Receptores Dopaminérgicos

Generalidades

La dopamina es una catecolamina endógena que influencia varias actividades celulares

incluyendo comportamiento, síntesis y liberación de hormonas, presión sanguínea y
transporte intracelular de iones. [1] El sistema dopaminérgico está implicado en el
control motor, la función endocrina, el sistema de recompensa y la cognición. Los
receptores de dopamina están ampliamente expresados en neuronas a través del cerebro
y en ciertas poblaciones de células no neuronales. [11]

Los receptores de dopamina pertenecen a la familia de GPCRs cuyas estructuras son

caracterizadas por la presencia de 7 hélices transmembrana (TM 1-TM7). [6] Al igual que
otros receptores acoplados a proteínas G, están organizados topográficamente en 7
segmentos transmembrana relativamente hidrofóbicos, unidos por 3 segmentos
extracelulares y 3 intracelulares con un amino terminus inicial externo y un carboxilo
terminus intracelular final. El tercer (relativamente largo) segmento intracelular y el
carboxilo terminus corto intracitoplasmático de la familia de receptores D2, se cree
acoplan a proteínas G. [10]

FIGURE 1 Schematic representation of sense strand for the five DA receptor gene structures. Both intronic and
exonic polymorphisms mentioned in the text are given and located in relation to the ATG start codon. Introns are
shown as grey boxes and exons as diagonally shaded boxes.
FIG. 1. Dopamine receptor structure. Structural features of D1-like receptors are represented. D2-like receptors are characterized by
a shorter COOH-terminal tail and by a bigger 3rd intracellular loop. Residues involved in dopamine binding are highlighted in
transmembrane domains. Potential phosphorylation sites are represented on 3rd intracellular loop (I3) and on COOH terminus.
Potential glycosylation sites are represented on NH 2 terminal. E1-E3, extracellular loops; 1-7, transmembrane domains; I2-I3,
intracellular loops.

Tomado de:
http://physrev.physiology.org/content/vol78/issue1/images/large/jnp.ja09f1.jpeg

Al clonar molecularmente receptores de dopamina y basándose en identidad de

aminoácidos, especificidad farmacológica y respuestas fisiológicas [1] se han distinguido
dos grupos de receptores. La familia o clase de receptores D 1, al cual pertenecen D1 y
D5, en tanto D2, D3 y D4 pertenecen a la clase de receptores D2. De estos, D1 y D2 son los
más ampliamente expresados en el SNC. [3, 9]

Los de la familia de D1 estimulan la actividad adenilato ciclasa mientras que los D 2

inhiben la producción de AMPc al acoplar a proteínas Gi/o sensibles a la toxina de la
pertussis. [1]
Tomado de: http://www.cellscience.com/reviews6/laruelle4.jpg

Hay evidencia de que los receptores D1, D2 y D3 pueden formar homodímeros y que los
receptores D2 se sabe existen como dímeros en tejido cerebral humano. Los receptores
D2 y D3 pueden interactuar entre sí para formar un heterodímero funcional. [3]

Un evento clave en los mecanismos de acción de los GPCRs es la estabilización de un

complejo agonista/receptor/proteína G, conocido como complejo ternario. La asociación
de agonistas al receptor, promueve la formación del complejo ternario, en donde el
intercambio GDP-GTP ocurre en la proteína G y una vez que se ha unido el GTP, el
complejo se disocia, de manera que las subunidades alfa y beta-gamma pueden modular
las actividades de las moléculas efectoras. La estabilización relativa al receptor
desocupado, debería determinar la eficacia de la acción del agonista. [5]

Tomado de:
http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/hrl_rcpt_sys_DA_dist.p
ng
Receptores D1

Estudios indican que los receptores análogos a D1 juegan un papel en funciones de

memoria, adicción a fármacos y enfermedades neuropsiquiátricas. [1]

