Erick Gonzalez Pazmiño Inmunología Grupo 4

Las Defensas contra el cancer

Mejorar nuestro sistema inmunológico está llevando a resultados
prometedores en la batalla contra la malignidad

Por Karen Weintraub

Una nueva generación de tratamientos que potencian la habilidad de sistema inmune para luchar y controlar la malignidad de
las células indefinidamente ha logrado remarcables resultados en los últimos 5 años.
Miles de personas con casos agresivos y avanzados de cáncer de pulmón y piel, así como varios tipos de leucemia y linfoma,
han sido tratados y algunos de ellos han sido aparentemente curados.
Investigadores han desarrollado nuevos regímenes y combinaciones de tratamientos que podrían resultar seguros y más
efectivos que los tratamientos comunes enfocándose en los próximos años.

Michelle boyer recibió su diagnóstico de un agresivo y avanzado cáncer de piel en 2010, ella estaría casi muerta ahora. El
melanoma, la forma más letal de malignidad de la piel, se había propagado de un lunar de la espalda a sus pulmones y ella
sabía que su pronóstico era severo. Pero a inicios de 2013, el residente de Seattle, de 29 años, comenzó una serie de
Tratamientos revolucionarios, algunos de los cuales se hicieron disponibles en 2011, que promovían a su sistema inmune a
identificar, atacar y reducir los tumores. A pesar de que Boyer todavía tiene cáncer y que los fármacos potenciadores del
sistema inmunológico han cobrado a su cuerpo, está agradecida de estar viva y espera que su curso actual de terapia o el
siguiente le dé el tipo de resultados milagrosos que otros pacientes Han hablado en Internet. "En este punto, esta es mi vida",
ella dice. "La gente piensa que sería muy difícil mantenerse positivo, pero para mí parece normal, no es tanto esfuerzo como
usted pensaría".
Karen Koehler, de 59 años, una maestra jubilada de educación especial de Park Ridge, N.J., puede haber ganado el premio
mayor por parte de la inmunoterapia en su primer intento. Aparentemente, ella ha sido curada de un tipo diferente de cáncer
en su caso leucemia después de una sola infusión, a principios de 2015, con algunas de sus propias células inmunes que habían
sido alteradas genéticamente para combatir su malignidad de manera más agresiva. El tratamiento, que duró un par de horas,
la dejó en cuidados intensivos durante varios días debido a que su sistema inmunológico acelerado la había llevado hasta el
límite. Esta recaida fue seguida por semanas en una cama de hospital . Pero dentro de un mes después de su tratamiento, los
escáneres no mostraron signos de cáncer en ninguna parte de su cuerpo.
Boyer y Koehler son dos de los miles de pacientes con cáncer que han sufrido diversos tipos de inmunoterapia en los últimos
cinco años. Sus experiencias ilustran tanto la promesa como los desafíos de este método fundamentalmente nuevo para tratar
el cáncer, que en lugar de dañar el cuerpo con químicos tóxicos o radiación del exterior para matar células cancerosas, energiza
las complejas y altamente interactivas células y Señales moleculares de las redes de defensa para hacer el trabajo desde el
interior. Los resultados hasta ahora han sido alentadores; La inmunoterapia se está convirtiendo rápidamente en un pilar junto
con la cirugía, la radiación y la quimioterapia de tratamiento para algunos cánceres.
En los ensayos clínicos de una nueva inmunoterapia para una forma altamente agresiva de leucemia, el 90 % de los pacientes
sufrieron una remisión completa: los médicos no pudieron encontrar ninguna evidencia de su enfermedad en ninguna parte de
sus cuerpos. Aunque algunos pueden eventualmente sufrir una reaparición de su cáncer, para muchos otros la respuesta parece
ser una cura permanente. En otros ensayos, más de la mitad de los pacientes con melanoma avanzado que recibieron
inmunoterapia ahora pueden contar su esperanza de vida en años en lugar de meses. La inmunoterapia, dice Gary Gilliland,
presidente y director del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, "es verdaderamente un cambio
paradigmático en nuestros métodos del tratamiento del cáncer".

Estos son, sin duda, todavía los primeros días. El aumento de la esperanza de vida a algunos años para algunos cánceres todavía
significa que los pacientes mueren de la enfermedad. Por lo tanto, los científicos continúan experimentando con distintas
maneras de desencadenar y aumentar la respuesta inmune, incluyendo vacunas, virus, células genéticamente manipuladas y
píldoras. También están comenzando a combinar estos métodos para ver si pueden ayudar a más pacientes, quizás con menos
efectos secundarios. Pero ya no hay duda de que los médicos pueden aprovechar el sistema inmunológico para vencer, el
cáncer al menos una parte del tiempo. "Estamos en el final del comienzo" de la historia de la inmunoterapia, dice Eric Rubin,
vicepresidente de oncología clínica mundial de Merck Research Laboratories.

