ES2328520T3

11 Número de publicación: 2 328 520
19 OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
51 Int. Cl.:
C07D 223/16 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01)
ESPAÑA C07D 403/12 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01)
C07D 417/12 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01)
A61P 3/04 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
A61P 25/22 (2006.01) A61P 25/24 (2006.01)

12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

96 Número de solicitud europea: 06802858 .8

96 Fecha de presentación : 01.09.2006

97 Número de publicación de la solicitud: 1924560

97 Fecha de publicación de la solicitud: 28.05.2008

54 Título: 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor de 5-HT2C .

30 Prioridad: 01.09.2005 US 713495 P
73 Titular/es: ELI LILLY AND COMPANY
Lilly Corporate Center
Indianapolis, Indiana 46285, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
72 Inventor/es: Allen, John, Gordon;
13.11.2009 Briner, Karin;
Galka, Christopher, Stanley;
Hoying, Richard, Charles;
Martínez-Grau, María, Ángeles;
Miyashiro, Julie;
Pokrovskaia, Natalia y
Reinhard, Matthew, Robert

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Carpintero López, Mario
13.11.2009
ES 2 328 520 T3
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid
ES 2 328 520 T3
DESCRIPCIÓN
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor de 5-HT2C .
5 El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene una rica farmacología que surge de una población
heterogénea de al menos siete clases de receptores.
La clase de serotoninas 5-HT2 se subdivide a su vez en al menos tres subtipos, denominados 5-HT2A , 5-HT2B y
5-HT2C . El receptor de 5-HT2C se ha aislado y caracterizado (Julius et al., patente de EEUU nº 4.985.352), y se ha
10 indicado que ratones transgénicos que carecen del receptor de 5-HT2C muestran ataques y un trastorno alimentario
como resultado de un mayor consumo de alimento (Julius et al., patente de EEUU nº 5.698.766). El receptor de 5-
HT2C también se ha relacionado con diversos otros trastornos neurológicos, incluyendo la obesidad (Vickers et al.,
Psychopharmacology, 167:274-280 (2003)), la hiperfagia (Tecott et al., Nature, 374: 542-546 (1995)), el trastorno
obsesivo-compulsivo (Martin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 71:615 (2002); Chou-Green et al., Physiology &
15 Behavior, 78:641-649 (2003)), la depresión (Leysen 159, Kelder, Trends in Drug Research II, 29:49-61 (1998)), la
ansiedad (Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)), el abuso de sustancias, los trastornos del sueño (Frank et al.,
Neuropsychopharmacology, 27:869-873 (2002)), los sofocos (documento EP 1213017 A2), la epilepsia (Upton et al.,
Eur. J. Pharmacol., 359:33 (1998); Fitzgerald, Ennis, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 37:21-30 (2002)), y el
hipogonadismo (Curr. Opin. Invest. Drugs, 2(4), p. 317 (1993)).
20
Se han descrito ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como productos terapéu-
ticos útiles, como por ejemplo:
El documento US 4.265.890 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos

25 como antagonistas del receptor dopaminérgico para su uso como antipsicóticos y antieméticos, entre otros.
El documento EP 0285287 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos para

su uso como agentes para tratar trastornos de motilidad gastrointestinal, entre otros.
30 Los documentos WO 93/03015 y WO 93/04686 describen ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]

azepina sustituidos como antagonistas del receptor alfa-adrenérgico para su uso como agentes para tratar la hiperten-
sión y las enfermedades cardiovasculares, en las cuales resultan deseables cambios en la resistencia vascular, entre
otros.
35 El documento WO 02/074746 A1 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina susti-

tuidos como agonistas de 5-HT2C para el tratamiento del hipogonadismo, la obesidad, la hiperfagia, la ansiedad, la
depresión, los trastornos del sueño, entre otros.
El documento WO 03/006466 A1 ciertos compuestos de indolina y hexahidroazepinoindol tricíclicos sustituidos

40 como ligandos de 5-HT y, por consiguiente, su utilidad para tratar enfermedades en que se desee la modulación de la
actividad 5-HT.
El documento WO 05/019180 describe la 6-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]aze-

pina como agonista potente y selectivo de 5-HT2C para el tratamiento de la obesidad, la ansiedad, la depresión y el
45 trastorno obsesivo-compulsivo.
El documento WO 2005/019180 se refiere a la 7-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo

[d]azepina o su sal farmacéuticamente aceptable y su uso como agonista selectivo de 5-HT2C para el tratamiento de
trastornos asociados con 5-HT2C incluyendo la obesidad, el trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad y la depresión.
50
Los documentos WO 2005/042491, WO 2005/003096 y WO 2005/042490 se refieren a derivados de 2,3,4,5-tetra-
hidro-3-benzazepina sustituidos que son moduladores del receptor de 5-HT2C y, por tanto, son útiles para la profilaxis
o el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de 5-HT2C , como la obesidad y trastornos relacionados.
55 El documento WO 2005/082859 se refiere a 2,3.4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas

selectivos de 5-HT2C para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de 5-HT2C , incluyendo la obesidad,
el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión y la ansiedad.
El documento US 5639748 se refiere a nuevos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina sustituidos que

60 tienen actividad antagonista del receptor α-adrenérgico.
El documento WO 2003/045940 se refiere a compuestos de urea y sus sales farmacéuticamente aceptables que son
ligandos de receptores de serotonina y, por tanto, son útiles para tratar una diversidad de enfermedades y trastornos
relacionados con la actividad del receptor de 5-HT.
65
Los agonistas del receptor de 5-HT2C de alta afinidad proporcionarán productos terapéuticos útiles para el trata-
miento de los trastornos asociados con el receptor de 5-HT2C mencionados anteriormente, incluyendo la obesidad, la
hiperfagia, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión, la ansiedad, el abuso de sustancias, los trastornos del sueño,
2
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los sofocos y el hipogonadismo. Los agonistas del receptor de 5-HT2C de alta afinidad que también son selectivos para
el receptor de 5-HT2C proporcionarán estos beneficios terapéuticos sin los acontecimientos adversos indeseables aso-
ciados con las terapias actuales. Lograr la selectividad por el receptor de 5-HT2C , en particular contra los receptores de
5-HT2A y 5-HT2B , ha demostrado ser difícil en el diseño de agonistas de 5-HT2C . Los agonistas del receptor de 5-HT2A
5 se han asociado con acontecimientos adversos alucinógenos problemáticos (Nelson et al., Naunyn-Schmiedeberg’s
Arch. Pharm., 359:1-6 (1999)). Los agonistas del receptor de 5-HT2B se han asociado con acontecimientos adversos
cardiovasculares, como la valvulopatía (V. Setola et al., Mol. Pharmacology, 63: 1223-1229 (2003), y las referencias
citadas en ello).
10 Las referencias previas a compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como productos tera-

péuticos potenciales han indicado predominantemente sus usos como moduladores alfa-adrenérgicos y/o dopaminér-
gicos. Los moduladores adrenérgicos a menudo están asociados con el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
(Frishman, Kotob, Journal of Clinical Pharmacology, 39:7-16 (1999)). Los receptores dopaminérgicos son dianas
importantes en el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson (Seeman, Van Tol, Trends in Pharma-
15 cological Sciences, 15:264-270 (1994)). Los expertos en la técnica apreciarán que la selectividad, como por ejemplo
contra estos y otros receptors fisiológicamente importantes, también será, en general, una característica preferida para
los productos terapéuticos para el tratamiento específico de los trastornos asociados con 5-HT2C descritos anterior-
mente.
20 En la investigación continuada de agonistas selectivos de 5-HT2C frente a los descritos anteriormente en la so-
licitud PCT cedida junto con la presente US 05/05418, se descubrió que muchos compuestos anteriores podían
metabolizarse, en parte, para producir sus correspondientes homólogos de 6-alquiltio-, 6-alquilamino- o 6-alcoxi-
tetrahidrobenzazepina, que en sí mismos son relativamente potentes, pero que son agonistas de serotonina no se-
lectivos. Se descubrió que esto era particularmente pertinente para la serie de compuestos de 6-alquiltio, en parti-
25 cular 6-metiltio. Para evitar este metabolismo para producir compuestos activos pero no selectivos, los inventores
ahora han descubierto agonistas de 5-HT2C potentes y selectivos según la presente descripción, en los que la inver-
sión de los respectivos conectores de alquitio, alquilamino y alcoxi en la posición 6 reduce o evita la formación de
estos metabolitos, mientras que se mantienen muchas de las características deseables de sus análogos previamente
descritos.
30
Por tanto, la presente invención proporciona compuestos agonistas selectivos de 5-HT2C de fórmula I:
35
40
45
en la que:
50
R6 es -(alquil(C1 -C3 ))-S-(alquil(C0 -C3 ))-R10 , -(alquil(C1 -C3 ))-NR12 -(alquil(C0 -C3 ))-R11 , o -(alquil(C1 -C3 ))-O-
(alquil(C0 -C3 ))-R13 ;
R10 es
55
a) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-
tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, cualquiera de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C1 -C4 ) op-
cionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes flúor, Ph1 -alquilo(C0 -C3 ), Ar1 -alquilo(C0 -C3 ), (alquil(C1 -C4 ))-C(O)-,
60 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-, Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-, (alquil(C1 -C4 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )- opcionalmente sustitui-
do en el resto alquilo(C1 -C4 ) con 1 a 5 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 ),
Ph1 -(alquil(C0 -C3 )-NR12 -alquilo(C0 -C3 ), Ar1 -(alquil(C0 -C3 )-NR12 -alquilo(C0 -C3 );
b) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
65 tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, o un heterociclo seleccionado de tiazolini-
lo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
3
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Ph1 -alquilo(C0 -C3 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ar1 -alquilo(C0 -C3 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
5 (alquil(C1 -C6 ))-C(O)-,
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-,
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-,

10
(alquil(C1 -C6 ))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 susituyentes flúor, y
15 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
u opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en
20 halógeno,
ciano,
(alquil(C1 -C6 ))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,

25
alcoxi(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido con
1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph1 -alquiltio(C0 -C3 ),

30
(alquil(C1 -C6 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes
flúor,
(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 ),

35
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )-,
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )-,
40 Het1 -alquilo(C0 -C3 )-,
(alquil(C1 -C6 )-C(O)-NH-,
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-,

45
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-,
(alquil(C1 -C6 ))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
50 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, y
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
u opcionalmente sustituido en dos átomos del anillo adyacentes con un sustituyente hidrocarburo de 3 a 4 carbonos
55 bivalente que, junto con los átomos del anillo a los cuales está unido, forma un anillo de benceno o un anillo de cinco
o seis miembros parcialmente saturado;
c) fenilo opcionalmente sustituido con:
60 i) 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; o
ii) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF3 -, nitro,
hidroxi, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C1 -C6 ) opcionalmente
sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor; o
65
iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF3 , me-
tilo, -CF3 , metoxi, -OCF3 , nitro, e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (cicloalquil
(C3 -C7 ))-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sus-
4
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tituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la
condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
Ph1 -alquilo(C0 -C5 ),

5
Ar1 -alquilo(C0 -C5 ),
tiazolil-alquilo(C0 -C1 ) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo
que consiste en halógeno, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1 -
10 C6 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (cicloal-
quil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 ),
(alquil(C1 -C6 ))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -
C3 ))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido
15 independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición
de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(alquil(C1 -C6 ))-S-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
20 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),

25
(alquil(C1 -C6 ))-O-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),
30 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),
(alquil(C1 -C6 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes
35 flúor,
(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),

40
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),
(alquil(C1 -C6 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
45 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

50
(alquil(C1 -C6 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes
flúor,
(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

55
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),
(alquil(C1 -C6 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyen-
tes flúor,
65 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
5
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Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
(alquil(C1 -C6 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 )),
5 (cicloalquil(C3 -C7 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),

10
(alquil(C1 -C6 )-NH-SO2 -alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes
flúor,
(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NH-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),

15
(alquil(C1 -C6 ))-SO2 -NH-alquilo(C0 -C5 ),
(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -NH-alquilo(C0 -C5 );
20 d) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, pirimidi-
nilo, pirazinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF3 , metilo, -CF3 , metoxi, -OCF3 , nitro, e hidro-
xi, y opcionalmente sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (cicloalquil(C3 -
C7 ))-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido además en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente
25 sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la
30 Ar1 -alquilo(C0 -C5 ),
C6 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (cicloal-
35 quil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 ),
independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo, con la condición
40 de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),

45
50 (alquil(C1 -C6 ))-O-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),

55
flúor,
60
65 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),
6
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(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
5 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
flúor,
10 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

15
Het1 -alquilo(C0 -C3 )-,
tes flúor,
20
(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
25 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
(alquil(C1 -C6 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 )),
(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),

30
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ); o
35 e) alfa-naftilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, o quinolin-4-ilo; R11 es
a) fenilo opcionalmente sustituido con:
i) 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; o

40
ii) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF3 -,
-SCF3 -, metoxi, nitro, e hidroxi; o
iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo,
45 -CF3 , -SCF3 , metoxi, nitro, e hidroxi, y sustituidos además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste
en: alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1 -C6 ))-O-alquilo(C0 -C5 )-
opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor,
50 C3 ))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor en el resto alquilo y opcionalmente sustituido

55
60 (alquil(C1 -C6 ))-S-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes flúor,

65
7
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flúor,

5
10 (alquil(C1 -C6 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

15
flúor,
20
25 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),
tes flúor,
30 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

35
40 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ), y
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 );

45
b) piridilo opcionalmente sustituido con
i) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF3 -,
50
ii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo,
-CF3 , -SCF3 , metoxi, nitro, e hidroxi, y sustituidos además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste
55
60
8
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flúor,
5

15
flúor,

20
tes flúor,
25
30 (alquil(C1 -C6 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 )),
(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ), y
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 );

35
c) piridazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, al-
coxi(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alquiltio(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido
además con 1 a 6 sustituyentes flúor; o
40
d) un heterociclo aromático de cinco miembros seleccionado del grupo de tiofenilo, tiazol, isotiazol opcionalmen-
te sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano,
hidroxi, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alcoxi(C1 -C6 ) opcionalmente
sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustitu-
45 yentes flúor, alquilamino(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (alquil(C1 -C6 ))-C
(O)-;
R12 es hidrógeno y metilo,
50 R13 es a) fenilo opcionalmente sustituido con:
55 hidroxi, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C1 -C6 ) opcionalmente
iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF3 , me-
60 (C3 -C7 ))-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sus-

65
9
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5
10 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),
15
20 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),
flúor,
25 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),

30
35 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
40 flúor,

45
50 (alquil(C1 -C6 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyen-
tes flúor,
55 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
(alquil(C1 -C6 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 )),

60
(cicloalquil(C3 -C7 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),
65 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),
flúor,
10
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5 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -NH-alquilo(C0 -C5 ); o b) tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano,
alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
10 Ph1 -alquilo(C0 -C3 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
(alquil(C1 -C6 ))-C(O)-,

15
20 (alquil(C1 -C6 ))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
25
30
flúor,
35
40 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )-,
(alquil(C1 -C6 ))-C(O)-NH-,

45
50 (alquil(C1 -C6 ))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, y
Ar1 -(alquil(C0 -C3 )-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor;
55
Ar1 es piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, o
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, acetilo,
metilo, -CF3 , metoxi, -OCF3 , metiltio, -SCF3 ;
60 Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, o con
1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, acetilo,
metiltio, -SCF3 , alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C1 -C6 ) opcio-
nalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor;
65 Het1 es un sustituyente heterociclo saturado que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en pirroli-
dinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, y homotiomorfolinilo, cualquiera
de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo(C1 -C6 ) o con 2 sustituyentes metilo; o su sal farmacéu-
ticamente aceptable o solvato.
11
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La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I,
o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
5 En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente

aceptable, para su uso en el tratamiento de la obesidad.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para
su uso en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo.
10
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para
su uso en el tratamiento de la depresión.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para
15 su uso en el tratamiento de la ansiedad.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de

la obesidad, la hiperfagia, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión, la ansiedad, el abuso de sustancias, los
trastornos del sueño, los sofocos y/o el hipogonadismo. Las realizaciones particularmente preferidas de este as-
20 pecto de la invención incluyen el tratamiento de la obesidad, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión y/o la
ansiedad.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de uno o más compuestos de fórmula I para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, la hiperfagia, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión,
25 la ansiedad, el abuso de sustancias, los trastornos del sueño, los sofocos y/o el hipogonadismo. Las realizaciones
particularmente preferidas de este aspecto de la invención incluyen el uso de uno o más compuestos de fórmula I para
la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la obesidad, el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión y/o
la ansiedad.
30 Además, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de la obe-
sidad, o para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, o para el tratamiento de la depresión, o para el trata-
miento de la ansiedad, que comprende cada una un compuesto de fórmula I en asociación con un vehículo, diluyente
o excipiente farmacéuticamente aceptable.
35 En los casos en que los trastornos que pueden tratarse con agonistas de 5-TC2C son conocidos mediantes clasi-
ficaciones establecidas y aceptadas, sus clasificaciones pueden encontrarse en diversas fuentes. Por ejemplo, en la
actualidad, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM ) (1994, American
Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de
los trastornos descritos en la presente. Además, la Clasificación Internacional de Enfermedades (“International Clas-
40 sification of Diseases”), 10ª revisión (ICD-10), proporciona clasificaciones para muchos de los trastornos descritos
en la presente. Los expertos en la técnica reconocerán que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasifica-
ción alternativos para los trastornos descritos en la presente, incluyendo los descritos en DSM-IV y ICD-10, y que la
terminología y los sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico médico.
45 Los términos y expresiones químicos generales utilizados en la presente tienen sus significados habituales. Por
ejemplo, el término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbono saturado lineal o ramificado. El término “n-alquilo”
se refiere a un grupo alquilo no ramificado. Como ilustración, pero sin limitación, el término “alquilo(C1 -C2 )” se
refiere a metilo y etilo. El término “n-alquilo(C1 -C3 )” se refiere a metilo, etilo y propilo. El término “alquilo(C1 -
C3 )” se refiere a metilo, etilo, propilo e isopropilo. El término “alquilo(C1 -C5 )” se refiere a todos los grupos alquilo
50 ramificados y no ramificados que tienen de uno a cinco átomos de carbono. El término “alquilo(C1 -C6 )” se refiere a
todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo
(C3 -C6 )” se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de tres a seis átomos de carbono.
El término “alquilo(C2 -C6 )” se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de dos a seis
átomos de carbono. El término “alquilo(Cx -Cy )” también puede utilizarse junto con otros sustituyentes para indicar
55 un conector de hidrocarbono saturado ramificado o no ramificado para el sustituyente, en el que x e y indican el
intervalo de átomos de carbono permitido en el resto conector. Como ilustración, pero sin limitación, -alquilo(C0 -C1 )
se refiere a un enlace sencillo o a un resto conector metileno; -alquilo(C0 -C2 ) se refiere a un enlace sencillo, un resto
conector metileno, metilmetileno o etileno; -alquilo(C0 -C3 ) incluye también trimetileno, alfa- o beta-metiletileno o
etilmetileno; -alquilo(C0 -C5 ) se refiere a un enlace o a un resto conector de hidrocarbono saturado, ramificado o no
60 ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; -alquilo(C1 -C2 ), -alquilo(C1 -C3 ), -alquilo(C1 -C5 ), y -alquilo(C1 -C6 )
se refieren a conectores de alquileno ramificados o no ramificados que tienen de 1 a 2, 3, 5 ó 6 átomos de carbono,
respectivamente.
El término “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarbono ramificado o no ramificado que tiene uno o más enlaces
65 dobles carbono-carbono. Como ilustración, pero sin limitación, el término “alquenilo(C2 -C6 )” se refiere a un grupo
hidrocarbono ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y 1 o más enlaces dobles carbono-
carbono. Alilo significa un resto propil-2-en-1-ilo (CH2 =CH-CH2 -).
12
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El término “cicloalquilo(C3 -C7 )” se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Ci-
cloalquilalquilo se refiere a un resto cicloalquilo unido a través de un conector de alquileno ramificado o no ramifica-
do, como por ejemplo, pero sin limitación, -CH2 -, -CH2 CH2 -, -CH(CH3 )-, -CH2 CH2 CH2 -, -CH2 CH(CH3 )-, -CH(CH3 )
CH2 -, -CH(CH2 CH3 )-, y similares. El término (cicloalquil(C3 -C7 ))-alquilo(C0 -C1,2ó3 ), se refiere a un resto cicloalquilo
5 unido a través de un enlace sencillo (es decir, alquilo-C0 ), o un conector alquileno que tiene 1, 2 ó 3 átomos de car-
bono, respectivamente. Cada grupo alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido de
acuerdo con la presente.
Los términos “alcoxi”, “feniloxi”, “sulfoniloxi”, y “carboniloxi” se refieren a un grupo alquilo, un grupo fenilo, un
10 grupo sulfonilo, o un grupo carbonilo, respectivamente, que está unido a través de un átomo de oxígeno.
Los términos “alquiltio”, “trifluorometiltio”, “cicloalquiltio” (“ciclohexiltio”), “feniltio”, y “furaniltio” se refieren

a un grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo cicloalquilo (ciclohexilo), un grupo fenilo, o un grupo furanilo,
respectivamente, que está unido a través de un átomo de azufre.
15
Los términos “alquilcarbonilo”, “alcoxicarbonilo”, “fenilcarbonilo”, y “feniloxicarbonilo”, se refieren a un grupo
alquilo, alcoxi, fenilo, o feniloxi unido a través de un resto carbonilo.
Los términos “alquilsulfonilo” (t-butilsulfonilo), “cicloalquilsulfonilo(C3 -C7 )”, “fenilsulfonilo”, “Ph1 -alquilsulfo-
20 nilo(C0 -C3 )”, y “Ar2 -alquilsulfonilo(C0 -C3 )”, se refieren a un grupo alquilo (t-butilo), cicloalquilo(C3 -C7 ), fenilo, Ph1 -
alquilo(C0 -C3 ), o Ar2 -alquilo(C0 -C3 ) unido a través de un resto sulfonilo (-SO2 -).
El término “N-unido” significa que el resto indicado está unido a través de su átomo de nitrógeno. Como ilustración,
pero sin limitación, Het1 N-unido significa que el resto Het1 está unido a través de un átomo de nitrógeno en el anillo
25 del resto Het1 .
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos son flúor, cloro y
bromo. Los grupos halógeno más preferidos son flúor y cloro.
30 El término “heterociclo” significa un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 hete-
roátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado. Los
ejemplos de heterociclos saturados, para los fines de la presente invención, incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperi-
dinilo, homopiperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, y similares.
Los ejemplos de heterociclos insaturados incluyen, pero no se limitan a pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-tria-
35 zolilo, 1,2,4-triazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tio-
fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, y similares.
Los ejemplo de anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen, pero no se limitan a indolilo, dihidroindolilo, in-
dazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo,
benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, dihidrobenzopiranilo, cinnolinilo, quinazo-
40 linilo y similares, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos de acuerdo con la presente, lo cual también
incluye opcionalmente sustituidos en el anillo de benceno cuando el heterociclo está benzocondensado.
En una realización, los heterociclos saturados preferidos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, y homotiomorfolinilo, todos los
45 cuales pueden estar opcionalmente sustituidos de acuerdo con la presente.
En una realización, los heterociclos insaturados preferidos incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, oxa-
zolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-
tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, y piridilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos
50 de acuerdo con la presente.
Los términos “gem-”, “geminal” o “geminado” se refieren a dos sustituyentes idénticos unidos a un átomo de
carbono común, como por ejemplo, pero sin limitación, gem-metilo, que significa dos grupos metilo unidos a un
átomo de carbono común, como por ejemplo en un grupo 3,3-dimetiltetrahidrobenzofuranilo. Para los fines de esta
55 solicitud, gem-etano significa un sustituyente etileno en el que ambos carbonos están unidos al mismo átomo de
carbono del grupo sustituido para formar un resto ciclopropilo, como por ejemplo, pero sin limitación, el sustituyente
etano sobre el grupo 2-fenil-(1,1-etano)etilamino a continuación:
60
65
13
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La expresión “grupo protector de amino”, según se emplea en esta memoria descriptiva, se refiere a un sustituyente
empleado habitualmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras se hace reaccionar a otros grupos
funcionales sobre el compuesto. Los ejemplos de dichos grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo, el
grupo tritilo, el grupo acetilo, el grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoace-
5 tilo y yodoacetilo, los grupos bloqueantes de tipo carbamoílo, como benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo
(“FMOC”), t-butoxicarbonilo (t-BOC) y grupos protectores de amino similares. La especie de grupo protector de ami-
no empleada no es crítica, con la condición de que el grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de las
posteriores reacciones sobre otras posiciones de la molécula y de que pueda retirarse en el momento apropiado sin
alterar al resto de la molécula. La selección y el uso (la adición y la posterior retirada) de los grupos protectores de
10 amino es muy conocida en la técnica. Otros ejemplos de grupos indicados por los anteriores términos y expresiones se
describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, John Wiley and Sons,
Nueva York, NY, 1999, capítulo 7, denominado en lo sucesivo “Greene”.
El término “farmacéutico” o la expresión “farmacéuticamente aceptable”, cuando se emplean en la presente como

