11 Nmero de publicacin: 2 277 937

19 OFICINA ESPAOLA DE
PATENTES Y MARCAS
51 Int. Cl.:
C07C 317/44 (2006.01)
ESPAA A61K 31/165 (2006.01)
C07C 315/02 (2006.01)
C07C 315/06 (2006.01)

12 TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA T3

86 Nmero de solicitud europea: 01961766 .1
Fecha de presentacin : 27.07.2001
86

87 Nmero de publicacin de la solicitud: 1309547

87 Fecha de publicacin de la solicitud: 14.05.2003

54 Ttulo: Modafinilo puro y cristalino y su procedimiento de preparacin.

30 Prioridad: 27.07.2000 US 221110 P
73 Titular/es:
18.08.2000 US 226491 P TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES Ltd.
30.08.2000 US 229160 P 5 Basel Street, P.O. Box 3190
05.09.2000 US 230088 P Petah Tiqva 49131, IL
02.01.2001 US 259332 P

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:
72 Inventor/es: Singer, Claude;
01.08.2007 Gershon, Neomi;
Ceausu, Arina;
Lieberman, Anita y
Aronhime, Judith

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:
74 Agente: Curell Suol, Marcelino
01.08.2007
ES 2 277 937 T3

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, de
la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo se
considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 del
Convenio sobre concesin de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Oficina Espaola de Patentes y Marcas. P de la Castellana, 75 28071 Madrid
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DESCRIPCIN
Modafinilo puro y cristalino y su procedimiento de preparacin.

5 La presente invencin se refiere a un procedimiento para la preparacin de modafinilo libre de impurezas.

Antecedentes de la invencin

La () 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida de frmula 1, conocida asimismo como modafinilo, ejerce un efecto

10 promotor del estado de vigilia sobre humanos y animales.

15

20

La actividad psicotrpica del modafinilo se demostr en ensayos sobre animales tales como los que se describen
en la patente US n 4.177.290 y en pruebas clnicas sobre pacientes humanos. El racemato de modafinilo fue aprobado
por la F.D.A para el tratamiento de la narcolepsia.
25
La patente US n 4.177.290 describe preparaciones de modafinilo. En el ejemplo 1 de la patente US n 4.177.290,
se prepara el modafinilo haciendo reaccionar cloruro de cido 2-[(difenilmetil)tio]actico con amonaco, aislando el
producto amida y oxidando a continuacin su grupo sulfuro con perxido de hidrgeno en cido actico. El ejemplo
1a de la patente US n 4.177.290 describe un procedimiento de sntesis diferente para una preparacin a escala in-
30 dustrial del modafinilo. Se hace reaccionar el difenilcarbinol con tiourea para formar un intermedio que se hidroliza a
continuacin a cido 2-[(difenilmetil)tio]actico. El cido se oxida a continuacin in situ con perxido de hidrgeno
en una mezcla que contiene cido cloroactico y agua. El sulfxido que resulta se trata a continuacin con sulfato de
dimetilo para metilar el grupo cido carboxlico. El ster que resulta se derivativa con amonaco a modafinilo.
35 Cada uno de estos procedimientos utiliza perxido de hidrgeno para oxidar un grupo sulfuro a sulfxido. Dra-
bowicz, J. et al., Synthesis, 1990, 37-38, describe un procedimiento para oxidar sulfuros impedidos estricamente a
sulfxidos. El procedimiento utiliza perxido de hidrgeno como agente oxidante, metanol como disolvente y una
mezcla de cido sulfrico y uno de los diversos alcoholes alifticos ramificados como catalizador. El procedimiento
se adapta bien para oxidar sulfuros impedidos estricamente. No se observaron productos de sobreoxidacin de las
40 mezclas de reaccin mediante cromatografa de capa fina. La utilizacin de esta metodologa para preparar modafinilo
todava no se ha descrito en la literatura.

Los sulfuros se pueden oxidar asimismo a sulfxidos con otros agentes oxidantes, tales como peryodato de sodio,
hipoclorito de t-butilo, hipoclorito de calcio, clorito de sodio, hipoclorito de sodio, cido meta-cloroperbenzoico y
45 perborato de sodio. March J. Advanced Organic Chemistry 1201-02 (4 ed., 1992).

