Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Aportes de La Epigenética PDF
Aportes de La Epigenética PDF
Aportes de la epigentica
Departamento de Salud
en la comprensin del desarrollo
1
Pblica.
2
Departamento de Neurologa.
3
Centro de Biotica.
Escuela de Medicina. Pontificia
del ser humano
Universidad Catlica de Chile.
4
Facultad de Ciencias Biol-
gicas y Centro de Biotica.
Pontificia Universidad Catlica PAULA BEDREGAL1, BEATRIZ SHAND2,3,
de Chile.
5
Departamento de Pediatra.
MANUEL J. SANTOS4, PATRICIO VENTURA-JUNC3,5
Escuela de Medicina. Pontificia
Universidad Catlica de Chile.
E
l trmino de epigentica fue acuado por ligadas entre s y con la evolucin, de manera que
Waddington en 19391, quien la defini como la explicacin del desarrollo desde el genotipo al
el estudio de todos los eventos que llevan al fenotipo tendran que necesariamente integrar el
desenvolvimiento del programa gentico del desarro- conocimiento de ambas ciencias.
llo o el complejo proceso de desarrollo que media En las ltimas dcadas, sus planteamientos
entre genotipo y fenotipo2. se han retomado en una nueva perspectiva. Ac-
Antes del surgimiento de la epigentica, la tualmente se reconoce el papel fundamental que
relacin genes-ambiente era explicado bajo la el ambiente extranuclear, extracelular y social
visin de un determinismo gentico. Ambas con- ejerce en la modulacin de la actividad gentica5.
cepciones, epigentica y determinismo gentico, Los modelos simples aditivos que sugieren que el
tienen sus ancestros en los conceptos de epignesis fenotipo es la suma de los efectos de los genes y
y preformismo que surgieron en los siglos XVII y del ambiente, no dan respuesta a la realidad6. Se
XIX3. Posteriormente, prevaleci la concepcin de propone que los sistemas genticos son dinmicos
que tanto el desarrollo como el fenotipo estaban o cibernticos7. Al respecto, investigadores8 han de-
definidos casi exclusivamente por los genes. A mostrado cmo el nivel socioeconmico modifica
comienzos del siglo XX la Gentica era conside- la heredabilidad del coeficiente intelectual (CI)
rada la ciencia de la herencia y la Embriologa la de manera no lineal. Estos autores, a diferencia
366
artculo de revisin
Aportes de la epigentica en la comprensin del desarrollo del ser humano - P. Bedregal et al
del planteamiento de otros9, mostraron que en lar. Uno de los primeros mecanismos descubiertos
familias empobrecidas, 60% de la varianza en el y estudiados es la metilacin de la citosina de los
CI es atribuible al ambiente, por el contrario, en pares de nucletidos citosina-guanina del ADN.
familias con alto nivel socioeconmico, 60% de la En 1969, Griffith y Mahler plantearon que la
varianza es atribuible al potencial gentico. metilacin tendra un papel relevante en la me-
Un avance en la comprensin de la relacin moria de largo plazo en el cerebro13. A contar de
entre genes y ambiente se produjo con los descu- 1975, varios investigadores propusieron modelos
brimientos de las bases moleculares epigenticas de metilacin del ADN14, como un mecanismo
que controlan la activacin y silenciamiento de los de control de los genes, sin contar con evidencia
genes10. Holliday propuso por primera vez en 1987, emprica hasta la dcada 1980-8915. El proceso de
el posible rol de la epigentica en la herencia de metilacin se produce fundamentalmente en el
enfermedades11. Holliday distingui funciones de proceso de mitosis celular como parte del proceso
los genes en dos niveles: primero, en la transmisin de diferenciacin. Un ejemplo sorprendente es el
del material gentico de generacin en generacin, caso del cromosoma X en mamferos femeninos.
lo que sera el campo de la gentica; segundo, Tempranamente en el desarrollo, uno de los cro-
cmo ellos funcionan durante el desarrollo de un mosomas X se inactiva, mientras el otro permane-
organismo desde la fertilizacin del vulo hasta ce activo. Esto ocurre por procesos de metilacin y
el adulto, lo que sera el campo de la epigentica. demetilacin del ADN16. Hay asimismo evidencia
Actualmente se define como epigentica al estudio que el proceso de metilacin y demetilacin puede
de los cambios en la funcin de los genes que son tambin ocurrir en la etapa post mittica de la
heredables por mitosis y/o meiosis, que no entraan clula17. Esto significa que el estado epigentico
una modificacin en la secuencia del DNA y que puede ser cambiado sin que haya divisin celular
pueden ser reversibles12. o en clulas que no se dividen.
