HT

Manual
H E M AT O L O G A
AMIR

6.a edicin
MANUAL AMIR HEMATOLOGA
(6. edicin)

ISBN DE LA OBRA COMPLETA

ISBN-13: 978-84-611-2176-2

ISBN
ISBN-13: 978-84-616-5334-8

DEPSITO LEGAL
M-21734-2013

ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L.

www.academiamir.com
info@academiamir.com

DISEO, MAQUETACIN E ILUSTRACIONES

Iceberg Visual Diseo, S.L.N.E.

IMPRESIN

La proteccin de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redac-

cional de la publicacin como al diseo, ilustraciones y fotografas de la misma,
por lo que queda prohibida su reproduccin total o parcial sin el permiso del
propietario de los derechos de autor.
HT HEMATOLOGA
 HT HEMATOLOGA

AUTORES

Direccin editorial
JAIME CAMPOS PAVN (8) JORGE ASO VIZN (8)
BORJA RUIZ MATEOS (10) IRENE VEGANZONES GUANYABENS (21)
EDUARDO FRANCO DEZ (2) VIVIANA ARREO DEL VAL (6)
AIDA SUREZ BARRIENTOS (2)

Autores
ADRIANA PASCUAL MARTNEZ (1) BORJA RUIZ MATEOS (10)
JORGE ADEVA ALFONSO (7) CARLOS FERRE ARACIL (11)
LUIS MANUEL MANSO SNCHEZ (8) VANESA CRISTINA LOZANO GRANERO (11)
SARA PREZ RAMREZ (7)

Relacin general de autores

ADRIANA PASCUAL MARTNEZ (1) ELISEO VA GALVN (2) MARA DE LAS MERCEDES SIGENZA SANZ (27)
AIDA SUREZ BARRIENTOS (2) ENRIQUE JOS BALBACID DOMINGO (2) MARA DEL PILAR ANTN MARTIN (4)
ALBERTO CECCONI (2) ESTELA LORENZO HERNANDO (8) MARA GMEZ ROMERO (28)
ALBERTO LPEZ SERRANO (3) FERNANDO MORA MNGUEZ (18) MARA LUISA GANDA GONZLEZ (6)
ALBERTO TOUZA FERNNDEZ (4) FRANCISCO ARNALICH MONTIEL (11) MARA MOLINA VILLAR (29)
ANA DELGADO LAGUNA (5) FRANCISCO JAVIER TEIGELL MUOZ (12) MARA TERESA RIVES FERREIRO (30)
ANDRS CRUZ HERRANZ (6) GEMMA IBEZ SANZ (12) MIGUEL ALSINA CASANOVA (31)
ANDRS ENRIQUE MADRID VALLENILLA (7) GUILLERMO SCHOENDORFF RODRGUEZ (19) MIRIAM ESTBANEZ MUOZ (6)
NGEL ALEDO SERRANO (2) INMACULADA GARCA CANO (20) ORIOL MOLINA ANDREU (32)
ANTONIO LALUEZA BLANCO (8) IRENE VEGANZONES GUANYABENS (21) SCAR CANO VALDERRAMA (7)
BEATRIZ SNCHEZ MORENO (8) ISABEL CARDOSO LPEZ (7) PABLO BARRIO GIMNEZ (33)
BORJA DE MIGUEL CAMPO (8) JAIME CAMPOS PAVN (8) PABLO DVILA GONZLEZ (34)
BORJA IBEZ CABEZA (9) JAVIER ALONSO GARCA-POZUELO (3) PABLO SOLS MUOZ (35)
BORJA RUIZ MATEOS (10) JAVIER MELCHOR DUART CLEMENTE (22) PATRICIA GNZLEZ MUOZ (11)
CARLOS FERRE ARACIL (11) JORGE ADEVA ALFONSO (7) PAULA MARTNEZ SANTOS (26)
CARMEN GUERRERO MORALES (12) JORGE ASO VIZN (8) ROBERTO MOLINA ESCUDERO (26)
CARMEN OLMOS BLANCO (2) JOS LOUREIRO AMIGO (17) ROCO LVAREZ MARN (36)
CHAMAIDA PLASENCIA RODRGUEZ (6) JOS LUIS CUO ROLDN (11) RODRIGO FERNNDEZ JIMNEZ (9)
CLARA MARCUELLO FONCILLAS (2) JOS MANUEL MARTNEZ DEZ (6) SALVADOR PIRIS BORREGAS (8)
CRISTIAN IBORRA CUEVAS (8) JOS MARA BALIBREA DEL CASTILLO (17) SARA BORDES GALVN (37)
CRISTINA ALMANSA GONZLEZ (8) JUAN CARLOS GARCA RUBIRA (23) SARA PREZ RAMREZ (7)
CRISTINA IGUALADA BLZQUEZ (7) JUAN JOS GONZLEZ FERRER (24) SERGI PASCUAL GUARDIA (38)
CRISTINA VIRGINIA TORRES DAZ (13) JUAN MIGUEL ANTN SANTOS (25) SILVIA PREZ TRIGO (2)
DAVID BERNAL BELLO (14) KAZUHIRO TAJIMA POZO (5) TERESA BASTANTE VALIENTE (13)
DAVID PRIEGO CARRILLO (15) LUIS BUZN MARTN (7) TOMS PASCUAL MARTNEZ (8)
DIANA ZAMBRANO-ENRQUEZ (16) LUIS MANUEL MANSO SNCHEZ (8) VANESA CRISTINA LOZANO GRANERO (11)
EDUARDO FRANCO DEZ (2) MANUEL LVAREZ ARDURA (26) VERNICA SANZ SANTIAGO (39)
ELENA FORTUNY FRAU (2) MANUEL GMEZ SERRANO (2) VICTORIA ALEGRA LANDA (5)
ELENA GONZLEZ RODRGUEZ (17) MARA ANDREA LPEZ SALCEDO (2) VIVIANA ARREO DEL VAL (6)

