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ACTUALIZACIN

PUNTOS CLAVE

Artritis reumatoide (I). Concepto. La artritis reumatoide (AR) es una

enfermedad inflamatoria y sistmica que, aunque
Etiopatogenia se caracteriza fundamentalmente por provocar
inflamacin crnica y deterioro progresivo de las
articulaciones diartrodiales, puede ocasionar
R. Garca de Vicua Pinedo y A. Ortiz Garca manifestaciones extraarticulares y comorbilidad
Servicio de Reumatologa. Hospital Universitario de la Princesa. Universidad asociada.
Autnoma de Madrid. Madrid.
Epidemiologa. Es una enfermedad de distribucin
universal, con una prevalencia del 0,3 - 1,2%
(en nuestro pas, 0,5%) y una incidencia
anual de 0,03%. Produce discapacidad,
disminucin de la calidad de vida de la esperanza
Concepto de vida y un aumento de la mortalidad en
los pacientes que la padecen, con tasas
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria y de mortalidad estandarizada entre 1 y 2.
sistmica que se caracteriza por provocar inflamacin crnica
y deterioro progresivo de las articulaciones diartrodiales. Sin Etiopatogenia. La etiologa de la AR sigue
embargo, en casi un tercio de los pacientes la enfermedad siendo desconocida. Las teoras ms recientes
puede afectar a otros rganos de la economa, dando lugar a sugieren que, en un husped susceptible, la
las manifestaciones extraarticulares. Los pacientes que pade- inflamacin sinovial puede ser iniciada por
cen AR sufren, adems, comorbilidades (enfermedad cardio- mecanismos no antgeno especficos
vascular, neoplasias, infecciones, osteoporosis y enfermedad de la inmunidad innata que, posteriormente
gastrointestinal) con mayor frecuencia que la poblacin ge- derivaran en respuestas autoinmunes de
neral. la inmunidad adaptativa, mantenida por
autoantgenos articulares o sistmicos.
Mecanismos perpetuadores.
La clula T activada interacciona con otras
Epidemiologa clulas a travs de la produccin de
citocinas Th1 y de la expresin de molculas
Prevalencia de adhesin y coestimuladoras. El resultado
es la produccin predominante de citocinas
Dado que la AR es una enfermedad crnica, la prevalencia proinflamatorias y quimiocinas que orquestan
acumulada, que contabiliza tanto enfermos con actividad mltiples interacciones entre el endotelio,
como en remisin, as como aqullos que no cumplen todos las clulas infiltrantes (macrfagos, linfocitos T
los criterios necesarios para su clasificacin en el momento y B), las clulas residentes (sinoviocitos tipo
de la valoracin, es la medida ms adecuada para evaluar la fibroblasto y macrofgicos) y la matriz
frecuencia real de la misma. La AR es una enfermedad de extracelular. Estas interacciones desencadenan
distribucin universal, cuya prevalencia general oscila entre mltiples respuestas celulares que
el 0,3 y el 1,2%, es mayor en mujeres que en hombres (2-3:1) mantienen los mecanismos efectores.
y en poblaciones urbanas que en rurales1. Las prevalencias Mecanismos efectores. La neovascularizacin
ms altas, por encima del 1,2%, se detectan en algunas tribus y los defectos en la apoptosis permiten
de indios americanos (chipewa, yakima y pima) y en gru- la hiperplasia de sinoviocitos activados
pos de esquimales, y las ms bajas se han descrito en pases (formacin del pannus) que, a travs de la
africanos y asiticos. Entre los estudios ms recientes cabe produccin de metaloproteasas, invaden el
destacar los llevados a cabo en Estados Unidos, que estiman cartlago y el hueso. La accin de factores
una prevalencia de la enfermedad del 1%, y el estudio EPI- solubles y de interacciones celulares
SER, llevado a cabo en Espaa entre 1998 y 1999, que esti- a travs del sistema RANK/RANKL/OPG
m una prevalencia acumulada de la AR en nuestro pas del determina la activacin de los
osteoclastos responsables de
0,5% en la poblacin mayor de 20 aos, con un intervalo de
la reabsorcin sea
confianza del 95% de 0,2 a 0,8)2. Esto supone que, en el mo-
mento actual, 150.504 (60.202 240.807) personas estaran
afectadas por la enfermedad en nuestro pas.

11 Medicine 2005; 9(28): 1805-1814 1805

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

Incidencia (Estudio de la morbilidad y expresin clnica de la AR), de-

mostr que en Espaa el 37% de los pacientes que padecen
AR tienen una dificultad de moderada a intensa para la rea-
Es difcil llevar a cabo los estudios de incidencia, ya que para
lizacin de su trabajo habitual, y un 19% padecen una inca-
su determinacin es necesario el establecimiento de regis-
pacidad grave, con necesidad de la ayuda de otra persona
tros. Dentro de los disponibles en el momento actual, el ms
para cualquier actividad.
importante es el Norfolk Arthritis Register que incluye ms de
La discapacidad lleva implcita la imposibilidad para la
400.000 personas en el Reino Unido y que ha estimado una
realizacin del trabajo habitual y, tras 10 aos de evolucin
incidencia anual para la AR de 36 casos por cada 100.000 ha-
de la enfermedad, el 50% de los pacientes es incapaz de lle-
bitantes en mujeres y 14 casos por cada 100.000 habitantes
var a cabo un trabajo a tiempo completo. As, la AR oca-
en varones, es decir, menos de 0,5 nuevos casos por cada
siona en Espaa el 0,7% de las incapacidades permanentes
1.000 personas y ao3. En general, la incidencia anual de AR
totales, el 1,7% de las incapacidades absolutas y el 4,9% de
en poblaciones blancas europeas y americanas es de aproxi-
las grandes invalideces8. Desde el punto de vista econmi-
madamente el 0,03%, aunque algunos estudios en las ltimas
co, la AR es la segunda enfermedad reumtica que origina
dcadas han mostrado disminucin en la incidencia1.
un mayor gasto econmico tras la artrosis, y consume el
30% de los gastos hospitalarios ocasionados por los proce-
sos msculo-esquelticos9. Los pacientes con AR conllevan
Mortalidad el triple coste de atencin mdica, doble tasa de hospitali-
zacin y cuatro veces ms visitas mdicas que los controles
Aunque clsicamente la AR fue considerada una enferme-
apareados10.
dad benigna, distintos estudios han demostrado una dismi-
El gran impacto que produce la AR, tanto individual
nucin de la esperanza de vida y un aumento del riesgo de
como social, justifica los recursos humanos y materiales em-
mortalidad en los pacientes que la padecen. La mayora de
pleados para disear estrategias teraputicas ms eficaces,
los estudios publicados describen tasas de mortalidad es-
que necesariamente han de basarse en un mejor conocimien-
tandarizadas entre 1 y 24. Algunos autores han apuntado
to de los mecanismos patognicos de la enfermedad.
que este exceso de mortalidad no se ha modificado en los
ltimos 40 aos a pesar de las nuevas modalidades de diag-
nstico y tratamiento5, aunque se espera un cambio prxi-
mo en esta tendencia. Respecto a la esperanza de vida, un Anatoma patolgica
trabajo clsico describi hace ya 20 aos, cmo los enfer-
mos con AR en estadio funcional avanzado tienen una ex- Para comprender los progresivos cambios morfolgicos e
pectativa de vida similar a la de los enfermos con enferme- histolgicos en la articulacin de la AR establecida es til re-
dad de Hodgkin en estadio II III o con enfermedad pasar brevemente la histologa de la articulacin sinovial
coronaria de tres vasos6. normal (fig. 1). La membrana sinovial recubre las articula-
Las causas de mortalidad de los pacientes con AR son ciones diartrodiales y se inserta en el hueso en la zona que li-
fundamentalmente: enfermedad cardiovascular, infecciones, mita con el cartlago articular. Presenta una monocapa de si-
neoplasias malignas y patologa gastrointestinal. La actividad noviocitos en la capa ntima sin apenas vasos y un espacio
de la enfermedad, el dao articular avanzado y la incapacidad subsinovial de estroma conjuntivo con escasas clulas. En las
laboral se asocian a este exceso de mortalidad, pero el prin- etapas tempranas de la enfermedad, se produce un aumento
cipal predictor de muerte es el gra-
do de capacidad funcional medido
mediante el HAQ (Health Assess-
ment Questionnaire)7. Otros facto-
res asociados en menor grado son:
seropositividad, presencia de ma-
nifestaciones extraarticulares, sexo
femenino, nivel socioeconmico
bajo, edad de inicio extrema y es-
colaridad baja.