ÉXITO LÍQUIDO

El Sueño de combatir el cáncer con el sistema inmunológico se remonta a por lo menos 125 años atrás a William Coley, de la
ciudad de Nueva York, un médico que inyectó a algunos de sus pacientes de cáncer con bacterias en un esfuerzo por impulsar
los poderes naturales de curación de su cuerpo. Inicialmente, el método de Coley fue abordado por otros pocos médicos. Pero
poco a poco fue desapareciendo después de su muerte en 1936, para ser reemplazado por los avances en la quimioterapia y los
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tratamientos posteriores de hormonas y anticuerpos, que mostraron resultados más consistentes en un mayor número de
pacientes.
La idea de impulsar el sistema inmunológico, sin embargo, nunca ha perdido completamente su atractivo, promovido en parte
por el Instituto de Investigación del Cáncer, una filantropía basada en Nueva York, iniciada en 1953 por la hija de Coley. En
las últimas décadas, como la biología molecular ha mejorado la comprensión de los investigadores del sistema inmunológico,
cómo funciona y cuándo falla, los investigadores de cáncer han reabastecido su arsenal con armas inmunológicas más potentes.
Entre los objetivos más atractivos para esas armas se encuentran los cánceres de los sistemas circulatorio y linfático, como la
leucemia y el linfoma. Estas enfermedades se producen cuando varios tipos de células progenitoras llamadas células madre,
que normalmente dan lugar a glóbulos rojos y blancos (entre otros tejidos), en cambio mutan y crecen incontrolablemente,
Expulsando células sanas y tomando sus funciones vitales. Muchos de estos llamados tumores líquidos se forman cuando algo
va mal con una parte del sistema inmune llamados linfocitos B. Normalmente, los linfocitos B generan anticuerpos contra las
bacterias y los virus. (Los linfocitos B también ayudan a coordinar varias otras respuestas inmunes, junto con otro grupo de
células llamados linfocitos T). Pero cuando las linfocitos B se convierten en cancerosos, destruyen el cuerpo desde adentro
hacia afuera.
A finales del siglo XX, los investigadores desarrollaron el equivalente biológico de un misil teledirigido que se unía a una
proteína del linfocito B (CD20) que se encuentra en la superficie de estas células en una fase específica y tardía de su existencia.
Dubbed rituximab, este llamado anticuerpo monoclonal señaló a los linfocitos T para hacer algo que normalmente no hacen:
atacar y destruir estos linfocitos B portadoras de CD20.
El problema era que CD20 no es un marcador específico del cáncer. Aparece en los linfocitos B normales, así como en los
peligrosos. Así que el fármaco mató tanto los linfocitos B sanos y cancerosos. Resulta, sin embargo, que la mayoría de las
personas pueden vivir sin linfocitos B. (Lo mismo no ocurre con las los linfocitos T, ya que la muerte de millones de personas
infectadas con el virus del SIDA que se dirige a los linfocitos T demostrada trágicamente). Y después de que el fármaco se
disipo, la mayoría de los pacientes eventualmente comenzaron a producir células B por sí mismas nuevamente de la reserva
de células madre en su médula ósea. Los ensayos clínicos en la década de los 90 demostraron que la combinación de
quimioterapia y rituximab era particularmente eficaz contra los cánceres basados en células B.
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¿Una vacuna para el cáncer ?

Marcando las células cancerosas usando nuestro adn podría ayudar a eliminar tumores y
prevenir su reaparición.
Por Beatriz M. Canreno y Elaine R. Mardis

Beatriz M. Carreno es Profesora asociada de la facultad de medicina en la Universidad de Washington en St Louis.

Eiaine R, Mardis es Robert E. y Louise F. Dunn Profesor Distinguido de Medicina y codirector del instituto de genómica de McDonnell en la
Universidad de Washington en St Louis.

Tanto Carreno como Mardis estudian cómo la inmunología humana y la genómica del cáncer pueden mejorar las
terapias dirigidas contra el cáncer.

Durante más de una década, los investigadores han estado tratando de potenciar el sistema de defensa humana contra el cáncer con la ayuda
de una vacuna. Estas inyecciones no están diseñadas para prevenir que el cáncer se inicie, sino que proporcionan al sistema inmunológico de
los pacientes información sobre lo que las células del cáncer enemigo parecen ser. Por lo general, las células cancerosas no parecen lo
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suficiente diferentes de las células normales para desencadenar una respuesta del sistema inmunológico, pero hemos descubierto formas de
resaltar y orientar algunas de las proteínas que son exclusivas de estos tumores malignos.

Las células humanas están cubiertas por las llamadas autoproteínas que sirven como marcadores identificadores del sistema inmunológico. Al
igual que una tarjeta de identificación, que el cuerpo sabe si una sustancia pertenece en el cuerpo y no debe ser atacada. Desafortunadamente,
esas proteínas también se encuentran en el exterior de las células cancerosas. Los primeros esfuerzos de la vacuna del cáncer, por nuestro
equipo y otros, pueden haber fallado, Porque preparaban al sistema inmunológico para buscar proteínas presentes aunque en diferentes niveles,
en ambos.

