Qumica Orgnica Tema 5.

Aminas 1
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Tema 5. Aminas. Estructura de las aminas. Nomenclatura. Basicidad de las aminas.

Reaccin de las aminas como nuclefilos. Sntesis controlada de aminas. Sales de
amonio cuaternario: reaccin de eliminacin de Hofmann. La eliminacin de Cope.
Reaccin de las aminas alifticas con cido nitroso: nitrosocompuestos.

Estructura de las aminas

Se pueden considerar a las aminas como compuestos nitrogenados derivados
del amoniaco (:NH3) en el que uno o ms grupos alquilo o arilo estn unidos al
nitrgeno. El tomo de nitrgeno de la molcula de amoniaco contiene un par
electrnico libre, de manera que la forma de esta molcula, considerando en ella al par
de electrones no enlazantes, es tetradrica ligeramente distorsionada. El par aislado
de electrones no enlazantes ocupa una de las posiciones tetradricas. El ngulo del
enlace H-N-H del amoniaco es de 107, y tanto la forma de la molcula como el valor
anterior se pueden explicar admitiendo una hibridacin sp3 en el tomo de nitrgeno.
El par electrnico libre provoca una compresin del ngulo que forman entre s los
orbitales hbridos sp3, reducindolo de 109 a 107 grados.
En las aminas, como la trimetilamina ((CH3)3 N:), el ngulo del enlace C-N-C no
est tan comprimido como en el amoniaco porque los grupos alquilo, ms voluminosos
que los tomos de hidrgeno, abren ligeramente el ngulo, como se muestra a
continuacin.

N N
H CH3
H H3C
H CH3
107o 108o

amoniaco trimetilamina

La consecuencia ms importante que cabra extraer de la hibridacin sp3 del

tomo de nitrgeno de las aminas es que una amina, formada por tres sustituyentes
distintos enlazados al tomo de nitrgeno, contendra un centro esterognico y, en
consecuencia, no se podra superponer con su imagen especular, y por tanto debera
ser pticamente activa. Sin embargo, una amina con tres sustituyentes diferentes no
presenta actividad ptica debido a la interconversin de enantimeros. Este fenmeno
se conoce como inversin del nitrgeno, y se produce a travs de un estado de
transicin en el que el tomo de nitrgeno presenta hidridacin sp2 y el par de
electrones no enlazantes ocupa el orbital p.
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Inversin del nitrgeno

orbital sp3 orbital p

CH3
H
CH3 N CH2CH3
N H N
CH3 CH2CH3
H
CH2CH3 orbital sp3

(R)-etilmetilamina estado de transicin (S)-etilmetilamina

De hecho, no se han separado nunca las dos forman enantiomricas de una

amina asimtrica en el nitrgeno debido a que la racemizacin (interconversin de
enantimeros) es muy rpida.

Al contrario que las aminas, las sales de amonio cuaternarias, con cuatro
sustituyentes distintos sobre el tomo de nitrgeno, no pueden interconvertirse y por
tanto son pticamente activas.

sales de amonio enantiomricas no interconvertibles

N N
CH2CH3 CH3CH2
(CH3)2CH CH(CH3)2
CH3
CH3
(R) (S)

Las aminas se pueden clasificar segn el nmero de grupos alquilo que estn
unidos al nitrgeno. Si slo hay uno, la amina es primaria. Si hay dos grupos, la amina
es secundaria y si hay tres es terciaria.
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CH3

R NH2 NH2 CH3 C NH2

amina primaria CH3

ciclohexilamina t-butilamina

CH2 CH3
R
N H N
N
R H
H
amina secundaria N-etilamina piperidina

CH2 CH3
R
N R N
N
R CH2CH3

amina terciaria N,N-dietilamina quinuclidina

Las aminas son muy polares porque el momento dipolar del par aislado de
electrones se suma a los momentos dipolares de los enlaces C-N y H-N. Adems, las
aminas primarias y secundarias tienen enlaces N-H que les permiten formar puentes
de hidrgeno. Las aminas terciarias, como no tienen enlace N-H, no pueden formar
este tipo de enlaces intermoleculares. Sin em bargo, pueden aceptar puentes de
hidrgeno con molculas que tengan enlaces O-H o N-H.

momento
dipolar
N general
CH2CH3
H
CH3

H
N R
H
R N H
N
R R O
R
R
R
H
amina 2 (o 1) amina 3
donadora y aceptora de slo aceptora de
puente de hidrgeno puente de hidrgeno

Como el nitrgeno es menos electronegativo que el oxgeno, el enlace N-H est

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menos polarizado que el enlace O-H. Por lo tanto, las aminas forman puentes de
hidrgeno ms dbiles que los alcoholes de pesos moleculares semejantes y por tanto
tienen puntos de ebullicin menores que los de los alcoholes anlogos. Las aminas
terciarias, que no pueden formar puentes de hidrgeno, tienen puntos de ebullicin
ms bajos que o l s de las aminas primarias o secundarias de pesos moleculares
semejantes.
En la siguiente tabla se comparan los puntos de ebullicin de aminas, alcoholes
y teres de pesos moleculares semejantes.

