de drogas que corten completamente las
acciones del SRA[169-171].
La aldosterona induce vasculitis en el cerebro, riñón y corazón, principalmente. En el
hiperaldosteronismo reversible con glucocorticoides se observa preponderantemente muerte por
stroke más que muerte cardiaca. Experimentalmente se ve en la rata espontáneamente
hipertensa propensa a stroke (SHRSP) que hay niveles plasmáticos elevados de renina y
aldosterona, y que su muerte se produce a los 13 o 18 semanas de edad a consecuencia de
stroke. Cuando estos animales son tratados con eplerenone, 6 de 7 sobreviven 18 semanas. Los
no tratados presentan importante necrosis fibrinoide de vasos cerebrales, con marcado
engrosamiento de paredes vasculares y evidencias de daños titulares, estando todas estas
alteraciones ausentes en las ratas con tratatamiento
El estudio EPHESUS[172] en más de 6.600 pacientes con IAM con disfunción ventricular
izquierda (Fr.Ey. =<40%), sintomáticos, mostró que la eplerenona administrada en una dosis de
hasta 50 mg/día (media 42 mg) iniciada entre los días 3 y 14 después del IAM (promedio 7,3 días)
y añadida a tratamiento estándar que podía incluir reperfusión, aspirina, statinas, IECA, BRA, y
bloqueantes beta-adrenérgicos, logró una redución del 15% de la mortalidad total (p=0,008) y 17%
de mortalidad cardiovascular (p=0,005), debida ésta a un 21% de reducción de muerte súbita
(p=0,03).. Hubo además reducción del 13% (p=0,002) en los puntos secundarios combinados
mortalidad cardiovascular/internación cardiovascular (incluyendo internación por stroke no fatal, IM
no fatal, IC y arritmias ventriculares. La reducción de la internación cardiovascular se atribuye a
una reducción del 15% (p=0,03) de la internación por IC y a una reducción del 23% (p=0,002) de
episodios de internación. También hubo una reducción del 8% (p=0,02) en la relación entre
mortalidad total y totalidad de internaciones.
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353
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 14 : Bloqueantes beta adrenérgicos
Actualización 2006
CAPITULO 14
BLOQUEANTES BETA-ADRENÉRGICOS EN LA
El uso de los beta bloqueantes (BB) adrenérgicos en el tratamiento de la IC es actualmente

casi obligado, después de haber vencido grandes oposiciones vinculadas al antiguo concepto de
que eran perjudiciales en la disfunción cardiaca, por sus efectos depresores de la contractilidad.
Además hasta hace dos décadas se pensaba que el principal mecanismo fisiopatológico operante
en la IC era la perturbación hemodinámica; luego irrumpió el concepto de que la hiperactividad
simpática continua a través del tiempo es el eje fisiopatológico del síndrome y un poderoso
determinante de la severidad y progresión de la enfermedad[1-5]. (Ver Capítulos 2 y 3).
Fundamentos para el uso de BB en la IC

La estimulación simpática aumentada y sostenida es perjudicial para el corazón a través de
distintos mecanismos, que Metra y col[2] han reunido en el Cuadro14-1
La sobreactivación simpática como eje fisiopatológico queda puesta de manifiesto por[3,5]: 1) La
respuesta clínica aparentemente favorable a
Cuadro 14-1. Mecanismos relacionados con activación del SNS, en
los BB administrados a largo plazo en la progresión de la IC, según Metra[2].
1) Anormal transducción de la señal β-adrenérgica
pacientes con miocardiopatía dilatada (MD); Reducción de la capacidad funcional máxima
Protección miocárdica por estimulación adrenérgica
2) La evidencia de que el corazón humano 2) Inducción de taquiarritmias
3) Aumento de secreción de renina
4) Taquicardia
tiene regulación hacia abajo de los Isquemia subendocárdica
Reducción tiempo de llenado diastólico
receptores beta-adrenérgicos (βAR) Efecto inotrópico negativo
5) Cambios en el metabolismo cardiaco
indicando exposición excesiva a la nor- Aumento captación Ac. Grasos→ eficiencia miocárdica ↓
Aumento glucólisis anaeróbica
adrenalina (N-A) y 3) La demostración que Desensibilización al Ca++ de miofibrillas por acidosis
6) Remodelamiento ventricular y miocárdico
los niveles de N-A se encuentran Hipertrofia miocárdica
Hiperplasia de fibroblastos
aumentados en el seno coronario en los 7) Aceleración de muerte celular
Necrosis (isquemia subendocárdica, efectos tóxicos)
Apoptosis
enfermos con IC, mostrando incremento a 8) Alteración en expresión de genes
Reaparición de genes fetales
nivel del intersticio miocárdico. Cambios de las isoformas de miosina de cadena pesada
Es en el corazón que se produce el incremento del comando adrenérgico y no a través de una

hiperactividad nerviosa simpática generalizada. El volcado de N-A en los músculos y en el riñón es
normal en la IC leve o moderada. O sea que hay una activación preferencial del sistema simpático
cardiaco[6].
[7-10]
Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en la IC , se observa disminución de las
respuestas cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la gran desorganización del
354
Actualización 2006
sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardiaca: la actividad

vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no funcionan adecuadamente
en los pacientes con IC; estos muestran luego de la inyección de atropina un menor acortamiento
del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay disminución de la
variabilidad de R-R en los pacientes en reposo. (Ver Capítulos 3 y 10)
En la IC hay una significativa correlacion entre la actividad crónicamente incrementada del SNS
y mal pronóstico[11-14]; esa hiperactividad es inicialmente una respuesta compensadora, pero
mantenida en el tiempo resulta perjudicial. La activación crónica del SNS lleva a una disminución
de la sensibilidad de los receptores adrenérgicos (regulación hacia abajo de los receptores),
contribuyendo a si a la disminución de la contractilidad. Además, como señalan Nienaber y col.[15],
se empeora la deformación estructural cardiaca.
El bloqueo beta-adrenérgico de los receptores de catecolaminas, incrementadas por la
activación del SNS, reduce la progresión de la IC y la susceptibilidad las arritmias en la IC,
logrando así mejorar la sobrevida[16-18].
En la IC se observa alteración de la función autonómica, presentándose disminución de la
modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC)[19]. La VFC
reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitorios de mala evolución. Hay además
respuestas paradojales a ciertos estímulos, tal como sucede al descender la presión por succión
en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen sanguíneo), obteniéndose vasodilatación
en vez de vasoconstricción.
Los pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles subnormales de tráfico nervioso
vagal como lo prueba el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la
menor variabilidad de la FC.
En la IC existe disminución de la contractilidad por alteraciones miocíticas. La atenuación o
ausencia del fenómeno de Bowditch (fenómeno de la escalera) en la IC se explica por una
disminución de la sensibilidad al Ca++ de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de acción o
por mal manejo del ión. Así se pone de manifiesto la importancia del manejo del Ca++ por el
Retículo Sarcoplásmico (Ver Capítulos 3 y 8). Por ejemplo en casos severos el efecto Bowditch
está ausente o hasta puede estar invertido, observándose disminución de la contractilidad cuando
la frecuencia cardíaca (FC) es mas alta.
El inotropismo disminuido en la IC se vincula con distintas alteraciones en la vía de
transducción β-adrenérgica, que llevan a perturbación del “ciclo” de calcio. Hay una merma en la
densidad de los receptores beta-adrenérgicos (βAR) miocárdicos, probablemente por una
disminución de la expresión del gen del βAR. Los receptores beta forman parte del sistema de la
adenilciclasa. En la IC está aumentada la presencia de proteína Gi (G inhibidora) - a
consecuencia de activación del receptor muscarínico - que inhibe la actividad de la adenilciclasa,.
Como resultado habría una disminución del AMPc y de la actividad de la PKA (ProteínKinasa
A)[12,20], encargada ésta de fosforilar canales L de calcio, ryanodínicos[21] y al fosfolamban.
355
Actualización 2006
En investigaciones de Reiken y col.[23,24] se ha visto que los bloqueantes beta logran normalizar
el funcionamiento del complejo RyR2 y la función de los canales, por lo cual se produciría
reversión de la remodelación ventricular, explicando la participación perjudicial de la actividad
beta-adrenérgica como contrapartida.
El sistema de βAR está alterado en la IC. Al haber disminución de la cantidad y sensibilidad de
los receptores β1(o sea regulación hacia abajo de los mismos),- por actividad de la quinasa del
receptor beta-adrenérgico (bARK), la respuesta está disminuida. La cuantía de la regulación hacia
abajo de los receptores se relaciona con la severidad del proceso, habiéndose interpretado
tradicionalmente a este fenómeno como perjudicial para la comprometida función del corazón
insuficiente, por lo cual se supuso en su momento que la restitución de la respuesta del receptor β1
podía ser una estrategia adecuada para mejorar el desempeño cardiaco. Sin embargo
actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulación sostenida o
la mayor expresión de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuación de la IC, mientras que
el bloqueo de los βARs mejora la sobrevida en la IC. La disminución de respuesta de los
receptores β1 es entonces un mecanismo protector.
Cuando hay expresión en exceso de la subunidad α de la proteína Gs hay aumento de la
respuesta a las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia miocítica, fibrosis e IC. También es
de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede estar la
hiperfosforilación de los receptores ryanodínicos, llegándose por ese mecanismo a la IC. Esto
conceptos basados en resultados experimentales explicarían porqué cuando se aumenta la
remoción del Ca++ intracelular en la diástole por medio de la fosforilación ampliada del fosfolamban
no se llega a compensar la liberación exagerada de Ca++ por el RS[19].(Capítulo 8) .
La alteración del señalamiento β-adrenérgico es conspicua en la IC. Está involucrada la βARK
[25]
cuyos niveles están aumentados en el síndrome . La hipótesis que actualmente se plantea es
que la hiperactividad del SNS despertada por la IC inicia las alteraciones del señalamiento β-
adrenérgico, incluída la desensibilización. Los βARs con su acoplamiento a la proteína Gs son los
mayores determinantes de la contractilidad. La estimulación por catecolaminas de los βARs gatilla
una serie de eventos del señalamiento que llevan a mayor producción de AMPc. La consecuencia
es un aumento del inotropismo, dromotropismo y cronotropismo. La exposición aguda a las
catecolaminas genera una serie de acciones contrarregulatorias que llevan al desacople funcional
de los βARs, (desensibilización).
Se piensa que el carvedilol ejerce un efecto beneficioso en la IC a través de la disminución de
expresión de la βARK1. Puede decirse entonces que la estimulación del βAR aumenta la
expresión de la βARK1, mientras que el bloqueo β-adrenérgico la disminuye.
La desensibilización se inicia por kinasas de los receptores acoplados a la proteína G (G-
protein-Related Kinases = GRKs), presentes normalmente en el corazón; estas enzimas son
rápidamente activadas después de que el receptor es ocupado por el agonista y por la fosforilación
mediada por las kinasas, y pierden el acoplamiento con la proteína G al ligarse al β-arrestín. Los
niveles de las GRKs están elevados en la IC, en la isquemia experimental, en la HTA leve y en la
356
Actualización 2006
sobrecarga de presión del VI. Los mecanismos de regulación hacia arriba de las GRKs son
desconocidos, pero se ha planteado la hipótesis que involucran mayor actividad del SNS. La
GRK2 y el β-arrestín pueden actuar como reguladores primarios de la función endotelial, mientras
que la distribución celular de GKR3 y GKR5 indica que esas isoformas actúan como reguladores
alternativos de la función de los miocitos cardiacos[26]. Puede considerarse que el βAR es el
[25]
escalón inicial de una especie de escalera , cuyos elementos van siendo activados en forma
secuencial: a) los receptores β1 y β2; b) la GRK2; c) la proteína Gαs; d) la adenilciclasa; e) el
fosfolamban; y f) la PKA (Protein-Kinase A). La sobreactividad continuada de este sistema es
perjudicial para el miocardio, aparentemente. Cada uno de estos escalones puede desempeñar un
papel de importancia en la fisiopatología de la IC.
Los ratones que carecen de receptores β1 y β2 tienen función cardiaca prácticamente normal[27]
mientras que la sobreexpresión del β1 es dañosa, probablemente por alteración del manejo del
Ca++[28]. La sobreexpresión de Gαs da un fenotipo similar al de sobreexpresión de β1, y se
caracteriza primero por aumento de la respuesta a las catecolaminas, pero mas tarde por
hipertrofia miocítica, fibrosis e IC[29].
La expresión en exceso de fosfolamban disminuye la función cardiaca, mientras que la
sobreexpresión de SERCA es beneficiosa[30].
Para Eichhorn y Bristow[4,5] la IC crónica es un proceso progresivo de disfunción ventricular
debido a: 1) Disfunción miocítica progresiva (cambios en la expresión de genes); 2) Pérdida de
células, por necrosis o apoptosis; y 3) Remodelación celular y de cámara, en respuesta a los dos
primeros. Hemos visto (Capítulo 7) que la remodelación ventricular implica dilatación con
incremento del estrés de pared, apoptosis y fibrosis reactiva, generándose un círculo vicioso de
retroalimentación positiva que lleva a mayor dilatación. Esto, a su vez, ocasiona mayor activación
y reacción neurohumoral.
De allí las razones que, de acuerdo a Cleland[31], justifican el uso de los BB. Este investigador
destaca algunos estudios: 1) El de Mann[32] quien dice que el propranolol protege al miocito de las
catecolaminas ; 2) Los de Bristow[33] y Ungerer[34] quienes señalan que los receptores β1 están
regulados hacia abajo y los β2 están desacoplados de la adenilciclasa, 3) El de Eichhorn[35] que
manifiesta que las proteínas Gi (inhibidoras) están reguladas hacia arriba y la fosforilación de los
receptores β-adrenérgicos está aumentada. Estas investigaciones darían los fundamentos para la
intervención terapéutica con BB.
Efectos beneficiosos de los BB en la IC

Los BB inhiben la remodelación –que tiende a la deformación – consiguiendo así disminución
del volumen de fin de diástole, que redundará en aumento de la Fracción de Eyección (Fr.Ey).
También se produce inhibición de activación de los Factores de Crecimiento, tales como los
CREB[36]. Los CREB (cAMP-response element binding protein) y los CREM (cAMP-responsive
element modulator) median la expresión de genes y ambos ligan un elemento cis específico CRE
(cAMP-response element) en el promotor de las células diana; ambos son activados por la
357
Actualización 2006
Proteín-quinasa A (PKA) que los fosforila permitiéndoles ligar a CBP (CREB binding protein) y
reclutar la maquinaria de transcripción basal. La N-A estimula la fosforilación de los CREB. Esta
fosforilación es parcialmente inhibida con propranolol y prazosin (el prazosin es un bloqueante α1).
Juega también su papel la prevención de la activación de la MAP kinasa (MAPK), asi como
reducir la formación del complejo receptor-β-arrestina que es la plataforma usada por la tirosina-
kinasa para promover crecimiento.
Para Katz[37] todos estos
Tabla 14-I. Propiedades de BB de 1a. y 2da. generación
mecanismos, unidos a la disminución
Propiedad Menor perfil Mayor perfil
de la apoptosis y la reducción de la Bajo agonismo inverso Carvedilol Bucindolol
Propranolol Labetalol
utilización de energía contribuyen a los
Vasodilatación Bucindolol Carvedilol
beneficios en sobrevida logrados con Nebivolol Labetalol
Selectividad Carvedilol Metoprolol
los bloqueantes beta-adrenérgicos. La
Bisoprolol
combinación de los IECA con los BB Nebivolol
obtiene la inactivación de dos respuestas neurohormonales perjudiciales[38]: la simpática y la del

Sistema Renina Angiotensina (SRA). Los BB a su vez reducen la secreción de renina, dando
apoyo a una acción sinérgica con los IECA. También reducen la frecuencia cardíaca y así el costo
energético, y por este mismo mecanismo mejoran la perfusión miocárdica, al prolongar la diástole.
Hay acciones secundarias o agregadas, que veremos mas adelante
Los BB poseen diversas propiedades aparte de ser hipotensores[38]: antiisquémicos,
antiarrítmicos y antirrenínicos; prolongan el tiempo de llenado diastólico; regulan hacia arriba a los
receptores beta e inhiben los anticuerpos anti-receptor beta; aumentan el PNA; estimulan la
formación de ON (sobre todo el nebivolol) e inhiben la apoptosis por catecolaminas. El carvedilol
causa disminución de la endotelína-1
Actualmente se dispone de tres generaciones de BB[5]: 1) Los no selectivos, que tienen
afinidades similares por los receptores β1 y β2 quienes intervienen en respuestas biológicas
distintas en el corazón, en los bronquios y en la circulación periférica Hace dos décadas se
pensaba que podía hacerse un bloqueo β1 selectivo en el corazón evitando así efectos
secundarios periféricos y pulmonares, pero esa hipótesis no pudo ser comprobada. De acuerdo a
esa concepción han sido consideradas tres generaciones o categorías: a) los de primera
generación son los no selectivos como el propranolol y el timolol, con propiedades inotrópicas
negativas y vasoconstrictoras que hacen su uso contraindicado en la IC (el propranolol fue
introducido en terapéutica primero como antianginoso, y posteriormente fue usado como
hipotensor). El timolol ha sido ampliamente empleado en hipertensión arterial (HTA), y también -
como el propranolol - en prevención secundaria. b) los de segunda generación son los selectivos
β1 como el atenolol, metoprolol y bisoprolol, carentes de efectos agregados.
Estas drogas fueron investigadas y usadas en un principio en el tratamiento de la HTA, y mas
recientemente las dos últimas en la IC (hay algunas publicaciones sobre el uso del atenolol en la
IC). 3) En los de tercera generación están los selectivos o no selectivos como el carvedilol,
358
Actualización 2006
bucindolol y nebivolol , con efectos agregados importantes (vasodilatación, antioxidación),

introducidos fundamentalmente para el tratamiento de la IC pero de utilidad en HTAl.
En Tabla 14-I se resumen las propiedades de los BB de segunda y tercera generación, y en
Tabla 14-II la tolerancia y las propiedades farmacológicas que contribuyen a la misma[38].
Con respecto a prevención secundaria son fundamentales dos estudios[39]: el BHAT(β blocker
Heart Attack Trial), usando propranol en el
Tabla 14-II. % de tolerancia de distintos BB
posinfarto de miocardio, logró una Fact. que mejoran
Compuesto %
reducción de la mortalidad del 26% tolerancia
Bucindolol 96-98 Agonismo inverso.
comparado con placebo; y el Norwegian Vasodilatación-leve
Multicenter Study Group, que empleando Carvedilol 88-95 Leve selectividad β-1 a
bajas dosis.
timolol logró una reducción de mortalidad Vasodilatación
moderada
del 39% y de reinfarto del 26%. En esos
Nebivolol 94 Selectivo β-1.
estudios no se incluyeron a pacientes con Vasodilatación.
IC. Labetalol ¿? Agonismo inverso bajo.
Vasodilatación. moderada
Más tarde los estudios SAVE (Survival Metoprolol 79-96 Selectivo β-1
and Ventricular Enlargement) y AIRE Bisoprolol ¿? Selectivo β-1
Propranolol 79 Ninguna
(Acute Infarction Ramipril Efficacy)
mostraron que los BB tiene efectos favorables en pacientes infartados con IC en su evolución,
tratados con IECA[39].
También se ha visto que los BB – administración previa a angioplastia – producen un efecto
cardioprotector limitando la liberación de CK-MB, y ello asociado a disminución de mortalidad en
un seguimiento a mediano plazo[40].
La mayoría de los BB tienen actividad agonista inversa que es la capacidad de inactivar receptores que
[5]
permanecen en estado activo . Hay ligandos beta-adrenérgicos que inhiben la actividad espontánea del 2AR
(independiente del agonista), que
son llamados agonistas inversos, Tabla 14-III. Características de los distintos BB
y que tienen grados diversos de Agente Bloq. Bloq. ASI Up Bloq. Vasodi Antiox.
eficacia inhibitoria, que van b1 b2 reg. a1 lat.
desde el antagonismo neutro al
[41] Bisoprolol ++ 0 0 + 0 0 0
agonismo inverso completo . La
desensibilización del AR Bucindolol ++ ++ 0 0 0 + 0
2
promovida por el agonista Carvedilol ++ ++ ¿? 0 + + ++
potencia las acciones inhibitorias Celiprolol ++ 0 + 0 0 + 0
de los agonistas inversos, en un Labetalol ++ ++ 0 + ++ + 0
grado proporcional a su actividad
Metoprolol ++ 0 0 + 0 0 0
intrínseca; en el caso del
labetalol la acción agonista Nebivolol ++ 0 0 + 0 + 0
inverso débil que posee es Pindolol ++ ++ + 0 0 0 0
incrementada por la Propranolol ++ ++ 0 + 0 0 ±
desensibilización, mientras que Xamoterol ++ 0 ++ 0 0 0 0
los efectos del potente agonista
inverso timolol no son
aumentados por la desensibilización. Estas alternativas funcionales responden a distintas conformaciones que
[42,43]
acontecen el en dominio del acoplamiento con la proteína G con el receptor 2AR . Estos receptores que
permanecen en estado activo existen en el miocardio en cantidades reducidas (10 al 30% de los receptores beta),
y pueden transmitir señales a la enzima efectora en ausencia de ocupación por el agonista. Los antagonistas
tienen diferentes capacidades para activar esos receptores. Por ejemplo labetalol y bucindolol tienen escasa
actividad agonista inversa para el receptor en comparación con metoprolol, propranolol, timolol y carvedilol. Esa
sería la razón por la cual la bradicardia sintomática es infrecuente con el bucindolol comparado con carvedilol. La
inactivación de los receptores en estado activo produciría un efecto inotrópico negativo, asi que un perfil
farmacológico de poco número de agonistas inversos significaría mejor tolerancia de los pacientes a la droga dada
la menor depresión miocárdica.
359
Actualización 2006
El bucindolol, labetalol y carvedilol son no selectivos, mientras que nebivolol y celiprolol

son selectivos β1. Los no selectivos son mas efectivos para producir efectos a largo plazo en la
IC. Probablemente la acción no selectiva del carvedilol, quien bloquea tanto los receptores β1
como los β2, permite disminuir el comando adrenérgico; mientras que con los selectivos β1 como el
metoprolol no se observa ese efecto[44,45]. El carvedilol y el labetalol son antagonistas α1.
El bucindolol es un vasodilatador leve, siendo esta acción explicada por bloqueo débil de α1, o
por un mecanismo dependiente del GMPc o agonismo β3. El nebivolol tiene acción vasodilatadora
por estimulación de la producción de óxido nítrico (ON) y el celiprolol por acción sobre el β2 por
actividad simpático-mimética intrinseca (ASI). La acción vasodilatadora adicional del carvedilol y
del bucindolol probablemente aumenta la tolerancia a esas drogas. Ver Tabla 14-III
Los BB con ASI (Actividad Simpáticomimética Intrínseca) son capaces de reducir la actividad de la
adenilciclasa cuando la estimulación simpática es alta, pero pueden generar AMPc cuando la actividad simpática
endógena es baja. Tienen ASI el pindolol, el celiprolol y el xamoterol, pero realmente aportan pocos beneficios
[44,45]
clínicos y se considera que no deben ser usados en IC . Sin embargo los BB sin ASI tienden a producir
regulación hacia arriba de los receptores beta, situación que puede ser nociva, mientras que los con ASI no
producen ese incremento del número de los receptores. El carvedilol y el bucindolol no producen regulación hacia
arriba de los receptores beta. Observaciones experimentales recientes parecen indicar que el carvedilol tiene
[45]
cierta ASI .
La acción antagonista del manejo simpático no es una explicación suficiente del efecto
favorable de los BB en la IC, dado que un simpaticolítico como la moxonidina es netamente
perjudicial para la función cardiaca, como lo señala Bristow[45] en una reciente Editorial. Es que
esta droga provoca una remoción irreversible del apoyo adrenérgico con incapacidad de recurrir a
la conducción simpática cuando se la necesita para mantener la función cardiaca. Por el contrario
los efectos de los BB pueden revertirse fácilmente por competición con N-A. El bucindolol actúa
como importante simpaticolítico, y quizás esa sea la explicación de ciertos efectos desfavorables
[46,47]
observados en el estudio BEST( The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial) . (ver más
adelante)
Tanto los BB selectivos como los no selectivos tienen efectos similares favorables sobre la
dispersión del QTc y de esta forma disminuyen la incidencia de muerte súbita (MS)[48,49] en
pacientes en IC tratados con estas drogas.
Para Prabhu y col.[50] la activación del sistema adrenérgico durante el desarrollo de la IC
contribuye al incremento de la expresión miocárdica de TNF-α y de IL-1β. Un mecanismo que
podría explicar los efectos favorables de los BB en la IC sería éste, relacionado con la disminución
de expresión de esas citoquinas.
La reducción de los niveles circulantes de TNF-α en pacientes con miocardiopatía dilatada,
está fuertemente relacionada con las alteraciones de los niveles circulantes de IL-10 y de sTNFR2
(receptor soluble 2 de TNF). Entonces el efecto beneficioso de los BB puede deberse a la
atenuación de TNF y el aumento de la liberación de sTNFR2 por aumento de los niveles de
citoquinas antinflamatorias, configurando un importante efecto inmunoregulatorio[51].
Los bloqueantes beta normalizan la expresión de las proteínas encargadas del manejo del
calcio, contribuyendo a mejorar la función cardiaca en las miocardiopatías[52].
360
Actualización 2006
En la miocardiopatía dilatada los BB mejoran la función sistólica y revierten el remodelamiento

cardiaco probablemente al influir sobre la expresión de genes involucrados en la hipertrofia
ventricular y en los fenómenos contráctiles[5,53]; los cambios en los genes provocan alteraciones en
la expresión de los βARs, SERCA2a y las isoformas de la miosina de cadena pesada.
Los BB, asi como los IECA, tienen una acción favorable sobre la remodelación al reducir la
masa ventricular y lograr que se mantenga la forma elipsoidal ventricular evitando llegar a la
esfericidad, con lo cual se mejora o impide la insuficiencia mitral[54-57], Algunos autores denominan
a este efecto “reversión de remodelación”.
En un estudio de Metra y col.[58] - usando
Cabe aquí señalar que de acuerdo a
en el seguimiento ventriculograma secuencial
Francis[55] han habido estudios que
demuestran que una proporción con radionúclidos - se demostró una marcada
importante de pacientes con mejoría en la Fr.Ey., lograda con BB,
miocardiopatía dilatada muestran
mejoramiento de la Fr.Ey. con el tiempo, correlacionada con un mejor pronóstico a dos
aun en ausencia de tratamiento con años de evolución. En ese trabajo se infirió un
drogas, o sea una “mejoría espontánea”. efecto de modificación genética producida por
Esto debe ser tenido en cuenta para el
pronóstico y para la evaluación de los BB, considerándose que el carvedilol fue
terapéuticas. probablemente mas efectivo, en ese aspecto,
[59]
que el metoprolol .
En el año 1998 Lechat y col.[60] publicaron un meta-análisis de 18 estudios controlados por
placebo, doble ciego, con un número de 3.023 pacientes. Evaluaron los efectos del tratamiento
con BB sobre Fr.Ey, clase funcional (NYHA), internaciones por IC, y muerte. Los efectos de los BB
fueron más notorios en mejoramiento de la Fr.Ey, con un aumento del 29% (P<0,0000), y en
reducción del riesgo combinado de muerte e internación por IC del 37% (P<0,001). La mortalidad
por toda causa se redujo en un 32% (P=0,003), y el mejoramiento de clase funcional en un 32%,
El riesgo de mortalidad se redujo más con los BB no selectivos (49%) que con los selectivos
(18%).
Otro metaanálisis importante es el de Heidenreich, Lee y Massie[61] , realizado en base a 35
ensayos sobre tratamiento de la IC con BB, de los cuales se seleccionaron 17 que incluían un
total de 3.039 pacientes; los seguimientos duraron entre 3 meses y dos años. Los resultados
mostraron un significativo efecto beneficioso de los BB sobre la mortalidad, tanto en
miocardiopatía isquémica como en no isquémica. Los BB con acción beta no selectiva y
bloqueante alfa-1 redujeron el riesgo de muerte en un 46% mientras que los BB selectivos
lograron una reducción de muerte del 18%.
En la IC la eficiencia energética miocárdica está reducida, probablemente por el indebido
aumento del uso de ácidos grasos libres - inducido por las catecolaminas - quienes actúan como
el sustrato metabólico para el miocardio por su ciclaje a través de lipólisis, reesterificación y
supresión del metabolismo de la glucosa[62]. Una explicación de la acción favorable de los BB en la
IC es que el bloqueo beta cambia el uso de los ácidos grasos libres como sustrato miocárdico por
la oxidación de la glucosa, contribuyendo a los efectos preservadores de energía[63].
361
Actualización 2006
Los bloqueantes beta cardioselectivos no producen efectos respiratorios adversos en enfermos

que padecen enfermedades reactivas leves a moderadas de las vías respiratorias, y los mismos
resultados se vieron en cardiópatas que concomitantemente padecían EPOC. Por esa razón no
debe privarse de los beneficios cardiovasculares a quienes padezcan enfermedad reactiva leve a
moderada de las vías respiratorias[64].
Feuerstein y Ruffolo[65-68] han estudiado extensamente las acciones farmacológicas del
carvedilol. Así señalaron que el carvedilol reduce la resistencia periférica (RP) al bloquear los
receptores adrenérgicos α1, produciendo así vasodilatación, y previene la taquicardia al bloquear
los receptores β1 y β2. Tiene papel protector para combatir la isquemia, la aterosclerosis y el
remodelado. Ver Cuadro 14-2.
Las dosis recomendadas de carvedilol causan un relevante beta-bloqueo clínico
predominantemente durante el ejercicio donde se presenta ligeramente menos efectivo que el
metoprolol[69]. Puede haber cierta activación
Cuadro 14-2. Acciones del carvedilol
simpática secundaria a la vasodilatación que 1. Reduce la resistencia periférica
provoca la droga. Esto explica en parte la no (vasodilatación, con efecto hipotensor)
2. Previene taquicardia, por bloqueo β1 y β2.
regulación hacia arriba de los receptores beta 3. Protección cardiaca, combate isquemia,
aterosclerosis y remodelado
(a diferencia del metoprolol) y la no 4. Antioxidante. Barredor de radicales libres
disminución de liberación nocturna de 5. Inhibe peroxidación lipídica
6. Bloquea la oxidación de LDL
melatonina. Hemos señalado que Bristow 7. Inhibe apoptosis
8. Inhibe proliferación y migración de células
considera que el carvedilol posee cierta musculares lisas
ASI[45]. 9. Mantiene flujo glomerular y excreción de
[65-68]
Na+
El carvedilol tiene acción anti-oxidante . 10. Inhibe producción de endotelína-1
11. Estimula actividad parasimpático
La IC subsecuente a IAM se asocia con 12. No regula hacia arriba a los bAR
aumento del estrés oxidativo, el cual podría
ser indirectamente causado por el TNF-α quien al ocasionar apoptosis genera radicales libres
derivados del oxígeno[68,70-72]. La dilatación ventricular y la IC se asocian con aumento de 8-iso-
PGF2α en el líquido pericárdico, que es un indicador de estrés oxidativo[73].
Para Nakamura y col.[74] el estrés oxidativo está aumentado en la IC y el carvedilol lo
disminuye.. Comprueban que en los pacientes está elevada la peroxidación lipídica, razón por la
cual se forman productos finales como aldehidos: uno de ellos es el 4-hidroxi-2-nonenal (HNE),
reconocido como el marcador más confiable de dicha peroxidación. El HNE es tóxico para mucha
células, produciendo inhibiciones enzimáticas y de síntesis de ADN y ARN. La administración de
HNE provoca disfunción contráctil y genera arritmias cardiacas, por lo cual se presume que tiene
un importante papel en la fisiopatología de la IC. El carvedilol inhibe al HNE..
La droga inhibe la peroxidación lipídica, es barredor de radicales libres e interfiere con la
formación de los mismos y además previene la merma de antioxidantes endógenos tales como la
vitamina E y el glutation. El carvedilol es metabolizado transformándose en distintos análogos
hidroxilados tales como el 1- y el 3-hidroxi-carbazol, siendo estos metabolitos 50 a 80 veces mas
potentes como antioxidantes que el carvedilol y 1.000 veces mas que la vitamina E[68].
362
Actualización 2006
El carvedilol bloquea la oxidación de LDL, aportando ese efecto a la prevención de la formación

de la placa aterosclerótica. Se ha demostrado que inhibe la apoptosis miocítica (inducida por
isquemia/reperfusión)[65,75], y también inhibe la proliferación y migración de células musculares
lisas vasculares (CMLV)[76]. Otra acción importante es la inhibición de la producción de endotelína-
1 por las células endoteliales coronarias[77]. La droga produce bloqueo adrenérgico total en la IC[65]
y coincidentemente se ha visto que magnifica grandemente la actividad parasimpática[78]. A
diferencia de la acción del metoprolol no produce regulación hacia arriba de los receptores beta-
adrenérgicos.
Otro efecto que se le atribuye es el de acción protectora contra la remodelación[79-81]. Se puede
decir en el momento actual que las acciones favorables del carvedilol superan a las del metoprolol
o del bisoprolol[82]. (Cuadro 13-1).
El carvedilol tiene efectos protectores renales[83]. Un estudio de Heitmann y col.[84] en un
reducido número de pacientes, señala que carvedilol combinado con IECA y diuréticos en el
tratamiento de IC de moderada a severa, causó aumento de la vasodilatación inducida por el IECA
con descenso de la presión arterial, y disminución de la tasa de filtración glomerular pese a un
leve incremento del flujo plasmático renal efectivo. Por ello los autores ponen énfasis en la
necesidad de controlar la función renal durante el tratamiento de la IC con carvedilol
Se ha comprobado que incrementa el VEGF circulante existiendo de esta forma aumento de la
angiogénesis[85].
El carvedilol no modifica la conductancia vascular de la pantorrilla, ni bloquea la respuesta
vasoconstrictora al hand-grip indicando la ausencia de bloqueo alfa-1-adrenérgico efectivo durante
tratamiento a largo plazo de IC[86]. El consenso ACTION-HF[87] precisa, en el año
Actualmente se ha extendido la 1.999, que “todos los pacientes con IC estable clase
funcional II o III de la NYHA debida a disfunción
indicación del tratamiento con BB a los sistólica deben recibir un BB salvo
contraindicaciones o intolerancia a la droga; los BB
pacientes con IC severa. Se discutirán son generalmente usados juntamente con diuréticos
esos aspectos más adelante, en e IECA”
Ensayos clínicos con carvedilol.
Uso clínico y Ensayos clínicos con distintos BB.

En el año 1975 Waagstein, Hjalmarson, Vernauskas y Wallentin comunicaron sus experiencias de tratamiento
de 7 pacientes con IC congestiva avanzada, utilizando alprenolol en 1 paciente y practolol en los otros, añadidos a
terapéutica convencional con digital y diuréticos, y observaron mejoría clínica (mayor capacidad de ejercicio y
reducción del tamaño cardiaco). En el año 1979 Swedberg, Hjalmarson, Waagstein y Wallentin presentaron sus
hallazgos en el tratamiento de 37 pacientes con IC, de los cuales 24 recibieron bloqueantes beta y mostraron una
sobrevida a uno, dos y tres años, del 83%, 66% y 52% comparada con la de 13 pacientes del grupo control – que
[88-91]
recibían tratamiento convencional - de 46%, 19% y 10%, respectivamente .
Basados en estos hallazgos, se diseñó el estudio MDC (ver a continuación) durante los años 1982 a 1983, que
luego se realizó en Europa entre los años 1985 y 1991
Estudios con metoprolol

[92-94]
En el estudio MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy) realizado entre los años 1985-1991, se reclutaron
383 pacientes con IC por miocardiopatía dilatada de los cuales el 90% eran de clase funcional II-III, con Fr.Ey. de
eyección hasta 40% (el 80% del grupo estuvo tratado simultáneamente con un IECA y digoxina), a los cuales se
los trató con tartrato de metoprolol (dosis promedio 108 mg/día). Se obtuvo en el punto final de muerte o
necesidad de trasplante un 34% de reducción de riesgo, cifra estadísticamente no significativa (p = 0,058). Hubo
diferencias en necesidad de trasplante aisladamente (10,1% en grupo placebo contra 1,0% en grupo droga, p =
0,0001), pero no hubo diferencias en mortalidad. Hubo clara mejoría de clase funcional de IC. La Fr.Ey. mejoró
363
Actualización 2006
marcadamente a los 12 meses en el grupo metoprolol vs placebo (0.13 vs 0.06, p 0.0001). A los 12 meses el tiempo
de realización de ejercicio fue significativamente mayor en el grupo metoprolol (p = 0.046). Se evaluó Calidad de
[93,94]
Vida como punto de corte secundario en 345 de los 383 pacientes originales . Se vió que los tratados con
metoprolol tuvieron una significativa mejor respuesta que los que recibieron placebo con respecto a actividad
física, síntomas somáticos, emociones y satisfacción de vida. A los 18 meses estos efectos fueron evidentes.
En el estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction)[95],
publicado en el año 2.000, se efectuaron primeramente evaluaciones sobre tratamiento de la IC con
candesartán cilexetil y enalapril, aislados o combinados, durante 6 meses. Transcurrido ese tiempo se
agregó metoprolol en forma aleatorizada, para tratamiento hasta 24 semanas. La investigación quería
saber en primer lugar el efecto de la terapéutica sobre la capacidad para ejercicio, y en segundo lugar
el riesgo de eventos mayores. El RESOLVD II, o sea agregando metoprolol, mostró después de 6
meses buena tolerancia de la droga pero sin mejoría alguna en la prueba de caminata de 6 minutos,
clase funcional de la NYHA o puntajes de calidad de vida. Si hubo un significativo aumento de la
Fr.Ey, y prevención de la dilatación cardíaca con metoprolol. Hubo tendencia a disminución de la
mortalidad, con un resultado cercano a lo significativo (p = 0,057).
El ensayo controlado MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in
Congestive Heart Failure) [96] fue emprendido, en el año 1.997, a consecuencia de los resultados
prometedores del estudio MDC: Sus resultados se publicaron en el año 2.000. Se enrolaron 3.991
pacientes, de los cuales el 97% pertenecía a las clases II-III de la NYHA, con Fr.Ey. promedio del
28%, siendo su condición estable, recibiendo con tratamiento estándar (IECA, diuréticos y digital).
Se les suministró metoprolol de liberación controlada y extendida, en dosis crecientes desde 12,5
o 25 mg/día hasta alcanzar la dosis meta de 200 mg/día, (que se alcanzó en el 64% de los
pacientes al concluirse prematuramente el estudio).
El estudio se suspendió antes del seguimiento planeado de 2 años dada la significativa
disminución de mortalidad por toda causa en el grupo metoprolol comparada con la del grupo
placebo (7,2% paciente/año versus 11% paciente/año, RR 0,66%; IC 95% 0,53-0,81; p=0,00009) .
Hubo 128 muertes cardiovasculares en el grupo metoprolol y 203 en el grupo placebo (p=
0,00003). Hubo disminución de MS en el grupo metoprolol (79 versus 132 muertes; RR 0,59; IC
95% 0,45-0,78, p=0,0002) y de muerte por empeoramiento de la IC (murieron 30 en el grupo
metoprolol y 58 en el grupo placebo, con un RR 0,51; IC 95% 0,33-0,79; p = 0,0023).
Estudiando posteriormente el punto final combinado de mortalidad total o internación por toda
causa[96], observaron que se presentó en 641 pacientes del grupo metoprolol contra 767 pacientes
en el grupo placebo (Reducción de riesgo 19%, IC 95% 1-27; p<0.01). La mortalidad total u
hospitalización debida a empeoramiento de la IC se presentó en 311 pacientes del grupo
metoprolol y en 439 del grupo placebo (Reducción de riesgo 31%; IC 95% 20-40; p<0,001). La
combinación de muerte o IAM no fatal se presentó en 139 versus 225 pacientes del grupo
metoprolol y placebo respectivamente (39% reducción de riesgo; IC 95% 25-51; p<0,001). La
conclusión del estudio fue que el metoprolol, añadido al tratamiento estándar, fue bien tolerado,
seguro, y redujo la mortalidad en pacientes con IC moderada a severa con disfunción sistólica de
origen isquémico o no isquémico.
Un subestudio del MERIT-HF[97] investigó si la reducción de riesgo se comportaba igual en el
caso de diferencia de dosis (alta dosis vs baja dosis). Los resultados permitieron concluir con que
debe haber un regimen de titulación personalizado, guiado por la tolerancia y la respuesta de la
frecuencia cardiaca.
En un subgrupo especial del MERIT-HF, se investigó el efecto del metoprolol CR/XL sobre la
mortalidad, internaciones y tolerancia en pacientes con IC severa, dado el reparo o temor de los
364
Actualización 2006
médicos tratantes de administrar BB en casos de IC grave[98]. Se identificaron 795 pacientes de

clase funcional III-IV (NYHA) con una Fr.Ey. < 25%. La mortalidad al año del grupo placebo fue del
19,1%. El tratamiento con metoprolol logró una reducción del 39% de la mortalidad total
(p=0,0086), del 45% de la MS (p=0,024) y del 55% de la muerte por empeoramiento de la IC
(p=0,015). También redujo las internaciones por empeoramiento de la IC en un 45% (p<0,0001), y
la clase funcional mejoró en el grupo
metoprolol comparado con el placebo Tabla 14-IV. droga Pl’bo Reducc. p
Sub-estudio (N°) Riesgo (%) value
(p=0,0031). La droga fue bien tolerada. La MERIT_HF
conclusión del estudio fue que los pacientes

Punto final
con IC severa reciben beneficios similares a Mortalidad total 45 72 39% 0.0086
Mortalidad CV 40 70 44% 0.0028
los de pacientes en clases funcionales menos Muerte Súbita 22 39 45% 0.024
Muerte por 13 28 55% 0.015
severas. Ver Tabla 14-IV peoría de IC
Total 273 363 27% 0.0037
En un principio se interpretó a través del internaciones
Total internac. x 105 187 45% <0.0001
MERIT-HF que la reducción de mortalidad no empeor. de IC
era observable en las mujeres, aunque en un estudio posterior[99,] en el que se agruparon los
resultados del MERIT-HF, del CIBIS II y del COPERNICUS se encontró la misma disminución de
mortalidad que en el grupo masculino.
…..En un subgrupo de pacientes del MERIT-HF con IC e historia de HTA se encontraron idénticos
beneficios que los del grupo total[100].
El metoprolol y su uso en la IC ha sido objeto de numerosos estudios e investigaciones
centradas en sus efectos o comparándola con el carvedilol, pero en definitiva para el análisis de la
droga es obligatorio remitirse a los resultados del MERIT-HF.
En un interesante estudio experimental en perros investigando los efectos del metoprolol
CR/XL sobre remodelado y progresión de IC (provocada por microembolización coronaria), la
droga mostró un 46% de reducción de fibrosis de reemplazo, 54% de reducción de fibrosis
intersticial y un 20% de reducción del área de sección miocítico[101]. Estos resultados indican que el
metoprolol CR/XL mejora la función ventricular y atenúa el remodelamiento progresivo.
Bisoprolol
El CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)[102,103], publicado en 1994, fue un estudio acerca
de los efectos del bisoprolol en 641 pacientes con IC (el 50% con cardiopatía isquémica), que no
mostró beneficios con respecto a mortalidad, pero si significativa reducción del número de
internaciones por empeoramiento de la IC. En el grupo bisoprolol la función ventricular izquierda
mejoró significativamente comparada con el grupo placebo, tal como pasó en otros estudios con
otros BB en IC (metoprolol, carvedilol), pero recién al cabo de varios meses. Hubo una significativa
mejoría de la clase funcional (NYHA), con p < 0.03. Fue importante la reducción de la frecuencia
cardíaca[103] El estudio indicó una tendencia a menor mortalidad pero sin significación estadística.
En los pacientes con Fr.Ey. menor del 40% se observó una disminución del díámetro de fin de
365
Actualización 2006
sístole, sin cambios en el diámetro de fin de diástole y significativa mejoría de la fracción de

acortamiento comparado con placebo. No se observó tendencia de reducción de MS.
En el año 1999 se publicaron los resultados del CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol
Study)[16] en el que se estudiaron 2.647 pacientes con IC con miocardiopatía isquémica y no
isquémica, predominantemente de clase III (NYHA), con Fr.Ey. =<35%. Fueron incorporados los
pacientes que se mantuvieron estables desde por lo menos 6 semanas antes de iniciar el estudio.
Se excluyeron a los con HTA no controlada; a los que habían padecido IAM o angina inestable en
los últimos 3 meses o habían sido revascularizados en los últimos 6 meses; a los en espera de
trasplante; a los con: bloqueo AV, hipotensión, insuficiencia renal, EPOC, o en tratamiento con BB.
El seguimiento fue de 1,3 años promedio. La dosis inicial fue de 1,5 mg/día y se incrementó hasta
10 mg/día. Los pacientes estaban obligatoriamente medicados con diuréticos y un vasodilatador
(principalmente IECA), y opcionalmente con digoxina. No se permitieron otras drogas de acción
cardiovascular (excepto amiodarona).
El estudio fue interrumpido por el Comité de Control dada la significativa menor mortalidad (por
toda causa) del grupo bisoprolol
18 (11,8%) con respecto al grupo
16 placebo (17,3%). Los datos
14 estadísticos fueron: p<0,0001 y
12
Hazard ratio 0,66 (IC 95% 0,54-
10 Mort.TC
0,81). La mortalidad
8 M.Súbita
Internac. cardiovascular fue 12% en el
6
grupo placebo y 9% en el grupo
4
bisoprolol (Hazard ratio 0,71; IC
2
0
95% 0,56-0-90; p=0,0049). Las
bisoprolol placebo reinternaciones fueron menores
Figura 14-1. Estudio CIBIS-II. Reducción porcentual de mortalidad por
toda causa, de muerte súbita y de internaciones, usando bisoprolol en el grupo bisoprolol que en el
placebo (33% vs 39%,
respectivamente; hazard ratio 0,80; IC 95% 0,71-0,91; p=0,0006). En lo resultados no se
observaron diferencias de acuerdo a las distintas etiologías. En resumen el tratamiento con
bisoprolol se asoció con una reducción del 34% de la mortalidad (p <0,0001), del 20% del riesgo
de hospitalización por cualquier causa (p <0,0006) y del 32% del riesgo de internación por IC (p
<0,0001). No se llegaron a conclusiones sobre los pacientes en clase IV.. Figura 14-1
En el año 2002 se publicó un meta-análisis de los estudios CIBIS y CIBIS II, incluyendo 641
pacientes del primero y 2.647 pacientes del segundo, para un total de 3.288 pacientes[104]. La tasa
de mortalidad en el grupo placebo fue 11,2% en CIBIS y 13,2% en CIBIS II. Como se ha visto el
estudio CIBIS no mostró diferencias significativas en mortalidad (P = 0,22), mientras que en este
meta-análisis hubo una reducción relativa de muerte total del 29,3% (P = 0,00003). O sea que
usando mayor número de pacientes investigados al sumar las dos poblaciones se consiguen
resultados beneficiosos, similares a los obtenidos en ensayos con otros BB.
366
Actualización 2006
En un análisis complementario del CIBIS II acerca de si la dosis de bisoprolol a emplearse