Impacto socioeconmico

Adems del aumento de la mortali-

dad, la AR, a corto y largo plazo,
conduce a la discapacidad y la dis-
minucin de la calidad de vida, lo
que revierte directamente en el Fig. 1. Estructura de una articulacin normal con todos sus componentes y cambios anatomopatolgicos ma-
croscpicos que experimenta en fases avanzadas de la enfermedad.
coste social. El estudio EMECAR

1806 Medicine 2005; 9(28): 1805-1814 12

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de nuevos vasos (neoangiognesis) con activacin y transfor-
macin del endotelio en vnulas de endotelio alto, que a tra-
vs de la expresin y aumento de determinadas molculas de
adhesin recluta clulas desde el torrente sanguneo11. Los
neutrfilos transmigran hasta el lquido sinovial y apenas son
detectados en el espacio subsinovial, salvo en etapas muy
tempranas. El espacio subsinovial sufre una infiltracin pro-
minente por linfocitos T, fundamentalmente CD4+ con fe-
notipo activado, clulas B, monocitos y clulas plasmticas.
Ayudada por la neovascularizacin, la capa bordeante sufre
hipertrofia e hiperplasia de sinoviocitos que, con el progreso
de la enfermedad, va a dar lugar al cambio histolgico ms
caracterstico de la AR: la formacin de un tejido de gra-
nulacin, invasivo, altamente vascularizado, denominado
pannus. Este tejido est compuesto fundamentalmente por
sinoviocitos y macrfagos activados, que a travs de la pro-
duccin de enzimas proteolticas (metaloproteasas, [MMP]),
invaden el cartlago. Los condrocitos activados producen a
su vez MMP que degradan la matriz cartilaginosa. La pro-
gresiva destruccin del cartlago da lugar al pinzamiento del
espacio articular. La invasin del pannus en el hueso, que co-
mienza en la zona de unin a la sinovial, da lugar a las ero-
siones seas, y acaba destruyendo el hueso subcondral, la
cpsula, tendones y ligamentos (fig. 1).
Etiopatogenia
Desde su descripcin como entidad nosolgica hace ms de
100 aos, y pese a los grandes avances alcanzados en las lti-
mas dcadas sobre los mecanismos moleculares, celulares y
genticos que mantienen una respuesta inflamatoria inade-
cuada en la AR12-14, la causa que los desencadena sigue sien-
do desconocida.
Factores iniciadores
Hiptesis clsica: la bsqueda del antgeno
La teora patognica ms aceptada hasta hace pocos aos si-
tuaba el origen de la enfermedad en la activacin de clulas T
CD4+ por un antgeno o antgenos desconocidos, pre-
sentados al receptor de la clula T (RCT) por determinadas
molculas de HLA de clase II en clulas presentadoras de an-
tgeno (CPA), en un husped genticamente susceptible. Este
antgeno iniciador podra ser exgeno como una protena
vrica o bacteriana, pero la continuacin de la respuesta in-
mune, an en el caso de que el agente infeccioso hubiera sido
eliminado, podra ser perpetuada por antgenos presentes en
la propia articulacin (colgeno tipo II, protenas de mem-
brana de condrocitos, etc.) al ser errneamente reconocidos
como heterlogos y dando lugar a una respuesta autoinmu-
ne15. Adicionalmente, antgenos sistmicos, ampliamente ex-
presados, generan una respuesta de autoanticuerpos, cuya de-
teccin en suero los convierte en marcadores serolgicos de
la enfermedad, como el factor reumatoide o los anticuerpos
anti-pptido citrulinado cclico15. En la tabla 1 se recogen al-
gunos de los mltiples antgenos candidatos a ser reconocidos
especficamente por las clulas T en la AR.
13
ARTRITIS REUMATOIDE (I). ETIOPATOGENIA
TABLA 1
Antgenos candidatos para respuesta celular T especfica en la artritis
reumatoide
Autoantgenos articulares
Colgeno tipo II
Protena p205
Agrecan y otras protenas del cartlago
Autoantgenos sistmicos
Regin Fc de inmunoglobulina G (factor reumatoide)
Filagrina (pptidos citrulinados)
Protena p68
Ribonucleoprotenas heterogneas nucleares
Glucosa 6 fosfato isomerasa
Pptidos antignicos de agentes infecciosos
Glucoprotena110 del virus Epstein Barr
Protenas de Mycoplasma
Protenas Heat shock de micobacterias
Factores genticos
Una de las primeras observaciones que sugirieron que va-
riantes genticas podan influenciar la susceptibilidad a la AR
fue la observacin de la agregacin familiar de la enferme-
dad. El 10% de los pacientes con AR tienen un familiar de
primer grado que sufre la enfermedad, y en poblaciones no
endogmicas se constat que el 15% de los gemelos univite-
linos padecan la enfermedad. En los ltimos aos, y gracias
al progreso alcanzado para completar el estudio del genoma
humano, se han llevado a cabo mltiples investigaciones para
identificar posibles marcadores genticos en la AR13,16. Pese
a este progreso, slo un gen ha podido ser inequvocamente
asociado a la susceptibilidad y gravedad de la enfermedad
y corresponde al locus del complejo mayor de histocompati-
bilidad (CMH) o HLA de clase II.
En 1970, algunos investigadores observaron que los pa-
cientes con AR del norte de Europa presentaban una preva-
lencia aumentada del gen de HLA de clase II, DR4, mientras
que en pases del sur de Europa DR1 era el haplotipo predo-
minante. Sin embargo, slo algunos subtipos especficos de
DR4 y DR1, DRB1*0401 (Dw4), DRB1*0404 y *0408
(Dw14), y DRB1*0405 (Dw15), se asociaban con susceptibi-
lidad o gravedad de la enfermedad. La bsqueda de una se-
cuencia comn entre los diferentes alelos de DRB1 que se
asociaban a AR condujo a la identificacin de una secuencia
conservada de aminocidos en la tercera regin hiperva-
riable, codificada por las cadenas 1 de DR4 o DR1. Esta
secuencia, llamada eptopo compartido, se localiza en los
bucles helicoidales situados en la parte superior de la hen-
didura que forma la molcula HLA DR para su unin al
antgeno. La unin y presentacin selectiva de un pptido es-
pecfico a los linfocitos CD4+, por una determinada confor-
macin de la hendidura en determinados alelos HLA DR,
condujo a la hiptesis que defiende la asociacin entre epto-
po compartido y susceptibilidad a AR, o su asociacin con
formas ms graves17. Sin embargo, no todos los pacientes con
AR presentan estos alelos, y recientemente se han descrito
alelos HLADQ que podran predisponer a AR, mientras que
otros DRB1 podran ser protectores16. Por lo tanto, debe ha-
ber otros factores ambientales y genticos, incluyendo genes
fuera del locus HLA e incluso de la lnea germinal, que con-
tribuyan a la susceptibilidad y gravedad de la enfermedad16.
Variantes allicas de otros genes en el locus del factor de ne-
crosis tumoral alfa (TNF) o en los genes que codifican
otras citocinas y sus receptores son candidatos para ser iden-
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

