Resumen NOM-059-SSA1-2013 20 de febrero de 2016

Buenas prcticas de fabricacin de medicamentos.

Esta norma establece los requisitos mnimos necesarios para el proceso de

fabricacin de los medicamentos para uso humano comercializados en el pas con
fines de investigacin. Es obligatoria para todos los establecimientos dedicados a
la fabricacin y/o importacin de medicamentos, as como los laboratorios de
control de calidad, almacenes de acondicionamiento y depsitos de medicamentos
y materias primas para su elaboracin.

La gestin de calidad debe estar soportada con un sistema de documentacin y es

esencial para evidenciar las Buenas prcticas de Fabricacin (BPF), estos
documentos deben estar escritos en espaol y sern destinados para
implementar, controlar, supervisar y registrar todas las actividades que impactan la
calidad de los medicamentos. Se debe considerar la elaboracin y control de la
documentacin. El esquema 1 muestra las caractersticas que deben tener los
documentos:
s Se debe definir
Definidos claramente en el Sistema de
gestin de calidad.
to claramente el
resguardo de todos
en Deben ser: Aplicar los mismos requisitos
los documentos
m relacionados a la
Ser diseados, elaborados, revisados y
distribuidos bajo un sistema controlado fabricacin de cada
u lote de fabricacin 1
oc pueden Existir en papel y medios electrnicos ao despus de su
fecha de caducidad o
D Esquema 1 Caractersticas de los documentos 5 aos desde que fue
liberado el lote.

Los tipos de documentos de mayor importancia son:

Ensayo maestro del sitio de fabricacin (EMSF). Describe las actividades

relacionadas con el cumplimiento de las BPF del fabricante, se debe mantener
actualizado y darlo a conocer a la Comisin Federal para la Proteccin contra
Riesgos Sanitarios (COFEPRIS).

Este documento debe contener al menos: informacin del fabricante, las

actividades de fabricacin autorizadas, el sistema de gestin de calidad del
fabricante, una liberacin de producto terminado, la gestin de proveedores,
contratistas y de riesgos de calidad, adems de la revisin de la calidad del
producto, personal, instalaciones y equipos. Por ultimo informacin que avale la
produccin y control de calidad del producto terminado.

Laura Lidia Gonza lez Herna ndez Pa gina 1

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Especificaciones y certificado de anlisis. Deben existir especificaciones

para los insumos, producto a granel y producto terminado incluyendo un
certificado de su anlisis. Estas especificaciones se dividen en las adecuadas
para el producto terminado y la materia prima, donde se incluye a los materiales
de envase y empaque. (Tabla 1)

Tabla 1 Clasificacin de las especificaciones.

Especificaciones de Materias primas Especificaciones del producto terminado

Debe contener la descripcin de los materiales, el
fabricante aprobado para el frmaco y envase
primario, el proveedor destinado para los dems
insumos, una muestra de los materiales impresos
(instrucciones de su muestro y pruebas); se debe
definir los lmites de aceptacin para las
determinaciones cuali-cuantitativas. Adems de
sealar las condiciones de almacenamiento, su
periodo de reanlisis y precauciones para el
producto intermedio y a granel.
Se debe considerar el nombre genrico del producto,
cdigo interno asignado, frmula del producto, forma
farmacutica y envase primario. Adems aadir las
instrucciones para el muestreo, mtodo de anlisis,
lmites de aceptacin para las determinaciones cuali-
cuantitativas. Es importante tambin agregar las
condiciones de almacenamiento, periodo de
caducidad del producto y las precauciones para su
manejo.

Orden Maestra de Produccin. Esta debe existir una por cada producto y
tamao de lote a fabricar. Debe incluir informacin acerca de la denominacin
genrica del producto y un cdigo interno asignado, forma farmacutica,
concentracin, tamao de lote, frmula del producto, lista de materias primas
(materiales, cdigos y cantidades) y sobre todo el rendimiento esperado con los
lmites de aceptacin para cada etapa del proceso.

