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Mitocondria y Apostosis
Mitocondria y Apostosis
Artculo de revisin
Correspondencia: rmsanchezm@unal.edu.co
Resumen
Recientemente se ha definido el papel decisivo que tienen las mitocondrias en los mecanismos de muerte celular,
los cuales se han explicado en diversos modelos, donde la permeabilizacin de la membrana externa mitocondrial y
la liberacin de protenas importantes del espacio intermembranal de la mitocondria son caractersticas importantes
que definen este proceso. Especficamente protenas pro-apoptticas tales como Citocromo c, Smac/diablo entre
otras, son liberadas durante estadios tempranos del proceso apopttico. Los mecanismos por los cuales estas
protenas son liberadas dependen presumiblemente del tipo celular y la naturaleza del estimulo. La activacin de
las caspasas (proteasas de cistena) durante la apoptosis temprana parece estar regulada principalmente por la
familia de las protenas Bcl-2, cuya funcin principal es el control de la permeabilidad de la membrana mitocondrial
a travs de la formacin o regulacin de poros, en particular el poro de permeabilidad transicional mitocondrial. La
presente revisin busca mostrar una visin global del papel de la mitocondria en los procesos de muerte celular,
en la apoptosis, y en algunos de los mecanismos moleculares involucrados en su regulacin.
Palabras clave: apoptosis, caspasas, citocromo c, ciclo de Krebs, gluclisis, mitocondria.
Abstract
Mitochondria and cell death
Recently the decisive role of mitochondria in the mechanisms of cell death has been defined in diverse
models, wherethe permeability of the mitochondrial outer membrane and the important protein release of
the intermembrane space of mitochondria are important characteristics that define this process. Specifically
pro-apoptosis proteins such as Cytochrome c, Smac/devil among others, are released during early stages of the
apoptosis process. The mechanisms by which these proteins are released depend presumably on the cell type and
the nature of the stimulus. The activation of caspases (proteases of cysteine) during the early apoptosis seems to
mainly be regulated by the family of the Bcl-2 proteins, whose main function is the control of the permeability of
the mitochondrial membrane through the formation or regulation of pores, in particular the pore of mitochondrial
transitional permeability. This revision intends to show a global vision of the role of mitochondria in the processes
of cell death, in apoptosis and in some of the molecular mechanisms involved in its regulation.
Key Words: apoptosis, caspases, cytochrome c, glycolysis, Krebs cycle, mitochondria.
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La membrana externa posee receptores de importacin funcionamiento de los complejos de la cadena respiratoria
capaces de reconocer secuencias de direccionamiento de y desempean un papel esencial en la fosforilacin de
las protenas citoslicas destinadas a las mitocondrias, por ADP (4). El espacio intermembranal contiene tambin
ejemplo las ADN y ARN polimerasas mitocondriales. componentes claves implicados en la muerte celular de
Tambin se observan elementos de translocacin de tipo apopttico, como algunas caspasas, el factor inhibidor
protenas o de complejos de importacin sintetizados de la apoptosis (AIF) y el citocromo c, que se localiza sobre
en el citoplasma. En el momento de la importacin de la cara interna de la membrana interna (8).
una protena estos complejos se asocian temporalmente En microscopia electrnica la matriz mitocondrial se
a los complejos de importacin de la membrana interna observa ligeramente densa y finamente granulosa, debido
y de esta forma las membranas externa e interna quedan a los grnulos densos e irregulares de 50nm de dimetro
temporalmente unidas (4). Otros complejos favorecen propios de las acumulaciones de iones de Ca++ y Mg++ (7).
la importacin del colesterol, que es necesario para la Alberga molculas de ADN y ARN mitocondrial, contiene
sntesis de esteroides desarrollados en la mitocondria. iones, metabolitos a oxidar y ribosomas tipo 70S similares
Adems, la membrana externa posee protenas que pueden a los de las bacterias, llamados mitoribosomas, que realizan
establecer, junto con la actina, uniones dependientes de la sntesis de algunas protenas mitocondriales (6.9). En la
ATP y protenas antiapoptticas de la familia Bcl-2, cuya matriz mitocondrial tienen lugar diversas rutas metablicas,
sobre expresin tiene como consecuencia el bloqueo de por ejemplo las enzimas responsables de la oxidacin del
la apoptosis (3). cido pirvico en el ciclo de Krebs y en la beta-oxidacin
La membrana interna difiere en su organizacin de los cidos grasos (5).