tificados como factores de riesgo de enfermedad grave o ero- plasma, peptidoglicano, lipopolisacrido, secuencias de doble
siva, pero no hay suficientes datos actualmente para corro- cadena de cidos nucleicos, etc.) o ligandos endgenos como
borarlo. productos de degradacin de la matriz extracelular19. De esta
forma, adems de los macrfagos y clulas dendrticas, los fi-
Hiptesis alternativa: inmunidad innata broblastos sinoviales, a travs de TLR o de otros PRR, po-
Esta hiptesis plantea que el inicio de la inflamacin sinovial dran ser inicialmente activados por una infeccin o por otro
es producido por mecanismos no antgeno especficos, que tipo de dao tisular que inducira la expresin de citocinas y
posteriormente derivan en respuestas autoinmunes de la in- quimiocinas, dando lugar a la atraccin de clulas inmunes a
munidad adaptativa. El sistema de la inmunidad innata fun- la sinovial y desencadenando los mecanismos de dao tisu-
ciona en las barreras mucosas para mediar la respuesta inicial lar18. En la figura 2 se expone un modelo propuesto para ex-
del husped frente a microorganismos u otros agentes no- plicar el inicio y, posiblemente, la perpetuacin de la enfer-
civos externos, e induce una activacin diferencial de la res- medad, segn esta hiptesis patognica.
puesta inmune especfica para diferentes patgenos. Las
clulas dendrticas, macrfagos y sinoviocitos son las princi-
pales clulas del sistema inmune innato capaces de unir Factores perpetuadores
materiales a travs de receptores no antgeno especficos, los
llamados receptores de reconocimiento de patrones (pattern Clulas T
recognition receptors, [PRR])18. Estos receptores, que recono- Tras el inicio de la sinovitis por mecanismos posiblemente
cen ciertas estructuras moleculares asociadas a patgenos, no antgeno especficos, la clula T activada adquiere un pro-
permiten discriminar lo propio frente a lo ajeno y me- tagonismo fundamental en los mecanismos perpetuadores de
dian diferentes vas de sealizacin que resultan en la pro- la AR20-22.
duccin de citocinas proinflamatorias y en la expresin de Las clulas T que se acumulan en la sinovial reumatoide
genes antimicrobianos. La familia mejor conocida de PRR presentan un fenotipo activado (HLA II, CD69+), y de me-
son los llamados toll-like receptors (TLR), codificados por ge- moria (CD45RO+), en contraposicin a la preponderancia
nes de la lnea germinal, y que pueden reconocer ligandos de clulas T vrgenes (CD45RA+) en la poblacin de sangre
exgenos en patgenos (lipoprotenas bacterianas o de Myco- perifrica11. El fenotipo de memoria, que implica la diferen-
ciacin tras el contacto con el ant-
geno, se acompaa de la expresin
de molculas de adhesin que les
confieren ventajas adicionales para
la migracin al tejido inflamado a
travs de la unin al endotelio y
posteriormente favorecen las inte-
racciones con la matriz extracelu-
lar o las clulas residentes11. En la
figura 3 se recoge un esquema pa-
tognico que muestra la compleji-
dad de las interacciones clula-c-
lula en el microambiente sinovial,
junto a los mltiples factores regu-
ladores que intervienen en la per-
petuacin del proceso inflamatorio

Molculas de adhesin
Las bases moleculares que permi-
ten estas interacciones estn me-
diadas fundamentalmente por in-
tegrinas 1 y 2 en los leucocitos
mononucleares (fundamentalmente
VLA-4, LFA-1, MAC-1) y selec-
Fig. 2. Hiptesis patognica que explicara el inicio de la artritis reumatoide por mecanismos antgeno-in- tinas (selectina E, selectina L) y
dependientes iniciados por la inmunidad innata. El sinoviocito tipo fibroblasto, al igual que las clulas den-
drticas o los macrfagos, reconocera ligandos tanto exgenos como endgenos a travs de los toll-like re- molculas de la superfamilia de
ceptors o de otros receptores de reconocimiento de patrones. Esto dara lugar a la activacin celular, las inmunoglobulinas (ICAM-1,
induciendo seales intracelulares que resultan en la produccin de metaloproteasas o molculas de adhe- ICAM-2, VCAM-1) en el endote-
sin y favoreciendo una respuesta de citocinas fundamentalmente Th1. De esta forma se deriva una res-
puesta immune especfica, que puede estar mantenida por antgenos intraarticulares, y a travs de la que se lio activado o en clulas efectoras
perpetan los mecanismos de destruccin articular. La exposicin de fragmentos de degradacin de la ma- (macrfagos y sinoviocitos)23,24.
triz, como resultado de la accin de metaloproteasas, supondra una nueva fuente de estmulos para las c- Las integrinas 1 permiten adems
lulas de la inmunidad innata. Modificada de Seibl R18.
HLA: antgenos de histocompatibilidad
la interaccin de los leucocitos
con la matriz extracelular (fibro-

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ARTRITIS REUMATOIDE (I). ETIOPATOGENIA

miento y diferenciacin, induccin

de genes de citocinas, de MMP o de
molculas de adhesin o coestimu-
ladoras25.