Para su elaboracin debe considerarse, el rea en que se realiz cada etapa del
proceso, instrucciones de cmo realizar cada etapa, los equipos a utilizar, mtodos
de referencia (operaciones de limpieza, armado, calibracin, esterilizacin, etc.) y
sobre todo las condiciones especficas para el manejo y almacenamiento del
producto.

Orden maestra de acondicionamiento. Debe de existir una para cada

producto y por cada tamao de lote, sirve para generar los documentos de
trabajo y debe incluir, el lote del producto a granel. Forma farmacutica,
presentacin final, una descripcin y tamao del envase, aadiendo tambin
una lista completa de materiales necesarios para el acondicionamiento del
producto.
Expediente de produccin del producto y de acondicionamiento. Deben de
existir una por cada lote del producto y principalmente el expediente de
acondicionamiento debe de corresponder a las condiciones autorizadas del
registro sanitario, sus contenidos se detallan en la tabla 2.

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Tabla 2 Tipos de expedientes para una industria.

Expediente de produccin del producto Expediente de acondicionamiento

Proporciona informacin acerca del orden e Debe contener orden e instrucciones de
instrucciones de produccin, nmero de lote del acondicionamiento, numero del lote del
producto, nmeros y cantidades surtidas de producto y a granel, nmeros de los lotes y
todos los materiales incluidos en la frmula, cantidades de los materiales de envase,
fecha y hora de inicio y termino de las etapas empaque, fecha y hora de inicio y termino de
de acondicionamiento, identificacin de quien las etapas de condicionamiento, identificacin
ejecut la operacin, adems de los registros de quien ejecuto cada operacin, registros de
de supervisin y controles tomados en los supervisin y los controles en proceso con los
procesos con los resultados obtenidos y las resultados obtenidos y las personas que lo
personas que los realizaron. realizaron.
NOTA: Cualquier desviacin a las instrucciones debe ser registrada, adems cada expediente debe ser
firmado de conformidad por el Responsable Sanitario.

Mtodos analticos y de prueba. Describen los procedimientos, equipos e

instrumentos utilizados para el anlisis o evaluacin de los insumos y productos
en las diferentes etapas. Se deben conservar el registro de los anlisis y
evaluaciones realizadas.

Otro tema importante sealado en esta norma es el Sistema de Gestin de

Calidad (SGC), que asegura que los medicamentos sean diseados y fabricados
de acuerdo a los estndares de buenas prcticas de fabricacin, laboratorio y
documentacin, adems de establecer las polticas y objetivos de calidad. Este
debe incluir:

Manual de calidad. Documento equivalente que describa el sistema de calidad

indicando como mnimo, la poltica de calidad, antecedentes de la organizacin,
estructura organizacional, responsabilidades, instalaciones y procesos,
evaluacin peridica del desempeo del sistema de gestin de calidad, adems
de la gestin de proveedores de insumos, procesos y actividades que tengan
impacto en la calidad del producto.
Auditorias. Existe un sistema de autoinspeccin conocido como sistema de
evaluacin del sistema de gestin de calidad del nivel de cumplimiento de las
BPF. Estas auditoras son realizadas por personal independiente o externo al
rea auditada, en la cual se llevan a cabo procedimientos para gestionar la
calidad del nivel en el cumplimiento de buenas prcticas de fabricacin con la
finalidad de detectar, corregir y prevenir desviaciones y mejorar el sistema de
calidad. Se deben llevar a cabo auditoras peridicas almacenando evidencia
documental para demostrar el cumplimiento del mismo; adems se deben
establecer por escrito las listas de verificacin que consideren las normas,
requisitos y referencias aplicables.