Los presentes inventores han descubierto que el procedimiento del ejemplo 1 de la patente US n 4.177.290 adolece
de un problema de sobreoxidacin del sulfuro a sulfona 2.
50

55

60

Mediante la comparacin de las estructuras qumicas presentadas anteriormente se apreciar que es una tarea difcil
la separacin de la sulfona una vez formada a partir del modafinilo. Por lo tanto, se requiere el desarrollo de procedi-
mientos de oxidacin selectivos para obtener modafinilo libre de sulfona despus de una o ms recristalizaciones.
65
En el procedimiento descrito en el ejemplo 1a, se obtienen cantidades significativas de intermedios del cido 2-
[(difenilmetil)sulfinil]actico 3 y 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de metilo 4 debido a la conversin incompleta de los

2
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materiales de partida en las etapas (b) y (c). Becue, T; Broquaire, M. J.Chromatography 1991, 557, 489-494. Estos
compuestos son difciles asimismo de separar a partir del modafinilo.

10

15
Debido al volumen de disolvente utilizado por los procedimientos a escala industrial y de las cuestiones medioam-
bientales que se plantean por la eliminacin de grandes cantidades de disolvente orgnico, es altamente ventajosa
una preparacin industrial que proporcione modafinilo libre esencialmente de impurezas y que requiera slo una
cristalizacin del producto final para obtener modafinilo libre de impurezas dentro del lmite de deteccin sobre un
20 procedimiento alternativo que requiera repetidas recristalizaciones para obtener modafinilo en una pureza equivalente.
Aunque el ejemplo 1a de la patente US n 4.177.290 se describe como un procedimiento industrial, las dos recristali-
zaciones se utilizaron para obtener el producto como un polvo cristalino blanco. La composicin de este polvo no se
ha publicado.

25 Resultar muy deseable poseer un procedimiento mejorado que produjese el modafinilo libre esencialmente de
sulfona 2 de forma que se pudiese obtener en una pureza elevada mediante una cristalizacin nica. Adems, re-
sultara muy deseable evitar utilizar sulfato de dimetilo, uno de los reactivos del ejemplo 1a, ya que es altamente
txico.

30 Sumario de la invencin

La presente invencin proporciona un procedimiento para la preparacin de modafinilo, por el que puede ser aislado
en una pureza elevada mediante una cristalizacin nica. El procedimiento incluye la oxidacin de la 2-[(difenilmetil)
tio]acetamida con H2 O2 en una mezcla de un cido mineral, un alcohol y opcionalmente un medio orgnico lquido
35 inerte. El modafinilo se precipita a partir de la mezcla de reaccin y se cristaliza a continuacin en una pureza del
99,5%. El procedimiento de oxidacin produce modafinilo libre esencialmente de productos sulfona de sobreoxidacin
lo que posibilita que se pueda obtener modafinilo libre de sulfona dentro de los lmites de la deteccin UV despus de
dos cristalizaciones.

40 Descripcin detallada de las formas de realizacin preferidas

En la presente descripcin, se hace referencia al modafinilo con un contenido de impureza combinado inferior a
0,1% como modafinilo altamente puro. La pureza se mide mediante la absorbancia UV a =225 nm. Los compuestos
que contienen anillos fenilo absorben fuertemente en esta regin del espectro UV. El modafinilo y las impurezas
45 problemticas 2-4 poseen cada una dos fenilos cromforos a UV. Se hace referencia al modafinilo que contiene menos
de 0,01% de una impureza tal como una sulfona 2 como libre esencialmente de esa impureza y se hace referencia al
modafinilo que est libre de una impureza dentro del lmite de deteccin del anlisis de pureza o que contiene menos
del 0,0001% de la impureza como estando libre de esa impureza.

50 La presente invencin proporciona una preparacin sinttica mejorada del modafinilo por medio de la cual el mo-
dafinilo se puede aislar en un 99,5% de pureza despus de una recristalizacin nica, preferentemente en un 99,9%
de pureza. En este procedimiento mejorado, la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida se oxida a modafinilo. A continuacin
el modafinilo se separa como un slido a partir de los reactivos utilizados en la oxidacin y se asla a continuacin en
una pureza elevada mediante una recristalizacin nica.
55
En la etapa de oxidacin, el perxido de hidrgeno se hace reaccionar con 2-[(difenilmetil)tio]acetamida en pre-
sencia de un cido mineral y un alcohol lineal, ramificado o cclico, opcionalmente en un medio orgnico lquido
inerte. Las condiciones de oxidacin se describen por lo general en Drabowicz, J et al. Synthesis, 1990, 37-38, patente
US n 4.177.290.
60
El perxido de hidrgeno se suministra preferentemente como una solucin acuosa al 10-50% en peso, ms pre-
ferentemente aproximadamente en una solucin acuosa aproximadamente al 30-33% en peso. Tales soluciones es-
tn disponibles comercialmente (por ejemplo, 1998-99 Aldrich Chemical Co. Cat. n 42.065-4; 42.066-2; 31.698-9;
21.676-3).
65
Los cidos minerales de ejemplo que se pueden utilizar incluyen H2 SO4 , HClO4 y H3 PO4 .