Recientemente, sin embargo, nuestro equipo ha logrado encontrar proteínas que son únicas para las neoplasias malignas, mediante el lavado
de las secuencias del genoma del tejido normal de un paciente y un tumor para identificar las proteínas exclusivas del cáncer. Luego estudiamos
qué las proteínas específicas del cáncer desencadenan una fuerte respuesta de las moléculas inmunitarias encargadas de dirigir la respuesta
del cuerpo a sustancias extrañas, llamadas proteínas complejas del complejo de histocompatibilidad, o MHCs. Usando esa información, podemos
crear vacunas personalizadas que incluyan células dendríticas que contengan HLA del paciente, que captarán las proteínas del cáncer y las
presentarán al sistema inmunológico.

Ese estímulo ayuda a generar linfocitos T antitumores que responden y marcan a células cancerosas que llevan esas proteínas específicas
para efectuar su destrucción.

El año pasado probamos este método con tres pacientes con melanoma. Como escribimos en Science, encontramos siete proteínas específicas
del cáncer que se unirían a las moléculas del HLA de cada paciente, estábamos encantados de ver una respuesta en tres pruebas: tres de las
siete proteínas fueron reconocidas por los linfocitos T de los pacientes, y los linfocitos T atacaron las células del cáncer de los pacientes.

Un año después, el sistema inmunológico de los pacientes continuó produciendo linfocitos T antitumorales en la sangre, lo que sugiere que
nuestras vacunas podrían combatir las reapariciones tumorales. (Dos de los tumores de nuestros pacientes se redujeron o se estabilizaron,
pero debido a que recibieron otras terapias, también, no sabemos lo que ayudó.) a la fecha, los tres pacientes están vivos y estables y no
muestran efectos secundarios negativos de la vacuna.

Nuestro trabajo todavía está en sus primeros días. Primero seleccionamos el melanoma para tratar porque es un cáncer con muchas mutaciones
y objetivos de proteína, pero planeamos probar este método con otros tipos de cáncer. Antes de que nuestro método pudiera convertirse en
parte de la terapia de cáncer de rutina, tendríamos que estudiar cómo afecta a los tumores a largo plazo y acelerar el tiempo de producción de
nuestra vacuna. Finalmente, nos gustaría usar estas vacunas para complementar otras inmunoterapias de cáncer. En última instancia,
esperamos, las vacunas darán a los pacientes una mejor oportunidad contra el cáncer.