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Quejas. Para este punto debe existir un responsable de la gestin de quejas,

adems de un procedimiento para el manejo de quejas, el cual debe incluir
obligatoriamente la atencin de todas las quejas, el proceso de investigacin,
definiciones de las acciones correctivas-preventivas (CAPA); en caso que se
investigue una queja de un lote de producto defectuoso, se debe indicar en qu
casos se proceder al retiro de producto del mercado y notificar a COFEPRIS.

Por otro lado el registro de las quejas debe contar como informacin mnima, el
nombre del producto, presentacin y nmero de lote, cantidad involucrada, motivo
de queja, nombre y localizacin de quien la genera, resultado de la investigacin y
acciones tomadas.

Producto fuera de especificaciones o no conforme. Los productos que no

cumplan las especificaciones establecidas o que sean fabricados fuera de los
procedimientos establecidos, deben ser identificados y colocados en retencin
temporal o de cuarentena, se debe emitir un reporte de desviacin o no
conformidad para definir si puede ser reacondicionado, recuperado (solo formas
farmacuticas slidas) y reprocesado (no en productos estriles), retrabajado o
rechazado. Debe existir un procedimiento que describa las acciones a tomar en
los casos de lotes defectuosos.

Todos los procesos anteriormente mencionados deben ser autorizados por el

responsable Sanitario; los productos rechazados deben ser identificados y
sesgados hasta su disposicin o destino final, por otro lado se debe de emitir una
orden de instrucciones de retrabajo, recuperacin o reproceso especfico para cada
lote. En el caso de reprocesos, se debe asignar un nmero de lote diferente al del
lote inicial y esto debe ser autorizado por el Responsable Sanitario.

CAPA. Son las acciones correctivas-preventivas, debe existir un sistema para

implementacin de las CAPA resultantes de las no conformidades, quejas,
devoluciones, fuera de especificaciones, auditoras, tendencias y las que defina
el propio sistema. Se debe seguir una metodologa para la investigacin de
desviaciones o no conformidades.
Gestin de riesgos. Tienen como finalidad identificar, mitigar y controlar los
riesgos potenciales a la calidad y apoyar a la organizacin en la toma de
decisiones, debe incluir la identificacin, el anlisis, la evaluacin y el control de
riesgo. Debe existir una revisin anual del producto, la cual debe incluir al
menos la siguiente informacin: Nombre, concentracin, forma farmacutica,
presentacin y periodo de caducidad; nmero de lotes fabricados en el ao
(aprobados con desviaciones o no conformidades y rechazados); resumen de
los datos de las operaciones crticas, controles de proceso y producto terminado
que permita el anlisis de tenencias.

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El elemento ms importante para la seguridad, eficacia y calidad de los

medicamentos es el personal, por lo que es responsabilidad del fabricante contar
con el nmero suficiente de personal calificado y este debe ser capacitado
continuamente. Se debe representar por medio de un organigrama la divisin de
los niveles de autoridad y las interrelaciones de las reas o departamentos. El
responsable de la calidad del producto debe ser un Responsable Sanitario, el cual
puede autorizar documentos maestros.

Por otra parte debe existir un programa anual de capacitacin de BPF, que incluya
informacin de operaciones, higiene, seguridad (reas de contaminacin,
manipulacin de materiales txicos o sensibles). Los responsables a cargo de esta
capacitacin deben ser los responsables de unidad de produccin y calidad
(profesionales en qumica farmacutica y/o biolgica) y personal autorizado en
liberacin de cada lote. En el esquema 2 se muestran los compromisos de cada
responsable.
Esquema 2 Responsabilidades del personal.

Personal de la Unidad de fabricacin

Debe asegurar que los productos se fabriquen de acuerdo a las instrucciones, que el exipiente
de fabricacin de cada lote incluta los registros relacionados con el control y fabricaicon del
producto, aprobar instrucciones relacionadas a las operaciones de fabricacin. Ademas de
combrobar que el mantenimiento de areas, equipos, servicios, validaciones (sistemas, equipos
y procesos) se hayan llevado a cabo.

