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O
ácido carboxílico
R C OH
O
cloruro de ácido
R C Cl
O O
anhidrido de ácido
R C O C R
O
éster
R C OR´
O
amida
R C NH2
O
amida N-sustituida
R C NHR´
O
amida N,N-disustituida
R C NR´R¨¨
Química Orgánica Tema 11. Acidos carboxílicos y derivados 2
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Estructura y nomenclatura.
El grupo carboxilo, -COOH, es formalmente una combinación de un grupo
carbonilo y de un hidroxilo. Algunos ácidos alifáticos se conocen desde hace cientos de
años y sus nombres comunes reflejan sus orígenes históricos. El ácido carboxílico
más simple, el ácido fórmico, es el causante de la irritación causada por la picadura de
las hormigas (del latín formica, hormiga). El ácido acético se aisló del vinagre, cuyo
nombre en latín es acetum (agrio). El ácido propiónico se consideró como el primer
ácido graso, y su nombre deriva del griego protos pion (primera grasa). El ácido butírico
se obtiene por oxidación del butiraldehído, que se encuentra en la mantequilla (en latín
butyrum). Los ácidos caproico, caprílico y cáprico se encuentran en las secreciones
cutáneas de las cabras (capri en latín).
La nomenclatura IUPAC para los ácidos carboxílicos emplea el nombre del
alcano que corresponde a la cadena más larga de átomos de carbono, que incluye al
ácido carboxílico. La o final de alcanos se sustituye por el sufijo oico, y se antepone la
palabra ácido.
En la tabla que se da a continuación aparecen los nombres comunes y los
nombres IUPAC de los ácidos carboxílicos simples.
Reacciones ácido-base.
Un ácido carboxílico se puede disociar en agua para dar un protón y un ión
carboxilato. Normalmente, los valores de la constante de acidez (Ka) de los ácidos
carboxílicos simples son de alrededor de 10-5. Por ejemplo, la constante de acidez del
ácido acético (CH3COOH) es de 10-4.7.
Aunque los ácidos carboxílicos no son tan ácidos como los ácidos minerales,
son mucho más ácidos que otros grupos funcionales que se han estudiado. Por
ejemplo, el ácido acético es 1011 veces más ácido que los alcoholes más ácidos. De
hecho, el ácido acético concentrado puede provocar quemaduras graves en contacto
con la piel.
La disociación de un ácido o un alcohol implica, en ambos casos, la ruptura
heterolítica de un enlace O-H, pero cuando la disociación se produce sobre el ácido
carboxílico se genera un ión carboxilato con la carga negativa repartida por igual sobre
dos átomos de oxígeno, mientras que la ionización de un alcohol genera un ión
alcóxido, en el que la carga negativa se encuentra casi en su totalidad sobre un sólo
átomo de oxígeno. La deslocalización de la carga en el ión carboxilato hace que éste
sea mucho más estable que un ión alcóxido y por tanto, la disociación de un ácido
carboxílico es menos endotérmica que la de un alcohol.
R O H + H 2O R O + H3O pKa = 16
alcohol alcóxido
O O O
H2O R C O R C O + H3O pKa = 5
R C O H +
ácido carboxílico ion carboxilato
RO- + H3O
+
energía
ROH + H 2O O 1/2-
+
R C + H3O
RCOOH + H 2O O 1/2-
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H O H O Cl O Cl O
H C C O H Cl C C O H Cl C C O H Cl C C O H
H H H Cl
ácido acético ácido cloroacético ácido dicloroacético ácido tricloroacético
pKa = 4.74 pKa = 2.86 pKa = 1.26 pK a = 0.64
Cl O Cl O O
CH3 CH2 C C O H CH3 CH CH2 C O H Cl CH3 CH2 CH2 C O H
H
ácido 2-clorobutanoico ácido 3-clorobutanoico ácido 4-clorobutanoico
pKa = 2.86 pK a = 4.05 pKa = 4.52
Al contrario que los aldehídos y las cetonas, los ácidos carboxílicos y sus
derivados se caracterizan por experimentar reacciones de adición nucleofílica-
eliminación. El mecanismo de esta reacción se indica a continuación:
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La primera parte del proceso anterior es idéntica a la que tiene lugar sobre el
grupo carbonilo de los aldehídos y cetonas. Es en la segunda parte donde difieren
ambos mecanismos. El intermedio tetraédrico formado en el ataque del nucleófilo a un
grupo carbonilo de aldehído o cetona normalmente acepta un protón para dar lugar al
producto de adición estable. Por el contrario, el intermedio tetraédrico formado en la
adición del nucleófilo al grupo carbonilo de los ácidos y sus derivados, elimina un grupo
saliente, lo que provoca la regeneración del doble enlace carbono-oxígeno y por tanto
un producto de sustitución.