Compuesto Tipo Peso molecular P. eb. (C)

(CH3)3N: amina terciaria 59 3

CH3-O-CH2CH3 ter 60 8

CH3-NH-CH2CH3 amina secundaria 59 37

CH3CH2CH2-NH2 amina primaria 59 48

CH3CH2CH2-OH alcohol 60 97

Todas las aminas, incluso las terciarias, forman puentes de hidrgeno con
disolventes hidroxlicos como el agua y los alcoholes. Por esta razn, las aminas de
bajo peso molecular (hasta 6 tomos de carbono) son relativamente solubles en agua
y en alcoholes.
La propiedad ms caracterstica de las aminas es su olor a pescado
descompuesto. Algunas diaminas son especialmente pestilentes y sus nombres
comunes describen correctamente sus olores.

H2N H2N NH2

NH2
putrescina cadaverina
(1,4-butanodiamina) (1,5-pentanodiamina)

Como clase, las aminas comprenden algunos de los compuestos biolgicos ms

importantes que se conocen. Las aminas funcionan en los organismos vivos como
biorreguladores, neurotransmisores, en mecanismos de defensa y en muchas otras
funciones ms. Debido a su alto grado de actividad biolgica muchas aminas se
emplean como medicamentos. A continuacin, se muestran las estructuras y los usos
de algunas aminas biolgicamente activas.
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NH2
OH H
HO N HO NH2 HO
R

HO HO N
H
R= CH3 adrenalina (epinefrina) dopamina serotonina
R=H noradrenalina (norepinefrina)
NH2

NH2 O
CH3 N(CH3)3
CH3 CH3 O
N CH3
O O

anfetamina (estimulante) novocaina (anestsico) acetilcolina

HO
O O
NH2
HO OH
OH
N N
CH3 H
N N

cido nicotnico (vitamina) piridoxina (vitamina B6) histamina (vasodilatador)

La adrenalina y la noradrenalina son dos hormonas secretadas en la mdula de

la glndula adrenal y liberadas en el torrente sanguneo cuando un animal se siente en
peligro. La adrenalina causa un aumento de la presin arterial y de las palpitaciones, lo
que prepara al animal para la lucha. La noradrenalina tambin causa un incremento de
la presin arterial y est implicada en la transmisin de los impulsos nerviosos.
La dopamina y la serotonina son neurotransmisores que se encuentran en el
cerebro. Los niveles anormales de dopamina se asocian con muchos desrdenes
psiquitricos, incluyendo la enfermedad de Parkinson. La esquizofrenia se debe a la
presencia de niveles anormales de serotonina en el cerebro.
La acetilcolina es una molcula pequea e inica y por tanto altamente soluble
en agua. Las molculas de acetilcolina son liberadas por la membrana presinptica en
grupos de 104 molculas, difundindose en la regin de contacto entre las
prolongaciones nerviosas de dos neuronas adyacentes y dando lugar a la transmisin
del impulso nervioso de una clula nerviosa a otra.
Los alcaloides son un grupo importante de aminas biolgicamente activas, que
son biosintetizadas por algunas plantas para protegerse de insectos y otros animales
depredadores. A continuacin, se indican las estructuras de algunos alcaloides
representativos.
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CH3
N O
OCH3
H N
H
O CH3
N CH3 N
H
H H O Ph

(S)-coniina cocaina nicotina

H CH3
NH2 N H H
OH N

H
CH3O OCH3 H
O OR
OCH3 RO H

mescalina R = R=H morfina histrionicotoxina

R = R= COCH 3, heroina
R=CH 3, R=H codeina

Aunque en medicina se utilizan algunos alcaloides, principalmente como

analgsicos, todos son txicos y causan la muerte si se ingieren en grandes
cantidades. El flososo griego Scrates fue envenenado con coniina. Los casos
benignos de intoxicacin por alcaloides pueden producir alucinaciones o efectos
psicolgicos que se asemejan a la tranquilidad o a la euforia.
El alcaloide histrionicotoxina se encuentra en la piel de unas ranas que habitan
en la selva amaznica colombiana. La histrionicotoxina provoca la muerte por parlisis
de los msculos respiratorios.

Nomenclatura

a) Las aminas se pueden nombrar mencionando primero los grupos alquilo unidos al
nitrgeno, seguidos del sufijo -amina. Se pueden emplear los prefijos di, tri y tetra para
describir dos, tres o cuatro sustituyentes idnticos.