(1) H. Infanta Elena. Madrid. (13) H. U. de la Princesa. Madrid. (27) H. U. Puerta de Hierro Majadahonda. Madrid.
(2) H. U. Clnico San Carlos. Madrid. (14) H. U. de Torrejn. Madrid. (28) H. U. Joan XXIII. Tarragona.
(3) H. U. de Sant Joan dAlacant. Alicante. (15) H. U. Germans Trias i Pujol. Badalona. (29) H. U. Severo Ochoa. Madrid.
(4) H. U. de Getafe. Madrid. (16) H. U. Santa Cristina. Madrid. (30) H. Virgen del Camino. Pamplona.
(5) H. U. Fundacin Alcorcn. Madrid. (17) H. U. Vall dHebron. Barcelona. (31) H. Sant Joan de Du. Barcelona.
(6) H. U. La Paz. Madrid. (18) H. U. Infanta Leonor. Madrid. (32) Mtua Terrassa. Terrassa.
(7) H. U. Gregorio Maran. Madrid. (19) Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. (33) H. U. Clinic. Barcelona.
(8) H. U. 12 de Octubre. Madrid. (20) H. Sanitas La Moraleja. Madrid. (34) H. de Manacor. Mallorca.
(9) H. U. Clnico San Carlos y Centro Nacional de (21) U. D. Catalunya Central. F. Althaia. Manresa. (35) Kings College Hospital. Londres.
Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). Madrid. (22) H. General de Alicante. Alicante. (36) H. U. Virgen del Roco. Sevilla.
(10) H. U. Clnico San Carlos y (23) H. U. Virgen Macarena. Sevilla. (37) H. San Roque. Las Palmas de Gran Canaria.
H. Central de la Cruz Roja. Madrid. (24) H. General U. de Ciudad Real. Ciudad Real. (38) Parc de Salut MAR. Barcelona.
(11) H. U. Ramn y Cajal. Madrid. (25) H. Infanta Cristina. Madrid. (39) H. Infantil U. Nio Jess. Madrid.
(12) H. U. de Bellvitge. Barcelona. (26) H. U. de Fuenlabrada. Madrid.

Autores Pg. 5
 HT ORIENTACIN MIR Rendimiento
por asignatura
(preguntas
Nmero medio
de preguntas
(de los ltimos
Eficiencia MIR
(rendimiento de la
asignatura corregido
por pgina) 11 aos) por su dificultad en
el MIR)

2,20 12 6,8

Asignatura de importancia media-alta en la oposicin. Son frecuentes las preguntas en forma de caso clnico y las de verdadero/falso.
Es una asignatura sencilla si se tienen los conceptos claros. Fjate que hay grandes grupos de enfermedades que tienen caractersticas
comunes y, en general, cada patologa tiene unos rasgos tpicos que son fciles de identificar (sobre todo de cara a las preguntas de
casos clnicos). Desde hace aos se pregunta, cada vez ms, la patologa de la serie blanca y en especial el mieloma mltiple. Sobre
el trasplante de progrenitores hematopoyticos y las alteraciones cromosmicas (p. ej., en linfomas y leucemias) estn aumentando el
nmero de preguntas cada vez ms. La coagulacin es menos importante en el MIR (entre 0 y 1 preguntas anuales de estos temas).
En las ltimas convocatorias hay ciertos temas que son constantes (estdiatelos bien):
- Mieloma mltiple.
- Leucemia mieloide crnica.
- Linfomas.
- Alteraciones cromosmicas (en leucemias y linfomas).
- Trasplante de progenitores hematopoyticos.
- Trombofilias.

Eficiencia MIR de la asignatura

PD OR RM IM IF TM GC CD NF DG UR OF NR PQ DM ED HT NM MC ET
1 2,6 2,8 3,3 3,7 5 5,3 5,4 5,4 5,8 5,9 6 6,3 6,4 6,5 6,6 6,8 7,5 7,7 10
- eficiente + eficiente

Tendencia general 2003-2013 Importancia de la asignatura dentro del MIR

1,63% 10,19%
IM DG
2,07% OF ET 9,06%
2,11% OR IF 7,87%

2,69% DM CD 7,07%

2,90% UR MC 6,74%

3,16% TM NM 6,24%

3,45% PD NR 6,09%

3,88% NF GC 5,80%
15 16 14 10 14 11 15 10 8 13 10 ED 5,76%
4,24% RM PQ HT
ao 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 4,28% 4,93%

Distribucin por temas

Tema 12. Sndromes linfoproliferativos
2 0 4 1 1 1 3 1 2 2 2 19
crnicos. Linfomas no Hodgkin

Tema 8. Anemias hemolticas 1 3 2 1 2 1 1 2 0 3 1 17

Tema 11. Sndromes

4 3 1 1 1 1 2 0 2 1 1 17
mieloproliferativos crnicos
Tema 13. Mieloma mltiple
2 2 1 0 1 1 1 0 0 0 2 10
y otras gammapatas monoclonales

Tema 9. Leucemias agudas 1 2 1 2 1 0 0 1 0 1 9

Tema 18. Alteraciones de la coagulacin 1 1 1 0 0 0 2 1 1 1 1 9

Tema 7. Anemias megaloblsticas 0 1 1 1 1 1 0 0 1 0 1 7

Tema 14. Linfoma de Hodgkin 1 1 0 0 1 1 1 2 7

ao 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13

Orientacin MIR Pg. 7

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Distribucin por temas

Tema 16. Trombocitopenias 0 1 1 0 1 1 0 0 1 1 1 7

Tema 2. Anemia ferropnica 0 1 0 0 2 0 1 0 0 2 6

Tema 10. Sndromes mielodisplsicos 0 1 0 1 0 0 1 1 0 1 5

Tema 20. Trasplante de Progenitores
Hematopoyticos (TPH)
1 0 1 1 1 0 1 5

Tema 19. Anticoagulantes 0 0 0 0 1 1 0 1 0 1 4

Tema 21. Transfusin 2 0 0 0 0 1 0 1 4

Tema 4. Anemia de tipo inflamatorio 0 0 0 1 1 1 3

Tema 6. Aplasia medular 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 3

Tema 15. Generalidades 0 0 1 1 0 0 0 0 1 3

Tema 17. Trombocitopatas 0 0 0 0 0 0 1 1

ao 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13

Pg. 8 Orientacin MIR

 NDICE

SERIE ROJA . .......................................................................................................................................................11