No se ha podido determinar con claridad la localización neuroanatómica del D 1a y D1b,

pues no existe un antagonista selectivo que permita hacer una diferenciación. Estudios
recientes se han enfocado al uso de anticuerpos monoclonales para la localización de los
receptores, sin embargo aún no hay pruebas contundentes en humanos. [1]

Hasta ahora, ambas subclases de receptores de dopamina (D 1 y D2) se describieron estar

localizados en el endotelio cerebromicrovascular. Los receptores D1, localizados en
músculo liso, median efectos vasodilatadores directos, en tanto la estimulación de
receptores D2, localizados presinápticamente, causan vasodilatación indirecta,
contrarrestando la actividad vasoconstrictora de las fibras nerviosas simpáticas. [1]

Tomado de: http://www.nature.com/npp/journal/v33/n1/images/1301544f1.jpg

Receptores D2

La presencia de receptores de dopamina D 2 se ha demostrado en oligodendrocitos y en

astrocitos. También células que bordean los ventrículos se ha demostrado expresan
receptores de dopamina. Las células ependimales de los plexos coroideos expresan
receptores de dopamina de ambas familias, lo cual sugiere que la dopamina modula la
producción de líquido cerebroespinal. [11]

Los receptores D2 median la inhibición dopaminérgica de síntesis de prolactina así como

la secreción, proliferación de lactotrofos y transformación, además de tener un papel
importante en el control dopaminérgico del movimiento y la conducta. [8]

El receptor de dopamina D2, miembro de la familia de receptores de dopamina

representa un buen modelo para los mecanismos de la activación de Receptores
Acoplados a Proteínas G. Ciertamente, se ha demostrado que activa una amplia
variedad de vías de segundos mensajeros, incluyendo la inhibición de la adenilato
ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C, potenciación de la liberación de ácido
araquidónico, regulación de canales de K+ y Ca2+, así como la modulación del
intercambiador de Na+/H+. La mayoría de estas vías implica una interacción del receptor
con proteínas G de la Gi/o. [2]

Este receptor tiene la particularidad que al ser cortado a nivel de ARNm, surgen dos
isoformas del receptor denominadas D2S (corto) y D2L (largo). El receptor D2L difiere
del corto por una inserción de 29 aminoácidos. Ambas isoformas están ampliamente
distribuidas en cerebro y muestran pequeñas diferencias en el perfil farmacológico. Sin
embargo, la presencia de ese inserto, se sugiere le confiere al D 2L selectividad por
ciertas proteínas G, lo cual implica señalizaciones y funciones distintas. [2]
Las isoformas corta y larga del receptor D2, (D2S y D2L) se generan por un corte
alternativo a nivel del Exon VI, que codifica para 29 aminoácidos localizados en el
tercer dominio intracelular del receptor D2L. Aunque este dominio está implicado en el
acople a la proteína G, ambas isoformas tienen virtualmente una farmacología idéntica y
comparten vías de señalización equivalentes en la mayoría de los tipos celulares. EL
D2S sin embargo, es más sensible al desacople inducido por la PK-C e internalización
inducida por agonistas, así como la especificidad por la proteína G difiere en algunos
casos. [8]

El D2L tiene un rol preferencial como un receptor postsináptico, mientras que el D 2S

receptor es mayoritariamente presináptico, localizado en cuerpos neuronales. [8]

La interacción de la dopamina con receptores D 1 y D2, juega un papel importante en el

funcionamiento del cerebro humano subyaciente a la recompensa y cognición.
Anormalidades en la neurotransimisión dopaminérgica están implicadas en la etiología
de varios desórdenes neurológicos o psiquiátricos incluyendo la enfermedad de
Parkinson, esquizofrenia, Corea de Huntington, desorden de déficit atencional y abuso
de drogas. Algunas drogas de abuso como la cocaína o anfetaminas son estimulantes
dopaminérgicos. [3]
Para diversos efectos de la dopamina (conductuales, electrofisiológicos, activar genes)
se requiere una estimulación concomitante de receptores D 1 y D2, fenómeno llamado
requisito de sinergismo. Dichas acciones sinérgicas puede resultar de interacción física
(oligomerización) de dichos receptores en la membrana plasmática de neuronas. [3]
Es importante intentar entender las bases de la acción a nivel de receptores de dopamina
D2, ya que ligandos de este tipo se utilizan terapéuticamente en la enfermedad de
Parkinson. [5]