CH3
CH2NH2 CH2CH2 N
CH3CH2 CH3
N
CH3CH2 NH2
CH3

etilamina bencilamina dietilmetilamina ciclohexildimetilamina

b) Las aminas con estructura ms complicada se pueden nombrar llamando al grupo -

NH2 como amino. El grupo amino se nombra como cualquier otro sustituyente, con un
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localizador que indique su posicin en la cadena o anillo de tomos.

NH2 H2N COOH

3-aminociclopenteno acido -aminobutrico

OH
COOH

H2N NH2

cido p-aminobenzoico cis-3-aminociclohexanol

c) Se pueden nombrar a las aminas de manera semejante a la de los alcoholes. Para

ello, se elige como cadena principal la que contenga un mayor nmero de tomos de
carbono y el compuesto se nombra sustituyendo la terminacin -o de alcano por la
terminacin -amina. La posicin del grupo amino y de los sustituyentes o cadenas
laterales se indica mediante los correspondientes localizadores. Se emplea el prefijo
N- para cada cadena aliftica que se encuentre sobre el tomo de nitrgeno.

NH2 CH 3 NHCH3

CH3CH2CH2CH2NH2 CH 3CH 2CHCH 3 CH 3CHCH 2CH 2NH2 CH3CH2CHCH3

1-butanamina 2-butanamina 3-metil-1-butanamina N-metil-2-butanamina

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Basicidad de las aminas

Una amina puede comportarse como una base de Lewis, o como un nuclefilo,
debido al par de electrones no enlazantes sobre el tomo de nitrgeno. Una amina
puede actuar tambin como base de Bronsted-Lowry aceptando el protn de un cido.

Reaccin de una amina como base

H H

R N H X R N H X
H H
base cido prtico cido conjugado

Reaccin de una amina como nuclefilo

H H

R N CH3 I R N CH3 I
H H
nuclefilo electrfilo se forma un enlace N-C

Como las aminas son bases fuertes, sus disoluciones acuosas son bsicas. Una
amina puede sustraer un protn del agua, formando un in amonio y un in hidroxilo. A
la constante de equilibrio de esta reaccin se le llama constante de basicidad de la
amina y se representa por Kb.

Kb
R NH2 + H2O R NH3 + OH

R NH3 OH
Kb =
R NH2

Los valores de Kb para la mayora de las aminas son del orden de 10-3 y el
equilibrio de la reaccin de disociacin se encuentra desplazado hacia la izquierda.

A continuacin, se muestra un diagrama de energa para la reaccin de una

amina con agua.
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H H
H H
N H O N H + O H
R H R
amina ion amonio

energa R-NH 3 + OH

R-NH 2 + H 2O

Cualquier caracterstica estructural que estabilice al in amonio, en relacin con

la amina libre, desplaza la reaccin hacia la derecha haciendo que la amina sea una
base ms fuerte. Por el contrario, cualquier caracterstica estructural que tienda a
estabilizar a la amina libre, en relacin con el in amonio, desplaza la reaccin hacia la
izquierda, haciendo que la amina sea una base ms dbil.
Las alquilaminas son bases ms fuertes que el amoniaco. Por ejemplo la
metilamina (amina primaria, pKb= 4.74) es ms bsica que el amoniaco (pKb= 3.36).

H H
H N H O H N H + OH pKb=4.74
H H H

H H
H3C N H O H3C N H + OH pKb=3.36
H H H

La diferencia de basicidad entre la metilamina y el amonaco se explica por el

efecto electrn-dador de los grupos alquilo. En el caso de la metilamina, el grupo
metilo ayuda a estabilizar la carga positiva del nitrgeno, lo que provoca una
disminucin de la energa potencial del catin metilamonio y desplaza el equilibrio
hacia la derecha.
Siguiendo el anterior razonamiento, se debera esperar que las aminas
secundarias fuesen bases ms fuertes que las aminas primarias, y las aminas
terciarias fuesen bases ms fuertes que las aminas secundarias. La situacin real es
ms complicada debido a la solvatacin. Como los iones amonio tienen carga positiva,
estn fuertemente solvatados por el agua y la energa de solvatacin contribuye a
aumentar su estabilidad. Si el tomo de nitrgeno en el catin amonio presenta
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muchos grupos alquilo, caso de las aminas secundarias y terciarias, la solvatacin se

ve dificultada porque las molculas de agua no se pueden acercar al tomo de
nitrgeno que porta la carga positiva.
Por tanto, los grupos alquilo sobre los tomos de nitrgeno en las aminas
ejercen dos efectos contrapuestos: por una parte estabilizan al catin amonio por
efecto inductivo electrn-dador, pero por otra desestabilizan al catin amonio al
impedir una buena solvatacin. Como resultado de todo ello, las aminas primarias,
secundarias y terciarias muestran valores semejantes de basicidad.
Las aminas aromticas son bases mucho ms dbiles que las aminas alifticas.
Esta disminucin de la basicidad se debe a la deslocalizacin por resonancia de los
electrones no enlazantes de la amina.
En la anilina el par aislado de electrones no enlazantes en el nitrgeno est
deslocalizado sobre el sistema del anillo aromtico. Este solapamiento es imposible
en el in anilinio y por ello el reactivo est estabilizado en comparacin con el
producto. La reaccin est desplazada hacia la izquierda y la anilina no es tan bsica
como las aminas alifticas.