TEMA 1 ANEMIAS. GENERALIDADES............................................................................................................11
1.1. Tipos de anemias.................................................................................................................................... 12
TEMA 2 ANEMIA FERROPNICA....................................................................................................................14
2.1. Metabolismo frrico................................................................................................................................ 14
TEMA 3 ANEMIA SIDEROBLSTICA...............................................................................................................16
TEMA 4 ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO...................................................................................................17
TEMA 5 ANEMIA MIELOPTSICA....................................................................................................................18
TEMA 6 APLASIA MEDULAR..........................................................................................................................18
TEMA 7 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS.........................................................................................................20
7.1. Caractersticas generales......................................................................................................................... 20
7.2. Anemia por dficit de vitamina B12......................................................................................................... 20
7.3. Anemia por dficit de folato................................................................................................................... 22
TEMA 8 ANEMIAS HEMOLTICAS..................................................................................................................23
8.1. Caractersticas generales......................................................................................................................... 23
8.2. Clasificacin............................................................................................................................................ 24
8.3. Anemias hemolticas congnitas............................................................................................................. 24
8.4. Anemias hemolticas adquiridas.............................................................................................................. 28

SERIE BLANCA.......................................................................................................................................................33
TEMA 9 LEUCEMIAS AGUDAS.......................................................................................................................33
TEMA 10 SNDROMES MIELODISPLSICOS.....................................................................................................37
TEMA 11 SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS.............................................................................39
11.1. Policitemia vera....................................................................................................................................... 39
11.2. Leucemia mieloide crnica...................................................................................................................... 41
11.3. Trombocitemia esencial.......................................................................................................................... 42
11.4. Mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica...................................................................... 42
TEMA 12 SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN....................................44
12.1. Leucemia linftica crnica (importante)................................................................................................... 46
12.2. Tricoleucemia.......................................................................................................................................... 47
12.3. Linfoma marginal esplnico.................................................................................................................... 48
12.4. Linfoma folicular..................................................................................................................................... 48
12.5. Linfoma de clulas grandes..................................................................................................................... 49
12.6. Linfoma del Manto................................................................................................................................. 49
12.7. Linfoma de Burkitt.................................................................................................................................. 50
12.8. Linfomas gstricos primarios. Linfoma MALT.......................................................................................... 50
12.9. Linfoma linfoplasmocitoide. Macroglobulinemia de Waldenstrm........................................................... 51
12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares.............................................................................................. 51
12.11. Sndrome de Szary................................................................................................................................ 51
12.12. Linfoma anaplsico de clula grande sistmico....................................................................................... 51
12.13. Linfoma angioinmunoblstico................................................................................................................. 51
12.14. LNH T perifricos sin clasificar................................................................................................................. 51
12.15. Leucemia-linfoma de clulas T del adulto................................................................................................ 51
TEMA 13 MIELOMA MLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES...................................................53
13.1. Otros sndromes con paraprotenas monoclonales.................................................................................. 55
TEMA 14 LINFOMA DE HODGKIN....................................................................................................................56

HEMOSTASIA Y COAGULACIN.............................................................................................................................59
TEMA 15 GENERALIDADES..............................................................................................................................59
15.1. Hemostasia primaria............................................................................................................................... 59
15.2. Hemostasia secundaria........................................................................................................................... 59
15.3. Fibrinlisis............................................................................................................................................... 60
15.4. Pruebas bsicas para el estudio de la hemostasia.................................................................................... 60
TEMA 16 TROMBOCITOPENIAS.......................................................................................................................62
16.1. Prpura Trombocitopnica Idioptica (PTI).............................................................................................. 62
16.2. Prpura Trombtica Trombocitopnica (PTT) o sndrome de Moschcowitz.............................................. 63
TEMA 17 TROMBOCITOPATAS.......................................................................................................................64
17.1. Trombocitopatas congnitas.................................................................................................................. 64
17.2. Trombocitopatas adquiridas................................................................................................................... 64

ndice Pg. 9
 TEMA 18 ALTERACIONES DE LA COAGULACIN.............................................................................................65
18.1. Alteraciones congnitas de la coagulacin.............................................................................................. 65
18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulacin............................................................................................... 66
18.3. Trombofilias............................................................................................................................................ 66
18.4. Alteraciones de la coagulacin en el embarazo
y prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa......................................................................... 67
TEMA 19 ANTICOAGULANTES.........................................................................................................................68
19.1. Heparinas............................................................................................................................................... 68
19.2. Anticoagulantes orales: warfarina y acenocumarol.................................................................................. 68
19.3. Nuevos anticoagulantes orales................................................................................................................ 70
TEMA 20 TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS (TPH)..........................................................70
TEMA 21 TRANSFUSIN..................................................................................................................................72

VALORES NORMALES EN HEMATOLOGA..............................................................................................................73

Pg. 10 ndice
 Curiosidad

HT HEMATOLOGA Las primeras alusiones a la hemofilia datan de hace 1700 aos.

Los rabinos fueron los primeros que tuvieron contacto con esta
enfermedad. Notaron que los nios varones de algunas fami-
lias sangraban mucho cuando se les practicaba la circuncisin.
As, un nio que tuviese hermanos mayores con problemas de
sangrado no deba ser circuncidado. No fue hasta el ao 1800
cuando un mdico americano llamado John C. Otto hizo su
primer estudio sobre familias hemoflicas, descubriendo en el
ao 1803 la gentica de la hemofilia A.

SERIE ROJA

TEMA 1 ANEMIAS. GENERALIDADES

Enfoque MIR Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta:
- Historia clnica y exploracin fsica del paciente.
Es importante que aprendas a clasificar las anemias en funcin de
si son regenerativas o arregenerativas y en funcin del VCM de los - Hemograma.
eritrocitos. Memoriza aquellos valores normales que te vayan a Nmero de hemates (que puede ser normal).
servir en las preguntas tipo caso clnico. No es necesario conocer Hemoglobina (Hb).
las unidades. Hematocrito (Hto).
ndices reticulocitarios: VCM, HCM,...
Determinacin de reticulocitos.
Concepto - Estudio completo del metabolismo frrico.
Las anemias son la patologa ms frecuente de la serie roja y se - Morfologa eritrocitaria (frotis de sangre perifrica).
caracterizan por una disminucin de la masa eritrocitaria habi- Opcional.
tual, que resulta insuficiente para aportar el oxgeno necesario
a los tejidos. (Ver tabla 1 en la pgina siguiente)

Clula madre
pluripotencial

Clula madre Megacarioblasto Mieloblasto Proeritroblasto

linfoide

Monoblasto
Eritroblasto
Linfoblasto Promielocito basfilo

Megacariocito

Linfocito B Linfocito T Mielocito Eritroblasto

policromatfilo

Clula Metamielocito Metamielocito Metamielocito Eritroblasto

Plaquetas eosinfilo neutrfilo basfilo
plasmtica ortocromatfilo
(normoblasto)

Cayado
(neutrfilo
en banda) Reticulocito

Monocito Eosinfilo Neutrfilo Basfilo Eritrocito

Figura 1. Hematopoyesis.

