ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES

ADRENRGICOS
Innumerables tipos de frmacos interfieren en la funcin del sistema nervioso simptico y por ello
ejercen efectos profundos en las funciones de rganos que reciben inervacin de tal sistema. Los
antagonistas de los receptores adrenrgicos son productos que inhiben la interaccin de
norepinefrina, epinefrina y otros productos simpaticomimticos con los receptores y . Casi
todos estos frmacos son antagonistas competitivos; una excepcin importante es la
fenoxibenzamina, antagonista irreversible que se fija en forma covalente con los receptores .

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS

Los receptores adrenrgicos median muchas de las acciones importantes de las catecolaminas
endgenas. Las respuestas de particular importancia clnica comprenden la contraccin mediada
por los receptores 1 de msculo de fibra lisa de arterias, venas y vsceras. Los receptores 2
intervienen para suprimir los estmulos simpticos de salida, intensificar el tono vagal, facilitar la
agregacin plaquetaria, inhibir la liberacin de norepinefrina y de ACh de las terminaciones
nerviosas y en la regulacin de efectos metablicos. Dichos efectos comprenden supresin de la
secrecin de insulina e inhibicin de la liplisis. Los receptores 2 tambin median la contraccin
de algunas arterias y venas.
Las catecolaminas incrementan la produccin de glucosa por el hgado y en los seres humanos
dicho efecto es mediado de manera predominante por los receptores , aunque pueden contribuir
los de tipo . Por tal razn, los antagonistas de los receptores pueden disminuir la liberacin de
glucosa. La activacin de los receptores 2 en los islotes pancreticos suprime la secrecin de
insulina; por el contrario, puede facilitar la liberacin de dicha hormona el antagonismo de los
receptores 2 del pncreas (cap. 43).

Antagonistas de los receptores 1

Propiedades farmacolgicas generales. El antagonismo de los receptores adrenrgicos 1 inhibe

la vasoconstriccin inducida por las catecolaminas endgenas; puede haber dilatacional nivel de
los vasos de resistencia arteriolares y de las venas. El resultado es la disminucin de la presin
arterial al decrecer la resistencia perifrica. La magnitud de tales efectos depende de la actividad
del sistema nervioso simptico en el momento en que se administra el antagonista, y por tal razn
es menor en sujetos en decbito supino que en los que estn erectos, y es en particular notable si
hay hipovolemia. En el caso de la mayor parte de los antagonistas de los receptores , la
disminucin de la presin arterial es antagonizada por los reflejos barorreceptores que originan
aumento de la frecuencia y el gasto cardiacos, as como retencin de lquidos. Si bien la
estimulacin de los receptores 1 en el corazn puede incrementar la potencia de la contraccin,
no hay certidumbre de la importancia del bloqueo de ese sitio en los seres humanos. El
antagonismo de los receptores 1 tambin inhibe la vasoconstriccin y el incremento de la presin
arterial producidos por la administracin de una amina simpaticomimetica. La clase de efectos
depende del agonista adrenrgico administrado: por lo general hay una supresin completa de las
respuestas presoras a la fenilefrina pero solo bloqueo incompleto de aquellas a la norepinefrina
por estimulacin residual de los receptores 1 del corazn, y las respuestas presoras a la epinefrina
pueden ser transformadas en efectos vasodepresores por la estimulacin residual de los receptores
2 en los vasos, con vasodilatacin resultante.
Antagonizar las acciones de los receptores 1 alivia algunos de los sntomas de la hiperplasia
prosttica benigna. Los sntomas de la BPH incluyen resistencia a la expulsin de orina derivada
de la tensin mecnica que se ejerce en la uretra por el incremento de la masa de musculo de fibra
lisa, y tambin por un aumento mediado por los receptores adrenrgicos en el tono de musculo
de fibra lisa en la prstata y el cuello de la vejiga. El antagonismo de los receptores 1 permite la
relajacin de los msculos de fibra lisa y aminora la resistencia a la expulsin de orina. Los tejidos
de la prstata y las vas urinarias bajas presentan una proporcin alta de receptores 1A.
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Prazosina y frmacos similares. Debido en parte a su mayor selectividad por los receptores 1,
esta clase de antagonistas de los receptores muestra mayor utilidad clnica y ha sustituido en
gran medida a las haloalquilaminas no selectivas (como la fenoxibenzamina) y la imidazolina
(como la fentolamina), antagonistas de los receptores . La prazosina es el prototpico antagonista
con selectividad por 1 y su afinidad por los receptores adrenrgicos 1 es unas 1000 veces mayor
que la que tiene por los receptores adrenrgicos 2. Posee potencias similares en los subtipos
1A, 1B, 1D. Es interesante que la prazosina tambin sea un inhibidor relativamente potente
de las fosfodiesterasas de nucletidos cclicos y en un principio se les creo para tal finalidad.