3
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Los alcoholes preferidos se derivan de hidrocarburos con siete o menos tomos de carbono y que no estn sustitui-
dos excepto por el grupo hidroxilo. Los alcoholes ramificados son los ms preferidos. El alcohol isoproplico, el terc-
butanol y el 2-metil-1-butanol son ejemplos de alcoholes que se pueden utilizar.

5 Un medio orgnico lquido inerte es un diluyente para la reaccin de oxidacin que puede disminuir la velocidad
de oxidacin pero no evita la oxidacin del grupo sulfuro de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida a un grupo sulfxido o
causa la sobreoxidacin del grupo sulfuro a sulfona. Los medios orgnicos lquidos inertes preferidos son alcoholes
no ramificados tales como metanol, etanol y etilenglicol; cetonas, tales como acetona, que pueden contener agua;
steres, tales como acetato de etilo y carbonato de dimetilo; y mezclas de los mismos.
10
En la etapa de oxidacin, la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida (el sulfuro) se pone en contacto con un exceso de
perxido de hidrgeno, preferentemente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4 equivalentes molares. El cido
mineral necesita slo utilizarse en una cantidad cataltica, preferentemente de 0,02 a 0,2 equivalentes molares con
respecto al sulfuro. El alcohol se utiliza preferentemente en una cantidad de 2 a 4 equivalentes con respecto al sulfuro,
15 ms preferentemente 3 equivalentes. Cuando se utiliza un medio orgnico lquido inerte, la reaccin de oxidacin se
lleva a cabo preferentemente a una concentracin de sulfuro de 0,07 a 0,2 gramos de sulfuro por mililitro de medio
orgnico lquido inerte.

Los reactivos requeridos se pueden aadir en cualquier orden deseado y la mezcla de reaccin se puede mantener
20 en cualquier condicin que cause la oxidacin de la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida a modafinilo. Se ha descubierto
en la prctica que el procedimiento siguiente produce modafinilo en un estado de pureza suficientemente elevado di-
rectamente mediante la precipitacin de la mezcla de reaccin a partir de la que a continuacin se puede obtener el
modafinilo en una pureza de 99,5%, ms preferentemente superior al 99,9% de pureza mediante una nica cristaliza-
cin. La 2-[(difenilmetil)tio]acetamida se suspende en el medio orgnico lquido inerte. El cido mineral y el alcohol
25 se aaden a continuacin a temperatura ambiente. A continuacin se aade el perxido de hidrgeno. La temperatura
de la mezcla de reaccin aumenta hasta aproximadamente 30C y se agita durante varias horas. Se puede monitorizar
mediante HPLC el progreso de la reaccin. Despus de que se haya completado la oxidacin, la mezcla de reaccin
se enfra a temperatura ambiente y el exceso de perxido de hidrgeno se descompone con, por ejemplo, metabisulfito
de sodio, tiosulfuro de sodio, sulfuro de sodio o sulfato ferroso.
30
Despus de que se haya completado la oxidacin y se haya descompuesto cualquier exceso de H2 O2 , se precipita
el modafinilo a partir de la mezcla de reaccin. La precipitacin se puede acelerar aadiendo agua. A continuacin
el modafinilo se separa de la mezcla de reaccin con medios convencionales tales como el filtrado o el decantado. A
continuacin el modafinilo se lava preferentemente con un disolvente orgnico y agua.
35
El procedimiento mejorado para preparar modafinilo produce modafinilo con un bajo contenido de 2-[(difenilmetil)
sulfonil]acetamida 2, cido 2-[(difenilmetil)sulfinil]actico 3 y 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de metilo 4, que se pue-
den eliminar con una recristalizacin nica. El modafinilo que precipita a partir de la mezcla de reaccin sera 98-99%
puro o superior y contendra tpicamente menos de 0,1% de sulfona 2. El modafinilo se ha precipitado directamente a
40 partir de la mezcla de reaccin con menos de 0,01% de contaminacin de sulfona 2. La composicin de la mezcla de
reaccin de oxidacin se puede monitorizar cuantitativamente mediante HPLC para confirmar que la reaccin procede
limpiamente. Se puede utilizar un procedimiento de HPLC de fase reversa con deteccin UV a =225 nm.