Anemias. Generalidades Pg. 11

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VALORES NORMALES A. MICROCTICAS A. NORMOCTICAS A. MACROCTICAS

(VCM ) (VCM N) (VCM )
Hemates
Varn: 4,5-5 mill/mm3 - A. ferropnica - A. de tipo - A. megaloblsticas
Mujer: 4-4,5 mill/mm3 (la ms frecuente) inflamatorio (la - Hepatopata cr.
- Talasemias ms frecuente) - Alcoholismo
Reticulocitos: 1-2% - Hemoglobino- - A. hemolticas - Sndromes mielo-
patas - Anemia aplsica displsicos
Hemoglobina - A. de tipo (la mayora) - Reticulocitosis
Varn: 13-18 g/dl (130-180 g/l) inflamatorio - Mixedema (MIR) - Hipotiroidismo
Mujer: 12-16 g/dl - A. sideroblsticas - Prdidas agudas - A. sideroblsticas
hereditarias - Invasin medular adquiridas
Hematocrito: 40-50% - Uremia - Hepatopata - Anemia aplsica
- Intoxicacin por (a veces) - Administracin de
VCM: 80-100 fl CCMH: 32-36 g/dl
plomo - A. sideroblsticas citostticos
adquiridas
HCM: 28-32 pg ADE: 11,5-14,5%

- VCM: volumen corpuscular medio.
- HCM: hemoglobina corpuscular media.
- CCMH: concentracin corpuscular media de Hb.
- ADE: ancho de distribucin eritrocitaria. Mide la variacin del
tamao de los hemates o anisocitosis.
Tabla 1. Valores normales en la serie roja.
1.1. Tipos de anemias
Las anemias se pueden clasificar siguiendo distintos criterios.
Criterio morfolgico
Volumen (tamao)
Se dividen en macrocticas (VCM >100 fentolitros o micras
cbicas), normocticas y microcticas (<80 fl).
Todas las anemias megaloblsticas son macrocticas pero
algunas de las anemias macrocticas no son megaloblsticas.
Las anemias secundarias a hipotiroidismo, hepatopata cr-
nica, junto con alcoholismo y reticulocitos aumentados son
causas de macrocitosis sin megaloblastosis. Adems, podemos
encontrar una falsa macrocitosis en caso de sangrado agudo
o hemlisis porque los reticulocitos son considerados errnea-
mente por el contador como hemates grandes.
Contenido de hemoglobina (color)
Hipercromas (HCM >32 pg), normocromas e hipocromas
(HCM <28 pg).
Tabla 2. Clasificacin de las anemias segn los ndices eritrocitarios.
Criterio etiopatognico
- Anemias regenerativas o perifricas (p. ej., anemias hemo-
lticas, hemorragias agudas o crnicas).
Aquellas en las que se produce un aumento de reticulocitos
por destruccin aumentada de hemates o prdidas sangu-
neas.
- Anemias hipo/arregenerativas o centrales (p. ej., el resto).
Aquellas con un nmero normal o disminuido de reticulocitos
porque la capacidad regenerativa de la mdula sea est dis-
minuida por:
Lesin de clulas progenitoras pluripotenciales.
Anemia aplsica, sndromes mielodisplsicos.
Lesin de clulas progenitoras comprometidas.
Eritroblastopenia.
Trastorno en la maduracin de precursores eritropoyticos.
Defecto de sntesis de hemoglobina (anemia ferropnica) o
del DNA (anemia megaloblsticas).
(Ver tabla 3 en la pgina siguiente)
Los reticulocitos son los precursores ms inmediatos de los
eritrocitos y suelen representar el 1-2% del total de hemates
en sangre perifrica. El recuento de los mismos informa sobre
la capacidad de respuesta de la mdula sea a la anemia.

Pg. 12 Anemias. Generalidades

 Hematologa HT
ANEMIAS REGENERATIVAS

PRDIDAS Hemorragia aguda o crnica

- Alteraciones en la membrana
Corpusculares - enzimticos (enzimopatas)
(anomalas intrnsecas) - Alteraciones en la Hb
DESTRUCCIN - Hemoglobinuria paroxstica nocturna*
DE
HEMATES - Anticuerpos (inmunohemoltica)
Extracorpusculares - Mecnicas
(anomalas extrnsecas) - Secuestro (hiperesplenismo)
- Infecciones: paludismo, clostridium

ANEMIAS ARREGENERATIVAS
- Dficit de hierro (anemia ferropnica)
Alteracin de sntesis del hemate
- porfirinas (anemia sideroblstica)
(MICROCTICAS)
- Alteracin de globina (talasemias)

- Dficit de vitamina B12 y cido flico

Alteracin de sntesis de DNA - Anemias megaloblsticas

- Dficit metabolismo de purinas o pirimidinas
PRODUCCIN
DE - Agentes fsicos, infecc.,: anemia aplsica
HEMATES Dao/defecto medular
- Infiltracin tumoral: anemia mieloptsica
(clulas madre)
- Hereditario: anemia de Fanconi
- Nefropata
Dficit de eritropoyetina
- Respuesta a EPO alterada: anemia tipo inflamatorio
(EPO)
- requerimiento de O2: endocrinopatas

*HPN: predomina el componente hemoltico pero tambin hay un defecto a nivel de la clula madre (mecanismo mixto).

Tabla 3. Clasificacin etiopatognica de las anemias.