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La leucemia de Koehler se originó con células linfocitarias B mutadas, pero el rituximab hizo que enfermara mas y parecía
sólo parcialmente efectiva, por lo que dejó de tomarla. Además, las pruebas indicaron que su cáncer se resistiría a la
quimioterapia estándar. Debido a que su malignidad se estaba agravando rápidamente, sus médicos sugirieron un tratamiento
inmune experimental diseñado para combatir su forma de leucemia. Ella estuvo de acuerdo.
El objetivo del nuevo tratamiento era destruir todas los linfocitos B de Koehler, como lo haría el rituximab, pero con dos
diferencias clave. Una proteína diferente (CD19) en los linfocitos B fue el objetivo. Y en lugar de usar un medicamento
adicional para marcar un objetivo de destino para la proteína de los linfocitos T que ya estaban en el cuerpo de Koehler, los
médicos tomaron un enfoque más directo. Sacaron algunas de sus linfocitos T y las manipularon genéticamente para atacar
CD19 automáticamente, sin ninguna duda.
Los investigadores llaman a estas células turboalimentadas linfocitos T receptores de antígeno quimérico, o CAR-T. Muestran
algunas de las características de los linfocitos T y de los linfocitos B de la misma manera que se suponía que las antiguas
criaturas mitológicas llamadas quimeras estaban compuestas de diferentes animales. La terapia CAR-T todavía es
experimental, pero se espera que the Food and Drug Administration considere aprobar el tratamiento para uso general en
algún momento del próximo año.
Las células turboalimentadas marcadas para CD19 se multiplicaron tan rápidamente dentro del cuerpo de Koehler que la única
dosis de células modificadas que ella recibió el 10 de febrero de 2015, eliminó todas sus linfocitos B. A diferencia de otros
pacientes, sin embargo, su cuerpo parece haber olvidado cómo producir linfocitos B sanos. Afortunadamente, hay un trabajo
alrededor: todos los meses recibe una infusión de una hora de duración de anticuerpos artificiales, llamados gammaglobulina,
para ayudar a protegerla contra la infección. Las infusiones son una molestia que lleva mucho tiempo, dice ella, pero "no es
quimioterapia, así que la tomaré". La terapia CAR-T golpeó a Koehler con algo que puede ser peor que las náuseas de la
quimioterapia , una tormenta llamada Síndrome de liberación de citoquinas. Esta reacción se produce cuando muchos más
linfocitos T de lo normal se activan de inmediato, provocando una inundación de señales químicas, llamadas citoquinas, que
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el sistema inmunológico utiliza para comunicarse. El resultado puede ser un frenesí de actividad que amenaza la vida, en el
que las células inmunes destruyen los tejidos sanos, causando fallas multiorgánicas.
Para Koehler, la tormenta vino dura y rápida. Se sentía terrible a la hora de recibir sus propios linfocitos T alterados. Por
aquella noche estaba en cuidados intensivos, donde permaneció ocho días, la mitad de ese tiempo estaba en coma y totalmente
inconsciente. Ella no tiene memoria de lo que ocurrió entonces, pero puede recordar las alucinaciones de unos días más tarde,
cuando pidió ayuda a las enfermeras para preparar el almuerzo para un par de famosos golfistas. Koehler ha sido adicta al golf
desde 1999, cuando lo tomó como una manera de conocer a hombres, incluyendo al hombre que más tarde se convirtió en su
marido.
Para cuando Koehler salió del hospital a principios de marzo de 2015, era increíblemente débil pero se recupero rápidamente.
Un análisis de la medula ósea no mostró evidencia de cáncer y tres semanas después volvió al campo de golf con su esposo.
La tormenta de las citoquinas era terrible, pero a diferencia de la quimioterapia, los efectos disminuyeron en unas pocas
semanas y no la hicieron perder el pelo. Por suerte, dado que las tormentas de citoquinas son bastante comunes con tratamientos
de las células CAR-T, los médicos han llegado a saber hasta qué punto empujar a los pacientes como Koehler para obtener el
mayor beneficio sin arriesgar sus vidas.
La terapia celular CAR-T debe ser diseñada a medida y producida para cada paciente. Fabricarlos para todos los pacientes con
leucemia y linfoma que pudieran quererlos será un desafío, además de ser extraordinariamente costoso , aunque es demasiado
pronto para saber exactamente cuanto va a costar CAR-Ts porque se han utilizado sólo en la investigación académica hasta
el momento. Robert Preti, fundador de PCT, un fabricante de CAR-T, está trabajando para mejorar el proceso de producción;
Él cree que estas son cuestiones principalmente de ingeniería que serán resueltas con unos años más de trabajo duro.
El otro gran reto que enfrenta el tratamiento CAR-T es traducir su éxito de cánceres líquidos a tumores sólidos, el tipo que
forma protuberancias en el seno, próstata, pulmón, piel y otros tejidos. Una piedra en el camino es que las células CAR-T
tienen una dificultad para dejar el torrente sanguíneo y encontrar un tumor sólido, explica Ira Mellman, quien es vicepresidente
de inmunología del cáncer en Genentech. En la sangre, las células tumorales líquidas son relativamente fáciles de localizar.
Aún más crucial, mientras que los CAR-Ts pueden eliminar los linfocitos B en cánceres de sangre y linfa, no hay células
comparables en los tumores sólidos que los pacientes pueden vivir sin ella.

ESTADO SOLIDO
Los tumores solidos poseen otra dificultad para los tratamientos inmunitarios, regularmente estos tumores se encuentran
rodeados de una matriz conectiva y otros tejidos por lo que bloquean la entrada de células de la masa maligna.
Además, la presión interna de un tumor sólido es típicamente más alta que su entorno, lo que tiende a eliminar las señales
químicas que el sistema inmunológico usa para marcar las células aberrantes, por no mencionar muchos fármacos.
Sin embargo, estos tumores han mostrado cierta vulnerabilidad. En 2011 la FDA aprobó un anticuerpo monoclonal llamado
ipilimumab para tratar casos avanzados de melanoma. A diferencia de la terapia tradicional, el ipilimumab no está diseñado
para matar los tumores directamente; Sino que libera los frenos biológicos por los que algunos cánceres son capaces de
contener el sistema inmunológico, liberando las defensas del cuerpo para hacer un mejor trabajo.
El melanoma tiene un hábito desagradable de deprimir las células del sistema inmunológico. La aglomeración de las células
cancerosas tiene una variedad de proteínas mal formadas en la superficie, que los linfocitos T en un supuesto lugar, rodean y
destruyen antes de que el crecimiento aberrante tenga la oportunidad de ser más grande. Pero ahora de vez en cuando un tumor
naciente desarrolla una forma de enviar señales químicas que le dicen a los linfocitos T que todo está bien y detienen su
ataque.
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Como es que la
Inmunoterapia esta
Tres estrategias inmunes Cambiando el tratamiento
De tumores sólidos?
Cánceres de la piel, pulmones y otros tejidos
Se denominan tumores sólidos porque forman
Una masa que crea su propia protección
Ambiente Inhibidores de punto de control
Ayudar a perturbar este entorno,
Eliminando tumores de piel avanzados
Para uno de cada cinco pacientes
En ensayos clínicos.
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La cirugía, la radiación y la quimioterapia han
servido durante mucho tiempo como los
tratamientos estándar contra el cáncer. Pero
los ensayos clínicos de los últimos cinco años
han demostrado que la sobre estimulación de
las células inmunitarias del cuerpo que
evolucionó para combatir la bacteria y los
virus nocivos, entre otras cosas, ofrece una
nueva y potente adición a la mezcla ayudando
a las células a encontrar y destruir tumores.
Los métodos mostrados aquí se están Muchas células cancerosas
probando solo o en combinación con otros se esconden del sistema
inmunológico al mostrar
tratamientos.
proteínas específicas que
indican a las linfocitos T
Inhibidores de punto de control Si no se cercanas que no avancen a
controlan, las respuestas inmunitarias pueden Los fármacos consisten en la siguiente etapa de
ser tan poderosas que destruirán el tejido anticuerpos artificiales activación y,
seleccionados para
sano. Por lo tanto, las células inmunitarias desactivar esencialmente, dejen el
especializadas llamadas linfocitos T deben los frenos que las células tumor solo.
tumorales ponen
pasar varios puntos de control biológicos sobre el sistema
Los investigadores
antes de alcanzar su máxima potencia. Las inmunológico.
comparan los planos
células cancerosas a menudo actúan sobre genéticos de células
estos puntos de control de una manera que malignas y Cáncer-sanas,
impide que el sistema inmunológico ataque el buscando
Información específica
tumor. Los nuevos fármacos, llamados
inhibidores del punto de control, desactivan
las señales inmunobloqueadoras de las células
cancerosas, permitiendo que el sistema
inmunitario haga su trabajo.