necesita alcanzar una cierta cantidad, para obtener beneficios de sobrevida, se clasificaron en
tercilos a los 2.647 pacientes del CIBIS de acuerdo a la última baja dosis tolerada: 1) Baja dosis,
entre 1,25 y 3,75 mg/día; 2) Dosis moderada 5 a 7,5 mg/día; y 3) Dosis alta 10 mg/día, de
bisoprolol o placebo. Los pacientes que toleraron solo dosis bajas (ambos grupos bisoprolol y
placebo) fueron significativamente más viejos con más alta clase funcional (NYHA) y con mayor
frecuencia de enfermedades concomitantes[105]. El abandono del tratamiento se asoció con un
significativo aumento de mortalidad en el grupo bisoprolol (p=0,0002). La mortalidad por toda
causa se vió significativamente reducida en el grupo bisoprolol comparado con placebo cualquiera
sea la dosis considerada, o sea que la droga reduce la mortalidad a toda dosis tolerada y que su
abandono aumenta el riesgo de mortalidad. Es decir que debe procurarse mantener el tratamiento
con bisoprolol basándose en la tolerancia individual de los pacientes.
Lechat y col.[106] han estudiado que relación tienen los efectos beneficiosos de la droga con la
frecuencia cardiaca (FC) basal y con la reducción de FC inducida por el tratamiento (luego de dos
meses de iniciado), y además características del ritmo cardiaco (ritmo sinusal o fibrilación
auricular). El análisis multivariado demostró que la FC basal y la reducción de FC se relacionaron
significativamente con sobrevida y número de internaciones por empeoramiento de la IC–, estando
la más baja FC basal y la mayor reducción de FC asociadas con mayor sobrevida y menor número
de internaciones, o sea que esos indicadores clínicos se relacionan significativamente con el
pronóstico. Los beneficios del bisoprolol son cuestionables en pacientes con fibrilación auricular..
También se ha investigado el efecto del bisprolol en la IC, en pacientes con diabetes tipo2, con
insuficiencia renal, o con Clase funcional IV, o tratados al mismo tiempo con digoxina, amiodarona
o espironolactona[107]. La conclusión fue que esos pacientes obtiene beneficios sobre el punto final
de mortalidad y también en reducción del número de internaciones. En una palabra que la droga
puede ser usada en esos pacientes de riesgo elevado, y con claros beneficios.
En el CIBIS III se investigaron la seguridad y eficacia del tratamiento de la IC con BB de
acuerdo a iniciar el tratamiento con bisoprolol o con enalapril. Se incluyeron 1.010
pacientes con IC leve-moderada con Fr.Ey. <35%, a los cuales se les asignó al azar
monoterapia con bisoprolol (dosis a alcanzar 10 mg/día) o enalapril (dosis a alcanzar 10 mg
2 veces al día). El punto final primario fue la combinación de mortalidad por toda causa con
internación por toda causa. En la muestra de intención de tratar hubieron 178 pacientes
(35,2%) con el punto final primario en el grupo bisoprolol y 186 (36,8%) en el grupo
enalapril. Se registraron 65 muertes por toda causa y 151 internaciones por toda causa en el
grupo bisoprolol y 73 muertes y 157 internaciones en el grupo enalapril. Ningún resultado
tuvo significación estadística. Usando como iniciación del tratamiento al bisoprolol se
observó una tendencia no significativa a empeoramiento de la IC.. Willenheimer R, van
Veldhuisen DJ, Silke B, et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for
chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite
secuence: results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III trial.
Circulation 2005;112:2426-35
Carvedilol
Packer, Bristow et al.[108-113], en el U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group incorporaron 1.094
pacientes con IC crónica en un estudio estratificado a doble ciego y controlado por placebo en el
367
Actualización 2006
cual los pacientes fueron asignados a uno de cuatro protocolos distintos de acuerdo a su
desempeño en el ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos). Los que caminaron menos de 150
mts fueron incluidos en el grupo de casos severos, los que lograron entre 150 y 425 mts fueron al
grupo de disfunción moderada, y los que alcanzaron entre 425 a 550 mts fueron al grupo de IC
leve. Luego se reunieron los datos de esos tres estudios y se agregaron casos severos en el
cuarto, donde se emitieron las conclusiones finales.
[109]
El grupo de IC leve (Carvedilol in Mild Heart Failure Study) comprendió 366 pacientes (recibían IECA,
diuréticos y digoxina), que fueron medicados al azar con carvedilol, con una dosis creciente de 6,25 mg diarios ,
luego 25 mg o 50 mg dos veces por día durante un período de 6 a 8 semanas. Luego hubo un seguimiento de 1
año. La Fr. Ey. promedio fue 23% y la distancia alcanzada en la prueba de 6 minutos fue 480 mts promedio. El 85%
de esa población estaba en clase II y el 15% en clase III(NYHA). Se presentó progresión de la IC en el 21% del
grupo placebo y en 11% del grupo carvedilol, significando una significativa reducción del 48% de la progresión de
la enfermedad.
El grupo que alcanzó mas de 150 mts y hasta 450 mts. en la caminata de 6 minutos con Fr.Ey <35%, de 278
pacientes, fue considerado de insuficiencia moderada a severa e integró el estudio PRECISE (Prospective
[110]
Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise) . Practicamente todos los pacientes recibían
digoxina, diuréticos e IECA. La Fr.Ey promedio fue de 22%. El 36% estaba en clase II(NYHA), el 52% en clase III, y el
4% en clase IV. Recibieron carvedilol en la misma forma que el grupo de disfunción leve. Se observó mayor
frecuencia de mejoría sintomática y menor riesgo de empeoramiento clínico. Hubo una significativa mejoría de la
Fr.Ey. y del riesgo de la combinación morbilidad/mortalidad. Pero hubo poco efecto beneficioso en la tolerancia al
ejercicio. Este estudio sugirió la existencia de mejoría de la sobrevida.
[111]
En el MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment) se estudiaron cuan seguros y eficaces
eran tres esquemas separados de tratamiento con dosis distintas de 6,25 mg, 25 mg y 50 mg dos veces al día,
durante un seguimiento de 6 meses. Se incorporaron 346 pacientes con una Fr.Ey. <35% y una distancia de
caminata promedio de 357 mts. El 46% fue clase II(NYHA), el 52% clase III y el 2% clase IV. El objetivo primario fue
la tolerancia al ejercicio. Ninguna de las dosis mostró impacto alguno sobre ejercicio submáximo, pero hubo
aumento de la Fr.Ey. del 5%, 6% y 8% con dosis baja, media y alta respectivamente, versus placebo. Las tasas de
mortalidad fueron menores cuanto mayores fueron las dosis. El riesgo de mortalidad para todos estos grupos de
distinta dosificación descendió en un 73%, y la tasa de internación fue del 58% versus el 64% del grupo placebo.
El US Carvedilol Clinical Trial[108] estudió el efecto de la droga sobre la mortalidad, tomando los
datos de los 3 subestudios anteriores y añadiendo 105 casos de IC severa. La mortalidad fue del
7.8% en el grupo placebo y del 3,2% el grupo carvedilol, siendo la reducción del riesgo de
muerte del 65% (p= 0,001). El tratamiento con carvedilol se acompañó de una reducción del 27%
del riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares y de una reducción del 38% del riesgo
combinado de internación y muerte. El progresivo empeoramiento de la IC durante el tratamiento
fue menos frecuente en el grupo carvedilol.
Este estudio (U.S. Carvedilol) recibió en su momento fuertes críticas por su diseño y su
programación, pero sus conclusiones son siempre citadas y han sido confirmadas por estudios
posteriores.
El tratamiento a largo plazo con carvedilol mejora la función ventricular cardíaca en reposo y disminuye los
[112]
síntomas en la IC, como ha sido señalado en un estudio de Olsen y col. , empleando radionúclidos y
ecocardiografía en reposo y en esfuerzo, en 60 pacientes con clases funcionales II-III - causada por miocardiopatía
isquémica o idiomática - y Fr.Ey. <35% . Según esos autores el índice de VS sistólico aumenta significativamente
con la droga, pero no se ven cambios en el VM de reposo dada la importante disminución de la frecuencia
cardíaca,. La droga disminuye significativamente la sintomatología, pero el consumo máximo de oxígeno no
cambia. No se observó mejoría de la capacidad para ejercicio, probablemente por la falta de incremento de la
frecuencia cardíaca.
[113]
Quaife y col. , en un sub-estudio de la investigación de Olsen, demostraron que en la IC crónica moderada el
desempeño sistólico - pero no el diastólico - mejora con carvedilol. El Indice de Volumen de Fin de Diástole (IVFD)
no cambió con carvedilol pero el VFD aumentó en el grupo placebo, siendo significativa la diferencia entre los dos
grupos a los 4 meses de tratamiento. A los 4 meses el índice de VS fue menor con carvedilol que con placebo.
En el US Carvedilol, asi como en el PRECISE se ha observado reducción de la mortalidad pero el
[114]
ANZ (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group), publicado en 1995, no mostró mejoría
y hasta cierta tendencia a empeoramiento luego de 6 meses de tratamiento con carvedilol. En el estudio ANZ Heart
Failure se investigaron los efectos de la droga sobre el desempeño ante ejercicio máximo y submáximo y los
síntomas y signos agregados en 445 pacientes. La conclusión fue que en pacientes con IC de origen isquémico el
tratamiento con carvedilol durante 6 meses mejoró la función ventricular izquierda y mantuvo el desempeño del
ejercicio a una tasa mas baja de Doble Producto, aunque los síntomas evaluados por clase funcional empeoraron
ligeramente. Después de 6 meses de tratamiento la Fr.Ey. aumentó un 5,2% en el grupo carvedilol, mientras que
disminuyeron las dimensiones ventriculares de fin de sístole y de fin de diástole. Los síntomas evaluados por la
368
Actualización 2006
Escala de Actividad Específica de la NYHA no presentaron cambios en 2/3 de los pacientes aunque hubo un
pequeño número en más de pacientes que empeoraron y en menos de pacientes que mejoraron, dentro de los
asignados a carvedilol. En una comunicación posterior del ANZ, pero ahora observando los efectos a 12 meses, se
[115]
demostró inexistencia de diferencias entre los grupos .
[116]
Luego, en 1997, el ANZ señaló que en pacientes con cardiopatía isquémica el tratamiento con carvedilol
durante 12 meses redujo los volumenes ventriculares, aumentó la Fr.Ey. de VI y previno la dilatación ventricular
progresiva, demostrando un efecto beneficioso sobre el remodelado.
[117]
Ese mismo año el ANZ resumió sus hallazgos señalando que el tratamiento con carvedilol mejoró la función
ventricular izquierda luego de seis meses de tratamiento, pero que los efectos sobre síntomas y desempeño de
ejercicio fueron inconsistentes, y que los efectos a largo plazo sobre muerte y otros graves eventos clínicos
permanecieron inciertos. Después de 19 meses la frecuencia de episodios de empeoramiento de la IC fue similar
en ambos grupos, pero la tasa de muerte o admisión hospitalaria fué menor en el grupo carvedilol. La
interpretación que se dió a esos hallazgos es que los efectos beneficiosos de la droga sobre función ventricular y
tamaño cardíaco se mantienen por lo menos un año después de la iniciación del tratamiento, pero no tiene efectos
sobre el desempeño de ejercicio, síntomas o episodios de empeoramIento de la IC. Hubo reducción del número de
eventos que resultaron en muerte o internación hospitalaria.
Se ha dicho que el carvedilol no aumenta el consumo máximo de oxígeno, comparándolo con
los IECA que si lo hacen. El estudio a largo plazo de Demopoulos y col.[118]demuestra sin embargo
que el carvedilol no interfiere con los beneficios sistémicos y regionales del entrenamiento físico
con ejercicio.
[119]
Metra, Nodari y col. estudiaron los efectos obtenidos luego de administración a largo plazo de carvedilol (4
años)en 40 pacientes con miocardiopatía dilatada (20 en grupo control y 20 en grupo carvedilol). Todos los
pacientes fueron tratados concomitantemente con digoxina, diuréticos e IECA. Los pacientes en el grupo control
mostraron un aumento significativo del VFD a largo plazo . Los pacientes con carvedilol presentaron mejoría
persistente de la función ventricular, con aumento progresivo de la Fr.Ey. y concomitante disminución del VFD. La
clase funcional (NYHA) mejoró significativamente. La capacidad funcional máxima medida por el consumo pico de
oxígeno no cambió en los primeros cuatro meses y mostró tendencia a mejorar en el seguimiento. El trabajo
demuestra la persistencia de los efectos beneficiosos del carvedilol En un subestudio del ANZ (publicado en el
año 2000) se reclutaron 119 pacientes con IC de origen isquémico, y se controló motilidad de pared con
ecocardiograma al inicio del tratamiento y después de 6 y 12 meses del mismo. Se concluyó con que el carvedilol
modifica favorablemente la motilidad parietal en IC isquémica. La mejoría puede vincularse con mejor relación
[120]
demanda/oferta de oxígeno, mejor flujo regional y mejor función celular .
[121]
Doughty, Rodgers, Sharpe y col (del grupo Editor del ANZ), consideraron en su momento que la mayoría de
los ensayos con asignación al azar sobre BB en IC carecen (cada uno) de número suficiente de participantes
como para evaluar con buena aproximación estadística los efectos sobre mortalidad, y por eso realizaron un meta-
análisis de 24 ensayos con asignación al azar con un total de 3.141 pacientes. En el mismo se presentaron 297
muertes durante los 13 meses de seguimiento. Hubo una reducción del 31% de las posibilidades de muerte en los
pacientes asignados a BB (IC 95% 11 a 46; 2p = 0.0035) y una reducción absoluta de mortalidad del 9,7% al 7,5%.
Los efectos sobre mortalidad no fueron mejores con carvedilol que con metoprolol. Como conclusiones señalaron
en ese momento que es posible que el tratamiento con BB reduzca la muerte en pacientes con IC, pero que se
necesitan ensayos clínicos a gran escala y con prolongado seguimiento para confirmar y cuantificar mas
precisamente los resultados de ese metaanálisis.
Gilbert , Abraham y col.[122] compararon los efectos del carvedilol y del metoprolol sobre la
actividad adrenérgica, la expresión de receptores, el grado de bloqueo beta clínico, la
hemodinamia y la función ventricular izquierda en pacientes con IC leve o moderada. Comparado
con metoprolol el carvedilol se asoció con un grado mayor de mejoría. A diferencias del carvedilol,
el metoprolol no disminuye la resistencia periférica (RP)[123].
El COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group)[18] es
un estudio con asignación de droga al azar, a doble ciego, controlado por placebo, de los efectos
del carvedilol sobre la sobrevida en pacientes con IC severa. Se enrolaron 2.289 pacientes de los
cuales 1.133 fueron al grupo placebo y 1.156 al grupo carvedilol. La mortalidad anual acumulada a
un año fue de 18,5% en el grupo placebo y 11,4% en el grupo carvedilol. Implicando un 35% de
disminución del riesgo de muerte con carvedilol (IC 95%; 19 a 48 %, p=0,0014). Los pacientes
enrolados debían estar libres de signos de congestión, presentando “euvolemia clínica”, definida
por la ausencia de rales y la presencia de no más de mínimo edema periférico. Pacientes que no
requerían hospitalización. No se permitió tratamiento endovenoso con inotrópicos o
vasodilatadores efectuado menos de 4 días antes del estudio. Se excluyeron los pacientes con
369
Actualización 2006
P.A. sistólica < 85 mms Hg, frecuencia cardiaca < 68 pm (la FC en el grupo placebo fue de 83±13
y en carvedilol 84±12), creatinina >2,8 mg/dl, potasio <3,5 mEq/lt o >5,5 mEq/lt, los con aumento
de creatinina de 0,5 mg/dl o cambio en el peso corporal > 1,5 kg durante el período de
enrolamiento (3 a 14 días). La dosis inicial de carvedilol fue 3,125 mg 2 veces por día, que fue
titulada hasta una dosis blanco de 25 mg 2 veces por día. Los pacientes recibían medicación
estándar de IC. El punto final primario fue muerte por toda causa y riesgo combinado de muerte u
hospitalización. El seguimiento promedio fue de
Tabla 14-V. COPERNICUS
10,4 meses. Murieron 190 pacientes en el grupo
Punto final Placebo Carvedilol Disminuc.
placebo y 130 en el grupo carvedilol,
Mortalidad toda 23.8% 18.9% -30%
constituyendo una reducción de riesgo de causa
muerte altamente significativa del 35% (IC 95% Muerte/Internación 59.9% 47.2% -33%
Muerte/Internación 46.3% 30.3% -39%
19-48%, p=0,0014). La reducción de riesgo del por empeoram. IC
Muerte/Internación 52.1% 34.6% -41%
punto final combinado de muerte u cardiovasc.
hospitalización fue del 24% (IC 95% 13-33%;
p<0,001). A los 4 meses de iniciado el estudio el 78,2% de los pacientes estaba recibiendo la
dosis blanco. Las conclusiones del estudio señalaron beneficios del carvedilol con respecto a
morbilidad y mortalidad en pacientes con IC de leve a moderada y también los con IC severa.
Braunwald[124] opina al respecto del estudio COPERNICUS que los pacientes incluidos pueden
ser caracterizados como que sufren IC severa pero no extremadamente severa. Concluye con los
BB deben ser administrados con precaución en los pacientes con IC, sobretodo en aquellos en
que la condición es severa.
Eichhorn y Bristow[125] analizaron los resultados del COPERNICUS , y los compararon con los
del estudio BEST (β-Blocker Evaluation of Survival Trial)[46] , en el cual, usando bucindolol en
pacientes con IC avanzada, no se han encontrado beneficios con el tratamiento beta bloqueante.
La diferencia podría estribar en que la población del BEST tenía más enfermos de raza negra (en
los 121 pacientes de raza negra del COPERNICUS se observó tendencia a menor mortalidad con
carvedilol, pero sin significación estadística), no requería euvolemia (ausencia de congestión
circulatoria), y en la clase de droga (bucindolol versus carvedilol). Cabe acotar que considerando
los resultados en pacientes de raza negra en los estudios MERIT-HF, COPERNICUS y BEST, los
BB no muestran beneficios estadísticamente significativos. Otro aspecto que cuestionan los
autores es haber considerado “severa” a la población estudiada en el COPERNICUS, y opinan que
más bien se trata de un grupo de pacientes euvolémicos con baja Fr.Ey., con síntomas que
pueden ser clasificados como de clase III o IV de la NYHA. Recurriendo a los hallazgos del
MERIT-HF con fines comparativos, puede separarse un grupo que responde a criterios de
inclusión similares a los del COPERNICUS, que llevaría la mortalidad del grupo placebo de 11,0%
a 19,1%, pese a no tener la característica de IC “severa”. Siendo la mortalidad del grupo placebo
en el COPERNICUS de 18,5%, resulta difícil sostener la “severidad” de IC de la población
estudiada y de allí las conclusiones alcanzadas sobre el uso de los BB en IC “severa”. Otro
370
Actualización 2006
aspecto señalado es la presión sistólica media de 123 mms Hg en el COPERNICUS, distinta de la

habitual disminución de presión sistólica observable en pacientes de clase IV.
En un análisis posterior del Grupo de Estudio COPERNICUS investigando los efectos del
carvedilol sobre morbilidad[126], se señaló que la droga reduce el riesgo de la combinación de
muerte e internación por razón cardiovascular en un 27% (P=0,00002), y el riesgo de la
combinación de muerte o internación por IC en un 31% (P=0,000004). Además los pacientes
tuvieron un 27% menos de días de internación por cualquier razón y un 40% menos de días de
internación por IC. Los pacientes tratados con carvedilol tuvieron menos probabilidad de
experimentar empeoramiento de la IC, muerte súbita, shock cardiogénico o taquicardia ventricular.
O sea que añadiendo carvedilol al tratamiento estándar convencional mejora la IC severa y reduce
el riesgo de complicaciones agravantes y la frecuencia y duración de las internaciones.
En Ámsterdam, en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología del año 2000, se
presentó un sub-estudio del COPERNICUS, donde se evaluó el efecto del carvedilol en 371
pacientes con marcada disminución de la Fr.Ey. (<15%). El grupo placebo presentaba una
mortalidad por toda causa del 23,8%. Los resultados, altamente beneficiosos, pueden verse en
las Tablas 14-VI
Pese a la demostración de claros beneficios incrementando la sobrevida obtenidos con el
COPERNICUS, hay todavía muchos cardiólogos que tiene reparos en prescribir carvedilol a
pacientes con muy baja Fr.Ey. Preocupa a algunos la iniciación del tratamiento. Por esta razón un
sub-estudio del COPERNICUS[127] ha investigado la presentación de muerte o internación, o
abandono completo del tratamiento, durante las primeras 8 semanas de tratamiento y encontraron
que la relación riesgo/beneficio fue la misma que con el tratamiento a largo plazo.
Según Packer y col.[126] a través
Tabla 14-VI.. COPERNICUS. Carvedilol en IC severa
del COPERNICUS puede decirse
Número de muertes
que si los médicos tratasen con
carvedilol durante un año a 1.000 Pacientes Placebo Carvedilol Mort Valor P
%.
pacientes con IC severa de
características similares a las del Todos 190/1.133 130/1.156 ↓35 0,0014
estudio, lograrían prevenir alrededor Con Descomp- 70/316 43/308 ↓39 0,009
de 70 muertes prematuras. Este Los pacientes con descompensación reciente o recurrente

presentaron Fr.Ey.<15% y signos de congestión (ascitis,
efecto se compara con ventajas con estertores pulmonares, edemas periféricos) y estaban
las aproximadamente 20 a 40 internados en el momento de la asignación al azar;
estuvieron internados más de 3 veces por IC en el último
muertes prematuras que serían año, y requirieron medicación inotrópica o vasodilatadora
endovenosa en la últimas dos semanas.
prevenidas si se administrase IECA Packer M. N Engl J Med 2001;344:1651
o BB durante un año a 1.000
pacientes con síntomas leves o moderados, y con las aproximadamente 50 muertes prematuras
que se prevendrían si se prescribiese un antagonista de la aldosterona durante un año a 1.000
pacientes con síntomas de severidad.
371
Actualización 2006
Según Kaye y col.[128] es probable que los efectos beneficiosos del carvedilol en la IC se deban
a enlentecimiento de la frecuencia cardiaca, al antagonismo de las acciones tóxicas sobre el
miocardio de las catecolaminas y a la disminución del consumo energético, pudiendo revestir
importancia el antagonismo β2. En el estudio de Kaye el carvedilol provocó un importante aumento
de la Fr.Ey sin observarse cambios en el VM; tampoco descendió la PW y hasta hubo al revés un
modesto incremento. La FC de reposo se redujo significativamente con el carvedilol. La droga no
tuvo efecto en los niveles plasmáticos de N-A o de Adrenalina, y no hubo cambios en el clearance
de N-A. No se observaron cambios en consumo miocárdico de oxígeno, aunque se detectó un
significativo incremento de consumo de oxígeno por latido. Consideran los autores que el efecto
antioxidante es de dudosa relevancia.
El ensayo aleatorizado CARMEN[129] (Carvedilol and ACE-Inhibitor Remodelling Mild Heart
Failure EvaluatioN) ha sido planeado para comparar los efectos de carvedilol únicamente y de
carvedilol más un IECA (enalapril) con el efecto de un IECA exclusivamente, en distintos
parámetros de remodelación ventricular asi como de morbimortalidad - en pacientes con IC
crónica leve - para de esta forma llegar a conclusiones acerca de si el tratamiento combinado
puede ser reemplazado por el carvedilol como única droga.. La evaluación de remodelación se
realizó por medio de ecocardiografía (al inicio y a los 6 y 18 meses de seguimiento); el estudio se
realizó en 13 paises europeos, reclutando a 572 pacientes, con Fr.Ey. =<39%, aleatorizados a tres
grupos: a) carvedilol más enalapril (191 pacientes); b) sólo carvedilol (191 pacientes); c) sólo
enalapril (190 pacientes). La remodelación ventricular izquierda en casos de IC leve puede ser
significativamente mejorada por la temprana administración de carvedilol en combinación con un
IECA. Este estudio fue presentado en el Congreso del año 2002 de la Sociedad Europea de
Cardiología (Berlin), y la conclusión final fue “el temprano agregado de carvedilol al tratamiento
con IECA en la IC leve puede revertir los efectos de la remodelación cardiaca”. En los pacientes
que recibieron carvedilol más enalapril y en aquellos con sólo carvedilol se encontró una mejoría
altamente significativa de la remodelación cardiaca y una significativa reducción del tamaño
cardiaco, mientras que los con sólo enalapril no tuvieron beneficios. Los tres grupos no mostraron
diferencias significativas en morbimortalidad, y tuvieron comportamientos similares de seguridad y
tolerancia.
El CHRISTMAS[130] (Carvedilol Hibernation Reversible Ischaemia Trial, Marker of Success) ha
sido un estudio con asignación al azar de dorga, a doble ciego, y con grupo paralelo. Ha
comparado al carvedilol con placebo en pacientes con IC crónica estable (disfunción sistólica)
debida a enfermedad coronaria. El diseño estableció formar dos grupos de 200 pacientes cada
uno, uno con hibernación y el otro sin evidencias de hibernación. Esos grupos recibieron al azar
carvedilol o placebo. El diagnóstico de hibernación se definió como una discordancia entre la
función contráctil y la viabilidad regional por ecocardiografía y Tc99 MIBI. El punto final primario
fue la comparación del cambio promedio de la Fr.Ey. determinada por el radionúclido, desde el
inicio de la medicación a la última visita, entre los grupos hibernado y no hibernado. Otros puntos
finales incluyeron la prevalencia de hibernación, la relación entre el volumen de miocardio en
372
Actualización 2006
hibernación y la respuesta de la Fr.Ey., la prevalencia de isquemia reversible en la IC, y la

comparación del ecocardiograma con el SPECT. O sea que el estudio investiga si la presencia de
hibernación predice la respuesta de la Fr.Ey. al carvedilol. También analiza el papel potencial del
tratamiento médico en la hibernación.
Tanto los hibernados como los no hibernados mostraron mejorías en la Fr.Ey. en el grupo
carvedilol. Hubo una tendencia a que
Tabla 14-VII. Estudio CHRISTMAS.
aquellos con mayor cuantía de
Capt. Pl’bo Pl’bo Carv. Carv. Valor de
hibernación tuvieran el mayor aumento de Tc 99 Basal Segu. basal Segu. P
Fr.Ey. Los con 4 o más segmentos <50% 3.3 3.8 3.4 3.3 0.003*
miocárdicos hibernados tuvieron la mayor >60% 3.7 3.4 3.6 3.8 0.003*
respuesta al carvedilol. O sea que el Capt.= Captación de Tc99. Pl’bo= Placebo; Carv.= Carvedilol.
volumen de hibernación e isquemia son Segu..= Seguimiento
determinantes importantes del aumento

de la Fr. Ey. con carvedilol.
En la Tabla 14-7 sobre el CHRISTMAS que se transcribe puede verse el cambio en el número
promedio de segmentos en el grupo con captación de Tc99 <50% (no viable) basal y >60%
(viable) basal en ambos brazos de tratamiento. El número de segmentos en la categoría no viable
(<50%) aumenta ligeramente en el grupo placebo y permanence igual en el grupo carvedilol. En
contraste el número de segmentos con captación >60% (viables) disminuye ligeramente en el
grupo placebo pero aumenta en los
tratados con carvedilol. Tabla 14-VIII. CAPRICORN. Resultados
También se ha investigado el uso del Punto final Carv.% Plac.% Hazard R Valor P*
carvedilol en la disfunción ventricular Muerte toda 12 15 0,77(0,60-0,98) 0,031

causa
izquierda después de infarto de miocardio.
Muerte o 35 37 0,92(0,80-1,07 0,296
El estudio CAPRICORN[131] (Carvedilol internac
Post-Infarct Survival Control in Left Muerte 5 7 ---- 0,098

súbita
Ventricular dysfunction) reclutó 1.959
Internac 12 14 ---- 0,215
pacientes mayores de 18 años de edad, por IC
que ingresaron entre 3 y 21 días después Mortalidad 11 14 0,75(0,58-0,96) 0,024

cv
de haber padecido un infarto de miocardio,
Muerte por 2 3 ---- 0,083
con Fr.Ey. =<40% o un índice de motilidad IC
parietal =<1,3. Todos los pacientes debían IAM no 3 6 0,59((0,39-0,90) 0,014

fatal
recibir IECA en un tiempo =>48 hs, salvo
IAM fatal 14 20 0,71(0,57-0,89) 0,002
intolerancia. Los hemodinámicamente
inestables o con IC no controlada, hipotensión arterial, HTA no controlada, bradicardia o diabetes
tipo 1 inestable fueron excluidos. Los que tenían algún otra indicación aparte de IC para el uso de
BB no fueron incluidos. Los pacientes recibieron al azar carvedilol (titulado hasta 25 mg 2 veces al
día (975 pacientes) o placebo (984 pacientes), o sea que todos los pacientes recibían IECA, salvo
intolerancia. La dosis de 25 mg 2 veces al día fue alcanzada por el 74% de los pacientes. Los
373
Actualización 2006
Resultados, que pueden verse en la Tabla 14-VIII indican que el tratamiento a largo plazo con
carvedilol, juntamente con IECA y medicación habitual, consigue disminución de muerte y de
recurrencia de IAM en pacientes con IC después de un IAM.
Bucindolol
El estudio estudio BEST (The Beta Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators)[46] fue
realizado para determinar si el bucindolol reduce mortalidad en pacientes con IC avanzada. Se
estudiaron 2.708 pacientes, de los cuales el 23% eran de raza negra. Los pacientes recibieron al
azar bucindolol (dosis inicial 3 mg 2 veces por día hasta llegar a 50-100 mg dos veces por día de
acuerdo al peso corporal). El resultado final con respecto a los pacientes en clase III-IV no mostró
mejoría de la sobrevida, sobre todo en pacientes de raza negra. Hubo una tendencia a mejor
sobrevida en pacientes con IC leve o moderada
Según Andreka y col.[47] el bucindolol promueve la formación de AMPc , en forma similar al
xamoterol, o sea que despliega actividad simpático-mimética intrínseca (ASI).
En el mismo orden de cosas, Ponicke y col.[132] han comunicado que en ratas el bucindolol en
bajas concentraciones puede incrementar la síntesis de proteínas inducidas por N-A, mientras que
ese efecto es inhibido por el carvedilol.
Estas acciones que implican activación simpática explicarían los efectos negativos del
bucindolol.en el estudio BEST.
Debe recordarse que el bucindolol es vasodilatador, como hemos visto en la discusión en
general de los BB.
Nebivolol
Se han investigado los efectos sobre
mortalidad del nebivolol en una población de
Tabla 14-IX. Estudio SENIORS
sujetos ancianos en el estudio SENIORS[133].
Punto final Nebiv., Pl’bo HR P
Se reclutaron 2.128 pacientes de 70 o más N° % N° % (IC 95%)
años de edad (promedio 76 ±4,7), con historia Mort. Toda 332 (31,1) 375(35,3) 0,86(0,73- 0,039
de IC, (internación por IC durante el último año Causa + 0,99)

Internac x IC
previo o Fr.Ey. =<35%). Se asignó nebivolol al
Mort. Toda 169(15,8) 192(18,1) 0,88(0,71- 0,214
azar a 1.067 pacientes (dosificándolo desde causa 1,08)
1,25 mg/día hasta 10 mg/día en una toma) y

placebo a 1.061 pacientes. El objetivo final fue una combinación de mortalidad por toda causa o
internación. El análisis fue por intención de tratar. El seguimiento promedio fue de 21 meses. El
objetivo primario se alcanzó en 332 pacientes (31,1%) del grupo nebivolol y en 375 (35,3%) del
grupo placebo (Hazard Ratio 0,86, IC 0,74-0,99; P=0,039). No hubo influencias de la edad, sexo, o
nivel de Fr.Ey. en los efectos de la droga. La muerte por toda causa se presentó en el grupo
nebivolol en el 15,8%, y en el placebo en el 18,1% (HR 0,88, IC 0,71-1,08; P=0,21). La conclusión
fue que el nebivolol es un tratamiento efectivo y bien tolerado en la IC del anciano.
374
Actualización 2006
Normativas Internacionales. Elección de BB

En la práctica actual de Medicina basada en la evidencia y por todo lo expuesto más arriba es
casi innecesario remarcar que los BB de elección para el tratamiento de IC son el carvedilol,
bisoprolol y metoprolol..
Las terminantes evidencias que demuestran que los BB disminuyen mortalidad y morbilidad en
un amplio rango de pacientes, han motivado a distintas instituciones o consensos a publicar
normativas que habrán de regir al mundo cardiológico, tales como: el consenso ACTION-HF[87], las
Guidelines de la ACC/AHA[134], las Guías de la European Society of Cardiology[135]y las Guías de la
Heart Failure Society of America (HFSA)[136].
Es probable que existan diferencias con respecto a efectos hemodinámicos entre los BB.
Cuando el tratamiento es recién instituido la depresión miocárdica que se observa inicialmente con
un bloqueante β1 selectivo, puede ser mejorada al agregarse un bloqueante α1. En el tratamiento a
largo plazo las drogas que bloquean los receptores α1, β1 y β2 como el carvedilol, producen
mayores aumentos de la Fr.Ey. que los selectivos β1, como el metoprolol.. Además los que
combinan bloqueo α1 con β1
TABLA 14-X . ESTUDIO COMET
mejoran el flujo renal en IC, Punto Final Carvedilol Metoprolol HR p
mientras que los electivos no lo (n=1511) (n=1518) (95%

(%) (%) CI)
hacen.
Mortalidad toda 33.9 39.5 0.83 0.0017
Un estudio que compara la causa (Mtc) (0.74-
eficacia en IC del metoprolol con la 0.93)
del carvedilol es el COMET[137] Mtc o 73.9 76.4 0.93 0.1222

internación (0.86-
(Carvedilol or Metoprolol European
toda causa 1.10)
Trial). En este estudio se encontró
una reducción del riesgo relativo de muerte del 17% (reducción absoluta de riesgo del 5,6%) para
el carvedilol comparado con el metoprolol. La tasa de mortalidad anual fue del 10% en el grupo
metoprolol y 8,3% en el grupo carvedilol. En el punto final secundario no se encontraron
diferencias significativas.
Las diferencias farmacológicas y farmacodinámicas entre los bloqueantes beta-adrenérgicos
pueden explicar algunos efectos dispares[138,139]. Los no selectivos como el propanolol pueden
disminuir importantemente el Indice Cardíaco por bloqueo de los receptores β1 (vinculados con la
contractilidad) y concomitantemente de los β2 (acción broncodilatadora y vasodilatadora de la
estimulación β2), razón que explica la vasoconstricción que repercute negativamente sobre la
función ventricular. El metoprolol y el bisoprolol son cardioselectivos, o sea que bloquean a los
receptores β1 y no a los β2; por esa razón son tolerados en el 90-95% de los casos. Es decir que al
no interferir con la vasodilatación no empeoran las condiciones hemodinámicas. Los bloqueantes
beta no electivos carvedilol y bucindolol tiene la característica de no regular hacia arriba a los
receptores β1, reduciendo más aún la sensibilidad del corazón al comando simpático; además
bloquean a los receptores β2 (quienes pueden tener acciones mediadas por el AMPc de efectos
375
Actualización 2006
simpáticos de magnitud tal que hasta igualan a los que ejercen los β1). También es importante el
efecto sobre los receptores beta-2 presinápticos, que son estimuladores de la liberación de N-A.
Aparte de lo señalado, carvedilol y bucindolol tienen efectos vasodilatadores; en el caso de
bucindolol efecto vascular directo, y en el de carvedilol, bloqueo alfa-1. La vasoconstricción por
acción alfa-1 es perjudicial en el lecho coronario y en el renal .
También vinculado con el uso de bloqueantes beta en ancianos, como se ha visto en el estudio
SENIORS con nebivolol, se realizó el estudio COLA II en 1.000 pacientes de 70 o más años de
edad que estaban recibiendo carvedilol (durante por lo menos tres meses y en una dosis de por lo
menos 12,5 mg/día). De esos pacientes el 75% recibía un IECA, el 13% un BRA y el 25%
espironolactona. La población se dividió en tres grupos según la edad: 70-74, 75-79 y 80 ó más. El
80% del total pudo tolerar el carvedilol, pero la tolerabilidad declinó con la edad avanzada,
permaneciendo en tratamiento el 84,3 % del grupo etario 70-74 comparado con 76,8% de los con
75 años o más[140]. La clase funcional (NYHA) mejoró en una clase al menos en cada grupo
etario y la Fr.Ey. mejoró en aproximadamente 4-5% en cada grupo etario. El carvedilol fue menos
bien tolerado en pacientes con IC severa y en aquellos con EPOC o en tratamiento con
amiodarona, pero fue bien tolerado en los diabéticos. Este estudio fue presentado por el Dr. Henry
Krum en la reuníón European Society of Cardiology Heart Failure Update 2004.
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381
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 15: Inotrópicos en la IC. 382
Actualización 1er. semestre 2006
CAPITULO 15
Inotrópicos en la Insuficiencia
cardiaca
Como “falla miocárdica” implica funcionalmente un déficit de la contractilidad, y esto se evidencia
habitualmente por disminución de la expulsión sistólica o a veces por perturbación de la relajación, es
lógico que los investigadores hayan buscado, en determinado momento, solucionar la disfunción a
través de sustancias o intervenciones que logren incrementar o recuperar la capacidad contráctil.
Pero, como hemos visto en los Capítulos 13 y 14, la terapéutica actual de la IC está orientada a
intervenir oponiéndose al remodelamiento, al aumento del gasto energético y a los efectos dañosos
de las catecolaminas sobre los miocitos.
TABLA 15-I. EFECTOS DEL AMPC EN EL CORAZÓN, SEGÚN OPIE[
1] Las catecolaminas en exceso o
Lugar Efecto disreguladas, van a alterar la homeostasis
Nódulo sinusal Descarga acelerada
Nódulo A-V Conducción acelerada
miocárdica al promover mayor formación
Fibras Purkinje Conducción acelerada de AMPc y por su intermedio de PKA
Potencial de Acción Aumento actividad canales lentos (aumento de
(Protein Kinase A), quien produce
entrada de Ca++)
Bloqueo Potencial de Provocación de respuestas lentas fosforilación de canales lentos de Ca++,
Acción
canales ryanodínicos, fosfolamban, etc
Troponina-I Disminución sensibilidad al Ca++
Retículo Sarcoplásmico Fosforilación fosfolamban y aumento actividad (Ver Capítulo 4,8 y 14), implicando en
SERCA2a definitiva sobrecarga de Ca++ con
++
Sarcolema Fosforilación canal L de Ca con mayor entrada
del mismo
perturbación del intercambio del mismo.
Glucógeno Estimulación sintetasa-quinasa; formación de b- El AMPc tiene una acción central en
sintetasa de glucógeno; <síntesis de glucógeno.
la contracción al intervenir en la
Estimulación fosforilasa, >conversión b→a
++
fosforilasa, aumento glucógenolisis activación de los canales de Ca .
Lipasas Estimulación lipólisis (↑energía)
Pero también es fundamental en la
relajación, al facilitar la recaptación del ión por el RS. El AMPc es inhibido por la
fosfodiesterasa, quien asi interfiere con la contracción y la relajación. Las acciones del AMPc
en el corazón se resumen en la Tabla 15-I.
Las experiencias con distintos inotrópicos han arrojado resultados negativos, causando muchas
veces mas daños que beneficios. Sin embargo, tienen su lugar en determinados formas clínicas de
IC. La digoxina, de acción inotrópica de poca ´potencia, permanece como de prescripción casi
obligada en la IC crónica, por determinadas propiedades que analizaremos más adelante, en este
Capítulo y luego en el de Manejo de la IC..
La estimulación beta-adrenérgica ejerce efecto inotrópico
++
positivo y lusitrópico positivo, a través de aumento de la corriente de entrada de Ca intracelular,
++ ++
mayor liberación de Ca del RS y tambén mas acelerada recaptación del Ca por el RS.
382
Clasificación
[2]
En la Tabla 15-II se puede ver la clasificación clínico-farmacodinámica propuesta por Leier de los
agentes inotrópicos positivos.
[3]
Tabla 15-II. Clasificación de agentes inotrópicos positivos[2] Por su parte Alvarez y Feldman
1. Digital proponen una clasificación basada en el
2. Catecolaminas rol a desempeñar por determinadas
3. Inhibidores de la fosfodiesterasa
terapéuticas en la corrección de
4. Agentes que aumentan la sensibilidad al calcio
alteraciones de la fisiología de la
5. Moduladores de los canales iónicos
6. Agentes con distintos mecanismos de inotropismo contracción miocárdica.: Clase I: Agentes
positivo que aumentan el AMPc, a) Agonistas
7. Otros con efectos inotrópicos (hidralazina, flosequinan) beta-adrenérgicos y b) Inhibidores de la
8. Sustancias endógenas (glucagón, extractos tiroideos)
fosfodiesterasa. Clase II : Agentes que
afectan las bombas y canales de la membrana celular: Digoxina. Clase III: Agentes que modulan el
ciclo de Ca++ : a) Liberación de inositol-tri-fosfato; b) Aumento de sensibilidad al calcio de las
proteínas contráctiles. Clase IV: Mecanismos múltiples: Pimobendan, levosimendan, vesnarinona
A los fines de esta exposición, seguiremos la clasificación de Leier, por su sencillez.
Digital
[4]
En el año 1990 dijimos en el Comentario Final de una Editorial titulada La digital en la IC:
“Resumiendo y aportando nuestra opinión concluímos en que la digital mantiene su vigencia en el
tratamiento de la IC con disfunción sistólica por falla contráctil de clase II a IV, aún en casos de ritmo
sinusal. Todas las clases funcionales deben recibir digital y diuréticos (aunque en clase I-II en función
del grado de retención hídrica) y en las clases III y IV es imperativo agregar Inhibidores de la Enzima
de Conversión, aunque estos últimos quizás también deban usarse en estadios iniciales de IC. Las
divergencias existentes sobre la digital pueden explicarse en parte por no usar una definición clara de
IC; o por no haberse separado a cada una de las modalidades fisiopatológicas adecuadamente, antes
de generalizaciones tales como la del título de esta revisión: “La digital en la IC”. Conociendo que la
disfunción puede ser en ciertos casos predominantemente sistólica (disnea, fatiga, corazón grande,
tercer ruido, congestión circulatoria venosa) o en otros predominantemente diastólica (disnea, puede
ser normal el tamaño cardíaco, congestión circulatoria venosa), no podemos esperar que una misma
droga sea útil en todas las circunstancias. ¿No será este el momento de hacer renacer esos vetustos
términos de “hiposistolia” e “hipodiastolia”?. O por lo menos deberíamos acostumbrarnos a decir
“Tratamiento de la disfunción sistólica”, dejando claramente separados los casos de aquellos con
alteraciones predominantemente diastólicas. De esta forma nos es fácil interpretar la importancia del
remodelamiento ante los efectos de una noxa y del acomodamiento hemodinámico y entrever la
posibilidad de nuevas estrategias en el manejo de la IC”. Habíamos hecho hincapié en la eficacia de
la digital, por el convencimiento fruto de experiencias observacionales clínicas personales; en el uso
383
de tres drogas como base del tratamiento; y en la necesidad de discernir entre disfunción sistólica y
diastólica, tal como se sustenta en general en el momento actual.
La digital sufrió un proceso de desacreditación durante las décadas del 70 y del 80, y parte de la
del 90, con respecto a su uso en pacientes en IC que estaban en ritmo sinusal (aproximadamente el
75% de los pacientes con el sindrome). Pero hubo quienes aportaron con su opinión tratando de
[5]
poner las cosas en su lugar. Por ejemplo William Parmley , en el año 1988, opinó que la digital
ejerce efectos inotrópicos moderados que pueden beneficiar a pacientes con IC en ritmo sinusal,
especialmente a aquellos con disfunción sistólica, dilatación ventricular y tercer ruido. En ese mismo
[6]
año Milton Packer dijo : “De los 80 productos quimicamente activos que han sido probados
clinicamente en la IC durante los pasados diez años, hay evidencias disponibles como para avalar la
eficacia y seguridad de solamente tres drogas: la digoxina, el captopril y el enalapril”. Gheorghiade y
[7]
Zarowitz , en el año 1992, decían en sus conclusiones - luego de revisar ensayos aleatorizados a
doble-ciego sobre digoxina - que esa droga, administrada aisladamente o en combinación con IECA,
es beneficiosa en pacientes con cualquier signo/síntoma de disfunción sistólica de ventrículo
izquierdo.
[8]
Kulick y Rahimtoola , en 1990, luego de comentar los resultados del Captopril-Digoxin Multicenter
[9]
Resarch Group , en el cual se vió que la digoxina mejora la Fr.Ey mas que el captopril, concluyeron
diciendo que los pacientes de Clase II deben recibir primero digital y diuréticos y luego, si no hay
control de los síntomas, IECA, mientras que a los clase III-IV se les debe prescribir las tres drogas y la
terapéutica adicional que sea necesaria. Estos conceptos han cambiado, y en la actualidad la
mayoría de los cardiólogos tiende a prescribir IECA, diuréticos y digoxina (en ese orden o al mismo
tiempo) y en segundo pero casi inmediato momento bloqueantes beta adrenérgicos.
Las evidencias actuales señalan que el tratamiento de la IC debe incluir - en primera instancia -
a los IECA y los bloqueantes beta-adrenérgicos, acompañados del uso cuidadoso de
diuréticos y digoxina, y en casos de Clase III-IV, de antagonistas de la aldosterona. Nota del
Autor
[10]
Marcus en una revisión titulada “Digitalis: un cuento sobre su declinación y su resurrección”,
publicada en 1989, destacó lo siguiente: “La digital - de ligera acción inotrópica - es aún droga de
primera elección para el tratamiento de la IC de leve a moderada, aguda o crónica. Tiene efectos
hemodinámicos beneficiosos cuando se la añade a otras drogas como los diuréticos, los IECA o los
vasodilatadores, en el tratamiento de la IC. Es fácil de administrar, no produce taquifilaxia, y es de
bajo costo”.
Se sabía que en la IC experimental y clínica hay un anormal funcionamiento de los
[11-17]
barorreceptores arteriales, y activación excesva del Sistema Nervioso Simpático . Milton Packer,
reuniendo los conocimientos que se sucedían a través de las investigaciones , contribuyó
grandemente a la interpretación de la fisiopatología de la IC al aportar su hipótesis sobre las
[16,17]
interacciones neurohormonales . (Ver Capítulo 2, Fisiopatología General)
Desde esos años se sucedieron investigaciones sobre el uso de la digital y se puso énfasis en
[18-26]
su papel regulador de los barorreflejos que intervienen en el control de la actividad cardiovascular
384
[20]
Ferguson y col. , en 1989, comprobaron las respuestas inhibitorias del simpático provocadas por
la digital. Poco después demostraron que la administración aguda de digital a pacientes con IC de
moderada a severa produce una inhibición simpática profunda y sostenida y rapidamente normaliza
[22]
los mecanismos mediados por barorreceptores . Sustentaron que el mecanismo principal de acción
de la digital es la potenciación de los barorreflejos.
[15]
Mancia señaló que la digoxina mejora la función
Tabla 15-III. Efectos de la digital en la IC
sistólica.Tomado de Eichhorn[31]; modificado
barorreceptora arterial asi como la función de los
receptores cardiopulmonares de volumen .
Efectos hemodinámicos
↑ Volumen Minuto(VM), ↓Presión Wedge (PW) y ↓ Se investigó la hiperactividad del simpático con
Resistencia Vascular Sistémica (RVS). registros microneurográficos o midiendo el nivel
plasmático de N-A, y del parasimpático observando la
En reposo
variabilidad de la frecuencia cardíaca:. en la IC se vió que
Durante ejercicio
Única droga o combinada con IECA o VDs se incrementa la N-A plasmática y que hay disminución
Durante tratamiento crónico [27-29]
de la variabilidad de la frecuencia cardíaca
Aumento Fr.Ey
[26]
Krum y col. , empleando determinaciones similares
Efectos neurohormonales:
encontraron que el tratamiento a largo plazo con digoxina
Acción vagomimética mejora la disfunción autonómica de los pacientes con IC
Aumento sensibilidad barorreceptor
moderada, resultando en aumento de la actividad vagal y
Disminuye concentración N-A- plasmática
Disminuye activación SRA disminución de la actividad simpática.
Puede aumentar liberación de aldosterona [29]
Brower y col , del estudio DIMT (Dutch Ibopamine
Efecto inhibidor simpático directo
Aumenta el eflujo simpático
Multicenter Trial) obtuvieron resultados similares con la
Disminuye concentración de citoquinas digoxina, destacando el restablecimiento del patrón
Aumenta PNA y PNMC (ANP y BNP) circadiano de la variabilidad de la frecuencia cardíaca.
Efectos electrofisiológicos: Además de su acción sobre los receptores de
barorreflejos la digoxina reduce las concentraciones
Nódulo sinusal: Disminuye automatismo;
Bloqueo S-A cuando enf.nodo sinusal plasmáticas de N-A en la IC, y desciende además los
Aurícula: Sin efecto o ↓P.refractario niveles de renina. También se observa un leve descenso
[30]
Nodo A-V: ↓velocidad conducción, ↑ P. de la aldosterona .
refractario efectivo; BL A-V avanzado cuando La digital tiene modestos efectos inotrópicos pero
enf del nodo A-V; ↑conducción anterógrada
potencia los mecanismos de los barorreceptores
en vías AV accesorias
(BR); la administración aguda de digital produce una
Ventrículo: sin efecto; sólo a grandes dosis o
durante isquemia marcada inhibición simpática que precede a
cualquier modificación hemodinámica y normaliza los
reflejos de los BR. La acción inhibitoria crónica de la digital sobre el simpático y
combinadamente su capacidad de potenciación de los reflejos BR ofrecen beneficios
independientes de las acciones inotrópicas.
La digital actúa inhibiendo la bomba Na+K+ATPasa celular (bomba de sodio), por lo cual se
incrementa el Na+ intracelular[30-33]. Este va a intercambiarse con el Ca++ extracelular por la reacción
de intercambio Na+/ Ca++ (acción reversa), aumentando la entrada de Ca++ a la célula a través de la
385
membrana. Existe además . En resumen la digital incrementa la entrada de Ca++ en el citosol y por
ese mecanismo la contractilidad. La inhibición de la bomba de sodio también mejora la sensibilidad de
los barorreceptores y explica los efectos neuroendocrinos de la droga.
Hasenfuss[34] ha demostrado (en el perro>) que el aumento de contractilidad se hace sin
importante gasto de oxígeno, indicando que es una droga metabólicamente eficiente
Las anormalidades de las funciones barorreceptoras y la sobreactividad simpática forman parte del
eje principal de la fisiopatología de la IC, y la digoxina interviene modulando ambos aspectos[33].
Krum[26] ha demostrado en 26 pacientes con IC que la digoxina administrada durante 4-8 semanas
reduce los niveles plasmáticos de N-A y aumenta la variabilidad de la frecuencia cardiaca. O sea que
reduce la actividad simpática e incrementa la parasimpático
La digoxina oral, se administra en dosis que alcanzan ´”niveles terapéuticos” cuando llegan a
concentraciones plasmáticas de 0,8-0,9 a 1,7-2,0 ng/ml[35]
A fines de la década pasada y principios de la actual se publicaron estudios que demostraron
efectos beneficiosos de la digital en la IC (pacientes en ritmo sinusal), consistentes en aumento de la
[7,9,24-33,36,37]
duración del ejercicio, mejoría de la Fr.Ey y disminución de los síntomas , pero fueron
fundamentalmente dos estudios interrelacionados, el PROVED y el RADIANCE, los que vinieron a
poner en su lugar la eficacia de la digital.
Los pacientes tratados con digoxina muestran síntomas y signos de empeoramiento cuando se
[38]
les retira la droga, como se ha demostrado en el ensayo PROVED (Prospective Randomized study
[39]
Of Ventricular failure and Efficacy of Digoxin); y en el RADIANCE (Randomized Assessment of
Digoxin and Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme trial). Los resultados de ambos ensayos
fueron publicados en 1993.
El estudio PROVED incluyó 113 pacientes con IC de clase funcional II-III y ritmo sinusal que
estaban recibiendo digital y diuréticos, de los cuales 88 pasaron a la fase de doble-ciego, entrando al
azar 46 en el grupo placebo y 42 en el grupo digoxina. Los pacientes debían tener una historia de IC
bien documentada ( edema periférico, ingurgitación yugular, evidencias radiológicas de edema
intersticial pulmonar o de congestión circulatoria pulmonar, con una presión de wedge (PW) >12 mms
de Hg). La Fr.Ey. por radionúclidos debía ser <= 0,35, y el diámetro interno de fin de diástole
ventricular medido por ecocardiograma >= 60 mms o 34 mm/m². Los criterios de exclusión fueron:
historia de IAM ocurrido menos de los tres meses a la iniciación del estudio, angina inestable, ACV
dentro de los 12 meses, enfermedad valvular primaria, miocardiopatía hipertrófica, arritmias severas
ventriculares no controladas, historia de fibrilación- aleteo auricular o de taquicardia paroxística
supraventricular, disfunción hepática, función renal anormal, EPOC, hipertensión arterial con presión
diastólica >95 mms de Hg, hipotensión sistólica (<90 mms de Hg de presión sistólica), enfermedad
tiroidea no controlada, miocarditis, amiloidosis, enfermedades malignas, uso de antidepresivos, uso
de vasodilatadores incluyendo IECA y nitratos, bloqueantes beta-adrenérgicos, bloqueantes cálcicos
y antiarrítmicos con efectos depresores del inotropismo. Los objetivos primarios del estudio fueron, en
función de retirar la digoxina: 1) Modificación del tiempo máximo de ejercicio en treadmill; 2)
Modificación de la distancia recorrida en 6 minutos; 3) Incidencia de falla del tratamiento; 4) Tiempo
desde iniciación del tratamiento hasta la falla del mismo. Los objetivos secundarios fueron : 1)
386
Cambios de signos y síntomas de IC; 2) Cambios de calidad de vida (Puntaje del cuestionario del
Minnesota Living with Heart Failure) 3) Grado de IC 4) Fr-Ey. por radionúclidos; 5) dimensiones
ventriculares por ecocardiografía, y 6) signos vitales y peso corporal. Analizando los resultados se
vieron significativas diferencias entre los grupos en los objetivos primarios: a) los que recibieron
placebo mostraron significativamente empeoramiento de su desempeño en el ejercicio máximo
comparados con los que recibieron digoxina; b) los con placebo tuvieron un mayor porcentaje de
fallas de tratamiento y una disminución del tiempo entre inicio del tratamiento y falla del tratamiento.
Con respecto a objetivos secundarios los que recibieron digoxina tuvieron Fr.Ey. significativamente
mayor. .
La conclusión del PROVED fue que los datos obtenidos aportan fuertes evidencias de
efectos favorables de la digoxina en pacientes con IC con disfunción sistólica de leve a
moderada con ritmo sinusal normal
El estudio RADIANCE vino a complementar los resultados del PROVED. En este caso se
investigó que efecto produce el retiro de la digital en pacientes que están recibiendo al mismo tiempo
diuréticos e IECA. Los criterios de inclusión de los 178 pacientes fueron: 1) Fr.Ey. =<0,35; 2)
Dimensión interna ventricular de fin de diástole => 60 mms o => 34 mms/m²; 3) Clase funcional II-III y
4) Evidencias de reducción de capacidad para ejercicio; 5) Ritmo sinusal normal. Los criterios de
exclusión fueron similares a los del PROVED. El estudio tuvo un fase previa en la cual se ajsutaron
las dosis de digoxina para obtener un rango de concentración plasmática entre 0,9 y 2,0 ng/ml. Los
diuréticos también se ajustaron hasta obtener un balance líquido óptimo, y la dosis de captopril o de
enalapril diarios fue de 25 mg o 5 mg respectivamente. Después de la fase previa los pacientes
fueron distribuidos al azar en dos grupos: un grupo (93 pacientes) que recibía placebo en vez de
digoxina, y otro con digoxina (85 pacientes). El estudio con retiro de la digital duró tres meses.
A las 12 semanas la gravedad clínica de la IC empeoró en 23 pacientes en el grupo placebo que
requirieron que requieran intervenciones terapéuticas, pero solamente en 4 pacientes del grupo
[40]
digoxina. En 1997, Adams y col. en un análisis de los pacientes de los estudios PROVED y
RADIANCE, señalan que - aparte de los pacientes con clases funcionales moderada a severa - aún
aquellos con IC leve están en riesgo de deterioro clínico cuando se les retira la digital del tratamiento,
por lo cual debe inferirse que la digital debe mantenerse en casos de disfunción leve. A una misma
[30]
conclusión habían llegado van Veldhuisen y col .
La conclusión del RADIANCE fue que el retiro de la digoxina del tratamiento acarrea
considerables riesgos para los pacientes con IC crónica con disfunción sistólica que habían
permanecido clínicamente estables mientras recibían digoxina e IECA
[41]
El estudio DIG (Digitalis Investigation Group study) fue precedido por grandes expectativas,
pues venía a zanjar diferencias o a arbitrar una vieja disputa entre defensores y detractores de la
[42]
digital como droga útil en el tratamiento de la IC de pacientes con preservación del ritmo sinusal .
No creo que haya alcanzado a satisfacer todas las expectativas.
387
En el DIG se estudiaron 7.788 pacientes de los cuales 6.800 fueron el grupo principal de pacientes
con IC con Fr.Ey. <= 45%; el grupo accesorio para aquellos con Fr.Ey >= 45% fue de 988 pacientes.
Del principal se separaron 3.397 al grupo digoxina y 3.403 al placebo, elegidos al azar. En el
accesorio fueron 492 al grupo digoxina y 496 al placebo..
Los criterios de inclusión fueron : padecer IC y tener una Fr.Ey. de 0,45 o menos, y estar en ritmo
sinusal. En el ensayo accesorio se incluyeron a aquellos con IC que presentaron una Fr.Ey. mayor de
0,45. Se establecieron como bases para el diagnóstico de IC : síntomas actuales o anteriores de
limitación de actividad, fatiga, y disnea u ortopnea y signos como edemas periféricos, ingurgitación
yugular, rales, o galope ventricular. Los pacientes fueron elegibles aunque hubiesen tomado digoxina
previamente. La Fr.Ey. se calculó por Tabla 15-III. Resultados del estudio DIG
medio de radiosótopos, Eventos Pl’bo (3,403), Droga (3.297) Valor de P
N° y % 3,397) N° y %
ecocardiografía o angiografía con
ventriculograma.. Causa muerte
Toda causa 1,194 (35.1) 1,181 (34.8) 0.80 (NS)
De acuerdo a clase funcional en el
Eventos cv 1,004 (29.5) 1,016 (29.9) 0.78 (NS)
grupo digoxina el 13,7% fue de clase Empeoramiento IC 449 (13.2) 394 (11.6) 0.06 (NS)
I, el 53,3% de clase II; el 30,7% de Razón internación
Eventos cv 1,850 (54.4) 1,694 (49.9) <0.001
clase III, y el 2,2% de clase IV.
Empeoramiento IC 1,180 (34.7) 910 (26.8) <0.001
Proporciones paracticamente N°pac. internados 2,282 (67.1) 2,184 (64.3) 0.006
idénticas en el grupo placebo. O sea
que el 2/3 de los pacientes eran de clase funcional I-II y un poco menos de 1/3 de clase III.
Es curioso que la relación Cardio-Torácica haya sido mayor de 0,55 sólo en el 34,6% de los casos,
implicando una muy baja prevalencia de agrandamiento cardíaco (radiológico).
El 64,7% de los pacientes habían tenido infarto de miocardio y presentaban angina el 27,1%. O
sea que es una población con amplio predominio de enfermedad coronaria. La causa primaria de IC
en esos pacientes fue la isquémica en el 70%.
La mortalidad en el grupo digoxina fue del 34,8%, y en el grupo placebo 35,1% (diferencia no
significativa). Las cifras por muerte cardiovascular fueron similares en los dos grupos. En el casos de
mortalidad por empeoramiento de la IC hubo una tendencia a menor riesgo con digoxina.
Hubo una diferencia significativa (p <0.001) de menor internación por empeoramiento de la IC en
el grupo digoxina con respecto al placebo. La incidencia de muerte por empeoramiento progresivo de
la IC u hospitalización se redujo significativamente con digoxina. Este último efecto fue mas
manifiesto en los subgrupos con Fr.Ey. <25%, con corazones agrandados, y con clase funcional III-IV.
La conclusión final del DIG fue que la digoxina no tiene efectos sobre la mortalidad en pacientes
con IC que vienen siendo tratados con diuréticos e IECA, pero si disminuye de forma significativa la
frecuencia de internaciones por empeoramiento progresivo y la muerte por empeoramiento progresivo
e internación.
Son muy de tener en cuenta las observaciones metodológicas a este estudio señaladas por Oliveri
[35]
y col. : 1) 2/3 de los pacientes estaban en clase I-II (NYHA), siendo que los mejores efectos de la
digital se observan en los casos mas severos (clases III-IV). Se preguntan los autores si se justifica
tratar a pacientes de clase I (el 13,7% de la población estudiada). Por nuestra parte hemos señalado
388
que solamente el 34,6 % tenían una relación cardiotorácica por arriba de 0,55, indicando que el 65,4
no tenían cardiomegalia, según ese criterio radiológico. 2) Otra objeción con respecto a la muestra es
[35]
que el 69% de los pacientes tenían cardiopatía isquémica , y en ellos el 39% presentaba angina de
pecho. Aparte de la posibilidad de mayores efectos tóxicos de la digital en esos pacientes, acotamos
si no cabe preguntarse si no contribuían a cuadros de principalmente disfunción diastólica, dado que
la muestra aceptaba casos de Fr.Ey. =< 45%, siendo que habitualmente se considera disfunción
[43]
sistólica por debajo de 40%. Recordemos que el SOLVD, en su rama Prevención , enroló pacientes
con disfunción cardíaca asintomática con Fr.Ey. <= 35%, y que el tratamiento preventivo con enalapril
vs. placebo no logró diferencias significativas con respecto a mortalidad, aunque si en menos
[35]
progresión hacia IC. 3) Se objeta la dosis empleada que en promedio logró una concentración
plasmática menor a 1,0 ng/ml, implicando un amplio rango de concentraciones para todo el grupo (0,5
a 2,0 ng/ml).
[44]
En un comentario de Bjorn y col. sobre el diseño estadístico del DIG con respecto a la diferencia
neutra entre grupo tratado y placebo en mortalidad, se sugiere que el resultado puede haberse debido
al bajo riesgo de la población elegida. Además el hecho de haberse aceptado pacientes tratados
previamente con digoxina puede haber introducido un sesgo importante, porque aquellos que no
[44]
toleraron la digoxina podrían haber muerto antes de la inclusión .
Con respecto al bajo riesgo de la población del DIG, debe destacarse que la elección de una Fr.Ey
>= 45%, con tres formas posibles de determinación, para el reclutamiento, unido al diagnóstico clínico
en mas de 300 instituciones (gran participación de generalistas) facilita el error tipo alfa. Es
[45]
importante consignar lo señalado por Cowie y col. en una revisión sobre el valor de los signos y
síntomas para el diagnóstico de IC: Los estudios futuros sobre IC deberían basarse en la población
toda de los enfermos con el sindrome si es que se quiere medir realmente la incidencia y pronóstico
de casos no seleccionados del mismo. Los ensayos clínicos de nuevos tratamientos deberían
idealmente ser realizados en toda la población, pero dado que inevitablemente hay selección de
casos, incumbe al mismo ensayo definir cual es la población - a través de registros - de la cual los
pacientes serán aleatorizados. Recién entonces será posible describir que proporción de pacientes
con IC tienen probabilidad de mejorarse con tales tratamientos en el futuro.
Las dificultades comienzan o se acentúan por la falta de una definición adecuada del sindrome.
Las conclusiones de los estudios difieren cuando la población seleccionada como representativa de
IC adolece defectos de caracterización. Mas aún, el sindrome presenta en si mismo cuadros
absolutamente disímiles vinculados a alteraciones funcionales de distinta cuantía: es absolutamente
distinto el pronóstico y la evolución de pacientes de clase III-IV que los de clase I-II y de aquellos con
disfunción sistólica comparados con los de disfunción diastólica.
En un subestudio del DIG[46] se compararon 298 pacientes que recibieron digoxina con 291 que
integraron un grupo placebo con respecto a diferencias en la calidad de vida luego de 4 y 12 meses
de tratamiento. Para medir el comportamiento de ambos grupos se usaron escalas de depresión,
ansiedad, rabia, Escala de vida, funcionamiento síquico, prueba de la caminata de 6 minutos y el
formulario interrogatorio del Minnesota Living with Heart Failure. Las características de ambos grupos
digoxina y placebo fueron muy similares a las de la población completa del estudio DIG. A los 4
389
meses solo mejoró, en el grupo digoxina, la percepción de salud. A los 12 meses no hubieron
diferencias significativas en alguno de los procedimientos de evaluación mencionados, siendo la
conclusión que la digoxina no tiene efecto sobre la calidad de vida en pacientes con IC en ritmo
sinusal. Este estudio presenta sin embargo algunas fuertes limitaciones y posibilidades de
confundidores estadísticos, que obligan a proponer estudios más amplios como para confirmar o
denegar estas conclusiones.
[47]
Marantz y col. hacen hincapié en que no hay una definición clínica de IC universalmente
aceptada, pese a que distintos criterios han sido publicados por varios investigadores; no hay un
patrón de referencia, pese a que la Fr.Ey. da una apreciación cuantitativa de la función sistólica y es
útil para predecir el pronóstico. Compararon entonces la Fr.Ey. en reposo obtenida por radionúclidos
en 407 pacientes con el diagnóstico clínico de IC. De 153 pacientes con baja Fr.Ey. (<= 40%) el 20%
no presentó alguno de los criterios de IC. De los 204 con Fr.Ey normal (>= 50%) el 51% presentó por
lo menos uno de los criterios. Concluyeron que los distintos criterios tendrán variable utilidad
dependiendo de la población examinada y que es necesaria una combinación de la clínica con una
[48]
medida objetiva del desempeño cardíaco para diagnosticar IC. Por ejemplo Remes y col.
encontraron que el diagnóstico de IC en la atención primaria, arroja aproximadamente un 50% de
falsos positivos.
Estudiando los datos del DIG, en 3.782 hombres con IC con Fr.Ey. =<45%, en un análisis posterior a
su presentación de resultados del estudio principal, demostraron que las altas concentraciones séricas
de digoxina se asociaron con mayor mortalidad y han sugerido que la efectividad de la droga en hombres
puede ser optimizada con una concentración en un rango de 0,5 a 0,8 ngm/ml. Rathore SS, Curtis JP,
Wang Y, Bristol MR, Krumholz HM.: Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients
with heart failure. JAMA 2003;289:871-78
En un análisis retrospectivo del DIG de Adams, Patterson, Gattis y col. , se vió que el DIG indica que la
digoxina es un tratamiento efectivo para la IC sistólica en la mujer cuando se la prescribe de tal forma de
que las concentraciones plasmáticas esten entre 0,5 a 0.9 ngm/ml. Adams KF, Patterson JH, Gattis WA,
O’Connor CM, Lee CR, Schwartz TA, Gheorgiade M; Relationship of serum digoxin concentrtation to
mortality and morbidity in women in the Digitalis Investigation Group Trial. J Am Coll Cardiol
2005;46:497-504
-----------------------------------------------------------
Señala Young, en una Editorial comentando el trabajo de Adams y col., que la digoxina aún debe ser
prescripta para el tratamiento de la IC salvo contraindicación. Las bajas dosis de digoxina son efectivas y
seguras. Young JB: Whither Withering’s legacy?Digoxin’s role in our contemporary farmacopeia for heart
En el caso de pacientes con IC diastólica, en ritmo sinusal, que están recibiendo tratamiento con IECA y
diuréticos, la digoxina no tuvo efectos sobre mortalidad total o cardiovascular, o sobre frecuencia de
internaciones. Inesperadamente se observó un aumentado riesgo de internación por angina inestable en
tratados con digoxina. Ahmed A, Rich MW; Fleg JL,Zile MR, Young JB, Kitzman DW, Love TE, Aronow
WS, Adams KF, Gheorghiade M.: Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure.
Circulation 2006;114:397-403
Pero estos comentarios no implican invalidar los hallazgos del DIG. Este estudio ha permitido
establecer que la digital previene el deterioro clínico y el subsecuente empeoramiento en pacientes
[49]
con disfunción sistólica y ritmo sinusal , aunque en los casos leves los efectos favorables son
modestos. Quizás el hallazgo mas importante en el estudio DIG es que no se produce aumento de
mortalidad en los pacientes que reciben digital, indicando que con dosis entre 0,125 a 0,500 mg
(habitualmente 0,25-0,35 mg) es una medicación sin riesgos.
390
[50]
Para Campbell la reducción de la frecuencia de internaciones y menor empeoramiento que se
obtuvo en el DIG con la digital sugieren que se ha logrado mayor tolerancia de la insuficiencia. Señala
que siendo una droga barata y al alcance de todos, y carente de efectos adversos sobre mortalidad,
se ha ganado un lugar en el manejo del síndrome en pacientes en ritmo sinusal. Concluye diciendo
que debería mantenerse su prescripción en todos los pacientes en los cuales se observe que la droga
ha logrado beneficios en la calidad de vida.
Un aspecto importante que debe ser explicado es el beneficio obtenido, en el estudio DIG, por
aquellos pacientes con Fr.Ey. > 45 %. Es decir, por definición, IC sin disfunción sistólica, o
simplemente disfunción diastólica (Ver.Capítulos 8 y 9). En la disfunción diastólica se ha considerado
contraindicado el uso de inotrópicos como la digital. Sin embargo pareciera ser, a través del DIG, que
aportan algún beneficio, quizás por su acción reguladora del sistema nevioso autónomo o sobre la
[51]
remodelación .
En pacientes en IC en ritmo sinusal la digoxina mejora la hemodinamia tanto en reposo como en
[18,19,52-55]
ejercicio, manteniéndose esos efectos en el tratamiento a largo plazo . Tiene efectos
[18-30,53,55]
reguladores neurohormonales . La digital disminuye la frecuencia cardíaca y enlentece la
conducción aurículo-ventricular, efecto útil fundamentalmente en la fibrilación auricular con alta
[56]
respuesta ventricular. Favorece el desempeño muscular en el ejercicio : se ha visto que la actividad
de la dehidrogenasa láctica se correlaciona con la capacidad para ejercicio, con la fuerza muscular y
con la presión auricular derecha. Los pacientes tratados con digoxina tienen una significativamente
mas baja actividad oxidativa enzimática que los no tratados. También se ha observado un efecto
[57]
favorable de la digoxina sobre la adaptación funcional del ventrículo izquierdo al esfuerzo .
[58]
Tsutamoto y col. , usando digoxina endovenosa, han constatado incrementación de los niveles
de Péptido Natriurético Auricular y Cerebral, y de GMPc - acompañados de disminución significativa
de la PW pulmonar - en casos de IC severa. Es decir que la droga suprime agentes vasoconstrictores
[59]
como la N-A y la angiotensina II y estimula vasodilatadores como el PNA y el GMPc .
Los pacientes con las formas mas severas de IC son los que mas beneficios obtienen con el
[41] [40]
tratamiento digitálico , aunque para Adams y col. también se justifica el tratamiento con digoxina
en pacientes con disfuncion ventricular leve.
[29]
Resultados similares a los obtenidos por Adams se obtuvieron en el estudio DIMT .
En personas normales la digoxina aumenta el tono vagal mediado por receptores vagales, quienes
[59]
a su vez sensibilizan a los receptores muscarínicos y aumentan la trasmisión neural parasimpática .
Aún no han sido evaluados los efectos a largo-plazo del tratamiento del exceso de actividad
simpática.
.
Catecolaminas:
Dopamina
La dopamina en dosis entre 0,5 y 2,0 µg/kg/m actúa sobre los receptores dopaminérgicos causando
aumento del flujo renal y natriuresis. Ha sido establecida la existencia de dos receptores
391
dopaminérgicos denominados DA1 y DA2. La activación de DA1 provoca vasodilatación renal,