Aunque el modafinilo obtenido mediante oxidacin segn el procedimiento descrito anteriormente se puede re-
45 cristalizar a partir de una variedad de disolventes de elevada pureza, se ha encontrado que los disolventes de mejor
recristalizacin son el metanol, etanol, carbonato de dimetilo, acetona, y mezclas de los mismos. Los sistemas de
disolvente multicomponente mejores son etanol/carbonato de dimetilo, acetona/carbonato de dimetilo, acetona/agua,
acetona/acetato de etilo, acetona/carbonato de dimetilo/agua y metanol/carbonato de dimetilo. Un disolvente de re-
cristalizacin preferido especialmente es el carbonato de dimetilo.
50
El modafinilo que se obtiene despus de la cristalizacin es 99,5% puro, ms preferentemente 99,9% puro y
contiene menos del 0,02%, ms preferentemente menos del 0,01% de sulfona 2. Despus de la cristalizacin a partir
de disolventes de recristalizacin preferidos, se puede obtener el modafinilo libre de sulfona 2, es decir, con no ms
de 0,0002% o 0,0001% de contaminacin. Se apreciar que tales cantidades mnimas de impureza estn en o ms all
55 de los lmites de deteccin de muchas tcnicas analticas.

Ejemplos

Ejemplos 1-8
60
Preparaciones de modafinilo altamente puro

Ejemplo 1

65 En un matraz esfrico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termmetro y un agitador, se
suspendi difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) en metanol (550 ml). Se aadi una solucin (44 ml) que contena 1,2
ml de H2 SO4 disueltos en 46,7 ml de isopropanol. Se aadi una solucin al 30% de H2 O2 (45 ml), lo que aument la
temperatura hasta 30C. La temperatura se mantuvo a 30C durante 3,5 h. La masa de reaccin se enfri a 25C y se
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diluy con 450 ml de agua. El exceso de H2 O2 no reaccionado se neutraliz con Na2 S2 O5 y se aadieron 50 ml de agua
adicionales. El modafinilo se separ mediante filtracin y se resuspendi con 210 ml de agua. Despus del secado, se
obtuvieron 40,2 g de modafinilo (rendimiento: 75,7%).

5 Ejemplo 2

En un matraz esfrico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termmetro y un agitador, se
suspendi difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) en carbonato de dimetilo (550 ml). Se aadi una solucin (44 ml) que
contena 1,2 ml de H2 SO4 disueltos en 46,7 ml de isopropanol. Se aadi una solucin al 15% de H2 O2 (85 ml), lo que
10 aument la temperatura hasta 30C. La temperatura se mantuvo a 30C durante 30 h. La masa de reaccin se enfri a
25C y se diluy con 450 ml de agua. El exceso de H2 O2 no reaccionado se neutraliz con Na2 S2 O5 y se aadieron 50
ml de agua adicionales. El modafinilo se separ mediante filtracin y se resuspendi con 210 ml de agua. Despus del
secado, se obtuvieron 45,1 g de modafinilo (rendimiento: 85%).

15 Ejemplo 3

En un matraz esfrico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termmetro y un agitador, se
suspendieron 3 g de modafinilo preparado segn el ejemplo 1 en 32 ml de acetona que contena 5% de agua. La mezcla
se calent hasta reflujo (58C) bajo una atmsfera de nitrgeno. La solucin obtenida de esta manera se enfri a 42C,
20 temperatura a la que empieza la cristalizacin. La suspensin se enfri adems a 25C y se filtr. Despus del secado,
se obtuvieron 1,95 g de modafinilo de elevada pureza libres esencialmente de sulfona (rendimiento: 65%).

Ejemplo 4

25 En un matraz esfrico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termmetro y un agitador, se
suspendi 1 g de modafinilo preparado segn el ejemplo 2 en 10,5 ml de etanol. La mezcla se calent a reflujo bajo
nitrgeno. La suspensin se enfri a 25C y se filtr. Despus del secado, se obtuvieron 0,83 g de modafinilo altamente
puro (rendimiento: 83%).

30 Ejemplo 5

En un matraz esfrico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termmetro y un agitador, se
suspendi difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) en carbonato de dimetilo (550 ml). Se aadi una solucin (44 ml) que
contena 1,2 ml de H2 SO4 disueltos en 46,7 ml de isopropanol. Se aadieron adems 49 ml de H2 O2 al 30%. La
35 temperatura aument hasta 30C y se mantuvo constante durante 8 h. La masa de reaccin se enfri a 25C y se diluy
con 450 ml de agua. El exceso de H2 O2 sin reaccionar se neutraliz con Na2 S2 O5 y se aadieron adems 50 ml de
agua. El modafinilo se separ por filtracin y se resuspendi con 210 ml de agua. Despus del secado, se obtuvieron
45,1 g de modafinilo (rendimiento: 85%).