Vacunas de células dendríticas Las células

dendríticas suelen patrullar el cuerpo
buscando fragmentos de proteínas llamadas
antígenos que parecen desconocidos.
Presentan los antígenos ofensores a otros sobre antígenos que
defensores inmunes, conocidos como linfocitos Antígeno se encuentran
T CD4 + y CD8 +. Los linfocitos T atacan sólo en las células
entonces cualquier otra célula que contenga el cancerosas.
antígeno diana. Al elegir los antígenos que se Estos antígenos se añaden
encuentran en las células cancerosas, pero no a las células dendríticas,
en las sanas y mezclar los antígenos con las que las absorben. Las
células dendríticas ahora
propias células dendríticas del paciente fuera maduras son reinyectadas.
del cuerpo, los investigadores crean una
especie de vacuna que buscará y destruirá las
mismas células cancerosas en los próximos los médicos extraen las
años. linfocitos T de un paciente y
las infectan con un virus
linfocitos CAR-T Los linfocitos T del receptor benigno portador de
del antígeno quimérico (CAR) combinan los información genética (RNA)
atributos de dos tipos de defensores inmunes: que permite a las linfocitos
los linfocitos T y B . Las moléculas llamadas T generar un receptor de
receptores que se encuentran en los linfocitos superficie que reconocerá
CAR-T parecen un híbrido de receptores en los un antígeno específico en la
linfocitos B y los linfocitos T. La proteína CAR célula cancerosa.
permite que esta célula inusual se bloquee en
antígenos selectos y destruya cualquier célula
que lleve el antígeno diana. Esta mezcla elimina
los pasos intermedios típicamente tomados por
los linfocitos B y T, haciendo que los linfocitos
CAR-T sean virtualmente imparables.
Erick Gonzalez Pazmiño Inmunología Grupo
¿ podrian las bacterias 4
intestinales
potenciar la efectividad de los
tratamientos inmunes ?
Estudios en ratones sugieren que la presencia
De especies bacterianas específicas en el
intestino (parte de la microbiota propia del
cuerpo) puede aumentar la capacidad del
sistema inmunológico de frenar el
crecimiento de ciertos tipos de tumores.
También, los inhibidores de punto de control
pueden hacer un mejor trabajo eliminando el
cáncer en roedores que porten estas
Anticuerpo bacterias.
artificial
bloqueando la
conexión

Al impedir que las células tumorales

interactúen con el sistema de punto
de control para los linfocitos T, los
inhibidores del punto de control
liberan a los linfocitos T para atacar
un tumor con mas energía .

Linfocitos T CD4 liberando citosinas

Las células dendríticas
maduras presentan los
antígenos específicos del
cáncer a los linfocitos T
CD4 + (que responden
liberando compuestos
estimuladores del sistema
inmunitario llamados
citoquinas) y células T C08
+ (que ahora pueden
encontrar y atacar
directamente a las células
tumorales portadoras de
antígenos).