mesentérica, cerebral y coronaria, mas natriuresis. La activación de receptores DA2, ubicados en los
nervios simpáticos posganglionares y en los ganglios simpáticos, provoca disminución de la liberación
de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpáticas. La dopamina activa a estos receptores
dopaminérgicos asi como a los receptores α1- y β1- adrenérgicos. (Ver Capítulo 3)
También produce vasodilatación mesentérica, cerebral y coronaria. En dosis de 2,0 a 6,0 µg/kg/m
se produce estimulación de los receptores adrenérgicos β1, produciendo aumento de la contractilidad
y de la frecuencia cardíaca. Cuando las dosis son mayores se observa vasoconstricción, por
estimulación α-1 adrenérgica y serotoninérgica. Puede existir una disminución de liberación de N-A
cuando la dopamina estimula los receptores α2 de las terminaciones simpáticas. Con tasas bajas de
infusión (0,5-2 µg/kg/m) se activan los receptores dopaminérgicos, y luego, al aumentar la dosis se
activan los β1. La activación de los α- se produce con infusiones mayores de de 4-6 µg/kg/m[60].
Hay una enorme variabilidad en la distribución y metabolismo de la dopamina en el mismo
individuo y entre los individuos (variaciones entre 10 y 75 veces en las concentraciones de dopamina
plasmática). Es así que las concentraciones plasmáticas de dopamina alcanzadas en pacientes que
han recibido infusiones de la droga en dosis similares, pueden variar considerablemente[61]. O sea
que el dosaje basado en el peso corporal no permite predecir cual concentración plasmática de
dopamina se alcanzará.
[2,60,62]
En la IC también intervienen los sistemas dopaminérgicos . Ha sido establecida la existencia
de dos receptores de dopamina denominados DA1 y DA2. La activación de DA1 provoca
[60]
vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria, mas natriuresis . Receptores
dopaminérgicos se encuentran en vasos cutáneos, cerebrales, coronarios y del músculo esquelético.
Se usa frecuentemente dopamina en bajas dosis en pacientes en IC e insuficiencia renal para activar
selectivamente receptores dopaminérgicos renales promoviendo vasodilatación y aumento de flujo
renal y natriuresis. La activación de DA2 ubicados en los nervios simpáticos postganglionares y en los
ganglios simpáticos median una disminución de la liberación de nor-adrenalina de la terminaciones
nerviosas simpáticas. La dopamina activa a estos receptores asi como a los α1- y β1- adrenérgicos.
En IC aguda la dopamina actúa directamente sobre los receptores β miocárdicos e indirectamente

induciendo la liberación de N-A de la terminaciones simpáticas, aumentando la contractilidad y la
[60,62]
frecuencia cardíaca .
La dopamina es frecuentemente prescripta en el shock cardiogénico. En ese caso se la usa en
dosis presora, generalmente combinada con la dobutamina. Pero no debe ser administrada en forma
prolongada por su efecto elevador de la postcarga.
La dopamina es entonces de elección en la emergencia cuando hay hipotensión arterial marcada
pese a volumen circulatorio adecuado y presiones de llenado dentro de valores normales. Pero deben
recordarse los efectos perjudiciales sobre la función cardíaca de las dosis altas y del tratamiento
prolongado.
392
La dopamina produce importantes efectos beneficiosos, pero su aplicación está limitada por la
falta de una forma farmacéutica que permita su administración por vía oral.
Ibopamina
La ibopamina es el éster di-isobutírico de la N-metidopamina (epinina) que, después de administración oral, se
[63,64]
hidroliza por estearasas plasmáticas dando epinina que mantiene plena actividad sobre el receptor DA1 . También
[63]
activa los β2 dando vasodilatación. Andrews y col. señalan que la ibopamina es inefectiva como tratamiento de
primera línea de la IC. El estudio multicéntrico PRIME II (Prospective Randomized Study of Ibopamine on Mortality and
[65,66]
Efficacy) debió suspender el reclutamiento cuando había ya incorporado 1.906 pacientes por haberse demostrado
que ibopamine aumenta la mortalidad en pacientes con disfunción cardíaca moderada a severa. En un estudio
realizado en Europa se confirmó el aumento de mortalidad con ibopamine de los pacientes con IC, sobre todo en los
[65]
de clase III-IV. .
Fenoldopam
Otro agente agonista de receptores dopaminérgicos administrable por vía oral es el Fenoldopam. Tiene la
capacidad de dilatar determinados sectores arteriales y ha sido usado en la hipertensión arterial, en crisis
hipertensivas y en la IC. Pero su biodisponibilidad oral es muy limitada, habiendo quedado actualmente su uso
[67]
restringido a la vía parenteral . Como agonista DA1 la droga produce vasodilatación en las circulaciones sistémica,
renal, mesentérica, coronaria y pulmonar. Su capacidad vasodilatadora renal hace que constituya una buena
indicación para prevenir la nefropatía por medio de contraste. Pero por sus características farmacológicas puede ser
[68]
usada con cierto éxito en la IC en estado terminal .
Dopexamina
[2]
Dentro de los agonistas dopaminérgicos esta la dopexamina , que tiene acciones similares a las de la dopamina y
la dobutamina. Posee propiedades dopaminérgicas y es agonista beta-2- adrenérgico produciendo inhibición de la
[69]
recaptación de N-A neuronal. Logra efectos beneficiosos renales y hemodinámicos en la IC severa . Los efectos
hemodinámicos se deben principalmente a la vasodilatación que produce la droga, aunque hay también ligero
inotropismo. La dopexamina puede tener acción diurética y natriurética. Comparada con la dopamina la dopexamina
tiene mayor efecto de reducción de la resistencia vascular sistémica (RVS) y de la PW, asi como del doble producto,
[2]
pero es taquicardizante, y además puede provocar hipotensión arterial . Es de utilidad en el tratamiento agudo de la
IC. Es efectiva y segura en el manejo de pacientes con síndrome de bajo volumen minuto depues de cirugía de bypass
[70]
coronario . En dosis de 4 µg/kg/min aumenta el índice cardíaco en un 78% y disminuye de la RVS en un 43%,
juntamente con un 24% de aumento de la frecuencia cardíaca y también disminuye la PW. Como la dopamina es
usable solamente por vía endovenosa pero se diferencia de ella en que no activa receptores β1 o α-adrenérgicos. Se ha
[71,72]
visto aparición de tolerancia a las 6-12 horas de iniciada la perfusión endovenosa , hecho que limita fuertemente su
uso. Actualmente es investigada en algunos paises donde ha sido autorizado su empleo.
Dobutamina
La dobutamina es un agente simpaticomimético sintético que estimula los receptores β1

[2,3,73]
produciendo efecto inotrópico positivo y además los β2 induciendo vasodilatación . La actividad β2
es modesta y estimula debilmente los α1. Causa un aumento significativo del VM juntamente con
reducción de la RVS, y no modifica mayormente la presión arterial aunque en algún paciente puede
presentarse hipotensión. Cuando la dosis es mayor de 10-15 µg/kg/m es probable que aparezca
taquicardia. En dosis de 2,5 a 15 µg/kg/m la dobutamina aumenta la contractilidad y el volumen
minuto en forma dependiente de la dosis. Puede disminuir la resistencia vascular coronaria
mejorando el flujo miocárdico, pero debe ser usada con prudencia en pacientes con obstrucciones
coronarias. Cuando la dosis es mayor de 15-20 µg/kg/mla droga tiende a producir taquicardia e
hipotensión arterial con disminución de la RVS; en esas dosis puede aparecer vasoconstricción y
disminución del VM.
El inicio de acción de la dobutamina comienza a los 1-2 minutos de ser administrada, aunque
puede demorar 10 minutos la aparición del efecto pico. La vida media plasmática de la dobutamina es
2 minutos[74]. La dobutamina puede causar un marcado aumento de la frecuencia cardiaca y de la
presión arterial sistólica, y puede precipitar o agravar arritmias ventriculares
393
La dobutamina puede aumentar la frecuencia cardíaca en pacientes con fibrilación auricular, en

cuya presencia deben tomarse especiales precauciones.
A las 72 horas de infusión continua puede aparecer tolerancia a la droga con disminución de sus
efectos. Ha sido largamente debatido el tratamiento discontinuo con dobutamina, asi como el
tratamiento fuera del hospital, y en algunos casos con uso de bomba de dobutamina. En algunos
centros cardiológicos se realizan tratamientos intermitentes con dobutamina endovenosa (infusiones
continuas durante 48-72 hs, luego tratamiento ambulatorio durante 10 semanas).
No hay consenso sobre si este tipo de tratamiento es beneficioso o no, o aún perjudicial. También
se ha relatado aumento de mortalidad con esta modalidad de tratamiento, aunque sin bases
estadísticas firmes.
Hay tres grupos de drogas que se usan en pacientes hospitalizados por exacerbaciones agudas
de IC crónica[75] : 1) Drogas Inotrópicas/vasodilatadoras como la dobutamina y la milrinona; 2)
vasodilatadores como la nitroglicerina, el nitroprusiato sódico, la dopamina, el epoprostenol y el
enalaprilat y 3) diuréticos.
La dopamina y la dobutamina tienen comparables efectos terapéuticos en pácientes con IC, pero la
[75]
dopamina en baja dosis influencia mas favorablemente la función autonómica cardíaca . En
pacientes con IC avanzada refractaria, el tratamiento con infusión de dobutamina más nitroprusiato
sódico es frecuentemente usado[76] y mantenido hasta 72 horas después.
[77]
Elis y col. en una población de 19 pacientes destinaron 10 a recibir dosis intermitentes de
dobutamina (24 hs. de infusión cada 2-3 semanas durante 6 meses) y 9 a recibir placebo; ambos
grupos recibían tratamiento convencional con diuréticos, digital e IECA. A los 6 meses no se
encontraron efectos distintos estadísticamente en el grupo dobutamina con respecto a internación. La
sobrevida media para el grupo placebo fue de 7,97 meses y de 4,6 meses en el dobutamina (p=0.7),
o sea no significativa (NS). La conclusión fue que las infusiones intermitentes de dobutamina no
tienen efectos sobre frecuencia de internación o sobre mortalidad.
[78]
Marius-Nunez y col. comunicaron sus experiencias sobre el manejo de IC “intratable” de
pacientes en clase funcional III-IV, que no mostraban mejoría pese a recibir máximo tratamiento
convencional, enrolados en un programa de manejo externo de pacientes que incluía infusiones
inotrópicas, educación intensiva del paciente, y seguimiento cercano. Los efectos de esta estrategia
se valoraron a través de : 1) número de internaciones; 2) tiempo de estadía en cada internacion; 3)
Número de visitas a guardias de emergencia. 36 pacientes recibieron milrione o dobutamina para
manejar su insuficiencia en un programa de atención domiciliaria. 32 recibieron milrinona y 4
dobutamina. La observación fue durante 294 días. Antes de entrar en el programa los pacientes
habían concurido 21 veces a las guardias, se habían internado en 75 oportunidades y habían pasado
528 días en el hospital. Después del programa, en un período similar de tiempo, las visitas a las
guardias fueron 10, las internaciones 34 y el número de días internados 150. Para los autores el
tratamiento intermitente con la medicación inotrópica mencionada juega un importante papel en el
manejo de este grupo de pacientes con IC severa.
[79]
Caldicott, Hawley y col. usaron infusiones intravenosas de enoximona (ver mas adelante) o
dobutamina en un estudio randomizado en 18 pacientes con IAM con signos persistentes de IC
394
después de tratamiento diurético endovenoso. 8 de 9 pacientes tratados con enoximona mostraron

mejoría clínica y el que no respóndió falleció. De 9 pacientes tratados con dobutamina 5 mostraron
mejoría. La enoximona aumentó la Fr.Ey en un 32% (p <0.003) y la dobutamina en 46% (p <0,001).
La dobutamina taquicardiza y comparativamente a la enoximona produce mas colgajos de taquicardia
supraventricular y ventricular. La enoximona fue mejor tolerada con menos efectos laterales. La
enoximona en estos pacientes con IAM es mejor opción que la dobutamina.
[80]
El ensayo clínico DICE (ambulatory Intermitent 6 month low dose Dobutamine Infusion in severe Cardiac failurE) ,
que incluyó a 38 pacientes estables de clase III/IV, con un Indice Cardíaco =< 2,2 lt/min/m² y Fr.Ey. =<30%, usó
tratamiento ambulatorio intermitente con dobutamina (2,5 mgm/kgm/min durante 48 hs dos veces por semana) por
medio de una bomba portátil durante 48 hs/semana durante 6 meses y encontró mejoría en clase funcional, Indice
Cardíaco y disminución de número de internaciones, sin incrementos significativo de la mortalidad. A seis meses el
tratamiento con dobutamina intermitente en bajas dosis fue bien tolerado en casos de IC severa, pero no mejoró el
estado funcional ni aumentó significativamente la tasa de mortalidad (como se encontró en otros estudios con altas
dosis). Las internaciones por toda causa y por empeoramiento de la IC tendieron a ser menos frecuentes en el grupo
dobutamina.
Cuando los pacientes con IC crónica tratados adecuadamente con BB y otras drogas se
descompensan, necesitan casi seguramente internación y tratamiento con infusiones endovenosas
de algún agente inotrópico o inodilatador. Ante el beta bloqueo la dobutamina puede no conseguir
aumento del VM y puede provocar aumento de la RVS, mientras que los inhibidores de la
fosfodiesterasa mantienen su efecto pese al bloqueo. O sea que los que vienen siendo medicados
con BB deben ser tratados con inhibidores de la fosfodiesterasa y no con dobutamina, que es un beta
agonista[82]. (Ver más adelante Enoximona y Levosimendan)
Inhibidores de la fosfodiesterasa
El sistema de las fosfodiesterasas (FDA) incluye por lo menos siete isoenzimas que actúan en
distintos órganos y tejidos. En el corazón y tejido vascular interviene la FDA III. La FDA provoca la
ruptura del AMPc. El AMPc activa a la Proteín-Quinasa A (PKA) quien fosforila distintos sistemas
proteicos de intervención fundamental en la contracción y la relajación miocítica cardiaca y del
músculo liso vascular (ver Capítulo 8). Los inhibidores de la FDA (IFDA) van a provocar entonces
[3]
aumento intracelular de AMPc. Se describen tres tipos químicos de IFDA : 1) Derivados bipiridínicos
(amrinona, milrinona); 2) Derivados imidazólicos (enoximona y piroximona); y 3) Derivados
bencimidazólicos (sulmazol, pimobendán, adibendam, levosimendán). Todos ellos tienden a producir
efectos similares. Son fundamentalmente vasodilatadores y tambíén aunque en menor cuantía
inotrópicos positivos (por ello algunos los denominan “inodilatadores”). Han sido usados en
exacerbaciones agudas de IC, en tratamiento de IC avanzada, o como terapia de sostén pre-
trasplante.
Amrinona
La amrinona se administra por vía endovenosa y aumenta agudamente la contractilidad, el volumen sistólico y el
VM y al mismo tiempo desciende la RVS y pulmonar. Generalmente se suministran inyecciones en bolo de 0,75 a 2
mg/kg en 3-5 minutos. La infusión de mantenimiento usa dosis de 5 a 30 µg/kg/min. Se ha señalado que la amrinona y
la milrinona mejoran la relajación ventricular y aumentan el dP/dt negativo. Es ligeramente taquicardizante. Tiene
efectos favorables para el desempeño ventricular derecho . Fue investigada para el tratamiento oral a largo plazo de la
IC, y los resultados han sido desalentadores. Además presenta importantes y serios efectos colaterales.
395
Milrinona
La milrinona tiene efectos hemodinámicos similares a la amrinona pero es mejor tolerada y tiene
menos efectos colaterales nocivos. Las dosis de “carga” de milrinone van de 37,5 a 75 µg/kg en 10
minutos (promedio 50 µg/kg). Las infusiones de mantenimiento van de 0,375 a 0,75 µg/kg/min.
Los efectos máximos de milrinona se observan ya a los 15 minutos de comenzada la infusión. Si la
presión de llenado ventricular es baja puede precipitarse hipotensión arterial con la milrinona dada la
reducción (puede ser intensa) que produce de la PW[83]. Es por eso que se recomienda el uso de
catéter de Swan-Ganz para control en el tratamiento con milrinone
La administración por boca de milrinona se acompaña de mayor mortalidad sin mejoría sintomática
significativa (vs.placebo). Eso quedó demostrado en el ensayo PROMISE (Prospective Randomized
[84]
Milrinone Survival Evaluation) , que debió ser interrumpido precozmente por aumento de la
mortalidad en el grupo tratado con milrinona.
Con el uso intravenoso de la droga, sin embargo, se han logrado importantes beneficios en
pacientes con IC aguda; generalmente se la usa combinadamente con dobutamina, o cuando no se
[85]
tolera esta última droga. En el European Milrinone Multicenter Trial Group , estudiaron los
efectos de la milrinona en el síndrome de bajo volumen minuto en el postoperatorio de cirugía
cardíaca y encontraron que la droga provocó un incremento altamente significativo del Indice
Cardíaco y a la vez disminución de la PW, con pocos efectos colaterales adversos de importancia.
Concluyeron diciendo que la milrinona es una terapéutica efectiva y segura para el tratamiento del
{86]
síndrome de bajo VM postquirúrgico. En el Milrinone-Dobutamine Study Group se compararon
los efectos de la dobutamina y la milrinona en pacientes con IC aguda a consecuencia de infarto
agudo de miocardio. La milrinona logró mayor reducción de la PW, y ambas drogas aumentaron la Fr-
Ey. y fueron bien toleradas. Es decir que la milrinona puede ser usada sobre todo en casos de
congestión circulatoria pulmonar aguda en el IAM.
En el paciente grave la combinación de milrinona con dobutamina ha mostrado beneficios
hemodinámicos, por la suma de efectos adrenérgicos, mayor producción de AMPc y la inhibición de
la fosfodiesterasa. También es habitual la combinación de milrinona con nitroprusiato sódico, sobre
todo en pacientes en tratamiento con nitroprusiato que se hipotensan[865].
[87]
La infusión intracoronaria de milrinona en pacientes con IC resulta en aumento de la presión de
llenado ventricular izquierdo, y del dP/dt , indicando un efecto inotrópico positivo debido a
estimulación directa del miocardio. En esa misma investigación la infusión de la droga en la arteria
braquial aumentó el flujo sanguíneo del antebrazo y disminuyó la RVS, indicando efecto vasodilatador
directo de la droga. Estos estudios demuestran que los efectos hemodinámicos de la milrinona
resultan de la combinación de acciones vasodilatadoras e inotrópicas, y no de exclusivamente las
primeras.
En el posoperatorio de cirugía de revascularización la milrinona provoca aumento de flujo en el
injerto de mamaria interna, o sea que está presente su efecto vasodilatador, comparándola con
adrenalina en baja dosis (que no muestra efectos beneficiosos o adversos)[88,89].
396
En la terapia de apoyo de la IC avanzada la milrinona se muestra mas eficaz que la nitroglicerina

para mantener la mejoría hemodinámica, disminuir la RVS (p=0,004), aumentar el volumen sistólico
(p=0.008) y mejorar el estado clínico general, o sea que
Tabla 15-IV. Estudio OPTIME-CHF
en esas circunstancias debe preferirse al inodilatador más
Evento Droga Pl’bo Valor P
que al vasodilatador puro[90].
IAM 1,5 0,4 0,178
Pero según las evidencias no parece que la milrinona
Empeoram. IC 7,9 6,6 0,536
F.A. nueva 4,6 1,5 0,004

aporte beneficios en el tratamiento de la IC avanzada,
Hipotensión 10,7 3,2 <0,001 según el estudio OPTIME.

Mort. hospitalaria 3,8 2,3 0,194 En el OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial
Mort. a 60 días 10,3 8,9 N.E. of IV Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart
F.A. : Fibrilación Auricular; Mort: Mortalidad, NE: No Failure)[91], se reclutaron 949 pacientes mayores de 18
especificado
años, internados por exacerbación aguda de su IC
crónica, con Fr.Ey.<40%. Los pacientes recibieron al azar milrinona endovenosa (0,5 µgm/kg/min) sin
dosis de carga. Los resultados pueden verse en la Tabla 15-IV, y no sustentan el uso rutinario de
milrinona endovenosa como adjunto de la terapéutiica estándar en el tratamiento de pacientes con IC
crónica internados a consecuencia de exacerbación sintomatológica aguda.
…..En un nuevo análisis del OPTIME-CHF[92], se estudio la relación de la etiología con la respuesta la
tratamiento con milrinona. La conclusión fue que la droga puede ser muy perjudicial en la
miocardiopatía isquémica, pero neutra o beneficiosa en miocardiopatías no isquémicas.
Enoximona
La enoximona es del grupo imidazólico y tiene acciones farmacológicas similares a la de
[3]
amrinona y milrinona en pacientes con IC , es decir aumento del VM y disminucíon de la RVS, tanto
con la administración oral como con la endovenosa. Su metabolismo es mas reglado y conocido y
no es impredecible como en la caso de la amrinona; por esta razón y por menores efectos
colaterales, la droga ha despertado expectativas. Puede mejorar la función diastólica.
[79]
Hemos visto anteriormente el estudio de Caldicott y col. comparando los efectos de la
dobutamina con los de la enoximona en pacientes en IC a consecuencia de IAM. Ambas drogas
mostraron eficacia, pero fundamentalmente la enoximona.
[93]
El estudio Enoximone Investigators fue interrumpido después de reclutar 151 pacientes dado
el exceso de mortalidad que tuvo el grupo enoximona (p = 0,05), aunque los medicados habían
presentado mejoría de la calidad de vida comparados con los del grupo placebo.
En pacientes en IC avanzada en tratamiento endovenoso con dobutamina, en oportunidades no se
[94]
puede retirar la droga por que se excerban los síntomas. Jondeau y col. usaron enoximona por
boca mientras que se fue paulatinamente disminuyendo la dosis de dobutamina. Estos investigadores
consideran que la enoximona oral es útil para poder retirar la infusión de dobutamina.
La enoximona ha mostrado en general efectividad muy leve en tratamientos prolongados, asi
como efectos colaterales adversos. Es por esta razón que no se la ha continuado estudiando en el
[95,96]
tratamiento de la IC crónica , aunque puede tener algún lugar en circunstancias muy especiales.
397
En los estudios ecocardiográficos con estrés farmacológico para evaluar reserva contráctil, en
pacientes con IC tratados con bloqueantes beta adrenérgicos, la enoximona es preferible a la
dobutamina, por ser ligeramente más potente y tener un mejor perfil de seguridad. Ghio S,
Constantin C, Raineri C, Fontana A, Klersy C, Campana C, Tavazzi L. Enoximone
echocardiography: a novel test to evaluate left ventricular contractile reserve in patients with
heart failure on chronic beta-blocker therapy. Cardiovasc Ultrasound. 2003;1:13.
[97]
Recientemente Shakar y col. resolvieron combinar enoximona con metoprolol en el tratamiento
de pacientes con IC en clase IV y encontraron mejor función ventricular izquierda y tendencia a
reducción de internaciones. Los pacientes no toleraban metoprolol por su estado, pero la enoximona
en bajas dosis por boca produjo la suficiente mejoría de la función cardíaca como para poder usar el
bloqueante-beta.
Lowes y col.[98] han realizado un estudio
Hemos señalado previamente, al
prospectivo, a doble-ciego, controlado por
discutir dobutamina, que esta última pierde
placebo, multicéntrico, en 105 pacientes de clase efectividad en pacientes que están en
tratamiento con carvedilol y requieren
funcional (NYHA) II-III, isquémicos o no
tratamiento endovenoso por una
isquémicos, provenientes de 9 centros de EEUU. descompensación aguda importante. O sea
que el carvedilol inhibe las respuestas
Los pacientes fueron aleatorizados a placebo o a
favorables a la dobutamina, y también lo
enoximona (25 ó 50 mg per os 3 veces al día). hace el metoprolol, aunque en menor
cuantía. Estas acciones inhibitorias del
Prueba ergométrica en banda sin fin basal, y
carvedilol no actúan sobre la
luego a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento. Se enoximona[99].
evaluó además calidad de vida y aumento de
arritmias (Holter). Como resultado se vió que con la dosis de 50 mg 3 veces al día se mejoró la
capacidad para ejercicio a las 12 semanas (P=0,003), y también con la dosis de 25 mg 3 veces al día
(p=0,013). No hubo aumentos de arritmias. Acaecieron 4 muertes en el grupo placebo y 2 en el grupo
de 25 mg x3, y 0 en grupo de 50 mg x3.. Los síntomas también mejoraron en los grupos enoximona
Piroximona
[100]
Es un IFDA de propiedades y acciones similares a las de la enoximona . Asi como otros del mismo tipo no ha
[2]
logrado un lugar en la terapéutica actual .
Sensibilizadores al Ca++
Dentro de los IFDA se encuentran las drogas que producen “sensibilización al calcio”, o sea
++
que su acción inotrópica no se debe a mayor cantidad o disponibilidad de Ca y/o de AMPc, sino a
++ ++
una mayor sensibilidad al Ca de las proteínas contráctiles. La elevación del Ca citosólico y del
AMPc puede ser proarrítmica en el síndrome, asi que la sensibilización de las proteínas contráctiles
++
ha sido presentada como una valedera opción; es decir aumentar la sensibilidad al Ca sin aumentar
[101]
su concentración citosólica .
Hay numerosos agentes que presentan la propiedad de sensibilizar las proteínas contráctiles al
++
Ca . Los más conocidos son el sulmazol (AR-L 115-BS), retirado de la investigación por efectos
[2]
adversos , el pimobendán y el levosimendán. Estos últimos presentan además otras propiedades,
como ser la de modulación de canales iónicos.
398
Pimobendán
[85-110]
El pimobendán (UD-CG 115BS) es un derivado bencimidazólico cuyo efecto inotrópico se debe a la
++
sensibilización de las proteínas contráctiles al Ca , mientras que la acción vasodilatadora es por inhibición de la FDA .
El pimobendán administrado por boca aparece rápidamente en el plasma, y tiene una vida media de 1,5 h. La droga
produce en los pacientes aumento del VM y disminución de la PW.
[102-105]
Para Hagemeijer es bien tolerado y puede llevar a mejoría de los síntomas. En distintos estudios ha
demostrado que aumenta la duración del ejercicio.
[108]
En el estudio de 198 pacientes de clase III-IV en el Pimobendán Multicenter Research Group se encontró que
mejora la duración del ejercicio, el consumo pico de oxígeno y la calidad de vida. No se observó mejoría de la Fr.EY.
La dosis fue de 2,5 a 5,0 mg.
[109]
En el Pimobendán-Enalapril Study Group se compararon las dos drogas en 242 pacientes con IC moderada.
Ambas drogas mejoraron la duración del ejercicio pero el perfil mas favorable fue con enalapril, quien tuvo mejor
efecto en la hemodinámica del ejercicio y en la relación cardiotorácica.
[110]
En el estudio PICO (Pimobendán in Congestive Heart Failure Trial) se reclutaron 317 pacientes, y se estudió
como primer objetivo la duración del ejercicio. Pimobendán aumentó significativamente la duración del ejercicio
después de 4, 12 y 24 semanas de tratamiento cuando se lo añadió a tratamiento crónico con IECA y diurético. Hubo
tendencia a mayor mortalidad en el grupo pimobendán, pero sin significación estadística.
[111]
El EPOCH(Effects of Pimobendan on Chronic Heart Failure) ha estudiado los efectos del pimobendan en el
tratamiento a largo plazo de la IC crónica, para lo cual se reclutaron 306 pacientes de clase funcional (NYHA) II-III
estable, con Fr.Ey. (ecocardiograma o radionúclidos) =<45%, añadidos a tratamiento convencional, a los que se les
administró al azar pimobendan (1,25 ó 2,5 mgm 2 veces diarias) o placebo (a doble ciego), durante hasta 52 semanas.
Terminado el período de seguimiento ocurrieron eventos cardiacos en 19 pacientes del grupo pimobendan (15,9%) y
en 33 pacientes del grupo placebo (26,3%). La incidencia acumulada de eventos adversos combinados fue un 45%
menor (p=0,035) en el grupo pimobendan que en el placebo. Muerte e internación como punto final combinado se
presentó en el 10,1% del grupo pimobendan y en el 15,3% en el grupo placebo, (sin significancia estadística). Los
resultados indican que el tratamiento a largo plazo con pimobendan desciende y mejora la actividad física
significativamente en pacientes con IC leve a moderada.
Sulmazol
Como ha sido dicho el sulmazol (AR-L 115BS), fuertemente emparentado con el pimobendán, ha sido retirado de la
investigación por sus efectos adversos colaterales, dentro los que se destacan trastornos visuales y
[2]
gastrointestinales .
Levosimendán y dextrosimendán
[2]
El levosimendán y el dextrosimendán son enantiómeros de la molécula dinitrilo piridazinónico .
El levosimendán (®-[[4-(1,4,5, 6-tetrahydro-4-methyl- 6-oxo- 3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propane
++
dinitrile), es sensibilizador del miofilamento al Ca , y además es IFDA, modulador del tono simpático,
e inhibidor de la liberación de endotelína-1 por el tejido vascular. Es inotrópico positivo aumentando el
[2,112]
volumen sistólico y el VM y vasodilatador, produciendo disminución de la RVS . No parece
interferir con la relajación.
El incremento de la sensibilidad al Ca++ de los miofilamentos tiene la ventaja de aumentar la
contractilidad con escaso aumento de la demanda de energía y menor potencial arritmogénico; el
levosimendán logra ese efecto al estabilizar a la troponina C logrando asi una configuración mas
favorable para sensar al Ca++, dependiendo de la concentración del catión en la célula[113]. Asi
aumenta la fuerza contráctil sin interferir con la relajación. Tiene además una función abridora de
canales de K+ con efecto vasodilatador. A dosis terapéuticas es independiente del AMPc. La dosis de
levosimendán de bolo en 10 m de 6-24 µgm/kg seguida de una infusión de 0,05-0,2 µgm/kg/m es bien
tolerada y se acompaña de efectos hemodinámicos favorables.
Mejora el desempeño cardiaco y los síntomas de IC sin aumentar significativamente el consumo
de oxígeno[113,114]. Es probable que levosimendán inhiba la producción de ET-1 por la vasculatura
[115]
pulmonar . La infusión de levosimendán provoca descenso de los niveles de neurohormonas en
pacientes con IC severa. La inhibición de ET-1 puede generar vasodilatación
Se ha visto que el levosimendán produce relajación coronaria por un mecanismo aparentemente
[112,114] +
no endotelial que además no tiene que ver con la apertura de canales de K , bloqueo de
399
entrada de Ca++, liberación de productos de ciclooxigenasa o estimulación beta-adrenérgica. La

acumulación de AMPc sería el probable participante en la vasorrelajación a altas dosis de
levosimendán, pero también puede ser que un mecanismo independiente del AMPc sea el que
intervenga a concentraciones mas bajas.
[116]
Sin embargo para Yokoshiki y col. el efecto vasodilatador coronario del levosimendán se debe
a activación de canales de K+ dependientes de ATP, que se produciría especialmente en las zonas
con isquemia (que tienen mayor contenido de ADP y menor de ATP).
Todas estas propiedades de la droga establecen una clara diferencia con otros agentes
inotrópicos propuestos, cuyos efectos se logran a través de la mayor producción o presencia del
AMPc. Es así que el levosimendan no provoca arritmias, mejora la perfusión miocárdica y no modifica
el consumo de oxígeno. Es una medicación prometedora, con buenos resultados y escasos efectos
adversos[117].
Slawsky y col.[118] investigaron en el Levosimendan Study a 146 pacientes de clase funcional III-IV
(NYHA) con Fr.Ey. =<30%, PW =>15 mms de Hg e Indice Cardiaco =<2,5 lt/min/m². Recibieron
levosimendan o placebo, observándose en el grupo droga que la misma aumenta el VS y el Indice
Cardiaco (mejoría del 39%), disminuye la RVS, y disminuye en un 22% la PW (. Esto se acompaña de
mejoría de la sintomatología, sin que se observe aumento de efectos adversos.
El levosimendan tiene una vida media de
Tabla 15-V. Estudio LIDO. Cambios en la media aproximadamente 1 hora, pero su metabolito activo,
obtenidos con dobutamina y levosimendán.
el OR-1896, tiene una vida media de
Variable Dobut . Levos P
aproximadamente 75 hs.. De esta forma los efectos
VM, lt/min 0·80 1·09 0·048 hemodinámicos se mantienen durante por lo menos
PW (mms Hg) -3 -7 0·003 48 hs., y no hay intolerancia manifiesta a la
VS, ml 8 10 0·262 droga[119]. Es probable que los efectos duren varios
P. diast. Art.pulm. -3 -6 0·001 días, y eso dependerá de la dosis usada y del

(mms Hg) tiempo de administración
RVS (mms -4·6 -5·8 0·068 En el estudio LIDO (Levosimendan Infusión
Hg/lt/min) versus Dobutamine) se compararon los efectos del
levosimendán con los de la dobutamina. Tres
estudios preliminares le sirvieron de prolegómeno[120] : el 1021a, el 1021b y el 1021c, que incluyeron
entre los tres 40 pacientes con IC con bajo VM, con un Indice Cardíaco <2,5 lt/m²/m, con PW 15-18
mmHg. En el 1021b los pacientes tenían una Fr.Ey. <35%. Tabla 15_V
En el LIDO[121] levosimendan mejoró el desempeño hemodinámico más efectivamente que la
dobutamina. Se estudiaron 203 pacientes con las características mencionadas en el párrafo anterior.
103 fueron asignados a levosimendan, recibiendo una dosis en bolo inicial de 24 µg/kg intravenosos
en 10 minutos, seguida de una infusión de 0,1 µg/kg/min durante 24 hs. Otros 100 pacientes
recibieron dobutamina, sin dosis de carga inicial, en infusión de 5 µg/kg/min durante 24 hs.. El
objetivo era comparar cual droga lograba con más asiduidad mejoría hemodinámica, con un punto
final de aumento del VM en un 30% y disminución de la >PW en un 25%. Este punto final fue
alcanzado por 29 pacientes del grupo levosimendan, o sea el 28%, y por 15 pacientes en el grupo
400
dobutamina (15%), con un Hazard Ratio de 1,9 (IC del 95%, 1,1-3,3; p=0,022). También se constató
que la mortalidad a 180 días fue del 26% en el grupo que había recibido levosimendan y del 38% en
el grupo dobutamina (Hazard Ratio 0,57 [IC 95% 0,34-0,95; p=0,029]). Ver Tabla 15-V
Harjola y col.[122] administraron levosimendán por vía oral a 10 pacientes con IC severa, que tenían
una PW de 22 mmHg y una Fr.Ey. de 23%, encontrando efectos favorables cardíacos y
hemodinámicos similares a los obtenibles con tratamiento intravenoso. Han sugerido entonces la
posibilidad del tratamiento a largo plazo de la IC con levosimendán.
.
En el estudio Oral Levosimendán Study Group[123] se reclutaron 24 pacientes con IC avanzada
dependientes de soporte inotrópico
Tabla 15-VI. Efectos del levosimendan
Farmacodinamia Mecanismos Acciones, comentarios endovenoso a los que se les