Anemias. Generalidades Pg. 13

 HT Manual AMIR
TEMA 2 ANEMIA FERROPNICA
Enfoque MIR
Preguntan mucho en forma de caso clnico, as que estdiate bien
las caractersticas de laboratorio (diferencias con la de tipo inflama-
torio (ver tabla 2)) y el tratamiento.
2.1. Metabolismo frrico (MIR 07, 248)
El hierro orgnico est presente en los alimentos de origen ani-
mal (hierro contenido en el hemo de la carne roja) y se absorbe
rpidamente. El hierro no orgnico, que es el ms abundante,
slo puede absorberse de forma reducida (hierro ferroso o
Fe++) y su absorcin es ms lenta.
La absorcin digestiva del hierro se produce en el duodeno
(principalmente) y en el yeyuno proximal y medio. La presencia
de cido gstrico, citrato y cido ascrbico favorecen la absor-
cin del hierro y la disminuyen los cereales y fitatos (verduras).
La absorcin intestinal de hierro en una persona sana debe ser,
por lo menos, de 1 mg de hierro elemental al da. En situacio-
nes de estmulo de la eritropoyesis la demanda es mayor.
El hierro se encuentra en el organismo formando parte de la
hemoglobina, mioglobina y citocromos (es el llamado hierro
hemnico) o unido a diversas protenas como la ferritina,
hemosiderina, transferrina, etc. (hierro no hemnico).
El hierro absorbido es transportado por la transferrina en
forma frrica (Fe+++) hasta el sistema mononuclear fagoctico y
la mdula sea, donde se une al receptor de la transferrina y
penetra en la clula. Una vez en el interior, el hierro se une a
la protoporfirina IX en las mitocondrias para formar el grupo
hem, que se unir a las cadenas de globina, sintetizadas en el
ncleo, para formar la hemoglobina. El hierro que no es utiliza-
do para la sntesis de hemoglobina se almacena en los macr-
fagos (bazo, hgado) y en los eritroblastos de la mdula sea en
forma de ferritina y de hemosiderina. En casos de inflamacin
crnica, la liberacin de hierro desde los depsitos es menor.
La biopsia de mdula sea y, en segundo lugar, la ferri-
tina son los mejores parmetros para detectar una ferro-
penia (depsitos vacos). La biopsia de M.O., no obstante,
no se suele realizar para el diagnstico de ferropenia por ser
una prueba cruenta.
Etiologa
El dficit de hierro es la causa ms frecuente de anemia.
- Prdida excesiva.
En los pases desarrollados la prdida de pequeas cantidades
de sangre es la causa ms frecuente de anemia ferropnica.
Las prdidas por la menstruacin son la causa ms frecuente
en mujeres. En varones y en mujeres no menstruantes las pr-
didas digestivas son las ms importantes.
Hemorroides.
Esofagitis.
lcera pptica.
Neoplasias.
Parsitos intestinales (Tercer Mundo).
Otros.
AINE, divertculos, hemodonacin excesiva, anlisis durante
hospitalizaciones, autolesiones (sndrome de Lasthnie de
Ferjol).
En la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna se produce ane-
mia ferropnica por prdidas de hemosiderina en la orina.
Pg. 14 Anemia ferropnica
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- Aporte insuficiente.
Poco frecuente en pases desarrollados, excepto en nios
hasta los 2 aos.
- Disminucin de la absorcin.
Gastrectomas.
Aclorhidria (anemia perniciosa).
Sndromes de malabsorcin.
Enfermedad celaca (anticuerpos antiendomisio y antiglia-
dina IgG e IgA (MIR)). Se debe sospechar en pacientes
que no responden al tratamiento con hierro oral.
Infeccin por Helicobacter pylori sin erosin, por disminu-
cin de la acidez gstrica.
- Aumento del consumo.
Nios hasta los 2 aos, adolescencia y embarazo.
Clnica
- Sndrome anmico.
Palidez cutaneomucosa, disnea, cefalea, mareo, acfenos, oli-
goanuria, anorexia.
- Sntomas especficos de la ferropenia.
Cada del cabello, fragilidad ungueal, glositis con atrofia lin-
gual, estomatitis angular (rgades), ocena (atrofia de la mu-
cosa nasal), gastritis atrfica, sndrome de Plummer-Vinson
(ferropenia, glositis y disfagia por presencia de membranas
hipofarngeas y esofgicas) (MIR), escleras azules (por altera-
cin del colgeno), hepatomegalia,...
- Infecciones.
Poco frecuentes. Se producen por alteracin de la capacidad
bactericida de los granulocitos por dficit de lactoferrina.
Diagnstico
- Hemograma.
Nmero de hemates normal o (en la talasemia su nmero
es normal) con microcitosis e hipocroma.
La amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE) est aumen-
tada, indicativo de anisocitosis (en las otras microcitosis ta-
lasemia minor y enfermedades crnicas suele ser normal).
En caso de anemia mixta (ferropnica y megaloblstica) el
VCM suele ser normal (MIR).
Morfologa sangre perifrica.
Poiquilocitos (hemates de formas variadas) y dianocitos, si
la anemia es importante.
Reticulocitos normales o .
Aumentan rpidamente con el tratamiento.
Trombocitosis moderada reactiva y/o leucopenia/leucocitosis.
Figura 1. Anemia ferropnica con microcitosis.
 Hematologa HT
- Metabolismo del hierro (MIR 07, 107).
Ferritina disminuida (primera alteracin de laboratorio que ANEMIA TALA- ANEMIA ANEMIA
se observa (MIR)). FERRO- SEMIA INFLAMA- SIDERO-
Sideremia (o hierro srico) bajo. PNICA MENOR TORIA BLSTICA
Transferrina aumentada.
Capacidad total de saturacin de la transferrina CTST au- VCM N /N/
mentada.
ndice de saturacin de la transferrina IST disminuido ADE
N
(<16%). (RDW)
Receptor soluble de la transferrina muy elevado. HIPO- Doble
+++ + No
Protoporfirina libre: aumentado (aumento relativo porque CROMA poblacin
no puede unirse al hierro y hay ms protoporfirina libre).
SIDE-
Hemoglobina A2 disminuida. N/
REMIA
Bilirrubina disminuida (debido al descenso del catabolismo
de la Hb). IST <16% N N N

FERRITI-
Hierro srico: 50-150 mg/dl N/ N/
NEMIA
Transferrina: 170-290 mg/dl
CTST: 212-362 mg/dl Tabla 2. Diagnstico diferencial de la microcitosis (MIR 12, 93).
IST: 20-50%
Ferritina: 20-300 ng/ml Hipocroma VCM 80 fl

Tabla 1. Valores normales del metabolismo del hierro.

