DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA

FACULTAD DE FARMACIA
PRÁCTICAS DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

Preparación de un anestésico local: Benzocaína

La Benzocaína, p-aminobenzoato de etilo, es un anestésico local de estructura

química muy sencilla, que puede obtenerse según el esquema:

protección oxidación ácido

p-toluidina N-acetil-p-toluidina
grupo amino metilo p-acetamidobenzoico

desprotección
grupo amino

esterificación
benzocaína ácido p-aminobenzoico

CUESTIÓN 1:
a) Escriba en su cuaderno de laboratorio las ecuaciones químicas
que representarían cada una de las etapas de síntesis.
b) Investigue por qué es necesario proteger el grupo amino en
forma de acetamido antes de llevar a cabo la oxidación del grupo
metilo aromático.

Síntesis de N-acetil-p-toluidina (N-(p-tolil)acetamida).

En un vaso de precipitados de 500 mL se coloca p-toluidina (8 g, 0.075 moles)

y se le agrega una disolución de ácido clorhídrico concentrado (8 ml del 37%) en 200
mL de agua. Se calienta a 50ºC en un baño maría y se agita hasta conseguir la
disolución completa de la amina.

En un vaso de precipitados de 100 mL se prepara una disolución de acetato

sódico trihidrato (13 g en 20 mL de agua) y en un erlenmeyer pequeño se toma
anhídrido acético (9 mL).

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Agitando la disolución de la amina, se le agrega la disolución de acetato sódico e

inmediatamente el anhídrido acético, manteniéndose la agitación y enfriándose la
reacción sobre un baño de hielo.

Los cristales de la sustancia obtenida se filtran a vacío, se lavan con agua fría y
se dejan escurrir hasta que no filtra más líquido. El rendimiento es prácticamente
cuantitativo. Guarde un poquito de producto para determinar el punto de fusión cuando
esté seco.

Se puede determinar la pureza del producto haciendo una cromatografía en capa

fina usando como eluyente éter/hexano 7:1. (disolver en diclorometano)

CUESTIÓN 2:
Escriba en su cuaderno “todas” las reacciones químicas que
tienen lugar en la transformación descrita.

Síntesis de ácido p-acetamidobenzoico

En un vaso de 0,5 L de capacidad o superior, se coloca la N-acetil-p-toluidina

obtenida anteriormente, sulfato magnésico heptahidrato (25 g) y agua (300 mL),
calentando la mezcla en un baño de agua a 55ºC. A continuación se añade, en pequeñas
porciones y con agitación continua con una varilla, permanganato potásico (30 g). Una
vez añadido todo el oxidante, se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante una hora
manteniendo la agitación (¡OJO!, si no se agita puede ocurrir que se derrame el líquido
fuera del vaso). Pasado ese tiempo, se agrega etanol (5mL) y se mantiene la agitación
durante cinco minutos más. Finalmente, se filtra sobre un lecho de Celita en un embudo
buchner y la torta de óxido de manganeso (IV) se lava con agua caliente (50 mL).

Reunidos los filtrados en un vaso de precipitados, la disolución prácticamente

incolora, se enfría en baño de hielo y se le añade poco a poco una disolución de ácido
sulfúrico en agua al 20% (cantidad teórica aproximada 10 mL de disolución) hasta que
no precipita más ácido p-acetamidobenzoico (pH 4 aproximadamente). El sólido blanco
obtenido se recoge por filtración, se lava con agua y se seca al aire. (Cerciórese de que

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al añadir un poco de la disolución de ácido sulfúrico al líquido filtrado no precipita más

ácido orgánico).

Se puede determinar la pureza del producto haciendo una cromatografía en capa

fina usando como eluyente éter/hexano 9:1. (disolver en metanol).

CUESTIÓN 3:
a) Ajuste la reacción de oxidación que tiene lugar teniendo en
cuenta las especies involucradas en la misma:
Ar-CH3 + MnO4K = Ar-COOK + MnO2 + KOH + H2O
b) Para evitar que el medio se basifique intensamente por la
aparición de KOH, la reacción de oxidación se lleva a cabo en
presencia de MgSO4. Explique el fundamento de ello, escribiendo
la reacción que se produce.
c) Calcule la cantidad teórica de ácido sulfúrico del 98% (d=1,84
g/mL) de riqueza necesarios para liberar la sal potásica del ácido
formado suponiendo un rendimiento del 100% para la formación
de la misma.