Inotropismo ++ Sensibilización al calcio (y Las acciones dependientes o administró levosimendán por vía oral
aumento del AMPc) independientes del AMPc
para ver si de esa forma podían ser
sólo pueden ser
diferenciadas in vitro. retirados los inotrópicos intravenosos
Lusitropismo Interacción con troponina La reducción de precarga del tratamiento. 20 pacientes asi
neutral dependiente del calcio con L hace poco posible
tratados pudieron soportar el retiro de
efecto dañoso en disfunción
diastólica los medicamentos intravenosos y
Cronotropismo + Acortamiento tiempo de Con altas dosis puede verse permanecieron un mínimo de 10 días
recuperación de nódulo taquicardia refleja
sinusal
sin necesidad de recurrir nuevamente
Vasodilatación Apertura de canales de K+ L puede inducir hipotensión a ellos. 7 pacientes fueron
dependientes de ATP y en pacientes con baja
mantenidos con levosimendán oral
aumento de AMPc presión arterial sistólica
por un período >de 90 días.
ACTUALIZACION, Junio 2003
Se estudiaron 504 pacientes en el ensayo RUSSLAN, aleatorizado, a doble ciego, controlado
por placebo, que presentaban IC a consecuencia de haber padecido un IAM. Levosimendan en
dosis de 0,1-0,2 g/kg/min , de 504 pacientes redujo el riesgo de empeoramiento de la IC y de
muerte sin inducir hipotensión arterial o isquemia. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda
MY et al: Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left
ventricular failure due to an acute myocardial infarction. Eur Heart J 2002;23:1422-32
En el estudio REVIVE-1 (100 pacientes) se analizaron la validez de determinados puntos finales
para evaluar la eficacia de levosimendan en insuficiencia cardiaca descompensada avanzada.
Consideraron mejoría de acuerdo a la respuestas a las 24 horas y los 5 días y empeoramiento
el uso de vasodilatadores o inotrópicos. Con ese modelo consideraron que hubo mayor
mejoría con levosimendan con respecto a placebo, sin establecerse diferencias entre ambos
con respecto a empeoramiento. Pero si al criterio de empeoramiento se le añadia el uso de
diuréticos, los tratados con levosimendan mostraron mayor mejoría y menor peoría. Cuando
se consignaron las respuestas a las 6 hs (además de las 24 hs y los 5 días) se acentuaron las
diferencias entre los grupos a favor del levosimendan. La respuesta positiva al levosimendan
se correlacionó con disminución de los niveles plasmáticos de BNP. Estos parámetros clínicos
aplicados servirán de punto final para el estudio definitivo REVIVE-2. Packer M, Colucci WS,
Fisher L, Massie BM, Teerlink JR, Young JB, Garrat CJ: Development of a comprehensive new
endpoint for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: Results
with levosimendan in the REVIVE 1 study. J Cardiac Failure 2003;9(suppl 1)S61
El estudio comparativo CASINO ha encontrado beneficios en sobrevida con levosimendan
versus placebo y dobutamina. Lehtonen L.: Levosimendan: a calcium-sensitizing agent for the
treatment of patients with decompensated heart failure. Curr Heart Fail Rep 2004;1:136-44.
401
Vesnarinona
[124]
La vesnarinona (OPC-8212) es una quinolinona con efectos inotrópicos positivos y de acción vasodilatadora
[125]
leve. Son de la misma familia el OPC-18790 y el OPC-8490 , también inotrópicos y de moderado efecto
vasodilatador. Estas drogas pertenecen alñ grupo de los inhibidores de la fosfodiesterasa. La vesnarinona tiene
[2,3] +
acción directa sobre canales iónicos (canales de K+) . También aumenta la entrada de Na en la célula por acción
sobre los canales correspondientes. En los estudios preliminares la vesnarinona consiguió mejorar la hemodinamia y
capacidad para ejercicio de pacientes en IC. Además se ha visto que tiene efecto inhibitorio sobre la síntesis de ADN y
ARN y proliferación celular con modulación de la respuesta inmunológica y reducción de la producción de citokinas
como el TNF-alfa y la Il-6 protegiendo por ese mecanismo de la disfunción contráctil y de la apoptosis. Bloquearía
[2]
además la reduplicación viral . También interviene en el transporte de nucleósidos pudiendo asi modular la
[126]
hipertrofia ventricular . Mejora significativamente la función sistólica ventricular izquierda y derecha y la
remodelación ventricular en aquellos pacientes con la mayor alteración funcional y el mas grande tamaño ventricular.
Tanto la vesnarinona como el OPC-18.790 y el OPC-8.490 prolongan el potencial de acción, y producen efectos
[125]
inotrópicos positivos que no se acompañan de aumento de la frecuencia cardíaca .
Para Kass el tratamiento con vesnarinona incrementa modestamente el estado inotrópico y desciende la postcarga
+
en la miocardiopatía dilatada. Prolonga el Potencial de Acción al reducir la corriente rectificadora de K , e inhibe
escasamente la fosfodiesterasa. Es poco efectivo en la miocardiopatía dilatada, en la que hay una regulación hacia
[127]
abajo crónica de la adenilciclasa .
La vesnarinona se mostró al comienzo de las investigaciones sobre su uso clínico, con efectos beneficiosos
[128]
hemodinámicos a corto y largo plazo, en pacientes con IC , mostrando una reducción de mortalidad del 62% con
bajas dosis de la droga (60 mg), comparada con placebo, aunque con aumento de mortalidad con dosis mayores (120
mg). Esos resultados motivaron el inicio en 1995 de un nuevo ensayo aleatorizado controlado versus placebo en 3.800
[129]
pacientes, usando dosis de 30 y 60 mg, que se llamó VEST (Vesnarinone in the Severe Heart FailureTrial) . Sus
resultados fueron publicados en Diciembre de 1998. La conclusión fue que vesnarinone se asocia con un aumento de
mortalidad dependiente de la dosis en pacientes con IC severa, probablemente por un aumento de muertes por
arritmias. Hay beneficio a corto plazo en el sentido de mejor calidad de vida
[130]
Comentando este trabajo en una Editorial , L.W.
Ciertos pacientes preferirán la Stevenson recorre la lista de inotrópicos y puntualiza a los
que han sido dejados de lado por aumentar la mortalidad,
mejoría sintomática y de calidad de pese a tener efectos favorables sobre la tolerancia al ejercicio
vida pese una disminución de la y calidad de vida, tales como la milrinona, el pimobendán y el
sobrevida. flosequinan (este último es un vasodilatador). Mientras tanto la
digoxina mejora el estado funcional y reduce la tasa de
internación por agravamiento, con resultados neutros sobre mortalidad. Efectos también favorables ejercen los
diuréticos, aunque no disminuyen la mortalidad. En pacientes en los cuales es posible modificar la progresión de la
enfermedad y reducir mortalidad, no hay lugar para el tratamiento con inotrópicos. Pero el tratamiento difiere en cada
una de las variedades de IC por lo cual no debe buscarse un tipo de terapia uniforme, de aplicación indiferenciada. Los
objetivos del tratamiento pueden diferir. La droga vesnarinona - contrastando con la milrinona - no aumenta el número
de internaciones por empeoramiento sintomático, y la mayor mortalidad se debe a muerte súbita (quizás modificable
con el uso del cardio-desfibrilador implantable). La Dra. Stevenson considera que puede haber un lugar para agentes
seleccionados que causen el suficiente alivio de los síntomas como para justificar un pequeño aumento del riesgo de
muerte en algunos pacientes.
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores
Actualización 1er..semestre 2006
CAPÍTULO 16
VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO
DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Vasodilatadores ................................................................................................................................................ 407

Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine ...................................................... 408
Vasodilatadores de acción directa:.................................................................................................. 414
Flosequinan.................................................................................................................................. 414
Hidralazina ................................................................................................................................... 414
Antagonistas adrenérgicos .............................................................................................................. 415
Agonistas adrenérgicos ................................................................................................................... 415
Clonidina (agonista alfa-adrenérgico) .......................................................................................... 415
Moxonidina ................................................................................................................................... 416
Amiodarona...................................................................................................................................... 417
Epoprostenol (Prostaciclina)............................................................................................................ 422
Inhibidores de receptores de endotelina-1 ...................................................................................... 422
Antagonistas cálcicos ...................................................................................................................... 424
Péptido natriurético atrial ................................................................................................................. 426
Nesiritida ...................................................................................................................................... 426
Inhibidores de la vasopeptidasa................................................................................................... 427
Hormona de crecimiento e IGF-1 .................................................................................................... 428
Vasodilatadores
Dentro de la concepción hemodinámica de la fisiopatología de la Insuficiencia cardiaca (IC)
hasta hace pocos años se ha hecho particular hincapié en la reducción de la poscarga, como
forma de disminuir el costo energético del corazón para el mantenimiento del volumen minuto
(VM). La función de bomba cardíaca depende fundamentalmente de las cargas (pre- y poscarga) y
del estado contráctil del miocardio. La vasoconstricción, mecanismo inicial despertado por la
hiperactividad simpática como forma de adecuar la circulación ante la disminución del VM por la
IC, genera aumento de la impedancia aórtica, y asi de la poscarga. Diversas drogas
vasodilatadoras han sido propuestas para el tratamiento de la IC. En el capítulo 11 puede
consultarse un listado de medicaciones existentes o propuestas de la IC, dentro de la cual están
diversos vasodilatadores.
407
Es útil agrupar a los vasodilatadores según su lugar y mecanismo de acción (la mayoría de
ellos han sido descriptos en los capítulos correspondientes). Sin embargo en la exposición no se
respetará estrictamente el listado, pues algunas de estas drogas no han mostrado aplicabilidad
alguna en IC
1) IECA (Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina), cuyo lugar de acción es
la ECA y su mecanismo impedir el acúmulo de angiotensina II, y los bloqueadores del receptor de
la Angiotensina II (BRA).
2) Vasodilatadores que son fundamentalmente venodilatadores, cuyo mecanismo es el
aumento de GMPc intracelular, y que están representados por los nitratos y el molsidomine.
3) Vasodilatadores por acción directa sobre el músculo liso vascular (MLV), como la hidralazina
y el flosequinan
4) Antagonistas de receptores adrenérgicos, que pueden ser : a) antagonistas de los
receptores α1- adrenérgicos, dentro de los que están el prazosín, el doxazosín, el terazosín y el
labetalol (es a su vez bloqueante β-adrenérgico) y b) antagonistas α1 y α2 , como la fentolamina y
la fenoxibenzamina
5) Agonistas adrenérgicos, que comprenden: a) estimulantes de receptores β2, como el
salbutamol, el pirbuterol y la dobutamina. b) Estimulantes dopaminérgicos, como la dopamina,
ibopamina, dopexamine. c) agonistas centrales α2, como la clonidina.
6) Abridores de canales de potasio: pinacidil, cromacalim, minoxidil, nicorandil
7) Inhibidores de la fosfodiesterasa.(ver Inotrópicos, Capítulo 15)
8) Antagonistas cálcicos.
9) El Péptido Natriurético Atrial: nesiritide. Otros péptidos, como la adrenomedulína, el
Vasointestinal (VIP), el PHI (Péptido Histidina-Isoleucina) y el CGRP (Calcitonin Gene Related
Peptide). Inhibidores de la endopetidasa nuclear.
10) Inhibidores del receptor de endotelina-1
11) Hormona de crecimiento
Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine
Desde hace mas de 145 años los nitratos son usados en Terapéutica[1]. El 1857 Brunton
(T.Lauder Brunton) administró nitrito de amilo, aliviando episodios de angina de pecho. En 1879
William Murrel estableció el uso de la nitroglicerina (NTG que el trinitrato de glicerilo) sublingual
para el angor pectoris. Hace alrededor de tres décadas se inició el tratamiento de la IC con
vasodilatadores, dentro de los cuales tienen un privilegiado lugar los nitratos.
Los nitratos (-C-O-NO2) químicamente son ésteres del ácido nítrico, y no deben ser
confundidos con los nitritos (-C-O-NO), que son ésteres del ácido nitroso. En la práctica se usan
como agentes terapéuticos exclusivamente los nitratos[1]. El nitrito de amilo como inhalante aún es
usado en algunos paises, sobre todo para pruebas farmacológicas.
408
Son prodrogras que actúan como donantes de óxido nítrico, produciéndose la bioconversión en
las cercanías de la membrana celular de la célula muscular lisa vascular (CMLV); para algunos
investigadores allí se unirían a receptores con grupos sulfhidrilo (-SH) para producir óxido nitrico
CUADRO 16-1 NITRO- (ON) o S-nitrosothioles[1] - que son poderosos
VASODILATADORES vasodilatadores por si mismos y carentes de tolerancia -
Trinitrato de glicerilo (NTG) mientras que para otros su acción se produce a través de
Dinitrato de isosorbide sus metabolitos sin intervención de receptores
[2]
Mononitrato de isosorbide específicos .
Nitroprusiato sódico Juntamente con otros nitrovasodilatadores como el
Molsidomine nitroprusiato sódico (NPS) y el molsidomine los nitratos
orgánicos activan la guanilatociclasa quien a su vez
estimula la producción de GMPc. El resultado final será disminución de la concentración
intracelular de Ca++ , fosforilación de la proteín-kinasa y relajación de las CMLV arteriales y
venosas.
En presencia de endotelio la NTG relaja la vasculatura principalmente por activación de los
canales de K+-dependientes de Ca++, mientras que cuando no hay endotelio los mecanismos de
vasodilatación son distintos. Parece ser que las CMLV son capaces de metabolizar el trinitrato de
glicerilo a dinitrato de glicerilo para liberar el ON.
Los nitratos generan tolerancia al poco tiempo de su administración, la que se acompaña de
una reducción de la formación de ON por el tejido vascular[3]. La enzima que metaboliza la
nitroglicerina a ON contiene al menos un grupo -SH
También corregirían el disbalance de
que es crítico para la reacción, o sea que la oxígeno miocárdico al reducir poscarga. Al
participación del -SH es a través de la enzima relajar también (o principalmente) las
venas periféricas, causan un cierto
ubicada en la membrana celular y no a través de un encharcamiento de sangre con
disminución del retorno venoso y por ende
receptor intracelular[4]. Para Minamiyama y col.[5] la de la precarga. Hay entonces disminución
tolerancia a los nitratos es principalmente debida a la de la resistencia periférica y aumento de la
capacitancia venosa.
disminución de la expresión y actividad del
citocromo P450, o sea que aumentando éste puede mantenerse el efecto de los nitratos.
Hay aumento de producción endotelial de anión superóxido luego de tratamiento con NTG,
generándose mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la Ang II y la N-A, quienes juegan un
papel importante en el fenómeno de tolerancia[6]. Se debería a anormalidades de la función de la
ONs que lleva a la producción de anión superóxido. Se comprueba la disfunción endotelial luego
de NTG con la administración de acetilcolina, y se hipotetiza que la ONs produce una sustancia
vasoconstrictora.
Wada y col.[7] sugieren que la angiotensina II puede atenuar los efectos vasodilatadoras de los
nitratos, probablemente incrementando el estrés oxidativo.
Habitualmente al poco tiempo de la administración continua de la droga se desarrolla
tolerancia, que generalmente primero se manifiesta por disminución o desaparición de los efectos
venosos. Este tiempo puede ser tan corto como 24 horas. Dentro de esas horas se mantienen los
efectos sobre las grandes arterias de conductancia - aún en presencia de activación
409
neurohormonal - pero aparece tolerancia a los efectos sobre coronarias (que son vasos de
resistencia). Quiere decir que la activación de angiotensina y vasopresina que se ve consecutiva a
la iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores de la
droga sobre las grandes arterias de conductancia pero si pueden inducir vasoconstricción
arteriolar. Este fenómeno no es realmente tolerancia, es decir progresiva pérdida de efectos , sino
seudo-tolerancia o sea efectos vinculados a la presencia de otras sustancias. A los 3-4 días de
administración continua de NTG aparece tolerancia en las grandes arterias en ausencia de ulterior
activación neurohormonal[8,9]. Es probable que la pérdida de sensibilidad de las grandes arterias a
la NTG se deba a un aumento de la destrucción del ON por los radicales libres, o a que las arterias
se vuelven mas sensibles a los vasoconstrictores[10]. La presencia de estrés oxidativo induce
efectos paradojales opuestos a los habituales con la NTG, que pueden prevenirse administrando
antioxidantes[11].
En un estudio de Sage y col.[12] se demuestra la contribución de la alteración de la conversión
de NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y ON, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Un factor
de menor importancia sería la producción excesiva de anión superóxido.
Una de las teorías actuales sobre la tolerancia a los nitratos es que aumentan la producción de
anion superóxido por el endotelio vascular; es la llamada teoría de los radicales libres[13].
También pueden haber problemas en la metabolización de estos compuestos nitrogenados. La
aldehido deshidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformación de la NTG.
Habrían evidencias de que en el tratamiento continuado con NTG se observa reducción de la
transformación de la NTG por la ALDH-2, a lo que se agrega un incremento de la producción
mitocondrial de ROS (Reactive Oxygen Species). Siempre se ha creido que los nitratos orgánicos
son drogas con cierta inocuidad con respecto a toxicidad a largo plazo, pero actualmente se ha
visto que no son drogas con un margen aceptable de seguridad. El tratamiento con NTG produce
disfunción endotelial, en las arterias periféricas y en las coronarias.
La tolerancia a los nitratos responde a múltiples causas, dentro de las cuales se encuentran
la disminución de sulfhidrilos, la activación de factores neurohumorales, la expansión del
volumen plasmático y el aumento del estrés oxidativo. Una explicación sería que la
activación de angiotensina lleva a mayor producción de anión superóxido, el que va a
inactivar al ON endotelial, causando a su vez disminución de producción de GMPc; de allí
que se especule que los IECA serían efectivos para evitar la tolerancia a los nitratos. A este
respecto se ha visto que los bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) tienen efecto
antioxidante. En el trabajo de Hirai y col. se ha observado que los BRA suprimen el
desarrollo de tolerancia en caso de de tratamiento transdérmico con NTG. Hirai N, Kawano
H, Yasue H, et al: Attenuation of nitrate tolerance and oxidative stress by an angiotensin II
receptor blocker in patients with coronary spastic angina. Circulation 2003;108:1446-50
Muchas de las anormalidades sistémicas y locales inducidas por el tratamiento con NTG se
vinculan con el estrés oxidativo. Los nitratos inducen producción de radicales libres, disfunción
endotelial y activación simpática, o sea que es de suponer que tienen efectos nocivos a largo
plazo. Pareciera ser que aumentan el riesgo de ruptura de placa ateromatosa a través del
incremento de las métalo-proteinasas. Según Nakamura (cit. por Gori), en un metaanálisis de
410
pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio, los tratados con nitratos tuvieron mayor
riesgo de muerte súbita[14].
La administración concomitante de Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina
(IECA) parece posponer la aparición de tolerancia. Pero es necesario que el paciente haya sido
tratado previamente con el IECA, antes de la indicación del nitrato (por lo menos 7 días antes), y
que la dosis del IECA sea en lo posible elevada. Se requieren muy altas dosis de enalapril (1
mg/kg) para prevenir tolerancia[15].
Como hemos visto en la tolerancia a los nitratos interviene el estrés oxidativo[16]. Además se
asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad muscular lisa vascular a la angiotensina II,
serotonina, fenilelfrina, potasio, etc. La presencia incrementada de endotelina-1 (ET-1) en la capa
media de las arterias que tienen tolerancia, sería la causante del aumento de sensibilidad
vascularl[17-19].
Otro fenómeno observable con el uso de nitratos es el de la resistencia. Según Elkayam[20] hay
respondedores y no respondedores a los nitratos. Los no respondedores presentan cifras mayores
de presión de aurícula derecha, como expresión de distensión máxima de vasos de capacitancia
incapaces de responder al estímulo vasodilatador.
Provocan relajación del músculo liso en los vasos sanguíneos, en el esófago, en vías biliares,
en el ureter y en el útero[1], pero su acción predominante es sobre las CMLV. En el aparato
cardiovascular se destacan las acciones en el lecho coronario, pero también en el sistémico. La
vasodilatación provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga simpática refleja, capaz
de provocar una segunda ola de vasoconstricción.
Los nitratos causan un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardíaca y de la
contractilidad miocárdica que tienden a normalizar el consumo de oxígeno y aún a disminuir el
mismo por descenso de la tensión de pared y mejoría del dolor de la angina de pecho.
Las enzimas que generan ON metabolizando nitratos no se relacionan con las sintetasas de
ON, pero hay alguna relación entre ON orgánico y el que se forma por la administración de
nitratos: p. ej. la remoción del endotelio produce hipersensibilidad del vaso a donantes exógenos
como la NTG o el NPS. Esto puede deberse a una regulación hacia arriba de la guanilatociclasa o
a un cambio de la concentración de GMPc. Cuando el endotelio está intacto habría una disminuida
respuesta a nitratos exógenos. Al parecer las venas tienen mejor predisposición para la
transformación de nitratos en ON.
La vasodilatación arterial y
Cuando se administra nitratos se observa que la arteriolar coronarias alivian la
captación es mayor en venas que en arterias o isquemia miocárdica a través de
reducción de la presión arterial, y de
arteriolas, presentándose: 1) venodilatación en región la poscarga. Se dilatan
esplácnico-abdominal, y en miembros superiores e fundamentalmente las arterias
epicárdicas, sobre todo las distales.
inferiores, con incremento de volumen sanguíneo en Los nitratos dilatan los vasos
esas áreas; y 2) disminución del retorno venoso a colaterales aumentando el flujo
colateral
corazón y pulmones. Este secuestramiento de sangre
da descenso de las presiones venosa y arterial y caída del volumen minuto (VM). La menor
precarga significa menor volumen sistólico (VS), y el VM permanece bajo pese a la presencia de
411
taquicardia que pretende compensar y solo limita. El corazón tiene menor volumen de fin de
diástole y de fin de sístole (VFD y VFS), por lo cual hay disminución del consumo de oxígeno.
En el caso de IC el efecto sobre la poscarga permite un mejor vaciado, una aumento del VS y
del VM, y de la Fracción de Eyección (Fr.Ey:). Son también muy manifiestos los efectos sobre la
precarga.
Jay N. Cohn con sus investigaciones y coordinación de ensayos aleatorizados ha contribuido
grandemente a fomentar el uso de vasodilatadores en el tratamiento la IC. Aparte de numerosos
trabajos al respecto, son ya clásicos los aportes de los estudios V-HeFT . Con respecto al uso de
nitratos en el tratamiento de la IC Cohn señala[21]: “La eficacia de los nitratos está relacionada con
la generación de óxido nítrico, sustancia vasodilatadora y antiproliferativa que puede estar
disminuida en enfermedades cardiovasculares. La acción hemodinámica de los nitratos reduce la
impedancia a la eyección ventricular izquierda, aumenta la capacitancia del sistema venoso
reduciendo la presión de llenado ventricular, con el resultado de aumento de la capacidad para
ejercicio. Los efectos antiproliferativos inducen regresión del remodelado ventricular izquierdo”.
Los nitratos provocan una sustancial reducción en las presiones de llenado
ventriculares, en la resistencia vascular sistémica y en la presión arterial. El VM aumenta
por la disminución de la poscarga y se reduce la cuantía de la regurgitación mitral. Estos
efectos son especialmente observados en la IC aguda, o descompensación aguda de la
forma crónica. En la IC crónica los efectos beneficiosos hemodinámicos durante el ejercicio
consisten en disminución de la presión capilar pulmonar de wedge y aumento del Indice
cardiaco, con descenso de la resistencia vascular sistémica[20,22].
En un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado por placebo, Tingberg y col.[23]evaluaron
los efectos de mononitrato de isosorbide (60 mg/día) en un seguimiento de 11 meses de 47
pacientes con evidencias clínicas de disfunción ventricular izquierda después de IM, comparando
con 45 pacientes que recibieron placebo. Las determinaciones hemodinámicas no mostraron
diferencias entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal =<40% el grupo isosorbide produjo
menos aumento en el índice de volumen de fin de diástole, y redujo significativamente la
concentración de PNA; además se redujo la proporción de pacientes que requirieron aumento de
diuréticos. Se observó menor dilatación ventricular en aquellos con mayor disfunción. En
conclusion obtuvieron efectos clínicos beneficiosos, probablemente por modificación del
remodelamiento, más que por vasodilatación.
Jugdutt[24] considera que en el IAM durante la fase aguda los nitratos, aisladamente o como
adjuntos al tratamiento con trombolíticos pueden limitar la remodelación ventricular precoz y que
el tratamiento prolongado con vasodilatadores puede prevenir la tardía. A conclusiones similares
llegan McDonald y col.[25].
Mahmarian y col.[26] han demostrado en un estudio multicéntrico con 291 pacientes el
mejoramiento de la función ventricular y acción favorable sobre la remodelación ventricular de los
nitratos después de infarto agudo de miocardio.
412
Estas evidencias experimentales son apoyadas por los resultados del V-HeFT[27], estudio
que ha demostrado que el dinitrato de isosorbide administrado con hidralazina produce aumento
de la Fr.Ey. y reducción de la mortalidad. (Ver Hidralazina)
La NTG activa a las métalo-proteinasas (MMPs) de los macrófagos e inhibe la TIMP (Tissue
Inhibitor Metalloproteinase), siendo perjudicial para la placa ateromatosa[28].
Caramori, Adelman, Azevedo[29] y col han demostrado que el tratamiento con NTG
transdérmica se asocia con aumento de la vasoconstricción coronaria epicárdica en respuesta a la
acetilcolina, persistiendo la vasoconstricción hasta 3 hs después de discontinuado el nitrato.
Münzel[14]ha demostrado que el tratamiento con NTG lleva a un aumento de la producción de
anión superóxido en el endotelio de la
aorta del conejo. La administración aguda Con respecto a su acción sobre las arterias
coronarias se ha visto que las que tienen un
de NTG provoca una respuesta diámetro mayor de 200 micras son fuertemente
vasodilatadora coronaria a la acetilcolina, dilatadas por NTG, mientras que las menores de
100 micras se dilatan muy escasamente. Por el
pero la administración crónica se asocia otro lado el ON o el nitrosothiol S-nitrosocisteína
con una respuesta vasoconstrictora. dilatan poderosamente la microvasculatura[26]. La
conclusión es que los vasos mas pequeños no
Kanamasa y col.[30] han estudiado pueden transformar a la NTG en su metabolito
1.291 pacientes con infarto de miocardio activo. Por eso la NTG es un vasodilatador de
grandes vasos[29].
(IM) cicatrizado a los que se les
administró nitratos por vía oral o transdérmica, o una combinación de ambas medicaciones
durante 17 meses. Los puntos finales fueron IM recurrente fatal y no fatal, muerte por IC y muerte
súbita (MS). Entre los tratados con parche, vía oral o combinación de ambos ocurrieron eventos
cardiacos en el 3,4%, 6,7% y 10% respectivamente, mientras que el grupo no tratado tuvo 2,9% de
eventos. Esta diferencia fue significativa para los tratados por vía oral o con combinación de vías.
La conclusión fue que los nitratos aumentan la incidencia de eventos cardiacos en
pacientes con IM cicatrizado
Los nitratos que se usan habitualmente en clínica son el dinitrato de isosorbide (DNIS) y el 5-
mononitrato de isosorbide (MNIS), y el gliceril trinitrato (o nitroglicerina = NTG). El 5-mononitrato
de isosorbide es el metabolito activo del dinitrato de isosorbide. La vida media del dinitrato de
isosorbide es de 20-30 minutos, y la del 5-mononitrato 4-5 horas[28]. La NTG tiene una vida media
de 2-3 minutos.
Las formas farmacéuticas son: la sublingual (NTG y DNIS), en comprimidos (con formas de
acción prolongada), en parches y endovenosa (para solución)
Las dosis recomendadas en IC son[28] : para el DNIS es de 40-80 mg, en 2 o 3 tomas diarias,
mientras que para el MNIS es de 20-40 mg en dos tomas. Los parches de NTG deben ser de
20/60 mg/24 hs, aplicados durante no más de 12-14 horas.
La biodisponibilidad oral es del 22%, mientras que la sublingual es del 59%, y la de las
preparaciones de liberación sostenida del 75%. La sublingual ejerce su efecto dentro de los 2 a 5
minutos de administrada, mientras que la forma oral lo hace a los 15-40 minutos. El efecto de la
forma sublingual dura 1-2 horas, y de la forma oral 4-6 horas
413
La molsidomina tiene un metabolito activo que es el SIN-1, y ejerce acciones hemodinámicas y

vasculares similares a las de los nitratos. Pero no se observa tolerancia con las dosis continuadas,
por lo que constituye una buena opción[29].
.
|
Vasodilatadores de acción directa:

Flosequinan
Flosequinan es un agente vasodilatador y venodilatador directo que también tiene acciones inotrópicas
positivas. Interfiere con la vía de vasoconstricción inositol trifosfato/proteinkinasa.. Es activo por vía oral y su vida
media le permite una sola dosis diaria. Se comporta además como inhibidor de la fosfodiesterasa, incrementando
el AMPc intracelular, y es por eso su acción inotrópica positiva. Se ha demostrado que da beneficios
[30-32]
hemodinámicos a corto y largo plazo en la IC . No se ha relatado la presencia de tolerancia ni efectos
inotrópicos negativos.
La presión arterial media y las presiones auricular derecha y de llenado ventricular izquierdo descienden
marcadamente después de una dosis única de flosequinan, con el descenso pico de la resistencia periférica
[33]
ocurriendo entre 1 a 2 hs después de la administración de la dosis . La frecuencia cardíaca aumenta con la
[34]
droga, pero no parece estar ligada a activación neurohormonal . Se ha visto que después de tratamiento crónico
con flosequinan una dosis causa vasodilatación pero el efecto es menor que con la primera dosis, siendo esta
[35]
respuesta hemodinámica atenuada por activación del SRA .
[32]
El estudio REFLECT (Randomized Evaluation of FLosequinan on ExerCise Tolerance) evaluó la eficacia de la
droga sobre síntomas y capacidad para ejercicio en sintomáticos pese a recibir digital y diuréticos, y llegó a la
[36]
conclusión que es una droga efectiva, aunque no se evaluaron los efectos sobre mortalidad. El estudio FACET
(Flosequinan ACE inhibitor Trial) confirmó estos resultados.
Pero en el año 1993 se conoció que la dosis de 100 mg diarios tiene efectos adversos sobre la sobrevida,
segun el estudio PROFILE (Prospective RandOmized FlosequInan Longevity Evaluation).
[37]
Hidralazina
La hidralazina es un vasodilatador periférico directo. Hay una respuesta simpática pero es
compensadora. Su mecanismo es el de relajación del músculo liso arteriolar por un efecto directo.
La administración de hidralazina se asocia con estimulación del SNS, siendo este un mecanismo
compensador y no una acción farmacodinámica. La hidralazina es selectiva arteriolar. En el
tratamiento de la HTA no tiene acción sobre la HVI, y hasta más bien la exacerba.
La hidralazina ha sido usada con éxito en el tratamiento de la IC como se ha visto en el estudio
V-HeFT I. La hidralazina más dinitrato de isosorbide es superior al enalapril para mejoría de los
síntomas, pero éste confiere mayores beneficios con respecto a sobrevida[16].
En el estudio Hydralazine-Captopril se estudiaron 117 pacientes con IC clase III-IV y se vió que
el grupo hidralazina tuvo mayor mortalidad por muerte súbita, sin diferencias con respecto a
mortalidad por progresión de la enfermedad[38]. La conclusión es que los vasodilatadores directos
hacen pensar en la posibilidad de mayor incidencia de muerte súbita, razón por la cual se ha
perdido interés en su uso terapéutico.
ACTUALIZACION 23/12/2005
En el año 2004 se presentaron los resultados del estudio realizado por los
Investigadores del A-HeFT (African-American Heart Failure Trial), en pacientes de raza
negra con IC en clase funcional III, sobre los efectos de agregar la combinación de dinitrato
de isosorbide con hidralazina al tratamiento habitual (que incluía IECA y bloqueantes beta
adrenérgicos, siendo estratificados los que no recibían estos últimos). 518 pacientes
recibieron la combinación y 532 recibieron placebo. El resultado de la medicación permitió
llegar a la conclusión de que la combinación es eficaz y aumenta la sobrevida en pacientes
de raza negra con IC. Taylor AI, Ziesche S, Yancy C, etal., for the African-American Heat
Failure Trial Investigators. N Engl J Med 2004;351:2049-57
414
Se preconiza su uso, juntamente con nitratos, en casos severos de IC que no toleran los IECA,
o cuando se requiera una vasodilatación más efectiva.( Ver mas adelante, en Cap. 19: Manejo de
la IC)
Antagonistas adrenérgicos
Tanto los antagonistas alfa-1 (prazosín, doxazosín, terazosín, etc.) como los alfa1 y alfa 2 (fentolamina) no son
usados actualmente en el tratamiento de la IC. Debe recordarse que el carvedilol es un bloqueante beta-
adrenérgico que tiene acción vasodilatadora por poseer propiedades (leves) de antagonismo alfa-1
Agonistas adrenérgicos
Los agonistas beta-2 fueron ampliamente estudiados en años anteriores. Tan el salbutamol como el pirbuterol
merecieron numerosas publicaciones, pero se vió que al efecto inotrópico se agregaba un efecto cronotrópico
importante con presentación de taquicardia, por lo cual su uso en IC perdió sentido lógico.
La dobutamina ha sido estudiada juntamente con las drogas inotrópicas, en el Capítulo 15, asi como los agentes
dopaminérgicos.
Clonidina (agonista alfa-adrenérgico)

La clonidina ha sido propuesta como alternativa terapéutica en la IC. La droga tiene efecto
agonista alfa-2 adrenérgico a nivel central (provoca inhibición de actividad simpática). Se ha
demostrado que en la IC hay disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y que el
grado de la misma está en consonancia con la intensidad de la estimulación simpática[39-43].
En los pacientes la excesiva activación simpática durante ejercicio puede interferir con un
desempeño eficaz al dificultar la dilatación arteriolar en los músculos en actividad y alterar el
comportamiento metabólico los mismos. Con esa idea, Lang y col.[34] resolvieron probar los efectos
de la clonidina sobre el flujo sanguineo y metabolismo muscular durante ejercicio. Encontraron
que la activación simpática durante el ejercicio reduce el flujo sanguíneo a las piernas, aumenta la
glucolisis muscular y disminuye la eficiencia muscular en pacienes con IC. La clonidina revirtió
esos efectos.
Lambert y col.[45] han comprobado que los neurotransmisores neuronales monoaminérgicos del
sistema nervioso central están aumentados en la IC y que el grado de activación de neuronas
aminérgicas está ligado a la magnitud de la estimulación simpática periférica de los pacientes. De
alli que sugieren que la inhibición simpática central con clonidina unida al bloqueo beta-
adrenérgico periférico puede ser beneficiosa.
Para Girgis y col.[39] la clonidina mejora la variabilidad de la frecuencia cardíaca al aumentar el
tono parasimpático, y es bien tolerada, y también produce mejoría de la capacidad para ejercicio.
Manolis y col.[46] han propuesto el uso de la combinación de supresión simpática con clonidina
con captopril en la IC. Parámetros hemodinámicos como la presión de aurícula derecha, presión
de wedge y presión media de la arteria pulmonar disminuyen significativamente durante
tratamiento combinado pero no con el uso aislado de captopril. Los resultado indican que la
combinación de clonidina con captopril induce significativas mejorías de parámetros de precarga y
de poscarga y corrección de neurohormonas activadas, sugiriendo beneficios de suma de las dos
drogas usadas.
En una reciente publicación, Azevedo y col.[47] señalan que la clonidina causa una marcada
reducción del comando simpático del corazón. Tiene efectos inotrópicos y lusitrópicos negativos,
vinculados a a su acción inhibidora simpática, pero pese a ellos la presión de llenado ventricular
no se eleva y el Indice Cardíaco se mantiene, probablemente a consecuencia de la disminución de
415
la poscarga. La inhibición simpática se consigue con bajas dosis de clonidina del orden de 50-100
mg. Los autores han encontrado que la droga es bien tolerada en pacientes con IC (clase II-III de
la NYHA).
Grassi y col.[40]. señalan que la IC congestiva se caracteriza por activación simpatica que se
acopla a alteración barorrefleja. En 26 pacientes normotensos con IC clase functional II-III (NYHA)
tratados con furosemida y enalapril, midieron la presión arterial media, la frecuencia cardiaca, la N-
A plasmática venosa y el tráfico nervioso muscular (microneurografía) en reposo y luego de
estimular y desactivar barorreceptores con infusiones endovenosas de fenilefrina y nitroprusiato
sódico. El mismo procedimiento se repitió dos meses después de haber colocado parches de
clonidina transdérmica (14 pacientes) o placebo transdérmico (12 pacientes), en forma
aleatorizada, a doble-ciego. La clonidina causó una significativa reducción de la N-A plasmática y
del tráfico nervioso simpático muscular, pero no hubieron cambios en función ventricular o
capacidad para ejercicio. Tampoco se vieron cambios en los barorreflejos. O sea que la clonidina
tiene marcados efectos inhibidores simpáticos sin mostrar efectos adversos sobre la función
cardiaca y/o el estado clínico
Moxonidina
En el mismo orden de cosas que con la clonidina la moxonidina ha sido propuesta para atenuar los efectos
simpáticos. En la fisiopatología de la IC la hiperactividad simpatica (Ver Capítulo 3) se pone de manifiesto por
aumento de los niveles plasmáticos de N-A y aumento del tráfico nervioso muscular, y el grado de la misma es
indicador diagnóstico y pronóstico. Hemos visto (Capítulo 14) .los efectos beneficiosos de los bloqueantes beta-
adrenérgicos en la IC. De alli que se hay buscado otras formas para inhibir la actividad simpatica.
La moxonidina actúa sobre receptores imidazólicos en el Sistema Nervioso Central (SNC) en el núcleo pontino
del locos ceruleous y en los núcleos bulbares ubicados rostroventrolateralmente. Es un efectivo tratamiento para
la hipertensión arterial siendo equipotente con la clonidina, aunque con menos efectos colaterales.
Con la moxonidina puede interferirse con el mecanismo del sistema nervioso central que media la activación
simpática, actuando al mismo tiempo sobre los efectos centrales y periféricos, con la ventaja de que los cambios
(descenso) de los niveles de N-A pueden servir para controlar el grado de bloqueo y de esta forma individualizar el
tratamiento. Esta regulación simpática sería mejor tolerada y más rápidamente instituida que la lograda con
bloqueantes beta.
[48]
Swedberg y col. presentaron los resultados del estudio MOXSE (Moxonidine Safety and Efficacy), que reclutó
a 268 pacientes, donde se investigó el efecto de moxonidine de liberación sostenida sobre las concentraciones de
N-A en IC clase functional II-IV (NYHA). Los pacientes con Fr.Ey. =<35% fueron aleatorizados a placebo o a una de
5 dosis (0,3 / 0,6 / 0,9 / 1,2 / 1,5 mg 2 veces al día). Loa pacientes estaban tratados con IECA o BRA. El uso de
bloqueantes beta en los últimos treinta dias fue criterio de exclusión. La N-A fue determinada basalmente, luego
semanalmente durante titulación, y luego antes y 4 horas después de administración de la droga después de 7 y 19
semanas de tratamiento
A la décimonovena semana hubo una significativa disminución de N-A relacionada a la dosis, cayendo en un
50% en el grupo con la dosis mas alta. Además hubo un significativo aumento relacionado con la dosis de la Fr.Ey
(P=0,015). Pero hubo un aumento también significativo del número de pacientes con efectos adversos (P=0,038).
De las 10 muertes que ocurrieron, 9 fueron de los grupos con dosis de 0,9 mg o más, y ninguna en el grupo
placebo.
[49]
El MOXCON (Moxonidine for Congestive Heart Failure) fue un estudio multicéntrico (425 lugares
asistenciales en 17 paises), aleatorizado, controlado por placebo, en 1.934 pacientes (programado para 4.533
pacientes) con IC de clase funcional II-IV, que recibieron placebo o moxonidine (0,25 mg x 2, titulado hasta 1,5 mg
x 2, si tolerada). El punto final primario fue mortalidad por toda causa. Desafortunadamente el MOXCON se inició
antes que los resultados del MOXSE fueran analizados y estuvieran disponibles para su consideración. No podrá
saberse si con un diseño distinto, reclutando solo pacientes con claras evidencias de sobreactividad simpática,
[50]
podría haberse dado un resultado menos decepcionante con el uso de moxonidina .
El estudio fue suspendido prematuramente por el Date and Safety Monitoring Board dada la excesiva mortalidad
en el grupo moxonidina. (muerte súbita y la causada por progresión de IC, en cifras 54 muertes en grupo
moxonidina vs. 32 en placebo, con P=0,005). También fueron mas frecuentes efectos colaterales adversos sobre
todo gastrointestinales. La N-A experimentó un fuerte descenso .
[51]
Una muy importante contribución al tema la aporta Lechin y col. quienes parten de la base (determinaciones
en 30.000 individuos) que la relación normal Nor-Adrenalina/Adrenalina es >4,5. Esta relación está severamente
disminuida en mamíferos estresados y en seres humanos severamente enfermos (<1). La actividad nerviosa
simpática depende de la tasa de descarga del núcleo locus coeruleus, mientras que la actividad adrenomedular
depende de los núcleos bulbares ubicados en la región rostroventrolateral. En el caso de enfermedades en
humanos se produce agotamiento del locus ceoeruleus con profundas reducciones de la relación N-A/Adr.
Los agonistas imidazolínicos actúan en el area bulbar preferentemente. Por esa razón la clonidina provoca una
profunda reducción de las catecolaminas plasmáticas y de la presión arterial en la primera dosis, efectos que
disminuyen con la repetición de dosis, probablemente por regulación hacia abajo de los receptores 2 e
416
imidazolínicos bulbares.. O sea que la moxonidina y la clonidina provocan inhibición simpatica periférica y no
central, quedando abolida la regulación central. Aunque se muestren altos niveles de N-A, la relación N-A/Adr es
<2. Esta baja actividad simpática es reducida más aun por la administración continuada de la droga, resultando en
empeoramiento y muerte, por predominio absoluto parasimpático
[52]
…..Para Doggrell , la moxonidina no debe ser usada en pacientes con IC, aunque si puede usarse como
hipotensor.
Amiodarona
La amiodarona fue introducida como agente terapéutico de la isquemia miocárdica, por su

efecto vasodilatador coronario. Posteriormente se observó su gran potencial antiarrítmico, sobre
todo en las arritmias ventriculares
Tabla 16-I: Usos de la amiodarona
Indicaciones Uso
malignas. Cuando se analizó su modo
Arritmias de acción farmacológico dentro de los
1. Reanimados de paro cardiaco Uso establecido antiarrímicos, se vió que se comportaba
2. TV sintomática Uso establecido como un agente de clase III de la
3. Juntamente con CDI Ampliamente usada clasificación de Vaughan Williams, es
4. Tratamiento de IC GESICA decir retardaba la fase 3 del potencial de
CHF-STAT ¿?
acción. Luego se vió que poseía efectos
CAMIAT ¿?
similares a los bloqueantes beta-
Miocardiopatía hipertrófica Eficacia variable
adrenérgicos (Clase II) - aunque sin los
efectos colaterales de estos - y mas
Conversión Eficacia variable
Mantener ritmo sinusal 53-78% eficacia tarde se observó que además podían
Bajar frecuencia ¿? adjudicársenle acciones similares a las
de antiarrítmicos de Clase IV, o sea los
antagonistas cálcicos. También tiene cierta acción bloqueadora de los canales de sodio, pero sólo
a frecuencias cardíacas rápidas. A diferencias de los agentes de Clase I no aumenta la mortalidad
ni deprime la función cardíaca. Es decir que tiene propiedades de las 4 clases
electrofisiológicas[53].
La amiodarona disminuye la poscarga por su efecto vasodilatador, aumenta el VM y disminuye
la presión de llenado ventricular, asi como la resistencia vascular coronaria[54]. Se ha comunicado
sobre efectos inmunomoduladores de la amiodarona, consistentes en la inhibición de la
producción del Tumor Necrosis Factor-alfa (TNFalfa) por las celulas mononucleares humanas[55].
Hemos visto, en el capítulo 5, la participación del TNF en la fisiopatología de la IC.
Las actuales indicaciones de la amiodarona pueden verse en Tabla 16-I. La revisión de sus
propiedades farmacológicas va mas allá de los límites de éste libro. Una excelente revisión ha sido
publicada por Singh[53].
Interesan en nuestra discusión su indicación en la taquiarritmias ventriculares que acompañan
o complican a la IC, o su acción sobre el desempeño cardíaco en el síndrome.
La amiodarona ha sido ampliamente investigada y es de gran valor como antiarrímico en la
extrasistolia ventricular, taquicardia ventricular y en la prevención de recurrencias de Muerte
Súbita (MS)[55-57] . Uno e los aspectos centrales de la investigación sobre la conducta en arritmias
417
ventriculares complejas es la opción entre drogas antiarrítmicas - como la amiodarona y el sotalol -

y el cardiodesfibrilador implantable (CDI).
El estudio BASIS (Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival)[43] enroló 3.127 pacientes
para tratamiento con amiodarona versus placebo de arritmias complejas asintomáticas después
de infarto de miocardio, obteniendo con la droga una significativa mejor sobrevida (p = 0,048) al
año de seguimiento.
Los estudios que se exponen a continuación se refieren fundamentalmente a comparación con
el Cardio-Desfibrilador- Implantable (CDI), y muestran la evolución de los conocimientos y de la
tecnología. Veremos en el Capítulo 20, en”Manejo de la IC” las indicaciones actuales del CDI.
Se estudió la efectividad de la amiodarona en el ensayo CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional
[59]
versus Amiodarone Drug Evaluation Study) , en el que se la comparó con otros drogas antiarrímicas y con el
cardiodesfibrilador implantable (CDI). Se estudiaron 228 pacientes entre 1984 y 1991, que no habían padecido IAM
o tuviesen una causa primaria reversible de fibrilación ventricular (FV). En aquel tiempo los pacientes resucitados
por haber padecido FV iban a estudio electrofisiológico seriado o a monitoreo Holter para evaluar la eficacia de las
drogas antiarrítmicas en la supresión de la inductibilidad de arritmias ventriculares o extrasistolia espontánea y
arritmias no sostenidas. Se compararon el uso empírico de amiodarona (113 pacientes) sin que existiese estudio
electrofisiológico o monitoreo Holter con el tratamiento convencional estándar antiarrítmico guiado por esos
procedimientos de evaluación (115 pacientes). Estos últimos recibieron procainamida, quinidina, disopiramida,
tocainide, mexiletine, encainide, flecainide, propafenona o combinación de drogas, hasta obtener adecuada
supresión de las arritmias. Se implantó un CDI en 105 pacientes (53 del grupo amiodarona y 52 del grupo de
tratamiento convencional)
Los puntos finales primarios del estudio fueron la tasa de mortalidad total, el paro cardíaco reanimado y el
choque por CDI, que fueron reducidos por la amiodarona de 23% a 9% a 1 año y de 44% a 24% a 3 años. Añadiendo
taquicardia ventricular sostenida que requería cardioversión y choques por CDI a los puntos finales primarios se
observó que presentaron algunos de esos, en el grupo amiodarona el 15% a 1 año y el 34% a 3 años, mientras que
el grupo convencional los presentó el 34% a 1 año y 55% a 3 años. La muerte cardiaca fue reducida por
amiodarona de 22% a 15% a 2 años. CASCADE demostró que la amiodarona usada empíricamente fue mas efectiva
para la prevención de MS que el tratamiento convencional antiarrímico guidado por pruebas electrofisiológicas.
Pese a todo aún en el grupo empírico hubo una alta tasa de paro cardíaco recurrente.
También ha sido estudiada y comparada con el CDI en el CASH (Cardiac Arrest Study in
Hamburg), en el CIDS (Canadian Implantable Device Study) y en el AVID (Antiarrhythmic Versus
Implantable Defibrilator).
El CASH[60] comparó el cardiodesfibrilador implantable (CDI) con propafenona, amiodarona y
metoprolol, en relación a mortalidad. El estudio comenzó en 1987 y en 1992 se interrumpió la
rama propafenona, por excesos de mortalidad de ésta, continuándose con metroprolol,
amiodarona y CDI. En el seguimiento (57±34 meses) de 288 pacientes se observó una reducción
no significativa de la mortalidad por toda causa, del 23%.
En el CIDS[61] se compararon 328 pacientes con CDI con 331 pacientes con amiodarona, en
relación con mortalidad por toda causa, y secundariamente con la incidencia de muerte arrítmica.
La mortalidad por toda causa fue ligeramente menor en el grupo CDI (p = 0,07), o sea una
reduccíón con CDI de la mortalidad por toda causa, modesta y no significativa estadísticamente.
En el AVID[62] se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostró claras ventajas por lo cual el
estudio fue prematuramente detenido. El CDI mejoró la sobrevida a tres años (75,4% vs 64,1%),
que implica una significativa reducción de mortalidad del 31%, siendo el resultado independiente
de la edad o del tipo de arritmia. Luego de esa presentación en el año 1997, en análisis
posteriores, se constató que el efecto beneficioso en la sobrevida del CDI no se observa en los
pacientes con Fr.Ey.>35%[63,64].
418
Si bien los resultados del CASH y del CIDS no mostraron diferencias significativas con respecto
a mortalidad, un meta-análisis[65] sumando las poblaciones de esos dos estudios más la del AVID,
demostró con el CDI una reducción del 28% del riesgo de muerte que es debida a una merma de
las muertes por arritmias (el 50% de las muertes es por arritmias). El CDI prolonga la vida en un
promedio de 4 meses durante 6 años de seguimiento.
Hay pocos estudios aleatorizados controlados sobre el uso de la amiodarona en la IC. Pinto y
col. revisaron en el año 1997 una serie de estudios[67]. Resaltan el estudio de Cleland sobre 152
pacientes en el cual se vió reducción de la mortalidad con amiodarona comparada con los IECA.
Otro estudio que es citado es el de Nicklas y col.[68], en el que 101 pacientes con miocardiopatía
dilatada, de clase III-IV y Fr.Ey. < 30% recibieron amiodarona o placebo, al azar, y se observó
disminución de las extrasístoles pero sin diferencias en mortalidad cardíaca o súbita.
TABLE 16-II. Resumen de ensayos con CDI para la prevención primaria de muerte súbita
Estudio Población Diseño Resultados

[12]
MADIT Multicenter IM previo, Clase CDI vs. Tratamiento Reducción significativa de
Automatic Defibrillator NYHA I-III. Fr.Ey. convencional muerte por toda causa en
Implantation Trial =<35%. TV nS, TV y grupo CDI
FV inducibles y no
suprimibles
[13]
MUSTT Enfermedad arterial Tratamiento guiado Reducc. paro card. o
Multicenter Unsustained coronaria. Fr.Ey. por electrofisiología muerte por arritmia. con
Tachycardia Trial =<40%. TV nS. (incluyendo CDI) vs no trat. guiado x electrof.
trat. antarrítmico
[14]
MADIT II Fr.Ey. =<30%. IM CDI vs tratamiento Reducción significativa de
Multicenter Automatic previo medico convencional. mortalidad total en grupo
Defibrillator Implantation Trial CDI
[10]
DEFINITE IC sintomática por CDI vs tratamiento En marcha
Defibrillators in Non Ischemic miocardiop. no isqu.. medico convencional
Cardiomyopathy Treatment Fr.Ey. =<35%. TV nS
Evaluation o >10 extrasistoles/h.
[9]
SCD-HeFT Sudden Cardiac Clase funcional NYHA CDI y trat. Conv.. vs. En marcha
Death Heart Failure Trial II-III. Fr.Ey. =<35% droga; y trat. Conv vs
pl’bo y trat. convenc.
En nuestro país se ha realizado el estudio GESICA[69] (Grupo de Estudio de la IC en la