H
H
N N
H H
H H

anilina
in anilinio
esabilizada por resonancia

+ +
NH3 RNH 3

RNH 2 + H+
estabilizacin por reaccin ms endotrmica
solapamiento (anilina menos bsica)

NH2 + H+

Los efectos de hibridacin tambin juegan un papel en la basicidad de las

aminas. Por ejemplo, la piridina es una base ms dbil que las aminas alifticas, como
la piperidina. En la piridina, el par de electrones no enlazantes ocupan un orbital con
hibridacin sp2 y en la piperidina ocupan un orbital con hibridacin sp3. Cuanto mayor
es el carcter s de un orbital mayor es la atrac cin que ejerce el ncleo sobre los
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electrones. En la piridina, el par electrnico solitario est en un orbital con ms

carcter s que el orbital que ocupa el par de electrones solitarios de la piperidina y por
tanto los electrones estn menos disponibles para unirse al protn.

hibrido sp2 hibrido sp3

H
N
N

piridina piperidina
pKb = 8.75 pKb = 2.88

Reaccin de las aminas como nuclefilos

Las aminas reaccionan con los halogenuros de alquilo primarios para formar
halogenuros de amonio alquilados. La reaccin transcurre mediante el mecanismo SN 2
y por tanto los halogenuros terciarios, estricamente impedidos, no reaccionan y los
secundarios pueden dar lugar a reacciones de eliminacin.

R NH2 R CH2 Br R NH2 CH2 R Br

amina primaria halogenuro primario sal de amina secundaria

El problema con estas reacciones de N-alquilacin es que la sal de la amina se

desprotona y la amina secundaria resultante es nucleoflica y puede reaccionar con
otra molcula de halogenuro de alquilo

R NH2 CH2 R Br + NH2 R R NH CH2 R + H NH2R Br

sal de amina secundaria amina secundaria

R NH CH2 R R CH2 Br R NH CH2 R Br

CH2 R

La aplicacin de la reaccin de alquilacin se ve seriamente limitada ante la

dificultad que entraa detener la reaccin en la etapa de monoalquilacin. Incluso
agregando un slo equivalente del halogenuro, algunas molculas de amina
reaccionan una, dos y hasta tres veces, produciendo la sal de tetralquilamonio. El
resultado de la reaccin es la formacin de una mezcla compleja de aminas.
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Sntesis controlada de aminas

Para evitar las alquilaciones mltiples que se producen en la reaccin del
amoniaco, o las aminas, con halogenuros de alquilo, se emplean mtodos alternativos
que hacen uso de nuclefilos nitrogenados incapaces de provocar polialquilaciones.
Algunos de estos mtodos se comentan a continuacin.
a) Sntesis de Gabriel. Este mtodo permite la alquilacin controlada de aminas
primarias. Para ello se emplea como reactivo nucleoflico la sal potsica de la ftalimida,
que evita las alquilaciones mltiples que se producen cuando el amoniaco reacciona
con halogenuros de alquilo.
La ftalimida es bastante cida (pKa=9) y se puede convertir en su sal potsica
mediante reaccin con hidrxido potsico. El resultado de esta reaccin cido-base es
la formacin del anin ftalimida que es un buen nuclefilo. La reaccin SN 2 con
halogenuros de alquilo genera una N-alquilftalimida. La N-alquilftalimida se puede
hidrolizar con cido acuoso o con base, aunque la hidrlisis es a menudo difcil. Por
ello, es ms conveniente tratar la N-alquilftalimida con hidrazina (NH2 NH2) en etanol a
reflujo, lo que lleva a la amina primaria y a la ftalazina-1,4-diona.

O O

N H + KOH N K + H2O

ftalimida O O

O O
SN2
N K R X N R + K X

O O
N-alquilftalimida

O HO O
NH NH2 NH NH2

N R H2N NH2 N R
NH R
O O O

O O

NH NH
+ NH2 R
NH NH
amina primaria
HO NH R O
ftalazina-1,4-diona

(Nota: en el anterior mecanismo se han omitido las etapas de transferencia protnica).

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Otros mtodos para la sntesis de aminas.

La sntesis de Gabriel emplea un mecanismo SN 2 para la creacin de un enlace
C-N. Mediante el empleo de reacciones SN 2 y de otros nuclefilos nitrogenados se
puede conseguir tambin la sntesis controlada de aminas. A continuacin, se indican
dos mtodos para la sntesis de aminas que emplean como nuclefilos nitrogenados el
anin azida y el anin cianuro.

a) Reaccin de halogenuros de alquilo con el anin azida.