La herencia de las modificaciones epigen- Un segundo mecanismo epigentico en estudio
ticas se da en dos niveles. El primero se refiere es la modificacin qumica de las histonas de la
a la transmisin de estos cambios a travs de la cromatina, tales como la acetilacin. La croma-
divisin mittica de las clulas en el proceso de tina puede cambiar en su densidad y permitir el
diferenciacin celular. El segundo corresponde acceso a los genes y su expresin, a travs de este
a los cambios epigenticos que pueden tambin proceso. La metilacin del ADN y la acetilacin
trasmitirse de una generacin a otra a travs de la de las histonas son procesos que funcionan en
meiosis. La posibilidad de que caracteres adquiri- forma coordinada18. Uno de los ejemplos de esta
dos puedan trasmitirse a la descendencia tiene una coordinacin es el proceso de descondensacin
importancia de consecuencias difciles de prever de la cromatina y de demetilacin del proncleo
tanto en la herencia de enfermedades y de patrones masculino en el zigoto y su importancia para el
de comportamiento como en la comprensin de desarrollo.
la evolucin. Las modificaciones de la secuencia Un tercer mecanismo estrechamente vinculado
del ADN han sido denominadas clsicamente con los procesos epigenticos, es el descubrimien-
mutaciones y a las modificaciones epigenticas to reciente de pequeos ARNs no codificadores
epimutaciones. La programacin epigentica denominado microARNs que son importantes
define el estado de expresin de los genes (estado en la regulacin de la activacin y silenciamiento
epigentico). ste puede ser alterado por diversas de los genes. Estos funcionan en estrecha relacin
condiciones ambientales que influirn en el fenoti- con la metilacin del ADN y las modificaciones de
po de un organismo y en su comportamiento. As, la cromatina19.
las epimutaciones al ser influidas por el ambiente Actualmente se sabe que las modificaciones
y ser reversibles abren un amplio campo para in- epigenticas participan en un importante nmero
tervenciones de prevencin y tratamiento de procesos, como por ejemplo en la adquisicin
de memoria inmunolgica de los linfocitos T20,
Mecanismos epigenticos en las bases neurobiolgicas de la memoria, el
aprendizaje y en la respuesta al estrs mediada
Hoy se han descubierto tres mecanismos que por el eje hipotlamo-hipfisis-adrenal21. Tam-
controlan la expresin de los genes a nivel molecu- bin se han asociado mecanismos epigenticos a
Otra evidencia epidemiolgica proviene de de la expresin del ARN, de las subunidades alfa
la asociacin observada entre la pobreza y el de- 1 y gamma 2 del receptor de GABA en ese nivel.
sarrollo emocional y cognitivo de los nios. Este En suma, las ratas que se mantuvieron por un
efecto est mediado por la calidad de las interac- perodo ms prolongado junto a sus madres tienen
ciones padres-hijos41. Si se controla este efecto, a travs de mltiples mecanismos una respuesta
desaparece esta relacin. La pobreza, por su parte, disminuida al estrs.