15 adjetivos, significan sustancialmente no tóxicos y sustancialmente no perjudiciales para el receptor.
Una “composición farmacéutica” también significa que el vehículo, disolvente, excipientes y/o sal deben ser com-
patibles con el ingrediente activo de la composición (por ejemplo, un compuesto de fórmula I). Los expertos en la
técnica entenderán que las expresiones “formulación farmacéutica” y “composición farmacéutica” son en general
20 intercambiables y se utilizan de esta manera para los fines de esta solicitud.
La expresión “cantidad eficaz” significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que es capaz de activar los
receptores de 5-HT2C y/o provocar un efecto farmacológico dado.
25 La expresión “disolvente adecuado” significa cualquier disolvente o mezcla de disolventes, inertes para la reacción
en curso, que solubilizan suficientemente los reactivos para producir un medio en el que se efectúa la reacción deseada.
Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros. Como tales, todos
los enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Cuando se
30 identifiquen estereoquímicas específicas en esta solicitud, se emplean las denominaciones de Cahn-Prelog-Ingold de
(R)- y (S)-, y la denominación de cis y trans de la estereoquímica relativa para referirse a los isómeros específicos
y a la estereoquímica relativa. Las rotaciones ópticas conocidas se denominan (+) y (-) para la dextrorrotatoria y la
levorrotatoria, respectivamente. Cuando un compuesto quiral se resuelve en sus isómeros pero no se determinan las
configuraciones absolutas o rotaciones ópticas, los isómeros se denominan arbitrariamente isómero 1, isómero 2, etc.
35 Aunque todos los enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas se contemplan dentro de la presente invención, las
realizaciones preferidas son enantiómeros individuales y diastereósmeros individuales.
Los expertos en la técnica entienden, en general, que los compuestos previstos para su uso en composiciones
farmacéuticas se convierten habitual pero no necesariamente en una forma salina para optimizar características como
40 las propiedades de manipulación, la estabilidad, la farmacocinética y/o la biodisponibilidad, etc. Los procedimientos
para convertir un compuesto en una forma salina dada son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Berge,
S.M, Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)). Puesto que los compuestos de la presente
invención son aminas y, por tanto, tienen una naturaleza básica, reaccionan con facilidad con una amplia diversidad
de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables para formar con ellos sales de adición de ácidos
45 farmacéuticamente aceptables. Estas sales también son realizaciones de esta invención.
Los ácidos inorgánicos típicos utilizados para formar estas sales incluyen el ácido bromhídrico, yodhídrico, nítrico,
sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos,
como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílico, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e
50 hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, también pueden utilizarse. Estas
sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por tanto, la sal cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilaceta-
to, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato,
metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, α-hidroxibutirato, butin-1,4-dicarboxilato, hexin-1,4-di-
carboxilato, caprato, caprilato, cinnamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, mala-
55 to, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, oxalato, ftalato, tereftalato, propiolato,
propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, bencensulfonato, p-bromobencensulfonato, clo-
robencensulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, metilsulfonato (mesilato), naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-
sulfonato, naftalen-1,5-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartrato, y similares.
60 Se sabe que estos compuestos pueden formar sales en diversas proporciones molares con el ácido para proporcio-
nar, por ejemplo, las sales del hemiácido, del monoácido, del diácido, etc. Cuando en el procedimiento de formación
de sales se añade el ácido en una proporción estequiométrica específica, a menos que se analice para confirmarlo, se
considera que la sal se forma en esa proporción molar (aunque no se sepa). Los términos como “(ácido)x ” significan
que la proporción molar de la sal formada no se conoce y no puede suponerse, como por ejemplo, pero sin limitación,
65 (HCl)x y (ácido metansulfónico)x . Las abreviaturas utilizadas en la presente se definen como sigue:
“2B-3 etanol” significa etanol desnaturalizado con tolueno.
14
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“Anal. calc.” significa análisis elemental calculado.
“BINAP” significa (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno.
5 “Boc” significa terc-butoxicarbonilo.
“pe” significa punto de ebullición.
“Salmuera” significa una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.

10
“t-Bu” significa terc-butilo.
“CV” significa valor calorífico del oxígeno.
15 “DABCO” significa 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
“DBU” significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
“DCM” significa diclorometano (es decir, cloruro de metileno, CH2 Cl2 ).

20
“DMF” significa N,N-dimetilformamida.
“DMSO” significa dimetilsulfóxido.
25 “DOI” significa (±)-1-(2,5-dimetoxi-4-[125 I]-yodofenil)-2-aminopropano.
“DPPF” significa 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno.
“DPPP” significa 1,3-bis(difenilfosfino)propano.

30
“DSC” significa calorimetría de barrido diferencial.
“ee” significa enriquecimiento enantiómero.
35 “EDTA” significa ácido etilendiaminotetraacético.
“EE” significa gasto energético.
“EEDQ” significa 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina.

40
“EtOAc” significa acetato de etilo.
“GDP” significa guanosina difosfato.
45 “GTP” significa guanosina trifosfato.
“GTPγ[35 S]” significa guanosina trifosfato con el fosfato terminal sustituido con 35 S en lugar del oxígeno.
“HPLC” significa cromatografía líquida de alta presión.

50
“HRMS” significa espectrometría de masas de alta resolución.
“IR” significa infrarrojo.
55 “ISPA” significa un ensayo de proximidad de centello de inmunoadsorción.
“pf” significa punto de fusión.
“Ms” en una estructura química significa el resto metansulfonilo (-SO2 CH3 ).

60
“MS (APCI+)” significa espectroscopía de masas utilizando ionización química a presión atmosférica.
“MS (ES+)” significa espectroscopía de masas utilizando ionización de electronebulización.
65 “MTBE” significa metil terc-butil éter.
“RMN” significa resonancia magnética nuclear.
15
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“psi” significa libras por pulgada cuadrara.
“RQ” significa cociente respiratorio.
5 “Cromatografía SCX” significa cromatografía sobre una columna o cartucho SCX.
“Columna SCX” o “cartucho SCX”, tal como se emplea en la presente, se refiere a una columna de resina de
intercambio catiónico fuerte basada en sílice Varian Bond Elute® o un cartucho desechable o equivalente.
10 “Sudán III” significa 1-[(4-fenilazo)fenilazo]-2-naftalenol.
“Tf” en una estructura química significa el resto trifluorometansulfonilo (-SO2 CF3 ).
“TFA” significa ácido trifluoroacético.

15
“THF” significa tetrahidrofurano.
“TLC” significa cromatografía en capa fina.
20 Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles como agonistas de 5-HT2C , se prefieren ciertas
clases como, por ejemplo, los compuestos que tengan cualquiera de las selecciones de sustituyentes enumeradas a
continuación. Los compuestos en que:
21) R6 es -(alquil(C1 -C3 ))-S-(alquil(C0 -C3 ))-R10 ;

25
22) R6 es -CH2 -S-(alquil(C0 -C3 ))-R10 ;
23) R6 es -(alquil(C1 -C3 ))-S-R10 ;
30 24) R6 es -CH2 -S-R10 ;
25) R6 es -(alquil(C1 -C3 ))-NR11 R12 ;
26) R6 es -CH2 -NR11 R12 ;

35
27) R6 es -(alquil(C1 -C3 ))-O-R13 ;
28) R6 es -CH2 -O-R13 ;
40 29) R10 es fenilo sustituido con flúor;
30) R10 es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente;
31) R10 es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
45 halógeno, ciano, -SCF3 -, nitro, hidroxi, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor,
y alcoxi(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor;
32) R10 es fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste
en halógeno, ciano, -SCF3 , metilo, -CF3 , metoxi, -OCF3 , nitro, e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del
50 grupo que consiste en
(cicloalquil(C3 -C7 ))-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y
opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y
metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
55
60 (alquil(C1 -C6 ))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -
65 (alquil(C1 -C6 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),
(cicloalquil(C3 -C7 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),
16
ES 2 328 520 T3
5 (alquil(C1 -C6 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),
(cicloalquil(C3 -C7 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),

10
(alquil(C1 -C6 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),
15 (cicloalquil(C3 -C7 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),

20
(cicloalquil(C3 -C7 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
(alquil(C1 -C6 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

30
(cicloalquil(C3 -C7 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),
(alquil(C1 -C6 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
(cicloalquil(C3 -C7 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

40

50
(alquil(C1 -C6 )-NH-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),
55 (cicloalquil(C3 -C7 ))-NH-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),
(cicloalquil(C3 -C7 ))-SO2 -NH-alquilo(C0 -C5 );

60
65

17
ES 2 328 520 T3
5

15
(cicloalquil(C3 -C7 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
20 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 );
34) R10 es un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en tetrazolilo, 1,2,3-tiadia-
zolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, cualquiera de
25 los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C1 -
C4 ) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes flúor, Ph1 -alquilo(C0 -C3 ), Ar1 -alquilo(C0 -C3 ), (alquil(C1 -C4 ))-C
(O)-, Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-, y Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-;
35) R10 es un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en 1,3,4-tiadiazolilo, opcio-
30 nalmente sustituido con alquilo(C1 -C4 ) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes flúor;
36) R10 es imidazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo
(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ph1 -alquilo(C0 -C3 ) opcionalmente sustituido en el
resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, o Ar1 -alquilo(C0 -C3 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6
35 sustituyentes flúor;
37) R10 es un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, cualquiera de los cuales puede
estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
40
alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, Ph1 -alquilo(C0 -C3 ) opcionalmente sustituido
en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
45
50 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-,
55
60
halógeno,
ciano,
65 (alquil(C1 -C6 ))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
18
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(alquil(C1 -C6 ))-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
5 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-,
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-,

10
15 (alquil(C1 -C6 ))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
20
bivalente que, junto con los átomos del anillo a los cuales está unido, forma un anillo de benceno o un anillo de cinco
25 38) R10 es un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes selec-
cionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF3 , metilo, -CF3 , metoxi, -OCF3 , nitro,
e hidroxi, y opcionalmente sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (cicloalquil
(C3 -C7 ))-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido además en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcional-
30 mente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y metilo,
con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
35 Ar1 -alquilo(C0 -C5 ),
(alquil(C1 -C6 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),

45
50 (alquil(C1 -C6 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),

55

65

19
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5 (alquil(C1 -C6 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

10
15 (cicloalquil(C3 -C7 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

20
25 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),
30 39) R11 es fenilo opcionalmente sustituido;
40) R11 está sustituido con 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente;
41) R11 está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en haló-
35 geno, ciano, -SCF3 -, nitro, e hidroxi, y opcionalmente sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo
que consiste en alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1 -C6 )-O-alquilo
(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor,

45
50 (alquil(C1 -C6 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),

55

65

20
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5 (alquil(C1 -C6 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

10

20
25 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ), y
30 42) R11 es piridilo opcionalmente sustituido;
43) R11 es piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consiste en halógeno, ciano, -SCF3 -, nitro, e hidroxi, y opcionalmente sustituido además con un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en
35
alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1 -C6 )-O-alquilo(C0 -C5 )

45
(alquil(C1 -C6 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),
50 (cicloalquil(C3 -C7 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),

55
(cicloalquil(C3 -C7 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),

65
(alquil(C1 -C6 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

21
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10
(cicloalquil(C3 -C7 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ), y
15
44) R11 es piridazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes
flúor, alcoxi(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alquiltio(C1 -C6 ) opcionalmente
sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor;
20
45) R11 es un heterociclo aromático de cinco miembros seleccionado del grupo de tiofenilo, tiazol, isotiazol op-
cionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno,
ciano, hidroxi, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alcoxi(C1 -C6 ) opcional-
mente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6
25 sustituyentes flúor, y (alquil(C1 -C6 ))-C(O)-;
46) R12 es hidrógeno;
47) R12 es metilo;

30
48) R13 es fenilo opcionalmente sustituido;
35 grupo que consiste en
(cicloalquil(C3 -C7 ))-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y
opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de flúor y
metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,
40

55
60 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),

65
flúor,
22
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10
15 (alquil(C1 -C6 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes
flúor,
20 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

25
tes flúor,

30
35 (alquil(C1 -C6 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 )),

40
flúor,
45
(alquil(C1 -C6 ))-SO2 -NH-alquilo(C0 -C5 ), y
50 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -NH-alquilo(C0 -C5 );
50) R13 es tiofenilo opcionalmente sustituido;
55 R13 es tiofenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógen, ciano y alquilo(C1 -
C6 ) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor, y sustituido además con un sustituyente seleccionado del
grupo que consiste en Ph1 -alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
Ar1 -alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor;
60 51) R13 es tiofenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógen,
ciano, y
65
alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor.
23
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Se entenderá que las anteriores clases son selecciones preferidas para cada sustituyente y pueden combinarse con
selecciones preferidas para otros sustituyentes para formar otras clases preferidas. Los ejemplos de combinaciones
incluyen, pero no se limitan a:
5 52) Cualquiera de las realizaciones preferidas 21) a 24) (ciertas selecciones preferidas para R6 ), combinadas con
una cualquiera de las realizaciones preferidas 29) a 38) (las selecciones preferidas para R10 );
53) La realización preferida 25) o 26) (ciertas selecciones preferidas para R6 ), combinada con una cualquiera de
las realizaciones preferidas 39) a 45) (las selecciones preferidas para R11 );
10
54) Una combinación preferida según 53), combinada con la realización preferida 46) o 47) (las selecciones pre-
feridas para R12 ), en la que los compuestos más preferidos son aquellos en que R12 es hidrógeno;
55) La realización preferida 27) o 28) (ciertas selecciones preferidas para R6 ), combinada con una cualquiera de
15 las realizaciones preferidas 48) a 51) (las selecciones preferidas para R13 ).
En general, cuando R10 o R11 es piridilo opcionalmente sustituido, entonces se prefieren los pirid-2-ilos frente a
los pirid-3-ilos (la numeración del anillo se realiza con respecto al nitrógeno del piridilo a la posición de unión del
resto piridilo a la estructura central independientemente de otros sustituyentes sobre el piridilo que puedan cambiar la
20 numeración del anillo del compuesto final según las reglas de nomenclatura de IUPAC).
También en general, para los compuestos en que R10 o R11 es fenilo, la sustitución en la posición para del resto
fenilo resulta particularmente preferida. De forma similar, cuando R10 o R11 es un heterociclo de 6 miembros, la
sustitución en posición 4 con relación al punto de unión del heterociclo a la estructura central también se prefiere
25 particularmente.
Cuando R10 , R11 , o R13 es un heterociclo de 5 miembros, la sustitución en las posiciones 3 y 4 es prefiere parti-
cularmente frente a la sustitución en la posición 2 ó 5, con relación al punto de unión del heterociclo a la estructura
central.
30
En general, los compuestos en que R6 es -(alquil(C1 -C3 ))-S-(alquil(C0 -C3 ))-R10 se prefieren frente a los compuestos
en que R6 es -(alquil(C1 -C3 ))-NR11 R12 , que en general se prefieren frente a los compuestos en que R6 es -(alquil(C1 -
C3 ))-O-R13 .
35 Dentro de cada una de estas subfamilias de compuestos, los compuestos preferidos son aquellos que tienen un
conector de metileno (alquilo(C1 )) entre la estructura central de tetrahidrobenzazepina y el heteroátomo (es decir,
los compuestos en que R6 es -CH2 -S-(alquil(C0 -C3 ))-R10 ). Otros compuestos preferidos dentro de la subfamilia de
compuestos de tioéter son los que tienen un enlace directo (alquilo(C0 )) entre el átomo de azufre y el resto R10 (es
decir, los compuestos en que R6 es -(alquil(C1 -C3 ))-S-R10 ). Además, los compuestos particularmente preferidos dentro
40 de la subfamilia de compuestos de tioéter son los que tienen un conector de metileno entre la estructura central de
tetrahidrobenzazepina y el átomo de azufre y un enlace directo con R10 (es decir, los compuests en que R6 es -CH2 -S-
R10 ). Estas preferencias pueden combinarse con las preferencias por que R7 sea halógeno, más en particular cloro, y/o
por que R1−5,8,9 sean cada uno hidrógeno para proporcionar realizaciones aún más preferidas de la presente invención.
45 Un grupo preferido de compuestos de la presente invención son los representados por la fórmula (Ia), y sus sales
farmacéuticamente aceptables:
50
55
60
en la que
65
R10 es como se define en la fórmula (I).
24
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Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención son los representados por la fórmula (Ib), y sus sales
10
15
20
en la que
25
R11 es como se define con relación a la fórmula (I).
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención son los representados por la fórmula (Ic), y sus sales
30
35
40
45
50
en la que
R13 es como se define en la fórmula (I).

55 Los compuestos específicos preferidos de la presente invención son los descritos en los ejemplos en la presente,
incluyendo sus bases libres y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que las definiciones preferidas de los diversos sustituyentes indicados en la presente pueden tomarse
por sí solas o en combinación y, a menos que se indique lo contrario, se aplican a la fórmula genérica (I) para los
60 compuestos de la presente invención, así como a las clases preferidas de compuestos representados por las fórmulas
(Ia), (Ib) y/o (Ic).
Los compuestos de la invención pueden prepararse según los siguientes esquemas sintéticos mediante procedi-
mientos muy conocidos y apreciados en la técnica. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de es-
65 tos esquemas son muy conocidas en la técnica y las sustituciones apropiadas de disolventes y correactivos están
dentro de la técnica. Igualmente, los expertos en la técnica apreciarán que los intermedios sintéticos pueden ais-
larse y/o purificarse mediante diversas técnicas muy conocidas según se necesite o se desee y que, con frecuencia,
25
ES 2 328 520 T3
será posible utilizar diversos intermedios directamente en posteriores etapas sintéticas con poca o ninguna purifi-
cación. Además, los expertos en la técnica apreciarán que, en algunas circunstancias, el orden en que los restos
se introducen no es crítico. El orden concreto de las etapas requeridas para producir los compuestos de fórmula I
depende del compuesto concreto que se está sintetizando, del compuesto de partida, y de la predisposición relati-
5 va de los restos sustituidos, como aprecian los expertos en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se in-
dique lo contrario, son como se definió previamente, y todos los reactivos son muy conocidos y apreciados en la
técnica.
Los compuestos de fórmula I en que R6 es un tioéter unido a través de alquilo pueden prepararse como se ilustra
10 en el esquema I, en que Pg1 es un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-
butoxicarbonilo, y la variable R10 es como se definió previamente.
15 Esquema I
20
25
30
35
40
45
Se mezcla un derivado de 6-alquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (aa) que está sustituido con un grupo

50 saliente X, por ejemplo un derivado de 6-cloroalquilo de las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (aa), con un
tiol sustituido de forma apropiada (ba), y una base en un disolvente adecuado, de forma típica hidruro de sodio en
DMF, y se agita a temperatura ambiente o se calienta para producir el compuesto deseado (bb) después de aplicar
técnicas extractivas y cromatográficas convencionales. Como alternativa, puede fabricarse un sal tiolato, por ejemplo
tiolato de potasio, y entonces tratarse con el electrófilo (aa) en DMF a temperatura ambiente o con calor. Los tio-
55 les están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos
en la técnica. La desprotección del nitrógeno del anillo produce el compuesto deseado (Ia). En el esquema I tam-
bién se ilustra otra posible vía sintética para los derivados de tioéter N-protegidos (bb) a través de los intermedios
(bc) y (bd). Una 6-alquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (aa) que está sustituido con un grupo saliente X,
por ejemplo un derivado de 6-cloroalquilo de las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (aa), puede hacerse reaccio-
60 nar con tiourea en un disolvente adecuado y normalmente con calor para producir el intermedio de procesamiento
(bc). El tratamiento de los intermedios (bc) en un disolvente adecuado con hidróxido de sodio acuoso y calor pue-
de producir, después de aplicar técnicas extractivas y cromatográficas convencionales, los intermedios de tiol (bd).
Los derivados de tioéter (bb) pueden prepararse a partir de los tioles (bd) mediante reacciones catalizadas por pa-
ladio con un bromuro de arilo o heteroarilo sustituido de forma apropiada. Los bromuros de arilo o heteroarilo es-
65 tán disponibles en el mercado o pueden sintetizarse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la
técnica.
26
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Los compuestos de fórmula I en que R6 es un éter unido a través de alquilo pueden prepararse como se ilustra en
el esquema II, en que Pg1 es un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-
butoxicarbonilo, y la variable R13 es como se definió previamente.
Esquema II
10
15
20
25
30
35
Se mezcla una 6-alquil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (aa) que está sustituido con un grupo saliente X,
con un alcohol sustituido de forma apropiada (ca), y una base en un disolvente adecuado, de forma típica hidruro de
40
sodio en DMF, y se agita a temperatura ambiente o se calienta para producir el compuesto deseado (cb) después de
aplicar técnicas extractivas y cromatográficas convencionales. Los alcoholes están disponibles en el mercado o pueden
prepararse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica. Como alternativa, los compues-
tos (cb) pueden obtenerse mediante la reacción de 6-alquilalcoholes (ab) con un haluro de alquilo (cc) o sulfonato
de alquilo (cc) sustituidos de forma apropiada, en presencia de un base adecuada y en un disolvente adecuado. La
45
desprotección del nitrógeno del anillo produce los compuestos deseados (Ib), en que R3 es H. Los compuestos finales
(Ib), en que R1 es metilo o etilo, pueden obtenerse mediante alquilación de la amina secundaria después de la retirada
de Pg1 .
Las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (aa) apropiadas que contienen un grupo saliente adecuado pueden
50
prepararse a partir de los alcoholes apropiados (ab) mediante transformaciones muy conocidas en la técnica. Los
alcoholes (ab) pueden obtenerse a partir de los 6-triflatos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (d) apropiados,
después de procesos de reacción muy conocidos por los expertos en la técnica, algunos de los cuales se describen en
los esquemas III a V.
55
Por ejemplo, los derivados de 6-clorometilo de las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (ac) pueden preparar-
se como se describe en el esquema III. Se mezcla el 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) con un
alcohol, una mezcla de ligando/catalizador de paladio adecuada en un disolvente, de forma típica DMSO, utilizando
trietilamina como base, en un autoclave a 344,737 kPa de monóxido de carbono y se calienta para producir los és-
teres carboxílicos deseados (e). La desprotección del nitrógeno del anillo produce los compuestos (f). La reducción
60
del éster carboxílico con un agente reductor, como hidruro de litio y aluminio, y la posterior protección del nitró-
geno con un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-butoxicarbonilo,
proporciona los compuestos (ad). El alcohol (ad) puede convertirse en el cloruro (ac), por ejemplo mediante un trata-
miento con cloruro de metansulfonilo en un disolvente, de forma típica diclorometano, utilizando trietilamina como
base.
65
27
ES 2 328 520 T3
Esquema III
10
15
20
El derivado de 6-(1-hidroxi)etilo de las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (g) puede prepararse a partir del 6-

triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado como se describe en el esquema IV. Los compuestos
25 (ha) pueden prepararse mediante acoplamiento de Heck del 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d)
apropiado con butil vinil éter, utilizando una mezcla de ligando/catalizador de paladio adecuada en un disolvente, de
forma típica DMF, y trietilamina como base. Una hidrólisis ácida y unas técnicas extractivas y cromatográficas conven-
cionales producen los compuestos deseados (ha). La desprotección del nitrógeno del anillo y la posterior protección
del nitrógeno con un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-butoxicarbo-
30 nilo, proporciona los compuestos (hb). La reducción del grupo carbonilo con un agente reductor, como borohidruro de
sodio en un disolvente alcohólico, de forma típica metanol, etanol o i-propanol, produce el compuesto (g) después de
aplicar técnicas extractivas y cromatográficas convencionales. Como alternativa, las cetonas (hb) pueden convertirse
en alcoholes terciarios (i) mediante la adición de un nucleófilo de carbono.
35
Esquema IV
40
45
50
55
Los alcoholes con un conector de 2-carbono (jb) o un conector de 3-carbono (kb) pueden prepararse a partir del
6-triflato de ,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado como se describe en el esquema V. Los compuestos
(ja) pueden prepararse mediante acoplamiento de Heck del 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d)
60 apropiado con, por ejemplo 1-metoxitrimetilsililoxietileno, utilizando una mezcla de ligando/catalizador de paladio
adecuada en un disolvente, de forma típica DMF, y en presencia de acetato de litio. Un tratamiento y unas técnicas
de aislamiento convencionales producen los compuestos deseados (ja). La reducción del grupo éster con un agen-
te reductor produce el compuesto (jb) después de aplicar técnicas extractivas y cromatográficas convencionales. Los
compuestos (ka) pueden prepararse mediante acoplamiento de Heck del 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]
65 azepina (d) apropiado, con, por ejemplo acrilato de t-butilo, utilizando una mezcla de ligando/catalizador de paladio
adecuada, por ejemplo acetato de PD(II)/tri-o-tolilfosfina, en un disolvente, de forma típica DMF, y trietilamina como
base. Un tratamiento y unas técnicas de aislamiento convencionales producen los compuestos deseados (ka). La re-
28
ES 2 328 520 T3
ducción del doble enlace, por ejemplo con hidrógeno y Pd/C en un disolvente, como metanol, produce los ésteres (kd).
Los ésteres pueden reducirse a los alcoholes (kc) bajo condiciones muy conocidas en la bibliografía. Los expertos en la
técnica también apreciarán que los ésteres intermedios (ja), (ka) y (kb) pueden también alquilarse con procedimientos
muy conocidos en la técnica para proporcionar, en último término, alcoholes con cadenas de alquilo ramificadas.
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Esquema V
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Los compuestos de fórmula I, en que R6 es una amina unida a través de alquilo, pueden prepararse como se ilustra
en el esquema VI, en que Pg1 es un grupo protector adecuado para una amina secundaria como, pero sin limitarse a
terc-butoxicarbonilo, y las variables R11 y R12 son como se definió previamente.
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Esquema VI
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55 Los derivados de 6-aminoalquilo de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (m) apropiados pueden convertirse en

los compuestos (n), en que R11 está unido directamente al nitrógeno (-L-HN-R11 ), bajo condiciones de acoplamiento de
Buchwald, mediante un tratamiento con un bromuro, cloruro, yoduro o triflato de arilo apropiado, en presencia de un
sistema de ligando/catalizador de paladio eficaz, y una base en un disolvente adecuado, de forma típica tolueno o 1,4-
dioxano, bajo una atmósfera inerte y calor. Los haluros o triflatos de arilo están disponibles en el mercado o pueden
60 prepararse mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica. La introducción de un segundo
sustituyente R11 , si se necesita, puede realizarse para proporcionar los compuestos (o). Un tratamiento y una técnicas
cromatográficas convencionales, seguido de la desprotección del nitrógeno del anillo, producen los compuestos (Ic).
Los compuestos finales (Ic), en que R3 es metilo o etilo, pueden obtenerse mediante alquilación de la amina secundaria
después de la retirada de Pg1 . Los compuestos (n), en que R11 está unido al nitrógeno a través de una cadena de alquilo
65 (-L-HN-(alquil(C1 -C3 ))-R11 ), pueden obtenerse, por ejemplo, mediante aminación reductora de un aldehído o cetona
adecuados con aminas (m).
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El derivado de 6-aminoalquilo de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (m) apropiado puede prepararse a partir
del 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado como se describe en los esquemas VII y VIII.
Se mezcla el 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado con cianuro de cinc y una mezcla de
ligando/catalizador de paladio adecuada en un disolvente, de forma típica DMF, para obtener las 6-ciano-2,3,4,5-te-
5 trahidro-1H-benzo[d]azepinas (p) deseadas, después de unas técnicas extractivas y cromatográficas convencionales.
La desprotección del nitrógeno del anillo y la posterior protección del nitrógeno con un grupo protector adecuado
para una amina secundaria como, pero sin limitarse a terc-butoxicarbonilo, proporciona el compuesto (q). La reduc-
ción del grupo ciano con borano produce los compuestos (r) después de unas técnicas extractivas y cromatográficas
convencionales.
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Esquema VII
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Otros derivados de 6-aminoalquilo (m) pueden prepararse como se describe en el esquema VIII. La reacción de
haluros o sulfonatos de 6-alquilo (aa) con un nucleófilo de nitrógeno, como azida de sodio, en un disolvente adecuado,
como DMF, puede proporcionar las azidas (s), que pueden reducirse para producir los derivados de amino (m) mediante
procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica. Como alternativa, la reacción de los haluros o sulfonatos
de 6-alquilo (aa) con cianuro puede conducir a los compuestos (t), que pueden reducirse a los derivados de amino (u)
30
mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema VIII
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El 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (d) apropiado puede prepararse como se describe en el es-

quema IX. El compuesto (d) puede prepararse a partir de 1-naftol. El 1-naftol puede convertirse en 5-hidroxi-1,4-
dihidronaftaleno (va) mediante una reducción de Birch utilizando amoniaco y litio metálico a temperatura baja. La
60 metilación del grupo 6-hidroxi produce el compuesto (vc). Una ozonolisis del compuesto (vb) y la posterior reducción
con borohidruro de sodio proporciona el diol (vc). Después de convertir los dos grupos hidroxilo en dos grupos sa-
lientes buenos, por ejemplo metansulfonatos, se cicla el compuesto (vd) para producir las 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-
1H-benzo[d]azepinas (ve) con amoniaco acuoso bajo presión. Se protege el nitrógeno del anillo con una diversidad de
haluros de alquilo, cloruros de ácido o anhídridos, como anhídrido trifluoroacético, para producir el compuesto (vf).
65 Después se convierte el éter metílico (vf) en el fenol (vg) con BBr3 en diclorometano u otros procedimientos muy
conocidos en la bibliografía (véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John
Wiley and Sons, capítulo III, Nueva York (1999)).
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La funcionalización del anillo aromático para introduir el sustituyente R7 es muy conocida en la técnica y depende
en gran medida de la sustitución deseada. La posterior trifluorometansulfonilación del fenol (vh) produce las 2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (d) deseadas.
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Esquema IX
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Los expertos en la técnica también apreciarán que no todos los sustituyentes en los compuestos de fórmula I
tolerarán ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse
en un momento conveniente de la síntesis, o pueden protegerse y después desprotegerse según sea necesario o deseable,
como se conoce en la técnica. Los expertos en la técnica apreciarán que los grupos protectores pueden eliminarse en
cualquier momento conveniente de la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los procedimientos para
40
introducir y retirar grupos protectores utilizados en esta invención son muy conocidos en la técnica; véase, por ejemplo,
Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley and Sons, Nueva York (1999).
El 6-triflato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (a) apropiado puede prepararse como se describe en el es-

quema II. El compuesto (a) puede prepararse a partir de 1-naftol. El 1-naftol puede convertirse en 5-hidroxi-1,4-
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dihidronaftaleno (c) mediante una reducción de Birch utilizando amoniaco y litio metálico a temperatura baja. La me-
tilación del grupo 6-hidroxi produce el compuesto (d). Una ozonolisis de (d) y la posterior reducción con borohidruro
de sodio proporciona el diol (e). Después de convertir los dos grupos hidroxilo en dos grupos salientes buenos, por
ejemplo metansulfonatos, se cicla el compuesto (f) para producir las 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas
(g) con amoniaco acuoso bajo presión. Se protege el nitrógeno del anillo con una diversidad de haluros de alquilo,
50
cloruros de ácido o anhídridos, como anhídrido trifluoroacético, para producir el compuesto (h). Después se convierte
el éter metílico (h) en el fenol (i) con BBr3 en diclorometano u otros procedimientos muy conocidos en la bibliografía
(véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley and Sons, capítulo
III, Nueva York (1999)).
55
Las siguientes preparaciones y ejemplos son ilustrativos de los procedimientos útiles para la síntesis de los com-
puestos de la presente invención. Los ejemplos de los compuestos también son los compuestos particularmente prefe-
ridos de la presente invención.
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Procedimiento general 1
Se disuelve la 3-terc-butoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada en una

mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (con una proporción de 1:0 a 1:10) y se agita la reacción durante 1-16 h
a temperatura ambiente. Se concentra al vacío y se somete el residuo a una cromatografía SCX o se reparte el residuo
65
entre NaHCO3 acuoso saturado y diclorometano o EtOAc. Se seca la capa orgánica sobre Na2 SO4 y se concentra
al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con amoniaco 2 M al 1-20%/metanol en
diclorometano, o mediante una cromatografía SCX eluyendo con metanol, seguido de amoniaco 1,0-7,0 M en metanol
o mediante una HPLC en fase inversa.
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Procedimiento general 2-1
Se disuelve la base libre purificada (1 equiv.) en acetona, éter dietílico o metanol y se añade una disolución de
ácido succínico (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona o metanol. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente.
5 Se concentra hasta un aceite, se añade un volumen mínimo de diclorometano y éter para que la sal precipite. Como
alternativa, para precipitar la sal, se deja la mezcla de reacción en reposo durante 1-16 h a temperatura ambiente,
4ºC o -10ºC, y se añade éter o hexano. Se filtra y se lava el sólido con éter o hexano para obtener la sal succinato.
Como alternativa, se evapora el disolvente al vacío, se lava el sólido con éter y se filtra o se decanta para obtener la sal
succinato como un sólido. Se seca el sólido al vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
10
Se disuelve la base libre purificada (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona, 1,4-dioxano, metanol o dicloro-
15 metano y se añade un exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano o una disolución 1 M de cloruro de hidrógeno en
éter dietílico. Se agita durante 1 h y se evapora el disolvente para obtener la sal como un sólido. Como alternativa, se
deja la mezcla de reacción en reposo durante 1 a 16 h a temperatura ambiente, y se añade éter o hexano para precipitar
la sal. Se filtra y se lava el sólido con éter o hexano para obtener la sal como un sólido. Como alternativa, se evapora el
disolvente al vacío, se lava el sólido con éter, se filtra o se decanta el disolvente para obtener la sal hidrocloruro como
20 un sólido. Se seca el sólido al vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
25 Se disuelve la base libre purificada (1 equiv.) en metanol, se añade una disolución de cloruro de amonio (1 equiv.)
en metanol y se agita durante 1 h. Se retiran lentamente los volátiles al vacío. Se disuelve el residuo en metanol y se
elimina la mayor parte del disolvente al vacío. Se añade éter anhidro o EtOAc para precipitar la sal hidrocloruro. Se
recoge el sólido, se lava el sólido con éter y después se seca el sólido al vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
30
Se disuelve la base libre purificada (1 equiv.) en un volumen mínimo de diclorometano, éter, metanol o cloroformo
y se añade una disolución de ácido (L)-tartárico (1 equiv.) en un volumen mínimo de metanol. Se deja la mezcla de
35 reacción en reposo durante 10 min a 16 h a temperatura ambiente y se evapora el disolvente para obtener la sal como un
sólido. Como alternativa, se añade éter o hexano para precipitar el sólido. Se seca el sólido al vacío o bajo una corriente
de nitrógeno. Como alternativa, se evapora el disolvente y se disuelve el aceite resultante con acetonitrilo/agua (2:1) y
agua (de forma que la disolución final tiene un exceso de agua) y se liofiliza la disolución.
40
Preparación 1
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
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5-metoxi-1,4-dihidronaftaleno: Se añade carbonato de potasio en polvo (193,1 g, 1,397 mol) a una disolución de
5-hidroxi-1,4-dihidronaftaleno (68,08 g, 90% de potencia basada en RMN de 1 H, 0,4657 mol, de Societa Italiana
Medicinala Scandicci, s.r.l., Reggello (Florencia), Italia) en etanol (700 ml). Se enfría la disolución hasta 0ºC con
hielo/agua y se añade sulfato de dimetilo (88,1 g, 66,1 ml, 0,699 mol) gota a gota, manteniendo la temperatura entre 5ºC
5 y 10ºC. Después se calienta la mezcla de reacción hasta 40ºC hasta que una TLC (hexano/EtOAc 10:1) demuestra la
ausencia de material de partida (aproximadamente 2 h). Los sólidos se retiran mediante filtración al vacío y se elimina
el disolvente al vacío. Se diluye el aceite marrón residual con éter dietílico (500 ml), se lava con NH4 OH acuoso al 10%
(500 ml), agua (500 ml), salmuera (500 ml), se seca la capa orgánica sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío
para producir el producto bruto como un aceite marrón (73 g). Se purifica el producto bruto mediante una destilación
10 de corto recorrido al vacío (pe 120-130ºC/5 torr) para producir el intermedio deseado como un aceite transparente
(69,0 g, 92,5% de potencia corregida) (contiene algo de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metoxinaftaleno como impureza). RMN
de 1 H (300 MHz, CDCl3 ), δ 7,15 (t, 1H, J = 7,9), 6,72 (dd, 2H, J = 15,7, 7,9), 5,93-5,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,42-
3,39 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2 H); Rf = 0,58, eluyendo con hexano/EtOAc 10:1.
15 2,3-bis-(2-hidroxietil)-1-metoxibenceno: Se carga un matraz de 5 l de cuatro cuellos equipado con un agitador

mecánico suspendido, un condensador de reflujo, un termopar, y un aparato de dispersión de gas con 5-metoxi-1,4-
dihidronaftaleno (264,54 g, 89,5% de potencia basada en RMN de 1 H, 1,478 mol) en DCM (1,3 l) y 2B-3 etanol
(1 l). Se añade sudán III (10 mg) para producir un color rojo pálido. Se enfría la disolución hasta -65ºC o menor,
después se hace pasar O3 a través de la disolución hasta que la disolución se vuelve de color amarillo claro y una
20 TLC (hexano/EtOAc 10:1, tinción de KMnO4 ) demuestra la ausencia de material de partida (aproximadamente 30
h). Se transfiere la disolución a través de una cánula a una suspensión de NaBH4 (97,8 g, 2,59 mol) en 2B-3 etanol
(500 ml) enfriado en hielo/agua. Es importante que la temperatura se mantenga a 0ºC o más, como por ejemplo entre
0ºC y 10ºC, a lo largo de la transferencia para asegurar que el ozónido se reduzca completamente al diol. Después
de terminar la transferencia, se calienta la disolución hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos.
25 Se enfría la suspensión hasta 0ºC con hielo/agua y después de añade lentamente acetona (540 ml, 7,4 mol) para
eliminar el exceso de NaBH4 . Después de que se disuelvan todos los sólidos, se elimina el disolvente al vacío. Se
disuelve el sólido amarillo en DCM (1 l) y agua (1 l), se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM
(750 ml). Se lavan las capas orgánicas reunidas con salmuera (1,5 l), se añade tolueno (750 ml) y se elimina el
disolvente al vacío. Se disuelve el sólido en DCM (500 ml) con agitación, después se añaden tolueno (750 ml) y
30 se concentra la disolución al vacío para producir el intermedio deseado como un sólido amarillo claro (283,7 g,
89% de potencia corregida, pf 82-83ºC) (contiene 2,3,4,5-tetrahidro-5-metoxinaftaleno como impureza (8,6%)). Se
purifica aún más el producto mediante un secado al vacío durante la noche a 75ºC, 5 torr, para eliminar toda la
impureza de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metoxinaftaleno salvo unas trazas. RMN de 1 H (300 MHz, CDCl3 ), δ 7,16 (dd, 1H,
J = 8,2, 7,6), 6,83 (s, 1H, J = 7,0), 6,76 (s, 1H, J = 8,2), 3,85-3,77 (m, 7H), 3,01-2,91 (m, 4H), 2,35 (s, 2H); RMN
35 de 13 C (300 MHz, DMSO-d6 ), δ 157,5, 138,9, 126,5, 125,2, 122,0, 108,4, 62,1, 60,5, 55,3, 36,1, 29,6; IR (KBr):
3006, 2960, 2886, 2829, 1583, 1461, 1440, 1264, 1091, 1041 cm−1 ; MS (ES+) m/z 178 (M+H)+ ; Anal. calc. para
C11 H16 O3 : C, 67,32; H, 8,22; N, 0. Encontrado: C, 67,26, H, 8,10, N, 0,21; Rf = 0,23, eluyendo con DCM/metanol
95:5.
40 2,3-bis-(2-metansulfoniloxietil)-1-metoxibenceno: A una suspensión de 2,3-bis-(2-hidroxietil)-1-metoxibenceno

(50,6 g, 0,258 mol, 1 equiv.) y trietilamina (78,3 g, 0,774 mol, 3 equiv.) en DCM (500 ml) a 0ºC, se le añade gota a
gota una disolución de cloruro de metansulfonilo (65,0 g, 0,567 mol, 2,2 equiv.) en DCM (100 ml) a lo largo de 45
min. La adición es exotérmica y el cloruro de metansulfonilo se añade a una velocidad para mantener la temperatura
por debajo de 10ºC. Después de completar la adición se calienta la reacción hasta la temperatura ambiente. Se lava
45 la disolución con agua (2 x 500 ml), y después con salmuera (750 ml). Se seca la capa orgánica sobre Na2 SO4 , se
filtra y se concentra al vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo oscuro (87,4 g, 96,2%), que
se utiliza en la siguiente reacción sin más purificación. Se obtiene una muestra analítica mediante una cromatografía
en columna de resolución rápida con eter dietílico al 100%. RMN de 1 H (300 MHz, CDCl3 ), δ 7,20 (t, 1H, J = 7,9),
6,82 (s, 1H, J = 7,2), 6,80 (s, 1H, J = 8,2), 4,41-4,34 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,87 (s,
50 3H); RMN df 13 C (300 MHz, CDCl3 ), δ 158,07, 136,55, 128,26, 123,34, 122,39, 109,24, 69,88, 69,08, 55,55, 37,35,
37,14, 32,57, 26,47; RMN de 13 C (300 MHz, DMSO-d6 ), δ 157,58, 136,79, 127,81, 122,91, 122,00, 109,33, 70,19,
68,88, 55,55, 36,49, 36,47, 31,56, 25,72; IR (KBr): 1586,8, 1469,4, 1358,51, 1267,3, 1173,9, 1105,4, 972,4, 954,6,
914,3 cm−1 ; MS (ES+) m/z 257 (M+H)+ ; Anal. calc. para C13 H20 O7 S2 : C, 44,31; H, 5,72; N, 0. Encontrado: C, 44,22,
H, 5,68, N, 0,13; Rf = 0,72, eluyendo con DCM/metanol 95:5.
55
6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se disuelve 2,3-bis-(2-metansulfoniloxietil)-1-metoxibenceno
(474,4 g, 1,346 mol) en acetonitrilo (7 l) y se reparte la mezcla en dos lotes iguales. En dos ensayos separados, se
añade NH4 OH acuoso concentrado (3,5 l) y se carga la disolución a un recipiente de presión (aparato PARR). Se
calienta la disolución en un reactor cerrado hasta 100ºC a lo largo de 20 min (la presión interna alcanza aproxima-
60 damente 689,47 kPa) y se mantiene a 100ºC hasta que la reacción se completa (aproximadamente 1 h, controlada
mediante HPLC). Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se reúnen los dos lotes y se elimina
el disolvente al vacío. Se disuelve el residuo en MTBE (3,5 l) y agua (3,5 l). Se ajusta el pH a 6,5 utilizando NaOH
acuoso 2 M o HCl acuoso 1 M según sea apropiado (de forma típica, el pH es de aproximadamente pH = 5,1, y el
ajuste requiere aproximadamente 50 ml de NaOH acuoso 2 M). Se desecha la capa orgánica, se ajusta la capa acuosa
65 a pH = 13 utilizando NaOH al 50% (aproximadamente 150 ml). Se extrae con MTBE (2 x 3,5 l), se lavan las capas
orgánicas reunidas con salmuera (3,5 l), se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío para producir el
compuesto del título como un aceite amarillo bruto que solidifica tras dejarlo en reposo (179,3 g). Se emplea este
material para la siguiente etapa sin más purificación. Se prepara una muestra analítica mediante purificación mediante
33
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dos destilaciones en columna de bolas para producir un aceite transparente que solidificó tras dejarlo en reposo, pf
44,3-45,0ºC. RMN de 13 C (300 MHz, DMSO-d6 ), δ 156,1, 144,4, 130,3, 126,2, 121,5, 108,9, 55,5, 48,2, 47,9, 39,9,
29,1; MS (ES+) m/z 163 (M+H)+ ; Anal. calc. para C11 H15 NO: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90. Encontrado: C, 74,28, H,
8,62, N, 7,86.
5
Hidrocloruro de 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se disuelve la 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[d]azepina bruta (35,1 g, 0,198 mol) en 2B-3 etanol (250 ml), se calienta la disolución a reflujo y se añade HCl
2 M en etanol (108,9 ml, 0,218 mol, 1,1 equiv.). Se añade lentamente heptano (700 ml) a lo largo de 10 min, después
se retira el manto de calentamiento y se enfría la disolución hasta la temperatura ambiente, y por último se continúa
10 el enfriamiento con una mezcla de hielo/agua. Se recoge el sólido resultante mediante filtración al vacío y se lava con
etanol frío:heptano (1:2) (3 x 100 ml), se seca al aire durante 15 min al vacío, y después se seca el producto en un
horno de vacío a 60ºC durante 1 h para producir el intermedio deseado como un sólido granular blanco (35,53 g, 63%),
pf 246,6-248,9ºC. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ), δ 9,82 (s ancho, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 7,6, 7,9), 6,88 (d, 1H,
J = 8,2), 6,78 (d, 1H, J = 7,3), 3,75 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 8H); RMN de 13 C (300 MHz, DMSO-d6 ), δ 156,2, 141,3,
15 127,4, 127,2, 121,6, 109,7, 55,7, 44,9, 44,7, 31,6, 21,7; MS (ES+) m/z 178 (M+H)+ ; Anal. calc. para C11 H15 ClNO: C,
62,12; H, 7,11; N, 6,59. Encontrado: C, 61,95, H, 7,64, N, 6,58.
6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una suspensión de hidrocloruro de 6-

metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (35,3 g, 0,165 mol, 1 equiv.) y trietilamina (69,1 ml, 0,496 mol, 3
20 equiv.) en DCM (300 ml) enfriada a 0ºC en hielo/agua, se añadió gota a gota una disolución de anhídrido trifluoroa-
cético (25,7 ml, 0,182 mol, 1,1 equiv.) en DCM (40 ml) a lo largo de 30 min, pero a una velocidad que mantenga
la temperatura por debajo de 10ºC. Después de completar la adición se calienta la mezcla de reacción hasta la tem-
peratura ambiente y se agita hasta que la reacción se completa (se verifica mediante TLC utilizando CH2 Cl2 :metanol
9:1, aproximadamente 2 h). Se lava la disolución con agua (2 x 350 ml) y después con salmuera (350 ml), se seca
25 la capa orgánica sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío para producir el intermedio deseado como un aceite
amarillo que solidifica tras dejarlo en reposo (44,9 g, 96%). Se utiliza el material sin más purificación en la siguiente
etapa. Se prepara una muestra analítica mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico al 40%
en hexano, pf 74-76ºC. RMN de 1 H (300 MHz, CDCl3 ), δ 7,16-7,11 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79-
3,64 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,99-2,95 (m, 2H); RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ), δ 7,13 (dd, 1H, J = 1,5,
30 7,0), 7,08 (d, 1H, J = 1,5), 6,88-6,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,04-2,92 (m, 4H); RMN de 13 C (300
MHz, DMSO-d6 ), δ 156,43. 156,38, 155,06, 155,00, 154,60, 154,54, 154,14, 154,08, 141,31, 141,04, 127,44, 127,18,
127,05, 127,01, 122,27, 121,94, 121,90, 118,46, 114,64, 110,80, 109,52, 109,41, 55,63, 55,61, 47,11, 47,07, 46,67,
46,63, 45,61, 45,16, 35,90, 34,65, 26,18, 24,91; Anal. calc. para C13 H14 F3 NO2 : C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13. Encontrado:
C, 57,17, H, 5,27, N, 5,08.
35
6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una disolución 1 M de BBr3 (1,1 l,
1,6 equiv.), enfriada a 0ºC con un baño de hielo-agua, se le añade 6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-
1H-benzo[d]azepina (187 g, 0,684 mol) en DCM (200 ml) a lo largo de 1 h, mientras se mantiene la temperatura entre
0ºC y 10ºC. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita hasta que una HPLC indica que
40 la reacción se hubo completado (aproximadamente 2 h). Se enfría la disolución hasta 0ºC y se traslada mediante una
cánula a una disolución de hielo/agua (1,2 l); con ello precipita el producto como un sólido blanco. Se añade EtOAc (2
l) para disolver la mayor parte del precipitado, se separan las capas y se concentra la capa orgánica al vacío. Se extrae
la capa acuosa tres veces con EtOAc (2 x 2 l, 1 x 1 l). Se lavan las capas orgánicas reunidas con agua (2 l), y después
con salmuera (2 l), se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío para producir el intermedio deseado
45 como un sólido amarillo claro (166,3 g, 94%). Se emplea el producto para la siguiente etapa sin más purificación.
Se prepara una muestra analítica mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico al 40% en
hexano, pf 183,0-185,2ºC. RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ), δ 9,39 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H),
6,61-6,57 (m, 1H), 3,67-3,32 (m, 4H), 2,99-2,86 (m, 4H); RMN de 13 C (300 MHz, DMSO-d6 ), δ 154,50, 141,47,
141,18, 126,77, 126,64, 125,77, 125,33, 120,38, 120,32, 118,49, 114,67, 113,64, 113,47, 47,31, 47,27, 47,00, 46,96,
50 45,83, 45,49, 36,17, 34,93, 26,46, 25,18, 20,66, 14,00; MS (ES+) m/z 260 (M+H)+ ; Anal. calc. para C12 H12 F3 NO2 ; C,
55,60; H, 4,67; N, 5,40. Encontrado: C, 55,51, H, 4,71, N, 5,29.
7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se calienta una mezcla de 6-

hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (120 g, 0,4629 mol) y tolueno (14,4 l) hasta
55 70ºC durante 45 min hasta que se hubo disuelto la mayor parte del material de partida. Se añade diisobutilamina
(1,197 g, 1,62 ml, 9,26 mmol), seguido de la adición de cloruro de sulfurilo (62,48 g, 37,19 ml, 0,463 mol) en tolueno
(360 ml) a lo largo de 20 min. Se agita la mezcla de reacción durante 50 min y después se añade más cloruro de
sulfonilo puro (4,536 g, 2,70 ml, 0,0336 mol) y se agita la mezcla de reacción durante 15 min a 70ºC. Se enfría la
mezcla de reacción hasta 24ºC a lo largo de 30 min y después se añade ácido clorhídrico 1 N (2 l). Se separan las capas,
60 se lava la capa orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (2 l), salmuera (2 l) y después se seca sobre Na2 SO4 . Se filtra
y se elimina el disolvente con un evaporador rotatorio a 70ºC hasta que queda aproximadamente 672,5 g utilizando
el vacío mínimo eficaz para mantener una fase de vapor suficiente para evitar el secado por encima de la línea del
disolvente y la autosiembra, evitando, con ello, la cristalización bajo estas condiciones. Utilizando tolueno calentado
hasta 70ºC, se transfiere la disolución de color amarillo claro hasta un matraz de 3 cuellos precalentado (70ºC) equipado
65 con un agitador mecánico. Se disminuye la temperatura hasta 58ºC a lo largo de 1 h. Si está disponible, se siembra
la disolución con 7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina procedente de una
síntesis anterior para potenciar la cristalización. Después de 30 min se reduce la temperatura aún más hasta 55ºC y se
observa el inicio del proceso de cristalización. Se mantiene la temperatura a 55ºC durante 2 h, seguido de 4 h a 45ºC,
34
ES 2 328 520 T3
y después se apaga el calor, permitiendo que la mezcla alcance lentamente 24ºC (temperatura ambiente). Después de
agitar durante 8 h sin calor se enfría la mezcla hasta 0ºC durante 2 h, seguido de 2 h a -10ºC. Se recogen los cristales
densos, blancos, granulares mediante filtración al vacío a -10ºC. Se enjuagan los cristales dos veces con tolueno frío
(-10ºC) y se secan al vacío a 50ºC, 5 torr, durante 12 h, para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco
5 (120,7 g, 99,5% de pureza, 88,8%), pf 133-134ºC. MS (ES+) m/z 294 (M+H)+ . Anal. calc. para C12 H11 ClF3 NO2 : C,
49,08; H, 3,78; N, 4,77; Cl, 12,07. Encontrado: C, 49,01; H, 3,63; N, 4,72; Cl, 12,32.
7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se enfría una

disolución de 7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (60 g, 0,204 mol), trie-
10 tilamina (62,6 ml, 0,448 mol, 2,2 equiv.) y DCM (590 ml) en un baño de hielo y se añade gota a gota anhídrido
trifluorometansulfónico (43,5 ml, 0,258 mol, 1,26 equiv.) a lo largo de 70 min. Se retira el baño de hielo y se agita
la mezcla de reacción durante 2 h. Se lava la mezcla de reacción secuencialmente con agua (500 ml), HCl acuoso 1
N (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (500 ml). Se seca la capa sobre Na2 SO4 y se concentra al vacío para producir
el producto bruto como un sólido marrón (90 g). Se disuelve el sólido en tolueno caliente (200 ml). Se purifica aún
15 más mediante una cromatografía de filtración en lecho corto sobre gel de sílice (500 g), eluyendo secuencialmente con
hexano (1 l), hexano/EtOAc (9:1, 1 l), hexano/EtOAc (4:1, 1 l) y hexano/EtOAc (7:3, 9 l). Se reúnen los eluyentes y se
evapora el disolvente para obtener el producto como un sólido de color amarillo tostado (86,3 g). Se disuelve el sólido
en EtOAc caliente (86 ml) y después se añade hexano (700 ml). Si está disponible se siembra la disolución con crista-
les de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina procedente
20 de una síntesis anterior para potenciar la cristalización. Se deja en reposo la mezcla a temperatura ambiente durante
30 min. Se enfría la mezcla a aproximadamente -10ºC durante 2 h, se filtra, se enjuagan los cristales con hexano frío
(-10ºC)/EtOAc, y se seca al aire sobre el filtro al vacío para obtener el compuesto del título como una primera cosecha
de cristales (73,54 g). Se concentra el licor madre para obtener un sólido (12,7 g). Se recristaliza el sólido en una
mezcla de EtOAc/hexano (15 ml:121 ml) para obtener más compuesto del título (7,65 g, rendimiento total: 81,19 g,
25 93%).
Preparación 2
30 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
35
40
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50
7-cloro-6-(etoxicarbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se añade 7-cloro-3-

55 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (213 g, 500 mmol), trietila-
mina (118 g, 1150 mmol), acetato de paladio(II) (5,6 g, 25 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (6,4 g, 15 mmol) a
DMSO anhidro (2,1 l) y etanol (640 ml) en una autoclave de 4,5 litros. Se inertiza la autoclave con nitrógeno, después
se carga la mezcla con monóxido de carbono a 344,737 kPa y se calienta a 100ºC durante 2 h (se controla la reacción
mediante HPLC). Se enfría la autoclave hasta la temperatura ambiente y se añade la mezcla de reacción oscura a un
60 matraz que contiene agua (3,2 l) y EtOAc (3,2 l). Se recoge la capa orgánica y se retroextrae la capa acuosa con EtOAc
(2,1 l). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con agua (2,1 l). Se concentra la capa orgánica al vacío para producir
un aceite oscuro. Se purifica la mezcla bruta mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc
(5:1) para producir el intermedio deseado como un aceite verde pálido (144 g, 82%).
65 7-cloro-6-(etoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se suspende 7-cloro-6-(etoxicarbonil)-3-(2,2,2-
trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (176 g, 503 mmol) y carbonato de potasio (348 g, 2516 mmol)
en etanol (1,4 l) y agua (1,4 l). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 42 h. Se reparte la mezcla entre
35
ES 2 328 520 T3
agua (2,6 l) y EtOAc (2,6 l). Se recoge la capa orgánica y se se retroextrae la capa acuosa con EtOAc (1,8 l). Se
lavan los extractos orgánicos reunidos sucesivamente con agua (1,8 l) y salmuera (1,8 l). Se recoge la capa orgáni-
ca, se seca sobre Na2 SO4 y se concentra al vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite verde (120 g,
94%).
5
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-hidroximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se añade una disolución de
7-cloro-6-(etoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (108 g, 426 mmol) en THF anhidro (540 ml) a lo
largo de 30 min a una suspensión fría de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (533 ml, 533 mmol) en heptano
(1,1 l). Se mantiene la temperatura de la reacción por debajo de 5ºC durante la adición. Se calienta la reacción hasta
10 40ºC y se agita durante 4 h (se controla la reacción mediante HPLC). Se enfría la reacción hasta 0ºC y se añade
cuidadosamente agua (162 ml). A la suspensión blancuzca heterogénea resultante se le añade trietilamina (217 g, 2130
mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (139 g, 639 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura
ambiente. Se filtra cualquier sólido y se lava con THF. Se añade dimetiletilendiamina (119 g, 1277 mmol) al filtrado
y se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla entre ácido cítrico al 20% y EtOAc. Se
15 recoge la capa orgánica y se lava con NaHCO3 acuoso saturado. Se recoge la capa orgánica, se seca sobre Na2 SO4
y se concentra al vacío para producir un sólido blancuzco. Se suspende el sólido en heptano a 60ºC con agitación
vigorosa durante 1 h. Se enfría la suspensión hasta la temperatura ambiente, se filtra y se lava el sólido con heptano,
y se seca al vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (115 g, 87%). MS (ES+) m/z 212
(M-Boc+H)+ .
20
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se añade cloruro de metansul-
fonilo (1,1 g, 9,63 mmol; como alternativa 2,36 g, 20,7 mmol) a 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-hidroximetil-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,5 g, 8,03 mmol; como alternativa 3,2 g, 10,3 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 16,06
mmol; como alternativa 4,3 ml, 30,8 mmol) en DCM (50 ml; como alternativa 60 ml) a 0ºC. Se calienta la mezcla
25 hasta la temperatura ambiente y se agita durante 1 h, como alternativa durante 16 h. Se diluye la reacción con DCM y
se lava la fase orgánica con agua. Se seca la fase orgánica sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío para producir
el compuesto del título como un aceite transparente que se utilizó inmediatamente sin más purificación. MS (ES+) m/z
274 (M-(t-Bu)+H)+ .
30
Preparación 3
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
35
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55
6-acetil-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se reúne 7-cloro-3-(2,2,2-tri-
fluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,6 g, 1,41 mmol), butil vinil éter
(0,9 ml, 7,06 mmol), acetato de paladio(II) (32 mg, 0,14 mmol), DPPP (58 mg, 0,14 mmol), trietilamina (90,4 ml,
2,82 mmol), DMF anhidra (10 ml) y se agita a 90ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura
60 ambiente, se añade éter dietílico (25 ml) y se lava con salmuera (15 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre
Na2 SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en metanol (20 ml), se añade HCl acuoso 1
N (18 ml) y se agita a 70ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se retira el
metanol mediante evaporación. Se disuelve el residuo en éter dietílico (20 ml), se lava con salmuera, se recoge la capa
orgánica y se seca sobre Na2 SO4 . Se concentra al vacío y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre
65 gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 3:2) para obtener el intermedio deseado como un aceite
incoloro (0,4 g, 90%). MS (ES+) m/z 320 (M+H)+ .
36
ES 2 328 520 T3
6-acetil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se disuelve 6-acetil-7-cloro-3-
(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,3 g, 4,24 mmol) en metanol (42 ml). Se añade K2 CO3
(1,2 g, 8,49 mmol) y se agita a 80ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se
añade dicarbonato de di-terc-butilo (1,9 g, 8,48 mmol) en DCM (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 15
5 h. Se retira el disolvente al vacío, se disuelve el residuo en éter dietílico (40 ml) y se lava con agua (10 ml). Se seca
la capa orgánica sobre Na2 SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 3:2) para producir el intermedio
deseado como un aceite transparente (1,33 g, 97%). MS (ES+) m/z 324 (M+H)+ .
10 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se combinan 6-acetil-3-

terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,5 g, 1,64 mmol), borohidruro de sodio (0,3 g,
6,55 mmol), 2-propanol (15 ml) y se agita a 80ºC durante 15 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura
ambiente, se diluye con éter dietílico (50 ml) y se lava con salmuera (3 x 15 ml). Se seca la capa orgánica sobre Na2 SO4
anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice
15 eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 4:1) para producir el intermedio deseado como un aceite incoloro (0,4
g, 80%). Se trata una parte alícuota con ácido trifluoroacético para obtener el espectro de masas: MS (ES+) m/z 225
(M+H)+ .
20 Preparación 4
6-aminometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25
30
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7-cloro-6-ciano-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se reúne 7-cloro-3-(2,2,2-tri-

fluoroacetil)-6-trifluorometansulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (5,015 g, 11,8 mmol), cianuro de cinc
(2,09 g, 17,7 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,59 g, 0,59 mmol) y DPPF (0,659 g, 1,18 mmol) en DMF
45
anhidra (40 ml), y se agita a 95ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añade
DCM y agua. Se extrae la fase acuosa con DCM. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na2 SO4 anhidro, se
filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (20:1, 10:1 y 5:1) para obtener el intermedio deseado (3,2 g, 90%). MS (ES+) mlz: 303 (M+H)+ .
50
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se combinan 7-cloro-6-ciano-3-
(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3,08 g, 10,19 mmol) y K2 CO3 (5,637 g, 40,79 mmol)
en metanol (60 ml) y agua (15 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se evapora el metanol al vacío.
Se disuelve el residuo en THF (50 ml) y agua (20 ml), se añade dicarbonato de di-terc-butilo (2,22 g, 10,19 mmol)
lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 30 min. Se diluye con DCM y se lava con agua. Se recoge la
55
capa orgánica, se seca sobre Na2 SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el intermedio deseado
que se utilizó sin más purificación. MS (ES+) m/z: 207 (M-Boc+H)+ .
6-(aminometil)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Se añade complejo de bo-

rano-sulfuro de metilo (40 ml, 80 mmol, disolución 2 M en THF) a una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-
60
6-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (4,79 g, 10,2 mmol) en THF anhidro (120 ml). Se somete a reflujo
la mezcla durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se
extingue con metanol. Se añade KHSO4 (20 g en agua) y se agita durante 1 h. Se retira el disolvente orgánico al vacío
y se basifica mediante la adición de K2 CO3 sólido. Se extrae con DCM y se lava con salmuera. Se recoge la capa orgá-
nica, se seca sobre Na2 SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de
65
sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 3:1), DCM y DCM/(cloroformo:metanol:hidróxido de amonio concentrado
88:18:2) (20:1, 10:1 y 5:1) para producir el compuesto del título (2,56 g, 81% a lo largo de 2 etapas). MS (ES+) m/z:
311 (M+H)+ .
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Preparación 5
4-Bromo-N-cicloheptilbenzamida
10
15
Se disuelve cloruro de 4-bromobenzoílo (2,0 g, 9,1 mmol) en DCM (20 ml). Se enfría la disolución hasta 0ºC y se
añade trietilamina (2,54 ml, 18,2 mmol), seguido por cicloheptilamina (1,24 g, 10,9 mmol). Se calienta la mezcla hasta
20 la temperatura ambiente a lo largo de 1 h. Se lava la mezcla con NaHCO3 saturado (15 ml). Se recoge la capa orgánica
y se extrae la capa acuosa con DCM. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentran
al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía sobre gel de sílice (120 g) eluyendo con hexano/EtOAc
(1:1) para obtener el compuesto del título como un sólido (2,5 g, 93%). MS (APCI+) m/z 296 (M)+ .
25
Preparación 6
N-bencil-6-mercaptonicotinamida
30
35
40
Se combina ácido 6-mercaptonicotínico (0,64 g, 4,1 mmol), bencilamina (0,45 ml, 4,1 mmol) y EEDQ (1 g, 4
mmol) en DMF anhidra (3 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se diluye la reacción con agua y se
45
extrae con DCM. Se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra al vacío para producir un sólido amarillo. Se purifica
mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco 2 M en metanol/DCM (2:98 y 10:90) para
producir el compuesto del título como un sólido amarillo (440 mg, 44%). MS (ES+) m/z: 245 (M+H)+ .
50
Preparación 7
2H-piridazin-3-tiona
55
60
Se combina 2H-piridazin-3-ona (5 g, 52 mmol) y pentasulfuro de fósforo (4,6 g, 10,3 mmol) en piridina (30 ml).
Se agita a temperatura ambiente durante 5 min y después a reflujo durante 3 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente
65
y se concentra al vacío para producir un aceite verde oscuro. Se tritura el aceite con agua para producir el compuesto
del título como cristales de color verde oscuro (3,02 g, 52%).
38
ES 2 328 520 T3
Preparación 8
4-(1,1-dimetilpropil)bencentiol
10
15
4-(1,1-dimetilpropil)-1-dimetiltiocarbamoiloxibenceno: Se agita una mezcla de 4-(1,1-dimetilpropil)fenol (1,96 g,

20 11,9 mmol), cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoílo (2,94 g, 23,8 mmol) y DABCO (2,82 g, 25,1 mmol) en DMF anhidra
(30 ml) a temperatura ambiente durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se vierte la reacción sobre hielo y se
extrae la mezcla con EtOAc (3 x 75 ml). Se reúnen los extractos orgánicos y se lavan con HCl acuoso 0,5 M. Se seca
la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido amarillo (2,28 g,
25 76%). MS (ES+) m/z: 252,3 (M+H)+ .
1-dimetilcarbamoiltio-4-(1,1-dimetilpropil)benceno: Se calienta 4-(1,1-dimetilpropil)-1-dimetiltiocarbamoiloxi-

benceno puro (2,28 g, 9,1 mmol) en un baño de aceite a 230ºC durante 6 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se
purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para obtener el intermedio
30 deseado como un sólido amarillo (520 mg, 23%).
4-(1,1-dimetilpropil)bencentiol: Se somete a reflujo a una mezcla de 1-dimetilcarbamoiltio-4-(1,1-dimetilpropil)

benceno (520 mg, 2,1 mmol) y K2 CO3 (1,28 g, 9,3 mmol) en metanol (40 ml) durante 6 h. Se enfría hasta la tem-
peratura ambiente y se concentra al vacío. Se suspende el residuo en agua y se acidifica hasta pH 1 con HCl acuoso
35 1 M. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 40 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4 , se
filtran y se concentran al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (de 1:10 a 97:3) para obtener el compuesto del título (100 mg, 26%).
40 Preparación 9
2-mercapto-5-(3-metilbutiril)piridina
45
50
Cloruro de 6-hidroxinicotinoílo: Se mezcla ácido 6-hidroxinicotínico (14 g, 101 mmol) y piridina (0,41 ml, 0,49
55 mmol) en acetonitrilo (60 ml). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 30 min. Se añade cloruro de tionilo (7,6 ml, 104
mmol) y se continúa el calentamiento a 80ºC durante 1,5 h más. Se enfría hasta la temperatura ambiente (la reacción
solidifica). Se retira el sólido mediante filtración utilizando una cantidad mínima de acetonitrilo frío. Se seca el sólido
al vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido de color tostado (11,2 g, 70%).
60 6-hidroxi-N-metoxi-N-metilnicotinamida: Se añade cloruro de 6-hidroxinicotinoílo (11,2 g, 71 mmol) e hidroclo-

ruro de N,O-dimetilhidroxilamina (7,76 g, 79,5 mmol) a cloroformo exento de etanol (100 ml, se lava el cloroformo
con agua, se seca sobre MgSO4 , después se filtra a través de alúmina neutra para obtener cloroformo exento de etanol).
Se enfría la mezcla hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade piridina (12,6 ml, 155,8 mmol), se calienta
la reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se lava la reacción
65 con agua (2 x 75 ml), seguido de salmuera (75 ml). Se seca la capa orgánica sobre MgSO4 , se filtra y se concentra
al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2
M en metanol (44:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido amarillo (8,6 g, 67%). MS (ES+) m/z: 183,2
(M+H)+ .
39
ES 2 328 520 T3
2-hidroxi-5-(3-metilbutiril)piridina: Se disuelve 6-hidroxi-N-metoxi-N-metilnicotinamida (1,89 g, 10,4 mmol) en
THF anhidro (40 ml), después se enfría la disolución hasta 0ºC. Se añade cloruro de isobutilmagnesio (16 ml, 32 mmol,
una disolución 2 M en éter dietílico) bajo una atmósfera de nitrógeno, se deja que la mezcla se caliente gradualmente
hasta la temperatura ambiente y después se agita durante 16 h. Se extingue la reacción con HCl acuoso 1 M y se
5 concentra la mezcla al vacío. Se extrae la mezcla acuosa con EtOAc (4 x 50 ml). Se secan los extractos orgánicos
reunidos sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al vacío para obtener un sólido amarillo. Se purifica mediante una
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (23:2) para obtener el intermedio
deseado como un sólido blanco (1,28 g, 69%). MS (ES+) m/z: 180,2 (M+H)+ .
10 2-mercapto-5-(3-metilbutiril)piridina: Se combina 2-hidroxi-5-(3-metilbutiril)piridina (742 mg, 4,1 mmol) y pen-

tasulfuro de fósforo (1,88 g, 4,2 mmol) en piridina (5 ml). Se calienta la mezcla a 120ºC durante 5 h bajo una atmósfera
de nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se reparte entre agua y EtOAc. Se recoge la capa
acuosa, se lava con más EtOAc y DCM. Se acidifica la capa acuosa con HCl acuoso 1 M y se extrae con DCM (4
x 30 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al vacío para obtener el
15 compuesto del título (120 mg, 15%). MS (ES+) m/z: 196,2 (M+H)+ .
Preparación 10
20 Hidrocloruro de (R)-1-metil-2,2,2-trifluoroetilamina
25
30
35
(S)-(1-fentiletil)-(2’,2’,2’-trifluoro-1-metiletiliden)amina: Se emplea un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de

22 litros equipado con un condensador de hielo seco y un tubo de entrada en un cuello lateral, un agitador mecánico en
el cuello central, y un condensador Dean-Stark con un condensador de hielo seco en la parte superior del otro cuello.
40 Se enfría la disolución de 1,1,1-trifluoroacetona fría (2100 g, 18,74 mol) y tolueno frío (1000 ml) en un baño de
hielo húmedo-acetona en todo momento. A una mezcla fría de (S)-(-)-α-metilbencilamina (550 g, 4,54 mol) y ácido
p-toluensulfónico monohidrato (8,63 g, 0,0454 mol) en tolueno (1000 ml) a 0ºC se añade una disolución enfriada
de 1,1,1-trifluoroacetona (753 g, 6,72 mol) en tolueno frío mediante un tubo de teflón bajo una presión positiva de
nitrógeno (con la tubería de teflón por debajo de la superficie de la mezcla de reacción y una llave de paso para evitar
45 el retroceso). Se retira el condensador de hielo seco del cuello lateral y se sustituye por una entrada con un tubo. Sin
embargo, se mantiene el condensador Dean-Stark y el condensado de hielo seco en el otro cuello lateral. Se calienta
la mezcla de reacción lentamente hasta 111ºC. Se retira el destilado acuoso y se quita el calor. Se añade lentamente
el destilado orgánico a la mezcla de reacción a una velocidad para mantener la destilación de trifluoroacetona bajo
control. Se calienta la reacción lentamente hasta 111ºC. Se quita el calor y se retira el agua y el destilado orgánico.
50 Se añade una disolución enfriada de 1,1,1-trifluoroacetona (789 g, 7,04 mol) en tolueno a la mezcla de reacción
caliente a una velocidad para mantener la destilación de trifluoroacetona bajo control. Se calienta la mezcla de reacción
lentamente hasta 111ºC. Se quita el calor y se retira el destilado. Se enfría la mezcla de reacción y se concentra al vacío
a 60ºC. Se añade hexano (4 l) en porciones para ayudar a la retirada del tolueno para obtener el intermedio deseado
como un aceite amarillo pálido del producto bruto (1410 g).
55
(R)-(1’-fentiletiliden)-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)amina: A la (S)-(1-fentiletil)-(2’,2’,2’-trifluoro-1-metiletiliden)
amina bruta (1410 g, 4,54 mol teóricos) y a los lavados con 20 g de tolueno a temperatura ambiente se le añade
DBU (1050 g, 6,897 mol) en porciones para mantener la temperatura por debajo de 60ºC. Se calienta la reacción
a 60ºC durante la noche (14 h) bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que el material de partida se redispone para
60 producir el intermedio deseado (2460 g de disolución). MS (ES+) m/z: 216,2 (M+H)+ .
Hidrocloruro de (R)-1-metil-2,2,2-trifluoroetilamina: Se diluye la primera mitad (1230 g) de la mezcla de reacción

anterior con heptano (1500 ml) y DCM (1500 ml). Se añade HCl acuoso 5 N (1250 ml) a la mezcla de reacción y se
agita durante 30 min hasta que sólo hay acetofenona presente en la fase orgánica. Se lava la fase acuosa inferior con
65 heptano/DCM 1:1 (2 x 500 ml) y después se enfría la fase acuosa en un baño de hielo. Se añade DCM enfriado en
hielo (1500 ml) y después NaOH acuoso 5 N frío (1250 ml) gota a gota a la mezcla bifásica y se agita durante 15 min.
Se separa la fase orgánica inferior. Se extrae la fase acuosa con DCM (2 x 500 ml) y se destila la fase orgánica reunida
cuidadosamente (40-60ºC temperatura de reacción) mientras que se enfría el matraz receptor en un baño de hielo
40
ES 2 328 520 T3
seco/acetona. Se recoge el destilado. Se añade HCl acuoso 5 N frío (500 ml) gota a gota y se agita durante 30 min. Se
concentra la mezcla al vacío utilizando tolueno para evaporar azeotrópicamente el agua para producir el compuesto
del título como un sólido blanco. Se repite el procedimiento con la segunda mitad de la mezcla de reacción previa para
obtener el compuesto del título como un sólido blanco (451 g totales, 66%). MS (ES+) m/z: 114,12 (M+H)+ . [α]D =
5 -1,4º (c 0,5, MeOH).
Preparación 11
10 (R)-6-mercapto-N-(1-metil-2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida
15
20
25 Se combina ácido 6-mercaptonicotínico (655 mg, 4,2 mmol), hidrocloruro de (R)-1-metil-2,2,2-trifluoroetilamina