La reaccin SN 2 entre haluros de alquilo y el ion azida genera azidas de alquilo
que, por reduccin, proporcionan aminas.

SN2
R X + N N N R N N N + X
azida de alquilo

LiAlH4
R N N N R NH2
amina

b) Reaccin de halogenuros de alquilo con el in cianuro.

La reaccin SN 2 entre haluros de alquilo y el in cianuro genera cianuros de
alquilo que, por hidrogenacin, proporcionan aminas.

SN2
R X + C N R C N + X
cianuro de alquilo

H 2, cat.
R C N R CH2NH2
amina
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Sales de amonio cuaternario: reaccin de eliminacin de Hofmann

Un grupo amino es un mal grupo saliente porque debera ser desplazado en
forma de anin amiduro (-NH2), que es una base muy fuerte. Sin embargo, un grupo
amino se puede convertir en un buen grupo saliente por metilacin exhaustiva, lo que
lo convierte en una sal de amonio cuaternario, que puede eliminarse como una amina
neutra. La metilacin exhaustiva se lleva a cabo por reaccin de la amina con un
exceso de yoduro de metilo.

R NH2 + 3 H3 C I R N(CH3)3 I + 2 H I
mal gr upo saliente buen grupo saliente

La eliminacin de la sal de amonio cuaternaria se lleva a cabo a travs de un

mecanismo E2 y necesita una base fuerte. Para suministrar esta base, el yoduro de
amonio cuarternario se convierte en el hidrxido de amonio cuaternario mediante
tratamiento con xido de plata. Cuando se calienta el hidrxido de amonio cuaternario
se produce la reaccin de eliminacin E2 y se forma un alqueno. A este proceso se le
conoce con el nombre de eliminacin de Hofmann.

Conversin a la sal de hidrxido

2 R N(CH3)3 I + Ag 2O + H2O 2 R N(CH3)3 OH + 2 AgI

Eliminacin de Hofmann

OH H O H
H
calor (E2)
C C C C
N(CH3)3
N(CH3)3

En el tema 2 se vio que las eliminaciones de halogenuros de alquilo, por lo

general, siguen la regla de Saytzeff, esto es: se forma el alqueno ms estable, que es
el ms sustituido. Sin embargo, el alqueno mayoritario en una reaccin de eliminacin
de Hofmann es el alqueno menos sustituido.
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Eliminacin de Saytzeff

CH3 CH CH2 CH3 + NaOCH3 CH3 CH CH CH3 + CH2 CH CH2 CH3

Cl 2-buteno (67%) 1-buteno (33%)
producto Saytzeff producto Hofmann

Eliminacin de Hofmann
150C
CH3 CH CH2 CH3 CH3 CH CH CH3 + CH2 CH CH2 CH3
N(CH3) 3 2-buteno (5%) 1-buteno (95%)
OH
producto Saytzeff producto Hofmann

La preferencia en la eliminacin de Hofmann se debe a varios factores.

a) Uno de stos es el grado de ruptura del enlace C-N en el estado de transicin.

En las reacciones de eliminacin E2 de halogenuros de alquilo el enlace C-H se est
rompiendo de forma sincrnica con el enlace C-X, de forma que el estado de transicin
desarrolla un notable carcter de doble enlace:

X
X
C C C C

B H
B H

estado de transicin en la eliminacin E2

de haluros de alquilo que muestra
un considerable carcter de doble enlace

El grupo amino es peor grupo saliente que los aniones cloruro, bromuro o yoduro
y en el estado de transicin E2 de las sales de amonio cuaternario el enlace C-H se ha
roto ms que el enlace C-N. En tales condiciones el estado de transicin no desarrolla
un elevado carcter de doble enlace, y el factor que determina la direccin de la
eliminacin es la acidez de los tomos de hidrgeno que van a ser eliminados, ms
que la estabilidad del alqueno que se va a formar.
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N N

C C C C

B H
B H

estado de transicin en la eliminacin E2

de sales de amonio que muestra que el
enlace C-H se ha empezado a romper sin
que se produzca el desarrollo de
un considerable carcter de doble enlace

Por tanto, el producto mayoritario en la eliminacin de las sales de amonio

cuaternario es el que se resulta de la eliminacin de los hidrgenos ms cidos, que
son los que se encuentran sobre el tomo de carbono menos sustituido.