Se cree que los agonistas interactúan con el receptor D 2, mediante interacciones

electrostáticas entre el grupo amino catiónico y el Asp 114 (en la región transmembrana
III). También por interacciones hidrofóbicas entre el anillo de fenilo y residuos
hidrofóbicos en la región TM IV e interacciones del tipo puente de hidrógeno entre los
grupos hidroxilo del catecol y residuos de serina en la región TM V. Una disminución
en la energía libre, con estas interacciones, se presume es suficiente para una asociación
de ligando y la activación del receptor. [5]

El número y localización de los grupos hidroxilo en el agonista, puede ser determinante

de la acción agonista. Cambios sutiles en la estructura del agonista pueden afectar las
interacciones precisas con el receptor y en consecuencia la asociación del agonista y la
activación del receptor. [5]
Se ha demostrado que la isoforma larga del receptor de dopamina D 2 (D2L) acopla
eficientemente y de forma promiscua a los 4 subtipos de Gi/o (Gi1, Gi2, Gi3, Go1), aunque
el orden de preferencia permanece en controversia. Si bien es cierto, el receptor D 2 es
un blanco clave para fármacos antipsicóticos, hay un interés considerable en la
contribución del receptor D3. [7]

Tomado de: http://www.cellscience.com/Reviews5/Anjali6.jpg

Receptor D3

El receptor de dopamina D3 clonado en 1990, comparte un 52 % de homología con el

receptor D2, el cual se incrementa al 78 % si solo se consideran las regiones
transmembrana y un perfil farmacológico distinto. Comparado con los receptores D 1 y
D2, es mucho menos abundante y se concentra casi exclusivamente en regiones
cerebrales límbicas como el núcleo accumbens, tubérculo olfatorio e islas de Calleja.
Estas son regiones asociadas a emociones, conducta, funciones cognitivas y
mecanismos de recompensa y están implicadas en esquizofrenia, enfermedad de
Parkinson y adicción a drogas. Es un blanco terapéutico promisorio para el tratamiento
de dichos desórdenes. Hay fuerte investigación en el desarrollo de ligandos D 3 potentes
y selectivos. [6]

El receptor D3 fue identificado posterior a la clonación de los subtipos D1 y D2. Desde

su descubrimiento en los 90`s, ha sido blanco potencial de fármacos antipsicóticos. Y
es de interés por su mediación en los efectos potenciadores de drogas de abuso, así
como de importancia en la enfermedad de Parkinson. [4]

Es claro que los receptores de dopamina D1 estimulan la adenilato ciclasa, en tanto los
receptores D2 inhibiben la actividad de dicha enzima. Varios estudios reportan que el
receptor D3 no modula la actividad de la adenilato ciclas u otras vías clásicas de
señalización intracelular como cascadas de fosfoinositol o ácido araquidónico . [4] UN
estudio reciente señala que el receptor D3 acopla eficiente y específicamente a G o1, pero
no a los otros subtipos. [7]

Receptores D3 clonados modulan el flujo de iones a través de canales de potasio o calcio

en varios sistemas de expresión. [4]

In addition to coupling to adenylate cyclase and Ca2þ and Kþ channels, the D3

receptor modulates activity of protein kinase cascades in various expression systems. [4]

Figure 3. Pharmacophore of the dopamine D3 receptor. Ar is the

preferred site for an aromatic ring, non-Ar for an alicyclic ring, three
hydrogen bonding (Hb) centers and a salt bridging site (N-s).