Propiedades farmacolgicas. Los principales efectos de la prazosina son consecuencia del

antagonismo que ocasiona en los receptores 1 en arteriolas y venas; ello hace que disminuya la
resistencia vascular perifrica y el retorno venoso al corazn. A diferencia de otros productos
vasodilatadores, la prazosina en general no acelera la frecuencia cardiaca. Dado que la prazosina
tiene escaso o nulo efecto de bloqueo de los receptores 2 en las concentraciones que se alcanzan
clnicamente, es probable que no estimule la liberacin de norepinefrina procedente de las
terminaciones de nervios simpticos en el corazn. Adems, dicho frmaco disminuye la precarga
cardiaca por lo que tiene poca tendencia a aumentar el gasto y la frecuencia cardiacos, a diferencia
de los vasodilatadores como la hidralazina que poseen mnimos efectos dilatadores en las venas.
La combinacin de disminucin de la precarga y bloqueo selectivo de los receptores 1 podra
bastar para explicar la ausencia relativa de taquicardia refleja, pero la prazosina tambin puede
actuar en el SNC para suprimir la corriente simptica de salida. Al parecer dicho frmaco deprime
la funcin barorrefleja en sujetos hipertensos. La prazosina y frmacos similares de esa categora
tienden a producir efectos favorables en los lpidos sricos de los seres humanos al disminuir las
lipoprotenas de baja densidad y los triglicridos, al tiempo que aumentan las concentraciones de
lipoprotenas de alta densidad. La prazosina oral se absorbe muy bien y su biodisponibilidad es
de 50 a 70%. En trmino de 1 a 3 h despus de una dosis oral suelen alcanzarse concentraciones
mximas de la prazosina en plasma. El frmaco se une con firmeza a las protenas plasmticas, y
queda solo 5% libre en la circulacin; las enfermedades que modifican la concentracin de esta
protena (p. ej., cuadros inflamatorios) pueden cambiar dicha fraccin libre. El frmaco es
metabolizado de manera extensa en el hgado, y por los riones se excreta poca cantidad del
medicamento original sin cambios. La semivida plasmtica es de unas 3 h (puede prolongarse a
6 a 8 h en caso de insuficiencia cardiaca congestiva). La duracin habitual de la accin del frmaco
es de 7 a 10 h en el tratamiento de la hipertensin. La dosis inicial debe ser de 1 mg, que por lo
regular se administra a la hora de acostarse para que la persona est en decbito por lo menos
varias horas y as aminore el riesgo de reacciones sincopales que a veces surgen despus de la
primera dosis. El tratamiento comienza con 1 mg dos o tres veces al da y la dosis se ajusta de
acuerdo con la presin arterial. En general se observa un efecto mximo con una dosis diaria total
de 20 mg en sujetos hipertensos. En el tratamiento de la hiperplasia prosttica benigna (BPH), se
han usado dosis de 1 a 5 mg dos veces al da.

Terazosina. La terazosina es un anlogo estructural muy similar a la prazosina; es menos potente