(CH3 )3 N
N(CH3 )3
N(CH3)3
NaOMe CH3 CH2 C CH3 CH2 C H
H
H3C CH2 CH CH3 H C H C
H H 1-buteno
MeOH
H MeO H
hidrgenos MeO
ms cidos

b) Otro factor determinante en la formacin del alqueno menos sustituido es el

gran volumen estrico del grupo saliente. El mecanismo de eliminacin E2 implica una
disposicin anticoplanar entre el grupo saliente y el protn. El grupo trialquilamonio
interfiere en esta disposicin anticoplanar. Por ejemplo, en la reaccin de eliminacin
de Hofmann de la 2-butanamina, la sal de amonio metilada puede experimentar la
eliminacin de trimetilamina y de un protn ya sea en C-1 o en C-3. A continuacin, se
muestran las conformaciones posibles, para el estado de transicin de la reaccin de
eliminacin, a lo largo del enlace C2-C3 y del enlace C1-C2.
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Eliminacin Saytzeff (eliminacin a lo largo del enlace C 2-C 3)

HO HO
H
H CH3 H
H3C CH3
H C H
C C =
H H C
H CH3 CH3
H3C N(CH3)3
N(CH 3) 3
interaccin (E)-2-buteno
estrica

Eliminacin Hofmann (eliminacin a lo largo del enlace C 1-C 2)

HO HO
H
H CH2CH3 H
H3CCH2 CH3CH2
H C H
C C =
H H C
H H H
H N(CH3)3
N(CH3)3
1-buteno

En la conformacin que conduce a la formacin de la olefina ms sustituida

(eliminacin Saytzeff) se produce una interaccin estrica, entre el grupo metilo del C-
4 y el grupo trimetilamonio, que desestabiliza el estado de transicin. Por el contrario,
la conformacin que lleva a la olefina menos sustituida (eliminacin de Hofmann) no
presenta este tipo de interaccin estrica desestabilizante. El producto Hofmann
predomina porque la eliminacin de uno de los protones de C-1 implica un estado de
transicin de menor energa, y es ms probable que el estado de transicin impedido
que necesita la orientacin Saytzeff.

La eliminacin de Cope
Las aminas se oxidan con facilidad durante su almacenamiento cuando estn en
contacto con el aire. La oxidacin atmosfrica es una de las razones por las que
normalmente las aminas se convierten en sus sales de amonio para almacenarlas o
usarlas como medicamentos. Algunos de los estados de oxidacin de las aminas se
muestran a continuacin:

O O
C
N N N R N OH N N
O
amina sal de amonio imina hidroxilamina xido de amina nitrocompuesto

La mayor parte de las aminas se oxidan con agentes oxidantes como H2O2 o
cido m-cloroperoxibenzoico.
Las aminas primarias se oxidan con mucha facilidad pero con frecuencia se
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obtienen mezclas complejas de productos.

Las aminas secundarias se oxidan fcilmente para dar hidroxilaminas, aunque
tambin se forman varios subproductos y con frecuencia los rendimientos son bajos.

R R

R N + H2O2 R N O H + H2O

H (o ArCO 3H) (o ArCO 2H)

amina secundaria hidroxilamina

Las aminas terciarias se oxidan, con H2O2 o cido m-cloroperoxibenzoico, a

xidos de amina con buenos rendimientos.

R R

R N + H2O2 R N O + H2O

(o ArCO 3H) R (o ArCO 2H)

R

amina terciaria xido de amina terciaria

Debido a la carga positiva en el tomo de nitrgeno, los xidos de amina pueden

participar en reacciones de eliminacin, denominadas reacciones de eliminacin de
Cope. El oxgeno del xido de amina es el centro bsico que se requiere en el proceso
de eliminacin. La eliminacin se efecta a travs de un estado de transicin cclico y
transcurre, por lo general, con la misma orientacin que la eliminacin de Hofmann,
proporcionando el alqueno menos sustituido.

Reaccin de eliminacin de Cope

O O HO N(CH3)2
+
H N(CH3)2 H N(CH3)2
R R
R C C R R C C R C C
H H
H H H H
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Reaccin de las aminas alifticas con cido nitroso: nitrosocompuestos

Las reacciones de las aminas con cido nitroso (HO-NO) son especialmente
tiles. Como el cido nitroso es inestable, se genera in situ, mezclando nitrito sdico
(NaNO 2) con cido clorhdrico diluido y fro.

Na O N O + HCl H O N O + Na Cl
nitrito sdico cido nitroso

En una disolucin cida, el cido nitroso se protona y a continuacin pierde agua

para formar el catin nitrosonio + N=O.

H
H O N O + H H O N O H2 O + N O N O

cido nitroso cido nitroso protonado ion nitrosonio

Cada una de las tres clases de aminas reacciona de forma diferente con el ion
nitrosonio.

a) Reaccin de las aminas primarias con el cido nitroso

Las aminas primarias reaccionan con el cido nitroso para formar sales de
diazonio. A este procedimiento se le llama diazoacin (o diazotacin) de la amina.
El mecanismo de la reaccin se inicia con el ataque nucleoflico de la amina
sobre el catin nitrosonio, lo que genera una N-nitrosoamina.
H
O H
H H
R N N O R N N O R N N O + H 3O
H H H
amina primaria N-nitrosoamina

A continuacin, la transferencia de un protn de un tomo de nitrgeno al

oxgeno forma un grupo hidroxilo y un segundo enlace N-N.
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R N N O H
H
R N N O + H 3O + H 2O R N N O H + H3O
H
N-nitrosoamina
R N N O H
H

N-nitrosoamina protonada

La protonacin del grupo hidroxilo, seguida de prdida de agua, produce el

catin diazonio.

