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Cirrosis heptica
L. Garca Bueya, F. Gonzlez Mateosb y R. Moreno-Oteroa
a
Servicio de Aparato Digestivo. Unidad de Hepatologa. Hospital Universitario La Princesa. Madrid. Espaa.
Instituto de Investigacin Princesa (IIS-IP). Madrid. Espaa. Universidad Autnoma de Madrid. Canto Blanco. Madrid.
Espaa. Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd).
Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid. Espaa.
b
Universidad de Alcal de Henares. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
Keywords: Abstract
- Compensated liver cirrhosis
Liver cirrosis
- Decompensated liver
cirrhosis Cirrhosis is the end-stage manifestation of every chronic progressive liver disease. It is a diffuse
process characterized by loss of hepatic parenchymna, formation of fibrous septa and regeneration
- Fibrosis
nodules resulting in the distortion of the normal architecture and vascular anatomy. Approximately
- Portal hypertension 40-60% of cases of liver cirrhosis in Europe and North America are due to alcohol abuse and
- Hepatic venous pressure nonalcoholic fatty liver disease, while 25-30% result from chronic viral hepatitis. The modern
gradient paradigm considers cirrhosis as a dynamic and potentially reversible disease. It consists of two
different entities, compensated and decompensated cirrhosis, each with a distinct prognosis and
different predictors of survival. Ascitis is the most common complication of cirrhosis, and
approximately 60% of patients with compensated cirrhosis develop ascitis within 10 years during
the course of their disease. Within the compensated stage, patients can be subclassified into those
without varices (stage 1) and those with (stage 2). The threshold pressure of hepatic venous
pressure gradient (HVPG) that predicts development of varices and decompensation is 10 mm Hg
(clinically significant portal hypertension). In decompensated stage, HVPG retains prognostic value
but other parameters of liver insufficiency such as the MELD score are more predictive of death.
Epidemiologa
La cirrosis heptica es una enfer-
Cirrosis
medad frecuente en el mundo, y su
prevalencia es variable de un pas a
otro dependiendo de los factores
etiolgicos6. La cirrosis suele mani-
festarse hacia la cuarta o quinta d-
10-20 aos
cada de la vida, aunque hay casos
Descompensacin heptica juveniles e incluso infantiles, y no es
Hepatocarcinoma excepcional que un paciente sea
portador de una cirrosis durante
Fig. 1. Progresin de la lesin heptica en la hepatitis crnica. HCA: hepatitis crnica activa.
muchos aos, y sta se manifieste
Autoinmune
sumo excesivo de alcohol contribuye a una mayor progresin ms frecuente en mujeres de mediana edad15. La presencia de
de la lesin heptica en pacientes con otras hepatopatas anticuerpos antimitocondriales (AMA) antiM2 diagnostica la
como hepatitis crnica por el VHC, esteatosis heptica rela- enfermedad en casi el 90% de los pacientes15. El anlisis
cionada con sndrome metablico, etc.12. histopatolgico de las biopsias hepticas muestra 4 estadios
El umbral para desarrollar una enfermedad heptica al- de la enfermedad. La lesin inicial se denomina colangitis
cohlica grave en los varones se calcula en un consumo su- destructiva no supurativa crnica, los conductos biliares me-
perior a 60-80 g de alcohol durante 10 aos, mientras que dianos y pequeos son infiltrados por linfocitos que motivan
las mujeres tienen riesgo de desarrollarla consumiendo me- su destruccin; conforme la enfermedad evoluciona se produ-
nos cantidad12. El diagnstico de hepatopata alcohlica re- ce fibrosis portal, periportal con expansin fibrosa en puentes
quiere de un interrogatorio preciso respecto a la cantidad y y finalmente el estadio IV de cirrosis heptica15. El cido ur-
duracin del consumo del alcohol. En los pacientes que han sodesoxiclico es el nico tratamiento aprobado que tiene
tenido complicaciones de cirrosis y que siguen bebiendo, la cierto grado de eficacia y que reduce la progresin de la en-
supervivencia a 5 aos es inferior al 50%12. En los que sus- fermedad. El trasplante heptico es el tratamiento indicado
penden el consumo de alcohol y conservan la abstinencia, en pacientes con cirrosis descompensada.