Receptores D4

Los receptores de dopamina D4 pertenecen a la familia de receptores D2, que incluye a

los receptores D2 y D3. Fueron descubiertos por el uso de técnicas de clonación de genes
por Hubert Van Tol y sus colegas en la Universidad de Toronto en 1991. Al igual que
otros receptores acoplados a proteínas G, están organizados topográficamente en 7
segmentos transmembrana.

La dopamina interactúa con el bolsillo de cara externa formado por los 7 segmentos
hidrofóbicos transmembrana unidos en un arreglo circular por fuerzas electrostáticas y
puentes disulfuro intermedios. El anclaje de la dopamina se cree se ve reforzado por
puentes de hidrógeno entre su nitrógeno amino electropositivo con un residuo de
cisteína en el final del segmento del carboxilo terminal o con dos residuos de serina en
el tercer dominio citoplasmático y por su oxígeno electronegativo del catecol a dos
residuos de aspartato dentro del segundo y tercer segmentos transmembrana.
La expresión de receptores D4 es mayor en regiones corticales y límbicas del cerebro
humano frontal, con niveles variables en cerebelo y tálamo y cantidades sustancialmente
menores en ganglios basales. [10]

Tomado de:
http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/Rcpt_sys_DA2_like.pn
g

Referencias

[1] Cavallotti C., Frati A.; Cavallotti D.; Tranquilli Fm. Dopaminergic Receptors In Rat
Dura Mater: Pharmacological Characteristics. Clinical And Experimental
Pharmacology And Physiology (2004)31,190–194.

[2] Gazi, L.; Nickolls S.; Strange P. Functional Coupling of the Human Dopamine D2
receptor with Gi1, Gi2, Gi3 and Go proteins; evidence for agonist regulations of G
protein Selectivity. British Journal of Pharmacology (2003) 138, 775-786.

[3] Dziedzicka-Wasylewska M.; Faron-Grecka A.; Andrecka J. Fluorescence Studies

Reveal Heterodimerization of Dopamine D1 and D2 Receptors in the Plasma
Membrane. Biochemistry, 2006, 45 (29), 8751-8759.

[4] Ahlgren-Beckendorf J.; Levant B.Signaling Mechanisms Of The D3 Dopamine

Receptor. Journal Of Receptors And Signal Transduction. Vol. 24, No. 3, Pp. 117–
130, 2004.

[5] Payne S.; Johansson A.; Strange P. Mechanisms of ligand binding and efficacy at the
human D2(short) dopamine receptor. Journal of Neurochemistry, 2002, 82, 1106–
1117.

[6] Varady Hobrath J.; Shaomeng W. Computational Elucidation Of The Structural

Basis Of Ligand Binding To The Dopamine 3 Receptor Through Docking And
Homology Modeling J. Med. Chem. 2006, 49, 4470-4476.
7] Lane J.; Powney B.; Wise A.; Rees S.; Milligan G. G Protein Coupling And Ligand
Selectivity Of The D2l And D3 Dopamine Receptors. The Journal Of Pharmacology
And Experimental Therapeutics. Vol. 325, No. 1

[8]Van-Ham I.; Banihashemi B.; Wilson A.; Jacobsen K.Differential signaling of

dopamine-D2S and -D2L receptors to inhibit ERK1/2 phosphorylation. Journal of
Neurochemistry, 2007, 102, 1796–1804.

9] Hoenicka J.; Aragu M.; Ponce G.;. From Dopaminergic Genes To Psychiatric
Disorders. Neurotoxicity Research, 2007. Vol. 11(1). Pp. 61-71.

[10] Tarazi F.; Zhang K.; Baldessarini R.Dopamine D4 Receptors: Beyond

Schizophrenia. Journal Of Receptors And Signal Transduction. Vol. 24, No. 3, Pp.
131–147, 2004.

[11] Tomé M.; Jiménez A.; Richter H.; Vio K.; Bermúdez-Silva J. The Subcommissural
Organ Expresses D2, D3, D4, And D5 Dopamine Receptors. Cell Tissue Res (2004)
317: 65–77.