Argentina), que ha mostrado resultados favorables con el uso de amiodarona, y que es
comentado en toda la literatura mundial. En este estudio se evaluó el efecto de bajas dosis (300
mg/día) de amiodarona en la mortalidad a 2 años en pacientes con IC moderada a severa. Se
incluyeron 516 pacientes que fueron distribuidos al azar entre un grupo que recibió amiodarona y
un grupo control con tratamiento convencional considerado óptimo de la IC. Hubo una mortalidad
del 33,5% en el grupo amiodarona, y del 41,4% en el grupo control (Reducción de Riesgo 28%,
con un Intervalo de Confianza al 95% de 4-45% y p = 0,024). Hubo reducción de MS del 27% (p =
0,16) o de muerte por progresión de la disfunción cardíaca de 23% (p = 0,16). Las internaciones
por empeoramiento de la IC fueron menores (Con reducción de riesgo del 31%, p = 0,0024). Se
419
presentaron efectos colaterales en el 6,1% de los pacientes. La conclusión de los autores es que
la amiodarona es un tratamiento confiable y efectivo, que reduce mortalidad e internaciones por IC
- en casos severos - independientemente de la presencia de arritmias ventriculares complejas.
Otro estudio - con diferentes resultados - sobre el uso de la amiodarona en la IC es el CHF-
STAT[70] (Survival Trial of Amiodarone in Patients with Congestive Heart Failure). Enrolaron 674
pacientes sintomáticos con IC, agrandamiento cardíaco, extrasístoles ventriculares (>=10 pm), y
Fr.Ey <= 40%, y los aleatorizaron a amiodarona o placebo. El objetivo principal fue cambios
favorables en la mortalidad, en un seguimiento promedio de 45 meses, en pacientes con IC y
arritmias ventriculares asintomáticas. No se encontraron diferencias en mortalidad entre los dos
grupos. La droga fue efectiva en la supresión de arritmias ventriculares y en mejoría de la función
ventricular, pero no reduzco la incidencia de MS o prolongó la sobrevida entre pacientes con IC,
excepto por una tendencia a reducción de mortalidad entre aquellos con miocardiopatías no
isquémicas (p = 0,07).
Estas diferencias en los resultados han motivado una prolongada controversia. Las causas de
estas diferencias podrían provenir de características distintas de la población seleccionada[71]. Por
ejemplo es importante que el 41% de los pacientes del CHF-STAT suspendieron el uso de la
amiodarona durante el seguimiento, y sólo lo hizo el 6% en el GESICA[72]. En el CHF-STAT la
frecuencia cardíaca promedio fue de 80 latidos/m mientras que el GESICA fue de 90 latidos/m.
Este aspecto fue considerado en un trabajo posterior del grupo GESICA donde se evaluó la
reducción de la mortalidad con amiodarona y en función de la frecuencia cardíaca basal
inicial[72,73], encontrando que la droga fue significativamente efectiva en los pacientes con
frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos/m (p<0,02). Además el GESICA incorporó casos mas
severos de IC que el CHF-STAT. Según los investigadores del CHF-STAT, la diferencia podría
deberse a una mayor proporción de casos miocardiopáticos en la población estudiada por el
GESICA.
El estudio EMIAT[74] (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) incorporó a 1.486
pacientes con Fr.Ey <= 40%, entre 5 y 21 días después de haber padecido un infarto de
miocardio, que recibieron al azar amiodarona o placebo. No se observaron diferencias en
mortalidad entre los dos grupos. La muerte por arritmias fue del 7% en el grupo placebo y de 4%
en el grupo amiodarona (p = 0,05).
El CAMIAT[75] (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) enroló 1202
pacientes 6-45 días después de IAM. El seguimiento fue de 1-2 años, observándose una
reducción del 48,5% de muerte arrítmica. Mostró un efecto modesto no significativo sobre
mortalidad total y cardíaca.
En el estudio Amiodarone Trials Meta-analysis Investigation[76] se realizó un meta-análisis
de datos individuales de 13 estudios aleatorizados sobre amiodarona, de los cuales 8 eran de
pacientes post-infarto de miocardio y 5 de IC, para ver los beneficios de la prevención con
amiodarona: Llegaron a la conclusión que la amiodarona como profiláctica en pacientes de alto
riesgo con infarto de miocardio reciente o IC confiere una reducción del 13% de mortalidad por
toda causa.
420
Recientemente el CHF-STAT ha señalado el significativo potencial de la amiodarona para la

conversión espontánea de fibrilación auricular en ritmo sinusal. Los pacientes que obtienen esa
conversión presentan una tasa de mortalidad mas baja que aquellos que no la consiguen. La
droga previene la aparición de fibrilación auricular y reduce significativamente la respuesta
ventricular en aquellos con fibrilación auricular persistente[77]. Tanto es asi que los autores
plantean el interrogante si la amiodarona, juntamente con el tratamiento convencional, no debe ser
considerada droga de primera linea en aquellos pacientes que tienen IC y fibrilación auricular.
Un interesante estudio es el de Krum y col.[78] , del Australia/New Zealand (ANZ) Heart Failure
Research Collaborative Group, quienes estudiaron el efecto de añadir carvedilol al tratamiento de
pacientes con IC crónica que también recibían amiodarona, encontrando que la asociación es
posible
Tabla 16-III. Efectos beneficiosos de la amiodarona

sin que haya pérdida de efectos favorables y sin
en la Insuficiencia cardiaca (Stevenson
[80]
)C reacciones colaterales adversas.
o Reducción de la frecuencia cardiaca Hay también una investigación de Nanas y col.[79]
o Vasodilatación arteriolar con reducción de
mostrando efectos favorables de la administración
poscarga
oral de amiodarona en pacientes con IC avanzada
o Reducción de consumo de oxígeno por el
miocardio tratados a largo plazo con infusiones intermitentes
o Aumento de flujo miocárdico de dobutamina, al disminuir la mortalidad vinculada
o Inhibición de efectos de las catecolaminas
a las arritmias de ese estado, probablemente
o Inhibición de la depleción miocárdica de
exacerbadas por el agente inotrópico.
glucógeno
o Control de arritmias auriculares Stevenson[80] ha propuesto a la amiodarona
o Control de arritmias malignas ventriculares como medicación en casos de IC de clase funcional
III de la NYHA, con signos de bajo volumen minuto y
[81]
sin congestión circulatoria (. Young considera que la droga ejerce efectos beneficiosos en la IC,
(Tabla 16-IIII).
Una de las drogas más frecuentemente usadas en la práctica cardiológica es la
amiodarona: La droga es efectiva en la fibrilación auricular, no sólo por su capacidad
potencial de revertir la arritmia, sino también por su poder para enlentecer la frecuencia
cardiaca cuando esta está exageradamente aumentada. Además tiene muy buenos efectos
en las arritmias ventriculares. Muchas veces se la administra a pacientes con CDI, para
evitar arritmias repetitivas ventriculares. Dorian P, Mangat I.: Role of Amiodarone in the Era
of the Implantable Cardioverter Defibrillator. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14 Suppl
9:S78-S81
El estudio SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) observó las diferencias
en resultados sobre mortalidad de la administración de amiodarona versus Cardio-
Desfibrilador Implantable (CDI) en pacientes con IC leva a moderada y llegó a la conclusión
que la amiodarona no tiene efectos favorables sobre mortalidad. Bardy GH, Lee KL, Mark
DB, Poole JE, Packer DL, Boineau R, Domanski M, Troutman C, Anderson J, Johnson G,
McNulty SE, Clapp-Channing N, Davidson-Ray LD, Fraulo ES, Fishbein DP, Luceri RM, Ip JH;
Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators.: Amiodarone or an
implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med
2005;352:225-37
421
Epoprostenol (Prostaciclina)
El estudio FIRST[82] ( Flolan International Randomized Survival Trial) evaluó los efectos del
epoprostenol (que es la prostaglandina I2 o prostaciclina, PGI2) en pacientes con IC severa. La
conclusión fue que la infusión crónica de epoprostenol en IC severa provoca aumento de tasas de
mortalidad sin evidencias de mejorías de la calidad de vida. La PGI2 tiene actualmente su lugar en
el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y en vasculopatías periféricas..
Inhibidores de receptores de endotelina-1

La endotelina (ET-1) regula el tono vascular a través de sus receptores ETA y ETB; ubicados en
las células musculares lissas, siendo su efecto predominante la vasoconstricción, mediada
principalmente por el ETA.; el ETB también se localiza en las células endoteliales, y produce
estimulación de la producción de ON y de PGI2, dando lugar a vasodilatación, o sea que modula la
acción vasoconstrictora. Los receptores ETB del pulmón se ocupan de la depuración plasmática de
la ET-1. Si se administra un antagonista del receptor ETA se produce vasodilatación, mientras que
el antagonismo del ETB causa vasoconstricción. Los niveles plasmáticos de la ET-1 están
elevados en la IC, y se correlacionan con la gravedad de las alteraciones hemodinámicas y con la
severidad de los síntomas. La ET-1 contribuye al aumento de la resistencia vascular pulmonar, a
la disfunción vascular, a la isquemia miocárdica y a los trastornos renales[83]. El ETB media la
liberación de aldosterona en la rata, pero pese a que ambos receptores A y B están presentes en
el tejido suprarrenal, el compromiso de uno o ambos en la secreción de aldosterona aún no se
conoce[84].(Ver Capítulo 5, Endotelina).
Se encuentran altas concentraciones de endotelina-1 en la IC. Kiowski y col[85] en un estudio
piloto, observaron el efecto agudo hemodinámica de un inhibidor del receptor de la endotelina, el
bosentán, administrado por vía endovenosa durante dos horas (100 mg en 15 minutos y 60
minutos después 200 mg) en 24 pacientes con IC crónica en clase funcional III, con Fr.Ey 23,1 ±
5,2 %, PW >15 mms de Hg e Indice cardiaco <2,5 lt/min/m² (cateterismo), que presentaban
elevación de ET-1 y Big-ET-1 (en todos) correlacionada con la severidad de la hipertensión
pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y con la resistencia pulmonar e
inversamente con el I.C.. El bosentán provocó descenso de la P.A. media, de la presión de la
arteria pulmonar, de la presión de aurícula derecha y capilar pulmonar y aumentó el Indice
Cardíaco , disminuyó la resistencia periférica sistémica y pulmonar, todo sin cambios en la
frecuencia cardiaca. Los niveles de ET-1 aumentaron con el bosentán en un 13,6% (y no así en el
grupo placebo), disminuyó la resistencia periférica en un 16,5% y la resistencia pulmonar en un
33,2%.
[86]
En vista de ese trabajo Sütsch, Kiowski y col. observaron el efecto de bosentán oral añadido al tratamiento
convencional de la IC con tres drogas, en un estudio piloto en un grupo reducido de pacientes (6). Se administró
una dosis oral de 500 mg de bosentan (dos veces por día), y se obtuvo la impresión que la droga era segura y que
proveía beneficio hemodinámica adicional.
[87]
A continuación el mismo grupo estudió a 36 pacientes de sexo masculino de clase funcional III (que
permanecían en esa clase pese a ser tratados con IECAs, diuréticos y digoxina), y se les administró al azar
bosentan oral (1 gm 2 veces al dia) durante 2 semanas, agregados al tratamiento de base o placebo. Desde el
422
primer día de tratamiento oral se observaron efectos beneficiosos similares a los obtenidos con la administración
endovenosa, que se mantuvieron a las dos semanas, y aparentaron incrementarse con el tiempo. La resistencia
vascular pulmonar tendió a normalizarse.
El antagonismo a corto plazo de ETA/ETB (bosentán) disminuye la secreción basal de aldosterona
independientemente de la Ang II, sugiriendo que la ET-1 participa en la regulacion de aldosterona en pacientes
previamente tratados con IECA y diuréticos. La ET-1 es un poderoso secretagogo directo de la zona glomerulosa
de la rata pero también potencia la secreción de aldosterona mediada por la Ang II a través de un mecanismo que
[88]
involucra a la PKC . En el hombre ambos receptores A y B del ET-1 median los efectos corticotrópicos.
[89]
Williamson administró la droga por vía endovenosa en 7 pacientes con hipertensión pulmonar (5 con
hipertensión pulmonar primaria y 2 con secundaria a escleroderma), y observó que el bosentán es un
[89]
vasodilatador pulmonar potente pero produce hipotensión arterial sistémica y otros efectos colaterales . En la
segunda parte de su investigación murieron 2 pacientes, obligándole a suspender la medicación en todo el grupo.
Han sido presentados los resultados preliminaries del estudio REACH-1 (Research in Endothelin Antagonism
in Chronic Heart Failure), donde se investigó el efecto de bosentán en pacientes con IC severa que estaban con
tratamiento convencional. El estudio demostró que la iniciación del bosentan se asocia con un aumento del riesgo
de empeoramiento de la IC; sin embargo el tratamiento a largo plazo puede influenciar favorablemente la
[90,91]
progresión de la enfermedad y mejorar los síntomas . Este ensayo luego fue suspendido por haberse
[92]
observado pruebas funcionales hepáticas alteradas en los medicados con bosentán .
Un perjudicial ascenso agudo de los niveles de ET-1 podría ser causado por estimulación de receptores que no
[92]
son A o B , o por estimulación de éstos en momentos de valle farmacológico (trough) . También puede ser
peligrosa la pérdida de vasodilatación operada por el ETB vía ON y PGI2 .
[93]
Usando el antagonista selectivo ETA sitaxsentan Givertz y col. realizaron un estudio a doble ciego -
controlado por placebo - en 48 pacientes de clase III-IV (NYHA) con Fr.Ey. media 21±1% tratados con IECA y
diuréticos. Los pacientes con PW =>15 mms de Hg e Indice cardiaco =<2,5 lt/min/m² recibieron al azar 3 dosis
distintas de sitaxsentan (1,5 | 3,0 | 6,0 mg/kg) o placebo (infusión durante 15 minutos). La droga disminuyó la
presión de aurícula derecha (P<0,031), la presión arterial pulmonar sistólica y media (P<0,001 y P<0,017), y la
resistencia vascular pulmonar (P<0,003), y no tuvo efectos sobre frecuencia cardiaca, presión arterial sistémica,
PW, Indice cardiaco y resistencia vascular sistémica.
El tezosentan es un inhibidor dual ETA/ETB, y ha sido valorado en el programa RITZ (Randomized Intravenous
[94]
Tezosentan) que consiste en 4 estudios separados en 4 poblaciones distintas de pacientes.
El RITZ-1 evaluó en 669 pacientes el efecto del tezosentan (50 mg/h) sobre el síntoma disnea o el
empeorameinto de la IC en pacientes con IC aguda descompensada. Se eligieron pacientes mayores de 18 años
con clase funcional III-IV, siendo excluidos los que requirieron monitoreo hemodinámica, los que presentaban
hipotensión arterial, o los que tenían un síndrome coronario agudo. Hubo un grupo placebo de 338 (con
tratamiento estándar), y un grupo droga más tratamiento estándar. El punto final fue disnea a 24 hs de tratamiento,
no observándose mejorías con la droga, y por lo contrario, mayor incidencia de efectos adversos.
En el RITZ-2 se estudiaron 285 pacientes con IC aguda descompensada que requerían tratamiento endovenoso
y monitoreo hemodinámico continuo. Presentaban un Indice Cardiaco <2,5 lt/min/m² y PW >15 mms de Hg. Se
excluyeron los pacientes con presión arterial <85 mms de Hg, con síndromes coronarios agudos, angioplastia en
los 30 días precedentes, miocarditis, miocardiopatía hipértrófica obstructiva, estenosis valvular y EPOC severo. Se
les administró tezosentan vs placebo. El Indice Cardiaco mejoró (p=0,0001), presentándose el 75% de este efecto
favorable durante la 1ª. hora de tratamiento. Se observó reducción de la PW (p<0,0001). También descendió el
“score” de disnea. La droga se mostró segura. La conclusión fue que tezosentan (50 mg/h) puede mejorar la
evolución
[95]
El RITZ-4 evaluó 193 pacientes que presentaban concomitante IC aguda y Síndrome Coronario Agudo . En
ese estudio se demostró que el tezosentan puede ser administrado inocuamente en pacientes con IC de moderada
a severa, y que induce respuestas vasodilatadoras que llevan a una mejoría del Indice cardiaco. El punto final
primario fue una combinación de muerte, empeoramiento de la IC, isquemia recurrente y nuevo IM dentro de las 72
horas. No se observaron diferencias significativas entre grupo tezosentan y grupo placebo.
Cuando el tezosentan endovenoso se añade a la terapéutica del edema agudo de pulmón no produce cambios
[96]
significativos, como se observó en el RITZ-5. .
Otro inhibidor no selectivo de los receptores de ET-1 es el enrasentan, con el cual se realizó el estudio
controlado por placebo de 419 pacientes, denominado ENCOR (Enrasentan Clinical Outcomes Randomised
Trial)[97). La droga se asoció con tendencia a empeoramiento de la IC y una alta tasa de abandono de la
medicación por efectos adversos
[98]
El ensayo ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering cardiac Events) incluyó dos estudios: el
ENABLE-2 llevado a cabo en EEUU, y el ENABLE-1 en una serie de paises aparte de EEUU. Se aleatorizaron 1.613
pacientes quienes recibieron bosentan (125 mg. x2/día) o placebo, añadidos a tratamiento “óptimo” con
diuréticos, bloqueantes beta, IECA y otras drogas. Los pacientes eran de clase IIIb o IV, estando en esta categoría
alrededor del 10%. La Fr.Ey promedio fue 25%. Dos tercios de los pacientes padecían IC isquémica y un tercio
miocardiopatía no isquémica. El punto final, tiempo hasta muerte o internación por IC, fue alcanzado sin
diferencias para droga o placebo. El punto final de seguridad de la droga consistente en ascenso de las enzimas
hepáticas de mas de 3 veces el límite de lo normal, se presentó en el 9,5% de los con droga y en el 2,7% en el
grupo placebo.
En los ENABLE 1 y 2 la mayoría de los pacientes se declararon empeorados más que
mejorados, siendo un problema la retención de líquidos con formación de edema. Spieker
LE, Lüscher TF. Endothelial receptor antagonists in heart failure – a refutation of a bold
conjecture?. Eur J Heart Failure 2003;5:415-17
---------------------------------
423
En el estudio EARTH se probaron distintas dosis (10 – 300 mg/día) de darusentan en más
de 600 pacientes con IC clase II-IV y Fr.Ey. <35%. El punto final primario fue el volumen
sistólico determinado por Resonancia Magnética, y después de 6 meses de tratamiento no
fue distinto en el grupo droga comparado con el grupo placebo. Spieker LE, Lüscher TF.
Endothelial receptor antagonists in heat failure – a refutation of a bold conjecture?. Eur J
Heart Failure 2003;5:415-17
[99]
En el estudio HEAT (Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial) se investigaron los efectos de la inhibición
selectiva del receptor ETA, usando la droga darusentan. Se investigaron distintas dosis de darusentan (30, 100 o
300 mg/día) en 157 pacientes de clase III (NYHA), con PW =>12 mms de Hg, y un Indice cardiaco =<2,6 lt/min/m². La
administración a corto plazo mejoró el Indice cardiaco, aunque no significativamente (según determinación
estadística). Pero luego de tres semanas esa mejoría dio un valor de P<0,0001. Otros parámetros hemodinámicos
no mostraron modificaciones, salvo la resistencia vascular sistémica, que descendió en forma significativa
(P=0,0001).
Aunque no hay aun conclusiones definitivas con respecto al lugar de estas drogas inhibidoras de los
receptores de ET-1 en el tratamiento de la IC, puede decirse que hasta ahora no han alcanzado a conformar las
expectativas, por lo cual no es posible recomendar su uso, hasta tanto nuevos estudios aporten evidencias
positivas, unidas a las del RITZ-2, del ENABLE, del EARTH y del HEAT.
Antagonistas cálcicos
Las experiencias con los antagonistas de canales de Ca++ en la IC no han arrojado resultados
beneficiosos[100,101]. Mas aún si se tienen en cuenta publicaciones que demostrarían mayor
mortalidad en hipertensos con insuficiencia coronaria sometidos a tratamiento hipotensor con
dihidropiridínicos de primera generación[102]. Esto ha suscitado una gran controversia , pero se
refiere casi excluvamente al uso de antagonistas cálcicos como hipotensores.
En el caso de la IC el estudio PRAISE[103](Prospective Randomized Amlodipine Survival
Evaluation Study Group) puso de manifiesto la falta de efectos adversos de la amlodipina en
pacientes con la enfermedad, y hasta sugirió un efecto favorable de mayor sobrevida en los casos
de etiología no isquémica.
Un reciente estudio experimental de Spinale y col.[104], provocando IC en cerdos por medio del
marcapaseo con frecuencia rápida, demuestra que el tratamiento con amlodipina produce efectos
favorables hemodinámicos, neurohormonales y contráctiles. Los mecanismos invocados por los
autores para estas reacciones favorables son: Disminución de la poscarga, mejor flujo sanguíneo
miocárdico y un efecto protector sobre la contractilidad miocárdica. Aparte la amlodipina parece
reducir los niveles plasmáticos de catecolaminas, como sostienen Spinale[104] y Nayler[105].
Sin embargo de Vries y col[106] consideran que sus investigaciones no les permiten sostener
que la amlodipina tenga algún efecto benefioso sobre la disfunción endotelial en la IC.
Mason y col. señalan que de acuerdo al estudio ALLHAT un vasodilatador como la
amlodipina es tan efectiva como un diurético para reducir las complicaciones
cardiovasculares. También cita a distintos estudios sobre diferentes patologías
cardiovasculares: en el Circadian Anti-ischemia Program in Europe (CAPE) la amlodipina
mostró reducir isquemia en pacientes con enfermedad coronaria; en el Prospective
Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT), amlodipine
mostró reducir internaciones por angina inestable y revascularización, y en el Coronary
AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES), la amlodipina redujo la necesidad
de revascularización en pacientes con angina estable. La amlodipina aparte de sus
conocidos efectos de antagonista cálcico, tiene acción antioxidante y favorece la
producción de ON, o sea mejora la función endotelial y también mejora la función del ON en
el riñón, explicándose su efecto favorable sobre la diuresis. Mason RP, Marche P, Hintze
424
TH. Novel vascular biology of third-generation L-type calcium channel antagonists: ancillary
actions of amlodipine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2155-63.
-----------------------------------------------------------
En el estudio PRAISE-II, la administración de amlodipina a pacientes con IC tratados con
IECA, digoxina y diuréticos no provocó modificaciones de las neurohormonas circulantes
o de los indicadores de estrés oxidativo en pacientes con IC por miocardiopatía no
isquémica. Se observó bajo nivel circulante de pro-PNA terminal amino y de PNMC (BNP)
indicando efecto favorable y buen pronóstico. Wijeysundera HC, Hansen MS, Stanton E,
Cropp AS, Hall C, Dhalla NS, Ghali J, Rouleau JL; PRAISE II Investigators. Neurohormones
and oxidative stress in nonischemic cardiomyopathy: relationship to survival and the effect
of treatment with amlodipine. Am Heart J. 2003;146:291-7.
En trabajos previos se había demostrado que la amlodipina no tiene efectos inotrópicos

negativos, y en 1991 Packer y col.[107] comunicaron su experiencia con amlodipina en pacientes
con IC leve a moderada, señalando que la droga aumenta la capacidad para ejercicio de los
pacientes, probablemente por reducción de la actividad simpática.
La nicardipina es un potente vasodilatador arterial con insignificante efecto inotrópico negativo.
Se ha probado la eficacia de su uso endovenoso en casos de IC aguda[108]. Produce efectos
hemodinámicos favorables que comienzan a los 30 m después del inicio de la infusión, con
aumento del IC y disminución de la presión diastólica pulmonar . Quiere decir que la
administración IV de nicardipina es efectiva aumentando el VM y disminuyendo la presión de
wedge (PW).
En el ensayo V-HeFT III[109] la felodipina mostró ejercer un efecto vasodilatador adicional
sostenido en pacientes en IC tratados con enalapril, pero el único efecto a largo plazo fue una
tendencia a mejor tolerancia del ejercicio y menor depresión nerviosa (efecto sobre calidad de
vida) en el 2do. año de tratamiento.La droga parece segura pero no tiene clara eficacia en IC.
Comparando felodipina con verapamil, en ratas obesas, Park[110] observó que en animales
añosos el 75% de los tratados con verapamil desarrollaron IC terminal, mientras que los controles
y los tratados con felodipina permanecieron saludables. El verapamil produce IC en ratas
hipertensas, obesas.
En el estudio DEFIANT II[111](Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac
Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy) se vió una tendencia hacia reducción de
mortalidad en el grupo tratado con nisoldipina. La nisoldipina no produce aumento del tiempo de
ejercicio pero mejora la función diastólica, es segura y bien tolerada en pacientes infartados con
disminución de la función ventricular izquierda.
En el UK Study Group[112] se aleatorizaron 252 pacientes a doble ciego en un estudio paralelo
comparando felodipina versus placebo, y la felodipina no mostró ser beneficiosa en pacientes con
IC leve a moderada.
Se ha probado la lacidipina[75]: esta droga ha mostrado ser de utilidad al aumentar el VM y
disminuir la resistencia periférica, sin provocar aceleración del pulso. Mejora el consumo de
oxígeno, y no tiene efecto depresor sobre la contractilidad ventricular.
En conclusión los mas recientes antagonistas cálcicos han mostrado cierta utilidad en el
[113,114]
manejo de pacientes con IC . Son vasodilatadores coronarios y actúan favoreciendo la
425
función diastólica. Los primeros antagonistas cálcicos (dihidropiridinas, diltiazem, verapamil) son
depresores de la contractilidad o despiertan mecanismos neurohormonales indeseados.
Antagonistas cálcicos mas modernos, de vida media mas prolongada, han demostrado efectos
beneficiosos, como hemos visto en el estudio PRAISE con el uso de amlodipina, en el DEFIANT II
con la nisoldipina y también con la lacidipina. Es decir fundamentalmente antagonistas cálcicos de
vida media larga o de liberación lenta. Asi se evita la discordancia valle-pico y el uso de estas
drogas combinadas con las tres básicas (diuréticos, digital IECA)pueden obtener mejores
resultados en la corrección de la disfunción.
Péptido natriurético atrial

El Péptido Natriurético Atrial (PNA) tiene importante participación en la regulación de funciones
renales, humorales y cardiovasculares, como hemos visto en el Capítulo 5. Posee propiedades
natriuréticas, vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento.
La acción del PNA viene a contrarrestar los efectos perjudiciales de la activación simpática y
del Sistema Renina Angiotensina (SRA), por su acción vasodilatadora y natriurética. De allí que
desde hace varios años se busca un lugar para el PNA en el tratamiento de la insuficiencia
cardíca. Los primeros intentos fueron con infusiones de PNA, que tuvieron escasos efectos
hemodinámicos y aparte presentaron una rápida aparición de taquifilaxia[115,116].
Nesiritida
En IC aguda clase III-IV por falla de bomba aguda por lesión miocárdica, o en la exacerbación
aguda de la IC en pacientes con disfunción crónica, se ha estudiado el efecto de nesiritida, que es
un péptido natriurético recombinante (BNP sintético). En la primera experimentación clínica con
nesiritida vs. placebo , en un estudio con asignación de droga al azar, a doble ciego, se observó
que produjo rápida mejoría sintomática y hemodinámica (relacionada a dosis), mas alla de la
gravedad de la enfermedad de base[117].
En distintos estudios[118-122], entre los cuales se encuentra el Nesiritide Study Group[122] se
han encontrado respuestas hemodinámicas favorables a la droga nesiritide . En cada estudio la
droga logró una rápida reducción de las presiones de llenado y un aumento moderado del VM.
En el estudio VMAC (Vasodilation in The Management of Acute Congestive Heart Failure)[123]
se compararon los efectos de nesiritida versus placebo y NTG en 498 pacientes internados por
descompensación aguda de su IC, con disnea de reposo, con aumento de las presiones de
llenado ventriculares por estimación clínica o con PW =>20 mms, todos con tratamiento
convencional previo.. La dosis de nesiritida fue 2 µgm/kg más infusión de 0,01 µgm/kg/min. . El
punto final fue la PW a las 3 horas y puntaje de disnea a las 3 horas. A las 3 hs. hubo mayor
descenso de PW en el grupo nesiritida que en el placebo o NTG, con p<0,05 para nesiritida y
placebo. La conclusion final fue el nesiritida en dosis fija es más efectivo vasodilatador que la NTG
426
(o placebo) en pacientes con IC agudamente descompensada.. Los datas del VMAC sugieren un
importante papel de la nesiritida en el tratamiento de la descompensación aguda de la IC
En otro estudio se comparó nesiritida con el tratamiento estándar en 432 pacientes, que
tenían una Fr.Ey. de 22%. La droga redujo la PW a las 6 horas , mejorando el estado clínico
general a las 6 hs en comparación con el grupo placebo, pero no hubieron diferencias en
los puntos finales de síntomas a las 6 hs, 24 hs y 7 días. A los 7 días había presentado
hypotensión arterial en el 17% de los pacientes con nesiritida, contra el 4% en los con
tratamiento estándar. Poole-Wilson PA, Xue S-R : New Therapies for the management of
acute heart failure. Curr Cardiology Reports 2003;5:229-36
.
En el PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or
Natrecor Therapy)[124].se comparó la seguridad y efectividad de la nesiritida versus las de la
dobutamina, en pacientes internados por descompensación de su IC. La conclusion fue que la
dobutamina tiene efectos cronotrópicos y proarrítmicos en los pacientes con IC descompensada,
mientras que la nesiritida tiene acción neutra sobre las arritmias o tiende a disminuirlas; o sea que
nesiritida puede ser menos riesgoso en un tratamiento a corto plazo.
Ha habido alguna voz recientemente custionando la inocuidad del tratamiento con nesiritida.
Son de esperar nuevos estudios que aclaren controversias planteadas
La droga nesiritida es más eficaz que la NTG para obtener una rápida y significativa
disminución de las presiones de llenado de ventrículo izquierdo, con alivio sintomático. No
requiere monitoreo para su uso, ni necesita combinarse con diuréticos. El efecto colateral
adverso de la droga es la hipotensión arterial, aunque es generalmente leve. Han habido
controversias acerca de la repercusión negativa sobre la función renal de la droga, pero
esto deberá ser aclarado en ensayos con adecuado diseño estadístico acerca de la
existencia o no de deterioro de la misma. Mehra MR.: Optimizing outcomes in the patients
with actue decompensated heart failure. Am Heart J 2006;151:571-79.
---------------------------------------------------------
El estudio FUSION-1 (Follow-up Serial Infusions of Natrecor)muestra que se pueden
administrar durante tres meses infusiones semanales de nesiritida, sin efectos adversos, en
pacientes dados de alta de internacion reciente. Gehi AK, Pinney SP, Gass A.: Recent
diagnostic and therapeutic innovations in heart failure management. Mount Sinai J of Med
2005;72:176-83
Inhibidores de la vasopeptidasa
La endopeptidasa neutral 24.11 - (siglas en inglés NEP) también llamada vasopeptidasa - degrada el PNA, por
lo cual han aparecido inhibidores de la NEP, como el candoxatril, para el tratamiento de la hipertensión arterial y la
[125,126] [127]
IC . Sin embargo Munzel y col. comunicaron que el candoxatril administrado en forma intermitente en
infusión no mejoraba el VM aunque lograba una persistente pero modesta reducción de la presión de wedge
durante 24 horas en pacientes con IC severa.
Se ha demostrado que el candoxatril aumenta los niveles circulantes de endotelina-1 y del CGRP (Calcitonin
[128]
Gene Related Peptide) asi como los de los PNA . El candoxatril tiene efectos diuréticos similares a los de 20 mg
[129]
de furosemida, sin activar al sistema renina-angiotensina .
La participación en la regulación del volumen fluido orgánico y de la presión arterial de los sistemas Renina-
Angiotensina, Péptidos natriuréticos y Kalicreína-cinina, y su indudable participación en la fisiopatogenia de la IC y
la hipertensión arterial han dado el fundamento para el intento de modular al mismo tiempo estos sistemas con
drogas que actúen en todos esos escenarios. Por esa causa se ha buscado combinar un inhibidor mixto de la
endopeptidasa y de la Enzima de Conversión de la ECA.
Los primeros inhibidores de la endopeptidasa tuvieron serias limitaciones por su escasa potencia, corta
duración de acción y pobre biodisponibilidad en administración oral. Un nuevo agente, el omapatrilat (u
427
omapatrilato) es un potente inhibidor de la vasopeptidasa y a su vez de la ECA, se administra por boca y es de

[130]
larga duración, y se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la HTA experimental .
[131]
Marie y col. comunicaron en 1999 sus experiencias con el fasidotril, un inhibidor mixto de la NEP y de la
ECA, en ratas sobrevivientes de IAM. Se logró una atenuación significativa de la hipertrofia ventricular y
prolongación de la sobrevida en infartos de mediano tamaño(p = 0,04), que fue mas acentuada en infartos grandes.
La actividad de renina plasmática no aumentó por el tratamiento, y no se observaron efectos sobre la presión
arterial o la frecuencia cardíaca. Es de destacar que el efecto favorable sobre la remodelación se logró sin efecto
hipotensor (la hipotensión se presenta habitualmente cuando los IECA son administrados en altas dosis para
evitar la remodelación) . En un trabajo anterior los autores habían señalado la disminución de la Presión de Fin de
Diástole en ratas con IAM moderados o grandes luego de 4 semanas de tratamiento, sin observarse efectos sobre
la presión arterial
El omapatrilat aumenta la excreción urinaria del PNA, indicando inhibición de la vasopeptidasa. Esta inhibición
es más efectiva que la IECA con captopril para prevenir remodelamiento y mortalidad prematura en hamsters con
IC.
El estudio IMPRESS (Inhibition of Metalloproteinase BMS-186716, omapatrilat, in a randomized exercise and
[132]
Symptom Study with Heart Failure) , reclutó 573 pacientes de clase functional II-IV (NYHA), con Fr.Ey. =<40%,
que estaban recibiendo un IECA por más de 4 semanas. Fueron aleatorizados a omapatrilat (dosis diana 40 mg/día)
vs lisinopril (dosis diana 20 mg/día). El púnto final fue capacidad para ejercicio. Las drogas no difirieron en
efectividad sobre tolerancia al ejercicio. Hubo menor cantidad de efectos adversos cardiovasculares con
omapatrilat que con lisonopril, pero hubo una tendencia a mas eventos isquémicos con omapatrilat. Omapatrilat
mejoró más que el lisinopril la clase funcional, sobre todo en pacientes III-IV.
En tratamiento crónico el efecto inhibidor de la ECA del omapatrilat se hace evidente por aumento de la renina
[133]
plasmática y reducción de actividad de la primera. McClean y col. estudiaron 369 pacientes de clase II-IV con
Fr.Ey. =<40%. Con altas dosis de omapatrilat el PNA tiende a aumentar. No se observaron aumentos de otras
hormonas como ET-1 o N-A. No se observó tolerancia. Dentro de los efectos agudos del omapatrilat es el aumento
de los niveles de adrenomedulina. Es seguro y bien tolerado.
[134]
En el ensayo OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events)
ingresaron 5.770 pacientes con IC, con internación hospitalaria reciente, de clase functional II-IV (NYHA) con
Fr.Ey.=<30% quienes recibieron al azar enalapril (10 mg 2 veces por día), u omapatrilat (40 mg una vez diaria). El
punto final fue muerte por toda causa u hospitalización por IC, y no mostró diferencias significativas siendo para
enalapril 914/2884 y para omapatrilat 914/2886 (P=0,187). La mortalidad también fue similar, con cifras de 509 para
enalapril y 477 para omapatrilat (P=0,339). Omapatrilat fue tan bueno como el enalapril, pero no mejor. La
tendencia preocupante fue que el angioedema fue mas común en el grupo omapatrilat (0,8% versus 0,4%).
[134]
El OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril) es un estudio que fue
presentado en la misma reunión que el OVERTURE. Su población consistió 25.267 pacientes hipertensos, quienes
fueron aleatorizados a omapátrilat o enalapril, sin observarse diferencias significativas en los efectos sobre la
presión arterial, pero si hubo una significativa diferencia en angioedema, mayor con omapatrilat (2,17% versus
0,68%). Las tasas de angioedema fueron significativamente mayores en los pacientes de raza negra, y en los
fumadores.
O sea que los estudios no han alcanzado a demostrar que el omapatrilat sea superior al enalapril, pero si se ha
visto que los efectos colaterales adversos (angioedema) son mayores con el primero comparado con el segundo,
aunque no implican un riesgo exagerado.
Hormona de crecimiento e IGF-1

La hormona de crecimiento (HC) o somatotropina y el IGF-1(Insulin-Growth Factor-1) son importantes para el
crecimiento normal, para el mantenimiento de la masa muscular y para el metabolismo.
Fisiologicamente la HC regula el crecimiento somático, mantiene la masa y fuerza muscular y se opone a la
[135]
acción de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos . Su acción está mediada por la
producción local de IGF-1, proteína de 70 aminoácidos, de acción autocrina y paracrina quien contribuye a mejorar
[136] [137]
el desempeño cardíaco , induce hipertrofia miocítica y aumento de contractilidad y alteración de distribución
[138]
de isoformas que mejoran la eficiencia del metabolismo energético en el corazón .
En el paciente acromegálico - quien por definición evoluciona con un exceso de HC - se producen
manifestaciones cardiovasculares tales como aumento del inotropismo y disminución de la resistencia periférica,
y de allí mayor VM. La persistencia de la hipersecreción hormonal lleva a la hipertrofia ventricular con alteración de
la relajación, probablemente vinculada a la fibrosis que acompaña al proceso miocítico. En los estadios finales hay
[139]
dilatación ventricular con IC progresiva .
[140]
En el año 1996 una publicación de Fazio y col. atrajo fuertemente la atención, al demostrar efectos
favorables de la hormona de crecimiento (somatotropin) en casos de miocardiopatía diatada. En sus conclusiones
señalaron que la HC recombinanate administrada durante tres meses a pacientes con miocardiopatía dilatada
idiopática provocó aumento de la masa miocárdica y reducción del tamaño de la cavidad cardíaca, resultando en
mejoría de la hemodinamia, metabolismo energético miocárdico y estado clínico.
Fazio señala mejoría en Fr.Ey y tiempo de relajación isovolúmica y aumento de la masa ventricular izquierda
durante corto tiempo de tratamiento. La administración de HC provoca aumento del grosor de pared ventricular y
mejoría del desempeño cardíaco
[141]
Para Cittadini y col. la administración exógena de la HC y del IGF-1 en la rata induce hipertrofia sin
desarrollo de fibrosis, y se produce aumento del desempeño cardíaco tanto in vivo como en el corazón aislado.
El efecto inotrópico positivo más el vasodilatador de la hormona de crecimiento fueron los fundamentos para
su uso en la IC. Además se sabía que la deficiencia de HC mantenida desde la niñez estaba asociada con
[142]
evidencias ecocardiográficas de disminución del VM y disfunción diastólica .
En estudios experimentales en ratas con infarto de miocardio se vio que la HC tiene un efecto favorable sobre
[143] [144]
la remodelación . Jin y Col. señalaronn que en ratas infartadas la combinación de captopril con HC fue
significativamente mas efectiva en la mejoría del Indice Cardíaco que el captopril aislado.
428
El aumento de masa ventricular que produce la HC se acompaña de disminución del estrés de pared (aumento
del espesor en Ley de Laplace), siendo este mecanismo compensador y favorecedor de mejor desempeño
[45]
cardíaco .
[146]
Ross y Hongo en un modelo experimental en la rata, señalan que la HC y el IGF-1 aumentan el peso corporal
y la masa cardíaca proporcionadamente y causan vasodilatación y aumento de la contractilidad. La administración
de HC o de IGF-1 estimula la hipertrofia compensadora y reduce la poscarga por su efecto vasodilatador, y ejerce
efectos favorables sobre la contractilidad. Pueden presentarse efectos beneficiosos de la administración de HC en
ratas infartadas que reciben losartán. Esto sugiere que los efectos beneficiosos de la HC pueden verse a corto
plazo por la hipertrofia compensadora y a largo plazo por la vasodilatación, mejoramiento del VM y aumento del
inotropismo.
En la rata la IC inducida por ligadura de la coronaria izquierda simula la del humano después de un único
infarto transmural extenso. Se ha visto que el tratamiento con IGF-1 tiene efectos favorables e induce HVI
[147]
tempranamente después de infarto . También la hormona de crecimiento, aislada o combinada con IGF-1 tiene
efectos beneficiosos sobre la resistencia vascular periférica y la contractilidad. Administrando IGF-1 mas hormona
de crecimiento en ratas con IC un mes después de IAM se produce sustancial crecimiento corporal, disminución
de la resistencia periférica y aumento del VM. La remodelación ventricular es menor y hay menos dilatación de
cámara. La combinación de ambas drogas aumenta el Indice Cardíaco.
[148]
En el perro Shen y col. obtuvieron distintos resultados: El tratamiento con HC no modificó sustancialmente
la relación directa entre niveles plasmáticos de PNA y presión auricular izquierda e inversa con el acortamiento
circunferencial. La conclusión de los autores fue que la HC en perros conscientes(en dosis que aumentan el peso
corporal y los niveles de IGF-1)no modifica la progresión de la IC o el desempeño cardíaco o las variables
hemodinámicas.
Delafontaine y Lou han señalado que el efecto promotor de crecimiento de la Ang II en cultivos de músculo liso
[149]
vascular aórtico de rata requiere un sistema IGF-1 activo . La Ang II disminuye los niveles circulantes de IGF-1
[150] [151]
en la rata . Los receptores de IGF-1 en el músculo liso vascular son regulados por el PDGF y FGF .
[152]
Corbalán y col. han encontrado niveles descendidos de IGF-1 en pacientes con IC, corregibles con
tratamiento con el IECA enalapril.
[153]
Para Dreifuss los datos experimentales y clínicos sugieren que la función cardíaca depende en parte del
normal funcionamiento del eje HC/IGF-1 y que la IC parece estar asociada con una perturbación del mismo. Hay
resultados alentadores con el tratamiento a largo plazo con HC de la IC leve a moderada por miocardiopatía
dilatada. La HC (ADNrecombinante) es una medicación cara y no exenta de riesgos (inducción de cáncer de colon,
leucemias o recaídas de leucemias y tumores del SNC). Este autor opina que una vez puestos en la balanza
beneficios y perjuicios potenciales, puede añadirse al tratamiento, quizás como puente al trasplante.
[154]
Cittadini y col. , estudiando los efectos de HC y de IGF-1 en músculos papilares de ratas y hurones
observaron que la HC no tiene efectos sobre los índices de función cardíaca, pero que el IGF-1 aumentó la presión
isovolúmica desarrollada en un 24%. El efecto inotrópico positivo del IGF-1 no se vinculó con aumento de la
++
disponibilidad intracelular de Ca pero si de un marcado aumento de la sensibilidad al ión del miofilamento.
Uno de los factores fisiopatológicos importantes en la IC es la disfunción endotelial. Napoli y col[155]
estudiaron en 16 pacientes con IC, clase funcional II-III, como se comportó la reactividad vascular del antebrazo
(plestimografía) después de tres meses de tratamiento con HC (4 UI subcutáneas día por medio), a la acetilcolina y
al nitroprusiato sódico. La HC aumentó grandemente la respuesta del flujo del antebrazo a la acetilcolina, pero no
interactuó con el nitroprusiato. Es decir que la HC actuó favorablemente sobre la disfunción endotelial y mejoró la
vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes con IC, señalando la posibilidad del uso de la HC en la
enfermedad.
[156]
El IGF-1 interviene en la regulación de la función cardiaca y de la estructura miocárdica . Tiene la capacidad
de mejorar la sobrevida del músculo cardiaco, el crecimiento, el metabolismo del calcio y la diferenciación.opatías
experimentales. Una importante propiedad es la evitar la apoptosis miocítica y se ha visto que mejora la función
[137,157]
cardiaca en modelos experimentales de iC . Pese a esa importante propiedad, no está claro si tiene un lugar
[156]
en el tratamiento de las miocardiopatías . Esto a partir de los trabajos experimentales y ensayos clínicos con la
HC. Las dudas sobre la aplicabilidad de la IGF-1 se deben a que no se han encontrado beneficios en estudios bien
[158]
diseñados . El tratamiento a largo plazo con altas dosis de IGF-1 en pacientes añosos produce como efectos
colaterales indeseados como edemas, artralgia, taquicardia e hipotensión ortostática. Las empresas farmacéuticas
han decidido no desarrollar al IGF-1 como droga para afecciones cardiovasculares dada la inconsistencia de los
[157]
efectos beneficiosos y las acciones colaterales indeseadas .
Los efectos de la HC pueden no ser iguales a los del IGF-1, porque además de inducir la producción del factor
puede ligarse a receptores específicos de superficie y activar su propio señalamiento específico. De esa forma la
acción biológica del HC se realiza por medio del señalamiento a través de su propio receptor y del receptor de
[159]
IGF-1 . O sea que la falta de eficacia de la HC no implica similar comportamiento del IGF-1, como tratamiento de
las miocardiopatías.
En la fisiopatología de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias que llevan a la
sobreproducción de radicales libres y apoptosis miocítica y de las células endoteliales. También se encuentran
niveles elevados de Fas soluble en proporción a la gravedad de la IC, aportando información sobre las
modificaciones geométricas estructurales, mientras que el aumento de la forma soluble de FasL, que se deriva de
los monocitos circulantes activados pero también de células endoteliales y de miocitos. La hormona de
[160]
crecimiento causa una importante disminución de las citoquinas circulantes y de Fas .
[161]
En estudios de IC en cerdos, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, Houck y col. encontraron que la
administración de HC mejora la función de bomba del VI como resultado de efectos favorables sobre el
remodelado y los procesos contráctiles. Sería el primer trabajo que examina los efectos de la HC sobre la
estructura anatómica y funcionalidad del VI en un modelo experimental de IC. Plantean la posibilidad del uso de la
HC como agente terapéutico adicional.
Los GHRP (Growth hormone-releasing peptides) son estimulantes de la secreción de HC, siendo su acción
mediada por el receptor Ghrelin, que es un receptor acoplado a la proteína G proveniente de la hipófisis. Dentro de
los GHRPs el hexarelin ha sido señalado como poseedor de actividad cardiovascular. Este se liga a la
glucoproteína multifuncional CD36, que así activada produce un aumento de la perfusión coronaria
429
El Ghrelin ha sido aislado en el estómago y produce un balance energético positivo estimulando el apetito e
induciendo adiposidad. Tiene efectos cardiovasculares, que se evidencia por receptores en ubicados en los vasos
y en los ventrículos. Es vasodilatador y disminuye la resistencia periférica sistémica y aumenta el VM en pacientes
con IC. La administración continuada mejora la estructura y función cardiacas, y atenúa el desarrollo de caquexia
cardiaca en ratas con IC. De alli que haya sido sugerido en el tratamiento de la IC en el ser humano.
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435
INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA. Fernando de la Serna. Cap. 17. Diuréticos
CAPÍTULO 17
DIURÉTICOS. INHIBIDORES DE LA VASOPRESINA.
Introducción
El diurético ocupa un lugar irremplazable en el tratamiento de la IC sintomática. Se acepta que los
diuréticos tienen la misma utilidad que las drogas IECA, digoxina y bloqueantes beta, en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC), pero no las sustituye ni pueden ser sustituidos por ellas.
En los casos crónicos se ha visto que cuando se pretende usar al diurético como monodroga
aparecen efectos colaterales tales como activación de los sistemas neurohormonales o trastornos
hidroelectrolíticos.
Los registros indican que la causa principal de internación es la retención de líquidos con
congestión circulatoria[1-4].
Hemos visto que uno de los mecanismos pretendidamente compensadores usados en la IC es el
aumento del retorno venoso, a consecuencia de la venoconstricción por un lado y de la mayor
retención de agua y sodio, ésta provocada por la aldosterona puesta en actividad por el Sistema
Renina Angiotensina (SRA). El mayor volumen de retorno implica un aumento de la precarga - con
mayor presión de llenado ventricular - que si bien pone en marcha el mecanismo de Frank-Starling
(relación tensión/longitud del sarcómero), también ocasiona mayor costo metabólico por el incremento
de estrés de pared. Además se produce congestión circulatoria venosa, particularmente importante en
el circuito pulmonar. En la pared de los vasos arteriales se observa aumento del contenido de sodio,
quien va a generar incremento del tono vascular y mayor resistencia periférica (aumento de
impedancia aórtica y de postcarga). Cuando hay edema de miembros , la compresión tisular de los
vasos venosos crea una disminución del lecho venoso, operando de la misma forma que la
venoconstriccción. En el Capítulo X, Clínica de la Insuficiencia Cardiaca, hemos visto como la
congestión circulatoria modifica la sintomatología y el pronóstico).
Los diuréticos permiten solucionar, en parte al menos, los problemas mencionados, al producir
eliminación de sodio y agua por el riñón. Asi disminuirá la venoconstricción y compresión venosa,
mejorará el comportamiento diastólico al reducirse el volumen circulante, y el desempeño sistólico por
disminución de la resistencia periférica.
Los pacientes con IC tienen menor respuesta a los diuréticos que las personas sanas, por
disminución de la llegada de la droga a su lugar de acción, o por disminución de la respuesta máxima,
por un fenómeno farmacodinámico no explicado.
Tipos de diuréticos
DIURÉTICOS Se reconocen cuatro tipos de
DE ASA diuréticos: a) diuréticos de asa; b)
K+
tiazídicos; c) ahorradores de
Na+
Na+
ATP potasio; d) acuaréticos
2 Cl- Los diuréticos usados son del
K+ K+ tipo de inhibidores del transporte de
ADP
(-) solutos y sus acciones se
H2O
producen en distintos segmentos
K+ Cl- del sistema glomérulotubular En el
túbulo proximal solamente actúa el
Na+, K+ manitol, quien ejerce un cierto
Ca2+, Mg2+
efecto diurético osmótico.
ORINA SANGRE
Figura 17-1. Punto de acción del diurético de asa en la célula del asa Diuréticos de asa
de Henle
En las porciones cortical y
medular de la rama ascendente del asa de Henle actúan los llamados diuréticos de asa, como la
furosemida, bumetanida, torasemida y piretanida y el ácido etacrínico, de acción diurética clorurética.
325
Los diuréticos de asa actúan inhibiendo al cotransportador Na+-K+-2Cl- ubicado en la luz de la

porción ascendente gruesa del asa de Henle : o sea que inhiben la reabsorción de cloro, sodio,
potasio e hidrógeno. Como consecuencia esos iones permanecen en la luz y luego son eliminados
por la orina (siendo la la hiponatremia, hipocloremia, hipopotasemia y alcalosis eventuales efectos
adversos) . También disminuyen la absorción de Ca++ y de Mg++, o sea que pueden producir, con el
uso prolongado, hipomagnesemia e hipocalcemia, asi como la ya mencionada hipokalemia. La
hipnatremia se explica además por la limitación renal funcional de concentración de orina porvocada
por los diuréticos; al interferir con la normal
absorción de solutos en ausencia de agua
TIAZIDAS
en la porción ascendente gruesa del asa de
Henle. La natriuresis puede alcanzar al 20%
+
+
ATP
Na
de la cantidad filtrada de Na+ en el
Na
glomérulo. La fracción de ClNa filtrada en el
- Cl
+ K glomérulo y reabsorbida en la rama
(-) ADP ascendente del asa de Henle declina desde
el 20% hasta el 13% con un diurético de
- Cl
asa, resultando así en un aumento del 1-2
% en la excreción fraccional de Na+ en las
24 horas[5]. Ver Figura 17-1
Dentro de los diuréticos de asa la
ORINA SANGRE bumetanida es la de acción más corta (vida
Figura 17-2. Diuréticos tiazídicos media 1 h), y torasemida es la de acción
más larga (vida media 4-6 hs), siendo la
furosemida intermedia. La furosemida tiene
una absorción no completa, mientras que si la tienen la bumetanida y la torasemida. Los alimentos
disminuyen la absorción de la bumetanida y furasemida, pero no la de torasemida. La furasemida
tiene alta variabilidad de absorción, siendo la absorción promedio 50%, y siempre con gran
variabilidad, ocurriendo en el mismo individuo distintas absorciones en cada día, convirtiéndose en
impredecibles. El retardo de la absorción es más marcado en pacientes descompensados o en
aquellos que han sido llevados a “peso seco”.
El estudio TORIC (Torasemide in Congestive Heart Failure)[6] ha comparado los efectos de
torasemida versus furosemida sobre mortalidad en pacientes con IC, siendo los resultados
indicadores de buena seguridad y tolerancia. Se observó mejoría funcional y menor incidencia de
hipopotasemia, comparada con fuosemida y otros diuréticos. Hay una tendencia a menor mortalidad
con la droga, comparada con otros diuréticos.
Estos diuréticos pueden inducir efectos metabólicos tales como hipercolesterolemia, hiperglucemia
e hiperuricemia, aparte de los hidroelectrolíticos ya señalados. Pueden a la vez afectar la función
renal, o agravar trastornos
preexistentes de la misma.
Tiazidas
En el túbulo contorneado distal
actúan las tiazidas (incluida la
clortalidona), la metolazona y la
indapamida, inhibiendo el
transporte de sodio. En este
segmento tubular también actúan la
amilorida y el triamtirene, quienes
bloquean los canales de sodio.
Aquí la espironolactona inhibe la
función de la aldosterona
promoviendo excreción de sodio y
Figura 17-3. Lugar de acción de los diuréticos retención de potasio.
Las tiazidas actúan en el túbulo
contorneado distal, lo que permite un rápido ajuste de la absorción de agua y solutos en segmentos
más proximales del nefrón, implicando que estas drogas parecen tener poca utilidad usadas como
única terapéutica; actúan sobre el cotransportador Na+Cl-; aumentan la reabsorción de Ca++ pero no
la de Mg++, y la pérdida de este último es menos importante que la observable con diuréticos de
asa[5]. Su potencia salurética es menor que la de los diuréticos de asa pues dependen mas del filtrado
326
glomerular efectivo y habitualmente provocan mayor pérdida de potasio. También actúan en el túbulo
proximal inhibiendo la anhidrasa carbónica Ver Figura 17-2
. Se usan en nuestro país la hidroclorotiazida y un simil-tiazida, la clortalidona (que por su
propiedad de larga vida media permite una sola dosis diaria). También de acción sobre el túbulo
distal son la metolazona (fue retirada de nuestra farmacopea) y la indapamida.
Ahorradores de potasio
En el tubo colector la amilorida inhibe la reabsorción a través de los canales de sodio en las céulas
epiteliales y con la actividad de la bomba de sodio disminuyendo al mismo tiempo la excreción de
potasio.
En este sector ejerce su acción la Hormona Antidiurética (vasopresina) y su inhibición produce
diuresis acuosa. Figura17-3
El efecto beneficioso de los diuréticos se produce por la reducción del volumen plasmático y del
retorno venoso, sistémico y pulmonar. No hay efecto directo miocárdico pero la mejor oxigenación y el
alivio de la congestión pulmonar, y quizás también la menor carga ventricular derecha y por ende
repercusión sobre ventrículo izquierdo por la interdependencia ventricular.
Los diuréticos provocan activación del eje neurohormonal, con aumentos de la actividad de renina
plasmática, la N-A y la vasopresina. Esta sería la razón por la cual la administración endovenosa de
los mismos puede ocasionar un transitorio empeoramiento.
También en la parte final del túbulo distal y en túbulo colector actúan la espironolactona (inhibidora
de la aldosterona), el triamtirene y la amilorida, que son diuréticos ahorradores de potasio (retienen
potasio) pero de menor acción que los de asa o las tiazidas.
En la IC se usa en la gran mayoría de los casos los diuréticos de asa, sobre todo si hay una
disminución importante de la filtración glomerular (~ 30-40 ml/min).
Los diuréticos, sobre todo tiazídicos, son ampliamente usados en la hipertensión arterial, habiendo
sido considerados en los últimos años como tratamiento de primera línea. En esa enfermedad se usa
furosemida sólo en casos de disfunción renal. Cuando el hipertenso desarrolla IC las tiazidas son los
diuréticos preferidos, por su acción mas sostenida.
En la IC el diurético no se debe administrar como droga única, siendo conveniente asociarlo a los
IECA.
En el estudio MISCHF[1] (Management to Improve Survival in Congestive Heart Failure) se
investigó la relación entre uso de diuréticos, y la evolución de acuerdo a la respuesta clínica a los
mismos. Llegaron a la conclusión que una respuesta diurética débil o atenuada se relaciona con un
pronóstico mas pobre y mayor riesgo de muerte durante la internación en pacientes con IC
descompensada. Habría una idea que dosis mas frecuentes de diuréticos significa mayor riesgo de
evolución fatal. La medicación oral con diuréticos no tiene relación con mortalidad en pacientes
internados por IC[1,4]. Su uso depende del grado de retención líquida existente. Clinicamente deben
pesquisarse signos tales como ingurgitación yugular, hepatomegalia congestiva y edemas periféricos,
o síntomas como disnea, oliguria, nocturia o nicturia, hinchazón vespertina de pies y tobillos; o
aparición en la radiografía de tórax se signos de retención líquida a nivel hiliar-pulmonar.
En la mayoría de los pacientes los diuréticos de asa con sus dosis habituales producen mejorías
sintomáticas apreciables. Como control de la efectividad del diurético usado tiene plena vigencia el
antiguo método de la pesada, o sea controlando diariamente el peso corporal con la balanza.
En algunos casos, sin embargo, no se logra revertir la retención de líquidos. En la llamada IC
refractaria la tasa de filtración glomerular es <= 30 ml/min a consecuencia de factores pre-renales
(bajo VM, vasoconstricción renal por hiperactividad simpática) y renales[6]. Se puede administrar
dosis mucho mayores de furosemida (por boca o por infusión) que pueden variar entre 250 y 4.000
mg/día[7]. Hay sin embargo estudios que indicarían que la furosemida disminuye la filtración
glomerular[8] . Los diuréticos mal manejados pueden ser sumamente dañosos para el riñón.
Pero hay casos en que aún estas mega-dosis no consiguen efectos diuréticos adecuados. Aquí es
muy útil la combinación de diuréticos de asa con las tiazidas. También, usando mega-dosis de
furosemida, puede añadirse tiazidas para mejorar la respuesta terapéutica.
En pacientes con IC severa se usan dosis elevadas de furosemida por boca (hasta 240 mg). Es
útil guiarse por el grado de ingurgitación yugular[9]. Si no existe o es mínima no se requiere
mayormente diuréticos o se los administra en forma intermitente. También es aconsejable no
exagerar las dosis de diuréticos pues pueden interferir con dosis adecuada de IECA, al provocar
deshidratación con hipotensión postural[9].
327
Cuando las dosis de diuréticos son más frecuentes o después de un período de
infusión continua, disminuye la concentración tubular de los mismos y aparece un
período de retención que se denomina “retención de sodio posdiurética”. Además y
por el uso de diuréticos de asa hay un aumento de la entrega de sodio a los
segmentos más distales del nefrón, que se vuelven insensibles a los diuréticos y
reabsorben el sodio ávidamente. Aparte de esta acción contraria a la diuresis,
aparecen alteraciones estructurales tales como hipertrofia e hiperplasia de segmentos
distales del nefrón. Boerritger G, Burnett JC.: Cardiorenal syndrome in
decompensated heart failure: Prognostic and therapeutic implications. Curr Heart Fail
Rep 2004;1:113-20
En el tratamiento de la IC clase IV refractaria e hiponatremia puede verse falta de respuesta al