que esta ltima, pero conserva una gran especificidad por los receptores 1; la terazosina no
distingue entre los receptores 1A, 1B, 1D, y la principal diferencia entre uno y otros frmacos
reside en sus propiedades farmacocinticas. La terazosina es ms soluble en agua que la prazosina
y su biodisponibilidad es alta (>90%). La semivida de eliminacin de este frmaco es de 12 h, en
promedio, y su accin suele durar ms de 18 h. En consecuencia, es posible administrarlo una vez
al da para combatir la hipertensin y la BPH en casi todos los enfermos. Se ha observado que es
ms eficaz que la finasterida en el tratamiento de BPH. Un aspecto interesante de la accin de la
terazosina y de la doxazosina en el tratamiento de problemas de las vas urinarias bajas en varones
con BPH es la induccin de apoptosis en clulas de musculo de fibra lisa de la prstata, situacin
que podra aliviar los sntomas que surgen con BPH crnica al limitar la proliferacin celular. El
efecto apoptotico de estos dos frmacos al parecer proviene de la accin de la fraccin quinazolina
y no del antagonismo de los receptores 1; la tamsulosina, un antagonista no quinazolinico de los
receptores 1 no ocasiona apoptosis. Solo cerca del 10% de la terazosina se excreta sin cambios,
en la orina. Se recomienda una dosis inicial de 1 mg y es posible incrementarla en forma lenta
conforme a la respuesta teraputica. Para obtener el efecto mximo en BPH pueden ser necesarias
dosis de 10 mg/da.

Doxazosina. Este frmaco es otro anlogo estructural de la prazosina y es un antagonista muy

selectivo al nivel de los receptores 1. Entre los subtipos de los receptores 1 no es selectivo y
difiere de la prazosina en su perfil farmacocinetico. La semivida de la doxazosina es de unas 20
h y su accin puede llegar a 36 h. La biodisponibilidad y la magnitud del metabolismo de la
doxazosina y de la prazosina son similares y casi todos los metabolitos de la primera se eliminan
en las heces. Los efectos hemodinmicos de la doxazosina al parecer son similares a los de la
prazosina. Al igual que ocurre con la prazosina y la terazosina, hay que administrar en un inicio
la doxazosina en dosis de 1 mg en el tratamiento de la hipertensin o de BPH. La doxazosina
tambin ofrece ventajas en el tratamiento a largo plazo de BPH que dependen de la apoptosis y
que son independientes del antagonismo de los receptores 1. Lo habitual es administrar la
doxazosina una vez al da. Para tratar la hipertensin no se recomienda la presentacin de
liberacin prolongada que se vende para tratar la BPH.

Alfuzosina. La alfuzosina es un antagonista de los receptores 1 basado en una quinazolina con

afinidad similar por todos los subtipos de los receptores 1. Se le ha utilizado de manera
generalizada para tratar la BPH y su uso no ha sido aprobado para combatir la hipertensin. Su
biodisponibilidad se acerca al 64%, y su semivida es de 3 a 5 h. La alfuzosina es sustrato de
CYP3A4 y por ello est contraindicada la administracin simultnea de inhibidores de dicha
fraccin enzimtica (como ketoconazol, claritromicina, itraconazol o ritonavir). Es mejor no usar
alfuzosina en personas en riesgo de mostrar el sndrome de prolongacin de QT. La dosis
recomendada es un comprimido de 10 mg de liberacin prolongada al da, que debe ingerirse
despus de la misma comida todos los das.

Tamsulosina. La tamsulosina, que es una bencenosulfonamida, es un antagonista de los

receptores 1 con moderada selectividad por los subtipos 1A (y 1D), en comparacin con el
subtipo 1B. Esta selectividad podra facilitar el antagonismo de las acciones de los receptores
1A en la prstata. La tamsulosina es eficaz en el tratamiento de la BPH, con escaso efecto en la
presin Arterial, pero no se ha aprobado su uso para tratar la hipertensin. El frmaco se absorbe
muy bien y su semivida es de 5 a 10 h. Las enzimas CYP lo metabolizan de manera amplia. Puede
administrarse en una dosis inicial de 0.4 mg; al final una dosis de 0.8 mg es ms eficaz en algunos
pacientes. Un efecto adverso de la tamsulosina es la eyaculacin anormal, que la muestran cerca
del 10% de los varones que reciben la dosis alta.

Silodosina. La silodosina tambin muestra selectividad por los receptores adrenrgicos 1A, ms
que por el 1B. El frmaco es metabolizado por varias vas; el metabolito principal es un
glucuronido formado por UGT2B7; la administracin simultnea con inhibidores de dicha enzima
(como probenecida, cido valproico y fluconazol) incrementa el contacto o exposicin sistmicos
a la silodosina. En Estados Unidos se ha aprobado su uso para tratar la BPH, y se ha informado
que, al igual que la tamsulosina, ejerce menos efectos en la presin arterial que los antagonistas
no selectivos del subtipo 1. Sin embargo, pueden surgir mareos e hipotensin ortostatica. El
principal efecto adverso de la silodosina es la eyaculacin retrograda (en 28% de los varones
tratados). Se le distribuye en capsulas de 4 y 8 mg.