el pronstico es significativamente ms favorable; en stos,
cuando la hepatopata es avanzada, el trasplante heptico es Cirrosis biliar secundaria
una opcin viable12. La cirrosis biliar es el resultado de lesiones necroinflamato-
rias, procesos congnitos o metablicos o comprensin ex-
Enfermedad por hgado graso no alcohlico trnseca de las vas biliares que producen un sndrome de
Cada vez es ms frecuente que los pacientes con esteatohe- colestasis crnica y, por consiguiente, interrupcin prolonga-
patitis no alcohlica evolucionen a cirrosis y cada vez se da del flujo biliar, como ocurre en la colangitis esclerosante
identifica un mayor nmero de pacientes con EHNA. Mu- primaria, ductopenia idioptica del adulto, fibrosis qustica,
chos de los pacientes con cirrosis criptognica tienen etc. Dos categoras reflejan los sitios anatmicos de la inte-
EHNA13. rrupcin del flujo biliar: intraheptica y extraheptica. Las
La EHNA es una de las principales causas de enfermedad manifestaciones de la enfermedad heptica terminal en este
heptica crnica en el mundo, y est estrechamente asociada tipo de cirrosis son las mismas que en las de otra etiologa.
a la obesidad, diabetes mellitus y sndromes metablicos re-
lacionados con la resistencia a la insulina. La progresin de Cirrosis cardaca
la enfermedad a esteatohepatitis no alcohlica con fibrosis y Los pacientes con insuficiencia cardaca congestiva crnica
cirrosis suele ser lenta e indolente, y en la mayora de los del lado derecho desarrollan lesiones hepticas crnicas y
casos alcanza el estadio de cirrosis al final de la vida. La tasa cirrosis cardaca. sta es una causa cada vez ms rara de ci-
estimada de desarrollo de cirrosis en alrededor de 10 aos ha rrosis heptica16.
sido del 5-20% en tres estudios13. Estos pacientes tienen una
tasa de descompensacin inferior a la de los pacientes con Hemocromatosis
infeccin por el VHC y, al igual que ellos, pueden desarrollar La hemocromatosis es un trastorno hereditario del metabolis-
hepatocarcinoma13. mo del hierro que produce un aumento progresivo de hierro
en el hgado que motiva fibrognesis heptica y que evolucio-
Cirrosis heptica autoinmune na a cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma17. La prevalencia
Muchos pacientes con hepatitis autoinmune presentan ci- de hemocromatosis es elevada, con una susceptibilidad gen-
rrosis establecida al diagnstico de la enfermedad heptica14. tica que ocurre en uno de cada 250 individuos, pero la fre-
La hepatitis autoinmune ha podido tener un curso asinto- cuencia de cirrosis y las manifestaciones terminales de la en-
mtico e indolente o comenzar con alguna complicacin de fermedad son cada vez ms bajas. En la hemocromatosis
descompensacin de la cirrosis. Es una enfermedad de causa hereditaria es importante valorar los antecedentes familiares
desconocida, en la que existe un trastorno en la inmunorre- de la enfermedad, as como la presencia de otras manifestacio-
gulacin. Afecta a ambos sexos y a todas las edades, y puede nes cardacas, articulares y endocrinolgicas de la enfermedad.
asociarse a otras enfermedades concurrentes de ndole in- El diagnstico se establece por la determinacin de los par-
munolgica o autoinmune. El diagnstico requiere la exclu- metros del metabolismo del hierro, fundamentalmente el n-
sin de otras causas de enfermedad heptica; suelen estar dice de saturacin de transferrina y la concentracin de ferri-
presentes los autoanticuerpos antinucleares (ANA), anti- tina que estarn muy elevados. El estudio de las mutaciones
msculo liso (SMA), antimicrosomales hepatorrenales (anti- del gen HFE tambin desempea un papel diagnstico rele-
LKM-1) o antiantgeno soluble heptico (antiSLA) e hiper- vante. El tratamiento se realiza con flebotomas teraputicas
gammaglobulinemia. El tratamiento inmunosupresor con que se realizan con regularidad.
prednisona, azatioprina o con la combinacin de ambos fr-
macos mejora el pronstico y puede frenar la fibrosis hep- Enfermedad de Wilson
tica y prevenir las complicaciones de la enfermedad. Hay otras causas menos frecuentes de hepatopata crnica
que pueden evolucionar a cirrosis como hepatopatas meta-
Cirrosis biliar primaria blico-hereditarias tales como la enfermedad de Wilson; fi-
La cirrosis biliar primaria (CBP) tiene una prevalencia de al- brosis qustica y el dficit de 1 antitripsina que afectan a
rededor de 100-200 pacientes por milln de habitantes, y es pacientes jvenes.