Responsable de la Unidad de calidad. Deben trabajar conjuntamente para dar cumplimiento a lo dispu
Debe aprobar o rechazar los insumos, productos intermedios, a granel y
terminados. Asegurar una evaluacin de excipientes de fabricacin de cada lote,
determinaciones y pruebas establecidas. ademas de aprobar especificaciones de
muestreo y metodos de prueba, verificando el mantenimiento de validadcion de
metodos analiticos, asegurando que le presonal ha sido capacitado.

En cuanto a la Higiene y salud, deben existir programas de capacitacin en

prcticas de higiene, seguridad e indumentaria del personal que ingresa a las
reas de fabricacin y control de calidad. Para ello se tienen requisitos
especficos, estos se muestran en la tabla 3.
Tabla 3 Requisitos de higiene y seguridad para el personal.

Personal de trabajo Visitantes

Exmenes mdicos.
Lavado de manos adecuada. Controlarse y no comprometer
No fumar, comer, almacenar alimentos o calidad del producto
medicamentos.
Suspender actividades por enfermedad. Utilizar el equipo de proteccin
No ingresar con joyas ni cosmticos. necesario (guantes, cofia,
cubrebocas)

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Las reas y equipos deben ser localizacin, diseados construidos y mantenidos

en condiciones que permitan su correcta operacin. Deben ser calificados y
validados, adems de contener un sistema alterno de suministro de energa. El
esquema 3 muestra la separacin de las reas.
Esquema 3. reas especficas de fabricacin.
Existen dos tipos de reas, las
reas de produccin que
incluyen el muestreo, pesado,
envasado primario y todas
ser dedicados. riesgos. aquellas donde se encuentren
biolgicos. Tienen que
hemoderivados,
evaluacin de
una previa
expuestos insumos (productos
esteroidales
hormonales,
(txicos). Se realizara de los grupos penicilinicos,
cefalosporinicos, hormonales,
cefalosporinicos, de alto riesgo
Penicilinicos, otros considerados
productos de los grupos
Destinados a elaborar
biotecnolgicos y
Inmunosupresores, esteroidales, hemoderivados, y
de fabricacin Citotxicos biolgicos) y las reas de
Equipos y reas Productos control de calidad las cuales
se debe encontrar separadas
fsicamente de las reas de
produccin y almacenamiento.

Las caractersticas que deben tener cada uno de estas dos reas se muestran en
la tabla 4.
Tabla 4 Especificaciones de las reas de produccin y control de calidad.

reas de produccin reas de control de calidad

Deben ser diseadas y ubicadas de forma que
el flujo de personal y productos se efectu en
un orden lgico.
Deben contar con los sistemas crticos
requeridos (aire comprimido vapor puro etc.)
Las tuberas deben estar identificadas de
acuerdo al cdigo de colores.
Las tuberas por las que se transfieran materias
primas deben ser de un material inerte no
contaminante.
Debe contar con instalaciones y espacio
suficiente para las pruebas y anlisis
efectuados en ellos.
Evitar mezclas y contaminacin.
Productos de alto riesgo (evitar exposicin del
personal y la contaminacin del medio
ambiente).
Contar con zonas de retencin del producto
terminado y para muestras de alto riesgo.

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Un elemento esencial para el cumplimiento de las BPF es la validacin que nos

permite demostrar que la fabricacin de los medicamentos cumple las
caractersticas fundamentales de funcionalidad, consistencia y robustez para
asegurar la calidad de los medicamentos.