Células
dendríticas
maduras en
la vacuna

Los linfocitos CAR-T

Linfocitos T bioingeniería pueden
con proteínas
ahora buscar y
CAR en su
superficies.
destruir cualquier
célula cancerosa que
contenga el antígeno
diana

¿ Como los linfocitos CAR-T cambiarian el

tratamiento de los tumores liquidos?
Los tumores líquidos son cánceres (como
Linfomas y leucemias) que se forman en la
Sangre y sistema linfático. Los linfocitos
CAR-T viajan Fácilmente en la sangre, donde
estos a menudo se encuentran células,
eliminándolas el rastro de cáncer en hasta
90 % de los pacientes estudiados con
Una leucemia agresiva.
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En efecto, las células cancerosas han secuestrado una característica normal del sistema inmunológico: un mecanismo de
seguridad que deprime el cuerpo alborotando las células de defensa antes de que comiencen a dañar tejidos sanos, Más
específicamente, este mecanismo de seguridad consiste en una serie de puntos de control, o puertas de enlace, que se reúnen a
las células de defensa para atacarlas o desactivarlas, dependiendo de qué señales químicas estén presentes. (Si los puntos de
control se atascaran en la posición "abierta", la reacción inmune resultante mataría probablemente a una persona más
rápidamente que cualquier crecimiento malo podría.) Al producir las proteínas que bloquean el sistema del punto de control,
las células cancerosas siempre evitan que el sistema inmune incremente para combatir el cáncer. El bloqueo de esa señal falsa
con ipilimumab u otros llamados inhibidores de puntos de control reactiva las células inmunitarias, permitiéndoles una vez
más concentrarse en sus objetivos.
Ipilimumab pronto demostró ser efectivo en cáncer de pulmón así como para melanoma, y las compañías farmacéuticas
comenzaron a desarrollar otras drogas que utilizaron la misma estrategia. El ex presidente estadounidense Jimmy Carter, de
91 años, cuyo melanoma se había propagado a su cerebro, tomó una de esas drogas, el pembrolizumab, y anunció a finales de
2015 que el arrastre había limpiado todos sus tumores.
Boyer, en un régimen similar con una enfermedad similar, no ha ido tan bien. Y eso es un rompecabezas. Algunos
investigadores especulan que la edad avanzada de Carter puede haberle ayudado , Las células cancerosas viejas tienen más
mutaciones, por lo que su sistema inmunológico puede tener necesidad de una sola célula de liberación de linfocitos T que ya
estaban allí. En algunos pacientes, en cambio, los linfocitos T pueden no haber llegado al tumor, No había nada allí para
desbloquear. En otros pacientes, los linfocitos T parecen estar en el lugar correcto, pero el fármaco todavía no funciona, quizás
porque los pasos múltiples deben ser desenganchados. Un estudio de 2015 en el New England Journal of Medicine mostró que
más pacientes con melanoma mejoraron cuando recibieron dos inhibidores de punto de control en lugar de uno.
Sin embargo, los médicos no son buenos para predecir quién responderá a qué inhibidor de punto de control o combinación
de tratamientos, por lo que Boyer y pacientes como ella tienen que seguir experimentando con diferentes terapias. Hoy en día
sólo más del 20 % de los pacientes con melanoma avanzado en los ensayos clínicos obtienen una respuesta completa de los
inhibidores del punto de control, con un poco más de la mitad que tiene alguna respuesta. Para confundir aún más las cosas,
algunos tumores que parecen atraer pocos linfocitos T todavía responden a los inhibidores de los puntos de control, ya que los
fármacos a veces no tienen efecto en otros tumores que contienen muchos linfocitos T sugiriendo que el cáncer está jugando
otros trucos.
Esto ha hecho que la selección de un tratamiento eficaz de tumores sólidos Para un individuo en particular, un bucle de ensayo
y error, como ilustra la experiencia de Boyer. Dos años después de la cirugía para extraer el lunar canceroso de su espalda, se
enteró de que el melanoma había regresado y se estaba extendiendo a través de sus pulmones y el pecho. Debido a que los
crecimientos eran demasiado grandes para ser cortados, Boyer acordó con sus médicos participar en un ensayo clínico a
principios de 2013 que le inyectaría altas dosis de interleucina-2 (IL-2), una de las decenas de Diferentes señales químicas
que ayudan a aumentar la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer. Al principio, la droga parecía detener el
crecimiento de los tumores de Boyers, pero después de tres meses, los escáneres mostraron que el cáncer estaba de nuevo en
movimiento.
Boyer optó por un segundo ensayo clínico, esta vez emparejando el recién aprobado inhibidor de punto de control ipilimumab
con todavía otra molécula de señalización inmune conocida como 1L-21. En pocas semanas, sin embargo, los efectos
secundarios del tratamiento con IL-21 (náuseas, diarrea y dolor insoportable) se habían vuelto tan incapacitantes que Boyer
tuvo que dejar de recibir las inyecciones, aunque continuó recibiendo ipilimumab. A finales de 2013, algunas de las manchas
cancerosas habían comenzado a expandirse, por lo que su equipo médico optó por la radiación para tratar de limitar el
crecimiento. Para la primavera del año siguiente, algunos de estos tumores eran más pequeños, pero otros nuevos le habían
aparecido en la cabeza y en el pecho.
La cirugía retiro el bulto en su pecho, y otras dos terapias que aumentaban la inmunidad parecían mantener el resto de sus
tumores bajo control por un tiempo. En enero de 2015, sin embargo, quedó claro que necesitaba otro plan de acción: nuevas
manchas habían comenzado a crecer en su cerebro, pecho y abdomen. Un mes más tarde realizó un ensayo clínico, que combinó
otro inhibidor de punto de control con un fármaco que se supone que disminuye el crecimiento tumoral. Cuando este artículo
fue a la prensa, los puntos cancerosos de Boyer permanecen estables, y algunos de ellos incluso se han encogido un poco.
No se puede negar que tantos tratamientos han golpeado el cuerpo de Boyer. Ella pasa sus noches y muchos de sus días en un
sofá de felpa para descansar su espalda. Ella va a trabajar como ingeniero estructural la mayoría de las mañanas en las semanas
que ella no tiene su sexto y actual terapia de tratamiento. De lo contrario, se entretiene a sí misma jugando videojuegos. Call
of Duty es su favorito. Todo lo dicho, sin embargo, no se arrepiente de intentar seis diferentes regímenes de inmunoterapia
hasta el momento. "Me parece que algunos de estos tratamientos tal vez ralentizaron el crecimiento un poco", dice. Otro
médico, Boyer, recuerda que "una parte del juego para el melanoma no era necesariamente encontrar el tratamiento correcto
ahora, sino mantenerse vivo el tiempo suficiente hasta que encuentren el tratamiento adecuado". Y así
es y acepta hasta ahora su calidad actual de vida.

