UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS 2015

BIOQUIMICA DE LA GENTICA.

Dra. Anglica Girn

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

(EIM)
INTRODUCCIN

Como vimos en el primero y segundo bloque de bioqumica, las principales vas metablicas
de carbohidratos, lpidos y protenas, as como muchas de las patologas que derivaban de ellas por la
deficiencia o el exceso en la dieta, de los mismos. Ahora que sucede cuando genticamente no se
sintetiza alguna enzima, y la enfermedad se manifiesta por la ausencia del producto o la toxicidad de
la acumulacin del sustrato; a estos se le llaman Errores Innatos del metabolismo, y es aqu donde
podemos utilizar nuestros conocimientos bioqumicas y la gentica, para diagnosticar e intentar dar
tratamientos a estos pacientes.

OBJETIVOS

El objetivo de este documento es que ustedes como estudiantes de bioqumica tengan un

primer acercamiento a la patologa que deriva de las alteraciones genticas que causadas por la
produccin de una enzima defectuosa o ausente y que se expresara con manifestaciones clnicas
diversas. Este es un intento ms de demostrar la aplicacin clnica de la bioqumica en el campo de la
medicina. Para lograr dicho propsito, deben tener en cuenta conocimiento previos, tanto de
bioqumica como de biologa molecular (que es herencia autosmica recesiva o dominante, mutacin,
fenotipo, nomenclatura cromosmica, enzimologa, vas metablicas de carbohidratos, protenas,
lpidos, porfirinas, etc.). As tambin relacionarlo con las distintas pruebas diagnsticas que
realizaremos en el laboratorio de ciencias biomdicas de la facultad de medicina.

ENTONCES, QUE SON LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO?

Los errores innatos del metabolismo son enfermedades donde la alteracin en un gen, hace
que se sintetice una enzima defectuosa lo que bloquear o desviar una va metablica que se
manifestara como enfermedades con alteraciones por la acumulacin o falta del sutrato o producto
respectivamente y por caractersticas corporales externas (fenotipo) propias de cada patologa.

Son monognicas, decir que la alteracin se encuentra en un solo gen; de herencia autosmica
recesiva en su mayora, o sea que la enfermedad se manifestar cuando falte el alelo normal, es decir
que ambos padres sean portadores del gen defectuoso. Sigue en orden de frecuencia las alteraciones
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ligadas al cromosoma X donde la madre sea la transmisora de la alteracin gentica. Solo unos pocos
trastornos tienen herencia autosmina dominante, donde la presencia de un solo gen defectuoso en
uno de los padres es suficiente para que la enfermedad se manifieste.

SI SON CONSIDERADAS ENFERMEDADES RARAS, CUL ES LA INCIDENCIA DE LOS EIM EN

GUATEMALA? PARA QUE ESTUDIARLAS?

Los EIM, son consideradas enfermedades raras, de baja incidencia, si las consideramos
individualmente pero consideradas en conjunto tienen una incidencia de 1:500 a 1:1500 nacidos vivos
y aunque no contamos con estadsticas propias, tomando en cuenta que la tasa de natalidad para
2011 reportada fue de 26,048 por cada 1,000habitantes (hipotticamente nacen 26 a 52 pacientes por
ao con EIM), el toparnos al menos con un paciente con esta patologa es viable; adems recordemos
que solo el 50% se manifestar en la edad neonatal, el resto puede ser detectados durante la niez e
inclusive se describen casos diagnosticados en adultos . La incidencia individual de las enfermedades
metablicas puede variar en cada regin por factores tnicos o raciales. Adems con el adelanto de las
tcnicas diagnosticas, se han tipificado actualmente casi 1000 enfermedades, catalogadas como
enfermedades congnitas del metabolismo.

En Guatemala se han hecho algunos estudios aisladamente. En el 2010, la Dra. Morales en su

tesis de graduacin, estudio un grupo de 30 pacientes menores de 15 aos con problemas
neurolgicos hospitalizados en las Obras Sociales del Santo Hermano Pedro, a los que estudi para
galactosemia, aminoacidopatas y deficiencia de 17-hidroxiprogestrerona, encontrando 55% positivo
para aminoacidopatas. El qumico bilogo, Carlos Serrano, proceso muestras de pacientes con
retraso psicomotor; de las 90 muestras incluidas en el estudio, las frecuencias obtenidas para cada
patologa fue: 1.11% de fenilcetonuria, 4.44% de hipotiroidismo y 0% de galactosemia.