40 Ejemplo 6

En un matraz esfrico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termmetro y un agitador, se
suspendieron 3 g de modafinilo preparado segn el ejemplo 5 en una mezcla que contena 100 ml de acetona y 20
ml de carbonato de dimetilo. Bajo nitrgeno, la mezcla se calent a reflujo (58C). La solucin obtenida de esta
45 manera se enfri a 47C, temperatura a la que empieza la cristalizacin. La suspensin se enfri adems a 25C y
se filtr. Despus del secado, se obtuvieron 2,52 g de modafinilo de elevada pureza libres esencialmente de sulfona
(rendimiento: 84%).

Ejemplo 7
50
En un matraz esfrico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termmetro y un agitador, se
suspendieron 3,7 g de modafinilo sin secar obtenido segn el ejemplo 6 en una mezcla que contena 123,5 ml de
acetona y 24,7 ml de carbonato de dimetilo. Bajo nitrgeno, la mezcla se calent a reflujo (58C). La solucin
obtenida se enfri a 25C y se filtr. La torta del filtro se sec y se suspendi otra vez en una mezcla de 94,5 ml de
55 acetona y 19 ml de carbonato de dimetilo y bajo nitrgeno se calent a reflujo. La solucin obtenida de esta manera se
enfri a 25C y se filtr. Despus del secado, se obtuvieron 2,32 g de modafinilo altamente purificado libres de sulfona
(rendimiento: 62,7%).

Ejemplo 8
60
En un matraz esfrico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termmetro y un agitador, se
suspendieron 3 g de modafinilo preparado segn el ejemplo 5 en una mezcla que contena 1 ml de acetona y 20 ml de
carbonato de dimetilo. Bajo nitrgeno, la mezcla se calent a reflujo (58C). La solucin obtenida se enfri a 25C y
se filtr. La torta del filtrado hmeda se suspendi otra vez en una mezcla de 100 ml de acetona y 20 ml de carbonato
65 de dimetilo y bajo nitrgeno se calent a reflujo. La solucin obtenida de esta manera se enfri a 25C y se filtr.
Despus del secado, se obtuvieron 2,1 g de modafinilo altamente purificado libres de sulfona (rendimiento: 70,5%).

5
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REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparacin de modafinilo, que comprende:
5
a) oxidar la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida con H2 O2 en una mezcla de un cido mineral con un alcohol,

b) precipitar un slido que contiene el modafinilo a partir de la mezcla, y

10
c) separar la mezcla del precipitado slido.

2. Procedimiento segn la reivindicacin 1, en el que el H2 O2 se aade a la mezcla como una solucin acuosa al
10-50% en peso.

15
3. Procedimiento segn la reivindicacin 1 2, en el que el cido mineral se selecciona de entre el grupo constituido
por cido sulfrico, cido perclrico y cido fosfrico.

4. Procedimiento segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el alcohol se selecciona de entre el grupo
constituido por isopropanol, terc-butanol y 2-metil-1-butanol.
20
5. Procedimiento segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la mezcla comprende adems un medio
orgnico lquido inerte.

6. Procedimiento segn la reivindicacin 5, en el que el medio orgnico lquido inerte se selecciona de entre el
25
grupo constituido por metanol, etanol, etilenglicol, acetona, carbonato de dimetilo y mezclas de los mismos.

7. Procedimiento segn la reivindicacin 6, en el que el medio orgnico lquido inerte es el carbonato de dimetilo.

8. Procedimiento segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la oxidacin comprende la suspensin

30
de un equivalente de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida en un medio orgnico lquido inerte en una cantidad de 0,07 a 0,13
gramos por mililitro, aadiendo de 0,05 a 0,2 equivalentes molares del cido mineral, de 2 a 4 equivalentes del alcohol
y de 1,5 a 4 equivalentes molares de H2 O2 al medio orgnico lquido.

9. Procedimiento segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la oxidacin comprende adems el

35
calentamiento del medio orgnico lquido inerte.

10. Procedimiento segn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la pureza del modafinilo se mide por el
rea relativa de picos en un cromatograma obtenido mediante deteccin ultravioleta utilizando una luz de longitud de
onda de 225 nm.
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