Efectos adversos. Una posible reaccin adversa e importante de la prazosina y sus congneres es
el efecto de la primera dosis. A veces se observa hipotensin postural y sincope en los 30 a 90
min posteriores a la dosis inicial de prazosina, y 2 a 6 h despus de la dosis inicial de doxazosina.
Tambin han surgido episodios sincopales con el incremento rpido de las dosis o al agregar un
segundo antihipertensor al rgimen de un sujeto que reciba ya una dosis alta de prazosina. No se
han dilucidado los mecanismos que explican las respuestas hipotensoras demasiado intensas o la
aparicin de tolerancia a tales efectos. Pudiera contribuir a dicha situacin una accin en el SNC
que aminore la corriente simptica de salida (que se describi en prrafos anteriores). El riesgo
de que surja el fenmeno de la primera dosis se reduce al mnimo si se limita la dosis inicial (p.
ej., 1 mg a la hora de acostarse), se incrementan las dosis en forma lenta y se introduce con
precaucin el segundo antihipertensor. Es posible que la hipotensin ortostatica constituya un
problema durante el tratamiento a largo plazo con prazosina o sus congneres, por lo que es
esencial revisar la presin arterial con el sujeto de pie y tambin en decbito. En raras ocasiones
los efectos adversos inespecficos como cefalea, mareos y astenia limitan el tratamiento con
prazosina. El mareo, molestia inespecfica, en general no se debe a la hipotensin ortostatica. Los
efectos adversos de los anlogos estructurales de la prazosina, a pesar de que no se han
documentado en forma extensa, al parecer son similares a los del frmaco original. En el caso de
la tamsulosina, con una dosis diaria de 0.4 mg no se anticipan efectos en la presin arterial, aunque
puede haber trastornos de la eyaculacin.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS 2

Los receptores 2 tienen una funcin importante en la regulacin de la actividad del sistema
nervioso simptico, en sentido perifrico y tambin en el central. Como se mencion, la activacin
de los receptores 2 presinapticos inhibe la liberacin de norepinefrina y otros
cotransmisoresprocedentes de las terminaciones de nervios simpticos perifricos. La activacin
de los receptores 2 en la regin bulboprotuberencial del SNC inhibe la actividad del sistema
nervioso simptico y origina disminucin de la presin arterial; estos receptores son el sitio en
que actan frmacos como la clonidina. Por lo tanto, el bloqueo de los receptores 2 con
antagonistas selectivos como la yohimbina intensifica la corriente simptica de salida y potencia
la liberacin de norepinefrina de las terminaciones nerviosas, con lo cual se activan los receptores
1 y 1 en el corazn y vasos perifricos con el incremento consecutivo de la presin arterial. Los
antagonistas que tambin bloquean los receptores 1 originan efectos similares en las corrientes
simpticas y la liberacin de noradrenalina, pero el incremento neto de la presin arterial lo
impide la inhibicin de la vasoconstriccin.

Yohimbina. La yohimbina es un antagonista competitivo que muestra selectividad por los

receptores 2. Es un alcaloide indolalquilaminico que aparece en la corteza del rbol
Pausinystalia yohimbe y en la raz de la Rauwolfia y su estructura se asemeja a la de la reserpina.
Penetra con facilidad en el SNC, en el cual aumenta la presin arterial y acelera la frecuencia
cardiaca; tambin intensifica la actividad motora y produce temblores. Estas acciones son
contrarias a las que causa la clonidina, un agonista 2. La yohimbina tambin antagoniza los
efectos de la 5-hidroxitriptamina. Antes se utilizaba de manera extensa para tratar la disfuncin
sexual del varn. Sin embargo, se ha demostrado en forma mucho ms concluyente la eficacia de
los inhibidores de PDE5 (como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo) y de la apomorfina
(indicacin no incluida en las oficiales) en el tratamiento oral de la disfuncin erctil. Los datos
de algunos estudios pequeos sugieren que la yohimbina podra ser til en la neuropata diabtica
y en el tratamiento de la hipotensin postural. Se han prohibido en la ficha tcnica las afirmaciones
de que despierta o intensifica el deseo sexual o mejora el rendimiento sexual. La yohimbina se ha
aprobado para usarse en veterinaria para anular la anestesia por xilacina.