El fabricante debe determinar el impacto de los elementos de la fabricacin de la

calidad del producto utilizando la gestin de riesgos como una herramienta para
establecer el alcance de la calificacin y validacin. Un requisito esencial para la
validacin es la calificacin de todos los elementos involucrados en el proceso,
sistema o mtodo a validar. Esta validacin cuenta con documentos especficos
como son:

Plan maestro de validacin (PMV). Plan escrito para el desarrollo de las

actividades de calificacin y validacin, el cual debe ser autorizado por el
Responsable Sanitario, en el que debe quedar establecido el alcance, las
responsabilidades y las prioridades de la calificacin y validacin. Debe
contener informacin acerca de la estructura organizacional para las actividades
de validacin, poltica de validacin, responsabilidades y un comit de
validacin.

Adems deber incluir un listado de las instalaciones, equipos, sistemas, mtodos

y procesos a calificar y/o validar; formatos o referencia cruzada a protocolos y
reportes, una matriz de capacitacin y calificacin, un control de cambios y
referencias de documentos aplicables a mtodos analticos.

Protocolos de calificacin y validacin. Se debe contar con estos tipos de

protocolos donde se especifique como se realizar la calificacin y validacin,
estos deben especificar las etapas crticas e incluir los criterios de aceptacin.
Reportes de calificacin y validacin. Estos demostraran la rastreabilidad al
protocolo correspondiente, estos deben incluir los resultados obtenidos, las
desviaciones observadas y conclusiones. Cualquier cambio que se realice
durante la ejecucin debe documentarse y justificarse.

De misma forma como se validad los procesos tambin deben validarse los
sistemas computacionales que impactan en la calidad del producto. Estos
sistemas deben contar con cierta proteccin, integridad y respaldo de la
informacin. El acceso de estos debe ser controlado. Se debe considerar las firmas
y registros electrnicos para su validacin.

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Para el Control de Calidad se tomara en cuenta que el personal, las reas y

equipos empleados en el laboratorio de control se encuentren calificados. Deben
existir procedimientos para la limpieza, mantenimiento y operacin de reas,
instrumentos de medicin y equipos del laboratorio con los registros
correspondientes. Adems emplearan un programa de calificacin de instrumentos
de medicin. Por otro lado los mtodos analticos deben estar validados y si se
realizan cambios se debe volver a validar.

Deber contar con especificaciones, procedimientos de muestreo, prueba y

registros, certificados analticos y cuando se aplique registros de monitoreos
ambientales. Los registros de los resultados de las pruebas debern incluir al
menos informacin sobre el nombre del producto, presentacin y cuando aplique la
concentracin, nmero de lote, nombre del fabricante o proveedor, referencias de
las especificaciones y mtodos analticos, resultados de las pruebas incluyendo
observaciones, clculos impresos de salidas de equipos.

Cuando la realizacin de las pruebas se lleve a cabo por un laboratorio externo

autorizado deber contener la referencia del certificado de anlisis. La fecha de la
realizacin de las pruebas, el nombre o las iniciales de las personas que realizaron
las pruebas y de quienes las supervisaron. En el esquema 4 se muestran las
especificaciones que debe contener el Control de calidad de un producto.

Las muestras de retencin
debern conservarse cuando
menos un ao despus de la
fecha de caducidad del
medicamento.
Deben de existir
procedimiento que
describan el manejo y
Realizar estudios de
almacenamiento de los
estabilidad.
reactivos, soluciones,cepas y
medios de cultivo
empleados en el laboratorio.

todas las pruebas de control

Deben identificarse
adecuadamente (Nombre,
nmero de lote, fecha de
muestreo, condiciones de
almacenamiento).
Sustancias primarias y
deberan ser realizadas en
secundarias deben fecharse,
sus instalaciones y de
almacenarse y manejarse de
acuerdo a los metodos
manera que no afecte su
aprobados por la Unidad de
calidad.
Calidad

Las soluciones reactivo y Deben indicarse las fechas Registro sanitario debe ser
medios de cultivo deben ser de caducidad y valoracin independiente y bajo la
preparados de acuerdo a la ademas de las condiciones autoridad de una persona
FEUM. de almacenamiento. calificada.

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Esquema 4 Requerimientos para el control de calidad de un producto.

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