Por lo tanto, aunque no contamos con estudios a nivel nacional, ni existe un programa de
tamizaje neonatal, no conocemos realmente la incidencia de estas en nuestro pas, ni cules son las
ms frecuentes; solo contamos con datos de mortalidad general, que reporta que un 5% se debe a
anomalas congnitas.

El objetivo de estudiarlas, es primero recalcar en la importancia de la bioqumica en la prctica

mdica, segundo que se den cuenta de que al no sintetizarse una enzima o al ser esta defectuosa, se
producir enfermedad, en este caso heredada, por la mutacin en un gen. Adems, todos creemos que
solo los pediatras, y especficamente los neonatlogos o genetistas debieran conocerlas, sin embargo
sabemos que pueden manifestarse a cualquier edad, y con el avance en las tcnicas diagnsticas cada
vez ms enfermedades son consideradas con causa gentica heredable, como la diabetes o la
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hipercolesterinemia familiar. Adems, recordemos No se diagnostica lo que no se piensa y no se

piensa lo que no se conoce.

QUE VAS METABLICAS PUEDEN AFECTARSE?

Recordando, el metabolismo de carbohidratos (gluclisis, glucogenlisis, va de pentosas

fosfato, metabolismo de galactosa y fructuosa,etc), lpidos (sntesis de colesterol, sntesis de
fosfolpidos, acilcarnitina y beta.-oxidacin, etc) y protenas (ciclo de la urea, transaminacion, etc), la
sntesis del grupo hem; y como veremos ms adelante la sntesis de hormonas, cualquiera de estos
procesos puede estar afectado. (figura 1)

Figura 1. Principales vas metablicas .

QU TIPO DE EIM EXISTEN?

Para responder a esta pregunta, debemos recordarnos de todas las enzimas que participan en
el metabolismo, de las cuales hemos estudiado algunas de estas vas metablicas. Aunque, como ya
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se dijo anteriormente, no tenemos estudios a nivel nacional que nos permita conocer cuales son los
EIM ms frecuentes en nuestra poblacin, podemos hacer referencia a estadsticas internacionales.
Mencionaremos aquellos trastornos relacionadas con las vas vistas:

Figura No.2 Esquema de los EIM relacionados con las vas metablicas estudiadas en la unidad de
bioqumica medica USAC.

CUL LA PATOGENIA DE LOS EIM?

Recorriendo la historia, en 1902, Garrod introdujo el concepto de individualidad qumica, que

a su vez condujo al concepto de errores congnitos del metabolismo. En 1934 Folling describe la
fenilcetonuria. Beadle y Tatum desarrollaron ms tarde, en 1945 la idea de que los procesos
metablicos, en los seres humanos o en cualquier otro organismo, se desarrollaban por pasos.
Propusieron que cada paso estaba controlado por una enzima en particular y que sta, a su vez, era el
producto de un gen particular. Esto se concret en el concepto un gen-una enzima (o protena).

En estos trastornos una mutacin determina la falla de una enzima. La alteracin gnica puede
causar el dficit enzimtico de varias maneras: a) la protena no se produce, se produce truncada
(cortada) o se produce en cantidades mnimas, lo que puede ocurrir como resultado de la emergencia
de un codn de terminacin muy cerca del principio de la regin codificante; o como consecuencia de
un defecto de corte y empalme debido a la prdida de las seales normales de empalme; o a causa de
la inestabilidad del ARN transcripto o de la propia protena y b) la enzima se produce pero est
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alterada; su actividad funcional es menor o nula como consecuencia de defectos estructurales de la

protena que disminuye su afinidad por el sustrato, o directamente reducen su actividad cataltica
modificando el dentro activo de la enzima.

En cada paso de un camino metablico en el que participa una enzima, las mutaciones de sta
pueden determinar una enfermedad (adems de un polimorfismo). El desarrollo de la enfermedad
puede acontecer por diferentes mecanismos:

1. AUSENCIA DEL PRODUCTO: al no existir la enzima o ser sta defectuosa la va metablica

se bloquea, y ya no habr producto final de la misma. por ejemplo, el albinismo, donde hay
dficit de melanina por ausencia de la enzima tirosinasa.

tirosinasa

Tirosina 3,hidroxi- melanina

fenilalanina

2. ACUMULACIN DE SUSTRATO: en este caso, al no darse la reaccin, se acumula el sustrato

el cual puede se txico para el cuerpo y producir manifestaciones clnicas. por ejemplo, la
galactosemia, donde la acumulacin de galactosa causa dao heptico y neurolgico.