Coestimulacin
Este fenmeno es uno de los as-
pectos ms importantes en la acti-
vacin T durante la respuesta in-
mune de la AR. La interaccin de
la clula T con CPA (u otras clu-
las) puede estar modulada por la
expresin de diferentes molculas
de superficie y por la secrecin de
citocinas por parte de ambas clu-
las22. La combinacin de estas se-
ales puede conducir a la activa-
cin o la tolerancia de la clula T,
y puede determinar el fenotipo de
una clula T hacia clula efecto-
ra. La activacin de las clulas T
vrgenes requiere dos seales26.
La primera viene dada por el RCT
que reconoce el complejo antge-
Fig 3. Representacin esquemtica del microambiente sinovial en la artritis reumatoide, que muestra los no/CMH en la superficie de las
principales mecanismos perpetuadores de la inflamacin y el papel central de las citocinas en su regula- CPA. Si no tiene lugar una segun-
cin. Las mltiples interacciones clula-clula y clula matriz-extracelular resultan en varios desequilibrios
que favorecen a los factores proinflamatorios, proangiognicos y proteolticos que finalmente llevan a la da seal coestimuladora, se produ-
destruccin articular. MMP: metaloproteasas; TIMP: inhibidores tisulares de metaloproteasas; IL: interleu- ce anergia (refractariedad o no res-
cina; TNF: factor de necrosis tumoral alfa; GMCSF: factor estimulante de colonias glanulocticas y monoc- puesta a la activacin) o la muerte
ticas; CPA: clulas presentadoras de antgeno.
por apoptosis de la clula T. Este
mecanismo parece importante en los
fenmenos de tolerancia T en la pe-
nectina, laminina, colgeno). La regulacin de la expresin y riferia durante la vigilancia inmunolgica homeosttica. La se-
funcin de estos receptores de adhesin est altamente regu- gunda seal coestimuladora viene dada por la unin de CD28
lada por diversos factores: citocinas proinflamatorias (TNF, en la superficie de la clula T, a B7.1 (CD80) o B7.2 (CD86) en
interleucina 1 [IL-1]) quimiocinas, factores quimiotcticos la CPA. La sealizacin a travs de CD28 promueve la super-
(factores del complemento, agregados de inmunocomplejos vivencia, activacin y proliferacin de la clula T, e induce la ex-
unidos a C1q), endotoxina, y por el estado de activacin o di- presin en su membrana de CD40L, que a su vez interacciona
ferenciacin de las clulas que los expresan, como hemos vis- con CD40 en la CPA26. Esta interaccin produce una amplifi-
24
to en los linfocitos T . Los leucocitos, que en condiciones cacin de seal que resulta en el aumento de expresin de mo-
homeostticas circulan como clulas no adherentes por el tor- lculas del CMH, y B7 en la CPA, y promueve la liberacin por
rrente sanguneo, son atrados por el endotelio activado en los sta de citocinas y otros mediadores inflamatorios. Existen otros
lugares de inflamacin e interaccionan con las selectinas de las pares ligando/receptor coestimuladores como CD2/LFA-3,
clulas endoteliales. Esta interaccin, mediada en los linfoci- LFA1/ICAM-1, CD69/ligando desconocido, con capacidad
tos y monocitos por VLA-4 y en neutrfilos por la selectina L, para trasmitir seales intracelulares y desencadenar funciones
obliga a la clula a detenerse y rodar sobre el endotelio, don- efectoras tanto en la clula T como en las clulas con las que in-
de son accesibles a factores quimiotcticos y quimiocinas que teracciona27.
activan las integrinas leucocitarias (VLA-4, LFA-1, Mac-1). En el caso de las clulas B, la interaccin de CD40L en
La adhesin firme de estas integrinas a molculas endoteliales las clulas T activadas con CD40 de linfocitos B propor-
de la familia de las inmunoglobulinas (ICAM-1, VCAM-1) se ciona seales coestimuladoras a la clula B que induce su
sigue finalmente de la transmigracin a travs del endotelio en proliferacin y la formacin de centros germinales. Esta in-
la que participan adems otras molculas. Aparte del recluta- teraccin, junto con la mediada por CD28/B7, en los centros
miento eficaz y no-antgeno especifico de las clulas infiltran- germinales, conduce a la maduracin de clulas B con ex-
tes, las molculas de adhesin pueden mediar interac- pansin clonal de alta afinidad, diferenciacin a clulas B de
ciones entre monocitos y linfocitos T con otras clulas memoria y a clulas plasmticas que finalmente producen in-
(macrfagos, sinoviocitos, osteoclastos) y con la matriz munoglobulinas.
extracelular. Muchas de estas molculas pueden mediar trans- Tras 2-3 das de activacin, las clulas T producen
misin de seales intracelulares que darn lugar a respuestas CTLA4 que interacciona con CD80 y CD86 trasmitiendo
celulares muy diferentes: cambios en la supervivencia, creci- una seal negativa a la clula T para frenar la respuesta in-