molecular de la membrana externa. Posee 80% de protenas
y 20% de lpidos. Se caracteriza por formar cierto nmero Aspectos funcionales
de repliegues que se denominan crestas y que incrementan Eugene Kennedy y Albert Lehninger descubren en
el rea total de la superficie interna. Estas crestas aparecen 1948 que la mitocondria en los eucariotas es el lugar donde
como estructuras lamelares o tubulares, cuyo nmero est se realiza la fosforilacin oxidativa, lo que marca el inicio
relacionado con las demandas energticas de la clula de la fase moderna de los estudios sobre las transducciones
(4). Esta membrana es impermeable a muchos solutos; de energa biolgica (5). En las mitocondrias se desarrollan
todo paso a travs de ella se realiza gracias a protenas distintas reacciones bioqumicas catablicas que liberan
transportadoras, que en su mayora son hidrofbicas. importantes cantidades de energa, la cual se almacena
Tiene un bajo contenido de colesterol y un alto contenido en forma de ATP y es usada para mantener la actividad
de cardiolipina (difosfatidil glicerol), lo que permite que celular (6). En los organismos aerbicos ms del 90% del
los lpidos citoslicos entren a la matriz para llevar a cabo la ATP proviene de las mitocondrias, el resto se forma en la
-oxidacin. Estas caractersticas la hacen poco permeable a gliclisis anaerbica. El ATP es una molcula relativamente
ciertos iones, excepto al ATP, ADP, cido pirvico, oxgeno simple, formada por una ribosa, una adenina y tres
y agua. Contiene tres tipos de protenas: 1. Las que llevan a fosfatos. La unin entre los fosfatos se conoce como unin
cabo las reacciones de oxidacin de la cadena respiratoria, pirofosfato. Cuando el ATP se hidroliza a ADP y fosfato,
2. Un complejo enzimtico llamado ATPasa, que sintetiza se liberan aproximadamente 7.500 caloras por mol (4).
el ATP en la matriz y 3. Protenas transportadoras La fosforilacin oxidativa es la culminacin del
especficas que regulan el paso de metabolitos dentro y metabolismo productor de energa en los organismos
fuera de la matriz (5). aerbicos. Todos los pasos oxidativos en la degradacin
Entre las dos membranas queda delimitado un espacio de glcidos, grasas y aminocidos convergen en esta etapa
intermembranal, compuesto de un lquido similar al de la respiracin celular en la que la energa de oxidacin
hialoplasma, que contiene todas las molculas que las impulsa la sntesis de ATP. La oxidacin de la glucosa
porinas de la membrana externa dejan pasar (6). Este se produce en dos etapas. La primera se conoce como
espacio es rico en protones, los cuales proceden del gliclisis y la segunda es la respiracin que est compuesta
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de dos partes: el ciclo de Krebs y el transporte terminal de matriz mitocondrial, y exportan el ATP. El NADH,
electrones. La gliclisis se produce en el citosol y las dos generado en el citosol, no es transportado directamente
etapas de la respiracin en la mitocondria (5). a la matriz debido a la impermeabilidad de la membrana.
La gliclisis es un proceso que tiene como objeto la Un sistema de lanzaderas transporta los electrones desde
oxidacin de la glucosa para producir cido pirvico y el NADH citoslico hacia el NAD+ de la matriz.
formar una pequea cantidad de ATP a partir de ADP El oxgeno se difunde hacia la matriz y el CO2 lo hace
y fosfato. Durante este proceso son transferidos a las hacia fuera. Los cidos grasos se unen a la coenzima A
coenzimas aceptoras pocos electrones y sus protones (CoA) en la membrana mitocondrial externa, luego el
acompaantes. El sistema dedicado al transporte de grupo acilo se separa de la CoA y se liga a la carnitina
los electrones est compuesto por cuatro complejos para ser transportado a travs de la membrana interna. El
enzimticos fijos y dos transportadores de electrones cido graso se vuelve a unir a un CoA en el lado matricial
mviles: el complejo I o NADH deshidrogenasa que de la membrana interna. La oxidacin del piruvato en
contiene flavina mononucletido (FMN), el complejo II el ciclo del cido ctrico genera NADH y FADH2. De
o succinato deshidrogenasa; ambos ceden electrones al estas coenzimas reducidas se transfieren los electrones al
coenzima Q o ubiquinona; el complejo III o citocromo bc1 oxgeno a travs de los cuatro complejos transportadores
cede electrones al citocromo c y el complejo IV o citocromo de electrones y al mismo tiempo se transportan iones de
c oxidasa cede electrones al oxgeno para producir dos hidrgeno desde la matriz al espacio intermembranal,
molculas de agua, Figura 1 (4). con la cual se genera la fuerza protn motriz. Luego
Protenas transportadoras especficas en la membrana el complejo F0F1 dirige la fuerza protn motriz para
interna importan piruvato, ADP y pirofosfato hacia la sintetizar el ATP (4).