H 3O
R N N O H R N N O H R N N + H2O
H catin diazonio

La reaccin total de diazotacin es:

R NH2 + NaNO 2 + 2 HCl R N N Cl + 2 H 2O + NaCl

amina primaria nitrito sdico sal de diazonio

Las sales de alcanodiazonio son inestables y se descomponen rpidamente en

nitrgeno y carbocationes.

R N N R + N N

sal de alcanodiazonio carbocatin

La fuerza impulsora del proceso es la formacin de N2, que es una molcula muy
estable. Los carbocationes que se generan en estos procesos tienden a disminuir su
energa reaccionando con nuclefilos, reaccionando con bases dando lugar a olefinas,
o experimentando reacciones de transposicin. Debido a la competencia que se
establece entre las vas de reaccin del carbocatin, por lo general, las sales de
alquildiazonio se descomponen para dar mezclas de productos y en consecuencia
esta reaccin no tiene una gran utilidad sinttica.
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b) Reaccin de las aminas secundarias con el cido nitroso

Las aminas secundarias reaccionan con el cido nitroso para formar N-
nitrosoaminas.
H
O H
H H
R N N O R N N O R N N O + H3O
R R R
amina secundaria N-nitrosoamina

Las N-nitrosoaminas secundarias son estables bajo las condiciones de reaccin,

porque no tienen el protn N-H necesario para participar en la segunda etapa de
formacin de cationes de diazonio. La N-nitrosoamina secundaria se separa de la
mezcla de reaccin como un lquido aceitoso.
Se ha demostrado que pequeas cantidades de N-nitrosoaminas provocan
cncer en animales de laboratorio, lo que ha causado preocupacin acerca de la
prctica normal de emplear nitrito sdico como conservante de carnes como tocino,
jamn y salchichas. El nitrito sdico se aade a algunos alimentos para inhibir el
crecimiento de la Clostridium botulinum, la bacteria que produce la toxina botulina.
Cuando se ingiere esta carne, el nitrito sdico se combina con el cido gstrico
formando cido nitroso, que convierte las aminas del alimento en N-nitrosoaminas.
Como los nitritos estn presentes normalmente en muchos otros alimentos, no se sabe
hasta qu punto se corre un riesgo adicional al emplear el nitrito como conservante.

c) Reaccin de las aminas terciarias con el cido nitroso.

Las aminas terciarias reaccionan con el cido nitroso para formar sales de N-
nitrosoamonio. Como no hay un protn N-H cido en la sal de N-nitrosoamonio
terciario, es imposible la prdida de protn para dar la N-nitrosoamina y se produce un
equilibrio entre la amina y la sal de N-nitrosoamonio.

R R

R N N O R N N O
R
R
amina secundaria ion N--nitrosoamonio
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Problemas

5.1. La colina, un constituyente de los fosfolpidos, tiene de frmula molecular

C5H15NO2. Este compuesto se disuelve rpidamente en agua para formar una
disolucin fuertemente bsica. La colina se puede preparar mediante la reaccin entre
el xido de etileno y la trimetilamina en agua.

(CH3) 3N + O colina (C5H15NO2)

+ H2 O

Con estos datos deduzca la estructura de la colina.

5.2. Cuando la metilamina reacciona con un exceso de xido de etileno se obtiene un

compuesto A que por reaccin con una disolucin aucosa de HCl se convierte en un
compuesto cclico B. La neutralizacin de la disolucin cida con NaOH da el
compuesto C.

O HCl NaOH O
H3C NH2 + A B
N
(exceso) H 3C
C

Deduzca cules deben ser las estructuras de A y de B y proponga mecanismos que

expliquen su formacin.

5.3. Deduzca la estructura de los compuestos A, B y C en la siguiente secuencia de

reacciones :
Ph
H N(CH 3)2 CH 3I Ag2O calor
H3C H A B C (C15H14 )
H2O
Ph

5.4. Una amina A (C6H15 N), pticamente activa, se transforma en 4-metil-1-penteno

cuando se somete a la siguiente secuencia de reacciones.

1. MeI (exceso)
2. Ag2O, H2O
A (C 6H 15N)
3. reflujo
4-metil-1-penteno

Deduzca cul debe ser la estructura de A si la configuracin del estereocentro es S.