15 Medicine 2005; 9(28): 1805-1814 1809

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)
mune al antgeno desencadenante. La importancia de la co-
estimulacin en la respuesta inmune de la AR se ha consta-
tado en ensayos clnicos de pacientes con AR en los que una
molcula de fusin, CTLA4Ig, diseada para competir con
la va molecular CD28/B7 se ha mostrado eficaz en el con-
trol de la enfermedad y en la mejora de la calidad de vida de
los pacientes28. En este sentido, existen evidencias de que va-
rias molculas coestimuladoras estn expresadas en exceso en
la sinovial reumatoide, por lo que la activacin T podra te-
ner lugar sin la presencia de un antgeno especfico, y la au-
toperpetuacin de ciclos de clulas T activadas podra ser su-
ficiente para mantener la respuesta autoinmune.
Clulas B
La contribucin de las clulas B a la patogenia de la AR se
sustent clsicamente por los hallazgos de activacin poli-
clonal B y la produccin de autoanticuerpos como el factor
reumatoide. Actualmente existen nuevas evidencias que han
reforzado el inters de las clulas B en la enfermedad, y una
de las ms importantes es el xito de un tratamiento deple-
cionante de clulas B con un anticuerpo monoclonal dirigi-
do frente a la molcula CD2029. Hoy sabemos que las clu-
las B pueden funcionar como CPA y esto conlleva una mayor
activacin de las clulas T con la subsiguiente produccin de
citocinas proinflamatorias como el TNF. La cooperacin
T-B, que est aumentada en la sinovial, activara tambin a
las clulas B que secretan tanto citocinas proinflamatorias
(IL-6, TNF) como inmunorreguladoras (IL-10). Asimis-
mo, esta activacin conduce a la maduracin de clulas B y
diferenciacin en clulas plasmticas que producen autoanti-
cuerpos. La unin de estos autoanticuerpos a muchos auto-
antgenos que se localizan en la superficie del cartlago favo-
recera la formacin de inmunocomplejos y la consiguiente
activacin local del complemento. Adems, los autoanticuer-
pos pueden actuar como un estmulo autoperpetuador para
las clulas B y pueden asimismo activar macrfagos.
Apoptosis defectuosa
El mecanismo suicida de la apoptosis, o muerte celular
programada, ha evolucionado en los organismos superiores
para permitir la eliminacin de clulas en condiciones fisio-
lgicas y patolgicas. A travs de los llamados receptores de
muerte celular, la familia de las caspasas inicia y amplifica va-
rias seales de muerte y permite la demolicin selectiva y or-
denada de clulas. Existe una va independiente de caspasas y
dependiente de la mitocondria que puede ser inducida por
ADN daado, frmacos citotxicos o por la supresin de
miembros antiapoptticos de la familia Bcl-2. La superfami-
lia gnica de protenas Bcl-2 contiene miembros con acti-
vidad pro y anti-apopttica y el balance final entre ambos
determina la supervivencia celular en respuesta a mltiples
estmulos dainos o a la activacin de vas de sealizacin. El
desequilibrio en la regulacin de estas vas apoptticas con-
duce a los mecanismos de resistencia a la apoptosis que se ha
observado en macrfagos, fibroblastos, linfocitos, neutrfilos
y osteoclastos en la sinovial reumatoide30. Por otro lado, al-
gunas citocinas abundantes en la sinovial reumatoide pueden
activar vas de sealizacin que prolongan la supervivencia
de los sinoviocitos y contribuyen a su proliferacin, y la mu-
1810 Medicine 2005; 9(28): 1805-1814
tacin de ciertas protenas puede hacerlos resistentes a la
apoptosis30.
Citocinas
Las citocinas son mediadores peptdicos de bajo peso mole-
cular que establecen comunicaciones entre clulas y pueden
actuar dentro de una clula (comunicacin intracrina), sobre
la misma clula que la produce una vez secretada (autocrina),
o sobre otras clulas a distancia. Las nuevas tcnicas molecu-
lares que han permitido el anlisis de citocinas en el lquido
y tejido sinovial de la AR han descrito niveles elevados de
citocinas de origen monocito/macrofgico (TNF-, IL-1,
IL-15) y de origen fibroblstico (IL-6, TGF- y GM-CSF),
siendo mucho menores los niveles de citocinas de origen lin-
focitario (IL-2 e IFN-)12 (tabla 2). Sin embargo, la produc-
cin de citocinas proinflamatorias por los macrfagos se ini-
cia por contactos intercelulares con clulas T activadas o por
el estmulo de citocinas derivadas de ellas27.
Las citocinas especficas de clulas T que estn involu-
cradas en la inmunidad especfica se dividen en 2 categoras:
unas implicadas en la respuesta Th1 (T helper) o proinflama-
toria (fundamentalmente IL-2 e IFN-) y otras en la res-
puesta Th2 (fundamentalmente IL-4, IL-5, IL-13)31. La si-
novitis reumatoide se caracteriza, principalmente, y de forma
esquemtica, por una respuesta celular Th-131,32. En las fases
ms iniciales de la perpetuacin de la enfermedad encontra-
mos IL-12, IL-15 e IL-18, que pueden contribuir a la for-
macin de esta respuesta.
La IL-12 es producida por clulas dendrticas y macrfa-
gos durante la respuesta de la inmunidad innata, e induce la
produccin de IFN en clulas natural killer (NK) y clulas
T que conduce al desarrollo de la respuesta Th1.
La IL-15 est presente en altas concentraciones en el l-
quido y tejido sinovial, donde es producida por macrfagos,
sinoviocitos, clulas T, clulas NK y clulas endoteliales.
Tiene capacidad para favorecer la migracin y activacin de
clulas T que, a travs de contactos intercelulares con los
macrfagos, induce en stos la produccin de TNF27. Una
de las molculas ms relevantes, involucradas en este meca-
nismo de produccin de TNF, es el receptor de activacin
temprana CD69, inducido en linfocitos por IL-1533. Los si-
noviocitos tipo fibroblasto estimulados con IL-1 y TNF
producen IL-15, que de forma autocrina estimula su prolife-
racin y los hace resistentes a la apoptosis. Por lo tanto, esta
citocina, a travs de la activacin de clulas T, macrfagos y
sinoviocitos, parece tener un papel fundamental en la perpe-
tuacin de la enfermedad.
La IL-18 (factor inducible por IFN), es un regulador
importante de la respuesta inmune innata y adaptativa, ya
que induce proliferacin, citotoxicidad y produccin de ci-
tocinas por clulas Th1 y NK. La combinacin de IL-12,
IL-15 e IL-18 estimula de forma potente la produccin in
vitro de IFN-, e induce produccin de TNF por los ma-
crfagos. Adems, es producida por sinoviocitos y condroci-
tos en los que induce respuestas catablicas, acta como
factor angiognico y es quimiotctico para linfocitos T.
La IL-17 es otra citocina producida por las clulas T de
memoria con numerosos efectos proinflamatorios que puede
unir los estadios iniciales de perpetuacin con fases ms
16
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ARTRITIS REUMATOIDE (I). ETIOPATOGENIA

TABLA 2
Principales citocinas y quimiocinas presentes en la sinovial reumatoide

Expresin
Citocina Clula productora Acciones
ARNm Protena
Proinflamatorias
TNF- S S Macrfago, linfocito T Hiperplasia de fibroblastos, produccin MMP y PGE2, expresin de molculas de adhesin
en endotelio, induccin de HLA de clase II
IL-1 S S Macrfago Igual a TNF, desmineralizacin
IL-2 S Linfocito T Proliferacin de linfocitos T, activacin de linfocitos B y celulas NK
IL-6 S S Macrfago/STF Inhibicin de metaloproteasas, sntesis de reactantes, aumento de Ig
IL-12 S S Macrfago/clula dendrtica Induccin y maduracin de Th1
IL-15 S S Macrfago/STF Igual a IL-2
IL-17 S S Linfocito T Produccin de IL-6 e IL-8
IL-18 S S Macrfagos, STF, condrocitos Proliferacin y citotoxicidad y quimiotaxis de Th1, produccin de MMP
GM-CSF S S Macrfago/STF Activacin de macrfagos, induccin de HLA de clase II
IFN- S Linfocito T Activacin de NK y macrfagos, induccin de HLA de clase II
Inmunorreguladoras
IL-10 S S Linfocito T/monocito Inhibicin de produccin de citocinas por macrfagos activados, aumento de Ig
TGF- S S Macrfago/STF Reparacin, inhibicin de clulas T
Quimiocinas
IL-8 S S Macrfago/STF Quimiotaxis de neutrfilos y linfocitos T, angiognesis
GRO S S Macrfago/STF Quimiotaxis de neutrfilos, angiognesis, proliferacin de STF
MIP-1 y S S Macrfago/STF Quimiotaxis de monocitos, neutrfilos y linfocitos T
MCP-1 S S Linfocito/macrfago/STF Quimiotaxis de linfocitos T y STF, proliferacin de STF e induccin MMP
SDF-1 S S Macrfagos/STF Quimiotaxis de linfocitos T y STF, proliferacin de STF e induccin MMP, angiognesis
IP-10 S S LinfocitoT, macrfago, endotelio Quimiotaxis de linfocitos, monocitos y STF, proliferacin de STF e induccin MMP
RANTES S S Macrfago/STF Quimiotaxis de linfocitos T y STF, proliferacin de STF e induccin MMP
Mitgenas
FGF S S Angiognesis
PDGF S S Macrfagos, endotelio, plaquetas Hiperplasia y quimiotaxis de fibroblastos y clulas musculares lisas
VEGF S S Macrfagos Angiognesis
IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral alfa; GM-CSF: factor estimulante de colonias granulocticas y monocticas; IFN-: interfern-; TGF-: factor de crecimiento transformador beta;
GRO: growth related oncogene ; MIP-1: macrophage inflammatory protein-1; MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1; ENA-78: epitelial-cell-derived neutrophil-activating peptide 78; SDF-1:
Stromal derived growth factor ; IP-10: Interferon Inducible protein-10; RANTES: regulated upon activation normal T cell expressed and secreted; FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos;
PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; VEGF: vascular endotelial cell growth factor; STF: sinoviocitos tipo fibroblasto; MMP: metaloproteasas.