Los ácidos carboxílicos y sus derivados se comportan mecanísticamente del
modo que se acaba de explicar porque contienen buenos grupos salientes, o porque la
protonación los convierte en buenos grupos salientes. Por ejemplo, los cloruros de
ácido reaccionan eliminando un ión cloruro, que es una base débil y por tanto un buen
grupo saliente. La reacción de los cloruros de ácido con el agua es un buen ejemplo de
este proceso de adición nucleofílica-eliminación.
O O O O
H H
C O R C O C + Cl C + HCl
R Cl R R
H H O H O H
Cl
H
O O O
C Nuc R C Nuc C + H
R H R Nuc
H anión hidruro
O O O
C Nuc R C Nuc C + R
R R R Nuc
R anión alcanuro
O O O O O O
C > C C > C > C > C
R Cl R O R OR´ R NH2 R O
R
cloruros de ácido anhidridos ésteres amidas carboxilato
O
C
Cl < O < OR´ < NH2
R
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O O O
Nuc
C C R C NH2
R NH2 R NH2
Nuc
O O O
Nuc
C C R C O R´
R O R´ R O R´
Nuc
estabilización por resonancia del éster sin estabilización por resonancia
O O O O O O O O
Nuc
C C C R C O C R
R O R R O R R O R
Nuc
estabilización por resonancia del anhidrido
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O
O
C
C + SO2 + HCl
+ SOCl 2 R Cl
R OH
cloruro de tionilo
O
O
C
C 3 R + H 3PO3
+ PCl 3 Cl
R OH
tricloruro de fósforo
O
O
C
C + POCl 3 + HCl
+ PCl 5 R Cl
R OH
pentacloruro de fósforo
O O O O
O
Cl Cl
C S C S
C S O Cl
R R O Cl +
R O
O Cl Cl
H H
H
clorosulfito de acilo
protonado
O O O
O O O
C S S
C S C
R O Cl R + O Cl
O Cl R
Cl Cl
Cl H H
H cloruro de ácido
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S
O Cl HCl + O S O
Los cloruros de ácido, que son los derivados de ácido más reactivos, se pueden
convertir fácilmente en los otros derivados de ácido menos reactivos. A continuación
se indica gráficamente las transformaciones de los cloruros de ácido en los otros
derivados de ácido.
O O O
- +
R C O Na C C
R O anhidrido
R
(- NaCl)
O
R´OH C
R OR´ éster
(- H2O)
SOCl2 O
O o O
PCl3 NH3 C
C C R NH2 amida
R R Cl
OH o (- NH4+Cl-)
PCl5
O
R´NH2
C amida
+ - R NHR´
( - RNH3 Cl ) N-sustituida
O
R´R´´NH C amida
(-R´R´´NH2 +Cl- ) R NR´R¨¨ N,N-disustituida
O O O O
C + C + C C +
R Cl R OH R O
N R N Cl
cloruro de ácido anhidrido H
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O O O O
C + HO C R C O C R
R Cl R
Cl H
O O O O
R C O C R R C O C R + HCl
H anhidrido de ácido
+ Cl
+ HCl
N N Cl
H
O O
R´OH
C + C
R OR´ R OH
éster
O O
O NH3
O C C
R NH2 + R O- NH4+
C C
R amida
O R
O O
R´NH2
C C
R NHR´ + R O- R´NH3 +
amida
N-sustituida
O O
R´R´´NH
C C
R NR´R¨¨ + R O- R´R´´NH2+
amida
N,N-disustituida
Síntesis de ésteres.
Los ácidos carboxílicos reaccionan con alcoholes, en presencia de un catalizador
ácido, formando ésteres y agua (reacción de esterificación de Fischer).
O O
HA
C + C
R OH R´OH R OR´ + H2O
O O
HA
C C + H2O
CH3 OH + CH3CH2OH CH3 OCH2CH3
O O
HA
C C + H2O
Ph OH + CH3OH Ph OCH3
Cuando la esterificación del ácido benzoico se lleva a cabo con metanol que
contiene oxígeno 18O, el oxígeno marcado aparece en el éster.