Galactosa
Galactosa 1- 1fosfato UDP
fosfato Glucosa 1-
transferasa
fosfato
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3. FORMACIN DE COMPUESTOS ALTERNOS QUE SON TXICOS: cuando la enzima no est

presente, puede ser la ruta metablica tome una derivacin anormal, lo que lleva a la
formacin de productos alternos que son txicos y causan enfermedad

Fenilalanina
hidoxilasa
Feniletanolamina
fenilalanina
tirosina
cido fenilpirvico

4. RUPTURA DE UN MECANISMO REGULADOR DEL METABOLISMO: lo que causa de la

alteracin de las cantidades de productos, como en el caso de la hipercolesterolemia familiar

QUE SIGNOS Y SNTOMAS CLNICOS PUEDES SUGERIR EIM?

Los EIM no tienen sntomas especficos, y depende de la edad y los tejidos que estn afectados.
Acontinuacin, revisaremos por edades los sntomas o signos que podran sugerir EIM.

neonato -sepsis que no responde a antibiticos

-previamente sano que luego desarrolla encefalopata y convulsiones.
-vmitos
-taquipnea sin enfermedad respiratoria
-cetosis
-piel ms clara que la de sus padres
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- Arritmias o insuficiencia cardaca sin defecto anatmica

Retraso psicomotor
Edad preescolar
Hipotona
Autismo
Ataxia
hepatoesplenomegalia

sntomas extrapiramidales
En adolescencia
deterioro mental
convulsiones
ataxia
signos psiquitricos
sordera
intolerancia al ejercicio
hepatoesplenomegalia
intolerancia a alimentos especficos

QUE EXMENES DE LABORATORIO PUEDO REALIZAR, CUANDO SOSPECHO EIM?

Cuando tenemos un paciente, con sntomas que no han podido ser explicados por
infecciones, defectos anatmicos, hipoxia, etc.; como convulsiones que no ceden al
tratamiento, retardo en el crecimiento, vmitos o intolerancia a ciertos alimentos, llanto
anormal en los bebes, caractersticas fenotpicas (color del cabello, pigmento de la piel),
debemos sospechar una alteracin congnita del metabolismo, ya que este es el primer
paso para estudiarlo.

Existen tres niveles de diagnstico:

- A nivel bioqumico, en muestras de suero, plasma, LCR o sangre.

- A nivel enzimtico, en leucocitos, eritrocitos, fibroblastos, msculo, tejidos.

- A nivel gentico, que tambin se realiza a nivel celular.

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Como el objetivo de este documento es que relaciones lo que conocen de

bioqumica con las patologas que derivan de la ausencia o defecto de una enzima, no el
aspecto clnico, mencionaremos las pruebas bioqumicas y en el laboratorio conoceremos
algunas pruebas genticas. El protocolo bioqumico inicial, es para todo mdico, que va
ms alla de lo aparente, y quiere orientar adecuadamente el diagnstico de su paciente.
Tomando en cuenta que las pruebas a nivel enzimtico y gentico necesitan equipo y
personal capacitado, lo que presentamos en cuadro a continuacin, ser nuestro punto de
partida

Marcadores Bioqumicos Iniciales

ORINA Olor

Color

Cuerpos Cetnicos

pH

Sustancias reductoras (clinitest)

Cetocidos

Sulfitos

Reaccin de brandt

SANGRE Hemograma

Electrolitos

Gasometra (Anin Gap)

Glucosa
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Calcio

cido rico

Pruebas Hepticas (transaminasas, fosfatasa alcalina,

bilirrubinas, albmina)

Pruebas de Coagulacin

Amonio

cidos lctico y pirvico

b-hidroxibutirato, acetoacetato
Cuadro No. 1. Marcadores bioqumicos tilies el diagnstico y seguimiento de EIM
Fuente: http://www.gastroinf.es/sites/default/files/files/SecciNutri/ENFOQUE.pdf

BIOQUMICAMENTE, COMO PODEMOS TRATAR ESTOS TRASTORNOS?