tratamiento diurético. Se ha propuesto el uso de furosemida con solución salina hipertónica. En un
grupo de 30 pacientes se realizó infusión de furosemida (500-1.000 mg) mas solución salina
hipertónica (150 ml solución de CLNa al 1,4-4,6%), versus furosemida en bolo sin solución salina, por
un período de 6-12 días. También se administro KCL por eventual hipopotasemia. Se admitió ingesta
de 1.000 ml de agua. Los pacientes estaban medicados con IECA, digital y nitratos. Se observó
[10]
marcada mejoría en los pacientes, con buena tolerancia a la solución salina hipertónica usada
[11]
Continuando el estudio descripto en el párrafo anterior los mismos autores estudiaron 107
pacientes con IC refractaria de clase IV que no respondían a dosis alta de furosemida, IECA, digital y
nitratos, y presentaban una Fracción de Eyección (Fr.Ey.) <35%, creatininemia <2 mg/dl, urea en
sangre <60 mg/dl. Los pacientes fueron aleatorizados a dos grupos: el grupo 1 recibió furosemida
(500-1.000 mg) más 150 ml de solución salina hipertónica, en 30 min, por dos veces diarias; el grupo
2 recibió la misma dosis de furosemida pero sin solución salina hipertónica. El tratamiento de ambos
grupos duró 6 a 12 días. Ambos grupos recibieron entre 20 y 40 mEq de potasio, diariamente. El
resultado fue que ambos grupos mostraron mejoría clínica, con significativo aumento de la diuresis,
pero fue más importante en el grupo que había recibido la solución salina hipertónica (P <0,05). En el
seguimiento (31±14 meses) fueron reinternados por IC descompensada 25 pacientes del grupo 1, y
43 pacientes del grupo 2. Hubo en el seguimiento 24 muertes en el grupo 1, y 47 en el grupo 2
(P<0,001). La conclusión fue que el tratamiento es efectivo y bien tolerado, mejora la calidad de vida y
puede hacer postergar tratamientos más agresivos. También se muestra beneficioso con respecto a
reducción de mortalidad.
Sin embargo el uso de soluciones salinas hipertónicas conlleva el riesgo de trastornos
neurológicos graves, consecutivos a desmielinización, por lo cual están desacreditadas.
Cada vez es mas usada la asociación de espironolactona, ante las evidencias aportadas por el
estudio RALES[12]. En ese estudio las dosis usadas de espironolactona no son diuréticas (no
sobrepasan los 50 mg diarios). Se ha llamado la atención con respecto a el eventual riesgo de su
empleo juntamente con los IECA, dado que puede sinergizar la retención de potasio. Sin embargo,
con dosis menores de 50 mg/día, combinada con diurético de asa y con IECA no causa
hiperpotasemia y es segura. Su eficacia ha sido estudiada en el estudio mencionado (ver Capítulo 4 y
Capítulo 13). Tiene acción sinérgica con los diuréticos de asa. Cuando en insuficiencia cardíca
moderada a severa hay cierta resistencia a la acción diurética, puede ser beneficioso añadir dosis
bajas (menores de 50 mg) de espironolactona.
Una combinación favorable es la de agregar diuréticos tiazídicos al tratamiento con diuréticos de
asa. El tratamiento crónico de diuréticos de asa puede provocar hipertrofia de los nefrones distales[2]
que se enfrentan a mayores cargas de sodio, dado que el ión ha sido rechazado en el asa de Henle.
La zona hipertrofiada es justamente donde actúan los diuréticos tiazídicos.
Cuando se añade un diurético tiazídico al tratamiento con diurético de asa debe controlarse
cuidadosamente el balance hidroelectrolítico, sobre todo en lo referente a hipopotasemia.
Los efectos desfavorables de los diuréticos consisten fundamentalmente en trastornos
electrolíticos, con pérdida de iones como el potasio y el magnesio, que pueden precipitar arritmias
severas. De allí la importancia de continuos ionogramas cuando se usan fuertes dosis de diuréticos,
asi como la administración complementaria de estos iones como parte del tratamiento. Los IECA
previenen en general las pérdidas de electrolitos, asi como los diuréticos ahorradores de potasio
(amiloride,triamtirene) y la espironolactona. Debe recordarse que los diuréticos son activadores de la
liberación de renina y asi estimulan la producción de angiotensina, perpetuando el círculo vicioso si
no se usan inhibores de ésta.
328
En un análisis retrospectivo de 6.797 pacientes con Fr.Ey. <36% del estudio SOLVD[13], evaluaron
la relación entre uso de diuréticos y el riesgo de muerte súbita (MS) por arritmias. Los pacientes que
recibieron diuréticos tiene más posibilidades de padecer MS (3,1 vs. 1,7 por 100 personas/año).
Solamente los diuréticos no conservadores de potasio estuvieron asociados a riesgo aumentado de
MS.
Otros efectos colaterales de los diuréticos son la hipotensión arterial, alteración de la función renal
y retención de urea y creatinina. En esos casos debe controlarse la dosis de la droga.
Parece ser que aquellos pacientes que en forma programada toman una mayor proporción de
diuréticos tienen menos riesgo de internación por enfermedad cardiovascular y/o IC.[14]
En los pacientes con IC tratados con IECA, el uso de vitamina C como antioxidante produce
[15]
aumento del efecto natriurético de la furosemida a través de la vía renal bradiquinina óxido nítrico .
Hay mas consideraciones sobre el uso de diuréticos: Ver Manejo de la insuficiencia cardiaca , en
Capítulo 19 de este libro.
La administración de diuréticos de asa expone a sitios distales del nefrón y a la rama
ascendente del asa de Henle a altos flujos del soluto, que promueve hipertrofia de las células
de los túbulos distal y colector, provocando retención de sodio. En el estudio PRAISE
(Prospective Randomized Amlodipine Survival EvaluationTrial) se ha sugerido que existe una
relación causa/efecto entre los diuréticos de asa y mortalidad. La mortalidad aumenta
progresivamente paralelamente con dosis en aumento de diuréticos de asa. Otro estudio, el
SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) ha señalado que los diuréticos no
ahorradores de potasio se correlacionan con mayor mortalidad que los con efecto ahorrador.
Golestaneh L, Talreja A, LeJemtel TH.: Vasopressin antagonists in heart failure. Curr Heart Fail
Rep 2004;1:190-96
Inhibidores de la vasopresina
La vasopresina es una hormona producida por el hipotálamo que tiene importantes efectos
cardiovasculares[16], mediados por receptores V1A y V2, estando ubicados los primeros en las células
musculares lisas y en el miocardio, mientras que los segundos se encuentran en el riñón en el túbulo
contorneado distal, siendo responsables estos del efecto antidiurético de la hormona.
El estudio de Shimizu investigó los efectos de un antagonista del receptor V2 de la vasopresina, el
OPC 31260 añadido al tratamiento con furosemida, versus control con placebo más furosemida,
sobre la excreción libre de agua y concentración sérica de Na+. La conclusion fue que la combinación
fue particularmente efectiva en el tratamiento de edema e hiponatremia en estados edematosos[17].
El efecto de los inhibidores de la vasopresina es de “acuaresis”, es decir que promueven
fundamentalmente la excreción de agua y no de sodio
Se han realizado otros estudios sobre el uso de los inhibidores del receptor de vasopresina en
distintas enfermedades con retención de líquidos como el síndrome de secreción inapropiada de
hormona antidiurética, la cirrosis hepática y la IC congestiva: Se han usado por vía oral el
relcovaptan, lixivaptan, tolvaptan y conivaptan.[18]
[19]
El estudio ADVANCE (A Dose evaluation of a Vasopressin ANtagonist in CHF) es un estudio
aleatorizado, doble-ciego, controlado por placebo, que investiga los efectos del conivaptán sobre la
capacidad funcional de pacientes con IC.
El conivaptan ha demostrado experimentalmente en perros con IC, que puede mejorar
dramaticamente la IC inducida por arginina vasopresina, sugiriendo una utuilidad potencial del
inhibidor en el tratamiento de la disfunción cardiaca[20].
Mayor información en Cap. 19 de este Libro (Manejo de la insuficiencia cardiaca)
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330
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 18: Ejercicio
aCTUALIZACIÓN 2005
CAPITULO 18
EL EJERCICIO FÍSICO EN EL TRATAMIENTO DE LA

En los últimos años se ha extendido la aceptación del ejercicio físico como forma de tratamiento
de la IC. Ya han quedado olvidadas aquellas épocas donde se aconsejaba reposo prolongado en
cama como medida terapéutica. Actualmente se ha comprobado en distintos estudios que el
entrenamiento físico puede lograr mejorías sintomáticas y por ende de la calidad de vida[1-3]
Los pacientes con IC sufren fatiga y disnea, síntomas provocados por actividad física leve o
moderada que limitan la capacidad para ejercicio y afectan negativamente la calidad de vida. En años
anteriores los pacientes recibían el consejo de evitar la actividad física porque se pensaba que la
misma iba a incrementar el trastorno funcional. Actualmente está demostrado que la la disnea y la
fatiga no se correlacionan con la Fracción de Eyección (Fr.Ey.) ni con el volumen minuto (VM) en
reposo. Esto ha llevado a suponer que los cambios periféricos en el músculo esquelético y en la
perfusión sanguínea juegan un papel principal en la determinación de la capacidad física para
ejercicio. Los estudios han demostrado anormalidades del flujo sanguíneo del músculo esquelético y
de la utilización periférica del oxígeno asi como de su estructura. Hemos visto en capítulos anteriores
que hay alteraciones del flujo periférico, de la función endotelial, del músculo esquelético y de la
función ventilatoria en la IC[4-8].
Los pacientes en IC tiene un flujo periférico por debajo de lo normal en respuesta a ejercicio.
Además los sistemas vasorreguladores están alterados apareciendo disminución de la actividad del
vasodilatador ON y aumento del factor vasoconstrictor endotelína-1[8]. El metabolismo muscular se
perturba y se ha visto que un cierto porcentaje de pacientes bien tratados tienen una reducida
tolerancia al ejercicio con evidencias de liberación precoz de acido láctico pese a flujo normal [7].
También las perturbaciones de flujo y metabólicas pueden dañar al músculo esquelético[9].Se han
[10]
descrito alteraciones histológicas del músculo esquelético aunque sin un patrón específico y sin
[11]
anormalidades de su metabolismo . Una de las manifestaciones es la disminución de la fuerza
muscular[12]. Dentro de las alteraciones musculares está la que acompaña a la caquexia cardíaca
[13]
provocada por cambios hormonales y disbalance anabólico/catabólico .
Ante esas anormalidades se presentaron como prometedores los resultados del entrenamiento
con ejercicio físico[14-16]. Este aumenta la capacidad física y reduce los síntomas. Según the Task
Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology[16] el
desentrenamiento es una posible causa de alteraciones del metabolismo muscular y se relaciona con
los síntomas, y debe ser evitado. Se debe estimular la actividad muscular de resistencia de bajo nivel,
tal como caminar, mientras que se deben desaconsejar las actividades isométricas extenuantes.
En pacientes con enfermedad cardíaca estable hay evidencias que el ejercico físico apropiado y el
entrenamiento llevan a mejoría de la capacidad para realizar el mismo y de la calidad de vida,
aunque no se conoce el efecto sobre el pronóstico
El entrenamiento físico con ejercicio con cargas que corresponden al 70% de la capacidad
aeróbica pico incrementa la capacidad aeróbica pico en pacientes con IC[17] a través de un aumento
del VM durante el ejercicio máximo, un aumento de la capacidad vasodilatadora de los lechos
vasculares musculares y una reversión de las anormalidades metabólicas musculares[18] ( reducción
de la disminución de fosfocreatina y del aumento de ADP durante ejercicio, y aumento de la tasa de
resíntesis de fosfocreatina, que indican corrección de la capacidad oxidativa alterada).
Larsen y col.[19] evaluaron tres tipos diferentes de protocolos de entrenamiento con ejercicio físico
en pacientes con IC. Demostraron una significativa mejoría en la capacidad máxima y submáxima y
en la resistencia, ante el ejercicio. Las pruebas de resistencia tienen más sensibilidad y son más
apropiadas para evaluar la eficacia del tratamiento con ejercicio.
El entrenamiento físico resulta en un modesto incremento (~ 2lt/m) del VM en el pico del
ejercicio, debido al aumento conjunto de la frecuencia cardíaca pico y del volumen sistólico pico[20]
Con la selección cuidadosa de pacientes con IC de moderada a severa se pueden alcanzar
importantes mejorías con el entrenamiento físico. El desentrenamiento físico puede ser en parte
responsable de las anormalidades y limitaciones del ejercicio en la IC, incluyendo alteraciones en la
331
aCTUALIZACIÓN 2005
regulación autonómica[21]. Aún un entrenamiento a corto-plazo puede mejorar la calidad de vida por
mejoría de la función ventricular durante la actividad física leve a moderada en pacientes con
miocardiopatía isquémica[22].
- Distintos mediadores intervienen para lograr modificaciones favorables a través del ejercicio
de factores de riesgo como la obesidad, la hipercolesterolemia y la hipertensión arterial. Es
ahora aceptado que el ejercicio afecta la función endotelial aumentando la capacidad
vasodilatadora vascular. (Hambrecht R, N Engl J Med 2000). Hambrecht R (Circulation 2003)
destaca el incremento de producción de ON por medio del ejercicio. La biodisponibilidad del
ON se regula por tres mecanismos diferentes: 1) Regulación transcripcional hacia arriba de la
eONs; 2) Activación posttranscripcional de la eONs y 3) Reducción de la inhibición del ON por
los radicales libres al aumentar las defensas antioxidativas. La fosforilación por la
serina/treonina kinasa Akt (proteinkinasa B) del aminoácido Ser177 es crítica para la activación
de eONs. El shear stress estimula al Akt que es responsable de la activación de la eONs.
Dimmeler S, Séller AM: Exercise and cardiovascular health. Get active to “AkTivate” your
endotelial nitric oxide synthase. Circulation 2003;107:3118-20
----------------------------------------------------------------------
El ejercicio aeróbico de moderada intensidad aumenta la vasodilatación dependiente del
endotelio a través del aumento de la producción de ON mientras que el ejercicio de alta
intensidad probablemente aumente el estrés oxidativo. Goto CM, Higashi Y, Kimura M, eta l:
Effect of different intensities of exercise on endothelium-dependent vasodilation in humans.
-----------------------------------------------------------------------
El entrenamiento físico en pacientes con IC provoca dramáticas reducciones en la actividad
simpática de reposo. La actividad nerviosa muscular simpática deja de ser mayor que la de
controles sanos entrenados. Roveda F, Middlekauff HR, et al: The effects of exercise training
on sympathetic neural activation in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:854-60
-----------------------------------------------------------------------
En la IC hay disminución de la sensibilidad a la insulina alterándose el aprovechamiento
muscular de la glucosa, con consiguiente disminución de la capacidad para ejercicio. La
resistencia a la insulina se correlaciona con el grado de IC. El entrenamiento físico mejoró la
captación muscular de glucosa, o sea que la extracción de glucosa puede mejorarse por medio
del entrenamiento. Esto indicaría que la resistencia a la insulina de la IC es el resultado de
defectos celulares y no de falla del aporte. Kaippainen J, Stolen K, Kalliokoski KK, et al:
Exercise training improves insulin stimlated skeletal muscle glucose uptake independent of
changes in perfusion in patients with dilated cardiomyopathy. J Card Fail 2003;9:286-95
Braith y col.[23] señalan que 16 semanas de entrenamiento de resistencia en pacientes con IC

clase II-III modifican la actividad neurohormonal, decreciéndola.
Pero no se observan mejorías en la función ventricular, como lo señalan Piepoli, Flather y Coats,
en una reciente y muy completa revisión[24]. Alli se destaca que en el estudio EAMI (Exercise in
Anterior Myocardial Infarction) la mejoría en la tolerancia al ejercicio que se logró con el
entrenamiento físico no se acompañó de cambios en la función ventricular o sino mostró efecto
perjudicial y remodelación en pacientes con Fracción de Eyección (Fr.Ey.) <40%. En este estudio se
enrolaron 103 pacientes con primer infarto de miocardio anterior reciente de los cuales 51 fueron a
programa de entrenamiento con ejercicio y 52 al grupo control. La implicancia clínica final fue que el
ejercicio no influye sobre el deterioro espontáneo de la remodelación ventricular. Los infartados sin
complicaciones clínicas pueden beneficiarse con un programa de entrenamiento con ejercicio a largo
plazo sin alteraciones geométricas ventriculares o de sus volúmenes[25].
Es evidente que para poder prescribir y evaluar resultados del ejercicio en los pacientes es
conveniente conocer la capacidad funcional para ejercicio. En la IC se han propuesto pruebas que
investigan la capacidad submáxima, siendo uno de los habituales la determinación de la fracción de
eyección: los resultados son cuestionables porque dependen de las condiciones de carga y el estado
contráctil. Además, conocer las variaciones de la Fr.Ey. sin conocer las variaciones de volumen hacen
[26]
inciertos los resultados .
En general los investigadores han preferido el VO2 pico como el punto final principal para evaluar
la respuesta al entrenamiento con ejercicio, y la mayoría de los estudios han mostrado una mejoría
del 20%. Con entrenamiento la distancia de la caminata de 6 minutos aumenta y la acumulación de
332
aCTUALIZACIÓN 2005
lactato disminuye, coincidiendo con la idea que el mayor impacto favorable del entrenamiento físico
se observa en los músculos.[27]
La prueba de la caminata durante 6 minutos es cada vez mas usada en la IC crónica dado que es
un procedimiento simple que permite predecir morbimortalidad. Se ha popularizado luego de ser
empleada en un subestudio del SOLVD[28]. Para Faggiano y col.[29] no se sabe aún si la prueba es
realmente útil para cuantificar la discapacidad funcional o para el pronóstico.
En una reciente investigación de Opasich y col.[30]se concluye con que la caminata de 6 minutos
no se relaciona con la función cardiaca y sólo moderadamente con la capacidad para ejercicio. Para
estos autores el desempeño durante la caminata no da información pronóstica que pueda
complementar o sustituir al VO2 pico o a la clase funcional de la NYHA, o sea que la prueba es de
limitada utilidad como indicador de decisiones de manejo en la práctica clínica.(Ver Capítulo 10,
Clínica de la IC)
Meyer y col.[31] han evaluado si los registros hemodinámicos y la capacidad para ejercicio pueden
predecir la mejoría del VO2 después de entrenamiento físico con ejercicio en pacientes con severa IC
crónica congestiva. Encontraron mejoria al ver un mayor aumento del VO2 en el umbral ventilatorio
después de entrenamiento físico en aquellos pacientes con mayor desacondicionamiento periférico
basal. La mejoría no se relacionó con cambios de la hemodinamia central. La conclusión fue que los
pacientes con IC severa - potencialmente candidatos a trasplante - y aquellos que esperan trasplante
pueden beneficiarse con un programa de entrenamiento con ejercicio, por supuesto bien reglado y
controlado.
Los mismos autores[32] estudiaron - con prueba de caminata de 6 minutos - a 18 pacientes
hospitalizados con IC severa (Fr.Ey. promedio 21%) a quienes indicaron tres semanas de
entrenamiento físico (en bicicleta y banda sin-fin) y tres semanas de restricción de actividades, en un
estudio con cruzamiento aleatorizado. Después de entrenamiento la máxima distancia caminada
aumentó en un 65%, mientras que después de restricción de actividades no aparecieron cambios con
respecto al estado de base. Cuando menor había sido la distancia caminada en el estado de base
mayor fue la prolongación de la distancia caminada lograda por entrenamiento.
En pacientes con enfermedad coronaria estable aparece hipertrofia ventricular izquierda después
de 6 a 12 meses de entrenamiento. Se han visto efectos perjudiciales del ejercicio en la rata que ha
tenido un gran infarto de miocardio[33], y Jugdutt encontró deterioro de la función ventricular en
pacientes sometidos a entrenamiento físico durante 12 semanas[34]. No se conoce el mecanismo de
incremento de la HVI en IC cuando se realiza entrenamiento físico. Es probable que el aumento de la
presión de llenado provoque un aumento del estrés de pared (Demopoulos[17]). Sin embargo el estudio
de Jugdutt no ha sido confirmado por otras observaciones.
Este aspecto de la discusión se ha tornado muy importante por la posibilidad que el ejercicio
pueda ser perjudicial acentuando la remodelación patológica. Como sabemos la presencia de
remodelación o su acentuación es indicador de peor pronóstico en IC. Recordemos que los
mecanismos aparentemente involucrados en la remodelación ventricular incluyen el aumento del
estrés de pared vinculado a la sobrecarga de volumen (aumento de precarga), pero también a la
poscarga. Influye en la remodelación la persistencia de la isquemia; de allí la trascendencia que se
asigna a la fluencia de la arteria responsable (teoría de la arteria abierta)
Contrastando con la opinión de Jugdutt y concordando con los resultados del EAMI y del ELVD,
Dubach y col.[35] no encuentran efectos perjudiciales del ejercicio sobre volumen ventricular izquierdo,
función, o espesor ventricular en infartados (sin importar la extensión del área de necrosis).
Giannuzzi, Temporelli y col., del estudio ELVD[36](Exercise in Left Ventricular Dysfunction) llegaron
a la conclusión que en pacientes con disfunción sistólica posinfarto de miocardio, el entrenamiento
físico con ejercicio a largo plazo puede atenuar la respuesta desfavorable de la remodelación y aún
mejorar la función ventricular a través del tiempo.
Parece que lo mas importante es la Este estudio incluyó a 77 pacientes con un primer
duración del entrenamiento intra y IAM reciente (3 a 5 semanas), sin trastornos del
extrahospitalario, sea o no supervisado. ritmo cardíaco y con una Fr.Ey. < 40%. En el grupo
La conclusión pareciera ser que el control (38 pacientes) - a los 6 meses de
entrenamiento por medio de ejercicio seguimiento - aumentó progresivamente el volumen
físico del paciente con IC, es en el ventricular izquierdo, la Fr.Ey. permaneció baja, y
momento actual merecedor de una muy los índices de función regional no mejoraron. En los
especial consideración como medida entrenados (39 pacientes) el VFD permaneción sin
terapéutica beneficiosa. cambios, disminuyó el VFS y mejoró la Fr.Ey..
Es entonces importante el entrenamiento físico
[21,37] [38]
en la IC . Según Hambrecht y col. el entrenamiento físico regular aumenta la tolerancia al
333
aCTUALIZACIÓN 2005
ejercicio y retrasa el metabolismo anaeróbico durante ejercicio submáximo en pacientes con IC

crónica; y la mayor capacidad aeróbica está estrechamente ligada a un aumento de la capacidad
oxidativa del músculo inducida por el ejercicio. Estos autores señalan que el entrenamiento físico
disminuye los niveles basales de catecolaminas en reposo y en ejercicio submáximo, indicando
disminución del comando simpático. El ejercicio físico provoca reducción del tono simpático y
aumento del parasimpático, y hay predominancia de éste último [24]. Es evidente la mejoría de las
variaciones circadianas de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC); la disminución de la VFC
estudiada en monitoreo electrocardiográfico ambulatorio es un factor de riesgo independiente de mal
pronóstico en pacientes con IC[39]. El entrenamiento físico, que mejora la capacidad para el ejercicio,
mejora además el disbalance autonómico al aumentar el componente vagal de la VFC. De ésta forma
puede influenciar favorablemente en el pronóstico[40].
Con respecto a pronóstico, Iliou señala que las publicaciones al respecto son escasas.
Comenta que el estudio de Belardinelli[ es el único que ha demostrado hasta ahora un
aumento de la sobrevida del 37% y una reducción de las internaciones por IC en el grupo con
rehabilitación. Estos hallazgos se confirmaron en el estudio ExtraMATCH publicado a
principios del 2004 (Piepoli M, Br. Med J) que incluyó a 9 estudios pequeños, reiterándose los
resultados de disminución de morbimortalidad. Un cálculo estadístico señala que para evitar
un evento cardiovascular en un seguimiento de dos años se necesita tratar por medio de
ejercicio a 13 pacientes. Otro metaanálisis (Smart N, Am J Med, 2004) muestra que el
entrenamiento con ejercicio es libre de riesgo y eficiente, disminuyendo un 12% el rriesgo de
eventos y un 29% el riesgo de mortalidad. Iliou MC. Beneficios del ejercicio físico en la
insuficiencia cardiaca crónica. En “Cardiología del Ejercicio”. Ed. por J. Sanagua y G. Acosta.
Publicaciones FAC. 2006. www.fac.org.ar/edicion.
.ACTUALIZACIÓN 1/02/2006
El entrenamiento físico con ejercicio reduce significativamente la presencia de citoquinas
proinflamatorias (TNF-alfa, IL-1beta, e IL-6) y de la iONs en el músculo esquelético de
pacientes con IC. Gielen S, Adams V, et al: Anti-inflammatory effects of exercise training in the
skeletal muscle of patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:861-68
-------------------------------------------------------------------------------------
El entrenamiento físico en la IC provoca reducciones dramáticas de la actividad nerviosa
simpática, medida a través de microneurografía del nervio peroneo. La excitación simpática
característica de la IC se revierte con el entrenamiento y los niveles de actividad simpática
pasan a ser similares de los de controles sanos entrenados. Roveda F, Middlekauff HR,
Rondon MUPB et al: The effects of exercise training on sympathetic neural activation in
advanced heart failure. A randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2003;42:854-60
-------------------------------------------------------------------------------
El entrenamiento físico mejora la capacidad para ejercicio de los pacientes con IC crónica y se
observa además atenuación de la respuesta proinflamatoria, dependiendo esta última del tipo
de ejercicio: con ejercicio con bicicleta hay la mencionada atenuación pero no con
estimulación eléctrica muscular. LeMaitre JP, Harris S, Fox KA, Denvir M: Change in circulating
cytokines after 2 forms of exercise training in chronic stable heart failure. Am Heart J.
2004;147:100-5.
.
Según Kavanagh y col.[41]el entrenamiento aeróbico es seguro y beneficioso en la IC crónica
compensada. Los beneficios en la función aeróbica y sobre la calidad de vida persistieron en un
programa de 52 semanas de duración.
Mancini y col.[42] proponen el entrenamiento selectivo de los músculos respiratorios, que es eficaz
en un pequeño grupo de pacientes mejorando la disnea de esfuerzo.
En el European Heart Failure Training Group[43] se estudiaron las evoluciones de 134 pacientes
con IC estable sometidos a entrenamiento en ensayos controlados aleatorizados. Un efecto positivo
significativo del entrenamiento (aumento del 13 % del VO2max y del 17% de duración del ejercicio)
se acompañó de mejoramiento de índices autonómicos (catecolaminas, hormonas, variabilidad de la
frecuencia cardíaca) sin efectos colaterales significativos. El ejercicio aconsejado es en bicicleta fija ,
334
aCTUALIZACIÓN 2005
20 m 4-5 días por semana a 70-80% de la frecuencia cardíaca predeterminada, al que se le agrega
calisténico de 12 m de duración.
Wilson[44] señala que los pacientes con respuestas normales del VM generalmente mejoran con el
entrenamiento, pues su problema radica en la adecuación periférica vascular y muscular al ejercicio.
Pero que si hay disfunción severa no se observa mejoría, sugiriendo una limitación dada por factores
circulatorios centrales. Quizás se trate de pacientes que tienen limitada su capacidad de incrementar
el VM.
Belardinelli y col.[45] estudiaron 110 pacientes con IC estable, y los distribuyeron al azar en dos
grupos, uno que realizaba ejercicio, y el otro que no lo hacía. Encontraron que el entrenamiento con
ejercicio moderado a largo plazo determinan una sostenida mejoría de la capacidad funcional y de la
calidad de vida; los beneficios parecieran dar lugar a una mas favorable evolución.
Algunos pacientes con miocardiopatía isquémica podrían mejorar su flujo colateral, a través del
entrenamiento con ejercicio[57].
.
En el estudio EXERT (Exercise Rehabilitation Trial) se realizó entrenamiento físico en 90
pacientes comparándolos con 91 pacientes en grupo control, todos ellos con IC de >Clase
Funcional (NYHA) I-III, con Fr.Ey.<40% y distancia en prueba de caminata de 6 minutos <500
mts. Los medicamentos usados fueron IECA en el 91%, diuréticos en el 83%, digoxina el 63%
de los casos, nitratos el 42%, y bloqueantes beta el 22%. Se realizó seguimiento durante 12
meses el entrenamiento. Como resultado se encontró 1) que no hubo mejoría en la prueba de
caminata; 2) el consumo de oxígeno aumento en un 14% al cabo de l año de entrenamiento; 3)
la fuerza muscular aumentó en un 16% a los 3 meses sin mayores modificaciones al año. Es
decir que se observó mejoría con el entrenamiento en el corto plazo, pero no a largo plazo. No
se observaron diferencias en la función cardiaca entre el grupo entrenamiento y el control a
los 3 meses, o sea que el entrenamiento no tiene efectos adversos sobre la función cardiaca.
No se encontraron diferencias en presentación de eventos clínicos. McKelvie RS, Teo KK,
Roberts R, et al: Effects of exercise training in patients with heart failure: the Exercise
Rehabilitation trial (EXERT). Am Heart J 2002;144:23-30
----------------------------------------------------------------------------
En distintas investigaciones en paises europeos el entrenamiento físico en la IC ha
demostrado ser beneficioso. Pero hay diferencias entre los estudios con respecto a resultados
que pueden haber dependido del tipo de entrenamiento y el control y la existencia o no de
supervisión del mismo. Hay cambios fisiológicos que han sido atribuidos al ejercicio, pero los
resultados son conflictivos en lo que se refiere a mejoría en morbilidad y mortalidad. Aún el
estudio mencionado de Belardinelli deja dudas a ese respecto, por tener poca potencia
estadística para demostrarla . Colonna P, Sorino M, D’Agostino C, Bovenzi F, De Luca L, Arrigo
F, de Luca I: Nonpharmacologic care of heart failure:counseling, dietary
restriction,rehabilitation, treatment of sleep apnea, and ultrafiltration. Am J Cardiol
2003;91(suppl):41F–50F.
--------------------------------------------------------------
En el estudio Leipzig Heart Failure Training en pacientes de Clase Funcional III (NYHA) de IC, el
entrenamiento a largo plazo aumentó la capacidad física para ejercicio, mejoró el VM y
provocó reducción de la cardiomegalia. Erbs S, Linke A, Gielen S, Fiehn E, Walther C, Yu J,
Adams V, Schuler G, Hambrecht R : Exercise training in patients with severe chronic heart
failure: impact on left ventricular performance and cardiac size. A retrospective analysis of the
Leipzig Heart Failure Training Trial. J Cardiovasc Risk. 2003;10:336-44. (abstract).
-----------------------------------------------------------------------------------
El entrenamiento físico reduce significativamente la expresión de citoquinas proinflamatorias
como TNFalfa, IL-1, IL-6 y de la ON sintetasa inducible en el músculo esquelético de pacientes
con IC. Gielen S, Adams V, Mobius-Winkler S, Linke A, Erbs S, Yu J, Kempf W, Schubert A,
Schuler G, Hambrecht R.: Anti-inflammatory effects of exercise training in the skeletal muscle
of patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003;42:861-8.
Coats[46], comenta en una Editorial el trabajo de Belardinelli, y señala que hay tres preguntas
mayores que permanecen aún sin ser contestadas: 1) Si los efectos del entrenamiento pueden
mantenerse a través del tiempo; 2) Si el entrenamiento es practicable en las distintas condiciones de
335
aCTUALIZACIÓN 2005
la práctica clínica, mas allá de la esfera de especialistas entusiasmados con la idea y 3) Si el ejercicio
tendrá un efecto sobre la morbimortalidad, beneficioso o adversoLos beneficios del entrenamiento
con ejercicio en la IC incluyen mejoramiento de la tolerancia al ejercicio evaluada principalmente por
el VO2 aunque también por la duración del ejercicio[14,35,38,45,46].
La declaración del Comité de Ejercicio, Rehabilitación y Prevención de la American Heart
Association del año 2003 ha enfatizado sobre distintos aspectos de los beneficios obtenibles con el
ejercicio como forma de rehabilitación y tratamiento. Se expondrá a continuación las principales
conclusiones de ese importante documento[47], que en gran parte se basan en los estándares para
pruebas y entrenamiento presentadas por la American Heart Association en el año 2001[48].
Los estándares A, B, C son expuestos en las Tablas 17-I, 17-II y 17-III. En el estándar D se
encuentran los siguientes diagnósticos, que lo contraindican : 1) Angina inestable; 2) Valvulopatías
severas, estenosis o regurgitaciones; 3 )Cardiopatías congénitas (Informe Bethesda); 4) Insuficiencia
cardiaca descompensada, también llamada IC avanzada; 5) Arritmias ventriculares no controladas y
6) otras enfermedades o condiciones que el ejercicio podría agravar.
En esos estándares se señala que el VM usualmente no muestra cambios con el entrenamiento,
aunque si aumenta el VS, acompañado de una disminución de la frecuencia cardiaca submáxima. No
se conoce el mecanismo de estos cambios. Los niveles de catecolaminas son más bajos en reposo y
después de ejercicio submáximo en los entrenados.[48].
Las conclusiones del Comité de Ejercicio, Rehabilitación y Prevención de la American Heart
Association del año 2003 establecen que el entrenamiento con ejercicio mejora la tolerancia al
ejercicio, no sólo en su duración sino también en el VO2 pico, como medición.
Hay cambios musculares después de
Tabla 17-I. Clasificación de riesgo para
entrenamiento con ejercicio consistentes en
entrenamiento con ejercicio:
aumento de la enzimas oxidativas, de la
Clase A: Individuos aparentemente normales. Esta densidad de los capilares, de la
clasificación incluye:
concentración de hemoglobina, del
1. Niños, adolescentes, hombres <45 años, y mujeres <55 glucógeno muscular y del cambio a fibras
años asintomáticos o presencia conocida de enfermedad musculares del tipo I. Todos estos cambios
cardiaca o con factores de riesgo coronarios mayores. contribuyen a mayor resistencia y mayor
2. Hombres >=45 años y mujeres >=55 años capacidad de uso del oxígeno.
asintomáticos o presencia conocida de enfermedad cardiaca El entrenamiento por medio de ejercicio
o con <2 factores de riesgo coronarios mayores. físico puede hacerse en la casa del paciente
3. Hombres >=45 años y mujeres >=55 años o bajo supervisación, en institutos o
asintomáticos o presencia conocida de enfermedad cardiaca establecimientos especializados, y el método
o con >=2 factores de riesgo coronarios mayores. varía desde la bicicleta fija y la banda sin fin,
Guías de actividades: Sin restricciones salvo básicas. hasta los ejercicios calisténicos, la marcha,
* el trotar y aún los circuitos de ejercicios con
Supervisión: No requerida .
aparatos y pesas, que incluyen los
ECG y monitoreo de presión arterial: no se requiere isométricos con rápidas repeticiones. El
mejor VO2 en respuesta al entrenamiento
*Los A-2 y sobre todo los A-3: examen medico y una parece ser mas fácilmente logrado en los
PEG previos antes de ir a ejercicios vigorosos. pacientes con miocardiopatías no
isquémicas. El aumento de VO2 se
correlaciona con disminución de la ventilación pulmonar y aumento de las mitocondrias
musculares[47].
El mencionado Comité de Ejercicio cita resultados beneficiosos sobre duración del ejercicio y VO2
pico, del European Heart Failure Training Group[43], en 134 pacientes de clase II-III, con una Fr.Ey.
promedio del 25%, que realizaron un entrenamiento de 6 a 16 semanas de duración, en su mayoría
domiciliario, con bicicleta (en el 40% de los pacientes se agregaron ejercicios calisténicos).
Se han logrado beneficios similares a los obtenibles con el ejercicio mediante la estimulación
eléctrica muscular de las piernas. Ese método puede ser un sustituto del ejercicio físico para realizar
rehabilitación domiciliaria.[49] .
El entrenamiento con ejercicio en pacientes seleccionados con IC leve a moderada, estable,
puede aumentar la tolerancia al ejercicio y disminuir los síntomas. En un estudio prospectivo y
controlado comparando entrenamiento versus reposo en pacientes clase functional (NYHA) II-III,
Coats y col.[50] demostraron que un entrenamiento con ejercicio durante 8 semanas que alcanzaba el
60-80% de la frecuencia cardiaca pico, durante 20-60 minutos 3 a 5 días en la semana, llevó a un
aumento significativo de la tolerancia al ejercicio y una reducción de síntomas durante las actividades
cotidianas.
336
aCTUALIZACIÓN 2005
Estas mejorías no se acompañaron de cambios en la Fr.Ey,, indicando que implican adaptaciones

en la circulación periférica inducidas por el entrenamiento.
Una de las más importantes investigaciones recientes ha sido la de Belardinelli[45]; quien encontró
en 99 pacientes con IC (50 grupo ejercicio y 49 grupo sin ejercicio), que un programa de 8 semanas
de entrenamiento (bicicleta) supervisado llegando al 60% de la capacidad pico, 3 veces pór semana;
seguido luego por un programa de mantenimiento de dos sesiones por semana (incluyendo 20
minutos de ejercicios de estiramiento y 40 minutos de ejercicio en bicicleta) que el VO2 pico aumentó
el 18% a los dos meses (P<0,001) y esto se asoció con menor mortalidad (Grupo ejercicio 9 y grupo
sin ejercicio 20, RR=0,37; Intervalo de confianza del 95% 0,17-0,84; P=0,01). Hubieron menos
reinternaciones por IC en el grupo ejercicio (P=0,02).
Revisiones de distintos trabajos sobre entrenamiento[24,43] con ejercicio en IC han demostrado un
consistente aumento de la capacidad para ejercicio. Se ha visto además mejorías en las respuestas
hemodinámicas, en la perfusion miocárdica, en la función diastólica, en la función de los músculos
esqueléticos, en el control de la ventilación pulmonar, y en la función endotelial. Esto se ha
acompañado con mejorías neurohormonales y autonómicas.[47,48,50].
Con respecto a recomendaciones para el entrenamiento con ejercicio físico es conveniente recurrir
a la Declaración del Comité de la AHA[47], que marca las siguientes pautas: 1) la duración del ejercicio
es de 20 a 30 minutos a la intensidad deseada (70-80% del VO2, o en su defecto usando la escala de
Borg). 2) frecuencia de 3 a 5 sesiones por semana (cuando la sesión produce agotamiento debe
darse por lo menos un día de reposo de ejercicio). 3) Debe haber un precalentamiento en cada sesión
de 10-15 minutos, y es aconsejable un tiempo de enfriamiento. 4) Pueden hacerse ejercicios de
resistencia, con resistencia leves y repeticiones rápidas, como lo ofrecen los circuitos de aparatos con
Tabla 17-II. Clasificación de riesgo para entrenamiento con ejercicio :

Clase B: Presencia de enfermedad cardiovascular estable con bajo riesgo de complicaciones con ejercicio
vigoroso, aunque ligeramente mayor que el de individuos aparentemente sanos. Se incluyen siguientes
diagnósticos
1. Enfermedad arterial coronaria (IM, bypass, angioplastia, angina pectoris, PEG anormal, CCG anormal) cuya
condición es estable y que tiene las características clínicas detalladas más abajo.
2. Enfermedad valvular, excluyendo estenosis valvular severa o insuficiencia. Características clínicas detalladas
más abajo
3. Cardiopatía congénita: riesgo según Guías de la 27ma. Conferencia de Bethesda.
4. Miocardiopatía con Fr.Ey. <31%; incluye pacientes estables con IC con características detalladas más abajo
pero no miocardiopatía hipertrófica o miocarditis reciente.
5. Anormalidades de prueba de ejercicio que no alcanzan alguno de los criterios de alto riesgo señalados más
abajo en clase C (Tabla 17-II).
Características clínicas (deben incluir algunas de las siguientes):
1. Clase funcional (NYHA) I ó II.
2. Capacidad para ejercicio <=6 MET.
3. Sin evidencias de IC.
4. Sin evidencias de isquemia miocárdica o angina de reposo o en la prueba de ejercicio <= 6 METs.
5. Aumento apropiado de la presión arterial sistólica durante ejercicio.
6. Ausencia de taquicardia ventricular sostenida o no sostenida en reposo o con ejercicio.
7. Capacidad para autoevaluar la intensidad de la actividad.
Guías de actividad : La actividad debe ser individualizada, con prescripción de ejercicio provista por
profesionales calificados y aprobada por el proveedor primario de salud.
Supervision requerida: La supervisión médica durante la prescripción inicial es beneficiosa.
La supervisión por personal no médico apropiadamente entrenado para otras sesiones de ejercicio debe existir
hasta que el individuo aprenda a evaluar su propia actividad. El personal médico debe ser entrenado y diplomado
en Soporte Vital Cardíaco Avanzado. El personal no medico debe ser entrenado en Soporte Vital Básico (que dene
incluir resucitación cardiopulmonar).
Monitoreo ECG y de presión arterial. 6 a 12 primeras sesiones
pesas.
Una interesante investigación de Schulz y Kromer[50] indica que en el 19% de los pacientes con
IC leve a moderada se produce un aumento de la troponina I (cTnI)después de ejercicio de intensidad
limitada por síntomas. Estos pacientes presentaban en reposo valores normales de troponina. Las
troponinas cardiacas están elevadas en la IC severa y en forma notable durante la descompensación.
337
aCTUALIZACIÓN 2005
No se pudieron establecer correlaciones con datos ecocardiográficos y hemodinámicos para vincular

las mediciones de troponina con la severidad de la IC. Los investigadores mencionados señalan la
necesidad la necesidad de ulteriores investigaciones sobre el significado de los aumentos después de
ejercicio de los niveles de cTnI, en un número reducido de pacientes con IC moderada. Estos
pacientes representarían un grupo de intolerantes al ejercicio.
.
Tabla 17-III. Clasificación de riesgos para entrenamiento con ejercicio

Clase C: Aquellos con moderado/alto riesgo de complicaciones cardiacas durante ejercicio e incapaces de autorregular su
actividad o de comprender el nivel de actividad recomendado. Se incluyen los siguientes diagnósticos:
1. Enfermedad arterial coronaria (IM, bypass, angioplastia, angina pectoris, PEG anormal, CCG anormal) cuya condición
es estable y que tiene las características clínicas detalladas más abajo.
2. Enfermedad valvular, excluyendo estenosis valvular severa o insuficiencia con las características clínicas detalladas
más abajo.
3. Cardiopatía congénita: riesgo según Guías de la 27ma. Conferencia de Bethesda.
4. Miocardiopatía con Fr.Ey. <31%; incluye pacientes estables con IC con características detalladas más abajo pero no
miocardiopatía hipertrófica o miocarditis reciente.
5. Arritmias ventriculares complejas no bien controladas).
Características clínicas (alguna de las siguientes):
1. Clase funcional (NYHA) III-IV
2. Resultados de la prueba ergométrica graduada
• Capacidad para ejercicio <=6 METS
• Angina o infradesnivel isquémico del ST ante una carga <6 METS.
• Caída de la presión arterial sistólica por debajo de los niveles de reposo durante el ejercicio.
• Taquicardia ventricular no sostenida con el ejercicio.
3. Episodio previo de paro cardiaco primario
4. Problema medico considerado amenazante de la vida.
Guías de actividades: Las actividades deben ser individualizadas, con prescripción de ejercicio por parte de
profesionales calificados y aprobadas por el proveedor primario de salud.
Supervision: Debe haber supervision médica durante todas las sesiones de ejercicio hasta que haya seguridad.
Monitoreo de ECG Y presión: Continuos en sesiones de ejercicio hasta seguridad, en gral. 12 sesiones.
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340
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 19: Manejo de la IC
CAPÍTULO 19
MANEJO DEL PACIENTE CON

Bases para un buen manejo

El manejo del paciente con IC debe contemplar:
1) Un correcto diagnóstico clínico con evaluación semiológica y no invasiva del grado de
perturbación funcional; apoyado luego por exámenes complementarios
2) Identificación de la causa etiológica;
3) Identificación de factores desencadenantes;
4) Diagnóstico de enfermedades concomitantes;
5) Diagnóstico de alteraciones anátomicas y funcionales ocasionadas por el proceso o por la
causa etiológica;
6) Diagnóstico de complicaciones eventuales;
7) Selección de medidas terapéuticas
Correcto diagnóstico clínico

1) Un correcto diagnóstico clínico, con evaluación semiológica y no invasiva del grado y tipo de
perturbación funcional
En el comienzo de la deducción diagnóstica debe repararse en aspectos de relevancia como son
el sexo y la edad. Se ha señalado que las mujeres con IC por causas no isquémicas tienen mejor
[1]
sobrevida que los hombres, sea cual fuere la etiología de la enfermedad en éstos . El estudio
Framingham sugiere que la mujer tienen una sobrevida a 5 años del 38%, mientras que el hombre
[2] [3]
sólo del 25% . En el SOLVD se sugiere sin embargo una peor evolución en la mujer, hecho no
[4]
confirmado en el SOLVD Registry .
La edad avanzada es indicativa de mayor mortalidad desde el punto de vista pronóstico. En el
estudio Framingham el riesgo de muerte entre hombre y mujer aumentó en 27% y 61%
respectivamente, por década de edad, estableciendo que la edad avanzada es predictora de
[5] [6]
mortalidad en esa población . Además los ancianos tienen mayor riesgo de reinternación , y
plantean problemas especiales para el uso de determinadas drogas, y con la aceptación y
cumplimiento de las indicaciones, más aún si existe algún trastorno sicológico o sicótico
Los ancianos que están en cuidado por su IC durante largo tiempo poco se parecen a los
pacientes enrolados en los grandes ensayos clínicos, explicándose asi en parte las divergencias con
[7]
las guías de tratamiento establecidas ,
El diagnóstico se concreta por medio del estudio clínico completo de cada paciente. En el
interrogatorio del paciente tienen importancia antecedentes cardiovasculares de paro cardíaco
primario, de síncope y lipotimias, de hipertensión arterial, de episodios de embolias periféricas o
pulmonares, de infarto de miocardio, de claudicación intermitente, de accidentes cerebrovasculares,
de haber sido revascularizado, de tener colocado un marcapaso o un cardiodesfibrilador, de estar
recibiendo medicación para afecciones cardiovasculares. Por supuesto deben indagarse los síntomas
típicos del proceso (ver Capítulo 10: Clínica de la IC), y otros que puedan ayudar al diagnóstico
etiológico. La presencia de síntomas de IC de larga duración indica mayor severidad y peor
[8]
pronóstico .
Los síntomas típicos principales son la disnea y la fatiga. La disnea generalmente es estimada
en función del esfuerzo físico causal y de acuerdo a ella se ubica al paciente en alguna de las clases
funcionales de la NYHA (Capítulo 10). Esta clasificación tiene la virtud de agrupar los casos,
separándolos en grados progresivos de severidad, y es de valor para el pronóstico y para la
evaluación del manejo terapéutico. Tiene el inconveniente que hace participar a la subjetividad del
paciente y aún a la del mismo médico; además la falta de límites precisos de la clasificación es
notoria. A esto debe agregarse que no hay una buena correlación entre alteraciones hemodinámicas
328
y capacidad para ejercicio. En la evaluación por clase debe tenerse en cuenta la medicación que
recibe el paciente que puede ser óptima, aceptable o deficiente. Los medicamentos y dosis usadas
son elementos a considerar para el pronóstico.
Tabla 19-I. Estadios de IC. Según Consenso AHA/ACC, ISHLT, y HFSA[10]