(634 mg, 4,2 mmol) y EEDQ (1,06 g, 4,3 mmol) en DMF anhidra (3 ml). Se añade trietilamina (0,6 ml, 4,3 mmol) y
se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con EtOAc (4 x
40 ml). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al
vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (3:2)
30 para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (180 mg, 18%). MS (ES+) m/z: 251,2 (M+H)+ .
Preparación 12
35 4-isobutil-1H-imidazol-2-tiol
40
45
50
1-bromo-4-metil-2-pentanona: Se disuelve 4-metil-2-pentanona (8 g, 80,3 mmol) en metanol (60 ml). Se enfría la

55 disolución hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se añade bromuro (4,8 ml, 80,3 mmol) mediante un embudo de
adición a lo largo de 2 min. Se agita la disolución roja resultante a 10-15ºC hasta que queda una disolución transparente
(aproximadamente 15 min). Se añade agua (30 ml) y se agita la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se
extrae la mezcla con éter dietílico (4 x 70 ml). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con K2 CO3 acuoso al 10%
(2 x 100 ml, durante el lavado de la base se realiza una desgasificación). Se seca la capa orgánica sobre Na2 SO4 y se
60 concentra al vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite (11 g, 76%). MS (APCI+) m/z 180 (M)+ .
2-(4-metil-2-oxofenil)isoindol-1,3-diona: Se disuelve 1-bromo-4-metil-2-pentanona (11,0 g, 61,4 mmol) y ftalimi-

da de potasio (11,9 g, 64,5 mmol) en tolueno (60 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se
calienta la mezcla hasta 100ºC y se agita durante 16 h. Se enfría la suspensión resultante hasta la temperatura am-
65 biente, se retiran los sólidos mediante filtración y se concentra el filtrado al vacío para producir un sólido. Se purifica
el residuo mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) para obtener el
intermedio deseado (3,6 g, 24%). MS (ES+) m/z: 246,3 (M+H)+ .
41
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Hidrocloruro de 1-amino-4-metil-2-pentanona: Se suspende 2-(4-metil-2-oxofenil)isoindol-1,3-diona (2,8 g, 11,4
mol) en HCl concentrado (18 ml), ácido acético glacial (16 ml) y agua (13 ml). Se agita la mezcla a reflujo durante 16
h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se vierte la disolución sobre hielo (25 ml). Se retiran los sólidos mediante
filtración, se lava el filtrado con agua fría (20 ml) y se concentra al vacío para producir un sólido. Se recristaliza el
5 sólido en etanol (15 ml) y éter dietílico (50 ml). Se decanta el disolvente y se seca la pasta blanca a presión reducida
para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (1,4 g, 81%).
4-isobutil-1H-imidazol-2-tiol: Se disuelve hidrocloruro de 1-amino-4-metil-2-pentanona (1,4 g, 9,2 mmol) y tio-

cianato de potasio (1,3 g, 12,9 mmol) en agua (3 ml). Se agita la disolución a 100ºC en un matraz sellado durante 2 h.
10 Se enfría la mezcla y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía en gel de sílice (10 g)
eluyendo con EtOAc para obtener un sólido amarillo (980 mg, 1:1 estimado de producto a material de partida median-
te RMN). Se disuelve el sólido amarillo (980 mg) en agua (2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml). Se añade
tiocianato de potasio (0,7 g, 7,2 mmol) y se calienta la mezcla a 100ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla y se concentra
al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía en gel de sílice (25 g) eluyendo con hexano/EtOAc (1:1)
15 para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (550 mg, 38%). MS (ES+) m/z: 157,2 (M+H)+ .
Preparación 13
20 El compuesto de la preparación 13 puede prepararse fundamentalmente como se describe en la preparación 12

utilizando 1-bromo-2-butanona. El rendimiento global y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
25
30
35
Preparación 14
40
4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-tiol
45
50
55 Hidrocloruro de 2-aminociclohexanona: Se añade 2-nitrociclohexanona (7,0 g, 48,9 mmol), platino sulfurado al

5% sobre carbono (500 mg), etanol (120 ml) y ácido clorhídrico concentrado (6 ml) a un recipiente de presión bajo
una atmósfera de nitrógeno. Se presuriza el recipiente hasta 344,737 kPa con hidrógeno y se agita la mezcla durante
3 h. Se filtra la mezcla a través de Celite® y se lava con etanol, seguido de DCM bajo una atmósfera de nitrógeno. Se
concentra el filtrado al vacío. Se suspende el residuo en acetona (50 ml) y se filtra. Se recoge el sólido para obtener el
60 intermedio deseado (2,2 g, 40%).
4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-tiol: Se disuelve hidrocloruro de 2-aminociclohexanona (2,2 g, 14,7 mmol)

e isotiocianato de potasio (1,4 g, 14,7 mmol) en agua (10 ml). Se agita la disolución a 100ºC en un matraz sellado
durante 16 h. Se enfría la mezcla y se conserva la mezcla a 4ºC durante 16 h. Se retira el sólido mediante filtración y
65 se lava con agua (20 ml). Se recoge el sólido, se suspende en éter dietílico (20 ml) y se filtra. Se seca el sólido en un
horno de vacío a 50ºC durante 2 h para obtener el compuesto del título como un sólido de color tostado (1,4 g, 62%).
MS (ES+) m/z: 155,1 (M+H)+ .
42
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Preparación 15
5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-tiona
10
15
Se añade gota a gota a lo largo de 10 min una disolución de cloruro de propionilo (0,56 ml, 6,4 mmol) en benceno
(10 ml) a una disolución de tiosemicarbazida (580 mg, 6,4 mmol) en piridina anhidra (20 ml, 128 mmol) a 0ºC. Se
calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se concentra la mezcla al vacío, se disuelve el
20 residuo en metanol anhidro (15 ml) y se añade metóxido de sodio sólido (700 mg, 12,8 mmol). Se calienta la mezcla
resultante a reflujo durante 16 h. Se concentra al vacío y se disuelve el residuo resultante en agua (aproximadamente
150 ml). Se acidifica hasta pH 1-2 con HCl acuoso 5 N y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavan los extractos
orgánicos reunidos con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na2 SO4 y se concentra al
vacío. Se tritura el residuo con DCM (aproximadamente 15 ml). Se filtra y se recoge el intermedio deseado como un
25 sólido de color tostado (550 mg, 67%). MS (ES+) m/z: 130 (M+H)+ .
Preparación 16
30 El compuesto de la preparación 16 puede prepararse fundamentalmente como se describe en la preparación 15

utilizando cloruro de isovalerilo. El rendimiento se muestra en la tabla a continuación.
35
40
45
Preparación 17
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercaptometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
50
55
60
65 Hidrocloruro de 3-terc-butoxicarbonil-6-carbamimidoiltiometil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,742 g,
2,247 mmol) en dioxano anhidro (9,4 ml) se añade tiourea (0,17 g, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. Se calienta
la mezcla a 95ºC durante la noche. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añade éter anhidro (25 ml).
43
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Se agita la mezcla durante 1 h y se filtra la suspensión. Se lava el sólido con éter (25 ml) y se seca para producir el
intermedio deseado como un sólido blanco (0,780 g, 85%). MS (ES+) m/z: 370,2 (M+H)+ .
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercaptometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una suspensión de hi-

5 drocloruro de 3-terc-butoxicarbonil-6-carbamimidoiltiometil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,582 g,
3,895 mmol) en dioxano anhidro (16,3 ml) se le añade a temperatura ambiente una disolución de NaOH (0,17 g, 4,3
mmol) en agua (0,48 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante la noche. Después de enfriar la mezcla
de reacción hasta 12-15ºC, se añade KHSO4 acuoso 1 M (3,9 ml, 3,9 mol). Se reparte la mezcla entre agua (25 ml)
y hexano (50 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en
10 DCM, se carga la disolución sobre una columna Analogix® (150 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cro-
matografía líquida preparativa (EtOAc/hexano de 0:100 a 20:80 a lo largo de 33 min; EtOAc/hexano 20:80 a lo largo
de 33 min; 35 ml/min) para producir el compuesto del título (1,042 g, 82%) como un aceite incoloro. MS (ES+) m/z:
328,1 (M+H)+ .
15
Preparación 18
6-bromometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
20
25
30
35 Se combinan 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3,17 g, 8,14

mmol) y bromuro de litio (0,98 g, 11,3 mmol) en THF anhidro (60 ml) y se agita a temperatura ambiente durante
1 h. Se concentra al vacío y se reparte el residuo entre diclorometano/agua. Se seca la fase orgánica sobre Na2 SO4 ,
se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (1:0 y 10:1) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (2,6 g, 85%). MS (APCI+) m/z
40 276 (M-Boc+H)+ .
Preparación 19
45 N-(5-bromotiazol-2-il)ciclopropilmetilamina
50
55
60
Se añade ácido acético (2 ml, 33,4 mmol) a una mezcla de 5-bromotiazol-2-ilamina (1 g, 5,6 mmol), triacetoxi-
borohidruro de sodio (3,5 g, 16,7 mmol) y ciclopropancarboxaldehído (820 mg, 11,7 mmol) a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la disolución resultante durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se diluye la
disolución con DCM (50 ml) y se lava con NaHCO3 acuoso saturado (80 ml). Se seca la capa orgánica sobre Na2 SO4 ,
65 se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo
con hexano/EtOAc (gradiente de 9:1 a 7:3) para obtener el compuesto del título (970 mg, 75%). MS (ES+) m/z: 233,1
(M+H)+ .
44
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Preparación 20
4-acetilsulfanil-1-terc-butoxicarbonil-2-metilimidazol
10
15
Cloruro de 2-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo: Se añade cuidadosamente ácido clorosulfónico (30 ml) a 2-metilimi-

dazol puro (5 g, 60,9 mmol). Se calienta la mezcla a 150ºC durante 3 h y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se
añade cloruro de tionilo (10 ml), se calienta a 100ºC durante 3 h y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se vierte
20 cuidadosamente la mezcla en hielo. Se añade lentamente carbonato de sodio para neutralizar la disolución. Se filtra el
precipitado formado y se lava con agua. Se seca el sólido a un vacío elevado durante la noche a 45ºC para producir el
intermedio deseado (4,38 g, 40%). MS (ES+) mlz: 181 (M+H)+ .
4-acetilsulfanil-1-terc-butoxicarbonil-2-metilimidazol: Se disuelve cloruro de 2-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo

25 (430 mg, 2,38 mmol) en ácido acético (13 ml). Se añade una disolución de cloruro de estaño(II) dihidrato (2,80 g,
12,4 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (2,2 ml) y se calienta a 75ºC durante 45 min. Se enfría la mezcla hasta
la temperatura ambiente y se concentra al vacío. Se disuelve el precipitado amarillo en DCM (15 ml), se basifica con
trietilamina y se añade dicarbonato de di-terc-butilo (1,04 g, 4,76 mmol). Se agita la mezcla a la temperatura ambiente
durante 72 h. Se reparte la mezcla entre agua y DCM, y se filtra la mezcla a través de Celite®. Se separa y se seca la
30 fase orgánica sobre MgSO4 , se filtra y se concentra el filtrado al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cro-
matografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con DCM/(cloroformo:metanol:NH4 OH concentrado) [100:0 (5 min),
19:1 (5 min), 9:1 (5 min), 4:1 (5 min), 3:1; caudal: 50 ml/min)]. Se purifica el material mediante otra cromatogra-
fía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con DCM/(cloroformo:metanol:NH4 OH concentrado) [100:0 (5 min), 19:1 (5
min), 9:1 (5 min), 4:1; caudal: 50 ml/min] para producir el compuesto del título (205 mg, 34%). MS (ES+) m/z: 257
35 (M+H)+ .
Preparación 21
40 N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]ciclopropilmetilamina
45
50
55
60
Se suspende bromuro de 4-bromofenacilo (11,2 g, 50 mmol) en etanol absoluto (50 ml). Se añade N-ciclopropilme-
tiltiourea (6,5 g, 50 mmol) y bicarbonato de sodio (4,2 g, 50 mmol), se calienta a reflujo durante 2 h, y después se agita
65 a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra hasta un cuarto del volumen y se reparte entre agua/EtOAc (4:1,
500 ml). Se extrae la capa acuosa con EtOAc (2 x 75 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na2 SO4 ,
se filtra y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (1,40 g, 91%) como un sólido blancuzco que se
utilizó sin más purificación. MS (ES+) m/z: 310 (M+H)+ .
45
ES 2 328 520 T3
Preparación 22
N-[4-(6-bromopiridin-3-il)tiazol-2-il]ciclopropilmetilamina
10
15
20
25 3-bromo-1-(6-bromopiridin-3-il)etanona: Se añade tribromuro de piridinio (7 g, 22 mmol) a una disolución de 5-

acetil-2-bromopiridina (4 g, 20 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante 16 h a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se extingue la mezcla con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml,
pH a 7,8). Se extrae la mezcla con EtOAc (150 ml). Se lava la capa orgánica con salmuera (50 ml) y se concentra al
vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite marrón oscuro (11,5 g) que se utilizó sin más purificación.
30 MS (ES+) m/z: 280,0 (M+H)+ .
N-[4-(6-bromopiridin-3-il)tiazol-2-il]ciclopropilmetilamina: Se suspende 2-bromo-1-(6-bromopiridin-3-il)etano-

na bruta (11,5 g, aproximadamente 48%), N-ciclopropilmetiltiourea (2,2 g, 16,9 mmol) y bicarbonato de sodio (1,7
g, 20 mmol) en etanol (100 m) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a reflujo durante 1 h bajo una atmósfera
35 de nitrógeno. Se quita el calor y se agita la mezcla durante 16 h más a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión,
después se lavan los sólidos con etanol (50 ml), agua (2 x 50 ml) y hexano (en exceso). Se seca el sólido en un horno
de vacío durante 20 h a 50ºC para obtener el compuesto del título como un sólido de color tostado (3,2 g, 61% de
rendimiento en 2 etapas). MS (ES+) m/z: 312 (M+H)+ .
40
Ejemplo 1
Succinato de 7-cloro-6-(piridin-2-ilaminometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
45
50
55
Se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (52 mg, 0,06 mmol), DPPP (47 mg, 0,11 mmol), terc-butóxido de
60 sodio (26 mg, 0,27 mmol) y 2-bromopiridina (23 µl, 0,23 mmol) a una disolución de 6-aminometil-3-terc-butoxicar-
bonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (60 mg, 0,19 mmol) en tolueno anhidro (3 ml). Se desgasifica
la suspensión al vacío en el laboratorio y después se enjuaga con nitrógeno. Se agita la mezcla a 95ºC durante 20 h.
Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico (20 ml) y se filtra a través de Celite®.
Se concentra el filtrado al vacío para obtener el 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(piridin-2-ilaminometil)-2,3,4,5-tetra-
65 hidro-1H-benzo[d]azepina bruta (150 mg). Se continúa el procesamiento con la mezcla bruta. MS (ES+) m/z: 388,2
(M+H)+ .
46
ES 2 328 520 T3
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-
6-(piridin-2-ilaminometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se purifica mediante una cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 99:1 a 93:7) para producir 7-cloro-6-(piridin-2-
ilaminometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general
5 2-1 para obtener el compuesto del título (30 mg, 39% de rendimiento global). MS (ES+) m/z: 288,2 (M+H)+ .
Ejemplo 2
10 El ejemplo 2 puede prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 1 utilizando 6-aminometil-3-terc-

butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y bromobenceno. El rendimiento global y los datos de
MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
15
20
25
30
Ejemplo 3
Succinato de 7-cloro-6-[(4-cicloheptilcarbamoilfenilamino)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
35
40
45
50
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añade 6-aminometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-ben-

zo[d]azepina (500 mg, 1,6 mmol), 4-bromo-N-cicloheptilbenzamida (520 mg, 1,8 mmol), acetato de paladio(II) (35
55 mg, 0,16 mmol), BINAP (150 mg, 0,24 mmol) y t-butóxido de sodio (460 mg, 4,8 mmol) a tolueno (10 ml). Se calienta
la mezcla a 70ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se diluye con agua y DCM. Se sepa-
ran las capas y se extrae la fase acuosa con DCM. Se lavan los extractos orgánicos reunidos con agua y salmuera. Se
seca la capa orgánica sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 17:1) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-
60 6-[(4-cicloheptilcarbamoilfenilamino)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (460 mg, 54%). MS (APCI+) m/z
526 (M+H)+ .
Se añade cloruro de hidrógeno a una mezcla de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[(4-cicloheptilcarbamoilfenilami-

no)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (590 mg, 1,12 mmol) en EtOAc/metanol (1:1, 60 ml) hasta que la
65 mezcla se saturó. Se agita durante 1 h a 40ºC y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante una cromato-
grafía SCX para obtener 7-cloro-6-[(4-cicloheptilcarbamoilfenilamino)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(450 mg, 1,06 mmol). Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el compuesto
del título como un sólido blancuzco (560 mg, 92%). MS (ES+) m/z: 426 (M+H)+ .
47
ES 2 328 520 T3
Ejemplo 4
Succinato de 7-cloro-6-feniltiometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10
15
Se añade hidruro de sodio (25 mg, 0,62 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a bencentiol (0,06 ml, 0,51
mmol) en DMF anhidra (2 ml). Se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 min y después se añade
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (198 mg, 0,51 mmol) en DMF an-
20 hidra (2 ml), seguido de yoduro de potasio catalítico (1 mg). Se agita la reacción a 45ºC durante 12 h, después se enfría
hasta la temperatura ambiente y se reparte entre EtOAc/agua. Se lava la fase orgánica con salmuera. Se seca la fase
orgánica sobre MgSO4 , se filtra y se concentra al vacío para producir un aceite amarillo. Se purifica la mezcla bruta
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-
cloro-6-feniltiometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (200 mg, 98%).
25
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-clo-
ro-6-feniltiometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol para producir 7-cloro-6-feniltiometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]
azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el compuesto del título como
30 un sólido blanco (130 mg, 79%). HRMS (ES+) m/z: 304,0946 (M+H)+ .
Ejemplos 5-9
35 Los ejemplos 5-9 pueden prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 4 utilizando 3-terc-butoxi-
carbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el tiol apropiado. El ejemplo 8 puede preparar-
se fundamentalmente como se describe en el ejemplo 4 utilizando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-3-terc-butoxicarbo-
nil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2H-piridazin-3-tiona. El ejemplo 9 puede prepararse
fundamentalmente como se describe en el ejemplo 4 utilizando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-3-terc-butoxicarbonil-
40 7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-fluorofenol. Los rendimientos globales y los datos de
MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
45
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55
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48
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10
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30
35
Ejemplo 10
Hidrocloruro de (-)-7-cloro-6-(1-feniltioetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
40
45
50
55
Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (969 mg, 3,0

60 mmol) en DCM anhidro (50 ml). Se añade trietilamina (1,25 ml, 9,0 mmol) y se enfría la mezcla de reacción has-
ta 0ºC. Se añade cloruro de metansulfonilo (0,46 ml, 6,0 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción, se calienta hasta
la temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se lava la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml)
y salmuera (15 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na2 SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío para obtener el
intermedio como un aceite amarillo (1,2 g) que se utilizó sin mas purificación.
65
49
ES 2 328 520 T3
Se suspende hidruro de sodio (131 mg, 3,3 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF anhidra (3 ml) y
se añade tiofenol (0,3 ml, 3,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 min se añade el intermedio (1,2 g, descrito
anteriormente) y yoduro de potasio catalítico (1 mg) en DMF anhidra (3 ml) y se agita a 45ºC durante 16 h. Se enfría
la mezcla de reacción y se diluye con EtOAc (20 ml). Se lava la mezcla con salmuera (2 x 5 ml). Se recoge la capa
5 orgánica, se seca sobre Na2 SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío sobre gel de sílice. Se purifica la mezcla
mediante una cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 6:4) para obtener (±)-3-
terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-feniltioetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,0 g, 80%).
Se separa la (±)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-feniltioetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina mediante

10 una cromatografía quiral en fase normal [Chiracel OJ-H, eluyendo con acetonitrilo/metanol (4:1)].
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger el isómero que eluye en primer
lugar de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-feniltioetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se purifica mediante
una cromatografía SCX para obtener (-)-7-cloro-6-(1-feniltioetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea
15 un procedimiento similar al procedimiento general 2-3 para obtener el compuesto del título (365 mg). MS (ES+) m/z:
318 (M+H)+ . [α]D -212,1º (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 11
20
Succinato de 7-cloro-6-[4-(1,1-dimetilpropil)feniltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25
30
35
40
Se disuelve 4-(1,1-dimetilpropil)bencentiol (100 mg, 0,55 mmol) en DMF anhidra (2 ml). Se añade hidruro de
45 sodio (32 mg, 0,78 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitróge-
no. Se agita la mezcla durante 5 min y después se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (214 mg, 0,55 mmol) en DMF anhidra (2 ml). Se calienta la mezcla hasta 45ºC,
se añade yoduro de sodio catalítico y se agita la mezcla a 45ºC durante 6 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la tem-
peratura ambiente y se extingue con agua. Se extrae la mezcla con EtOAc (4 x 25 ml). Se lavan los extractos orgánicos
50 reunidos con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSO4 , se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla
bruta mediante una cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 20:1 a 17:3) para ob-
tener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(1,1-dimetilpropil)feniltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (105
mg, 40%).
55 Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-