O O
HA
C C + H2O
Ph OH + CH3O18H Ph O18CH3
H
O O
C + H3O C + H2O
Ph OH Ph OH
H H
H
O O O H
C Ph C OH Ph C O
Ph OH CH3OH
H
O O
H CH3 CH3
H
O O
+ H 2O + H3O
C C
Ph OCH3 Ph OCH3
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O H3 O O
C + H2 O C + CH3OH
Ph OCH3 Ph OH
O O
C + CH3CH2OH + C +
Ph Cl Ph OCH2CH3
N N Cl
H
O O O
C C + CH3CH2OH + C +
CH3 OCH2CH3 CH3COO
CH3 O CH3 N N
H
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Saponificación.
Los ésteres se pueden hidrolizar no solo en medio ácido, sino también en medio
básico. El proceso de hidrólisis básica de los ésteres se denomina saponificación.
O O
C C + CH 3OH
CH3CH2 OCH3 + NaOH CH3 CH2 O Na
O
O Na
C
CH3CH2 OCH3 OH Na CH3CH2 C OH
OCH3
O Na O
C + CH 3O C
CH3CH2 + CH3O H
CH3CH2 O H O Na
El término saponificación proviene del latín saponis que significa jabón. El jabón
se fabrica por hidrólisis básica de las grasas, que son ésteres de la glicerina con
ácidos carboxílicos de cadena larga (ácidos grasos). Cuando se hidroliza la grasa con
NaOH, se obtiene glicerina (propanotriol) y las correspondientes sales sódicas de los
ácidos carboxílicos de cadena larga. Estas sales son lo que conocemos como jabón.
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CH2OH
O CHOH glicerina
CH2 O C CH2OH
O +
CH O C + 3 NaOH O
O
Na O C
CH2 O C
O
grasa (triéster de glicerina) Na O C
O
Na O C
H
H
HO H δ− δ−
C OCH3 HO C OCH3 HO C OCH 3
H H
H H H H
.
estado de transición
SN 2
energía
coordenada de reacción
El CH 3 O- sale en un
paso exotérmico
O O O O
R C OCH3 R C OCH3 R C OCH 3 R C HOCH 3
OH OH O
OH
.
estado de transición
δ−
O
δ−
R C OCH3
coordenada de reacción
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A
α O O H O H
β AH
OH OH OH
γ δ O O O
H H H
R R R A
γ-hidroxiácido
O H A H
O O
O H O H
+ + AH
O H O H O
R A R R
γ-lactona
Síntesis de amidas.
Las amidas se pueden preparar a partir de cloruros de ácido, de anhidridos de
ácido, de ésteres, de ácidos carboxílicos e incluso de sales de ácidos carboxílicos.
Todos estos métodos implican la adición nucleofílica de amoniaco o de aminas,
seguida de eliminación del correspondiente grupo saliente.
La reacción de cloruros de ácido con amoniaco o aminas, para obtener amidas,
se lleva a cabo en presencia de un exceso de la amina o del amoniaco a fin de
neutralizar el HCl formado en la reacción.
O O
C H C + NH4 Cl
CH3CH2 N H Cl CH3CH2 NH2
H amida
NH3
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O H O
C H Al H Li H H + C + AlH 3
R R O Li
O H
H
O H O AlH2 H O
C
H Al R C H Li O Al + C
R O Li R H
H O Li H
O O Li
C + LiAlH 4 R C H
R H
H
alcóxido
O Li
O H
R C H + H2O R C H + LiOH
H H
alcóxido alcohol
O H O Li O
C H Al H Li R C H C + R O Li
R O R´ R H
H O R´
éster aldehído alcóxido
de la parte de alcohol
O H Li
O
C
R H Al H Li R C H
H
aldehído H H
alcóxido
de la parte de ácido
Li
O
H3O+ OH
R O + R C H R OH + R C H
alcóxido
H alcóhol
de la parte de alcohol H
alcóxido
de la parte de ácido alcohol primario
O OMgBr OH
H 3O
C Ph C Ph Ph C Ph
Ph OEt + 2 PhMgBr
Ph Ph
O OLi OH
H3O
C + 2 CH3Li CH3CH2 C CH3 Ph C CH3
CH3CH2 OEt
CH3 CH3
O O MgBr O
C R´´ MgBr R C R´´ C + R´O MgBr
R OR´ R R´´
OR´
cetona
O O MgBr
O MgBr O H
H3O
R C R´´ R C R´´
R¨´ R¨´
alcohol terciario
O O
O
P, Br2 C H2O C
C CH3CH2CH CH3CH2CH
CH3CH2CH2 Br OH
OH
Br Br
ácido butanoico ácido 2-bromobutanoico
O O OH
P + Br2 C
C CH3CH2CH C
CH3CH2CH2 OH CH3CH2CH2 Br
(PBr3 ) Br
ácido butanoico bromuro de butanoilo forma enólica
H
O O
OH
C C
CH3CH2CH C CH3CH2CH Br + Br CH3CH2CH Br + H Br
Br Br Br
Br Br bromuro de 2-bromobutanoilo
O O
C H2O C
CH3CH2CH Br CH3CH2CH OH
Br Br
ácido 2-bromobutanoico
La condensación de Claisen.