La presencia de alteraciones neuropsiquitricas en pa- celular y colgeno en el espacio de Disse conlleva la forma-
cientes jvenes con hepatopata crnica, as como los antece- cin de pseudomembranas localizadas en el endotelio sin-
dentes familiares deben hacer sospechar el diagnstico de usoidal, lo que se conoce como capilarizacin de los
enfermedad de Wilson18. La valoracin de los niveles de ceru- sinusoides. Esto produce una barrera adicional creada entre
loplasmina, cupremia y cupruria sugiere el diagnstico, que la luz sinusoidal y los hepatocitos que impide el intercambio
en caso necesario se puede confirmar con la cuantificacin del de sustancias entre la sangre sinusoidal y las clulas paren-
cobre en la biopsia heptica. La presencia del anillo de Kay- quimatosas, siendo los hepatocitos ms vulnerables al dao
ser-Fleischer puede ser de gran ayuda diagnstica. isqumico y nutritivo. Un proceso de angiognesis acompa-
a al proceso fibrognico produciendo en el hgado neova-
sos que pueden desempear un papel en la patognesis de la
Patogenia hipertensin portal. La destruccin del parnquima combi-
nada con la regeneracin e hiperplasia de clulas parenqui-
Los siguientes mecanismos fisiopatolgicos son importantes matosas, la estrangulacin fibrtica del tejido heptico y las
en el desarrollo de cirrosis heptica de cualquier etiologa: alteraciones vasculares contribuyen a la transformacin no-
a) necrosis o lisis de hepatocitos con prdida del parnquima dular del hgado.
heptico e inflamacin; b) fibrognesis (depsito de matriz
extracelular); c) cambios en el crecimiento celular (hiper
plasia, regeneracin) y d) alteraciones vasculares y circula Historia natural
torias.
La necrosis y lisis de hepatocitos e inflamacin crnica y La cirrosis heptica es el estadio final de todas las enfer-
continua constituyen un estmulo y factor perpetuador de medades hepticas crnicas. Su historia natural se caracte-
proliferacin y crecimiento de los hepatocitos y del proceso riza por una fase asintomtica, denominada cirrosis compen-
de fibrognesis19,20. En la cirrosis se producen citocinas pro- sada (figs. 2 y 3), de duracin variable. En esta fase los
fibrognicas tales como factor transformante del crecimiento pacientes pueden llegar a tener hipertensin portal y vari-
1 (TGF-1-transforming growth factor beta-1) que inician y ces esofgicas21,22. A medida que la enfermedad progresa
perpetan la activacin de las clulas estrelladas hepticas con el desarrollo de mayor hipertensin portal y mayor
transformadas en el fenotipo de miofibroblastos. Los miofi- deterioro de la funcin heptica aparecen las complicacio-
broblastos se contraen, proliferan y producen colgeno y nes de la denominada cirrosis descompensada (figs. 2 y 3)
otros componentes de la matriz extracelular. El desarrollo de como ascitis, hemorragia por varices, encefalopata hep-
cirrosis se acompaa de un marcado incremento en el conte- tica o ictericia22. El desarrollo de cualquiera de estas com-
nido de colgeno y depsito de matriz extracelular producida plicaciones marca la transicin de la fase compensada a la
principalmente por las clulas estrelladas activadas y trans- descompensada22. La progresin de la enfermedad parece
formadas en miofibroblastos19,20. que se acelera, con riesgo de muerte con el desarrollo de
Inicialmente la fibrosis aparece en las zonas periportales complicaciones tales como el resangrado, insuficiencia re-
y pericentrales. Si la fibrognesis se perpeta se producen nal (ascitis refractaria, sndrome hepatorrenal), sndrome
puentes o septos de fibrosis que conectan los espacios porta- hepatopulmonar y sepsis (peritonitis bacteriana espont-
les y los espacios porta con las venas centrolobulillares nea). El desarrollo de hepatocarcinoma puede acelerar el
alterando la arquitectura heptica y formndose ndulos de curso de la enfermedad tanto en la fase compensada como
regeneracin hepatocitaria19,20. El depsito de matriz extra- descompensada22.