se asocia con mayor variabilidad en el apego y con Los mismos autores mostraron que el efecto en
conductas punitivas. En este sentido, el impacto de la cra de la separacin prolongada de la madre,
la pobreza sobre el desarrollo de los nios estara es exactamente el opuesto: stas mostraron una
mediado por la manera en que la madre vive esta respuesta exagerada al estrs48, aumento de los
situacin. Del mismo modo, parece mediar en este niveles de CRF en la amgdala, ncleo parvocelular
efecto el alto estrs vivido durante la transicin del del hipotlamo y locus coereleus49. Esta respuesta
embarazo a la crianza. exagerada tuvo tambin un correlato conductual:
Se reconoce una asociacin entre depresin, las ratas separadas precozmente de sus madres
estados ansiosos de la madre y desarrollo emo- presentan, siendo adultas, menores conductas de
cional y cognitivo de los hijos. Estos problemas alimentacin y exploracin ante lo desconocido
de salud maternos se han asociado a interacciones y mayores respuestas de sobresalto al estmulo
padres-hijos menos sensibles, es decir, a una menor acstico50. En el ao 200851, el grupo de Meaney
calidad del vnculo. public el mecanismo subyacente a la modifica-
Uno de los programas de investigacin que ha cin selectiva de la expresin del gen de GR en
aportado luces sobre los mecanismos epigenti- estos animales, identificando una mayor expresin
cos en el perodo postnatal es el encabezado por del gen de GR en el hipocampo.
Michael Meaney. En el ao 1988, este investigador Desde el ao 1997, se public adems otro tipo
y su grupo publicaron el primero de una serie de de experimentos en ratas. En primer lugar se iden-
experimentos que culminaron proponiendo el tific dos patrones de conductas maternas: con alto
mecanismo por el cual la conducta materna, en o bajo licking/grooming arched back nursing (LG-
ratas, afecta la respuesta al estrs de sus cras42,43. ABN). Las madres con alto LG-ABN, son aquellas
Este estudio mostr que las cras de ratas ma- que se mantienen la mayor parte del tiempo de
nipuladas que se mantenan la mayor parte del amamantamiento, con el dorso arqueado (opti-
tiempo con sus madres, en contraste con ratas mizando el amamantamiento) y acicalando a sus
en su ambiente natural, donde estn expuestas a cras52. En este punto es importante mencionar la
largos perodos de ausencia de la madre, tenan observacin de que el comportamiento maternal
elevados niveles del receptor de glucocorticoides de una rata es sostenido en el tiempo, en relacin
(GR) a nivel hipotalmico y en el lbulo frontal con sus sucesivas camadas, pero puede ser influen-
y, como consecuencia de ello, un mayor feedback ciado por estmulos medioambientales (las madres
negativo del sistema HHA. Estas ratas tenian 50% sometidas a estrs tienen menor comportamiento
de aumento en los niveles del ARNm del GR a nivel LG-ABN).
hipocampal, explicado por la variante del GR 1-744. El grupo de Meaney mostr en 1997, que
Todo lo anterior se reflejaba en menores niveles las madres con alto LG-ABN tenan cras cuya
de factor liberador de corticotrofina (CRF) en el respuesta al estrs siendo adultos era significa-
hipotlamo, es decir, menor respuesta endocrina tivamente menor53. Mostraban menores niveles
al estrs. Posteriormente, el grupo confirm que plasmticos de ACTH y corticoides ante el estrs,
en estas ratas la respuesta al estrs se encuentra aumento de la expresin del GR a nivel hipo-
disminuida a nivel del locus coereleus45 y que los campal, menores niveles de CRF hipotalmico,
niveles de noradrenalina extracelulares son me- del receptor del CRF a nivel de locus coereleus y
nores en el sistema nervioso central46. En el ao aumento del receptor GABA en el ncleo central y
2000 se identific un aumento de los receptores basocelular de la amgdala y en el locus coereleus. La
GABA que participan en el feedback negativo del respuesta conductual ante el estrs, tambin vara
eje HHA a nivel del locus coereleus y en el ncleo entre cras de madres con alto o bajo LG-ABN54.
central y basolateral de la amgdala en ratas ma- Las cras de madres con alto LG-ABN mostraban
nipuladas47. Este efecto se asocia con un aumento menor respuesta de sobresalto, mayores conductas
41. Repetti RL, Taylor SE, Seeman TE. Risky families: family 50. Valentino RJ, Curtis AL, Page ME, Pavcovich LA, Florin-
social environments and the mental and physical health Lechner SM.