avanzadas de sinovitis crnica. La IL-15 es un potente in-
ductor de IL-17 en las clulas T y, a travs de sus receptores
en monocitos y sinoviocitos, induce la produccin de MMP
e inhibe la sntesis de protenas en la matriz cartilaginosa.
Adems de su efecto destructor del cartlago, estimula la di-
ferenciacin de osteoclastos para degradar el hueso, e inhibe
su formacin.
En la sinovitis crnica, ya en estadios ms avanzados de
la enfermedad, hay otras citocinas que son fundamentales
en los mecanismos efectores del dao tisular, como la neo-
angiognesis, la induccin de MMP y la destruccin de
hueso.
TNF e IL-1
Hoy podemos afirmar sin duda que el TNF ocupa el vrti-
ce jerrquico en la cascada de las citocinas proinflamatorias de
la AR, por la pltora de efectos antiinflamatorios y catab-
licos que produce, bien de forma directa sobre mltiples
clulas diana, o bien mediante la induccin de otras citoci-
nas (IL-1, IL-6 o IL-8)12. En la AR se presenta en niveles
biolgicos significativamente ms altos que en la artrosis o
en el lupus eritematoso sistmico (LES) y sus niveles en te-
jido se correlacionan con la extensin de la inflamacin y
con las erosiones seas. El xito obtenido por diferentes
frmacos antagonistas del TNF en pacientes con AR, in-
cluso refractarios a otros tratamientos, corrobora su papel
central en la enfermedad. Muchas de sus acciones biolgi-
cas son compartidas por la IL-1, aunque puede variar la
contribucin relativa de cada uno en los diferentes proce-
sos. Estas citocinas son responsables de las manifestaciones
sistmicas de la AR como fiebre, anemia, caquexia, induc-
cin de protenas de fase aguda e, incluso, depresin. El
TNF es ms potente que la IL-1 en la activacin de clu-
las endoteliales y en la produccin de quimiocinas que re-
gulan la migracin de clulas inflamatorias a travs de mo-
lculas de adhesin. Ambas citocinas son los ms potentes
inductores de la destruccin de cartlago y tejidos adyacen-
tes mediante la produccin de MMP y prostaglandina (PG)
E2 (PGE2) en sinoviocitos tipo fibroblasto y condrocitos.
Probablemente este ltimo efecto sea mayor para la IL-1
que, adems, disminuye los procesos de reparacin de la
matriz extracelular. La produccin de PGE2 e IL-6 contri-
buye a la activacin de osteoclastos y a la osteopenia yuxta-
articular de la AR. La IL-1 ejerce un efecto directo sobre
los osteoclastos que reabsorben hueso y el TNF acta so-
bre los precursores para la diferenciacin a osteoclastos
maduros.
La preponderancia en el microambiente sinovial de acti-
vidad de las citocinas proinflamatorias es el resultado de un
desequilibrio con otros factores de efecto antiinflamatorio.
Estos incluyen citocinas (IL-10, TGF, IL-4), receptores so-
lubles de citocinas o antagonistas solubles (IL-1Ra, TNFRs,
IL-6Rs) que en la AR estn, al menos de forma relativa, dis-
minuidos.
Quimiocinas
Las quimiocinas son pptidos de bajo peso molecular con
muy potente actividad quimiotctica y resistentes a la de-
gradacin, que se describieron por su capacidad para atraer
selectivamente subgrupos de leucocitos34. La secrecin de
las quimiocinas inflamatorias se induce tpicamente por ci-
tocinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, TNF, IFN o
lipopolisacrido, y varias de ellas han sido detectadas en el
tejido y en el lquido sinovial de la AR en niveles significa-

17 Medicine 2005; 9(28): 1805-1814 1811

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

tivamente ms elevados que en artrosis35. De las diferentes
familias existentes, las C-C y CXC son las ms representa-
das en la sinovial de la AR (tabla 2), donde son producidas
por clulas infiltrantes y por los sinoviocitos residentes.
Para que la quimiocina sea activa debe estar inmovilizada
en un gradiente slido, y este soporte lo proporcionan glu-
cosaminoglicanos y proteoglicanos en la superficie del en-
dotelio o de otras clulas, o los presentes en la matriz ex-
tracelular. Los efectos biolgicos de las quimiocinas estn
mediados por su interaccin con una gran familia de recep-
tores. Los receptores de quimiocinas en la membrana sino-
vial de la AR se han estudiado fundamentalmente en clu-
las infiltrantes (CXCR3, CCR5, CCR3, CCR2 y CXCR2)
y su papel en la patogenia se ha basado tradicionalmente
en el reclutamiento de nuevas clulas a la articulacin. Sin
embargo, hoy sabemos que la presencia de receptores en si-
noviocitos tipo fibroblasto es capaz de mediar funciones
efectoras como migracin y proliferacin, e induce en con-
drocitos y sinoviocitos la produccin de MMP36. Por tanto,
pueden contribuir a la formacin y capacidad invasiva del
pannus, ya que, adems, algunas desempean un importan-
te papel en la angiognesis.
Mecanismos efectores de dao tisular
La persistencia de clulas inmunes, sinoviocitos y otras c-
lulas activadas (clulas endoteliales y fibroblastos), mante-
nidas por la neovascularizacin, provoca las alteraciones es-
tructurales tpicas de la AR: formacin del pannus con
destruccin del cartlago y erosiones seas. Hay varios tipos
celulares fundamentales que participan en el dao articular
directo: neutrfilos, sinoviocitos
tipo fibroblasto, macrfagos, con-
drocitos y osteclastos.
Destruccin del cartlago articular
Las principales clulas efectoras implicadas en la invasin
cartilaginosa son los sinoviocitos tipo fibroblasto y, en me-
nor medida, los tipo macrofgico. El efecto de mltiples ci-
tocinas y quimiocinas, as como otras vas independientes
de citocinas (elementos retrovirales endgenos, TLR) acti-
van mltiples vas de sealizacin en los sinoviocitos tipo
fibroblasto, induciendo un fenotipo transformado de gran
agresividad local14,38. Su capacidad invasiva depende en
gran medida de su capacidad para producir MMP en la
unin cartlago-pannus, fundamentalmente colagenasa, es-
tromelisina, gelatinasas y agrecanasas. Los inmunocomple-
jos depositados en las capas superficiales del cartlago, con
componentes activados del complemento, pueden ser qui-
miotcticos para sinoviocitos y neutrfilos. Aunque los
neutrfilos se encuentran predominantemente en el lqui-
do sinovial, pueden aparecer en pequeos agregados en
contacto con el cartlago, en la unin cartlago-pannus.
Su activacin por mediadores solubles, como IL-8 produci-
da por condrocitos, o por su unin a inmunocomplejos,
conlleva la produccin de PG, leucotrienos, radicales li-
bres de oxgeno y degranulacin de enzimas proteolticas.
Estas enzimas degradan el cido hialurnico, con lo que
se pierde el papel protector de ste sobre el cartlago, y
se exponen componentes de la matriz como colgeno o
fibronectina, capaces de atraer y activar a los sinovio-
citos.
Los sinoviocitos tipo macrofgico se caracterizan por un
aumento en la expresin de citocinas pro-inflamatorias (IL-1
y TNF), que se acumulan en la unin cartlago-pannus, in-
duciendo expresin de quimiocinas y activando localmente a
otras clulas como sinoviocitos y condrocitos. Tambin pro-