6-[4-(1,1-dimetilpropil)feniltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (105 mg, 0,22 mmol). Se purifica me-
diante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 1:0 a 20:1)
para producir 7-cloro-6-[4-(1,1-dimetilpropil)feniltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un pro-
cedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el compuesto del título (103 mg, 95%). MS (ES+) m/z:
60 374,3 (M+H)+ .
Ejemplos 12-14
65 Los ejemplos 12-14 pueden prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 11 utilizando 3-terc-
butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el tiol apropiado. Los rendimientos glo-
bales y los datos de MS (ES+) y de rotación óptica se muestran en la tabla a continuación.
50
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Ejemplo 15
Hidrocloruro de 7-cloro-6-fenoximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
45
50
55
60
Se añade hidruro de sodio (22 mg, 054 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a fenol (42 mg, 0,04 ml,
0,45 mmol) en DMF anhidra (2 ml). Se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 min y después
se añade 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (175 mg, 0,45 mmol) en
DMF anhidra (2 ml), seguido de yoduro de potasio catalítico (1 mg). Se agita la reacción a 45ºC durante 12 h, después
se enfría hasta la temperatura ambiente y se reparte entre EtOAc/agua. Se lava la fase orgánica con salmuera. Se seca la
65
fase orgánica sobre MgSO4 , se filtra y se concentra al vacío para producir un aceite amarillo. Se purifica la mezcla bruta
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-
cloro-6-fenoximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (59 mg, 36%).
51
ES 2 328 520 T3
ro-6-fenoximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol para producir 7-cloro-6-fenoximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]
azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-2 para obtener el compuesto del título como
5 un aceite incoloro (27 mg, 60%). HRMS (ES+) m/z: 288,1160 (M+H)+ .
Ejemplo 16
10 Hidrocloruro de 7-cloro-6-(tiofen-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
15
20
25
Se suspende hidruro de sodio (20 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF anhidra (2 ml) y se añade
tiofen-2-tiol (35 m, 0,38 mmol) a la temperatura ambiente. Después de 5 min se añade 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-
6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,38 mmol) y yoduro de potasio catalítico (1 mg) en
30 DMF anhidra (1 ml) y se agita a 45ºC durante 13 h. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se reparte
entre salmuera y EtOAc. Se seca la capa orgánica sobre Ns2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío. Se purifica la mezcla
bruta mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 7:3) para producir
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(tiofen-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (110 mg).
6-(tiofen-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento
general 2-3 para obtener el compuesto del título (86 mg, 66%). MS (ES+) m/z: 310 (M+H)+ .
40 Ejemplos 17-21
Los ejemplos 17-21 pueden prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 16 utilizando 3-terc-bu-
toxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el tiol apropiado. El ejemplo 21 se preparó
como el succinato siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento general 2-1. Los rendimientos globales y
45 los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
50 (Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 22
Succinato de 7-cloro-6-(4-metiltiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10
15
A una disolución de 4-metiltiazol-2-tiol (0,32 g, 2,5 mmol) en DMF anhidra (8,4 ml) se le añade hidruro de sodio
20 (0,10 g, 2,6 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones a temperatura ambiente. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 10 min se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,74 g, 2,2 mmol) en DMF anhidra (5,6 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 45ºC
durante 2 h bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfría hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se
extingue la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso al 10% (14 ml) y se extrae la mezcla tres veces con EtOAc. Se
25 secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío. Se purifica la mezcla bruta
mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 1:0 a 85:15 a lo largo
de 30 min; 35 ml/min) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-metiltiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[d]azepina (0,753 g, 79%) como una espuma blanca.
30 Se añade TFA (19 ml) a una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-metiltiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,395 g, 0,93 mmol) en DCM anhidro (19 ml) a temperatura ambiente y se agita bajo
una atmósfera de nitrógeno. Se concentra la mezcla de reacción al vacío y se purifica mediante una cromatografía
SCX (10 g) eluyendo con DCM y después con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:1). Se purifica de nuevo mediante
una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 1:0 a 9:1 a lo
35 largo de 30 min; 35 ml/min) para obtener 7-cloro-6-(4-metiltiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(0,297 g, 99%).
A una disolución de 7-cloro-6-(4-metiltiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,297 g, 0,914

mmol) en etanol absoluto (10 ml) se añade ácido succínico (0,108 g, 0,915 mmol). Después de que el ácido se disol-
40 viese, se concentra la mezcla de reacción hasta un aceite. Se añade MTBE y se concentra al vacío varias veces para
eliminar el etanol. Se seca el residuo en un horno a 45-50ºC durante 2 días para producir un aceite blanco turbio. Se
diluye el producto en metanol y se concentra al vacío. Se añade DCM al residuo y se concentra varias veces para eli-
minar el metanol. Se seca a un vacío elevado para producir el compuesto del título (0,405 g, 100%) como una espuma
blanca higroscópica. MS (ES+) m/z 325,1 (M+H)+ .
45
Ejemplos 23-24
Los ejemplos 23-24 pueden prepararse fundamentalmente como se describe en el ejemplo 22 utilizando 3-terc-
50 butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el tiol sustituido de forma apropiada.
Los rendimientos globales y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
55
60
65
54
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10
Ejemplo 25
15
Fosfato de 7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina monohidrato
20
25
30
35
Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (42,3 g, 128 mmol)
en acetona (400 ml). Se calienta hasta 50ºC y después se añade carbonato de potasio (265, g, 192 mmol) y yoduro
de sodio (1,92 g, 12,8 mmol). Con agitación se añade 2-mercaptoimidazol (13,46 g, 134,4 mmol). Se deja que la
mezcla se agite a temperatura ambiente durante 16 h. Se filtra el sólido de esta mezcla y se lava el sólido con acetona.
40 Se concentra el filtrado al vacío hasta obtener un sólido rosa. Se añade DCM (400 ml) y NaHCO3 acuoso al 3%
(400 ml). Se recoge la capa orgánica y se retroextrae la capa acuosa con DCM (2 x 100 ml). Se reúnen los extractos
orgánicos y se lavan sucesivamente con salmuera (2 x 100 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (1 x 50 ml). Se seca la capa
orgánica sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1H-imidazol-
2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido blancuzco (46,3 g, 92%). MS (ES+) m/z 394,3
45 (M+H)+ .
Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(10,11 g, 25,65 mmol) en etanol absoluto (125 ml). Se añade cloruro de acetilo (20,13 g, 256,5 mmol) gota a go-
ta. Tras la adición la mezcla de reacción produce exotermia hasta 40-50ºC. Se agita la reacción de 50ºC a 60ºC durante
50 2,5 h. Se enfría la mezcla de 0ºC a 5ºC. Se filtra, se lava con etanol y se seca el sólido al vacío para obtener hidro-
cloruro de 7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (8,64 g). MS (ES+) m/z 294,3
(M+H)+ .
Se disuelve hidrocloruro de 7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (9,85 g,

55 29,85 mmol) en agua (60 ml) y etanol absoluto (40 ml) en un matraz. Se añade una disolución de Na2 CO3 (15,8 g,
149 mmol) en agua (100 ml), seguido de DCM (125 ml) al matraz. Se agita la mezcla vigorosamente y después se
separan las capas. Se extrae la capa acuosa dos veces con una disolución de DCM (100 ml) y etanol (10 ml). Se secan
los extractos orgánicos reunidos sobre Na2 SO4 . Se filtra y se concentra al vacío para obtener 7-cloro-6-(1H-imidazol-
2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como una espuma amarilla clara (7,4 g, 75% de recuperación de
60 peso). MS (APCI+) m/z 294,25 (M+H)+ .
Se disuelve 7-cloro-6-(1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (41,4 g, 140,9 mmol) en

etanol absoluto (500 ml) y agua (52 ml). Se calienta hasta 70ºC para producir una disolución. Se agita la disolución
de 65ºC a 70ºC y se añade ácido fosfórico 5 M (28,9 ml, 144,5 mmol). Se produce una fuerte cristalización. Se enfría
65 hasta la temperatura ambiente y después se enfría de 0ºC a 5ºC. Se filtra el sólido y se enjuaga con etanol frío. Se seca
el sólido recogido al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (53,7 g, 93%). MS (APCI+)
m/z 294,25 (M+H)+ , pf (DSC) = 243-245ºC.
55
ES 2 328 520 T3
Ejemplo 26
(L)-tartrato de 7-cloro-6-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10
15
20
Se disuelve 4,5-dimetil-1H-imidazol-2-tiol (1,9 g, 14,5 mmol) en DMF anhidra (55 ml). Se añade hidruro de sodio
25
(635 mg, 15,9 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) de forma discontinua a lo largo de 5 min a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla durante 15 min y después se añade una disolución de
3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (5 g, 13,8 mmol) en DMF anhidra
(15 ml) a temperatura ambiente a lo largo de 3 min. Se calienta la mezcla a 45ºC durante 16 h bajo una atmós-
fera de nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se extingue con cloruro de sodio acuoso al
30
10% (80 ml). Se extrae la mezcla tres veces con EtOAc (1 x 200 ml, 2 x 75 ml). Se secan los extractos orgánicos
reunidos sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 7:3 a 1:1) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-
6-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (4,5 g, 77%). MS (ES+) m/z 422,0
(M+H)+ .
35
6-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (4,5 g, 10,7 mmol). Se purifica me-
diante una cromatografía SCX, seguido de una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en
metanol (gradiente de 97:3 a 88:12) para obtener 7-cloro-6-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-
40
1H-benzo[d]azepina (3,1 g). Se disuelve 7-cloro-6-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-ben-
zo[d]azepina (3,1 g, 9,6 mmol) y ácido (L)-tartárico (1,44 g, 9,6 mmol) en etanol a 60ºC, se enfría la disolución hasta
que empiezan a formarse sólidos, después se añade MTBE (150 ml) lentamente hasta que se obtiene una suspensión
espesa. Se enfría la suspensión en un baño de hielo, se filtra y se lava con MTBE frío (50 ml). Se recoge el sólido
y se seca al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (4,1 g, 81%). MS (ES+) m/z: 322,2
45
(M+H)+ .
Ejemplos 27-31
50
butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el tiol apropiado. Los rendimientos glo-
bales y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
55
60
65
56
ES 2 328 520 T3
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 32
55 (L)-tartrato de (-)-7-cloro-6-[1-(1H-imidazol-2-iltio)etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
60
65
57
ES 2 328 520 T3
Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,0 g, 3,1
mmol) en DCM anhidro (20 ml) y trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmol). Se añade cloruro de metansulfonilo (0,5 ml,
6,5 mmol) a la mezcla de reacción, y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se lava la mezcla de reacción
sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 30 ml) y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre Na2 SO4 anhidro,
5 se filtra y se concentra al vacío para obtener el intermedio como una espuma amarilla que se emplea sin más purifica-
ción.
Se suspende hidruro de sodio (156 mg, 3,8 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en DFM anhidra (4 ml) y
se añade 2-mercaptoimidazol (310 mg, 3,1 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después
10 de 5 min se añade el intermedio (descrito anteriormente) y yoduro de potasio catalítico (1 mg) en DMF anhidra (4 ml)
y se agita a 45ºC durante 12 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se extingue la reacción con agua. Se extrae la
mezcla con EtOAc (4 x 40 ml). Se lavan los extractos orgánicos con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSO4 ,
se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con
hexano/EtOAc (3:2) para obtener (±)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(1H-imidazol-2-iltio)etil]-2,3,4,5-tetrahidro-
15 1H-benzo[d]azepina (700 mg, 56%).
Se separa la (±)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(1H-imidazol-2-iltio)etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]aze-
pina mediante una cromatografía en fase quiral normal [columna Chiracel OD 8 x 35 cm, eluyendo con heptano/n-
propanol (9:1)]. El isómero que eluye en primer lugar tiene un ee de 99,7% [condiciones quirales analíticas: columna
20 Chiracel OD-H 0,46 x 15 cm, eluyendo con heptano/n-propanol (9:1)]. El isómero que eluye en segundo lugar tiene un
ee de 96,6% [condiciones quirales analíticas: columna Chiracel OD-H 0,46 x 15 cm, eluyendo con heptano/n-propanol
(9:1)].
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger el isómero que eluye en se-
25 gundo lugar de la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(1H-imidazol-2-iltio)etil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepi-
na. Se purifica mediante una cromatografía SCX, seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (12 g) eluyendo
con DCM/amoniaco 2 M en MeOH (9:1) para obtener (-)-7-cloro-6-[1-(1H-imidazol-2-iltio)etil]-2,3,4,5-tetrahidro-
1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-4 para obtener el compuesto del
título como un sólido blanco (369 mg). MS (ES+) m/z: 308,1 (M+H)+ . [α]D = -157º (c 0,5, MeOH).
30
Ejemplo 33
(L)-tartrato de 7-cloro-6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
35
40
45
50
Se disuelve 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-tiol (450 mg, 1,8 mmol, preparado como se describe en J. Heterocyclic
55 Chem., 1998, 35, 141) en DMF anhidra (3 ml). Se añade hidruro de sodio (55 mg, 1,4 mmol, dispersión al 60% en
aceite mineral) de forma discontinua a lo largo de 2 min a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se
agita la disolución amarilla durante 5 min, entonces se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-cloro-
metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (300 mg, 0,9 mmol) en DMF anhidra (3 ml) a temperatura ambiente a lo
largo de 2 min. Se calienta la mezcla a 45ºC durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta la
60 temperatura ambiente y se extingue con cloruro de sodio acuoso al 10% (10 ml). Se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 30
ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío. Se purifica el residuo
mediante una cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 7:3 a 1:1) para obtener 3-
terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (160 mg,
42%). MS (ES+) m/z: 422,0 (M+H)+ .
65
58
ES 2 328 520 T3
ro-6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (160 mg, 0,39 mmol). Se purifica
mediante una cromatografía en fase inversa [columna: Symmetry C18, 19 x 300 mm, caudal 30 ml/min, eluyendo con
agua con TFA al 0,1%/acetonitrilo (gradiente de 19:1 a 3:7)], seguido de una cromatografía SCX obtener 7-cloro-
5 6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Se emplea un procedimiento similar
al procedimiento general 2-4 para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 50% en 2 etapas).
MS (ES+) m/z: 322,2 (M+H)+ .
10 Ejemplo 34
Succinato de 7-cloro-6-(5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
15
20
25
30
Se disuelve 5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-tiona (92 mg, 0,71 mmol) en DMF anhidra (5 ml). Se añade hidruro de sodio
(40 mg, 0,925 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno
y se agita durante 10 min. Se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-
35 1H-benzo[d]azepina (210 mg, 0,65 mmol) en DMF anhidra (5 ml) a temperatura ambiente a lo largo de 3 min y se
agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Se extingue con NH4 Cl acuoso saturado (aproximadamente 1 ml)
y se vierte sobre agua (1000 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 25 ml) y se lavan los extractos orgánicos
reunidos con salmuera. Se seca la disolución orgánica sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío para obtener 3-
terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta (200
40 mg, 73%) adecuada para su uso sin más purificación. MS (ES+) m/z: 423 (M+H)+ .

6-(5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,47 mmol). Se purifica me-
diante una cromatografía SCX, eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 2 M en metanol, segui-
45 do de una cromatografía sobre gel de sílice (12 g) eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de
1:0 a 4:1 a lo largo de 30 min) para obtener 7-cloro-6-(5-etil-1H-1,3,4-triazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[d]azepina (175 mg, 88%) como un aceite amarillo. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento
general 2-1 para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (230 mg, 96%). MS (ES+) m/z: 323
(M+H)+ .
50
Ejemplos 35-37
55 butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la 1H-1,3,4-triazol-2-tiona sustituida de
forma apropiada. Los rendimientos globales y los datos de MS (ES+) se muestran en la tabla a continuación.
60
65
59
ES 2 328 520 T3
10
15
20
25
30
35 Ejemplo 38
Succinato de 7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
40
45
50 Se suspende la sal sódica del 1H-[1,2,3]triazol-5-tiol (465 mg, 3,78 mmol) en DMF anhidra (20 ml). Se añade una
disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,1 g, 3,4 mmol) en
DMF anhidra (10 ml) gota a gota a lo largo de 10 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita a temperatura ambiente
durante 3 h. Se extingue mediante la adición de NH4 Cl saturado (100 ml). Se extrae con EtOAc (3 x 50 ml) y se secan
los extractos orgánicos reunidos con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra
55 al vacío para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]
azepina (1,2 g, 90%) como un aceite amarillo adecuado para su uso sin más purificación.

ro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,7 g, 1,78 mmol). Se purifica la mezcla
60 bruta mediante una cromatografía SCX (5 g), eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 2 M en metanol,
seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (12 g) eluyendo con amoniaco 2 M en metanol/DCM (de 0:1 a 1:4
a lo largo de 30 min) para obtener 7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(296 mg, 57%) como un sólido blancuzco.
65 Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1, utilizando 7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltio-

metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (296 mg, 1 mmol), para obtener un sólido oleoso (410 mg, 99%). Se
recristaliza en metanol para obtener el compuesto del título como un polvo blancuzco (180 mg, 26%). MS (ES+) m/z:
295 (M+H)+ .
60
ES 2 328 520 T3
Ejemplo 39
Succinato de 7-cloro-6-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10
15
Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepi-
na (0,5 g, 1,39 mmol) en acetona (10 ml). Se añade K2 CO3 (1,39 g, 13,9 mmol), seguido de yoduro de metilo (86
20 µl, 1,39 mmol) con agitación vigorosa bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 1 h. Se retiran los sóli-
dos mediante filtración y se lava con acetona y EtOAc, y se concentra el filtrado al vacío. Se purifica mediante una
HPLC en fase inversa (columna Vydac® C18, 5,0 x 25 cm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10% en
TFA al 0,3%/agua hasta acetonitrilo al 100% a lo largo de 90 min; caudal 45 ml/min) para obtener dos fracciones.
Se concentra cada fracción al vacío y se seca bajo un vacío elevado a 50ºC durante la noche. La primer fracción
25 eluye a aproximadamente acetonitrilo al 40% en TFA al 0,3%/H2 O y contiene 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-me-
til-3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (65,1 mg, 25%). La segunda fracción eluye
a acetonitrilo al 80% en TFA al 0,3%/H2 O y contiene 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-
iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (58,8 mg, 23%).
6-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (65,1 mg, 0,16 mmol). Se purifica
mediante una cromatografía SCX (500 mg), eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 2 M en metanol,
seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (4 g) eluyendo con amoniaco 2 M en metanol/DCM (de 1:99 a 1:9
a lo largo de 30 min) para obtener 7-cloro-6-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]
35 azepina (45 mg, 92%) como un aceite marrón.
Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1, utilizando 7-cloro-6-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-

4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (45 mg, 0,146 mmol), para obtener el compuesto del título (60
mg, 96%) como una espuma blancuzca. MS (ES+) m/z: 309 (M+H)+ .
40
Ejemplo 40
Succinato de 7-cloro-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
45
50
55

6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (58,8 mg, 0,14 mmol). Se purifica
mediante una cromatografía SCX (0,5 g), eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 2 M en metanol,
seguido de una cromatografía sobre gel de sílice (4 g) eluyendo con amoniaco 2 M en metanol/DCM (gradiente de
0,1:99,9 a 1:9 a lo largo de 30 min) para obtener 7-cloro-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-
65 1H-benzo[d]azepina (41,5 mg, 96%). Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1, utilizando 7-
cloro-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (41,5 mg, 0,135 mmol), para
obtener el compuesto del título (54 mg, 94%) como un sólido blancuzco. MS (ES+) m/z: 309 (M+H)+ .
61
ES 2 328 520 T3
Ejemplo 41
Succinato de 6-benciltiometil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10
15
Se disuelve bencilmercaptano (230 mg, 1,84 mmol) en DMF anhidra (5 ml). Se añade hidruro de sodio (100 mg,
2,5 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y se agita la mezcla durante 10 min. Después se añade una disolución
de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (550 mg, 1,67 mmol) en DMF
anhidra (1 ml). Se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte la mezcla
20 de reacción en agua (150 ml) y se extrae con DCM (3 x 50 ml). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con salmuera,
se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío para producir 6-benciltiometil-3-terc-butoxicarbonil-7-
cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta como un aceite amarillo (1,13 g) adecuado para su uso sin más
purificación.
25 Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 1 para desproteger la 6-benciltiometil-3-terc-bu-

toxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,1 g de material bruto). Se purifica mediante una cro-
matografía SCX (5 g), eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 7 M en metanol, seguido de una
cromatografía sobre gel de sílice (12 g) eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 1:0 a 4:1 a lo
largo de 35 min) para obtener 6-benciltiometil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (260 mg, 51% a lo largo
30 de 2 etapas) como un aceite incoloro. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener
el compuesto del título como un sólido blancuzco (340 mg, 95%). MS (ES+) m/z: 318 (M+H)+ .
Ejemplo 42
35
Succinato de 7-cloro-6-(piridin-2-ilmetiltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
40
45
Se evapora una disolución de 2-piridinmetantiol (2,5 ml, al 10% en EtOH) al vacío para obtener 2-piridinmetantiol
50 puro (250 mg). Inmediatamente se disuelve el 2-piridinmetantiol (230 mg, 1,84 mmol) en DMF anhidra (5 ml) bajo
una atmósfera de nitrógeno. Se añade hidruro de sodio (100 mg, 2,5 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y
se agita durante 10 min. Se añade una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-clorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[d]azepina (550 mg, 1,67 mmol) en DMF anhidra (1 ml) y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h.
Se extingue la reacción mediante la adición lenta de agua (10 ml), se diluye hasta 150 ml con agua y se extrae con DCM
55 (3 x 50 ml). Se lavan los extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran
al vacío. Se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente
de 9:1 a 1:1 a lo largo de 60 min, 40 ml/min) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(piridin-2-ilmetiltiometil)-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (275 mg, 40%) como un jarabe de color amarillo claro.
6-(piridin-2-ilmetiltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (275 mg, 0,66 mmol). Se purifica mediante una
cromatografía SCX (5 g), eluyendo sucesivamente con DCM, metanol y amoniaco 7 M en metanol, seguido de una
cromatografía sobre gel de sílice (12 g) eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (gradiente de 1:0 a 9:1 a lo
largo de 30 min) para obtener 7-cloro-6-(piridin-2-ilmetiltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (190 mg,
65 91%) como un aceite incoloro. Se emplea un procedimiento similar al procedimiento general 2-1 para obtener el
compuesto del título como un sólido blancuzco (259 mg, 99%). MS (ES+) m/z: 319 (M+H)+ .
62
ES 2 328 520 T3
Ejemplo 43
Succinato de 7-cloro-6-(4,5-dihidrotiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10
15
A una disolución de 2-mercaptotiazolina (0,3 g, 2,5 mmol) en DMF anhidra (8,5 ml) a temperatura ambiente se
añade hidruro de sodio (0,1 g, 2,6 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones. Después de agitar a
20
tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,74 g, 2,3 mmol) en DMF anhidra (5,6 ml). Se agita a temperatura ambiente durante
la noche y se extingue la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso al 10% (14 ml). Se extrae la mezcla dos veces
con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío. Se disuelve
el residuo en DCM, se carga la disolución en una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante
una cromatografía líquida preparativa (hexano/EtOAc de 100:1 a 95:5 a lo largo de 30 min; hexano/EtOAc 95:5 a lo
25
largo de 3 min; hexano/EtOAc de 95:5 a 75:25 a lo largo de 30 min; hexano/EtOAc 75:25 a lo largo de 30 min; 35
mg/ml) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4,5-dihidrotiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]
azepina (0,77 g, 83%). MS (ES+) m/z: 413,1 (M+H)+ .
A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4,5-dihidrotiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-ben-

30
zo[d]azepina (0,77 g, 1,9 mmol) en DCM anhidro (41 ml) a temperatura ambiente se le añade ácido trifluoroacéti-
co (37,7 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío y se eluye el
residuo a través de una columna SCX (10 g). Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución sobre una co-
lumna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (gradiente lineal:
DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 90:10 a lo largo de 30 min; 35 ml/min) para producir 7-cloro-6-(4,5-
35
dihidrotiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,58 g, 100%). MS (ES+) m/z: 313,1 (M+H)+ .
A una disolución de 7-cloro-6-(4,5-dihidrotiazol-2-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,57 g, 1,8

mmol) en etanol absoluto (10 ml) se le añade ácido succínico (0,217 g, 1,83 mmol). Después de que el ácido se
disolviese se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con MTBE, se concentra al vacío varias
40
veces y se seca a un vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto del título (0,79
g, 100%) como una espuma blanca. MS (ES+) m/z: 313,0 (M+H)+ .
Ejemplo 44
45
Succinato de 7-cloro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]aze-
pina
50
55
60
6-(5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
65 A una mezcla de 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol (0,33 g, 2,5 mmol) en DMF anhidra (8,5 ml) a temperatura ambiente
se le añade hidruro de sodio (0,1 g, 2,6 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones. Después de agitar a
63
ES 2 328 520 T3
tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,75 g, 2,3 mmol) en DMF anhidra (5,6 ml). Se agita a temperatura ambiente durante
la noche y se extingue la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso al 10% (25 ml). Se extrae la mezcla con DCM
(10 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se
carga la disolución en una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida
5 preparativa (hexano a lo largo de 10 min; hexano/EtOAc de 100:0 a 50:50 a lo largo de 23 min; hexano/EtOAc de
50:50 a 0:100 a lo largo de 33 min; 35 mg/ml) para obtener un aceite. Se añade EtOAc (16 ml) para precipitar el
producto. Después de agitar durante la noche, se filtra la suspensión, se lava el sólido con EtOAc (10 ml) y se seca
para obtener el intermedio deseado (0,583 g, 61%) como un sólido blanco. MS (ES+) m/z: 427,1 (M+H)+ .
10 3-terc-butoxicarbonil - 7 - cloro - 6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4] tiadiazol - 2 - iltiometil] - 2,3,4,5 - tetrahidro -

1H-benzo[d]azepina: A una disolución de 6-(5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,252 g, 0,59 mmol) en DCE anhidro (1 ml) se añade una disolución de
ciclopropancarboxaldehído (0,083 g, 1,2 mmol) en DCE anhidro (1 ml) a temperatura ambiente. Se añade tris
(acetoxi)borohidruro de sodio (0,38 g, 1,8 mmol) y una disolución de ácido acético glacial (0,20 ml, 3,5 mmol)
15 en DCE anhidro (1 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se calienta a reflujo durante la noche, se
enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se añade NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) a la mezcla.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h se extra la mezcla bifásica con DCM (2 x 50 ml). Se secan los
extractos orgánicos reunidos sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se
carga la disolución en una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida
20 preparativa (hexano/EtOAc de 100:0 a 95:5 a lo largo de 33 min; hexano/EtOAc de 95:5 a 50:50 a lo largo de 33 min;
hexano/EtOAc de 50:50 a 0:100 a lo largo de 30 min; 35 mg/ml) para obtener el intermedio deseado (0,087 g, 31%).
MS (ES+) m/z: 481,2 (M+H)+ .
Succinato de 7-cloro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]
25 azepina: A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiome-
til]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,082 g, 0,171 mmol) en DCM anhidro (3,5 ml) a temperatura ambiente
se le añade ácido trifluoroacético (3,5 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se con-
centra al vacío y se eluye el residuo a través de una columna SCX (20 g). Se disuelve el residuo en DCM, se carga
la disolución en una columna RediSep® (12 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida
30 preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 90:10 a lo largo de 33 min; 35 mg/ml) para obtener 7-clo-
ro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,051 g, 78%).
MS (ES+) m/z: 381,1 (M+H)+ . A una disolución de 7-cloro-6-[5-(ciclopropilmetilamino)-[1,3,4]tiadiazol-2-iltiome-
til]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,044 g, 0,116 mmol) en etanol absoluto (5 ml) se le añade ácido succínico
(0,014 g, 0,116 mmol). Después de que se hubiese disuelto el ácido se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se
35 combina el residuo con MTBE, se concentra al vacío varias veces y se seca a un vacío elevado a temperatura ambiente
durante la noche para obtener el compuesto del título (0,058 g, 100%) como una espuma blanca. MS (ES+) m/z: 381,0
(M+H)+ .
40 Ejemplo 45
Succinato de 7-cloro-6-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-5-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
45
50
55
A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercaptometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,202