Activation of the locus cereulus brain no-
of the offspring. Psychol Bull 2002; 128: 330-66. radrenergic system during stress: circuity, consequences
42. Meaney MJ, Aitken DH, Bhatnagar S, Van Berkel CH, and regulation. Adv Pharmacol 1998; 42: 781-4.
Sapolsky RM. Postnatal handling attenuates neuroen- 51. Mc Cormick JA, Lyons V, Jacobson MD, Noble J, Diorio
docrine, anatomical and cognitive impairment related J, Nyirendam et al. 5-Heterogeneity of glucocorticoid
to the aged hippocampus. Science 1988; 238: 766-8. receptor messenger RNA is tissue specific: differential
43. Francis D, Diorio J, La Plante P, Weaver S, Seckl JR, regulation of variant transcripts by early-life events.
Meaney MJ. The role of early environmental events in Molecular Endocrinology 2000; 14: 506-17.
regulating neuroendocrine development. Ann NY Acad 52. Stern JM. Offspring-induced nurturance: animal-
Sci 1996; 794: 136-52. humane parallels. Dev Psychobiol 1997; 31:19-37.
44.
ODonnell D, Larocque S, Seckl JR, Meaney MJ. Postna- 53. Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D,
tal handling alters glucocorticoid, but not mineraloco- Freedman A, et al. Maternal care, hippocampal gluco-
rticoid mRNA expression in adults rats. Mol Brain Res corticoid receptors, and hypothalamic-pituitary-adrenal
1994; 26: 242-8. responses to stress. Science 1997; 277: 1659-62.
45. Pearson D, Sharma S, Plosky Pm, Pfaus JG, Meaney MJ. 54. Caldji C, Tannenbaum S, Sharma S, Francis D, Plotsky
The effect of postnatal environment on stress-induced PM, Meaney MJ. Maternal care during infancy regulates
changes on hippocampal FOS-like inmunoreactivity un the development of neural system mediating the expres-
adult rats. Soc Neursci Abstr 1997; 23: 1849. sion of behavioral fearfulness in adulthood in the rat.
46. Liu D, Caldji C, Sharma S, Plotsky PM, Meaney MJ. The Proc Natl Acad Sci 1998; 95: 5335-40.
effects of early life events on in vivo release of norepine- 55.
Francis D, Meaney MJ, Maternal care and the develop-
phrine in the paraventricular nucleus of the hypotha- ment of stress responses. Curr Opin Neurobiol 1999; 9:
lamus and hypothalamic-pituitary-adrenal response 128-34.
during stress. J Neuroendocrinol 2000; 12: 5-12. 56. Weaver Ic, Cervoni N, Champagne F, Dalessio A,
47. Caldji C, Francis D, Sharma S, Ploysky PM, Meaney Sharma S, Seckl J, et al. Epigenetic programming by
MJ. The effects of early rearing environment on the maternal behavior. Nature Neuroscience 2004; 7: 847-54.
development of GABAA and central benzodiazepine 57. Szyf M, Weaver IC, Champagne FA, Diorio J, Meaney
receptor levels and novelty-induced fearfulness in the MJ. Maternal programming of steroid receptor expres-
rat. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 219-29. sion and phenotype through DNA methylation in the
48. Plotsky PM, Meaney MJ. Early, post-natal experience rat. Frontiers of Neuroendocrinology 2005; 26: 139-62.
alters hypothalamic corticotrophin-releasing factor 58. Brofenbrenner U. The ecology of human development.
(CRF) mRNA, median eminence CRF content and Cambridge, MA: Harvard University Press; 1979.
stress-induced release un adult rats. Mol Brain Res 1993; 59. Almeida Filho N. Complejidad y transdisciplinariedad
18: 195-200. en el campo de la salud colectiva: evaluacin de concep-
49. Ladd CO, Owens MJ, Nemeroff CB. Persistent changes tos y aplicaciones. Salud Colectiva 2006; 2: 123-46.
in corticotrophin-releasing factor neuronal systems 60. Marmot M, Wilkinson R (Eds). Social Determinants of
induced by maternal deprivation. Endocrinology 1996; Health 2nd edition. Oxford: Oxford University Press.
137: 1212-8. 2001.