Si analizamos, la patogenia de los trastornos, el tratamiento debiera incluir:

o Nutricin, es decir elimina el aminocido o compuesto que no est

siendo procesado.
o Reposicin de la enzima faltante, lo cual ya se hace con algunas
enfermedades.
o Corregir las alteraciones bioqumicas (acidosis, hiperamonemia,
hipoglicemia)
o Tratamiento de soporte.

GLOSARIO
FENOTIPO: al conjunto de caracteres
ENFERMEDAD MONOGNICA: son
morfolgicos, funcionales, bioqumicos,
aquellas producidas por alteraciones en
conductuales, etc., que presenta un ser
la secuencia de ADN de un solo gen.
vivo.
MUTACIN: alteracin heredable o un
cambio en el material gentica. Las
mutaciones dirigen la evolucin pero
pueden ser tambin patognicas.

GENOTIPO: es el conjunto de genes que

presenta un individuo.
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Actividad. Complete el glosario, con la siguientes palabras:

cromosoma, autosmoco dominante y recesivo, herencia ligada
a cromosoma x, gen, tamiz neonatal, marcadores bioqumicos,
acidemias orgnicas, albinismo, fenilcetonuria, galactosemia,
hipercolestolemia familiar, aciduria succnica.

RESUMEN

Los EIM, son enfermedades infrecuentes; sin embargo las tenemos que tener
presente, porque siempre tendremos pacientes con signos y sntomas que no encajan en
alguna patologa en particular, y que si los analizamos, sin importar la edad, podramos
diagnosticar un trastorno metablico. Recordando las vas metablicas de carbohidratos,
protenas y lpidos, sntesis de porfirnas, sntesis hormonas (temas que ya hemos revisado)
sabemos ahora que pueden presentarse enfermedades al haber una mutacin
enzimtica, esta no se va sintetizar o se forma defectuosa, lo que lleva al bloqueo de la
va, con la acumulacin del sustrato, o la ausencia del producto o la sntesis de un
producto alterno txico. Por lo que los invitamos a que como estudiantes, logren alcanzar
los objetivos de este documento y del rea de bioqumica para poder aplicarlas en su
prctica mdica.

AUTOEVALUACIN

1. Que son Errores Innatos del Metabolismo?

2. Explique los mecanismos bioqumicos por los que causa enfermedad, los EIM.
3. En las alteraciones enzimticas del metabolismo de la urea, que marcador
bioqumico encontrara elevado del cuadro No 1.
(Los invito ver el siguiente video parte 1
http://www.youtube.com/watch?v=6xJ4fbtDhBg
parte
2.http://www.youtube.com/watch?NR=1&feature=endscreen&v=mlJlPKU7YnU )
4. En un paciente con dficit de la glucgeno fosforilasa (glucogenosis), como
encontrara la glucosa sangunea?
5. Cules son los tres niveles de las pruebas diagnsticas utilizadas en pacientes con
EIM?
6. En un paciente con galactosemia, analizando bioqumicamente el tratamiento, que
retirara de su dieta:
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LECTURAS RECOMENDADAS

1. Turnpenny, Peter y Ellard Sian. EMERY ELEMENTOS DE GENETICA MDICA. 13

Edicin.
Editorial ELSEVIER. Barcelona Espaa 2009.
2. Sarafoglou, K. PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY AND INBORN ERRORS OF
METABOLISM.
Editorial McGraw Hill, USA 2009.
3. Karp, Gerald. BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR. 4ta edicin. Editorial McGraw-
Hill. USA
4. Baynes, John W. Et al. BIOQUIMICA MDICA. 3da Edicin. Editorial Elsevier
Mosby.
Barcelona, Espaa 2011.
5. Miana Vitoria, et. al., Errores innnatos del metabolismo intermediario. ACTA DE
PEDITRICA ESPAOLA, 2013; 71 (12): 47-53.

PAGINAS WEB RECOMENDADAS

- http://www.actapediatrica.com/secciones/nutricion-infantil/item/820-errores-
innatos-del-metabolismo-intermediario-propuesta-de-gu%C3%ADa-
diagn%C3%B3stica-de-urgencias-en-un-hospital-comarcal.html
- http://www.guiametabolica.org/noticia-articulo/xii-congreso-internacional-de-
errores-congenitos-del-metabolismo-iciem-2013?enfermedad=9
- http://www.gastroinf.es/sites/default/files/files/SecciNutri/ENFOQUE.pdf