Neoangiognesis
La formacin de nuevos vasos es
uno de los procesos ms tempranos
en la sinovitis de la AR, que favo-
rece el reclutamiento mantenido
de leucocitos infiltrantes a la arti-
culacin. Por otro lado, es funda-
mental para mantener la hiperpla-
sia sinovial y la formacin del
pannus. La respuesta angiognica
es el resultado de un equilibrio en-
tre factores angiognicos y otros
angiostticos que en la sinovial de
la AR se inclina hacia los factores
que inducen nuevos vasos37: a) fac-
tores de crecimiento como el fac-
tor de crecimiento del endotelio
vascular, factor angiognico de
macrfagos, factores de crecimien-
to que se unen a heparina; b) PG Fig. 4. El balance RANKL/OPG controla la actividad osteoclstica en la artritis reumatoide, OPG: osteoprote-
gerina; PGE2: prostaglandina-E2; RANK: receptor activador de NF-B; RANKL: ligando de RANK; IL: interleu-
E1 y E2 y c) quimiocinas como cina; TNF; factor de necrosis tumoral alfa; PTH: paratohormona.
IL-8 y ENA-78.

1812 Medicine 2005; 9(28): 1805-1814 18

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ARTRITIS REUMATOIDE (I). ETIOPATOGENIA

ducen enzimas proteolticas (colagenasa, estromelisina, gela- Bibliografa

tinasa y elastasa) aunque su potencial para producir dao en
la matriz cartilaginosa es menor que el de los sinoviocitos
tipo fibroblasto. Los condrocitos son capaces tambin de
producir determinadas MMP que degradan la matriz cartila-
ginosa
La actividad final de las MMP est regulada a mltiples Epidemiologa
niveles, y depende en parte de su equilibrio con la presencia
de inhibidores tisulares de metaloproteasas (TIMP). Nueva-
mente, en la sinovial de AR prevalecen los mecanismos que
activan a estas enzimas.
Importante Muy importante
Metaanlisis
Ensayo clnico controlado
1. Carmona L. Epidemiologa de la artritis reumatoide. En: Laf-
fon A, Gmez-Reino JJ, editores. Artritis reumatoide. Madrid:
DRUG PHARMA; 2003. p. 25-46.
2. Carmona L, Villaverde V, Hernndez-Garca C, Ballina J, Ga-
briel R, Laffon A. The prevalence of rheumatoid arthritis in the ge-
neral population of Spain. Rheumatology (Oxford). 2002;41(1):
88-95.

Destruccin de hueso
En los ltimos aos se ha avanzado enormemente en el co-
nocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que
controlan la actividad osteclstica en la AR39. La capacidad
de reabsorber hueso por los osteoclastos es dependiente del
balance en la expresin de un nuevo sistema de protenas:
RANK (receptor activador de factor nuclear kappa-beta
[NF-B]), RANKL (RANK ligando) y OPG (osteoprotege-
rina) (fig. 4).
La IL-1, el TNF y la mayora de los inductores cono-
cidos de resorcin sea e hipercalcemia actan indirecta-
mente a travs de la induccin de RANKL en diversos tipos
celulares: fundamentalmente clulas T y fibroblastos sino-
viales. La IL-17 producida por las clulas T induce RANKL
en sinoviocitos y, adems, hormonas como PTH y VitD,
PGE2 y oncostatina M, pueden inducirlo en los osteoblas-
tos y sus precursores. RANKL se une a su receptor RANK
en los precursores osteclsticos e induce su diferenciacin a
osteclastos maduros que reabsorben hueso. La actividad de
RANKL es antagonizada por la OPG, un receptor soluble
que inhibe la accin de RANKL en los osteclastos (fig. 4).
La IL-1 puede tambin actuar directamente sobre los oste-
oclastos maduros y aumentar su actividad resortiva. El
TNF acta sobre los precursores osteoclsticos para indu-
cir su diferenciacin. En definitiva, el equilibrio entre la ex-
presin de RANKL y la presencia de OPG define la mayor
o menor actividad osteoclstica, que en la AR, se inclina ha-
cia RANKL.
Existen otros mecanismos no inmunes, generalmente
mediadores inflamatorios solubles, que contribuyen a la le-
sin tisular: radicales libres de oxgeno, PG y otros meta-
bolitos del cido araquidnico, mediadores lipdicos como
el factor activador de las plaquetas, xido ntrico, histami-
na y el sistema de contacto40.
Las teoras etiopatognicas de la AR han sufrido un
cambio sustancial en las dos ltimas dcadas gracias a la
3. Symmons D, Turner G, Webb R, Asten P, Barrett E, Lunt M, et
al. The prevalence of rheumatoid arthritis in the United Kingdom:
new estimates for a new century. Rheumatology (Oxford). 2002;41
(7):793-800.
4. Ward MM. Recent improvements in survival in patients with rheumatoid
arthritis: better outcomes or different study designs? Arthritis Rheum.
2001;44(6):1467-9.
5. Gabriel SE, Crowson CS, Kremers HM, Doran MF, Turesson C, O'Fa-
llon WM, et al. Survival in rheumatoid arthritis: a population-based
analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum. 2003;48(1):54-8.
6. Pincus T, Callahan LF, Sale WG, Brooks AL, Payne LE, Vaughn
WK. Severe functional declines, work disability, and increased mor-
tality in seventy-five rheumatoid arthritis patients studied over nine
years. Arthritis Rheum. 1984;27(8):864-72.
7. Wolfe F, Michaud K, Gefeller O, Choi HK. Predicting morta-
lity in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.
2003;48(6):1530-42.
8. Tornero Molina J VFJ. Impacto social y econmico de las enfermedades
reumticas: la discapacidad laboral. Rev Esp Reumatol. 1999;26:367-6.
9. Woolf AD, Pfleger B. Burden of major musculoskeletal conditions. Bull
World Health Organ. 2003;81(9):646-56.
10. Jonsson B, Rehnberg C, Borgquist L, Larsson SE. Locomotion status and
costs in destructive rheumatoid arthritis. A comprehensive study of 82 pa-
tients from a population of 13,000. Acta Orthop Scand. 1992;63(2):207-12.
11. Postigo AA, Garca-Vicuna R, Laffon A, Snchez-Madrid F. The
role of adhesion molecules in the pathogenesis of rheumatoid arth-
ritis. Autoimmunity. 1993;16(1):69-76.
12. Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflamma-
tion in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344(12):907-16.
13. Huizinga TW. Genetics in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep.
2002;4(3):195-200.
14. Firestein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Natu-
re. 2003; 423(6937):356-61.
15. Bennett SR, Falta MT, Bill J, Kotzin BL. Antigen-specific T cells in
rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2003;5(4):255-63.
16. Corr M, Firestein GS. The genetics of the target tissue in rheumatoid
arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2002;28(1):79-94.
17. Nepom GT. The role of the DR4 shared epitope in selection and com-
mitment of autoreactive T cells in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin
North Am. 2001;27(2):305-15.
18. Seibl R, Kyburz D, Lauener RP, Gay S. Pattern recognition re-
ceptors and their involvement in the pathogenesis of arthritis. Curr
Opin Rheumatol. 2004;16(4):411-8.
19. Pasare C, Medzhitov R. Toll-like receptors and acquired immunity.
Semin Immunol. 2004;16(1):23-6.
20. Fox DA. The role of T cells in the immunopathogenesis of rheu-
matoid arthritis: new perspectives. Arthritis Rheum. 1997;40(4):
598-609.
21. Yocum DE. T cells: pathogenic cells and therapeutic targets in rheuma-
toid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1999;29(1):27-35.
22. Panayi GS, Corrigall VM, Pitzalis C. Pathogenesis of rheumatoid
arthritis. The role of T cells and other beasts. Rheum Dis Clin
North Am. 2001;27(2):317-34.