Desarrollo
de cirrosis
Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4
Tiempo? 7% 6,6% 7,6%
No varices Varices Ascitis Hemorragia
No ascitis No ascitis varices ascitis
Fallecimiento
Hepatocarcinoma
3-4%/ao
Trasplante heptico
Fig. 2. Historia natural de la cirrosis heptica: estadios clnicos y probabilidades de evolucin en un ao. Adaptada de DAmico G, et al22.
Histolgicos
(METAVIR) F1 - F3 F4 (cirrosis)
Fig. 3. Clasificacin de la enfermedad heptica crnica basada en parmetros histolgicos, clnicos, hemodinmicos y biolgicos. Modificada de Friedman SL, et al20
y Garca-Tsao G, et al2. GPVH: gradiente de presin venosa heptica.
La clasificacin de la cirrosis en estadio compensado y con una supervivencia al ao y a los dos aos del 61 y el
descompensado como se ha realizado en una revisin siste- 50%, respectivamente, y una supervivencia a los 10 aos
mtica22 es simple y reproducible e identifica a pacientes en del 7%22.
una similar tasa de progresin de la enfermedad y supervi- La identificacin de factores pronsticos de mortalidad en la
viencia. fase descompensada es de gran relevancia, ya que estos pa-
cientes son los que tienen mayor riesgo de muerte. Los fac-
tores que se identifican con mayor frecuencia son aqullos
Cirrosis compensada asociados a la disfuncin circulatoria con deterioro de la fun-
cin renal, la presencia de hepatocarcinoma y las variables
El curso clnico de la cirrosis compensada no se conoce con asociadas a mayor deterioro de la funcin heptica22. Se pue-
exactitud debido al carcter asintomtico u oligosintomtico den identificar 4 estadios clnicos o estatus de cirrosis con
de esta fase. Los factores pronsticos de mortalidad que se iden- diferente pronstico (fig. 2)22.
tifican con una mayor frecuencia en esta fase compensada
estn relacionados con la presencia de hipertensin portal (re- Estadio 1
cuento de plaquetas, tamao del bazo o presencia de vari- Se caracteriza por la ausencia de varices esofgicas y de ascitis.
ces)22. Probablemente, estos factores pronsticos identifican Mientras los pacientes permanecen en este estadio, la tasa de
a los pacientes con mayor riesgo de desarrollo de complica- mortalidad es inferior al 1% por ao. Los pacientes salen
ciones caractersticas de la fase descompensada de la enfer- de este estadio con una tasa acumulada del 11,4% por ao,
medad. La transicin de estadio compensado a descompen- 7% debido al desarrollo de varices y 4,4% debido al desarro-
sado ocurre en una tasa de 5-7% por ao (fig. 2)22. Durante llo de ascitis (con o sin varices).
un seguimiento de 10 aos de pacientes con cirrosis heptica
compensada de origen vrico, el hepatocarcinoma se desarro- Estadio 2
ll en el 21-32% de los casos, seguido por ascitis 19,5-23%, Se caracteriza por la presencia de varices esofgicas sin ascitis
ictericia 17%, hemorragia digestiva alta 4,5-6% y encefalo- y sin sangrado. Mientras los pacientes permanecen en este
pata heptica 1-2%21. estadio, la tasa de mortalidad es del 3,4% por ao. Los pa-
cientes pasan a otro estadio por desarrollar ascitis (6,6% por
ao) o por presentar hemorragia por varices antes o al tiem-
Cirrosis descompensada po que el desarrollo de ascitis (tasa 4% por ao).
Bibliografa
TABLA 3
ndice de M y mortalidad en la cirrosis
Importante Muy importante
ndice de M Mortalidad a los 3 meses
Metaanlisis Artculo de revisin
<9
10-19
1,9%
6%
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
20-29 19%
Epidemiologa
30-39 52,3%
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