Figura 1. Oxidacin aerbica del piruvato en la mitocondria. 1. Transporte de los metabolitos hacia el interior de la membrana. Piruvato
deshidrogenasa, ciclo del cido ctrico y metabolismo de los cidos grasos. 2. Transporte de electrones desde el NADH y el FADH2 hacia el
oxigeno, generacin de fuerza protn motriz. 3 Sntesis de ATP por el Fo-F1 mediante el empleo de la fuerza protn-motriz. Tomada y Modificada
de H. Lodish (4).
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Figura 2. Mitocondria como mediador en el proceso de apoptosis. Estmulos apotticos activan protenas efectoras que se translocan desde el citosol
a la mitocondria y originan la liberacin de protenas apoptoticas a travs de un mecanismo desconocido que involucra miembros de la familia
Bcl2 y el poro de permeabilidad transicional que ocasiona la liberacin de protena inhibidoras y activadores de la apoptosis. Factor inductor de
la apotosis (AIF), promotor de fragmentacin nuclear EndoG, protena inhibidora de apoptosis (IAP). Tomado y modificado de Parone PA (26).
la apoptosis (AIF, por sus iniciales en ingls Apoptosis como modulador del camino apopttico mitocondrial.
Inducing Factor), Figura 2 (25,26). Recientes estudios han demostrado que la activacin de
La protena de translocacin mitocondrial (TSPO) la caspasa 2 ocurre dentro de un complejo multiproteco,
de 18 KDa, interacta con VDAC para desempear un con protenas inducidas por el gen supresor tumoral
papel en la apoptosis. En este contexto, TSPO parece p53, PIDD (del ingels p53-induced protein with death
participar en la generacin de especies reactivas de oxgeno domain), las protenas adaptadoras de muerte RAIDD y
(ROS). Esta generacin de ROS induce la activacin de otras protenas (30).
la va mitocondrial de la apoptosis. ROS son conocidos La permeabilizacin de la membrana externa y
por ser capaces de liberacin de citocromo c. (27,28). consiguiente liberacin de citocromo c es considerada
Evidencias recientes indican que la caspasa 2 puede estar un paso clave y de no retorno en el inicio del proceso
directamente involucrada en la liberacin de citocromo c apopttico. Una vez en el citoplasma, el citocromo c,
desde la mitocondria en las clulas apoptticas (27). Esta junto a la molcula adaptadora Apaf-1 participa en la
caspasa es la ms conservada entre las especies y fue la formacin del complejo del apoptosoma, lo que resulta
primera clonada en humanos. Se activa tempranamente en el reclutamiento y procesamiento de la procaspasa 9
en respuesta a stress genotxico y puede funcionar hacia su forma activa (caspasa 9), en presencia de ATP.
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Figura 3. Estructura hipottica del poro de permeabilidad transicional mitocondrial. Canales aninicos dependientes de voltaje (VDAC), Translocador
de nucleotidos de andenina (ANT), Receptor perifrico de benzodiacepinas (PBR), creatinina kinasa mitocondrial (mtCK), Ciclofilina D peptidil prolil
isomerasa (Cyp D), familia Bcl-2. Tomado y modificado de Zamzani (32).
Subsecuentemente la caspasa 9 cliva y activa la procaspasa D, ubicada en la matriz y 3. El VDAC o porina, localizado
3 y 7 (caspasas efectoras) que son las responsables del en la membrana externa. Adicionalmente, se han
clivaje de varias protenas que llevan a las caractersticas encontrado receptores de benzodiacepinas unidos al poro
bioqumicas y morfolgicas de la apoptosis (31,2). en la membrana externa, creatn quinasas en el espacio
intermembranal y hexoquinasas II ligadas al VDAC en la
el poro de permeabilidad transicional fase citoslica de la membrana externa, as como protenas
mitocondrial (PtPm) Bax/Bcl-2, Figura 3 (32).
El PTPm se ubica en los sitios de unin entre las El VDAC es normalmente permeable a solutos de 1.5
membranas interna y externa de la mitocondria. Es un kDa, lo que permite el libre intercambio de sustratos de
complejo multiproteco capaz de formar poros no selectivos la cadena respiratoria tales como el NADH y el FADH,
en la membrana interna. Los componentes estructurales el ATP/ADP entre el espacio intermebranal y el citosol.