ingente aportacin de conocimientos tanto en los meca-

23.
nismos de iniciacin y perpetuacin de la inflamacin,
24.
como en los mecanismos de dao tisular directo. Estos
hallazgos, junto a los avances de la biologa y la biotecno-
loga, han supuesto una autntica revolucin en la tera-
25.
putica, donde los frmacos se disean a partir de nuevas immunoglobulin-superfamily members. Annu Rev Pharmacol Toxi-
dianas teraputicas, en las que el conocimiento de su me-
canismo de accin y su bloqueo eficaz en modelos expe-
26.
rimentales de artritis, precede a su aplicacin en pacien-
27.
tes.
Mojcik CF, Shevach EM. Adhesion molecules: a rheumatologic perspec-
tive. Arthritis Rheum. 1997;40(6):991-1004.
Garca-Vicuna R, Gonzlez-Amaro R. Molculas de adhesin en reuma-
tologa. En: Tornero Molina JPBG, Navarro Sarabia F, Rodrguez de la
Serna A, Zarco Montejo P, editores. Tratado iberoamericano de Reuma-
tologa. Madrid: Global Solution System; 1998. p. 57-67.
Juliano RL. Signal transduction by cell adhesion receptors and
the cytoskeleton: functions of integrins, cadherins, selectins, and
col. 2002;42:283-323.
Crow MK. Costimulatory molecules and T-cell-B-cell interactions.
Rheum Dis Clin North Am. 2004;30(1):175-91, vii-viii.
Mc Innes IB, Leung BP, Liew FY. Cell-cell interactions in synovitis. In-
teractions between T lymphocytes and synovial cells. Arthritis Res. 2000;
2(5):374-8.

19 Medicine 2005; 9(28): 1805-1814 1813

01 Actualizacin (1805-14) 4/4/05 12:01 Pgina 1814

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

28. Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di Giorgio E, Alten R,
Steinfeld S, et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective in-

35. Szekanecz Z, Kim J, Koch AE. Chemokines and chemokine receptors in
rheumatoid arthritis. Semin Immunol. 2003;15(1):15-21.
hibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl
J Med. 2003;349(20):1907-15.

36. Garca-Vicuna R, Gmez-Gaviro MV, Domnguez-Luis MJ, Pek MC,
Gonzlez-lvaro I, lvaro-Graca JM, et al. CC and CXC chemokine re-

29. Shaw T, Quan J, Totoritis MC. B cell therapy for rheumatoid
arthritis: the rituximab (anti-CD20) experience. Ann Rheum Dis.
ceptors mediate migration, proliferation and metalloproteinase produc-
tion in fibroblast-like synoviocytes from rheumatoid arthritis [en prensa].
2003;62 Suppl 2:ii55-9.

30. Liu H, Pope RM. Apoptosis in rheumatoid arthritis: friend or foe.
Rheum Dis Clin North Am. 2004;30(3):603-25.
37.
Arthritis Rheum. 2004;50:3866-77.
Koch AE. Review: angiogenesis: implications for rheumatoid arthritis.

31. Miossec P, van den Berg W. Th1/Th2 cytokine balance in arthritis. Arth- Arthritis Rheum. 1998;41(6):951-62.
ritis Rheum. 1997;40(12):2105-15.
38. Neumann E, Gay RE, Gay S, Muller-Ladner U. Functional genomics of

32. Arend WP, Gabay C. Cytokines in the rheumatic diseases. Rheum Dis fibroblasts. Curr Opin Rheumatol. 2004;16(3):238-45.

33.
Clin North Am. 2004;30(1):41-67.
Ortiz AM, Garcia-Vicuna R, Sancho D, Laffon A, Snchez-Madrid F,
39. Gravallese EM, Goldring SR. Cellular mechanisms and the role
of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis. Arthritis
Gonzlez-lvaro I. Cyclosporin A inhibits CD69 expression induced on
Rheum. 2000;43(10):2143-51.

synovial fluid and peripheral blood lymphocytes by interleukin 15.
J Rheumatol. 2000;27(10):2329-38. 40. Garca-Vicuna R. El proceso inflamatorio. En: Pascual Gmez E, Rodr-

34. Baggiolini M. Chemokines and leukocyte traffic. Nature. 1998;
392(6676): 565-8.
guez Valverde V, Carbonell Abello J, Gmez-Reino J, editores. Tratado
de Reumatologa. Madrid: Arn ediciones SA; 1998. p. 93-109.

1814 Medicine 2005; 9(28): 1805-1814 20