Ferritina
IST
- Mdula sea.
Ausencia o descenso de los depsitos de hierro en los macr-
Ferritina Ferritina N
fagos y en los sideroblastos (MIR). IST <16% IST N

Diagnstico etiolgico Ferropenia Electroforesis de

hemoglobinas
- Mujeres en edad frtil.
Buscar historia de sangrado ginecolgico. Determinacin de Investigar
sangre oculta en heces al menos en dos ocasiones si no existe la causa Normal HbA2 y/o HbF
historia ginecolgica clara.
- Varones menores de 40 aos. Mielograma con
Hay que realizar test de sangre oculta en heces en al menos dos tincin de Perls Talasemia
ocasiones si no existen datos de sangrado digestivo. Si existie-
sen datos de sangrado digestivo se realizarn estudios dirigidos
(endoscopia, trnsito esofagogastroduodenal o enema opaco; Hierro medular Hierro medular
la ferroterapia debe suspenderse 10 das antes de la colonosco- Sideroblastos Sideroblastos
pia para una correcta exploracin) (MIR 09, 108).
- Varones mayores de 40 aos o mujeres no menstruantes. Sndrome Anemia
Hay que descartar sangrado digestivo con sangre oculta en inflamatorio sideroblstica
crnico
heces y descartar lesiones neoplsicas, sobre todo en colon
(MIR 12, 36).
Investigar Investigar
la causa el tipo
Diagnstico diferencial
Se debe plantear con otras causas de microcitosis, como la Figura 2. Algoritmo diagnstico en las anemias microcticas.
talasemia minor y la anemia asociada a enfermedades crnicas.
(Ver tabla 2 y figura 2) Es mejor tomarlo en ayunas porque los alimentos interfieren
en su absorcin y asociar vitamina C (zumo de naranja), que
tambin mejora la absorcin (MIR).
Tratamiento
Tratamiento etiolgico
Hierro parenteral (intramuscular o intravenoso)
Es lo ms importante porque si no se elimina la causa, la ane-
mia persistir a pesar del tratamiento. Se utiliza en caso de intolerancia oral al hierro, malabsorcin
(procesos inflamatorios del tubo digestivo Crohn, colitis ulce-
rosa, gastritis aguda, lcera), prdidas superiores a la absor-
Hierro oral cin o falta de colaboracin.
En forma de sal ferrosa Fe++, 100-200 mg/da (MIR) hasta
la normalizacin de los depsitos ferritina (MIR) (durante Casos clnicos (MIR 03, 112)
unos 3-6 meses). A los 7-10 das se observa un incremento de Diagnstico diferencial con anemia inflamatoria: ferritina LAB:
los reticulocitos, que es mximo a los 10 das. ferritina (1. alteracin analtica) e IST
Tratamiento: hierro oral hasta normalizar niveles sricos de ferritina

Anemia ferropnica Pg. 15

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TEMA 3 ANEMIA SIDEROBLSTICA

Enfoque MIR
Suele ser la opcin que no hay que sealar en las preguntas tipo
caso clnico. Estudia nicamente los datos en comn con otras ane-
mias, los diferenciales y las principales enfermedades a las que se
asocia (en especial el saturnismo).

Concepto
Alteracin de la sntesis del grupo hem con depsito de hierro
(por sobrecarga) en el interior de las mitocondrias formando
los llamados sideroblastos en anillo (eritroblastos con dep- Figura 2. Punteado basfilo en la intoxicacin por plomo.
sito de hierro alrededor del ncleo). Se caracterizan por:
- Eritropoyesis ineficaz (destruccin intramedular de precursores Clnica
eritropoyticos).
- Aumento de sideroblastos en anillo en mdula sea. - Sndrome anmico (desde moderado a grave).
- Aumento del hierro en los depsitos tisulares. - Depsito de hierro en tejidos o hemosiderosis.
Puede producir diabetes, insuficiencia cardiaca, hepatopata.
- Hepatoesplenomegalia (no siempre presente).

Diagnstico
- Hemograma.
Anemia microctica en el caso de las anemias sideroblsticas
hereditarias y anemias sideroblsticas adquiridas secundarias
a saturnismo (intoxicacin por plomo); las anemias siderobls-
ticas adquiridas primarias pueden ser macro o normocticas.
- Metabolismo frrico.
Hierro, saturacin de la transferrina y ferritina aumentados.
- Eritropoyesis ineficaz.
Discreto de bilirrubina y LDH, haptoglobina.
- Mdula sea.
Aumento de sideroblastos (sobre todo en anillo) y tambin del
hierro macrofgico.
Figura 1. Sideroblasto en anillo.

Tratamiento
Etiologa - Si anemia:
- Hereditaria. Vitamina B6 (piridoxina) asociada o no a cido flico (por de
Excepcionales. En general ligadas al cromosoma X. consumo por la hiperplasia de la serie roja), transfusiones (en
- Adquiridas. anemias graves que no responden a piridoxina).
Las ms frecuentes. - Si hemosiderosis establecida:
Primarias. Quelantes del hierro (desferroxamina) o flebotomas.
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (tambin - Opcin curativa (existen pocos casos):
llamada anemia sideroblstica), subtipo de sndrome mie- Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.
lodisplsico, es las ms frecuente y a la que se refieren ge-
neralmente en el MIR.
Secundarias.
Qumicos (plomo, alcohol), frmacos (isoniacida, piracina-
mida, cloranfenicol), dficit de cobre En estos casos apa-
recen tpicamente sideroblastos anillados, con o sin anemia
acompaante.