El pKa de un éster está alrededor de 25, y es por tanto ligeramente menos ácido
que los aldehídos y que las cetonas, que tienen un pKa de alrededor de 20. Los
ésteres, a pesar de que son menos ácidos que los aldehídos y que las cetonas,
también se pueden enolizar mediante el uso de bases adecuadas.
O O O
CH2 C CH3 CH2 C CH3 + BH
CH3 C CH3 + B
acetona
enolato de la acetona
(pKa=20)
O O O
acetato de metilo
enolato del acetato de metilo
(pKa=24)
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O O O
1º NaOMe
CH3 C OCH3 CH3 C CH2 C OCH3 + MeOH
2º H 3O+
acetato de metilo acetilacetato de metilo
O O Na
O O Na Na O O
OCH3
Na O O O O
OCH3 β-cetoéster
Los β-cetoésteres son mucho más ácidos que los aldehídos, que las cetonas y
que los ésteres porque el anión que se genera cuando reaccionan con una base tiene
la carga negativa deslocalizada sobre el grupo carbonilo del éster y sobre el grupo
carbonilo de cetona. Los valores de pKa de los β-cetoésteres son del orden de 11, lo
que significa que son incluso ácidos más fuertes que el agua. En una disolución que
contenga el anión metóxido el β-cetoéster, sustancia relativamente ácida, reaccionará
desprotonándose rápida y cuantitativamente:
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O O
CH3 C CH C OCH3
O O O O
O O
CH3 C CH C OCH3
O O O O
H 3O
CH3 C CH C OCH3 Na CH3 C CH2 C OCH3 + Na
CH3 O H 15.5
CH3O
metanol
15.9
CH3CH2 O H CH3 CH2 O
etanol
O O
CH3 C CH3 CH2 C CH3
20
acetona
O O
CH3 C OCH2CH3 CH2 C OCH2CH3
acetato de etilo
25
O O
O O
CH3CH2O C CH2 C OCH2CH3
malonato de dietilo
CH3CH2 O C CH C OCH2CH3 13
O O O O
CH3 C CH2 C OCH2CH3
CH3 C CH C OCH2 CH3 11
acetilacetato de etilo
O O Na O O
CH3 C CH2 C OCH2CH3 + Na EtO EtOH + CH3 C CH C OCH2CH3
acetilacetato de etilo
pKa = 11
Na O O O
O SN2
CH3 C CH C OCH2CH3 R X CH3 C CH C OCH2CH3 + Na X
O O O O O O
NaOH H3O
CH3 C CH C OCH2CH3 CH3 C CH C O Na CH3 C CH C OH
reflujo
R R R
β-cetocarboxílato sódico ácido β-cetocarboxílico
H H O
O O O O
tautomería H C
C C C + C CH3
O CH3 O CH3 ceto-enólica R H
R H R H
enol
acetona sustituida
O O O COOCH2CH3
1º NaOEt, EtOH
CH3 C CH2 C OCH2CH3 CH3 C CH CH2CH2 CH2CH3
2º CH3CH2CH2CH2Br
O COOCH2CH3 O COOH
1º NaOH diluida
CH3 C CH CH2CH2CH2CH3 CH3 C CH CH2CH2 CH2CH3
2º H3O
O COOH O
reflujo
CH3 C CH CH2CH2CH2CH3 CH3 C CH2 CH2CH2 CH2CH3
- CO2
2-heptanona
O O Na O O
CH3 CH2 O C CH2 C OCH2CH3 + Na EtO EtOH + CH3CH2O C CH C OCH2 CH3
Na O O O
O SN2
CH3CH2O C CH C OCH2 CH3 R X CH3CH2O C CH C OCH2 CH3 + Na X
R
éster alquilmalónico
O O O O O O
NaOH H3O
CH3CH2O C CH C OCH2CH3 Na O C CH C O Na HO C CH C OH
reflujo
R R R
β-dicarboxilato disódico ácido alquil malónico
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H H O
O O O O