GUERRA BACTERIOLÓGICA
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Algunos tipos de bacterias intestinales pueden aumentar la capacidad

del cuerpo para combatir la malignidad
Por Maria-Luisa Alegre y Thomas F. Gajewski

María Luisa Alegre: Es profesora en el departamento de medicina de la Universidad de Chicago.

Thomas F Gajewski: Es profesor en los departamentos de patología y de la Universidad de Chicago.

¿Por qué algunos pacientes responden bien a las nuevas inmunoterapias del cáncer y otros no? Los componentes genéticos de los tumores o
de los pacientes pueden contribuir. Nuestro trabajo y el de otros científicos también sugieren ahora un papel para las diferencias en la
composición de la microbiota propia de los individuos, las bacterias amistosas que habitan partes variadas del cuerpo.

Estas comunidades bacterianas, particularmente las que se encuentran en los intestinos, pueden diferir en sus especies constitutivas. Esas
especies, a su vez, Influencian en la fuerza de la respuesta inflamatoria de un sistema inmune del huésped por mecanismos aún incompletos.
Algunas bacterias provocan una reacción excesiva inflamatoria que induce a las células normales a convertirse en cancerosas o entrena a las
células inmunitarias para atacar tejidos sanos en las articulaciones, como en la artritis reumatoide.

A veces las bacterias pueden ser capaces de desencadenar una respuesta. Nuestro grupo, basado en la Universidad de Chicago, estudió cepas
genéticamente idénticas de ratones que tenían diferentes microbios porque se criaron en diferentes ambientes. Después de que los ratones
fueron inyectados con células de cáncer de piel de melanoma, los tumores resultantes crecieron lentamente en un grupo y más rápido en el
otro. Los ratones que, mostraron un crecimiento tumoral más lento también montaron una fuerte respuesta inmune frente a su tumor.
Sorprendentemente, al trasplantar el microbiota de ratones con tumores de crecimiento más lento en los otros ratones , lo hacemos
transfiriendo material fecal entre los animales- dio lugar a tumores de crecimiento más lento en el último grupo.

Al analizar el ADN en las muestras de heces de los dos grupos de ratones, nuestro equipo encontró dos bacterias, Especies del género
Bifidobacterium que parecían responsables de una actividad antitumoral mejorada. Notablemente, alimentar a lo ratones de sólo una cepa ya
sea Bifidobacterium longum o Bifidobacterium breve fue suficiente para estimular el sistema inmunitario y ralentizar el crecimiento tumoral en
los ratones receptores. La presencia de las cepas bacterianas benéficas incluso determinó cómo funcionaba un nuevo fármaco de inmunoterapia,
denominado inhibidor del punto de control. Los tumores desaparecieron completamente en ratones que se trataron con el inhibidor del punto
de control y cuyo microbioma bacteriano incluyó las especies de Bifidobacterium; Los ratones que carecían de Bifidobacterium, sin embargo,
experimentaron sólo una respuesta parcial al fármaco, pero se curaron si también alimentaban correctas las cepas bacterianas.