Descripción Ejemplos
A. Pacientes en alto riego de presentar IC Hipertensión arterial; enfermedad
dada la presencia de condiciones coronaria; diabetes mellitas; historia
fuertemente asociadas con su desarrollo. de terapéutica con drogas
Esos pacientes no tienen anormalidades cardiotóxicas o de abuso de alcohol;
estructurales o funcionales identificables antecedentes de fiebre reumática:
del pericardio, miocardio o valvulares y antecedentes familiares de
nunca han tenido signos o síntomas de IC. miocardiopatía
B. Pacientes que han desarrollado Hipertrofia ventricular izquierda o
enfermedad cardiaca estructural fibrosis; dilatación ventricular
fuertemente asociada con la presencia de izquierda o menor contractilidad;
IC pero que nunca han mostrado signos o valvulopatía asintomática; infarto de
síntomas de IC miocardio previo
C. Pacientes que presentan actualmente o Disnea o fatiga por disfunción
han presentado previamente signos o ventricular izquierda sistólica;
síntomas de IC asociados con enfermedad pacientes asintomáticos que están
estructural cardiaca subyacente bajo tratamiento por síntomas previos
de IC
estructural avanzada y marcados hospitalizados por IC o que no pueden
síntomas en reposo de IC pese a terapia ser dados de alta de su internación con
máxima y que requieren intervenciones seguridad; pacientes internados a la
especializadas espera de trasplante; pacientes en su
domicilio recibiendo aporte continuo
intravenoso para alivio sintomático o
que están apoyados por un
implemento mecánico de asistencia
circulatoria; pacientes internados en
un centro de internación especializado
de IC
Un muy importante aporte ha sido el del consenso del American College of Cardiology y la
American Heart Association, contituidos en Comité para revisar las Guías del año 1995 para la
[9]
Evaluación y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca , y desarrollado en colaboración con la
International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure Society of
America, estableciendo una nueva modalidad de clasificación en Estadios (A,B.C.y D) a la IC, que
toma énfasis en la evolución y progresión de la enfermedad[10]. (Capítulo 10).
Para el diagnóstico es necesario un buen estudio semiológico que no escatime esfuerzos para
detectar síntomas y signos.
2) Exámenes complementarios
El examen físico debe acompañarse de los examenes cardiológicos de rutina, ECG, radiografía de
tórax y ecocardiograma. Con esos elementos pueden objetivarse lesiones miocárdicas por isquemia,
hipertrofia ventricular consecutiva a sobrecargas o arritmias en caso de sustrato favorecedor.
El ecocardiograma es fundamental, dado que permite conocer las anormalidades anatómicas y
funcionales de las distintas estructuras que puedan estar involucradas, determina la Fracción de
Eyección (Fr.Ey.), evalúa la función de bomba, la motilidad parietal, el tamaño de cavidades y el
llenado diastólico. La incorporación del Eco Doppler tisular, el estudio de los movimientos del anillo
mitral, la ecocardiografía con contraste (perfusión miocárdica), y los registros tridimensionales han
ampliado considerablemente la aplicabilidad y utilidad del método, haciéndolo casi indispensable.
El American College of Cardiology y la American Heart Association recomiendan ecocardiografía
en todos los pacientes con IC congestiva[10]. Para Senni y col., en el estudio del Olmstead County y
329
del Rochester Epidemiologic Project,[11] el bajo uso de la ecocardiografía se asocia con más pobre
sobrevida y menor empleo de IECA. Ver Figura 19-1.
Los estudios con
radionúclidos son de gran
Paciente en Estadio B, asintomático
importancia en los procesos
isquémicos y miocardiopáticos,
Investigar presencia de IC, por medio de y permiten a la vez mediciones
H.cl., Rx, ECG, PNA, Prueba de caminata 6 m de la función global y regional.
Normal: IC poco probable La electrocardiografía
ambulatoria (Holter)
ECOCARDIOGRAFIA contribuye a detectar arritmias
ventriculares complejas y a
Normal: IC poco probable
evaluar la posibilidad de
ECO ANORMAL: Evaluar etiología, grados, tipos
indicación de marcapasos o
de disfunción cardiaca. Otras pruebas cardiodesfibriladores.
diagnósticas si necesarias La cinecoronariografía es
obligada en pacientes con
cardiopatía isquémica, para su
ELEGIR TRATAMIENTO evaluación y elección de conducta
Figura 19-1. Algoritmo de diagnóstico en Estadio B, asintomático terapéutica.
Determinación de la etiología
En el Capítulo 1 hemos presentado una extensa lista de las causas de IC. El diagnóstico etiológico
permite modificar o corregir la causa productora cuando esto es posible. Conociendo la etiología se
puede anticipar la evolución y el pronóstico. Acá cobra importancia el estudio de los péptidos
natriuréticos, para el diagnóstico diferencial y la evaluación pronóstica.
Factores desencadenantes
En el Capítulo 1 se han discutido factores desencadenantes que siempre deben ser considerados
para el manejo de pacientes con IC
Enfermedades concomitantes
[12]
Diversas enfermedades pueden presentarse al mismo tiempo con la IC , tales como anemia,
ACV, EPOC, vasculopatías periféricas, diabetes, insuficiencia renal, hepatopatías, endocrinopatías,
enfermedades infecciosas, alcoholismo, toxicomanías, neuropatías, leucosis, artritis, tumores, formas
de demencia senil, etc.. Cada patología añade o puede añadir perturbaciones y agravar el cuadro
1
clínico, complicando el manejo del paciente. ACTUALIZACIÓN (09/07/03) . ACTUALIZACIÓN
2 3
09/10/03 ACTUALIZACIÓN 12/11/03
1
Entre la tercera parte y la mitad de los pacientes con IC presentan anemia, definida
por una concentración de hemoglobina <12 gm/dl. La anemia es más frecuente cuanto
más grave es la insuficiencia. La presencia de anemia confiere mal pronóstico. Debe
intentarse corregir la anemia por medio de la eritropoyetina (administración
subcutánea) e hierro intravenoso (sucrosa férrica). Wexler D, Silverberg D, Sheps D,
Iaina A : The importante of correction of anemia with erythropoietin and intravenous
iron in severe resistant congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2003, Suppl 2/2:225-
30
2
.- En pacientes diabéticos tipo 2 con IC, la insulina mejoró la eficiencia ventilatoria
durante ejercicio y el VO2; también mejoró la conductancia alvéolo-capilar. Estos
efectos no estuvieron relacionados con variaciones en la glucemia. La infusión de
insulina provoca aumento de la perfusión muscular y del VM en pacientes diabéticos
tipo 2 con IC. Guazzi M, Tumminello G, Matturri M, Guazzi MD.: Insulin ameliorates
exercise ventilatory efficiency and oxygen uptake in patients with heart falure-type 2
diabetes comorbidity. J Am Coll Cardiol 2003;42:1044-50
3
.- En mujeres con IC avanzada el reemplazo hormonal se asocia con una marcada
mejoría de la sobrevida, de acuerdo a la observación realizada en el estudio BEST
(Beta-blocker Evaluation of Survival Trial). Lindenfeld J, Ghali JK, Krause-Steinrauf
330
Diagnóstico anatómico
Un buen diagnóstico anatómico obtenible con los buenos recursos no invasivos actuales clarifica
la valoración diagnóstica y da pautas para el manejo.
Complicaciones eventuales
El tromboembolismo sistémico o el pulmonar, la hipertensión pulmonar secundaria con
claudicación ventricular derecha, las arritmias malignas con episodios de paro cardíaco, la caquexia,
etc. son las principales y temibles complicaciones.
Selección de medidas terapéuticas

Los objetivos del tratamiento de la IC deben ser, de acuerdo a las guías de la Sociedad
[13]
Europea de Cardiología :
1.- Prevención Primaria y Secundaria : Prevenir la aparición y progresión de enfermedades que
lleven a disfunción cardíaca y prevenir la transición de disfunción ventricular asintomática a IC
sintomática.
2.- Minimizar la ulterior morbilidad en el paciente con IC. Por ejemplo mantener o mejorar la
calidad de vida.
3.- Reducir la mortalidad por IC.
La práctica clínica se ha concentrado fundamentalmente en el 2do. punto, buscando evaluación de
eficacia de tratamiento en términos de mayor duración de ejercicio, o de cambiar de clase funcional
mayor a menor. Pero lamentablermente la prevención no ha recibido la atención debida.
Indicaciones puntuales
Ha quedado establecido que el
[14]
El consenso ACTION HF del año 1999, tratamiento básico de la IC leve a
propuso para grupos seleccionados de moderada debe contener diuréticos,
pacientes : 1) Control de la respuesta digital, IECA y bloqueantes beta-
ventricular en taquiarritmias adrenérgicos. Persite alguna discusión
supraventriculares; 2) Anticoagulación en sobre el uso de estos últimos en la IC
fibrilación auricular o en tromboembolismo. 3) clase IV avanzada, cuando el paciente
Revascularización en IC con manifestaciones está en el estado de requerir internación
de isquemia. para tratamiento con drogas
El grupo ACTION también expresa
recomendaciones sobre drogas a ser
intravenosas. La indicación de los IECAs
evitadas. Las drogas a que se refieren son 1) y de los BB se ha extendido a los
antiarrítmicos para arritmias ventriculares; 2) pacientes con disfunción ventricular
La mayoría de los antagonistas cálcicos 3) el izquierda asintomática (Estadio B de la
uso de antiinflamatorios no esteroides. Guías).
Tratamiento farmacológico
Distintas drogas o intervenciones ejercen efectos moduladores del exceso de actividad
neurohormonal existente. Por supuesto que aquí se incluyen los IECA, los bloqueantes beta-
adrenérgicos y la digital. Los efectos perjudiciales del aumento del retorno venoso (mayor precarga)
son combatidos con los diuréticos. Están buscando su lugar dogas como los inhibidores de los
receptores de ET-1, o los inhibidores de los receptores de vasopresina. Ya tienen un importante papel
los inhibidores de la aldosterona (espironolactona, eplerenona)
Es decir que con diuréticos, digital, IECA y bloqueantes beta-adrenérgicos (BB), y en clase III-IV
espironolactona, se manejan la gran mayoría de los casos.
En casos especiales de IC refractaria a los diuréticos, sobre todo en aquellos casos con
hiponatremia (sodio < 132 mEq/lt), puede apelarse a la hemofiltración. Con respecto a indicaciones
HJ, et al : Hormone replacement therapy is associated with improved survival in

women with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:1238-45
331
[15]
Ferreirós señala que los pacientes con IC clase IV refractaria al tratamiento diurético convencional
y sin daño renal parenquimatoso son los que parecen obtener mayor beneficio con la hemofiltración.
[16]
En clase II-III no hay evidencias definitivas de beneficio con el procedimiento. Dormans opina que
el uso de hemofiltración intermitente es de valor limitado en IC crónica con edema, refractaria al
tratamiento convencional máximo.
Se está investigando el uso de antagonistas de la vasopresina (Capítulo 17) ACTUALIZACION
14/07/034
La digital está indicada en todas las clases funcionales aún cuando el paciente tenga ritmo
sinusal. Aparentemente no tendría sentido prescribirla en la disfunción diastólica pura, aunque el
estudio DIG - refiriéndose a un subgrupo de pacientes con IC con fracción de eyección >= 45%, o
sea con disfunción diastólica - señala mejoría con el tratamiento con digoxina, como lo destacan
[17] [13]
Massie y Abdalla . Las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología no la indican
sistemáticamente en clase II, pero señalan que si el paciente muestra mejoría pasando de clase III a
II con digital y tiene ritmo sinusal la droga debe ser mantenida.
El grupo ACTION HF[14] señala que se recomienda la digoxina como droga de segunda línea para
mejorar el estado clínico de los pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda y que debe ser
usada en tratados previamente con diuréticos e IECA y conjuntamente con un BB. Puede ser de
primera línea en pacientes con IC que presenten fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida
(aunque aclaran que los bloqueantes beta pueden ser preferibles para moderar la frecuencia).
Los IECA deben ser administrados en todos los casos de IC. Son preferibles las dosis altas, como
[18]
lo afirma el estudio ATLAS , aunque no hay una conclusión definitiva al respecto. Es importante la
dificultad que plantea la hipotensión arterial para el manejo con IECA de pacientes ambulatorios.
En caso de efectos colaterales de los IECA, como es la tos o el edema angioneurótico, pueden
usarse los bloqueadores del receptor de Ang II (BRA).
Hemos visto que los estudios actuales indican en el manejo de la IC superioridad de los IECA con
respecto a los BRA. Pero también que se han obtenido buenos resultados con la combinación de
ambas drogas (ver Capítulo 13). Los BRA son eficaces, pero su uso - salvo en combinaciones - se
limita a los casos de intolerancia a los IECA. Las combinaciones se justifican ante efectos poco
evidentes de los IECA. Hay una tendencia a considerar a los BRA como opción en el tratamiento de la
IC en el anciano.
El grupo ACTION-HF[14], en 1999 consideraba imprescindible añadir los bloqueantes beta-
adrenérgicos (BB) al tratamiento de los pacientes de clase funcional II-III . Desde los resultados del
COPERNICUS[19], publicados en el 2002, la indicación se extiende a los pacientes con IC severa.
Deben recordarse las reacciones adversas observables con los BB, que pueden ser : a) hipotensión
arterial, que puede unirse a la provocada por el IECA, obligando a reducción de una o las dos drogas,
y también de los diuréticos. b) retención de líquidos que puede llegar al edema agudo de pulmón o
incrementar los edemas periféricos denotando empeoramiento de la IC. Los pacientes deben pesarse
diariamente, sobre todo en la primeras dos semanas del tratamiento, y los diuréticos deben ser
ajustados para su máxima efectividad. y c) bradicardia y bloqueo de la conducción aurículoventricular;
en cuyo caso debe analizarse el papel de la digital o de drogas como la amiodarona.
El BB habitualmente usado en nuestro medio es el carvedilol. Con respecto a los selectivos β1
metoprolol y bisoprolol; con ambas drogas se han obtenido importantes resultados favorables, como
se ha visto en los estudios MERIT-HF y CIBIS II. Muy recientemente se ha conocido
adelantadamente a su publicación resultados parciales del estudio COMET, que comparó en más de
10.000 pacientes al carvedilol con el metoprolol. Habrían diferencias muy significativas a favor del
carvedilol.
En general es útil el agregado de nitratos, recordando medidas para tratar de evitar la tolerancia
(se ha sugerido pulsos con parches dérmicos de nitratos en dosis altas).
4
Un antagonista de la vasopresina es el tolvaptan, quien es capaz de generar en
forma dosis dependiente mayor producción de orina diluida sin alterar el balance
electrolítico. No produce activación neurohormonal. En pacientes con IC la droga es
bien tolerada, reduce el peso corporal y el edema y normaliza el sodio sérico en
pacientes hiponatrémicos. Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J, et al: for the Tolvaptan
Investigators: Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients wih
chronic heart failure. Results from double-blind, randomized trial. Circulation
2003;107:2690-96
332
En casos severos (Clase Funcional III-IV) está indicado administrar espironolactona en dosis
que no superen los 50 mg. El uso de esta droga se ve avalado por los resultados del estudio RALES
[20]
(Randomized Aldactone Evaluation Study), cuyos resultados indican una reducción del 27% de la
mortalidad, un 36% de disminución de internaciones y un 22% de reducción de la combinación de los
riesgos de muerte y de internación, siendo todos estos resultados altamente significativos desde el
punto de vista estadístico(p <0,0002) .Un nuevo inhibidor de la aldosterona es la eplerenona, con los
mismos eefetos beneficiosos de la espironolactona pero sin los efectos colaterales, como se
demuestra en el estudio EPHESUS. Ver Tabla 19-II.
Dentro de otras drogas que pueden tener su lugar en el tratamiento de la IC debe mencionarse a
la amiodarona, que aparte de
Tabla 19-II. Estudio EPHESUS su importante rol como droga
Punto final Eplerenone, Placebo, Riesgo Valor antiarrítmica se muestra en
N°. (%) N°. (%) relativo de p
(95% CI)
algunos estudios como un
tratamiento efectivo que
Mortalidad 478 (14.4) 554 (16.7) 0.85 0.008
(0.75-0.96) contribuye a reducir mortalidad e
Mortalidad 407 (12.3) 483 (14.6) 0.83 0.005 internaciones - en casos
cardiovascular (0.72-0.94) severos - aparte de la presencia
Mortalidad CV o 885 (26.7) 993 (30.0) 0.87 0.002 o no de arritmias ventriculares
internación por (0.79-0.95) complejas. Su rol será analizado
eventos CV*
mas adelante en la discusión
sobre tratamiento antiarrítmico
Despiertan gran interés actualmente las drogas que ejercen efectos inhibitorios mixtos sobre la
ECA y sobre la vasopeptidasa o NEP (Neutral Endopeptidase 24.11 que es inhibidora del PNA) como
el omapatrilat. (ver Capítulo 17). Pese a resultados favorables, la presentación de angioedema como
efecto colateral adverso, ha detenido su aplicabilidad en el tratamiento de la IC.
Los anticoagulantes deben ser considerados en casos de dilatación cardiaca con gran
[14]
disminución de la Fr.Ey . Por supuesto que deben ser indicados en casos de tromboembolismo
pulmonar o sistémico, y cuando existe fibrilación auricular crónica.
La IC leve a moderada se asocia con un riesgo anual de stroke de aproximadamente 1,5% y en
clase IV , 4%[21]. Habría un aumento de riesgo de stroke del 18% por cada 5% de reducción de la
Fr.Ey., según el SAVE[22]. Está en marcha
Sirajuddin, Millar y Geraci plantean que una el estudio WATCH (Warfarin Antiplatelet in
aproximación de cierta utilidad para la Chronic Heart Failure) estudiando el uso de
indicación terapéutica de anticoagulación es anticoagulantes en la IC.
la sugerencia de que el riesgo de Ambarus y col.[23] han controlado en un
tromboembolismo corre paralelo con el grado seguimiento de 5 años, la cantidad de
de dilatación ventricular, el cual a su vez se muertes en 150 pacientes de clase
asocia con niveles anormales de marcadores funcional III-IV (NYHA) que no recibieron
hemostáticos. Pero eso aún no ha sido tratamiento anticoagulante (grupo A),
comprobado en ensayos clínicos. Concluyen versus un grupo de 325 pacientes en el
diciendo que la única indicación de cual 75 fueron tratados con acenocumarol
anticoagulación con apoyo de la evidencia en y 250 con aspirina (grupo B). El grupo A
pacientes con IC es la presencia de fibrilación tuvo, en 5 años, 30 muertes (tasa anual
auricular, evento tromboembólico previo, o 4%), mientras que el grupo B tuvo 20
trombo ventricular en estudios de imágenes. muertes (tasa anual 1,2%), o sea que la
mortalidad fue un 70% menor en el grupo
B. La conclusión de estos autores es que el tratamiento anticoagulante o antiplaquetario es
fundamental.
En una extensa revisión de Sirajuddin, Miller y Geraci[24] se llegó a la conclusión de que las
evidencias existentes no muestran en forma convincente que la anticoagulación con warfarina
modifique la evolución clínica. Tampoco se encuentra justificativos para el tratamiento antiplaquetario,
salvo enfermedades concurrentes arteriales cerebrales o coronarias.
Tratamiento de las arritmias concomitantes

Arritmias ventriculares y muerte súbita
Genera gran preocupación la asociación de arritmias ventriculares con la muerte súbita (MS)[25,26],
que por su gran prevalencia ha inspirado distintos procedimientos que buscan detectar
333
tempranamente la posibilidad de su presentación. En EE UU hay aproximadamente 300.000 MS por

año, o sea que en la Argentina deben haber aproximadamente 40.000 (extrapolando datos). Diversos
estudios indican que la mitad de las MS en la IC de origen isquémico se deben a la presencia de
arritmias[26-28]. La posibilidad de MS es mayor cuando el grado de disfunción ventricular es más
severo. Los hombres con enfermedad coronaria y una edad entre 60 y 69 años tienen una tasa de
MS 8 veces mayor que la de la población en general.
La definición de MS que propone la Task Force on Sudden Death of the European Society of
Cardiology es la siguiente[29]: “Muerte natural debida a causas cardiacas, anunciada por una
abrupta pérdida de consciencia dentro de una hora del inicio de síntomas agudos; la presencia
de enfermedad cardiaca puede haber sido conocida de antemano, pero el tiempo y modo de
muerte son inesperados”.
El 85% de los casos de MS se debe a fibrilación ventricular (FV), y sólo una minoría tiene como
causa a bradiarritmias o a taquicardia ventricular monomorfa sostenida (TVS). No todas las MS son
por arritmias, pues hay cuadros
fatales que pueden llevar a la
muerte súbitamente, tal como la
90 TVNS Duplas mort/1 año ruptura de un aneurisma aórtico
o subaracnoideo, la ruptura
80
cardiaca o la embolia pulmonar
70 masiva. Se han señalado tasas
60 de incidencia de MS que van de
50 0,36 a 1,28 por 1.000/año, con
40
una media de 0,62[30]. Los
pacientes con enfermedades
30
cardiovasculares estructurales
20 (Tabla 19-I) pueden ser
10 identificados como de alto riesgo
0 de MS usando indicadores
SOLVD CHF-STAT V-HeFT UK-HEART PROMISE GESICA invasivos y no invasivos[31].
Las extrasístoles
Figura 19-1. Prevalencia de arritmias ventriculares complejas, ventriculares se presentan en
categorizadas de acuerdo a un año de mortalidad en grupo placebo, como
marcador de la gravedad de la IC. Duplas o más de 30 extrasístoles/hora.
casi todos los pacientes con IC,
Tomado de Cleland[26]. y generalmente son
[32]
asintomáticas ; en más de la
mitad de los pacientes se presentan en un número superior a 10 por hora, o en duplas, o en forma de
arritmias complejas como la taquicardia ventricular no sostenida (TVNS). Las arritmias complejas
indican mayor riesgo de muerte.
Tabla 19-III. Condiciones cv asociadas con MS[31] Con respecto a antiarrítmicos en
Enfermedad coronaria arritmias ventriculares deben considerarse
Miocardiopatía dilatada idiopática que entre el 70 y el 95% de los pacientes con
Miocardiopatía hipertrófica IC presentan extrasístoles ventriculares
Displasia arritmogénica de ventrículo derecho frecuentes y entre el 25 y el 80% episodios de
Síndrome de QT-largo TVNS. En las miocardiopatías más del 40%
de las muertes son súbitas, generalmente
Síndrome de Brugada
causadas por TV sostenida (TVS). La mayor
parte de los estudios conciden en que hay
[35]
una asociación entre TVNS y riesgo de MS .
En el estudio SOLVD se vió que es importante (17%) el porcentaje de veces que la TVNS no
detectada basalmente aparece en Holter repetido[36]. Según Senges[37] a través del Holter repetido de
pacientes con IC a consecuencia de un infarto de miocardio, se identifica TVNS en el 41% de los
casos. O sea que es muy probable que numerosos casos de TVNS pasan desapercibidos o no son
diagnosticados. Puede concluirse entonces con que el Holter de 24 horas subestima la presencia de
TVNS. Esto plantea para Singh[32] tres cuestiones de importancia: 1) Si la presencia de gran número
de extrasístoles ventriculares y la de TVNS en pacientes con IC se correlaciona con una aumentada
incidencia de MS con incremento de la mortalidad total; 2) Si la supresión de esas arritmias lleva a
una significativa reducción de la mortalidad y 3) Si la presencia de esas arritmias hace necesario que
como rutina se realicen estudios electrofisiológicos, que ayudarían a reducir la MS y extender
sobrevida.
334
Hay factores estructurales que son el Tabla 19-IV. Prevalencia de MS, en estudios con
sustrato anatómico de las arritmias, IECA
tales como las zonas
cicatrizales o pericicatrizales, las Ensayo NYHA Fr.Ey. Mort. cv MS
aneurismáticas, la dilatación con gran CONSENSUS IV NA 34,65 11,02
estrés de pared, etc. Ciertas patologías Placebo 50,79 11,11
que llevan a la IC, tales como la SOLVD (tratam) I-IV 25 31,05 8,17
estenosis aórtica , la miocardiopatía Placebo 35,90 8,80
hipertrófica y los trastornos de
V-HeFT II II-III 29 27,79 10,10
conducción presentan arritmias
Placebo 34,16 15,70
ventriculares que ensombrecen el
[38]
pronóstico . El síncope es común en la SOLVD (prevenc) I-II 28 12,55 4,64
IC de estas etiologías asi como la Placebo 14,08 4,96
muerte súbita (MS). ATLAS II-IV 23 40,16 Varia-
En 491 pacientes con IC severa Placebo 37,18 ble
[39]
estudiados por Middlekauff y col. ,
seguidos durante un año, 69 o sea el 14% tuvo MS, y 66 (13%) murieron por progresión de la
enfermedad. La incidencia de MS fue sustancialmente mayor en pacientes con antecedentes de
síncope (p <0.00001). El síncope predijo la MS independientemente de la presencia de fibrilación
auricular, natremia, Indice Cardíaco, medicación con IECA, y de la edad. El tratamiento con IECA
logra disminución de la mortalidad cardiovascular y también reducción de la MS, como puede verse
en la Tabla 19-IV.
[40]
Para Kapoor y Hanusa el síncope no debe
Hemos visto más atrás la definición
ser considerado un factor de riesgo de mayor
actual de la MS. Zipes[46] agrega el criterio mortalidad, o de futuros eventos cardíacos,
más rígido de colapso instantáneo. La pero sí deben serlo las enfermedades
disociación electromecánica y la asistolia cardíacas que lo generan, independientemente
aparecen luego de un prolongado a que el paciente tenga o no cuadros
episodio de fibrilación ventricular e sincopales.
hipoxia, y muy raramente después de TV Luego de un cuadro sincopal en la
monomorfa. evolución de un paciente con IC, debe
investigarse la presencia de ciertos factores
que permiten predecir la presencia de
arritmias importantes o muerte dentro del año de ese episodio.. Los factores que son
indicadores de esa mala evolución son la edad >45 años, historia de IC, historia de arritmias
ventriculares y un ECG anormal.. Los pacientes que no tienen alguno de esos factores tienen
un riesgo del 4 al 7% de mala evolución, mientras los con 3 ó 4 de esos indicadores tienen un
riesgo del 58 al 80%[41,42].
[43]
Stevenson y Sweeney señalan que pese Son muchos los estudios que destacan el
a que la sobrevida de los pacientes con IC ha valor predictivo independiente de la Fr.Ey.
mejorado en los últimos diez años, por los baja, que es también reconocida como
avances en el tratamiento médico, la MS uno de los más importantes factores de
continúa significando del 20 al 50% de las riesgo de MS en pacientes asintomáticos
muertes . Actualmente se considera que la
mortalidad a un año en casos con IC severa es
que han tenido un IM. Hay otros
del 16% y la MS representa el 8% (o sea el marcadores como la variabilidad de la
[44,45] frecuencia cardiaca (VFC), y la
50% de la mortalidad) .
disminución de sensibilidad de los
El sustrato anatómico, unido a la activación barorreflejos (<SBR), aunque en varias
neurohormonal, y los trastornos investigaciones la Fr.Ey. baja aparenta ser
hidroelectrolíticos (uso poco controlado de el indicador más fuerte de mayor
diuréticos) contribuyen a las arritmias
mortalidad, en comparación con otros.[47]
ventriculares graves. Algunas MS se deben a
bradiarritmias y a disociación electromecánica.
La TV monomorfa no precede a la FV, salvo en escasas ocasiones. Es muy poco común obtener
antecedentes de TV sostenida (TVS) en sobrevivientes de paro cardiaco. En 1.287 pacientes con
paro cardiaco tratados con desfibriladores externos, se detectó TV monomorfa solamente en el 1,2%.
335
En un centro de rehabilitación donde aquellos que experimentaron paro cardiaco fueron tratados
dentro de los 30 segundos de producido éste, el 92% presentó FV y solo el 8% TV[46].
Se continua buscando un indicador simple que permita anticipar la presentación de eventos
arrítmicos o de MS. El indicador más habitualmente empleado es la Fr.Ey.., que cuando está
fuertemente descendida se presenta como importante marcador de tasa elevada de mortalidad.
La Fr.Ey. baja es el más importante marcador independiente de riesgo de MS en pacientes que
han padecido un IM. En cuatro grandes estudios multicéntricos que incluyeron 3.000 pacientes que
habían sufrido un IM, aquellos con una Fr.Ey.<40% tuvieron 1,6 veces mas posibilidades de arritmias
ventriculares que los que estuvieron por arriba de ese porcentaje.
Para Santini y col.[48] la Fr.EY disminuida es el indicador mas poderoso de mortalidad total y de
MS. En los ensayos sobre Cardio-Desfibrilador Implantable (CDI) se demuestra que son los pacientes
con muy baja Fr.Ey. (<26%) son los que más se benefician con el CDI. La VFC y la sensibilidad de los
barorreflejos estratifican pacientes con bajo y alto riesgo, pero la identificación del grupo de alto riesgo
solo es posible determinando la Fr.Ey. El
estudio electrofisiológico positivo, sumado a la
Pero debe recordarse que hay un gran
Fr.Ey disminuida y presencia de TVNS permitió
seleccionar a los pacientes de alto riesgo en los
porcentaje de casos de disfunción
ensayos MADIT [49]
(Multicenter Automatic diastólica con Fr.Ey. normal, pero con
Defibrillator Implantation Trial) y MUSTT [50] remodelamiento concéntrico o
(Multicenter Unsustained Tachycardia Trial). aumento de masa ventricular, con
Pero se sabe que aún en los grupos de fibrosis miocárdica, en los que la
pacientes considerados de bajo riesgo por los alteración anátomo-patológica es
métodos mencionados, la frecuencia de MS es también sustrato de arritmias. Es por
elevada. ello que no debe pensarse en la Fr.Ey.
También en los pacientes con miocardiopatía como único método para evaluar
dilatada no isquémica la Fr.Ey. baja se muestra pronóstico con respecto a arritmias y
como mejor marcador de riesgo de MS y
eventos arrítmicos, como se señala en la
MS.
[47]
amplia revisión de Windhagen-Mahnert .
Otros marcadores como la VFC, <SBR, >dispersión del QT, alternancia de la onda T o los
pospotenciales determinados por el electrocardiograma de señal promediada, no tienen tanta
facilidad de empleo y los resultados tampoco superan a los obtenibles con la determinación de la
Fr.Ey.
El estudio prospectivo ATRAMI[51] (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction), con
1071 pacientes, demostró que los indicadores de actividad vagal reducida, como la <SBR y la VFC
permiten predecir con mucha seguridad mayor mortalidad después de IM. En especial cuando la
Fr.Ey. está descendida, la <SBR identifica a una gran número de pacientes en alto riesgo de
mortalidad cardiaca y por arritmia que pueden beneficiarse con la colocación del CDI.
En pacientes que han padecido un IM, hay diversos estudios que muestran que las extrasístoles
frecuentes - o sea más de 10 por hora - y las arritmias complejas, se asocian con riesgo aumentado
de MS. Singh y col.[52] encontraron en 674 pacientes con IC (la mayoría por haber padecido un IM)
que la TVNS no predice independientemente MS.
En pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica, se encuentra frecuentemente TVNS (18 al
48%). En casos con Fr.Ey. muy disminuida, Doval y col., en el estudio GESICA-GEMA[53],
demostraron que la TVNS es un marcador independiente de MS, y que su ausencia indica una baja
probabilidad de la misma.
Tratamiento medicamentoso de las arritmias ventriculares

[54-56]
Evidentemente los resultados negativos del CAST I (Cardiac Arrhythmia Supression Trial) y
del CAST II han creado fundados temores con el uso de antiarrítmicos de clase I (flecainida,
encainida y moricizina) por el demostrado aumento de la mortalidad que provocan . En cardiopatía
isquémica la encainida y la flecainida tienen mayor número de casos fatales que la moricizina. Con
estas drogas de clase I el mecanismo en los casos fatales es la proarritmia. Por estas razones deben
considerarse proscriptos los antiarrítmicos clase I en la IC.
La amiodarona es practicamente la única droga antiarrítmica que actualmente se prescribe para
las arritmias ventriculares en nuestro país. Puede ser usada por vía endovenosa para el tratamiento
de fibrilación auricular (F.A) y TV, y por vía oral para la extrasistolia ventricular y la TV no sostenida.
336
[57]
Además hemos visto en el Capítulo 16 que el estudio GESICA llegó a la conclusión que la
amiodarona es un tratamiento confiable y efectivo, que reduce mortalidad e internaciones por IC - en
casos severos - independientemente de la presencia de arritmias ventriculares complejas. Este
[33,34]
aspecto, el de reducción de la mortalidad, no ha sido corroborado en el estudio CHF-STAT ..
[58]
El estudio CHF-STAT ha señalado el significativo potencial de la amiodarona para la conversión
espontánea de F.A en ritmo sinusal y que los pacientes que obtienen esa conversión presentan una
tasa de mortalidad mas baja que aquellos que no la consiguen. La droga previene la aparición de F.A
y reduce significativamente la respuesta ventricular en aquellos con F.A persistente. Tanto es asi que
los autores plantean el interrogante si la amiodarona, juntamente con el tratamiento convencional, no
debe ser considerada droga de primera linea en aquellos pacientes que tienen IC y F.A.
[59]
Para Singh el uso de drogas antiarrítmicas para disminuir la MS no ha logrado mejorar la
sobrevida. En el año 1997 señalaba que los estudios en pacientes tratados con CDI permitirán saber
si la reducción de la MS
Tabla 19-V Ensayos clínicos mayores de BB en IC significará reducción de la
Estudio Pobl. Droga (-)Mort (-)MS muerte global en la IC
[60]
BHAT-CHF 710 Propranolol 27%(p<0,05) 28%(p<0,05) Bello y Massie dicen
MERIT-HF 3.991 Metoprolol 34%(p=0,0062) 41%(p=0,0002)
que pese a que la
CIBIS II 2.647 Bisoprolol 34%(p=0,0001) 44%(p=0,0011)
amiodarona es
US Carvedilol 1.094 Carvedilol 65%(p<0,001) 55%(p=0,001)
COPERNICUS 2.289 Carvedilol 35%(p=0,0014) NP
relativamente segura para el
BEST 2.708 Bucindolol 8%(NS) 11%(NS) control de arritmias en
pacientes con IC, su papel
NP: No Presentada; NS: No Significativa. (-)Mort: menos mortalidad. es incierto, dado que en tres
(-)MS: menos Muerte Súbita de cuatro grandes estudios
se concluye con que no
afecta la mortalidad. Que algunos subgrupos puedan beneficiarse es especulativo. Según esos
investigadores en pacientes con TVS o en aquellos que han sobrevivido un episodio de MS, el CDI
puede ser una estrategia más efectiva.
[61]
Sim y col realizaron un metanaálisis de 15 ensayos aleatorizados sobre amiodarona en la
prevención de MS, y vieron que la droga redujo la mortalidad por MS entre 10 y un 19%. Los autores
señalan que una misma reducción de riesgo se observa en pacientes después de IAM, con IC o con
arritmia clinicamente evidente.
[62]
Otro importante estudio sobre amiodarona en la Argentina es el EPAMSA (Estudio Piloto
Argentino de Muerte Súbita y Amiodarona), que investigó los efectos de la droga sobre mortalidad en
pacientes con disfunción ventricular izquierda (Fr.Ey. < 35%) , y arritmias ventriculares complejas
asintomáticas. Reclutó 127 pacientes, recibiendo 66 amiodarona y 61 placebo y la amiodarona redujo
significativamente mortalidad total y mortalidad por MS.
En definitiva ciertos pacientes con IC que presentan arritmias ventriculares complejas y
potencialmente peligrosas pueden ser tratados con amiodarona, que disminuirá las arritmias y
probablemente la mortalidad. Es con ese argumento que algunos cardiólogos usan la droga en forma
profiláctica, aún cuando las arritmias no sean importantes. Recordemos que es un medicamento no
[63]
exento de efectos colaterales. Para Farré y col. los resultados de los ensayos aleatorizados
considerados en conjunto no sustentan el uso sistemático preventivo de la amiodarona en pacientes
con daño miocárdico con riesgos de MS. Estos investigadores señalan que la amiodarona puede ser
usada sin mayores riesgos en pacientes con disfunción ventricular izquierda, siendo la droga de
elección cuando deba usarse un antiarrítmico en esas circunstancias.
Además de la amiodarona en estos últimos años han sido propuestos el d-sotalol y la dofetilida. El
[64,65]
estudio SWORD (Survival with Oral d-sotalol) investigó la hipótesis de que la administración oral
de d-sotalol reduciría la mortalidad en pacientes que habían padecido un infarto de miocardio y
presentaban una Fr.Ey. <40% . Se incluyeron separadamente casos considerados recientes (6 a 42
días, N° 915) y remotos (>42 días, N° 2.206), en relación al momento del IAM;. el ensayo se
interrumpió cuando se llegó al punto estadístico indicativo de peligro . La mortalidad fue mayor en el
grupo remoto con Fr.Ey entre 31 y 40 %. No se encontraron torsade des pointes u otros indicadores
de mecanismos proarrítmicos. El aumento de mortalidad con d-sotalol fue secundario a aumento de la
muerte presumiblemente arrítmica.
[66]
El estudio DIAMOND (Danish Investigation of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide trial) reclutó
1.516 pacientes con IC por miocardiopatía isquémica y no isquémica, a los cuales añadió dofetilide
337
al tratamiento convencional. El seguimiento fue de una año. La droga no tuvo efectos sobre la
mortalidad por toda causa, y se observó una probable asociación con proarritmia.
Quizás se olvida en la práctica diaria - en pacientes con IC con arritmias ventriculares - el papel
beneficioso que desempeñan los bloqueantes beta-adrenérgicos. Debe recordarse que los
bloqueantes beta prescriptos luego de IAM mejoran la sobrevida. Los bloqueantes beta tienen
muchas propiedades que contribuyen a su efecto antiarrítmico incluyendo su efecto antiadrenérgico y
prevención de FV. Los estudios de prevención secundaria en infartados sugieren un potente efecto
[68]
antiarrítmico de los BB[67]. Gottlieb y col. revisaron los registros clínicos de 201.752 pacientes con
infarto de miocardio resumidos por el Cooperative Cardiovascular Project y compararon la mortalidad
entre tratados y no tratados con BB durante los dos años posteriores al IAM (solamente el 34% de los
pacientes recibieron BB): La mortalidad fue menor en los tratados con BB. Cuando el IAM no tuvo
complicaciones la mortalidad se redujo en un 40% con BB, tanto en IAM transmural como en IAM sin-
Q. Ver Tabla 19-V
[69]
Para Andresen y col. no se puede comprender porqué tanto en EE UU como en la mayoría de
los paises europeos solo un reducido 40% de los pacientes que han padecido un IAM son tratados
con BB. Señalan que aún en casos de TV sostenida o FV la droga mejora la sobrevida, y que los BB
deben ser usados como tratamiento de base en los pacientes con riesgos de MS.
El tratamiento de las arritmias ventriculares en la IC se hace con amiodarona, aunque debe darse
lugar a los BB que bien pueden ser parte del tratamiento básico.
Cardiodesfibrilador Implantable (CDI)

Para aquellos reanimados que tuvieron un paro cardíaco por TV o fibrilación ventricular (FV) el
tratamiento de elección actual es el cardiodesfibrilador implantable (CDI). En ciertos casos de TV
puede intentarse la ablación quirúrgica o por cateterismo.
En el Capítulo 16 hemos revisado los estudios CASH, CIDS y AVID sobre cardiodesfibriladores
implantables (CDI).
Recordemos que en el estudio AVID[70] se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostró claras
ventajas por lo cual el estudio fue prematuramente detenido. El CDI mejoró la sobrevida a tres años
(75,4% vs 64,1%), que implica una significativa reducción de mortalidad del 31%, siendo el resultado
independiente de la edad o del tipo de arritmia. Luego de esa presentación en el año 1997, en
análisis posteriores, se constató que el efecto beneficioso en la sobrevida del CDI no se observa en
los pacientes con Fr.Ey.>35%[71,72].
Si bien los resultados del CASH y del CIDS no mostraron diferencias significativas con respecto a
mortalidad, un meta-análisis de Connolly y col.[73], sumando las poblaciones de esos dos estudios
más la del AVID, demostró con el CDI una reducción del 28% del riesgo de muerte que es debida a
una merma de las muertes por arritmias (el 50% de las muertes es por arritmias).
El estudio CABG-PATCH (Coronary Artery Bypass Graft-Patch)[74] investigó los resultados del uso
profiláctico del CDI en pacientes con alto riesgo de arritmias ventriculares después de cirugía de
bypass coronario. Se seleccionaron para el estudio a 900 pacientes, de los cuales 446 recibieron el
CDI y 454 no lo recibieron. Para ser elegidos debían tener una Fr.Ey.=<35%, ser menores de 80
años, y no presentar anormalidades en el ECD de señal promediada. El seguimiento promedio fue de
32±16 meses. Los pacientes no podían recibir drogas para arritmias ventriculares asintomáticas.
Luego de 32 meses hubo 101 muertes en el grupo CDI y 95 en el grupo control. Las muertesde causa
cardiaca fueron 71 en el grupo CDI y 72 en el grupo control, o sea sin diferencias. La sobrevida no fue
mejorada por el uso profiláctico del CDI en el momento del bypass coronario.
En el ensayo MADIT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial)[49], se evaluó el uso

profiláctico de un desfibrilador cardioversor, comparándolo con tratamiento médico convencional, con
respecto a reducción de mortalidad en 196 pacientes que habían padecido un IM, y que presentaban
baja Fr.Ey. y episodios asintomáticos de TVNS. Se realizó un seguimiento promedio de 27 meses.
Hubo 15 muertes en el grupo desfibrilador y 39 muertes en el grupo de tratamiento médico (p=0,009).
…..Una investigación sobre si el estudio electrofisiológico, guiando la conducta terapéutica, disminuye
la prevalencia de MS en pacientes coronarios, se realizó en el MUSTT (Multicenter Unsustained
Tachycardia Trial Investigation)[50]. Se estudiaron 704 pacientes con enfermedad coronaria, con Fr.Ey.
<=40%, con TVNS asintomática (que se presentó más allá de 4 días después de IM) a los que se les
indujo TVS en el estudio electrofisiológico. En los que fueron inducidos se instituyó al azar tratamiento
antiarrítmico guíado por estudio electrofisiológico, o no tratamiento.. Si en la prueba electrofisiológica
(tomando una droga) mostraba no inductibilidad o taquiarritmia inducible de menos de 15 complejos,
338
la droga empleada podía ser usada para el tratamiento a largo plazo. Al principio cuando fallaban tres
drogas los pacientes eran asignados a CDI, pero después de enrolar 358 pacientes, se procedió a
implantar el cardiodesfibrilador cuando fallaba una sola droga. 351 pacientes fueron asignados a
tratamiento guiado por estudio electrofisiológico, y el 46% recibió un CDI, el 26% antiarrítmicos clase
I, 10% recibieron amiodarona y 9% sotalol. Después del seguimiento las tasas a 5 años de paro
cardiaco o muerte por arritmia entre el brazo sin tratamiento y el con tratamiento guiado por el estudio
electrofisiológico fueron 32% y 25%, respectivamente (p=0,04). La mortalidad total a 5 años en los
mismos dos grupos fue de 48% y 42% respectivamente (p=0,06). Entre los pacientes asignados a
tratamiento guiado electrofisiológicamente, la tasa de mortalidad a 5 años de los que recibieron CDI
fue del 9%, contra 37% de aquellos que no lo recibieron (p<0,001), sugiriendo fuertemente que las
diferencias marcando beneficios se deben al implante del cardiodesfibrilador..
El MADIT II[28] reclutó a aproximadamente 1.200 (planeados 1.232) pacientes con IM, que tenían
una Fr.Ey. <=30% y >9 extrasístoles ventriculares por hora en el monitoreo Holter, y los distribuyó al
azar en un grupo control de tratamiento médico, o un grupo con el desfibrilador implantable, sin uso
de agentes antiarrítmicos. Se excluyeron los pacientes con altos riesgos de arritmias, por
interpretarse que todos ellos debían recibir el CDI. El 70% de los pacientes de ambos grupos estaban
recibiendo bloqueantes beta-adrenérgicos. Después de 20 meses de seguimiento hubo una reducción
absoluta de la mortalidad de 5,6% en el grupo que recibió al azar el CDI (P=0,016), que implica una
reducción del riesgo de muerte del 31%. Al concretarse esa última cifra, el estudio fue interrumpido
En la Tabla 19-VI pueden verse los estudios aleatorizados realizados y en marcha de colocación
de CDI[75]. Obsérvese que los estudios DEFINITE y SCD-HeFT están en marcha, sin conocerse
resultados
Son importantes las conclusiones del estudio DAVID (The Dual Chamber and VVI Implantable
Defibrillator Trial)[76]. En este ensayo se colocó un marcapaso bicameral y cardiodesfibrilador en 506
pacientes que tenían una indicación estándar de
…El marcapaseo ventricular en pacientes
colocación de CDI, una Fr.Ey. <=40% y no
que no lo necesitan empeora la IC al crear
indicación de marcapaseo antibradicardia. Luego
asincronismo en el corazón
del implante los pacientes fueron asignados al
azar a marcapaseo ventricular VVI a una
frecuencia de 40/m (256 pac.) o DDDR con una frecuencia más baja de 70/m (DDDR-70, 250 pac.).
Todos los pacientes recibían tratamiento farmacológico completo por su IC. El punto final fue una
combinación de muerte y primera internación por IC. El seguimiento medio fue de 8,4 meses. El
resultado fue que el grupo VVI-40 no presentó muerte o internación por IC, luego de un año, en el
84% de los casos, mientras que el porcentaje fue del 73% en el grupo DDDR-70, permitiendo concluir
con que los pacientes con baja Fr.Ey. que requieren un CDI, el marcapaseo bicameral aumenta el
riesgo de alcanzar el punto final, comparando con lo que ocurre con el marcapaseo ventricular de
resguardo. A una conclusión similar arribó el MADIT II. Quiere decir que el CDI debe ser programado
de forma tal que sea mínimo el marcapaseo ventricular y, si es necesario el marcapaseo, debe
considerarse como mejor opción el marcapaseo biventricular. (Ver más adelante ReS en el
tratamiento de la IC)
La prevalencia de la fibrilación auricular (F.A) en pacientes con IC va de menos del 10% en los de
clase funcional I de la NYHA, a aproximadamente el 50% de los de clase IV. Los factores que
intervienen en la fisiopatología de la IC y factores mecánicos y eléctrofisiológicos locales propician la
aparición de F.A, la cual implica una complicación y agravación de la IC. Interviene el agrandamiento
y remodelamiento anatómico y eléctrico auricular, y la afectación de las miofibrillas auriculares por la
taquicardia y las catecolaminas[77].
La F.A exacerba la IC y la IC promueve la aparición de F.A. La fibrilación auricular no debe ser
considerada como un simple espectador, dado que es muy probable su participación activa en el
desarrollo del síndrome. Asi lo comprobaría su incidencia del 31%, y que en el 5% de los casos se
presenta como única etiología[78].
En ambos sexos la aparición de F.A es predicha por la edad avanzada, la presencia de
hipertensión arterial y diabetes, las valvulopatías y la IC[79]. Es decir que los factores de riesgo para
enfermedades cardiovasculares predisponen a la F.A.
La IC y la F.A son ambas consecuencia de la presencia de enfermedad estructural cardiaca.
Cuando la F.A se acompaña de alta respuesta ventricular, la taquicardia tiende a inducir mayor
[80]
morbimortalidad. La fibrilación auricular (F.A) se presenta en el 15 al 30% de los pacientes con IC .
La prevalencia de la F.A en pacientes con IC es del 10% en pacientes de clase II (NYHA) y del 40%
339
en pacientes de clase IV. La mayor edad implica mayor incidencia de F.A. La incidencia de F.A. en la
IC aumenta con el estadio de la enfermedad y con la edad del paciente, variando entre el 10% en el
estudio SOLVD (IC leve a moderada, edad promedio 60 años) a 30 % en el estudio ELITE II (Leve a
moderada, promedio 73 años); y a 50% en el estudio CONSENSUS[81].
La disminución del llenado ventricular a consecuencia de la F.A es de aproximadamente el 25%,
por pérdida de la contracción auricular. Si a ello se le une una alta frecuencia cardíaca resulta en una
caída importante del VM, motivando una descompensación hemodinámica importante. Además se
crean las condiciones para la formación de trombo auricular y por ende riesgo de tromboembolismo
sistémico. Sin embargo en casos de IC leve a moderada los estudios en las poblaciones del V-HeFT
[82]
I y II no denotaron aumento de morbimortalidad por la presencia de F.A . Contrariamente, en un
estudio retrospectivo del SOLVD se concluye que la presencia de F.A. se asocia con mayor riesgo de
mortalidad por toda causa, principalmente por falla cardíaca. En este y otros estudios se obtuvieron
datos que sugieren que la F.A. contribuye a la progresión de la IC[39,83].
En los estudios recientes se ha visto que la F.A es un factor de riesgo independiente de mayor
morbimortalidad[84-86]. ACTUALIZACIÓN 28/07/035
Además se asocia con aumento de riesgo de embolia periférica y puede contribuir al deterioro
hemodinámico por la rápida respuesta ventricular y por la pérdida de la contracción auricular (patada
auricular). ACTUALIZACIÓN 28/07/036
[87]
Pardaens y col. , estudiaron el consumo máximo de oxígeno en relación a la presencia de F.A en
IC avanzada, en una población inicial de 243 pacientes pretrasplante de los cuales se seleccionaron
111 (solamente hombres), y se excluyeron las valvulopatías, la hipertensión pulmonar primaria, las
congenitopatías, los casos con marcapaso colocado, los con aleteo auricular, y los que no pudieron
cumplir la prueba de ejercicio. El resultado fue que en los pacientes con IC severa la F.A se asocia
con una disminución del 20% del consumo máximo de oxígeno, sugiriendo que la contracción
auricular o el ritmo regular, o ambos, son críticos para mantener VM y desempeño ante ejercicio.
Una de las razones invocadas para restablecer el ritmo sinusal en pacientes con F.A es el control
de la frecuencia cardíaca apropiada. Se conoce el efecto desfavorable de la taquicardia sobre el
desempeño ventricular, tanto es asi que se han observado casos de miocardiopatía originada por
[88]
taquicardia . También es probable que el ritmo irregular contribuya a provocar o agravar la
[89-91]
disfunción ventricular .
La conversión eléctrica de la F.A en ritmo sinusal se logra en casos agudos, y también en la F.A
crónica, debidamente premedicada con anticoagulantes. El mantenimiento del ritmo sinusal luego de
cardioversión puede lograrse con amiodarona y eventualmente con sotalol.
La amiodarona se ha mostrado efectiva en la F.A, disminuyendo la frecuencia cardíaca y
manteniendo el ritmo sinusal por mas de un año en el 50% de aquellos pacientes en los cuales otros
tratamientos fueron inexitosos. La digital, además de su efecto inotrópico leve, bradicardiza
favorablemente en caso de F.A. Los BB contribuyen a reducir la frecuencia cardíaca, siendo muy
útiles en este y otros aspectos.
Una droga de actualidad es la dofetilida[92]. Es bloqueadora específica del componente rápido de la
corriente de potasio (Ikr) hacia fuera rectificadora retardada y representa la primera droga con
propiedades relativamente puras de clase III que ha sido autorizada por la FDA.. En el miocardio
auricular la dofetilida prolonga el potencial de acción y el período refractario efectivo, casi más del
doble que en el miocardio ventricular, aunque la prolongación de la duración del potencial de acción
5
La presentación de FA en pacientes con IC se asocia con aumento de la mortalidad
(estudio Framingham). Hay un estudio que también señala efectos adversos de la FA
(Pozzoli M, JACC 1998) mientras otro no los encuentra (Yu WC, JACC 1997). La FA
puede ser un factor causal a través de la pérdida del transporte auricular, la respuesta
ventricular acelerada y el tromboembolismo. Wang TJ, Larson MG, Levy D, Vasan RD,
et al: Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint
influence on mortality. The Framingham Heart Study. Circulation 2003;107:2920-25
6
El tratamiento con IECA (enalapril) reduce marcadamente el riesgo de desarrollo de
fibrilación auricular en pacientes con IC. Vermes E, Tardif J-C, Bourassa MA, Racine
N, Levesque S, White M, Guerra PG, Ducharme A.: Enalapril decreases the incidence
of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfucntion. Insight from the
estudies of left ventricular dysfunction (SOLVD) trials. Circulation 2003;107:2926-31
340
monofásico y del período refractario es idéntica en la aurícula y en el ventrículo. La droga reduce la