5.5. Proponga una secuencia sinttica basada en el proceso de eliminacin de

Hofmann que permita la transformacin del tropideno en tropilideno (1,3,5-
cicloheptatetraemo).
CH3
N

Tropideno Tropilideno
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5.6. La coniina es un alcaloide txico, de frmula molecular C8H17N, principio activo de

la cicuta, el brebaje que acab con la vida del filsofo griego Scrates. Cuando la
coniina se hace reaccionar con exceso de MeI se transforma en un yoduro de
tetraalquilamonio B, C10H22N(+)I(-) que, por reaccin con Ag 2O hmedo y posterior
calentamiento, se transforma en la amina A.
H3C CH3
N
MeI Ag 2O hmedo
coniina (C8H17N) C10H20N(+) I(-)
calor
amina A

Con estos datos, y sabiendo que la coniina es una amina secundaria, con un nico
estereocentro, proponga una estructura para este alcaloide.

5.7. Un compuesto A (C6H13N) se obtuvo por reaccin del 1,5-pentanodiol

(HOCH2CH2CH2CH2CH2OH) con dos equivalentes de cloruro de tosilo en piridina y
adicin subsiguiente, al cabo de 1 hora de reaccin, de metilamina (CH3NH2). La
reaccin de A con yoduro de metilo proporcion un compuesto de naturaleza salina B
(C7H16NI) que al ser calentado en una disolucin acuosa de xido de plata origin el
compuesto C (C7H15N). Cuando este compuesto se hizo reaccionar con yoduro de
metilo se obtuvo una sal D (C 8H18NI) que por reaccin una disolucin acuosa de xido
de plata proporcion el 1,4-pentadieno.
1. 2 equi. TsCl MeI Ag2O
HO(CH2)5OH A B (C7H16NI) C(C7H15N)
1,5-pentanodiol 2. CH3 NH2 calor
MeI
Ag2O
D (C8H18 NI)
1,4-pentadieno calor

Con estos datos deduzca las estructuras de A, B, C y D y explique todas las

reacciones que tienen lugar.

5.8. La reaccin de la ciclopentilmetilamina con cido nitroso proporciona una mezcla

formada por dos alcoholes y tres olefinas:

NH2 OH CH3 CH2

H3C OH
NaNO2,HCl
+ + + +

Explique mecansticamente como se forman los compuestos anteriores.

5.9. Proponga secuencias sintticas que permitan conseguir las siguientes

transformaciones:
a) OH NH2 b) OH NH2

(S)-pentan-2-ol (R)-1-metil-butilamina (S)-pentan-2-ol (S)-1-metil-butilamina

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5.10. Proponga mecanismos que expliquen las siguientes conversiones:

NH 2 O NH 2
a) b) CHO
OH OH
NaNO2, HCl NaNO2, HCl
H 2O CH3
H 2O
CH 3 H3 C CH 3 CH3
H3 C H3 C CH 3
CH3 CH3 H 3C
CH3

5.11. a) El feniramidol, un relajante muscular, y el propanolol, un beta-bloqueante, son

dos frmacos que se obtienen del modo que se indica a continuacin:

Ph feniramidol (C13H14N2O)
+
O N NH2

O
O
NH2 propanolol (C16H21NO)
+

Con estos datos deduzca las estructuras del feniramidol y del propanolol.
b) Uno de los pasos clave en la sntesis de las dofetilida, un medicamento empleado
para combatir las arritmias cardiacas, se indica en el siguiente esquema:

H
N
CH3 + A (C11H16N2O 3)
O
O2N

Cul debe ser la estructura del compuesto A?

5. 12. Cuando el aminocompuesto A se somete a la secuencia de reacciones que se

indica a continuacin se obtiene el alqueno B, pticamente activo. Por otro lado, la
reaccin de A con una disolucin acuosa de NaNO 2 y HCl proporciona el alqueno C,
ismero de B.
1. MeI (exceso)
2. Ag2O, H2O
CH3 3. calor
B (C7H12)
NH2
CH3 CH2
A NaNO2, HCl
+
H 2O D
C

a) Deduzca m ecansticamente la estructura de B.

b) Proponga un mecanismo que explique la formacin de C y D a partir de A

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5.13. Cuando el alcohol A se trata con cloruro de p-toluensulfonilo en piridina y el

tosilato obtenido se hace reaccionar con azida sdica (NaN3) se obtiene una azida de
alquilo B (C16H17N3) que, por reduccin con LiAlH4 proporciona una amina quiral C
(C16H19N). La reaccin de C con un exceso de yoduro de metilo da una sal de amonio
D (C19H26NI) que por tratamiento con xido de plata hmedo y calentamiento posterior
conduce a un nico alqueno E (C16H16).

OH
1. TsCl, piridina LiAlH4
B (C16H17N 3) C (C 16H 19N)
CH 2CH3 2. NaN 3
A CH3I
exceso
1. Ag 2O hmedo
E (C 16H16) D (C 19H26NI)
2. calor

Con estos datos deduzca las estructuras de B, C, D y E y explique mecansticamente,

con indicacin clara de la estereoqumica, la formacin de B, D y E.