Pg. 16 Anemia sideroblstica

ferropnica

TEMA 4 ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO
Enfoque MIR
Suelen preguntar en forma de casos clnicos (son muy importantes
los datos del metabolismo del hierro) y cul es la mejor prueba diag-
nstica para el diagnstico diferencial con la anemia ferropnica (la
puncin de mdula sea).
Concepto
Es la segunda causa ms frecuente de anemia (recuerda que
la primera es la ferropnica) y la ms frecuente en pacientes
hospitalizados.
Suele acompaar a enfermedades crnicas como:
- Infecciones (de, al menos, un mes de duracin).
- Enfermedades inflamatorias (AR, LES, sarcoidosis,...).
- Neoplasias: son anemias multifactoriales, por dficit nutricio-
nal, citostticos, infiltracin, hemorragia,...
- Lesiones tisulares (quemaduras, lceras cutneas, grandes
fracturas,...).
Tambin se incluye la anemia secundaria a insuficiencia renal
crnica, por dficit de produccin de eritropoyetina (MIR), a
endocrinopatas y a hepatopatas (en las preguntas de casos
clnicos te aparecern algunas de estas enfermedades).
Casos clnicos (MIR)
Segunda causa ms frecuente de anemia
Hierro , ferritina N/ y IST N/
Tratamiento: de la enfermedad de base
Etiopatogenia
- Bloqueo del hierro.
Defecto de paso del hierro almacenado en los macrfagos al
hemate en desarrollo por un mecanismo desconocido, con lo
que se produce una eritropoyesis deficitaria en hierro.
- Eritropoyesis disminuida por la produccin insuficiente de
eritropoyetina (EPO) o de otros factores (andrgenos, hormo-
nas tiroideas, factor de necrosis tumoral, interfern,...), o bien,
por alteracin de la respuesta a los mismos.
- Acortamiento de la vida media del hemate por aumento
de la actividad eritrofagocitaria.
Hematologa HT
- Recientemente se ha implicado en la patogenia a la protena
Hepcidina, que puede ser considerada la hormona regula-
dora del metabolismo del hierro. Su efecto es negativo sobre
la absorcin del hierro a nivel intestinal (por lo que producira
descenso de los niveles sricos de Fe) e impide la liberacin
del hierro desde los macrfagos a los precursores eritroides
(acmulo de Fe en depsitos con ferritina alta). Se estimula
su produccin en procesos inflamatorios, lo que explica las
alteraciones frricas detectadas en la anemia de trastornos
crnicos (MIR 07, 110).
Clnica
Es la de la enfermedad de base junto con un sndrome an-
mico.
Diagnstico
- Hemograma y morfologa de sangre perifrica.
Normoctica-normocrmica siendo la causa ms frecuente.
A veces, microctica e hipocroma.
- Eritropoyetina.
Aumentada, pero no lo esperable para el grado de anemia.
- Metabolismo frrico (MIR 08, 110; MIR 06, 109).
Ferritina normal o ( ferropnica).
Hierro , porque es captado por la lactoferrina
Transferrina normal o ( ferropnica) e ndice saturacin
de transferrina N o .
Receptor soluble de la transferrina normal o ( ferrop-
nica).
- Aspirado de mdula sea.
Prueba clave para diferenciar de la anemia ferropnica. Mues-
tra aumento del depsito de hierro (tincin de Perls) en ma-
crfagos y disminucin de sideroblastos.
El aspirado de mdula sea no se suele realizar como prueba
diagnstica de esta anemia pero se har en caso de duda. Los
depsitos de hierro de la mdula sea nos distinguen anemia
ferropnica (depsitos disminuidos) de la anemia de tipo in-
flamatorio (aumentados) (MIR).
Tratamiento
Tratamiento del trastorno subyacente (no existe un tratamiento
especfico). No hay que administrar hierro porque el problema
est en su utilizacin.
Anemia de
Anemia
tipo inflamatorio
ferropnica Pg. 17
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TEMA 5 ANEMIA MIELOPTSICA

Enfoque MIR
Suelen preguntar las causas de reaccin leucoeritroblstica y la
etiologa de la anemia mieloptsica en forma de caso clnico (lo ms
frecuente, metstasis de carcinomas en mdula sea).

Concepto
Es una anemia secundaria a la ocupacin de la mdula sea
(MO) por un proceso patolgico que desplaza las clulas
inmaduras a sangre perifrica (reaccin leucoeritroblstica). Se
caracteriza por:
- Anemia normoctica-normocroma con clulas en lgrima o
dacriocitos.
- Reaccin leucoeritroblstica (MIR).
Aparicin de formas inmaduras (mielocitos, metamielocitos,
cayados, plaquetas gigantes) en sangre perifrica. Esta reac-
cin tambin puede ocurrir en caso de hemorragias agudas, Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptsica.
hemlisis intensa, recuperacin de la mdula sea tras supre-
sin severa o hipoxemia brusca (MIR). - Mielofibrosis primaria o secundaria.
- Enfermedades inflamatorias.
Etiologa Vasculitis, granulomatosis,...
- Neoplasias. - Alteraciones metablicas.
Micrometstasis de carcinoma en mdula sea (MIR). Osteopetrosis, enfermedades de almacenamiento,...
Lo ms frecuente.
Metstasis de neoplasias hematolgicas en MO.
Linfomas, leucemias,...

TEMA 6 APLASIA MEDULAR

Enfoque MIR Frmacos.

Tema cada vez ms preguntado en el MIR. Estdiate bien las causas
de aplasia medular secundaria (descartar timoma si aplasia pura de
la serie roja), el tratamiento y la anemia de Fanconi.
Concepto
La aplasia medular es una insuficiencia medular cuantitativa,
es decir, por gran disminucin o desaparicin de las clulas
hematopoyticas, sin evidencia de infiltracin neoplsica ni de
sndrome mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopo-
yesis (insuficiencia medular global) o a una sola lnea celular
(insuficiencia medular selectiva).
Etiologa
1. Aplasias adquiridas
- Idiopticas.
Lo ms frecuente (hasta el 50-70%).
- Secundarias a (MIR):
Radiaciones ionizantes.
Agentes qumicos.
Benceno y derivados, insecticidas (DDT),...
Agentes alquilantes (busulfan) y otros quimioterpicos, in-
dometacina, sales de oro, cloranfenicol, antitiroideos.
Infecciones.
VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHH6, parvovirus B19 (crisis
aplsicas en enfermos con anemias hemolticas crnicas).
Tumores.
Timoma (en ms del 50% de aplasias puras de la serie roja).
Enfermedades autoinmunes.
Lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide.
Gestacin.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
2. Aplasias congnitas
- Anemia de Fanconi (MIR).
Es la aplasia medular congnita ms frecuente y se suele mani-
festar a los 5-10 aos. Su transmisin gentica es autosmica
recesiva. Existe un defecto en la reparacin del DNA y una
mayor sensibilidad a los radicales de oxgeno. Se caracteriza
por:
Citopenias.
Pueden afectar a una, dos o tres series. Siendo la trombo-
citopenia la primera alteracin.