tautomería H C
C C C C OH
O OH O OH ceto-enólica R H
R H R H
CO 2 + enol ácido acético sustituido
O O O COOCH2CH3
1º NaOEt, EtOH
CH3CH2O C CH2 C OCH2CH3 CH3CH2O C CH CH2CH2CH2CH3
2º CH3CH2CH2CH2Br
O COOCH2CH3
O COOH
1º NaOH diluida
CH3CH2O C CH CH2CH2CH2CH3 HO C CH CH2CH2CH2CH3
2º H3O
O COOH O
reflujo
HO C CH CH2CH2CH2CH3 HO C CH2 CH2CH2CH2CH3
- CO2
ácido hexanoico
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11.2. a) La reacción del metanol que contiene O-18 con cloruro de p-toluensulfonilo
proporciona un compuesto A, que reacciona con NaOH para dar MeOH, que no
contiene marca isotópica, y un producto B.
O
* piridina
H 3C S Cl + Me O H A
O
A + NaOH Me O H + B
b) Por otro lado, cuando el metanol marcado isotópicamente reacciona con cloruro de
acetilo en piridina se obtiene un compuesto C. La reacción de C con NaOH proporciona
un compuesto D y metanol marcado isotópicamente.
O
* piridina
C
H3C Cl + Me O H
*
C + NaOH Me O H + D
Proponga una explicación para los anteriores hechos experimentales y deduzca las
estructuras de A, B, C y D.
O CH3 O
HO OH
1. NaOEt (exceso), O O
O O
EtOH H3C COOEt COOEt
EtO OEt CH3
2. H3O+
CH3
A B, no se forma
2-metilheptanodioato de etilo
Proponga una explicación mecanística.
a) O O 1. NaOEt, EtOH O
HCl, H2O
A
EtO OEt 2. Br reflujo OH
Br
O
b) NaOEt, EtOH HCl, H2O
2 EtOOC COOEt B
reflujo
O
11.6. La ionización del malonato de dietilo con NaOEt en EtOH seguida de reacción
con el bromocompuesto A proporciona B (C16H22O4), que por saponificación con
NaOH acuosa, acidificación y calentamiento a reflujo conduce al ácido C (C10H12O2).
La reacción de C con SOCl2 proporciona un cloruro de ácido D (C10H11ClO) que al
reaccionar con AlCl3 forma el compuesto bicíclico E.
SOCl2
AlCl3
E D (C10H11ClO)
Con estos datos deduzca las estructuras de B, C y D y explique todas las reacciones
que tienen lugar. ¿Será el 2,3-dimetil-1,5-pentanodiol obtenido en el proceso
ópticamente activo, o se formará como racemato?
11.9. Cuando la cetona A (C8H12O) se trata con 1 equivalente de LDA en THF y luego
bromuro de etilo se obtiene un compuesto B (C10H16O). La reducción de B con NaBH4
proporciona un alcohol C (C10H18O), que por deshidratación conduce a un compuesto
D (C10H16). La ozonolisis oxidante de este compuesto proporciona el cetoácido E y un
diácido F (C5H8O4), que se puede obtener a partir del malonato de dietilo mediante
ionización con NaOEt en EtOH, adición de un exceso de MeI, saponificación del diester
y acidificación cuidadosa.
1. LDA, THF NaBH 4 - H 2O
A (C8H 12O) B (C 10H 16O) C (C10H18O) D (C 10H16)
2. BrCH2CH3 MeOH
1. O 3
1. NaOEt, EtOH 2. H2O2
O O
2. MeI (exceso
F(C 5H8O4) + HO
EtO OEt CH3
3. NaOH, H2O E
O O
4. HCl
F
O
NaBH4 O