60 g, 0,617 mmol) y N-(5-bromotiazol-2-il)-ciclopropilmetilamina (0,14 g, 0,62 mmol) en DMF anhidra (6,2 ml) a tem-
peratura ambiente se le añadió carbonato de cesio (0,22 g, 0,68 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante la
noche y se reparte la mezcla de reacción entre NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y DCM (100 ml). Se seca el ex-
tracto orgánico sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución
sobre una columna Analogix® (40 g) y se purifica el intermedio bruto mediante una cromatografía líquida prepara-
65 tiva (hexano/EtOAc de 100:0 a 75:25 a lo largo de 30 min; hexano/EtOAc de 75:25 a 50:50 a lo largo de 33 min;
35 ml/min) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-5-iltiometil]-2,3,4,5-tetra-
hidro-1H-benzo[d]azepina (0,129 g, 44%). MS (ES+) m/z: 480,2 (M+H)+ .
64
ES 2 328 520 T3
A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-5-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahi-
dro-1H-benzo[d]azepina (0,113 g, 0,237 mmol) en DCM anhidro (4,9 ml) a temperatura ambiente se le añade ácido
trifluoroacético (4,9 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío y
se eluye el residuo a través de una columna SCX (20 g). Se disuelve el residuo en DCM, se carga la disolución
5 sobre una columna Analogix® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa
(DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 90:10 a lo largo de 30 min; DCM/amoniaco 2 M en metanol 90:10 a lo
largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 7-cloro-6-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-5-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-
1H-benzo[d]azepina (0,075 g, 83%). MS (ES+) m/z: 380,1 (M+H)+ .
10 A una disolución de 7-cloro-6-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-5-iltiometil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepi-

na (0,055 g, 0,144 mmol) en etanol absoluto (5 ml) se le añade ácido succínico (0,017 g, 0,144 mmol). Después de que
el ácido se disolviese se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con MTBE, se concentra al
vacío varias veces y se seca bajo un vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto
del título (0,072 g, 100%) como una espuma blanca. MS (ES+) m/z: 380,0 (M+H)+ .
15
Ejemplo 46
Succinato de 6-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-iltiometil)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
20
25
30
35
A una disolución de hidrocloruro de 3-terc-butoxicarbonil-6-carbamimidoiltiometil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-

benzo[d]azepina (0,510 g, 1,256 mmol) en metanol (12,5 ml) a temperatura ambiente se le añade metóxido de sodio
sólido (0,14 g, 2,5 mmol) y después KSCN (0,12 g, 1,3 mmol). Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 0ºC
40 se añade una disolución de bromo (0,20 g, 1,3 mmol) en metanol (4 ml) gota a gota. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción al vacío y se reparte el residuo entre DCM
(100 ml) y agua (50 ml). Se extrae la fase acuosa con DCM (50 ml). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre
Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío. Se disuelve el residuo en DCM/metanol, se añade gel de sílice (5 g) y se
concentra hasta un polvo. Se carga el polvo sobre una columna seca unida a una columna RediSep® (40 g) y se purifica
45 la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 95:5 a
lo largo de 33 min; DCM/amoniaco 2 M en metanol de 95:5 a 80:20 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir
6-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-iltiometil)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,229
g, 43%). MS (ES+) m/z: 427,2 (M+H)+ .
50 A una disolución de 6-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-iltiometil)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-

benzo[d]azepina (0,186 g, 0,436 mmol) en DCM anhidro (10 ml) a temperatura ambiente se le añade ácido trifluo-
roacético (10 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra al vacío y se eluye
el residuo a través de una columna SCX (20 g). Se disuelve el residuo en DCM/metanol, se añade gel de sílice (5 g)
y se concentra hasta un polvo. Se carga el polvo sobre una columna seca unida a una columna RediSep® (40 g) y se
55 purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a
80:20 a lo largo de 33 min; DCM/amoniaco 2 M en metanol 80:20 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 6-
(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-iltiometil)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,102 g, 72%). MS (ES+) m/z:
327,1 (M+H)+ .
60 Se añade ácido succínico (0,035 g, 0,299 mmol) a una mezcla de 6-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-iltiometil)-7-cloro-

2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,098 g, 0,299 mmol) en etanol absoluto (5 ml), DCM (5 ml) y metanol (2
ml) a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con metanol (5 ml) y
DCM (5 ml) y se concentra al vacío. Se combina el residuo con MTBE (5 ml) y se concentra tres veces para producir
un sólido blanco. Se seca bajo una vacío elevado a temperatura ambiente durante la noche para producir el compuesto
65 del título (0,133 g, 100%) como un sólido blanco. MS (ES+) m/z: 327,0 (M+H)+ .
65
ES 2 328 520 T3
Ejemplo 47
(L)-tartrato de 7-cloro-6-(2-metil-3H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10
15
Se añade hidróxido de litio hidrato (42 mg, 1 mmol) a una disolución agitada de 4-acetilsulfanil-1-terc-butoxi-
carbonil-2-metilimidazol (290 mg, 1,13 mmol) y 6-bromometil-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
20 benzo[d]azepina (368 mg, 0,98 mmol) en metanol (12 ml) y se agita la mezcla resultante durante 30 min. Se reparte la
mezcla entre EtOAc y agua, y se extrae la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos reunidos
sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al vacío. Se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía sobre gel de
sílice (40 g) eluyendo con hexano/EtOAc [100:0 (5 min), 19:1 (5 min), 85:15 (5 min), 4:1; caudal: 50 ml/min) para pro-
ducir 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-metil-3H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (310
25 mg, 54%). MS (ES+) m/z: 508 (M+H)+ .
Se disuelve 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-metil-3H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]
azepina (306 mg, 0,602 mmol) en metanol (20 ml) y se burbujea la disolución resultante con cloruro de hidróge-
no gaseoso durante 5 min. Se cierra el matraz y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la
30 mezcla al vacío. Se purifica el producto bruto mediante una cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con un
gradiente discontinuo de DCM/(cloroformo:metanol:NH4 OH concentrado) [100:0 (5 min), 19:1 (5 min), 9:1 (5 min),
4:1 (5 min), 3:2 (5 min), 1:1; caudal: 28 ml/min) para producir 7-cloro-6-(2-metil-3H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (193 mg, 100%). MS (ES+) m/z: 308 (M+H)+ .
35 Se disuelve 7-cloro-6-(2-metil-3H-imidazol-4-iltiometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (193 mg, 0,63
mmol) en metanol (12 ml) y agua (1 ml) y se añade ácido L-(+)-tartárico (94 mg, 0,63 mmol). Se agita la mezcla
durante 1 h y se concentra la mezcla al vacío. Se disuelve en agua y se liofiliza la disolución para proporcionar el
compuesto del título (32 mg, 100%).
40 MS (APCI) m/z 308 (M+H)+ .
Ejemplo 48
45 Succinato de 7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]feniltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
50
55
60
65
g, 0,155 mmol) en dioxano seco (0,7 ml) se añade N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]ciclopropilmetilamina (0,043 g, 0,14
66
ES 2 328 520 T3
mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (3,2 mg, 0,0035 mmol), Xantphos (4,1 mg, 0,014 mmol) y diisopropile-
tilamina (0,049 ml, 0,28 mmol) a temperatura ambiente. Se purga la mezcla de reacción con nitrógeno y se calienta
la mezcla a 100ºC durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluye con
DCM (50 ml) y se filtra a través de Celite®. Se concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se carga
5 la disolución sobre una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida
preparativa (EtOAc/hexano de 0:100 a 25:75 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 3-terc-butoxicarbonil-7-
cloro-6-{4-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]feniltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,076 g, 97%)
como un aceite incoloro.
10 A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]feniltiometil}-

2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,305 g, 0,548 mmol) en DCM seco (12,6 ml) a temperatura ambiente se
añade ácido trifluoroacético (12,6 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se concen-
tra al vacío y se eluye el residuo a través de una columna SCX (20 g). Se disuelve el residuo en DCM, se carga
la disolución sobre una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida
15 preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 95:5 a lo largo de 33 min; DCM/amoniaco 2 M en metanol
de 95:5 a 90:10 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]
feniltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,215 g, 86%) como una espuma blancuzca.
Se añade ácido succínico (0,053 g, 0,453 mmol) a una mezcla de 7-cloro-6-{4-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-

20 il]feniltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,207 g, 0,452 mmol) en etanol absoluto (10 ml) a tempera-
tura ambiente y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con MTBE
(5 ml) y se concentra tres veces para producir una espuma de color amarillo pálido. Se seca bajo una vacío elevado a
temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto del título (0,259 g, 99%) como una espuma de color
amarillo pálido. MS (ES+) m/z: 456,0 (M+H)+ .
25
Ejemplo 49
Succinato de 7-cloro-6-{5-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]piridin-2-iltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]
30 azepina
35
40
45
50

g, 0,239 mmol) en dioxano anhidro (1,1 ml) se añade N-[4-(6-bromopiridin-3-il)tiazol-2-il]ciclopropilmetilamina
55
(0,067 g, 0,218 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (5 mg, 0,0055 mmol), Xantphos (6,3 mg, 0,011 mmol) y
diisopropiletilamina (0,076 ml, 0,44 mmol) a temperatura ambiente. Se purga la mezcla de reacción con nitrógeno y se
calienta la mezcla a 100ºC durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se diluye
con DCM (50 ml) y se filtra a través de Celite®. Se concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se
carga la disolución sobre una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líqui-
60
da preparativa (EtOAc/hexano de 0:100 a 25:75 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 3-terc-butoxicarbonil-
7-cloro-6-{5-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]piridin-2-iltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,113
g, 94%) como una espuma de color amarillo pálido. MS (ES+) m/z: 557,2 (M+H)+ .
A una disolución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-{5-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]piridin-2-iltiome-

65
til}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,386 g, 0,693 mmol) en DCM anhidro (16 ml) a temperatura ambiente
se añade ácido trifluoroacético (15,9 ml) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante la noche. Se con-
centra al vacío y se eluye el residuo a través de una columna SCX (20 g). Se disuelve el residuo en DCM, se carga
67
ES 2 328 520 T3
la disolución sobre una columna RediSep® (40 g) y se purifica la mezcla bruta mediante una cromatografía líquida
preparativa (DCM/amoniaco 2 M en metanol de 100:0 a 95:5 a lo largo de 33 min; DCM/amoniaco 2 M en metanol
de 95:5 a 90:10 a lo largo de 33 min; 35 ml/min) para producir 7-cloro-6-{5-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-il]
piridin-2-iltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,315 g, 99%). MS (ES+) m/z: 457,1 (M+H)+ .
5
Se añade ácido succínico (0,073 g, 0,619 mmol) a una mezcla de 7-cloro-6-{5-[2-(ciclopropilmetilamino)tiazol-4-
il]piridin-2-iltiometil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,282 g, 0,618 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura
ambiente. Se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se combina el residuo con MTBE (5 ml) y se concentra tres
veces para producir una espuma de color amarillo pálido. Se seca bajo una vacío elevado a temperatura ambiente
10 durante la noche para obtener el compuesto del título (0,348 g, 98%) como una espuma de color amarillo pálido. MS
(ES+) m/z: 457,0 (M+H)+ .
Los compuestos de la presente invención son relativamente selectivos para el receptor de 5-HT2C . Los compuestos
de la presente invención son en particular relativamente selectivos para el receptor de 5-HT2C en comparación con
15 otros subtipos de receptores de 5-HT y, de forma específica, los receptores de 5-HT2A y 5-HT2B . Esta selectividad se
demuestra en los siguientes ensayos de actividad agonista y ensayos de unión a receptores.
Ensayos de actividad agonista (ensayos de unión de G alfa q-GTPγ[35 S])