Antagonistas adrenrgicos no selectivos : fenoxibenzamina y fentolamina. Estos dos frmacos

son antagonistas no selectivos de los receptores . La fenoxibenzamina, que es un compuesto
haloalquilaminico, produce antagonismo irreversible en tanto que la fentolamina, que es una
imidazolina, origina antagonismo competitivo. Los dos frmacos han sido importantes para
definir la trascendencia de los receptores en la regulacin del aparato cardiovascular y de otros
rganos. A veces se les conoce como los bloqueadores clsicos, para diferenciarlos de
compuestos de sntesis mas reciente como la prazosina. Las acciones de la fenoxibenzamina y de
la fentolamina en el aparato cardiovascular son similares; estos bloqueadores clsicos
originan una disminucin progresiva de la resistencia perifrica, al antagonizar la accin de los
receptores en los vasos, y un incremento en el gasto cardiaco que proviene en parte de la
estimulacin refleja de los nervios simpticos. La estimulacin cardiaca se intensifica por la
mayor liberacin de noradrenalina del nervio simptico cardiaco, a causa del antagonismo de los
receptores 2 presinapticos por parte de dichos bloqueadores no selectivos. La hipotensin
postural es un signo importante con ambos frmacos y tal situacin, acompaada de la taquicardia
refleja que puede desencadenar arritmias, limita en gran medida el empleo de estos medicamentos
para tratar la hipertensin esencial. Los antagonistas con selectividad por 1 creados en fecha ms
reciente, como la prazosina, han sustituido a los bloqueadores clsicos en el tratamiento de la
hipertensin esencial. La fenoxibenzamina y la fentolamina an se comercializan para diversos
objetivos especializados.

Usos teraputicos. La fenoxibenzamina se usa para tratar el feocromocitoma, tumor de la medula

suprarrenal y neuronas simpticas que secretan cantidades enormes de catecolaminas en la
circulacin. La consecuencia habitual es la hipertensin, que puede ser episdica e intensa. Casi
todos los feocromocitomas se tratan por medios quirrgicos; sin embargo, suele utilizarse la
fenoxibenzamina en la preparacin del enfermo para la operacin. El frmaco controla los
episodios de hipertensin intensa y lleva al mnimo otros efectos adversos de las catecolaminas,
como la contraccin del volumen plasmtico y la lesin del miocardio. Una estrategia
conservadora es emprender el tratamiento con fenoxibenzamina (con una dosis de 10 mg dos
veces al da), una a tres semanas antes de la operacin, dosis que se incrementa cada 48 h hasta
alcanzar el efecto buscado en la presin arterial.
El tratamiento puede limitarse por la hipotensin postural; otro efecto adverso frecuente es la
congestin de las vas nasales. La dosis diaria habitual de la fenoxibenzamina en personas con
feocromocitoma es de 40 a 120 mg en dos o tres fracciones. Algunos sujetos con feocromocitoma
inoperable o maligno necesitan el tratamiento prolongado con este frmaco. Los antagonistas de
los receptores tambin se utilizan para tratar el feocromocitoma, pero solo despus de
administrar un antagonista de los receptores (que se describen adelante). La fentolamina
tambin puede usarse para el control a corto plazo de la hipertensin en personas con
feocromocitoma. Dicho frmaco en venoclisis rpida puede ocasionar hipotensin profunda, por
lo que debe administrarse con precaucin. Tambin puede ser til para corregir la
seudoobstruccion del intestino en individuos con feocromocitoma, situacin patolgica que puede
ser consecuencia de los efectos inhibidores de las catecolaminas en el musculo de fibra lisa
intestinal.
La fentolamina se ha administrado en forma local para evitar la necrosis drmica despus de
extravasacin inadvertida de un agonista de los receptores . Se ha planteado como tratamiento
de la disfuncin sexual del varn la inyeccin intracavernosa directa de la fentolamina (en
combinacin con papaverina). Se desconoce la eficacia a largo plazo de este tratamiento. La
inyeccin intracavernosa de la fentolamina puede ocasionar hipotensin ortostatica y priapismo;
con un agonista de los receptores como la fenilefrina es posible la reversin farmacolgica de
las erecciones farmacoinducidas. Las inyecciones repetitivas en el pene pueden ocasionar
reacciones fibroticas. La fentolamina oral o administrada en el vestbulo de la boca puede ser
eficaz en algunos varones con disfuncin sexual.