del poro son: 1. El translocador de nucletidos de adenn En contraste, la membrana interna es casi impermeable
(ANT), ubicado en la membrana interna; 2. La ciclofilina lo que permite generar el gradiente electroqumico
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de protones usado en la fosforilacin oxidativa. Sin se forma en la membrana externa mitocondrial, cuando
embargo, la permeabilidad de ambas membranas puede protenas de la familia de Bcl-2 como Bax y Bak, que se
ser interrumpida, como se ha demostrado in vitro (32). encuentra normalmente en el citosol, se translocan a la
De esta forma, la apertura del canal en la membrana mitocondria y se oligomerizan para formar una estructura
interna disipa el gradiente de H+ a travs de la membrana, de poro durante la apoptosis. Estas protenas forman un
desacoplando la cadena respiratoria de la produccin de canal que permite la salida de citocromo c (36). Adems del
ATP. Como resultado se hincha la matriz, lo que provoca efecto directo que se cree tienen las protenas de la familia
la ruptura de la membrana externa permitiendo la salida Bcl-2 sobre la permeabilidad mitocondrial, tambin se ha
de las molculas proapoptticas, Figura 3 (33). reportado que Bax podra tener una funcin independiente
Aunque se ha escrito mucho sobre el papel regulador estimulando la salida de calcio del retculo endoplsmico
que podran tener otras protenas y sobre los factores que y dirigindolo hacia la mitocondria. El mecanismo que
inducen la probabilidad de que el poro se abra, es de favorece este movimiento no se ha determinado, pero se
resaltar que los inductores fisiolgicos son importantes en ha sugerido que podra involucrar los sitios de contacto
su funcin. Se conoce que el poro se cierra cuando existe entre estos dos organelos (37). Otros autores proponen que
una baja carga energtica, probablemente para optimizar el calcio mitocondrial puede promover la incorporacin
la fosforilacin oxidativa, mientras que en presencia de de Bax a la membrana externa (38-40), aunque tambin
una alta carga energtica se abre, posiblemente con el fin se ha reportado la liberacin de citocromo c inducida por
de liberar, en forma de calor, la energa producida por Bax independiente de calcio (41).
la cadena respiratoria. Es as como la entrada de calcio La subfamilia BH3 parece ser guardiana del dao
al citoplasma puede cerrar el poro, lo que obliga a la celular y crtica para desencadenar la apoptosis. Son
mitocondria a producir el ATP que necesita la clula para protenas inductoras de muerte que subyacen a varios
su funcionamiento. Si se comprende la permeabilidad mecanismos de control (42,43). Algunas protenas se
del poro, es posible que se pueda llegar a controlar la regulan a nivel transcripcional, como es el caso de noxa
muerte celular accidental en procesos como la isquemia, hrk(44), cuya expresin se induce en respuesta a estmulos
enfermedades neurodegenerativas, entre otras. proapoptticos. Otras lo hacen a travs de modificaciones
postransduccionales como Bid (45), que se mantiene
La familia Bcl-2 y su interaccin con el inactivo hasta que es cortadas por una caspasa, lo que
mPTP genera el fragmento tBid, o Bim, que es secuestrado por
La familia de protenas Bcl-2 (homlogo del proto- los microtbulos al interactar con la dineina LC8 (46).
oncogen responsable del linfoma folicular humano) es Bad es un ejemplo de la regulacin de la actividad por
determinante en el control de la vida y la muerte de fosforilacin (47,48), cuando est desfosforilada se asocia
la clula. Estas protenas se sintetizan justamente en a Bcl-XL en la mitocondria y promueve la muerte, en
la membrana de la mitocondria y juegan un rol pro o cambio, al ser fosforilada se encuentra en el citoplasma
antiapopttico, ya que pueden aumentar la permeabilidad asociada a la protena chaperona 14-3-3, que se unen a
de la membrana o disminuirla hasta bloquear el escape de protenas fosforiladas en serinas y pierde la capacidad de
citocromo c y de AIF (34). Las protenas sintetizadas en esta interactuar con Bcl-XL. La cinasa Akt es la responsable de
familia son: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl W y BRAG, que inhiben la activacin e inactivacin de Bad (49,50).
la apoptosis. Mediante fosforilacin se originan protenas
con accin proapopttica como Bax, Bak, Bad, y Bcl x 5, Proyecciones
pues producen una cada del potencial transmembranal Es ahora claro que la mitocondria juega un papel crtico
con el consecuente aumento en la permeabilidad en la muerte celular en la regulacin tanto de la apoptosis
membranal. Adems, actan como activadores de las vas como de la necrosis. La permeabilizacin de la membrana
proapoptticas Fas y TNF y de algunas caspasas (35). mitocondrial y liberacin de protenas al espacio
Un segundo mecanismo, a travs del cual el citocromo intermembranal son caractersticas importantes de estos
c puede ser liberado al citosol, es a travs de un canal que dos mecanismos. La apoptosis es un proceso complejo
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