DESARROLLO DEL LINFOCITO T

El desarrollo de los linfocitos T maduros apartir de progenitores comprometidos

implica el reordenamiento secuencial y expresión de genes del TCR, la
proliferación celular, la selección inducida por el antígeno y el compromiso en
subgrupos con un fenotipo y función distintos (fig. 8-17). De muchas maneras,
esto es similar a la maduración del linfocito B. Sin embargo, la maduradón del
linfodto T tiene algunas características únicas que reflejan la especificidad de la
mayoría de los linfocitos T frente a antígenos peptídicos asociados al MHC
propio y la necesidad de un microambiente especial para seleccionar células
con esta especificidad.

Papel del timo en la maduración del linfocito T

El timo es el principal lugar de maduración de los linfocitos T.Esta función del

timo se sospechó por primera vez debido a las deficiencias inmunitarias
asociadas a la falta del timo. La falta congénita del timo, como ocurre en el
síndrome de DiGeorge en los seres humanos o en la cepa de ratones
desnudos, se caracteriza por un número bajo de linfocitos T maduros en la
circulación y los tejidos linfáticos periféricos y deficiencias graves de la
inmunidad mediada por los linfocitos T .Si se extirpa el timo a un ratón recién
nacido, este animal no producirá linfocitos T maduros. El primordio tímico se
desarrolla a partir del endodermo de la tercera bolsa faríngea y del
mesénquima subyacente derivado de la cresta neural y se puebla
posteriormente de precursores derivados de la médula ósea. El timo
involuciona con la edad y es prácticamente indetectable en los seres humanos
después de la pubertad, lo que da lugar a una producción algo reducida de
linfocitos T maduros. Sin embargo, la maduración de los linfocitos T continúa a
lo largo de la vida adulta, como ha indicado la reconstitución satisfactoria del
sistema inmunitario en receptores adultos de trasplantes de médula ósea.
Puede que el resto de timo involucionado sea adecuado para la maduración de
algunos linfocitos T. Como los linfocitos T memoria tienen una vida larga
(quizás mayor de 2 0 años en los seres humanos) y se acumulan con la edad,
la necesidad de generar nuevos linfocitos T disminuye a medida que el sujeto
envejece.

Los linfocitos T se originan a partir de precursores que surgen en el

hígado fetal y en la médula ósea del adulto y siembran el timo.

Estos precursores son progenitores pluripotentes que entran el timo desde el

torrente sanguíneo atravesando el endotelio de una vénula poscapilar en la
región de la unión corticomedular del timo. En los ratones, los linfocitos
inmaduros se detectan por primera vez en el timo el undécimo día de la
gestación normal de 21 días. Esto corresponde aproximadamente a la semana
7 u 8 de gestación en los seres humanos. Los linfocitos T en desarrollo en el
timo se llaman timocitos. Los timocitos más inmaduros se encuentran en el
seno subcapsular y la región cortical externa del timo. Desde aquí, los timocitos
migran a través de la corteza, donde tienen lugar la mayoría de los
acontecimientos madurativos posteriores. Es en la corteza donde los timocitos
expresan por primera vez el TCR ᵞᵟ y αβ . Los linfocitos T maduran hasta
convertirse en linfocitos T CD4+ restringidos por la clase II del MHC o CD8 +
restringidos por la clase I del MHC a medida que abandonan la corteza y entran
en la médula. Desde la médula, los timocitos de una sola positividad CD4+ y
CD8 + salen del timo a través de la circulación.

El ambiente tímico proporciona estímulos necesarios para la proliferación

y maduración de los timocitos.

Muchos de estos estímulos proceden de células tímicas diferentes a los

linfocitos T en maduración. Dentro de la corteza, las células epiteliales
corticales tímicas forman una red de procesos citoplásmicos
largos, alrededor de los cuales deben pasar los timocitos hasta alcanzar la
médula. También hay en la médula células epiteliales de un tipo distinto
conocidas como células epiteliales tímicas medulares, y pueden realizar una
función única en la presentación de antígenos propios para la selección
negativa de los linfocitos T en desarrollo. Hay células dendríticas derivadas de
la médula ósea en la unión corticomedular y dentro de la médula, y hay
macrófagos, sobre todo, dentro de la médula. La migración de los timocitos a
través de esta disposición anatómica permite que se produzcan interacciones
físicas entre los timocitos y estas otras células, que son necesarias para la
maduración y la selección de los linfocitos T. Las células epiteliales y
dendríticas en el timo expresan moléculas de las clases I y II del MHC. Las
interacciones de los timocitos en maduración con estas moléculas del MHC
son esenciales para seleccionar el repertorio de linfocitos T maduros, como
expondremos más adelante. El movimiento de células al timo y a su través está
dirigido por quimiocinas. Los progenitores de los timocitos expresan el receptor
para quimiocina CCR9, que se une a la quimiocina CCL25, que se produce en
la corteza tímica. La entrada de precursores en el timo depende de CCL25 y
CCR9. Las quimiocinas como CCL21 y CCL19, que son reconocidas por el
receptor para quimiocinas CCR7 presente en los timocitos, median el
movimiento guiado de los linfocitos T en desarrollo desde la corteza a la
médula. Finalmente, los linfocitos T recién formados, que expresan un receptor
para el 1 -fosfato de esfingosina ,salen de la médula tímica siguiendo un
gradiente de 1 -fosfato de esfingosina en el torrente sanguíneo. Las células
estromales tímicas, incluidas las células epiteliales,secretan IL-7, que se
mencionó antes como un factor de crecimiento Iinfopoyético crucial. La
proliferación celular y las muertes apoptósicas son sumamente elevadas en los
timocitos corticales. Un solo precursor da lugar a una gran progenie, y el 95%
de estas células mueren por apoptosis antes de alcanzar la médula. La muerte
celular se debe a una combinación de factores como el que no se reordene de
forma productiva el gen de la cadena β del TCR y no se negocie el punto de
control selectivo pre-TCR/β descrito antes, el que el linfocito no sea
seleccionado de forma positiva por moléculas del MHC propias en el timo y el
que se produzca una selección negativa inducida por un antígeno propio.