20
Los receptores de 5-HT2 están acoplados funcionalmente con proteínas G específicas: la activación agonista de los
receptores de 5-HT2C acoplados a proteína G produce la liberación de GDP desde la subunidad α (G alfa q o G alfa i)
de la proteína G y la posterior unión de GTP. La unión del análogo estable GTPγ[35 S] es un indicador de la activación
del receptor (es decir, actividad agonista).
25
El ensayo de unión de G alfa q-GTPγ[35 S] se utiliza para determinar la potencia in vitro (EC50 ) y la eficacia máxima
(Emax , normalizada para la respuesta 5-HT) de un compuesto de ensayo en los receptores de 5-HT2A , 5-HT2B , y 5-HT2C .
El área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) también se determina para cada subtipo de receptor y se emplea para
medir la selectividad del compuesto de ensayo por el receptor de 5-HT2C frente a los receptores de 5-HT2A y 5-
30 HT2C , expresada como proporciones de selectividad (AUC 2C/2A y AUC 2C/2B, respectivamente). Las proporciones
de selectividad permiten la evaluación de la selectividad basándose en la potencia y la eficacia. Una medida de la
selectividad que incorpore la potencia y la eficacia en el receptor de 5-HT2C , comparada con los receptores de 5-HT2A
y 5-HT2B , se considera importante debido a los acontecimientos adversos asociados con la actividad agonista de 5-
HT2A y 5-HT2B (véase la introducción).
35
Preparación de membranas: Se cultivan células AV 12 transfectadas de forma estable con los receptores de 5-
HT2A , 5-HT2B o 5-HT2C humanos en suspensión, se recolectan mediante centrifugación, se lava el sedimento celular
con disolución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, se vuelven a sedimentar las células, se retira el sobrenadante, se
congela el sedimento celular sobre hielo seco y se almacena a -70ºC. Se descongela el sedimento celular madre y se
40 resuspende en Tris 50 mM, pH 7,4, se forman partes alícuotas en volúmenes de 1-2 ml y se vuelve a congelar a -70ºC
para posteriores ensayos (como se aprecia en la técnica, las cantidades celulares óptimas utilizadas por parte alícuota
variarán con la línea celular transfectada individual utilizada; en una realización, se emplean células transfectadas con
5-HT2A y 5-HT2C de forma típica a aproximadamente 6 x 108 células por parte alícuota, mientras que se emplean
células 5-HT2B de forma típica a aproximadamente 7,5 x 108 células por parte alícuota).
45
En el día del ensayo se descongelan las membranas, se lavan las membranas con tampón de ensayo (Tris-HCl 50
mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM, NaCl 100 mM, y EDTA 0,2 mM), se resuspende en tampón de ensayo y se incuba du-
rante 10 min a 37ºC para hidrolizar cualquier 5-HT endógeno residual. Se lavan de nuevo las membranas con tampón
de ensayo y se resuspenden en tampón de ensayo a una concentración para proporcionar partes alícuotas de apro-
50 ximadamente 1-4 x 106 equivalentes celulares por pocillo (de forma típica aproximadamente 1-2 x 106 equivalentes
celulares para los ensayos con el receptor de 5-HT2A o 5-HT2C , y aproximadamente 3-4 x 106 equivalentes celulares
para los ensayos con el receptor de 5-HT2B ). Se homogeneizan las células con un triturador de tejidos y se emplea el
homogeneizado directamente en el ensayo como se describe a continuación.
55 Ensayos de unión de G alfa q-GTPγ[35 S]: El ensayo de proximidad de centelleo de inmunoadsorción (ISPA) de la
unión de [31 S]-GTPγS a G alfa q se modifica a partir de las condiciones publicadas (DeLapp et al., JPET, 289 (1999),
946-955). Se disuelven los compuestos de ensayo en DMSO y se diluye en tampón de ensayo para proporcionar una
gama de concentraciones para generar una curva de concentración-respuesta. En pocillos de una placa de microvalo-
ración de 96 pocillos se mezcla el compuesto de ensayo diluido, GDP (concentración final 0,1 mM), y [35 S]-GTPγS
60 (concentración final entre 0,5 y 1,0 nM). Se añade una parte alícuota de membranas a la mezcla de incubación y se
mezclan las placas para iniciar la estimulación agonista del intercambio de nucleótidos (volumen final 200 µl). Se in-
cuban las placas de microvaloración durante 30 min a temperatura ambiente. Se extingue la incubación con detergente
IGEPAL® CA-630 (concentración final de 0,27%). Se añade anticuerpo anti-G alfa q de conejo policlonal purificado
(aproximadamente 1-2 mg por pocillo), y esferas de ensayo de proximidad de centello anti-Ig de conejo (Amersham;
65 aproximadamente 1,25 mg por pocillo; volumen final de 300 µl). Se sellan las placas y se incuba la mezcla durante
3 h a temperatura ambiente. Se centrifugan las placas de microvaloración brevemente para sedimentar las esferas.
Se cuantifica el unión de GTPγ[35 S] mediante espectrometría de centelleo de placas de microvaloración (contador de
centelleo Wallac Trilux MicroBetaTM ).
68
ES 2 328 520 T3
Análisis de los datos: Para curva de concentración-respuesta para un compuesto de ensayo en un receptor dado se
analizan los datos con el programa informático GraphPad PrismTM (v 3.02; GraphPad Software, San Diego, CA) que se
ejecuta en un ordenador personal con MicroSoft Windows OS®, utilizando un ajuste de curva de análisis de regresión
no lineal para determinar la EC50 y Emax (normalizados a curvas de control de 5-HT). Se determina el área bajo la curva
5 (AUC) de concentración de agonista-respuesta con GraphPad PrismTM mediante el procedimiento trapezoidal.
Para calcular las proporciones de selectividad en primer lugar se determina la AUC para el compuesto de ensayo
para cada subtipo de receptor como se describió anteriormente. En segundo lugar se normalizan las AUC en cada
subtipo de receptor con relación a la AUC determinada para el 5-HT en ese receptor. La AUC normalizada para un
10 compuesto de ensayo en un receptor dado se expresa, por tanto, como un porcentaje de la AUC determinada para 5-
HT en ese receptor. Por ejemplo:
15
20
25
30
En tercer lugar, se calculan los porcentajes de selectividad para el compuesto de ensayo como sigue:
Proporción de selectividad para el receptor de 5-HT2C /receptor 5-HT2A (AUC 2C/2A) = c/a.
35 Proporción de selectividad para el receptor de 5-HT2C /receptor 5-HT2B (AUC 2C/2B) = c/b.
Con el objetivo de establecer una referencia, la AUC 2C/2A y AUC 2C/2B para 5-HT son cada una 1,0. De
forma similar, las proporciones para mCPP (meta-clorofenilpiperazina) se ensayan y se descubre que son 2,1 y 2,1,
respectivamente.
40
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en los ensayos G alfa q-GTPγ[35 S] para los
receptores de 5-HT2A , 5-HT2B y 5-HT2C fundamentalmente como se describe anteriormente y se descubre que son
agonistas muy potentes y selectivos del receptor de 5-HT2C , con unas EC50 de forma típica menores o iguales a 250
nM, y unas proporciones de AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores o iguales a 1,5. Los compuestos preferidos son
45 aquellos con unas EC50 menores o iguales a 100 nM, y unas proporciones de AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores
o iguales a 2,0. Se prefieren más aquellos con unas EC50 menores o iguales a 50 nM, y unas proporciones de AUC
2C/2A y AUC 2C/2B mayores o iguales a 3,0.
50 Ensayos de unión al ligando
Se mide la afinidad de unión al ligando de los compuestos de la presente invención al receptor de subtipo 5-
HT2C fundamentalmente como se describe en Wainscott (Wainscott, et al., Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 276:720-727 (1996)). Los datos se analizan mediante un análisis de regresión no lineal de las curvas
55 de concentración-respuesta utilizando la ecuación logística de cuatro parámetros descrita por DeLean (DeLean, et al.,
Molecular Pharmacology, 21, 5-16 (1982)). Los valores de IC50 se convierten en valores Ki utilizando la ecuación de
Cheng-Prusoff (Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)).
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan fundamentalmente como se describió ante-
60 riormente y se descubre que tienen una afinidad excelente por el receptor 5-HT2C , con unas Ki de forma típica menores
o iguales que aproximadamente 250 nM. Los compuestos preferidos son aquellos con unas Ki menores o iguales a
aproximadamente 100 nM. Se prefieren más aquellos con unas Ki menores o iguales a 50 nM.
Las afinidades por otros subtipos de receptores pueden determinarse con facilidad mediante una ligera modificación
65 del ensayo de unión al receptor con radioligando descrito anteriormente utilizando células transfectadas con el receptor
deseado, en lugar de células transfectadas con el receptor de subtipo 5-HT2C y utilizando un radioligando apropiado.
Se determinan las afinidades de unión de los compuestos representativos de la presente invención por una diversidad
69
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de receptores en estos ensayos, y se descubrió que los compuestos tienen una afinidad sorprendentemente alta por
el receptor de 5-HT2C . Se descubre que la afinidad por el receptor de 5-HT2C es significativamente mayor que por
otros subtipos del receptor de 5-HT, y es notablemente mayor que por los receptores de subtipo 5-HT2A y 5-HT2B .
Los compuestos preferidos son aquellos con unas IC50 iguales o mayores que 300 nM para los receptors alfa-1- y
5 alfa-2-adrenérgicos, e iguales o mayores que 500 nM para los receptors dopaminérgicos D1 y D2 . Los compuestos
más preferidos son aquellos con unas unas IC50 iguales o mayores que 1000 nM para los receptors alfa-1- y alfa-2-
adrenérgicos y los receptors dopaminérgicos D1 y D2 . Se prefieren más aquellos compuestos con unas IC50 iguales o
mayores que 3000 nM para los receptors alfa-1- y alfa-2-adrenérgicos y los receptors dopaminérgicos D1 y D2 .
10 Para los anteriores ensayos in vitro, los compuestos ejemplificados se ensayan y se descubre que tienen un valor de
EC50 o de Ki igual o menor que 50 nM, y unas proporciones de AUC 2C/2A y AUC 2C/2B mayores o iguales a 2,0.
Los compuestos ejemplificados se ensayan y se descubre que tienen, de forma típica, unas IC50 para el receptor alfa-
1- y alfa-2-adrenérgico iguales o mayores que 300 nM, y unas IC50 para el receptor dopaminérgico D1 y D2 iguales o
mayores que 500 nM.
15
Ensayos de alimentación con ratas
Se demuestra la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la obesidad realizando ensayos
20 de alimentación con ratas crónicos y agudos.
Animales: Se obtienen ratas macho Long-Evans (Harlan Sprague-Dawley, Indianápolis, IN) que tienen aproxima-
damente cien días de edad y que se mantuvieron con una dieta rica en calorías desde el destete (TD 95217, 40%
calorías de grasa; Teklad, Madison, WI). Se alojan las ratas individualmente con un ciclo de luz:oscuridad de 12 h:12
25 h (la luz está encendida desde aproximadamente las 22:00 h a aproximadamente las 10:00 h) y se mantienen las ratas
con la misma dieta (TD 95217) con libre acceso al agua durante aproximadamente 1-2 semanas para aclimatarlas al
entorno. Las ratas reciben una dosis por vía oral con vehículo (goma arábiga al 10% con sacarina al 0,15% en agua)
una vez diaria durante al menos 1 día (de forma típica 1-2 días) para aclimatarlas a los procedimientos. Se asignan las
ratas de modo aleatorio a grupos, de forma que cada grupo tiene unos pesos corporales medios similares.
30
Ensayo de alimentación agudo calorimétrico: A aproximadamente las 8:00 h del día del ensayo se pesa cada rata y
se traslada a cámaras individuales de un sistema de calorimetría de circuito abierto (Oxymax, Columbus Instruments
International Corporation; Columbus, OH), con libre acceso al alimento (prepesado) y agua, y se empieza midiendo
VO2 y VCO2 . A aproximadamente las 10:00 h, las ratas reciben una dosis por vía oral con vehículo o compuesto de
35 ensayo, se las vuelve a introducir en sus cámaras de calorimetría, y se continúa midiendo VO2 y VCO2 a intervalos
de tiempo regulares (aproximadamente cada hora). A aproximadamente las 8:00 h del día siguiente se mide el peso
corporal de las ratas y la comida remanente, considerando que la diferencia en peso del alimento es igual a la masa
de alimento consumido. Se calcula el gasto energético en 24 h (EE) y el cociente respiratorio (RQ) fundamentalmente
como se describe en Chen, Y. y Heiman, M.L., Regulatory Peptide, 92:113-119 (2000). El EE durante el fotoperiodo
40 de luz es indicativo de la tasa metabólica en reposo y el RQ es indicativo de la fuente de combustible que utiliza el
animal (un metabolismo de carbohidratos puro produce un RQ de aproximadamente 1,0, un metabolismo de grasas
puro produce un RQ de aproximadamente 0,7, un metabolismo de carbohidratos y grasas mixto produce unos valores
intermedios para el RQ). Se calcula el EE como el producto del valor calorífico (CV) y VO2 por el peso corporal (kg);
en que CV = 3,815 + 1,232*RQ, y RQ es la proporción de CO2 producida (VCO2 ) frente al O2 consumido (VO2 ). La
45 ingesta calórica se calcula como (masa de alimento ingerido en 24 h en gramos) x (valor del combustible fisiológico
de la dieta en kilocalorías/g) por kg de peso corporal.
Ensayo de alimentación agudo con un antagonista del receptor de 5-HT2C selectivo: Se realiza el anterior ensayo
de alimentación agudo calorimétrico con las siguientes modificaciones. No se emplean sistemas de calorimetría de
50 circuito abierto y sólo se mide la ingesta de alimento en 24 h y el peso corporal. Se emplean tres grupos de ratas,
recibiendo el primer grupo una dosis subcutánea de disolución salina (0,5 ml) aproximadamente 15 minutos antes de
la dosis oral del vehículo, recibiendo el segundo grupo una dosis subcutánea de disolución salina (0,5 ml) aproxima-
damente 15 minutos antes de la dosis oral del compuesto de ensayo en el vehículo, y recibiendo el tercer grupo una
inyección subcutánea de un antagonista del receptor de 5-HT2C selectivo, el 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-
55 iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol (3 mg/kg, en ciclodextrina al 35%, 0,5 ml) aproximadamente 15
minutos antes de la dosis oral del compuesto de ensayo en el vehículo. Ensayo de alimentación crónico: A aproxi-
madamente las 8:00 h y 10:00 h del día uno del ensayo se pesa y se dosifica por vía oral a cada rata con vehículo o
compuesto de ensayo y se devuelve el animal a su jaula, con acceso libre al alimento (prepesado) y al agua. Durante
cada uno de los días 2-15, a aproximadamente las 8:00 h y 10:00 h se mide el peso corporal de la rata y el peso del
60 alimento consumido en el último periodo de 24 h, y se administra una dosis oral diaria de compuesto de ensayo o de
vehículo. En los días 2 y 15 se mide la masa de grasa y la masa magra totales mediante una resonancia magnética
nuclear (RMN) utilizando un sistema EchoMRITM (Echo Medical Systems, Houston Texas) (véase Frank C. Tinsley,
Gersh Z. Taicher, y Mark L. Heiman, “Evaluation of a New Quantitative Magnetic Resonance (QMR) Method for
Mouse Whole Body Composition Analysis”, Obesity Research, presentado el 1 de mayo, 2003).
65
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en ensayos de alimentación agudos y crónicos
fundamentalmente como se describe anteriormente. En los ensayos agudos se descubrió que los compuestos reducían
significativamente la ingesta de alimento en 24 h, cuyo efecto es bloqueado por la preadministración del antagonista
70
ES 2 328 520 T3
del receptor de 5-HT2C . También se descubrió que los compuestos reducían, de una manera dependiente de la dosis,
el RQ sin cambiar significativamente el gasto energético durante el fotoperiodo de luz. Por tanto, se descubrió que
los compuestos reducían la ingesta calórica y aumentaban la proporción de combustible derivado de la utilización de
grasas, sin cambiar significativamente la tasa metabólica en reposo. En el ensayo crónico se descubrió que los com-
5 puestos disminuían significativamente la ingesta de alimento acumulada y el cambio acumulado en el peso corporal
de una manera dependiente de la dosis, comparado con animales control. Se descubrió que la disminución en el peso
corporal es debida a la pérdida de tejido adiposo mientras que no cambia la masa magra corporal.
Se demuestra la capacidad de los agonistas del receptor de 5-HT2C de la presente invención para tratar el trastorno
10 obsesivo-compulsivo ensayándolos en una diversidad de ensayos in vivo como sigue.
Ensayo de enterramiento de esferas
15 Se ha empleado el enterramiento de esferas en ratones para establecer un modelo de trastornos de ansiedad, in-
cluyendo los trastornos obsesivo-compulsivos (OCD), debido al estudio etológico del comportamiento (por ejemplo,
Gyertyan I., “Analysis of the marble burying response: Marbles serve to measure digging rather than evoke bur-
ying”, Behavioural Pharmacology 6: 24-31, (1995)) y debido a los efectos farmacológicos de patrones clínicos (c.f.,
Njung’E, K., Handley, S.L., “Evaluation of marble-burying behavior as a model of anxiety”, Pharmacology, Bio-
20 chemistry & Behavior, 38: 63-67, (1991)); Borsini, F., Podhoma, J., y Marazziti, D., “Do animal models of anxiety
predict anxiolytic effects of antidepressants?”, Psychopharmacology 163: 121-141, (2002)). Por tanto, los fármacos
utilizados en el tratamiento de la ansiedad generalizada en seres humanos (por ejemplo, benzodiazepinas), así como
los compuestos utilizados para tratar el OCD (por ejemplo, SSRI de tipo fluoxetina) disminuyen el comportamiento de
enterramiento.
25
Ratones NIH Swiss macho que no se habían sometido a experimentos del laboratorio (Harlan Sprague-Dawley,
Indianapolis, IN) que pesan entre 28-35 g divididos en grupos de 12 se aclimatan durante al menos tres días antes del
ensayo en un vivario con ciclos de 12 h de luz y de oscuridad. Los experimentos de realizan durante el ciclo de luz en
una habitación de ensayo experimental débilmente iluminada. Los ratones reciben una dosis de vehículo o compuesto
30 de ensayo y, después de un intervalo de pretratamiento especificado (en general 30 min), se coloca cada ratón indivi-
dualmente en un captador ciclónico Rotorod (Ugo Basile 7650) que funciona a una velocidad de 6 revoluciones/min
y se observan las caídas. Después de 2 min en el captador ciclónico se coloca cada ratón individualmente en un tubo
de plástico de 17 x 28 x 12 cm de altura con 5 mm de serrín sobre el suelo sobre el cual se encuentran 20 esferas
azules (1,5 cm de diámetro) colocadas en el centro. Después de 30 min se cuenta el número de esferas enterradas (2/3
35 cubiertas con serrín). Se evalúa el efecto del compuesto de ensayo sobre el enterramiento de esferas con el ensayo de
Dunnett y el efecto en la actuación en el captador ciclónico con un ensayo exacto de Fisher.
Los compuestos patrón clínicamente eficaces suprimen el enterramiento de esferas a dosis que están exentas de
efectos de deterioro motor, según se mide en el captador ciclónico. La eficacia in vivo de los compuestos de 5HT2C en
40 el receptor de 5HT2C se confirma por la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT2C sobre el enterramiento de
esferas mediante la coadministración del antagonista del receptor de 5HT2C , 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-
iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en el ensayo de enterramiento de esferas fun-
45 damentalmente como se describe y se descubrió sorprendentemente que reducían el comportamiento de enterramiento
en los ratones de ensayo. Se descubrió que la reducción del comportamiento de enterramiento se bloqueaba mediante
la coadministración del antagonista de 5-HT2C . Por contraste con los compuestos de la presente invención, el com-
puesto ansiolítico cloridazepóxido y el compuesto antipsicótico clorpromazina disminuyen el enterramiento de esferas
sólo en dosis que también deterioran la actuación en el captador ciclónico.
50
Construcción de nidos con trozos de materiales
Los ratones en la naturaleza construyen nidos con los materiales disponibles en su entorno natural. Puesto que
55 este comportamiento es obsesivo en la naturaleza se ha utilizado para establecer modelos de OCD (Xia Li, Denise
Morrow y Jeffrey M. Witkin, “Decreases in nestlet shredding of mice by serotonin uptake inhibitors: comparison
with marble burying”, Psychopharmacology, presentado el 14 de julio, 2003). Ratones NIH Swiss macho que no se
habían sometido a experimentos del laboratorio (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre 28-35 g
divididos en grupos de 12 se aclimatan durante al menos tres días antes del ensayo en un vivario con ciclos de 12 h de
60 luz/oscuridad. Los experimentos de realizan durante el ciclo de luz en una habitación de ensayo experimental con una
luz fluorescente normal en el techo. Los ratones reciben una dosis de vehículo o compuesto de ensayo y, después de
un intervalo de pretratamiento especificado (en general 30 min), se coloca cada ratón individualmente en un tubo de
plástico de 17 x 28 x 12 cm de altura con aproximadamente 5 mm de serrín sobre el suelo, junto con una almohadilla
de gasa múltiple prepesada (51 mm2 ). Después de 30 min se pesa la gasa que queda y que no ha sido retirada por
65 el ratón. Se determina el peso de la gasa utilizada para la construcción del nido mediante una resta. Se comparan
los resultados de los ratones tratados con el compuesto de ensayo con los resultados de los ratones tratados con un
vehículo control con el ensayo de Dunnett.
71
ES 2 328 520 T3
Los compuestos convencionales para el tratamiento del OCD clínicamente eficaces suprimen el comportamiento
de construcción de nidos con trozos de materiales a unas dosis que están exentas de los efectos de deterioro motor,
según se mide en el ensayo del captado ciclónico. La eficacia in vivo de los compuestos de 5HT2C en el receptor de
5HT2C se confirma por la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT2C sobre la construcción de nidos con
5 trozos de materiales mediante la coadministración del antagonista del receptor de 5HT2C , 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-
metilpiridin-3-iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan como se describe anteriormente y se descubrió
sorprendentemente que suprimen el comportamiento de construcción de nidos con trozos de materiales a unas dosis
10 que están exentas de los efectos de deterioro motor, según se mide en el ensayo del captado ciclónico.
Por contraste con los compuestos de la presente invención, el compuesto ansiolítico cloridazepóxido y el estimu-
lante psicomotor d-anfetamina disminuyen el comportamiento de construcción de nidos con trozos de materiales sólo
en dosis que producen efectos secundarios motores (depresión o estimulación, respectivamente).
15
Polidipsia de inducción programada
Ratas privadas de alimento expuestas a presentaciones intermitentes de alimento beberán mucha más agua que
20 su ingesta normal diaria y comerán más alimento cuando se les suministra su alimento de una sola vez (Falk, J.L.,
“Production of polydipsia in normal rats by an intermittent food schedule”, Science, 133: 195-196, (1961)). Este
comportamiento excesivo es persistente y se ha utilizado para establecer modelos de OCD.
Se mantiene ratas Wistar con una dieta de alimentos restringida (para mantener un peso de 85% con alimentación
25 libre), pero con acceso libre al agua. Se entrenan a las ratas en una cámara de ensayo del comportamiento para que
empujen una palanca para recibir pienso con un programa de intervalos fijado, de forma que las ratas son recompen-
sadas con 45 mg de pienso la primera vez que empujan la palanca después de que hubiese pasado un intervalo de 20
seg. El intervalo fijado entonces se vuelve a ajustar a 120 segundos y se repite el proceso. Así, durante una sesión
de ensayo de 90 min, las ratas pueden conseguir un máximo de 45 granos de pienso. La cámara de comportamiento
30 también esta equipada con una botella de agua que se pesa antes y después de la sesión para determinar la cantidad de
agua consumida.
Se administran los compuestos de ensayo los martes y viernes. Se determinan las actuaciones diarias control los
martes. Se administran los compuestos por vía oral a los 60 min antes de comenzar la sesión de ensayo o por vía
35 subcutánea a los 20 min antes de comenzar la sesión de ensayo. Las proporciones de accionamiento de la palanca y
de consumo de agua para la actuación de cada animal durante sesiones después del tratamiento con el compuesto de
ensayo se comparan con la actuación del animal durante las sesiones control, expresándose como un porcentaje de la
proporción control. Se establece una media con el porcentaje individual de las proporciones control para cada dosis y
se calcula el error estándar de la media.
40
Los compuestos convencionales para el tratamiento del OCD clínicamente eficaces (por ejemplo, clomipramina,
fluoxetina) suprimen la polidipsia de inducción programada sin producir cambios notables en los patrones motores,
la ingesta de alimento o el comportamiento al día siguiente. La eficacia in vivo de los compuestos de 5HT2C en el
receptor de 5HT2C se confirma por la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT2C sobre el consumo excesivo
45 de agua mediante la coadministración del antagonista del receptor de 5HT2C , 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-
iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en el ensayo de polidipsia de inducción pro-
gramada como se describe anteriormente y se descubrió sorprendentemente que suprimen la polidipsia de inducción
50 programada sin producir cambios notables en los patrones motores, la ingesta de alimento o el comportamiento al día
siguiente. La supresión del comportamiento es bloqueada por la coadministración del antagonista de 5-HT2C .
Por contraste con los compuestos de la presente invención, el compuesto estimulante psicomotor d-anfetamina
disminuye el comportamiento de consumo excesivo de agua sólo en dosis que estimulan el comportamiento, y estos
55 efectos no son evitados por el antagonista del receptor de 5-HT2C .
Aunque es posible administrar los compuestos empleados en los procedimientos de esta invención directamente
sin ninguna formulación, los compuestos se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas que
comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de fórmula I o su sal farmacéutica-
60 mente aceptable. Estas composiciones pueden administrarse mediante una diversidad de vías, incluyendo la vía oral,
rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos empleados en los procedi-
mientos de esta invención son eficaces como composiciones inyectables y orales. Estas composiciones se preparan de
una manera muy conocida en la técnica farmacéutica, véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences (16ª
ed., 1980).
65
Para fabricar las composiciones que se emplean en la presente invención, el ingrediente activo habitualmente se
mezcla con al menos un excipiente, es diluido por al menos un excipiente, o se encierra dentro de un vehículo que puede
tener la forma de una cápsula, sobre, bolsita de papel u otro recipiente. Cuando el excipiente actúa de diluyente puede
72
ES 2 328 520 T3
ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por
tanto, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, trociscos, elixires,
suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que
contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios,
5 disoluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Para preparar una formulación puede ser necesario moler el compuesto para proporcionar el tamaño de partícula
adecuado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, nor-
malmente se muele hasta un tamaño de partícula menor que de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente
10 soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta mediante molienda para proporcionar una distribución
sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente de malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, go-
ma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirro-
15 lidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones también pueden contener agentes lubricantes, como
talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes
conservantes, como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composicio-
nes de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente
activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
20
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosifica-
ción de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg, más normalmente de aproximadamente 1,0 a aproxima-
damente 30 mg del ingrediente activo. La expresión “forma de dosificación unitaria” significa unidades físicamente
discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad
25 una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación
con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los compuestos son eficaces, en general, en un amplio intervalo de dosificaciones. Por ejemplo, las dosificaciones
diarias normalmente estarán en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg. Para el trata-
30 miento de seres humanos adultos, se prefiere especialmente un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
15 mg/kg/día, en una única dosis o en dosis divididas. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de compuesto que se
administra realmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo el trastor-
no que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos concretos que se van a administrar,
la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente y, por tanto, los ante-
35 riores intervalos de dosificación no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera. En algunos casos,
unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados,
mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores.
Otra formulación preferida empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de ad-
40 ministración transdérmica (“parches”). Estos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una infusión
continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso
de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son muy conocidos en la técnica. Véase, por
ejemplo, la patente de EEUU 5.023.252, otorgada el 11 de junio, 1991, incorporada en la presente como referencia.
Estos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o a petición de los agentes farmacéuticos.
45
Bajo algunas circunstancias, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, de ma-
nera directa o indirecta. Las técnicas directas normalmente implican la colocación de un catéter de administración del
fármaco en el sistema ventricular del receptor para atravesar la barrera hematoencefálica. Uno de estos sistemas de
administración implantables, utilizado para el transporte de factores biológicos hasta regiones anatómicas específicas
50 del cuerpo, se describe en la patente de EEUU 5.011.472, otorgada el 20 de abril, 1991, que se incorpora en la presente
como referencia.
Las técnicas indirectas, que en general son preferidas, normalmente implican la formulación de las composiciones
para proporcionar una latencia al fármaco mediante la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos
55 solubles en lípidos. La latencia se logra en general mediante el bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y
de amina primaria presentes en el fármaco para hacer que el fármaco sea más soluble en lípidos y pueda ser trans-
portado a través de la barrera hematoencefálica. Como alternativa, la administración de fármacos hidrófilos puede
potenciarse mediante la infusión intraarterial de disoluciones hipertónicas que abran de forma transitoria la barrera
hematoencefálica.
60
El tipo de formulación empleada para la administración de los compuestos empleados en los procedimientos de la
presente invención puede verse dictada por el compuesto concreto empleado, el tipo de perfil farmacocinético deseado
de la vía de administración, y el estado del paciente.
65
73
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REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
5
10
15
20
en la que:
R6 es -(alquil(C1 -C3 ))-S-(alquil(C0 -C3 ))-R10 , -(alquil(C1 -C3 ))-NR12 -(alquil(C0 -C3 ))-R11 , o -(alquil(C1 -C3 ))-O-
25
(alquil(C0 -C3 ))-R13 ;
R10 es
a) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-
30
tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, cualquiera de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C1 -C4 ) op-
cionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes flúor, Ph1 -alquilo(C0 -C3 ), Ar1 -alquilo(C0 -C3 ), (alquil(C1 -C4 ))-C(O)-,
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-, Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-, (alquil(C1 -C4 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )- opcionalmente sustitui-
do en el resto alquilo(C1 -C4 ) con 1 a 5 sustituyentes flúor, (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 ),
35
Ph1 -(alquil(C0 -C3 )-NR12 -alquilo(C0 -C3 ), Ar1 -(alquil(C0 -C3 )-NR12 -alquilo(C0 -C3 );
b) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, o un heterociclo seleccionado de tiazolini-
lo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo
40
que consiste en
45
50

55
60
halógeno,
65
ciano,
74
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5
flúor,

10

20
25 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor, y
30 bivalente que, junto con los átomos del anillo a los cuales está unido, forma un anillo de benceno o un anillo de cinco
d) un sustituyente heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados inde-
35 pendientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF3 , metilo, -CF3 , metoxi, -OCF3 , nitro, e hidroxi, y
opcionalmente sustituido además con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
(cicloalquil(C3 -C7 ))-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido además en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes
flúor y opcionalmente sustituido independientemente en el resto cicloalquilo con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de
40 flúor y metilo, con la condición de que no más de 2 sustituyentes sean metilo,

45
C6 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (cicloal-
quil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 ),
50
55
60 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),
65

75
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flúor,
5

15
flúor,

30
tes flúor,

35

45
Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ); o
e) alfa-naftilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, o quinolin-4-ilo; R11 es
50 a) fenilo opcionalmente sustituido con:
ii) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF3 -,
55 -SCF3 -, metoxi, nitro, e hidroxi; o
iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo,
60 opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor,
76
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10
flúor,
15

25
flúor,
40 tes flúor,

45
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ), y

55
b) piridilo opcionalmente sustituido con
60 i) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, -CF3 -,
ii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo,
65 en: alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, (alquil(C1 -C6 ))-O-alquilo(C0 -C5 )-
77
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5

15
flúor,

20
25 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),
30 flúor,

35
tes flúor,

40
45 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ), y
c) piridazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
50 consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, al-
coxi(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alquiltio(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido
además con 1 a 6 sustituyentes flúor; o
d) un heterociclo aromático de cinco miembros seleccionado del grupo de tiofenilo, tiazol, isotiazol opcionalmen-
55 te sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano,
hidroxi, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alcoxi(C1 -C6 ) opcionalmente
sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, alquiltio(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustitu-
yentes flúor, alquilamino(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y (alquil(C1 -C6 ))-C
(O)-;
60
R12 es hidrógeno y metilo,
R13 es a) fenilo opcionalmente sustituido con:
65 i) 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; o
78
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hidroxi, alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C1 -C6 ) opcionalmente
5 iii) 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -SCF3 , me-
(C3 -C7 ))-alquilo(C0 -C5 ) opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor y opcionalmente sus-
10

25
30 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),

35
flúor,

40

50
flúor,
55
65 tes flúor,
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5 (alquil(C1 -C6 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 )),

10
flúor,
15
20 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -NH-alquilo(C0 -C5 ); o b) tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno,
25 ciano,
30
35 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-,

40
Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor,
45 (alquil(C1 -C6 ))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,
1 a 6 sustituyentes flúor, Ph1 -alquiltio(C0 -C3 ),
50 (alquil(C1 -C6 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )- opcionalmente sustituido en el resto alquilo(C1 -C6 ) con 1 a 6 sustituyentes
flúor,
55 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )-,

60
(alquil(C1 -C6 ))-C(O)-NH-,
65 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-,
80
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Ar1 -(alquil(C0 -C3 )-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 6 sustituyentes flúor;
5 Ar1 es piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, o

con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, acetilo,
metilo, -CF3 , metoxi, -OCF3 , metiltio, -SCF3 ;
Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente, o con
10 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, acetilo,
metiltio, -SCF3 , alquilo(C1 -C6 ) opcionalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor, y alcoxi(C1 -C6 ) opcio-
nalmente sustituido además con 1 a 6 sustituyentes flúor;
Het1 es un sustituyente heterociclo saturado que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en pirroli-
15 dinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, y homotiomorfolinilo, cualquiera
de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo(C1 -C6 ) o con 2 sustituyentes metilo; o su sal farmacéu-
ticamente aceptable o solvato.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (Ia):

20
25
30
35
40
en la que
R10 es como se define en la fórmula (I) de la reivindicación 1; o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (Ib):

45
50
55
60
en la que
65
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4. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (Ic):
10
15
20 en la que
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
25 o su sal farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su
uso como producto farmacéutico.
30
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su
uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión,
ansiedad, abuso de sustancias, trastornos del sueño, sofocos y/o hipogonadismo.
35 8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el trastorno es la obesidad.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el trastorno es el trastorno obsesivo-compulsivo.
10. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el trastorno es la depresión.

40
11. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el trastorno es la ansiedad.
45
50
55
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11 Número de publicación: 2 328 520

El documento US 4.265.890 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos

El documento EP 0285287 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos para

30 Los documentos WO 93/03015 y WO 93/04686 describen ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]

35 El documento WO 02/074746 A1 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina susti-

El documento WO 03/006466 A1 ciertos compuestos de indolina y hexahidroazepinoindol tricíclicos sustituidos

El documento WO 05/019180 describe la 6-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]aze-

El documento WO 2005/019180 se refiere a la 7-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo

55 El documento WO 2005/082859 se refiere a 2,3.4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas

El documento US 5639748 se refiere a nuevos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina sustituidos que

10 Las referencias previas a compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como productos tera-

5 (alquil(C1 -C6 ))-C(O)-,

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-,

Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-,

(alquil(C1 -C6 ))-CH=CH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,

Ph1 -alquiltio(C0 -C3 ),

(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 ),

Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NR12 -alquilo(C0 -C3 )-,

40 Het1 -alquilo(C0 -C3 )-,

(alquil(C1 -C6 )-C(O)-NH-,

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-,

(alquil(C1 -C6 ))-O-C(O)-NH- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes flúor,

c) fenilo opcionalmente sustituido con:

60 i) 1 a 5 sustituyentes halógeno seleccionados independientemente; o

Ph1 -alquilo(C0 -C5 ),

20 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),

Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),

(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),

30 Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),

Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),

(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),

(alquil(C1 -C6 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

45 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

60 Het1 -alquilo(C0 -C3 )-,

65 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

(alquil(C1 -C6 ))-(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 )),

5 (cicloalquil(C3 -C7 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),

Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-NH-alquilo(C0 -C5 ),

(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NH-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),

(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -NH-alquilo(C0 -C5 );

Ph1 -alquilo(C0 -C5 ),

30 Ar1 -alquilo(C0 -C5 ),

(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),

Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-S-alquilo(C0 -C5 ),

(cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-O-alquilo(C0 -C5 ),

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),

65 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-SO2 -alquilo(C0 -C5 ),

(alquil(C1 -C6 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

5 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

10 (cicloalquil(C3 -C7 ))-(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-alquilo(C0 -C5 ),

Ph1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),

25 Ar1 -(alquil(C0 -C3 ))-NH-C(O)-alquilo(C0 -C5 ),