Toxicidad y efectos adversos. La hipotensin es el principal efecto adverso de la fenoxibenzamina

y de la fentolamina. Adems, la estimulacin refleja del corazn puede ocasionar taquicardia
alarmante, arritmias y episodios cardiacos isqumicos, incluido el infarto del miocardio.
A veces se observa inhibicin reversible de la eyaculacin debido a que disminuye la contraccin
del musculo de fibra lisa en el conducto deferente y en los conductos eyaculatorios. La
fentolamina estimula el musculo liso del tubo digestivo, efecto antagonizado por la atropina, y
tambin intensifica la secrecin de cido gstrico debido en parte a la liberacin de histamina. Por
todo lo sealado, habr que administrar con precaucin dicho frmaco en individuos con el
antecedente de ulcera pptica.

Otros antagonistas de los receptores adrenrgicos

Alcaloides del cornezuelo de centeno. Los alcaloides del cornezuelo fueron los primeros
antagonistas de los receptores adrenrgicos que se descubrieron, y muchos de sus aspectos
farmacolgicos generales fueron identificados en los estudios clsicos de Dale. Los alcaloides del
cornezuelo muestran propiedades farmacolgicas complejas. En grados variables, actan como
agonistas o antagonistas parciales de los receptores , los receptores de DA y los de serotonina.

Indoramina. La indoramina es un antagonista selectivo y competitivo de los receptores 1 que

se usa para el tratamiento de la hipertensin, la BPH y en la profilaxis de la migraa. Tambin es
evidente el antagonismo competitivo que tiene hacia los receptores H1 histaminicos y de 5-
hidroxitriptamina. La indoramina, por ser un antagonista selectivo de 1 disminuye la presin
arterial y ocasiona taquicardia mnima; tambin reduce la incidencia de crisis del fenmeno de
Raynaud. En general, la biodisponibilidad de la indoramina es menor del 30% (con enorme
variabilidad) y su metabolismo de primer paso es extenso. En la orina se excreta poco frmaco en
estado original y parte de los metabolitos son biolgicamente activos. Su semivida de eliminacin
es de unas 5 h. Algunos de los efectos adversos de este frmaco son sedacin, xerostomia y
disfuncin de la eyaculacin. Constituye un antihipertensor eficaz, pero muestra una
farmacocintica compleja y no tiene un sitio preciso en el tratamiento actual.

Ketanserina. A pesar de que fue sintetizado como un antagonista de los receptores de 5-

hidroxitriptamina, la ketanserina tambin antagoniza las acciones de los receptores 1.

Urapidilo. Es un nuevo antagonista selectivo de los receptores 1 y su estructura qumica es

distinta de la de la prazosina y compuestos similares. El antagonismo de los receptores 1
perifricos al parecer constituye el elemento primario que ocasiona la hipotensin con este
frmaco, aunque tambin pudieran participar sus acciones en el SNC. El medicamento es
metabolizado de manera extensa y su semivida es de unas 3 h. No se ha determinado con claridad
su utilidad en el tratamiento de la hipertensin.

Bunazosina. La bunazosina es un antagonista con selectividad por 1, de la clase de las

quinazolinas, que segn datos de investigacin disminuye la presin arterial en sujetos
hipertensos.

Neurolpticos. Compuestos naturales y sintticos de otras clases qumicas creados por ser
antagonistas de los receptores dopaminicos D2 y que tambin tienen actividad de bloqueo de los
receptores . Cloropromazina, haloperidol y otros neurolpticos de los tipos de fenotiazina y
butirofenona ocasionan antagonismo importante de los receptores en animales de laboratorio y
en seres humanos