Síntesis de ácido p-aminobenzoico

En un matraz de fondo redondo de 250 mL de capacidad, provisto de un

refrigerante de reflujo, se coloca el ácido p-acetamidobenzoico y una disolución de
ácido clorhídrico concentrado (24 mL de 37% de riqueza y d=1,19 g/mL en 24 mL de
agua) y la mezcla se calienta a reflujo hasta que se disuelve el sólido. Se deja a
ebullición durante 1 hora más y, después de enfriar un poco, se vierte la disolución
sobre un vaso de precipitados de 500 mL de capacidad, que se enfría en un baño de
hielo. La disolución obtenida se lleva a pH ligeramente básico por adición de disolución
de hidróxido amónico concentrado (aproximadamente 19 mL de disolución de 30% de
riqueza, d=0,9 g/mL). Finalmente, se añade ácido acético glacial (3 mL) y se deja
enfriar hasta que cristaliza el ácido p-aminobenzoico. (A veces es necesario provocar la
cristalización sembrando con una pequeña cantidad de ácido previamente preparado).
Los cristales obtenidos se filtran a vacío, se secan al aire y se pesan.

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Se puede determinar la pureza del producto haciendo una cromatografía en capa

fina usando como eluyente éter/hexano 8:1. (disolver en metanol).

CUESTIÓN 4:
a) Explique, mediante reacciones, los procesos que tienen lugar.
b) El ácido p-aminobenzoico es un aminoácido: escriba los equilibrios
ácido-base que se establecen en una disolución acuosa de esta
sustancia.
c) Calcule el rendimiento obtenido de ácido p-aminobenzoico.
d) ¿Para qué se agrega ácido acético antes de la cristalización?

Síntesis de p-aminobenzoato de etilo (benzocaína)

Si el ácido p-aminobenzoico obtenido en la etapa anterior no está completamente

seco, se utilizará ácido p-aminobenzoico comercial para asegurar unas condiciones
completamente anhidras para llevar a cabo esta reacción. Por supuesto que el material a
utilizar debe estar perfectamente seco, si es posible, preparado como tal en la sesión de
prácticas anterior a su empleo.

En primer lugar prepararemos una disolución de carbonato sódico al 10% (60

mL) en un erlenmeyer de 100 mL para su uso posterior.

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, provisto de un refrigerante de

reflujo, se coloca ácido p-aminobenzoico comercial (3,6 g), etanol absoluto (40 mL) y
ácido sulfúrico concentrado (3 mL). Ojo: todo el material debe estar seco. La
suspensión se agita magnéticamente y se calienta a ebullición hasta que se disuelve
totalmente el sólido. A partir de este momento se mantiene el calentamiento durante 1
hora, y tras enfriar a temperatura ambiente, se vierte, poco a poco y agitando con una
varilla, sobre un vaso de precipitados de 500 mL que contiene agua (90 mL). A
continuación, se añade cuidadosamente (¡¡se producen burbujas de CO2!!) la disolución
previamente preparada de carbonato sódico al 10% hasta que el pH sea básico (se
necesitará alrededor de 50 mL). El precipitado que se forma se filtra y seca. (Cerciórese
que al adicionar más base al líquido filtrado no aparece más precipitado). Aunque la
benzocaína así obtenida es suficientemente pura, puede purificarse aún más por
recristalización de etanol-agua. Determínese el p.f. de una muestra.

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Se puede determinar la pureza del producto haciendo una cromatografía en capa

fina usando como eluyente éter/hexano 5:1. (disolver en metanol).

CUESTIÓN 5:
a) Normalmente en las reacciones de esterificación se emplea una
cantidad catalítica de ácido mineral como catalizador:
a1) Calcule el número de equivalentes de ácido sulfúrico que se utilizan y
compárelo con el número de moles de ácido p-aminobenzoico que
intervienen en la reacción.
a2) De una explicación satisfactoria para el empleo de tanta cantidad de
ácido mineral en este caso.
b) Se adjuntan los espectros IR, 1H-RMN y 13
C-RMN de la benzocaína:
interprete cada uno de estos espectros de manera adecuada.
c) Determine el rendimiento de la reacción (debe cerciorarse que el
producto está seco).

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Especto IR de 4-aminobenzoato de etilo

Bandas seleccionadas: 3424, 3346, 3225, 3047, 2986, 2958, 2900, 1687, 1601 y 1510
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