frecuencia cardiaca y prolonga la recuperación del nódulo sinusal en la aurícula aislada.
La droga ha sido usada en la conversión de la fibrilación y aleteo auricular. Norgaard[93] logró
conversion farmacológica a ritmo sinusal de la fibrilación auricular en el 30% y del aleteo auricular en
el 64% usando dofetilida (contra 0% y 4% respectivamente en grupo placebo). Dos ensayos
aleatorizados han aportado datos sobre el uso de la droga en la fibrilación auricular: son el SAFIRE-
D[94] y el EMERALD[95], que se unen a investigaciones anteriores realizadas en el DIAMOND[66].
El estudio SAFIRE-D incluyó 325 pacientes con F.A persistente, que en su mayoría tenían
afectación estructural cardiaca mostrando el 40% de ellos una Fr.Ey. deprimida. El 90% de los
pacientes era de clase funcional (NYHA) I-II. Al 3er. día de administrada la droga hubo un 32% de
conversión a ritmo sinusal contra un 1% del grupo placebo (p<0,001). El EMERALD incluyó 535
pacientes con F.A o aleteo auricular persistentes. La dofetilida se mostró más eficaz que el sotalol en
conversion a ritmo sinusal. En el DIAMOND-CHF[66], de los 391 pacientes con F.A pasaron a ritmo
sinusal con dofetilida el12% a 1 mes y el 44% a los 12 meses mientras que en el grupo placebo el
porcentaje fue 1% a 1 mes y 13% a 12 meses.
En oportunidades la frecuencia cardíaca permanece elevada, mostrándose refractaria a las drogas
mencionadas, o se reiteran los episodios de F.A paroxística. En estos casos la sintomatología se
hace intensa con palpitaciones intensas e irregulares que son angustiantes y que alteran
sicológicamente al paciente, y que van acompañadas de marcada fatigabilidad, o signos de deterioro
hemodinámico. Puede entonces recurrirse a la ablación de la unión AV, con colocación de marcapaso
[96,97]
definitivo .
[98]
Morady y col. han empleado un procedimiento de modificación del nodo AV con radiofrecuencia
en pacientes con F.A y frecuencia ventricular incontrolable, y han obtenido un excelente control en
reposo y durante ejercicio. Observaron una significativa mejoría de la función ventricular sobre todo
en portadores de miocardiopatía dilatada. En un 10% de los procedimientos se presentó bloqueo AV
completo, debiendo colocarse marcapaso. En el 11% de los pacientes se procedió directamente a
ablación de la unión AV y colocación de marcapaso.
[99]
Brignole y col. han realizado un estudio aleatorizado controlado en 66 pacientes con IC y F.A, a
quienes trataron con ablación o con drogas (tratamiento convencional de digital, diuréticos e IECA de
la IC y amiodarona o sotalol como antiarrítmicos). La población estudiada fue heterogénea y
presentaba una frecuencia ventricular relativamente alta que causaba síntomas importantes de IC.
Después de un seguimiento de 12 meses llegaron a la conclusión que en esos pacientes el
tratamiento de ablación y marcapaso es efectivo y superior al tratamiento con drogas en el control de
los síntomas, pero que su eficacia parece menor que la observada en otros estudios no controlados.
El desempeño cardíaco no se modificó con el
procedimiento. No hubo mejoría con respecto a Para Scheinman y Morady[101, 102]
capacidad para ejercicio. la ablación del nodo AV mejora la
[100]
Scheinman en una Editorial, comenta el calidad de vida, la capacidad
trabajo de Brignole destacando la conclusión que funcional (Clase de la NYHA) y la
la ablación no confiere especial beneficio función ventricular. Pero la
comparada con la reducción de la frecuencia desventaja es la necesidad de
cardíaca lograda con drogas. No hubo diferencias
en mortalidad por toda causa o por MS entre
marcapaso de por vida y el riesgo de
ambos grupos. Entonces la ablación estaría embolismo. El procedimiento estaría
reservada para aquellos pacientes invalidados por indicado en pacientes sintomáticos
una sintomatología compleja provocada por la con FA y frecuencia cardiaca
arritmia. incontrolable (refractaria a distintas
Después de la ablación del nodo AV en caso drogas, incluida amiodarona), que
de fibrilación auricular e IC, puede aparecer
presentan signos de miocardiopatía
insuficiencia mitral en algunos pacientes. La
regurgitación aparece inmediatamente después inducida por taquicardia.
del procedimiento y probablemente se deba al
marcapaseo desde el apex ventricular derecho el cual produciría cambios en la complianza ventricular
izquierda, disminuyendo cuando se estimula desde el tracto de salida del VD[103]. Como consecuencia
341
del marcapaseo ventricular derecho se produce movimiento paradójico del tabique interventricular que
acarrea disminución del VM[104]. ACTUALIZACION 28/07/037
Para Saxonhouse y Curtis[105] hay dos formas de manejo de los pacientes con fibrilación auricular
recurrente, consistentes en restaurar y mantener el ritmo sinusal por medio de la cardioversión y
luego el uso de antiarrítmicos, o simplemente controlar la frecuencia cardiaca. Hacen una revisión del
tema y citan a los estudios PIAF, STAF, AFFIRM y RACE.
El estudio PIAF (The Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation)[106], demostró en 252
pacientes con F.A sintomática y persistente (se excluyeron pacientes con IC clase IV, con síndrome
coronario agudo, enfermedad del nodo sinusal, WPW, cirugía reciente, embolismo en los últimos tres
meses, miocardiopatía hipertrófica, tratamiento con amiodarona en los últimos 6 meses, disfunción
tiroidea aguda, marcapaso, embarazo y contraindicación de tratamiento anticoagulantes) que luego
de un año de seguimiento, tanto la restitución del ritmo como el control de la frecuencia son
comparables con respecto a mejoría sintomática, aunque el desempeño durante ejercicio fue mejor
con el control del ritmo, pero como contrapartida resultó en mayor número de internaciones.
[107]
El estudio STAF (The Strategies of Treatment in Atrial Fibrillation) aleatorizó a 200 pacientes
con F.A a una estrategia de control de la frecuencia ventricular versus otra de cardioversión y
mantenimiento del ritmo sinusal.. Las conclusiones fueron similares a las del estudio PIAF. Pero hubo
una alta tasa de fracaso en mantener el ritmo sinusal en pacientes del grupo cardioversión. Sin
embargo hubo un solo evento (ACV después de cardioversión) en los mantenidos en ritmo sinusal
contra 18 eventos en los pacientes que se mantenían con F.A.
De gran importancia han sido los resultados del estudio AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up
Investigation of Rhythm Management Investigators)[108](Tabla 19-VII) . Se estudiaron 4.060 pacientes
con F.A, de edad promedio 69,7±9,0
años, con antecedentes de HTA el En el AFFIRM solo el 10% de los pacientes
70,80% y de enfermedad arterial padecía disfunción ventricular izquierda
coronaria el 38,2%. En 3.311 pacientes significativa, o sea que sus resultados no
se tomaron ecocardiogramas y en ese pueden ser aplicados a la población de
estudio hubo agrandamiento auricular
pacientes con IC y FA, quienes tiene una
izquierdo en la población investigada en
el 64,7%, y depresión funcional mayor cantidad de eventos y en los cuales
ventricular en el 26%.. Se separaron dos debe repararse en la acción farmacológica de
grupos: un grupo donde se intentó los antiarrítmicos y la respuesta a los
mantener el ritmo sinusal, usando mismos[110]. Un nuevo estudio es necesario
drogas antiarrítmicas (amiodarona, para aclarar estos aspectos cuestionados, El
disopiramida, flecainida, moricizina, estudio AF-CHF[110] plantea como hipótesis
procainamida, propafenona, quinidina, primaria que le restitución y posterior
sotalol, dofetilida y combinaciones de mantenimiento del ritmo sinusal reduce la
estas drogas, con autorización del uso mortalidad cardiovascular en pacientes con FA
de cardioversión cuando fuere
e IC, comparando con el resultado de controlar la
necesario); y otro grupo procurando
frecuencia cardiaca
mantener dentro de una rango normal a
la frecuencia cardiaca (bloqueantes beta-adrenérgicos, antagonistas cálcicos, digoxina, y
combinaciones de esas drogas); la frecuencia debía ser menor de 80 latidos por minuto en reposo y
110 latidos por minuto en esfuerzo (caminata de 6 minutos).. En esa población hubieron 365 muertes
entre los pacientes asignados a control de ritmo y 310 muertes en los asignados a control de
frecuencia cardiaca (mortalidad a 5 años 23,8% y 21,3%, respectivamente; p=0,08 o sea datos
estadísticamente no significativos). Más pacientes del grupo de control de ritmo necesitaron
internación, y más efectos adversos de las drogas se presentaron en el grupo de control de ritmo. En
7
.- En pacientes con enfermedad del nódulo sinusal el marcapaseo con modo DDDR
aumenta el riesgo de internación por IC en 2,6 veces. El modo VVIR actuando el 80%
del tiempo también mostró un significativo riesgo de internación por IC. La
desincronización como consecuencia del marcapaseo desde el ápex ventricular
derecho, aun cuando se mantenga la sincronía AV, aumenta el riesgo de IC y de FA
en pacientes con enfermedad del nódulo sinusal y duración del QRS basal normal.
Sweeney MO, Hellkamp AS, Ellenbogen KA, Greenspon AJ, Freedman RA, Lee KL,
Lamas GA, for the Mode Selection Trial (MOST) Investigators. Circulation
2003;107:2932-37
342
ambos grupos la mayoría de los ACV ocurrieron cuando la warfarina había sido interrumpida o
cuando el RIN estaba por debajo de los niveles aconsejados.
Del estudio AFFIRM surge la conclusión de que el manejo de la F.A con control de ritmo no
logra mayor sobrevida que la estrategia de controlar la frecuencia cardiaca, y aún que hay
mayores ventajas con esta última por el menor riesgo de efectos adversos de las drogas.
En el estudio RACE (Rate Control Versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial
Fibrillation)[109] se reclutaron 522 pacientes con F.A persistente después de una cardioversión
eléctrica previa, los que fueron aleatorizados a recibir tratamiento apuntado a control de frecuencia o
a control de ritmo. Los de control de frecuencia recibieron anticoagulantes y medicación para
mantener la frecuencia cardiaca en valores normales. Los pacientes para control de ritmo recibieron
cardioversiones seriadas y drogas antiarrítmicas y anticoagulantes. El punto final fue una combinación
de muerte por causas cardiovasculares, IC, complicaciones tromboembólicas, sangrados, colocación
de un marcapaso y severos efectos adversos de las drogas. Hubo un seguimiento de 2,3±0,6 años. El
punto final se presentó en el 17,2% en el grupo control de frecuencia y en 22,6% en el grupo de
control de ritmo. La conclusión fue que el control de frecuencia no es inferior al control del ritmo para
la prevención de muerte y morbilidad por causas cardiovasculares y puede ser un tratamiento
adecuado en pacientes con recurrencia de fibrilación auricular persistente después de cardioversión
eléctrica.
Estos estudios, AFFIRM y RACE, asi como los previos PIAF y STAF, son importantes para
establecer conductas en pacientes con F.A. Pero debe tenerse en cuenta que no se tratan de
poblaciones con IC predominante, por lo cual la estrategia puede variar cuando se plantea
inestabilidad hemodinámica o descompensaciones severas.
. La existencia de nuevas drogas[111], como la ya mencionada dofetilida, la dronedarona[112] y la
azimilida[113], pueden modificar la estrategia de manejo de los pacientes con IC que presentan F.A.
Cuando no hay IC, para la conversión medicamentosa de la F.A de reciente comienzo los
antiarrítmicos de clase I-c han demostrado ser los más eficaces. En la F.A persistente tanto la ibutilida
intravenosa(droga de Clase III) como la dofetilida por boca, se han mostrado superiores a placebo
para lograr la conversión a ritmo sinusal. La dofetilida es más efectiva que el sotalol para mantener el
ritmo sinusal en pacientes que han padecido F.A . Las drogas como sotalol y dofetilida tiene menos
efectos adversos que la quinidina. En pacientes con enfermedad cardiaca orgánica la flecainida, la
propafenona y el d,l-sotalol son las drogas de elección inicialmente, dada su eficacia razonable y baja
incidencia de efectos colaterales adversos, asi como de toxicidad.
Pero tratar a pacientes con IC por su F.A es dificultoso por las perturbaciones electrofisiológicas
asociadas, y los efectos proarrítmicos e inotrópicos negativos de las drogas antiarrítmicas. En
pacientes que han padecido IM, el d,l-sotalol, la dofetilida y la amiodarona no han mostrado efectos
adversos sobre la sobrevida. Lo mismo puede decirse en caso de IC. En el CHF-STAT[58] la
amiodarona bajó la frecuencia de aparición de F.A y mejoró la Fr.Ey. a través del tiempo, y hubo
menor mortalidad en los que se produjo la conversión por amiodarona de la F.A a ritmo sinusal. En el
estudio DIAMOND[66] la dofetilida disminuyó las reinternaciones por IC. Los efectos no perjudiciales
sobre sobrevida y favorables hemodinámicamente de la amiodarona y la dofetilida en pacientes con
IC han hecho que se considere a estas drogas como agentes antiarrítmicos de elección. En este
sentido, después de IM puede sumarse el sotalol a las drogas mencionadas aparte de las
mencionadas, puede incluirse al sotalol.
Los pacientes con IC y con F.A persistente sobreagregada, deben ser anticoagulados, y esta
indicación es ineludible cuando han habido accidentes tromboembólicos previos.
Los pacientes con hipotensión severa, IC o angina asociadas a la F.A deben ser cardiovertidos
eléctricamente de inmediato. Este procedimiento tiene un éxito del 85 al 90%[114-116].
El desfibrilador atrial implantable (atrioverter) ha sido colocado en un número limitado de pacientes
con F.A paroxística[117]. Podría tener indicación en caso de F.A paroxística reiterativa en pacientes
con IC.
Tratamiento eléctrico de la IC
Se ha propuesto el tratamiento de la IC por medio de la estimulación eléctrica. Los primeros
[118]
estudios indicaron beneficios con el marcapaseo de ventrículo derecho (VD), pero esos resultados
no fueron confirmados en estudios posteriores[119,120].
343
In 1994, Cazeau et al[121] comunicó el gran

beneficio obtenido con el marcapaseo
La teoría general es que la estimulación
biventricular en un paciente con IC refractaria con el marcapaso habrá de dejar sin
de clase IV por miocardiopatía dilatada con efecto el retardo electromecánico (y el
bloqueo de rama izquierda. Había estimulado componente mecánico depende del grado
simultáneamente ambos ventrículos con de afectación miocárdica), pero hasta
marcapaso tratando de obtener una ahora no ha sido comprobada. De ser
secuencia más fisiológica de despolarización, verdad esa teoría, la preexcitación
logrando según él mejor sincronismo aurículo- ventricular es entonces esencial para
ventricular y mejor sincronismo contrarrestar la demora en la activación
interventricular. La mejoría fue marcada, y el
del ventrículo izquierdo a consecuencia
paciente pasó a clase funcional II (NYHA).
Además había observado que la estimulación
del bloqueo de rama izquierda
secuencial AV derecha no aumentaba el VM ni reducía la PW, por lo cual se llegó a la conclusión que
los beneficios del marcapaseo dependen del sitio de estimulación y el tipo de trastorno de
conducción[122-125].
Blanc[122] observó que la presión arterial sistólica aumentó al estimular la pared libre ventricular
izquierda, combinadamente con el ápex de VD y Kass[123], en 18 pacientes con miocardiopatía
dilatada con IC de clase III-IV comparó los efectos hemodinámicoa agudos del marcapaseo desde VD
con los de marcapaseo biventricular, encontrando que el dP/dtmax y la presión de pulso aumentaron
significativamente con la estimulación de la pared libre del VI, pero no cuando se estimula
aisladamente el ápex de VD, o el septum interventricular (S-I).
La estimulación biventricular o Resincronización (ReS)consiste en una forma de marcapaseo
que cambia el grado de asincronía ventricular en pacientes con trastornos de conducción
intraventriculares[125,126]. Se obtiene al marcapasear desde más de un sitio ventricular; con lo cual se
consigue una secuencia de despolarización más fisiológica, como así también beneficios
hemodinámicos y antiarrítmicos..El marcapaseo biventricular (o ventrículo izquierdo única cámara) es
beneficioso en pacientes con IC, disfunción ventricular izquierda severa, miocardiopatía dilatada
(isquémica o idiopática), asociada a un trastorno mayor de conducción intraventricular, tal como
bloqueo de rama izquierda. ACTUALIZACIÓN 01/02/20048
La ReS mejora la secuencia de activación eléctrica provocando una contracción más coordinada
y eficiente[126-129]. También reduce el grado de insuficiencia mitral. En el corazón en insuficiencia, la
disfunción electromecánica está relacionada primariamente con el retraso electromecánico en la
activación ventricular izquierda y derecha, y también depende de la debilidad de la fuerza contráctil de
las fibras miocárdicas. .
El cambio en la activación eléctrica implica mejoría mecánica con una mejor coordinación de la
contracción ventricular izquierda. Diversos ensayos aleatorizados y observacionales han demostrado
la efectividad de la ReS ventricular. La alta incidencia de MS entre esos pacientes ha instado a
evaluar los beneficios de un sistema que combine la ReS con la cardiodesfibrilación.
Diversas investigaciones has demostrado que el marcapaseo biventricular, en pacientes con IC
con bloqueo de rama izquierda, aumenta la Fr.Ey., disminuye la insuficiencia mitral y mejora los
síntomas; pero hay desde un 30 a un 50% de pacientes que no responden[125-127]. La asincronía
ventricular puede persistir pese al marcapaseo. Un forma de reconocer esta asincronía, que
obstaculizara la respuesta a la ReS, es usando el estudio de Doppler color tisular. Una major
sincronía de activación ventricular izquierda, como puede evaluarse con el Doppler tisular, es
responsable de la mejoría funcional en el 50% de los casos que han recibido marcapaseo
biventricular, mientras que la disminución de la duración del QRS en el ECG no es útil para predecir
mejoría funcional, según Ansalone y col.[126].
8
.- El retardo de conducción del Bloqueo de rama izquierda (BLRI) altera el
funcionalismo ventricular, generando zonas de contracción precoz y tardía,
reduciendo el VM, y aumentando el Volumen de Fin de Sístole (VFS) y el estrés de
pared. El BLRI se presenta en el 30 al 50 % de los pacientes con IC avanzada, y es
premonitor de mayor mortalidad. Los trastornos de la contractilidad se acompañan
localmente de cambios tisulares moleculares, o sea que la asincronía contribuye a la
fisiopatología del proceso. Leclerq C, Hare JM: Ventricular resynchronization.
Circulation. 2004;109:296-299
344
Estudios realizados sobre ReS:

Los pacientes que más se
El estudio PATH-CHF (Pacing Therapies for
benefician por la ReS son los que Congestive Heart Failure)[127,130,131] se realizó
por presentar bloqueo de rama marcapaseo biventricular en 42 pacientes, de clase II-
izquierda (BLRI), tienen una IV de la NYHA, que presentaban un QRS>130 mseg
contracción tardía en sístole de la y frecuencia cardiaca (FC)>=55 lpm. El punto final
pared libre lateral de VI y combinado fue mejoría de clase funcional, calidad de
movimiento paradojal del septum vida, distancia en la prueba de la caminata de 6
interventricular. Al anticipar la minutos, el VO2 pico, el umbral anaeróbico y el
estimulación de la pared lateral número de internaciones. Se obtuvieron mejores
para hacerla sincrónica con la resultados positivos en la presión de pulso aórtica y
en el dP/dt máximo que con el marcapaseo
contracción auricular se crea una
convencional de ventrículo derecho, con mejoría de la
suerte de bypass eléctrico de la calidad funcional y de la calidad de vida.
rama izquierda, que ayuda a [123]
Tanto ese estudio, como el de Kass , indicaron
restituir los patrones normales de que los pacientes con bloqueo de rama derecha
despolarización y repolarización. (BLRD) y bloqueos difusos se benefician más con la
estimulación biventricular, o sea que el beneficio
agudo depende primariamente del lugar de estimulación y el tipo de enfermedad de conducción[125].
Hay tres defectos corregibles por marcapaseo, según Auricchio y Spinelli[125]: 1) la
asincronía entre la contracción del S-I y la pared libre del VI; 2) la falta de una secuencia de
conducción AV apropiada (en tiempo); 3) la presencia de insuficiencia mitral sistólica y
diastólica.
La coordinación adecuada de la contracción de la pared lateral con la del S-I mejora la efectividad
de la bomba. El consumo miocárdico de oxígeno disminuye en la ReS, mientras que la presión de
pulso arterial y el dP/dt aumentan un 180% y un 43%, respectivamente[132].
En el PATH-CHF II , en el que reclutaron 89 pacientes, los resultados fueron similares a los del
PATH-CHF original[133,134].
El InSync[135,136] fue un estudio aleatorizado, prospectivo, realizado en Europa y Canadá, de ReS
en pacientes con IC clase III (68%) y IV (32%), con una Fr.Ey. =<35% y una duración del QRS>=150
mseg. Los resultados fueron mas favorables que los que pueden verse con tratamiento
medicamentoso.
El MUSTIC (Multisite Stimulation in Cardiomyopathy)[136,137] investigó la seguridad y eficacia de la
estrategia de ReS en 58 pacientes con IC por miocardiopatía dilatada isquémica o no isquémica clase
III (NYHA), y asincronía ventricular. Fue el primer estudio aleatorizado que uso la vía venosa para la
colocación del electrodo de ventrículo izquierdo. A todos los pacientes se les implantó el marcapaso,
y fueron luego asignados al azar a marcapaseo activo o inactivo. Después de 12 semanas los grupos
fueron cruzados y permanecieron en esa forma 12 semanas mas. El marcapaseo biventricular mejoró
significativamente la distancia de la caminata de 6 minutos, y la calidad de vida y la clase funcional.
Fue marcadamente menor el número de reinternaciones
El segundo MUSTIC es el MUSTIC AF[136], que incluyó 43 pacientes con fibrilación auricular: se
les implantó un marcapaso biventricular VVIR versus un VVIR en VD, al azar . Los resultados fueron
similares a los observados con el MUSTIC, aunque algo menores.
El estudio MIRACLE (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation)[126,129,136,138] ha sido un
estudio aleatorizado, doble ciego, controlado en paralelo, planeado para evaluar la eficacia y
beneficios del tratamiento de ReS. Comenzó en el año 1998 e incluyó a 453 pacientes con IC clase
III-IV con una Fr.Ey.<=35% y una duración del QRS>=130 mseg, que fueron ubicados al azar en un
grupo de ReS cardiaca (228 pac.) o en un grupo control (225 pac.) durante 6 meses, manteniéndose
en ambos grupos el tratamiento de base de IC convencional. A los 6 meses los pacientes del grupo
control pudieron cruzarse a marcapaseo activo. Todos los pacientes fueron seguidos posteriormente
hasta Agosto del 2001. Los que estuvieron resincronizados lograron una significativa mejoría de la
calidad de vida (P=0,001), de la distancia alcanzada en la caminata de 6 minutos (P=0,005), de la
clase funcional de la NYHA (P<0,001), del tiempo de ejercicio en la banda sin-fin (P=0,001), del VO2
pico (P<0,01), y de la Fr.Ey. (P<0,001). Los resultados mostraron una mejoría general del estado de
IC. Además los resincronizados tuvieron menos internaciones y necesidad de tratamiento con drogas
endovenosas. La clase funcional mejoró en una clase , y esa mejoría se mantuvo durante 12 meses.
…..El MIRACLE fue complementado por el MIRACLE ICD[136,139], en el cual los pacientes elegibles
recibieron un CDI. Los requisitos fueron similares a los del MIRACLE, pero era necesaria la existencia
de indicación de CDI. 369 pacientes recibieron CDI y 182 fueron destinados al azar a constituir el
345
grupo control (CDI activo, ReS inactiva), y 187 el grupo ReS (CDI activo, ReS activa). A los 6 meses
el grupo ReS tuvo una mayor mejoría en calidad de vida (P=0,02) y clase funcional (P=0,007); un
mayor VO2 pico (P=0,04); y mayor duración del tiempo de ejercicio en banda sin-fin (P=0,0006), el
cual disminuyó en el grupo control. El resultado general fue casi idéntico al del MIRACLE
demostrando que los pacientes con IC e indicación de CDI se benefician con la ReS tanto como
aquellos que no requieren el CDI. El InSync ICD fue aprobado por la FDA en Junio de 2002.
El estudio CONTAK CD también estudió el efecto de la ReS en pacientes que requerían un
CDI[136,140]. Hubo un estudio que lo precedió, el VENTAK-CHF, que requirió toracotomía para la
colocación del CDI. 501 pacientes con IC recibieron el sistema de ReS, y 490 fueron aleatorizados en
el estudio. Los pacientes fueron de clase funcional II (NYHA) en el 33%, de clase III en el 58% y de
clase IV en el 9%. La Fr.Ey de los pacientes fue en promedio el 21%: Los pacientes presentaron BLRI
en el 57%, BLRD en el 13% y trastorno de conducción intraventricular en el 30% con una duración
promedio del QRS de 158 mseg,.. El punto final primario fue la combinación de mortalidad,
internaciones por IC y episodios de TV o FV, y el estudio mostró una tendencia no significativa a favor
del grupo ReS activa, pero el VO2, la caminata de 6 minutos y la calidad de vida fueron
significativamente mejorados. En los pacientes de clase funcional más severa, en el grupo ReS
activa; la mejoría fue comparable a la del estudio MIRACLE. El CONTAK CD fue aprobado por la FDA
en Mayo del 2002. La ReS consiguió importantes tendencias de beneficios, incluyendo un 23% de
reducción de la mortalidad, un 13% de reducción de internaciones por IC, una disminución del 26%
del empeoramiento de IC y una disminución del 9% en las descargas del CDI.
En el año 2000 comenzó el ensayo multicéntrico COMPANION (Comparison of Medical Therapy,
Pacing, and Defibrillation in Chronic Heart Failure)[136,141,142], con el objetivo de comparar los efectos
sobre mortalidad y morbilidad mayor del tratamiento farmacológico óptimo (TFO) con el tratamiento
de ReS cardiaca (TReS), o con el de ReS cardiaca más CDI (RC-CDI) en pacientes con IC avanzada.
La hipótesis fue que el TReS o TReS-CDI pueden reducir mortalidad y morbilidad mayor en sujetos
con IC en clase funcional III-IV (NYHA), con un ancho de QRS >=120 ms, por miocardiopatía
isquémica o no isquémica. Los pacientes fueron distribuidos al azar en tres grupos 1) TFO); 2)
ReS+TFO; y 3) ReS-CDI + TFO . El TFO fue diuréticos, IECA o BRA, BB y espironolactona con uso
opcional de digoxina, Las medicaciones concomitantes fueron IECA o BRA en el 92%, BB en el 68%
y espironolactona en el 55%. Punto final primario: Mortalidad por toda causa e internaciones por toda
causa:
El diseño del COMPANION indicaba El COMPANION es el primer ensayo
reclutar 2.200 pacientes, pero el estudio fue aleatorizado que muestra que la aplicación
interrumpido por el Comité de Monitoreo y de la ReS cardiaca disminuye la
Seguridad cuando sólo había alcanzado a
incluir a 1.520 pacientes, dada la eficacia
mortalidad significativamente .
superior en el punto final primario de los Entre pacientes con IC avanzada, el
brazos TReS y TReS-CDI. El punto final se tratamiento con ReS ó ReS-CDI se asoció
alcanzó en el 67,7% de pacientes en el grupo con reducción de la combinación de
TFO, y fue reducido un 18,6% en el grupo mortalidad por toda causa y de las
TReS+TFO (p=0,015) y 19,2% en el TReS- internaciones por toda causa luego de un
CDI+TFO (p=0,005). Teniendo en cuenta sólo seguimiento de 14 meses. El estudio fue
a la mortalidad ésta se redujo en un 19% en el interrumpido anticipadamente a lo
grupo TFO, pero en un 23,9% en el grupo planeado, dada la superior eficacia de la
TReS (p=0,12) y en un 44,4% en el grupo
estrategia de ReS[141,142].
TReS-CDI (p=0,002). La tasa del punto final
combinado de tiempo hasta muerte o
internación por IC se redujo en un 34,5% en el grupo TReS (p<0,001) y 38,3% en el grupo TReS-CDI
(p<0,001) La tasa de éxito fue del 90%, y la presencia de efectos adversos severos fue del 8,8%.
Un estudio en marcha actualmente es el CARE-HF (Cardiac Resynchronisation in Heart Failure
study)[143], planeado para evaluar los efectos a largo plazo de la RC sobre la mortalidad y morbilidad
de pacientes con IC, que intentará reclutar a aproximadamente 800 pacientes a quienes se les
colocará el marcapaso biventricular y serán seguidos por un mínimo de 18 meses. ACTUALIZACIÓN
01/12/039 ACTUALIZACIÓN 01/02/200410
9
.- En un estudio de Higgins y col., en 581 pacientes, se evaluó la seguridad y
efectividad de la RC combinada con un CDI. Se observó una reducción del 15% de la
progresión de la IC, aunque estadísticamente no significativa, y mejoría del VO2 pico
346
En resumen:
El tratamiento por medio de RC mejora la función ventricular izquierda sin incrementar su
metabolismo oxidativo, o sea que mejora su eficiencia[144]. Cuantitativamente se calcula en que la
eficiencia aumenta en un 13%, y que este aumento no es debido a una disminución de la severidad
de la insuficiencia mitral sino a una más eficiente contracción del VI.
En una medulosa Editorial, Saxon[145] señala los siguientes aspectos: La RC implica tres
problemas que deben ser contemplados: Primero está la evaluación del paciente para discernir si es
necesaria en él la RC. Es tentadora la posibilidad de colocar un resincronizador con CDI incluido, aún
en pacientes no considerados como sujetos a esa indicación en grandes estudios bien controlados.
En segundo lugar viene el procedimiento del implante, que es a veces sumamente dificultoso. El
remodelamiento cardiaco puede alterar la anatomía del seno coronario, y las cicatrices pueden
obstaculizar la colocación de la derivación en la vena mayor. En el estudio MIRACLE hubo un 8% de
fracaso de colocación, perforación de seno coronario en el 2% y dos muertes. El tercer aspecto a
contemplar es el seguimiento crónico de los pacientes con resincronizador.
El marcapaseo biventricular provoca a las 12 semanas reducción significativa del tamaño auricular
izquierdo, del volumen de fin de sístole, y de los diámetros de VI. La ReS favorece un proceso de
remodelamiento reverso[146]. Aparentemente la RC cambia crónicamente la respuesta contráctil del
ventrículo. No hay cambios en el índice de esfericidad, siendo probablemente necesario mayor tiempo
para el cambio de esa variable.
Todos estos estudios señalan efectos beneficiosos de la RC, aportando evidencias que hacen casi
indiscutibles las bondades del sistema. Pero es de destacar que si bien en el MIRACLE mejoró el
67% de los pacientes, en el
33% restante el 17% no mostró
En definitiva la ReS es un procedimiento efectivo,
cambios y el 16% empeoró, sin con muy buenos resultados, pero cuya aplicación se
que se hayan identificado limita a un número reducido de pacientes. La
indicadores de mejoramiento o colocación de las derivaciones izquierdas no es
empeoramiento. Hubo sencilla, y acarrea ciertos riesgos, aparte de un
complicaciones o muerte en el porcentaje no despreciable de fracasos. Hay un
8%. O sea que hay número importante de no respondedores, que podrían
respondedores y no ser detectados con el uso del Doppler tisular. Hay
respondedores a la terapia de quienes suponen que el marcapaseo biventricular
ReS. De alli la gran puede llevar al desarrollo de arritmias. A esto debe
importancia que reviste
encontrar marcadores que
añadirse que el implemento es sumamente costoso
permitan predecir la respuesta al procedimiento[129].
Ansalone y col.[129] han sugerido que el Doppler tisular puede detectar asincronismo miocárdico
que se mostrará no superables con el marcapaseo. Otra técnica sería la resonancia magnética de
difícil y costosa realización. Estos investigadores piensan que la discordancia entre el sitio de
estimulación y el sitio de demora da la base para el asincronismo. Hay factores anatómicos que
provocan esa discordancia, como ser la disposición de las venas coronarias, el umbral de
marcapaseo o aún la falta de una evaluación de rutina de cual es el sitio de mayor retardo antes de
proceder al implante biventricular.
(p=0,030) y de la caminata de 6 minutos. No hubo cambios significativos de la clase

funcional, pero si se observó disminución del diámetro ventricular y de la fracción de
eyección (p=0,020). Este estudio concuerda con otros demostrando la seguridad y
efectividad de la RC. Higgins SL, Hummel JD, Niazi IK, et al: Cardiac resynchronization
therapy for the treatment of heart failure in patients with intraventricular conduction
delay and malignant ventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol 2003;42:1454-59
10
.- Los estudios hasta ahora no han demostrado palmariamente que la ReS reduzca la
mortalidad. Los autores citan el metanálisis de Bradley y col., en una comparación de un grupo
de 809 pacientes con resincronizador con otro de 825 pacientes sin resindronización:
Demostraron que la RC reduce la mortalidad asociada con IC en un 51%, y hospitalización en
29%. Leclerq C, Hare JM: Ventricular resynchronization. Circulation. 2004;109:296-299
347
Tratamiento de la disfunción diastólica
Tabla 19-VIII. TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN DIASTÓLICA GUIADO POR

DOPPLER[148]
Tratamiento Objetivo
1er. Estadio: Relajación anormal. Clínicamente intolerancia al ejercicio e hipertensión pulmonar no
explicada
Bloqueantes beta Control de FC durante ejercicio
Antagonistas cálcicos (no dihidropiridínicos) Control de FC durante ejercicio
IECA Regresión de HVI, reducción poscarga
Cardioversión Ritmo sinusal
2do. Estadio: Relajación anormal y patrón seudonormal
Medicación de 1er. Estadio
+ diuréticos/nitratos Conseguir reducción de pre y poscarga
3er. Estadio: Patrón restrictivo. Onda pulmonar D alta con rápida desaceleración
Diuréticos Reducción precarga
IECA Reducc. pre y poscarga, mayor sobrevida
Nitratos Reducción precarga
Bloqueantes beta Remodelamiento. Mayor sobrevida
Digoxina Mejoría sintomática
Tratamiento de enfermedades subyacentes, p.ej.: isquemia e HTA. Uso cauteloso de diuréticos si las
presiones de llenado no están elevadas en cada Estadio. Se asume que las causas no cardiacas de
disnea y causas pulmonares de hipertensión pulmonar han sido excluidas
[13]
El Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología sugiere : a) corregir taquiarritmias
y restablecer ritmo sinusal, por la necesidad de la contribución de la sístole auricular; b) Tratar de
descender la FC para mejorar el tiempo diastólico de llenado; esto puede lograrse con bloqueantes
beta ; c) usar diuréticos con cautela para no bajar en exceso la carga diastólica y de esa forma
afectar el VM; d) Los IECA tiene acción mejoradora de la relajación, y deben ser usados; e) La digital
estaría contraindicada.f) los nitratos pueden usarse cuando coexista isquemia miocárdica, cuidando
no reducir exgeradamente la precarga. El estudio CHARM (rama Fr.Ey. preservada) muestra
efectividad del candesartán cilexetil en la disfunción diastólica. (Ver Cap. 13)
Con respecto a la digital, como hemos visto en Capítulo 15, Massie y Abdalla la sugieren en la
[17]
disfunción diastólica por su acción reguladora neurohormonal . Se basan en los hallazgos del
estudio DIG, en el subgrupo de pacientes con Fr.Ey. >= 45%, que experimentaron mejorías
sintomáticas con la digoxina, pese a no tener disfunción sistólica y si diastólica.
[147]
En un subestudio del MDC se ha encontrado efectos beneficiosos del metoprolol sobre el
llenado diastólico, que intervienen en la recuperación sistólica posterior. El tiempo de desaceleración
de la onda E en el Doppler transmitral se mostró significativamente mejorado con metoprolol.
Naqvi[148] propone un tratamiento guiado por los hallazgos del estudio Doppler. Ver Tabla 19-VIII
(tomada de Navqi).
Es muy importante conocer que la relajación es importantemente influenciada por la carga
sistólica. Un aumento de la presión sistólica precoz (carga contráctil) causa reducción de la tasa de
relajación isovolúmica, mientras que un descenso de presión da una tasa más rápida. Esto ha llevado
[149]
al interesante planteo de disminuir la carga sistólica como forma de mejorar la relajación , como
[150]
Ishikaza parece haber demostrado .
Desde el punto de vista de la prevención, se ha sugerido que el uso de los IECA y de la
espironolactona pueden contrarrestar los efectos pro-fibróticos de la angiotensina y de la
aldosterona.ACTUALIZACIÓN 09/10/0311
11
.- En el corazón insuficiente está reducida la eficacia de la bomba de calcio
(SERCA2a) y la expresión del intercambiador Na+/Ca++ (NCX) está regulada hacia
arriba; esto indica que hay un enlentecimiento en las tasas de remoción del Ca++ y de
la relajación mecánica. Se está investigando a la parvalbúmina, proteína que lograría
mejorar la relajación en el corazón de rata en insuficiencia. Coutu P, Hisch JC,
Szatkowski ML, Metzger JM : Targeting diastolic dysfunction by genetic engineering of
calcium handling proteins. Trends Cardiovasc Med 2003;13:63-67
348
Inhibición de citoquinas
El TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor alfa) es una citoquina que interviene en las reacciones
inmunológicas y en la regulación de señalamiento celular, induce la producción de sintetasa de ON
(en macrófagos, CE y CMLV) y por ese medio de anión superóxido, y tiene efectos depresores sobre
la contractilidad cardíaca[151].
El TNF fue identificado en 1975 por Carswell como una endotoxina que causaba necrosis de
tumores. 10 años después se aisló una molécula proteica que fue denominadad caquectina. Es
producida como una prohormona de 233 aminoácidos está anclada en la membrana celular y luego
procesada a un residuo maduro de 157 . Responde a varios estímulos: lipolisacárido, virus, antígenos
micóticos o parasitarios, IL-1. Regula factores tales como IL-2, IL-6, PDGF, TGFbeta, ciertos
eicosanoirdes, PAF y adrenalina. A bajas concentraciones TNF produce efectos autocrinos y
paracrinos sobre leucitos y CE sirviendo como regulador de la respuesta inflamatoria. Cuando es
liberado el TNF produce efectos endocrinos o exocrinos con degastamiento metabólico, coagulación
microvascular, hipotensión arterial y fiebre. Es citotóxico e induce la síntesis de colágeno, proteasas,
radicales libres y metabolitos del ácido araquidónico. Interviene en la muerte celular. Participa como
factor causal en distintas enfermedades tales como skock séptico, artritis reumatoidea, preeclampsia,
síndrome urémico-hemolítico, rechazo de injerto y enteritis regional. En el corazón ejerce efectos
inotrópicos negativos. También inactiva a los inhibidores de las métalo-proteinasas. Provoca
respuesta de crecimiento hipertrófico en miocitos[152].
[153]
El TNF es producido en el corazón insuficiente, pero no en el sano , observándose que los
pacientes con IC crónica avanzada tienen altos niveles del mismo y de IL-6, sin que haya correlación
[154,155]
entre estas citocinas y la cantidad de neurohormonas circulantes . Hay presencia constante de
la sintetasa de ON (ONs) y de TNF en el miocardio de pacientes con miocardiopatía dilatada y
[156-160]
disfunción ventricular izquierda avanzada .
Las concentraciones de TNF importantes promueven disfunción ventricular progresiva y
[161]
remodelado aparte de sus acciones de inmunoestimulación, y de activación de PKC (Proteín
Cinasa C) y de genes vinculados con inflamación y crecimiento.
Hay aumento de TNF en la caquexia cardiaca y la infusión del mismo provoca disfunción cardíaca.
[162]
Según Bristow la prueba de la relevancia de la “hipótesis del TNF” estará dada por la
demostración de que el tratamiento con agentes que inhiben a la citocina previene o revierte la
disfunción miocárdica.
Deswall y col.[163] han demostrado que una proteína soluble p75 de fusión del receptor de TNF
(etanercept) se liga al TNF y lo inactiva funcionalmente. En pacientes con IC clase III la inyección
endovenosa de etanercept fue segura y bien tolerada, provocándose disminución de la actividad
biológica del TNF y aumento de los puntajes de calidad de vida, de la capacidad para ejercicio, y de
la fracción de eyección.
En esos primeros estudios sobre etanercept se dijo que la administración del mismo mejora
marcadamente la capacidad vasodilatadora endotelial en pacientes con IC avanzada, sugiriendo un
importante papel de los mediadores proinflamatorios (TNF) en la alterada vasorreactividad de origen
endotelial en la IC[163].
Sin embargo los estudios RENEWAL y ATTACH han demostrado empeoramiento de la IC con el
uso de antiinflamatorios como etanercept e infliximab, respectivamente [165,166].
El RENEWAL (Randomised Etanercept Worldwide Evaluation), analizó a la combinación de los
estudios RENAISSANCE Y RECOVER, realizados el primero en USA y el segundo en Europa, Israel
y Australasia.
El RENAISSANCE (Randomised Etanercept North America Strategy to Study Antagonism of
Cytokines), reclutó 925 pacientes (25% clase II, 70% clase III y 4% clase IV de la NYHA), que fueron
tratados con etanercept subcutáneo (Tres grupos: 25 mg subcutáneos dos veces por semana, 25 mg
tres veces por semana, y placebo) y seguidos durante 12,7 meses
El RECOVER (Research into Etanercept Cytokine Antagonism in Ventricular Dysfunction Trial),
incluyó a 1.123 pacientes .divididos en tres grupos: 25 mg de etanercept una vez por semana, 25 mg
dos veces por semana y placebo. El seguimiento fue de 5,7 meses.
La conclusión fue que aunque el estudio RENEWAL no mostró especificamente daño, el riesgo de
que empeore la IC fue mayor en el estudio RENAISSANCE que en el placebo, por lo cual se
recomendó cuidado con el uso de etanercept en pacientes con artritis reumatoidea con IC
concomitante.
El ATTACH (Anti-TNF alpha Therapy Against Chronic Heart Disease) incluyó a 150 pacientes, de
los cuales 49 recibieron placebo, 50 la dosis baja de infliximab (5 mg/kg) y 51 la dosis más alta (10
349
mg/kg). A las 14 semanas no hubieron diferencias entre los grupos pero si una fuerte tendencia a un
aumento en el porcentaje de pacientes con peoría del estado clínico, por aumento de muertes. La
conclusión final fue que el infliximab debe ser evitado en pacientes con IC.
Inmunoglobulina
Basados en el concepto de un fenómeno inflamatorio en IC Gullestad y col.[167] han propuesto el
uso de inmunoglobulina para modular la respuesta de los pacientes. En sus pacientes han
encontrado una significativa mejoría clínica.
Terapia molecular y génica

Los avances en biología molecular han permitido investigar la posibilidad de tratamiento de la IC
con drogas que actúen en el aspecto más íntimo de las perturbaciones fisiopatológicas. Los
investigadores tratan de desentrañar el papel de componentes estructurales, elementos de
señalamiento, enzimas y citoquinas, etc. De alli ha surgido la propuesta actual de actuar sobre la
remodelación ventricular, la apoptosis y a través de la terapia génica.
…..Por ejemplo en la remodelación participan muy activamente las métalo-proteinasas (MMPs), que
son en parte reguladas por el inhibidor tisular de la métalo-ptoteinasa (TIMP-1), Las MMPs de la
membrana celular activan al factor de crecimiento epidermal ligado a la heparina (HB-EGF, el cual
produce hipertrofia miocítica. La inhibición del ADAM-12(“a” disintegrin and metalloproteinase) inhibe
el procesamiento del HB-EGF y la remodelación. Muchos ADAMs participarían en el proceso de
remodelación[168-171]. Estos podrían ser el blanco de nuevos tratamientos[169].
En el caso de la apoptosis intervienen estímulos tales como el FasL quien se liga a proteínas de la
membrana celular promoviendo la activación de caspasas. Otro camino puesto en marcha es la
liberación mitocondrial del citocromo C. De allí que se encuentren en investigación inhibidores de las
caspasas, asi como de la liberación de citocromo C. Además, ciertas citoquinas de la familia de la IL-
6, como el LIF (Leukaemia Inhibitor Factor) y el CT-1 (Cardiotrophin-1) protegen contra la apoptosis,
usando como parte del complejo activador a la gp130. La falta de gp130 lleva en ratones a
miocardiopatía dilatada. Otra proteína con importante función antiapoptótica es el ErbB2.
Se procuran establecer proteínas o sustancias que promuevan el procesamiento de estas
moléculas antiapoptóticas. A la inversa deben investigarse sustancias que inhiban a las moléculas
pro-apoptóticas, sobre todo aquellas estimuladas por el estrés miocítico. Pero aún cabe dilucidar cual
es la importancia real de la apoptosis miocítica en la fisiopatología de la IC[169].
Hay un gran desarrollo de la tecnología transgénica, asi como de técnicas de transferencia de
genes in vivo por medio de adenovirus,. Otra técnica es la administración de ADN desnudo o de
liposomas conteniendo DNA[168, 169].
Se ha buscado intervenir con transferencia de genes que intervienen en el mecanismo contráctil,
tal como SERCA2a, y fosfolamban, o con la recepción y trasmisión de señales, como los receptores
beta, la adeniciclasa y la proteína G, o con el estado redox celular, como el intercambiador Na+/H+
La transferencia de la SERCA2a ha sido propuesta como candidato para el tratamiento génico de
la IC[172]. Efectivamente SERCA2a se encuentra disminuido en la IC (Ver Capítulo 8, Contractilidad)
habiendo además un aumento de fosfolamban en relación a SERCA2a. La sobreexpresión de
SERCA2a corrige entonces la relación anormal fosfolamban/SERCA[173]. La transferencia con
adenovirus del gen SERCA2a lleva a un aumento de la actividad de la bomba de Ca++, a una fase de
relajación más rápida, a un aumento de la cantidad liberada de Ca++, y a una disminución del
contenido diastólico citosólico de Ca++. En un modelo experimental animal de IC la transferencia del
gen SERCA2a disminuyó la mortalidad y mejoró la energética miocítica[174]. La sobrevida se aumenta
significativamente en el animal que recibió la transferencia comparado con aquellos que no la tuvieron
(63% vs 9%)
Akhter y col.[175] han intentado solucionar las deficiencias de señalamiento beta-adrenérgico
características de la IC: Produciendo IC con marcapaseo en conejos encontraron en miocitos
aislados defectos tales como regulación hacia abajo de los βAR (receptor beta adrenérgico),
desacoplamiento de los βAR (a través de la proteína G con la adenilciclasa), y regulación hacia arriba
de la βARK1 (kinasa que inactiva al βAR) . La transferencia de gen de βAR o de gen inhibidor de
βARK1, por medio de adenovirus, a los miocitos hipofuncionantes produjo restablecimiento del
señalamiento βAR. Akhter[176] obtuvo en ratones la expresión del péptido βARKct , el cual inhibe a la
βARK1, previniendo la desensibilización del βAR.
La entrega de adeno- βARKct es posible en el corazón infartado insuficiente a través de
cateterismo coronario, lográndose una marcada reversión de la disfunción ventricular, o sea que la
350
inhibición del βARK1 es una nueva estrategia de tratamiento para mejor el desempeño cardiaco en el
posinfarto[177].
Por su parte Hammond[178] y Gao[179] ha usado adenovirus recombinante para transferir genes que
aumenten la isoforma de adenilciclasa (ACLA)
Implante de células progenitoras:

La llamada cardiomioplastia celular ha despertado enorme interés por las posibilidades de
tratamiento reparativos y de crecimiento celular en las localizaciones orgánicas donde sean sea
requeridos. Este es un camino de muy recientes investigaciones, y se esperan ansiosamente los
resultados de distintos estudios observacionales.
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359
Nombre de archivo: Cap19_manejo2
Directorio: C:\Mis documentos\Libro2002
Plantilla: C:\Documents and Settings\Julio Cesar Banegas\Datos de
programa\Microsoft\Plantillas\Normal.dot
Título: MANEJO DEL PACIENTE CON INSUFICIENCIA CARDIACA
Asunto:
Autor: Fernando de la Serna
Palabras clave:
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Serna, Fernando de La - Insuficiencia Cardiaca Crónica 2ed (EFAC, 2007) PDF

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Actualizado, Marzo 2007

Compilado, Mayo 2007

Los Capítulos 1-14 Actualizados a Julio de 2005

Prólogo a la 1ra Edición

Dr. Fernando de la Serna

- ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS - ...................................................................................................... 1

Hombres 835 779 722 2336 marcada perturbación de la calidad de vida.

Hombres 75 243 34 1 353

Estas estimaciones han cambiado actualmente con la aplicación de la nueva clasificación en

Tabla 1-II. Evaluación de la IC, según AHA y ACC

A. Pacientes en alto riego de presentar IC dada Hipertensión arterial; enfermedad coronaria;

Con respecto a causas etiológicas se observa actualmente el aumento porcentual de la incidencia

Tabla 1-IV. CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LA INSUFICIENCIA

B.- Por alteración de la funcionalidad miocárdica

b) Secundarias: Infiltrativas || Por almacenamiento || Tóxicas || Endocrinas ||

En una revisión de Komajda[35] se estudió la prevalencia de anemia en distintas poblaciones de

Piña y Wald[40] definen como “Enfermedades concomitantes” a las condiciones patológicas o

INTRODUCCIÓN: ASPECTOS GENERALES DE LA

La IC no es específicamente una enfermedad sino un complejo síndrome con manifestaciones

El SRA contribuye a la Actualmente se admite la existencia de un sistema de

III.- La aldosterona - producto de la zona míneralocorticoide de la corteza suprarrenal - provoca

restablecer el nivel de volumen circulante. La VP aparte de vasoconstrictora es antidiurética,

V.- El incremento de presión y volumen de las cavidades auriculares y ventriculares estimulan la

IX.- Por la hiperactividad simpática se presenta taquicardia, mecanismo aparentemente

X.- La vasoconstricción (y por ende incremento de la resistencia periférica vascular sistémica)

En la hipótesis neurohormonal se piensa que la IC progresa porque sistemas

activación del S.R.A y del sistema ET en la transición a IC sistólica en el IAM y en la enfermedad

EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. SIMPÁTICO Y

El Sistema Nervioso Autónomo (SNA).

cantidad de N-A es producida en la médula suprarrenal (quien produce fundamentalmente

En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and

posibilidad de protección que podrían

Two year Overall

cardíaca que se observan en la IC 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

grave pueden ser una consecuencia Vasodilator-

Figura 3-4. Si bien hay incremento de la mortalidad a los

sanguíneo), obteniéndose como respuesta vasodilatación en vez de vasoconstricción. Los

Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo,

Disminución actividad refleja

Importancia pronóstica de la hiperactividad simpática

La disminución de la variabilidad de la FC y La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la

Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el

Los neurotransmisores se ligan a receptores Sin IC

receptores específicos α-adrenérgicos, β-

adrenérgicos , y muscarínicos colinérgicos

por la estimulacion de β2. La βARK es miembro de la familia de receptores de proteín-kinasas

acoplados a las proteínas G, juega un papel importante en el desacoplamiento de los receptores β.

Proteínas G y receptores acoplados ( GPCR).

La actividad inotrópica del complejo Receptor-proteína G-adenilCiclasa (RGC) está altamente

Se supone que ciertas alteraciones en las proteínas G intervienen en el desarrollo de la IC.

de sustrato e interviene estimulando el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa,

adenilciclasa, la proteína Gs y las unidades βγ permanecen sin cambios. El aumento de la Gi

Desacoplamiento de receptores β2 (interviene probablemente un incremento de proteína Gi); 3) Sin

cambios en Gs o subunidad catalítica. 4) Función receptor beta-ciclasa alterada.

procesos cardiovasculares. Shannon R, Chaudhry M.: Effect of α1-adrenergic receptors in

Introducción. Aspectos fisiológicos de la formación de Angiotensina II

VASOCONSTRICCION ANTIPROLIFERACION VASODILATACION En la fisiopatología de la IC

Los estímulos principales de secreción de renina son: 1) la disminución de flujo de la arteria

La expresión de ECA-2 está significativamente reducida en ratas sensibles a la sal y en ratas

Vías alternativas aparte de la ECA

La enzima de conversión (ECA)

La explicación del efecto vasoconstrictor de la Ang II es la siguiente: La contracción del

isquémica. La densidad de receptores AT1 se correlaciona con la de los β1-adrenérgicos. La