Un segundo equipo de investigadores, principalmente en Francia, realizó un experimento similar con un inhibidor de punto de control diferente.
Ellos determinaron que otra bacteria del Género Bacteroides, permitió a los animales tratados eliminar los tumores inyectados. Dar a los
animales un antibiótico que mató a estos microbios hizo inefectivo el fármaco anticanceroso, algo que debería hacer que los médicos se
detengan, dado el número de pacientes con cáncer que también reciben antibióticos. Los resultados de los grupos francés y de Chicago fueron
publicados en noviembre de 2015 en Science,

Obviamente, tenemos que clasificar las bacterias en el microbioma humano y sus potenciales efectos antitumorales más completamente antes
de que podamos recomendar cualquier tratamiento en las personas. Mientras que las bacterias como el Bifidobacterium parecen tener efectos
favorables, otras cepas podrían permitir que los tumores crezcan más rápidamente. (El consumo de yogurt para estimular los tratamientos
inmunológicos podría no funcionar, ya que el yogur contiene típicamente Bifidobacterium lactis o Bifidobacterium bifidum, que puede no tener
los mismos efectos que las especies utilizadas en los recientes estudios con ratones). Ni tampoco potenciar el sistema inmune demasiado , Para
que no desencadenar enfermedades autoinmunes.

MIRANDO HACIA DELANTE

Debido a que Boyer y otros pacientes están viviendo lo suficiente para sentir cierta satisfacción, Genentech Mellman está
emocionado. Por la inmunoterapia, las posibilidades han comenzado a convertirse en resultados reales en los pacientes, dice.
Los investigadores ya no se preocupan por si su investigación eventualmente ayudará a alguien; Ahora pueden pasar su tiempo
haciendo tratamientos más eficaces. "Tenemos que encontrar los límites y las limitaciones y encontrar la forma de superarlos",
dice Mellman, pero "esta es una forma increíblemente inspiradora y emocionante de hacer ciencia".
Erick Gonzalez Pazmiño Inmunología Grupo 4

Eventualmente, el proceso de selección de un tratamiento inmunológico será más lógico, cree. Un paciente con un tumor sólido
podría primero realizarse una biopsia, para buscar la presencia de linfocitos T. Si hubiera suficiente linfocitos T en el tumor,
probablemente se le administraría un único inhibidor de punto de control o quizás varios inhibidores. (En la actualidad, la FDA
ha aprobado tres inhibidores de control, pero más de una docena está en desarrollo). Si el tumor no ha atraído ya muchos
linfocitos T, los médicos pueden intentar otras técnicas para impulsar a las células inmunes y llamar la atención del sistema
inmune al crecimiento anormal antes de abrir los puestos de control.
Los investigadores también están considerando cómo usar el cuidado estándar del cáncer, incluyendo la radiación y la
quimioterapia, para aumentar la respuesta inmune. La muerte de una serie de células tumorales con dosis más bajas de
quimioterapia o radiación debería liberar gran cantidad de desechos celulares del tumor, alertando así al sistema inmunológico
para enviar linfocitos T a cualquier crecimiento anormal que permanezca. (Obtener el equilibrio correcto puede ser complicado
porque demasiado quimioterapia y radiación también se ha demostrado que suprimen partes del sistema inmune.) Entonces,
la adición de un inhibidor de punto de control podría ser capaz de luchar eficazmente contra el cáncer debilitado antes de que
tenga un Oportunidad de recuperarse. Pero los científicos apenas han comenzado a probar tales hipótesis.
Por último, a medida que más y más inmunoterapias son aprobadas por la FDA, presentan totalmente diferente, desafío no
médico: el precio. La combinación de terapias eleva el costo de los tratamientos ya muy caros. El mercado global para las
drogas oncológicas se aproxima ahora a los 100.000 millones de dólares al año, según IMS Health, Una compañía de datos
médicos, pero los ejecutivos de las firmas farmacéuticas reconocen que las aseguradoras y el público no estarían dispuestos a
gastar o podrían combinar indefinidamente fármacos que pueden costar $ 150,000 o más por paciente. Están buscando mejoras
en la fabricación, dosis más bajas y tiempos de tratamiento más cortos, entre otros métodos, para reducir el costo eventual del
tratamiento.
Incluso las terapias curativas actuales están lejos de ser perfectas, Koehler todavía tiene algunos efectos persistentes de su
tratamiento. Se cansa más fácilmente de lo que solía. Si va a almorzar con sus amigos, tal vez no tenga la energía para hacer
una caminata más tarde con su esposo. "La parte más difícil ahora es qué tan lejos me empujo", dice. Pero Koehler es capaz
de disfrutar de la jubilación que tomó cuando su primera terapia no funcionó. Ella practica golf, hace caminatas o camina en
la nieve cuando el tiempo lo permite. Inspirado por los perros de la terapia que la visitaron durante su estancia del hospital,
ella trae su propio perro raza Golden retriever , CJ, a la secundaria local para ayudar a aliviar la tensión del examen entre los
estudiantes allí. Los médicos del cáncer creen que la inmunoterapia pronto les permitirá dar a muchos más pacientes
oportunidades similares para disfrutar de un nuevo estilo de vida.