Pg. 18 Anemia mieloptsica

ferropnica / Aplasia medular
 Hematologa HT
Malformaciones. Criterios de aplasia medular grave:
Baja estatura, pulgares anormales, manchas cutneas caf Existencia de <25-30% de celularidad hematopoytica normal
con leche, microcefalia, alteraciones renales, oculares, au- en MO ms al menos dos de los siguientes criterios:
ditivas, retraso del desarrollo. En un 10% no se aprecian
- Neutrfilos <500/mm3.
estas anomalas.
- Plaquetas <20000/mm3.
Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas, sn-
- Reticulocitos <1%.
dromes mielodisplsicos o tumores slidos).
El trasplante de mdula sea con HLA-idntico emparen-
tado proporciona un 80% de supervivencia.
- Disqueratosis congnita.
Ligada al cromosoma X, asocia alteraciones cutneas.
- Aplasias selectivas congnitas.
Sndrome de Blackfan-Diamond o eritoblastopenia
congnita.
Aplasia selectiva de la serie roja y anomalas faciales, esque-
lticas y enanismo.
Sndrome de Schwachman.
Neutropenia que asocia insuficiencia pancretica exocrina y
displasia metafisaria.
Trombocitopenia amegacarioctica congnita o TAR
(trombopenia en ausencia de radio).

(Ver tabla 1)
Figura 1. Biopsia de mdula sea normocelular.

Clnica
Inespecfica.
- Anemia.
- Infecciones (neumonas, sepsis,...).
- Hemorragias mucocutneas.
- Ausencia de adenopatas, esplenomegalia o hepatomegalia (a
diferencia de las pancitopenias de origen perifrico).

Diagnstico
- Hemograma y frotis sangre perifrica (SP).
Pancitopenia (anemia normoctica-normocrmica, neutrope-
nia, trombopenia), reticulocitos en sangre (MIR 08, 107). Figura 2. Biospia de aplasia medular.
- Biopsia de mdula sea (MO) (MIR).
Hipocelular con prdida del tejido hematopoytico y sustitu-
cin por grasa. Sirve para el diagnstico definitivo y para el Tratamiento (MIR 13, 232)
diagnstico diferencial con otras entidades. No es til realizar - Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos de do-
aspirado de mdula sea sino que debe hacerse biopsia (el nante emparentado en caso de aplasia severa.
aspirado es seco). Curacin del 80% (MIR 09, 110).

CONGNITAS O
ADQUIRIDAS
CONSTITUCIONALES

Serie roja (eritroblastopenias) Sndrome de Blackfan-Diamond Aplasia pura de la serie roja

Sndrome de Kostman
INSUFICIENCIAS (agranulocitosis congnita) Idioptica
Serie blanca (neutropenias)
MEDULARES Disgenesia reticular Secundaria (frmacos)
SELECTIVAS Sndrome de Schwachman-Diamond

Trombopenia con ausencia de radio Idioptica

Trombocitopenias
(sndrome TAR) Secundaria (frmacos, txicos)

INSUFICIENCIAS Anemia de Fanconi Idioptica

MEDULARES GLOBALES Disqueratosis congnita Secundaria

Tabla 1. Clasificacin etiolgica de la aplasia.

Anemia
Aplasia
ferropnica
medular Pg. 19
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- Inmunosupresores.
Globulina antilinfoctica/antitimoctica (ALG/ATG), ciclos- Aplasia medular grave?
porina A, corticoides, andrgenos,...
- Tratamiento de soporte (sobre todo en pacientes de edad
S No
avanzada).
Transfusiones de hemates y plaquetas, profilaxis de infeccio- Donante familiar? Inmunosupresores
nes (factores de crecimiento como G-CSF).

S No

Edad del paciente? Inmunosupresores

Recuerda...
En la aplasia de mdula sea:
No hay esplenomegalia
No hay fibrosis en mdula sea
Dg por biopsia de MO (el aspirado no sirve porque sale seco).
< 20 aos: alo-TPH
21- 40 aos: alo-TPH o inmunosupresin
>40 aos: inmunosupresin
Figura 3. Tratamiento de la aplasia medular grave.

TEMA 7 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

Enfoque MIR Puede haber una pancitopenia por trastorno de los precur-
sores de otras lneas celulares (hacer diagnstico diferencial
Suelen preguntar en forma de caso clnico o verdadero/falso. Lo con la aplasia medular).
ms importante es la etiologa, las manifestaciones neurolgicas y
- Mdula sea.
el diagnstico. Repasa bien la anemia perniciosa.
Hipercelular con aumento de la serie eritroide y mieloide por el
retardo de la divisin celular. Depsitos de hierro aumentados
por la eritropoyesis ineficaz.
7.1. Caractersticas generales

Las anemias megaloblsticas se producen como consecuencia

del defecto en la sntesis de DNA de los eritroblastos por dficit
de vitamina B12, de folato o por interferencia en su metabolis-
mo. Estos dficits producen un enlentecimiento de la divisin
celular de los precursores hematopoyticos sin alterarse el
desarrollo citoplasmtico, por lo que las clulas son grandes
(megaloblastosis).
El mecanismo etiopatolgico de estas anemias es doble:
- Eritropoyesis ineficaz.
Es el mecanismo principal de la anemia. Obedece al aborto
intramedular (destruccin celular) de los precursores eritroides
alterados, que desaparecen antes de madurar.
- Hemlisis perifrica.
Se produce la destruccin de los eritrocitos que han conseguido
madurar y salir a sangre perifrica pero que presentan alteracio- Figura 1. Frotis de sangre perifrica en la anemia megaloblstica: macroovalo-
nes morfolgicas y metablicas que limitan su viabilidad. citos y neutrfilo hipersegmentado.

Las caractersticas en sangre perifrica y mdula sea de estas

anemias son:
- Sangre perifrica (MIR 11, 80) (no necesarias para el diag-
nstico (MIR)).
Macrocitosis ( VCM y normal o HCM) con forma ova-
lada (macroovalocitos), neutrfilos hipersegmentados
(desaparecen tras el tratamiento), reticulocitos normales o
disminuidos (MIR 08, 108; MIR 07, 108).
Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona con el grado
de anemia), hierro y ferritina debido al aborto intramedular.
7.2. Anemia por dficit de vitamina B12
Metabolismo de la vitamina B12
La vitamina B12 (cobalamina) de las protenas de los alimentos
(carne, pescado, huevos,...) es liberada por accin de los jugos
gstricos. Una vez libre, se une al factor intrnseco que es sinte-
tizado por las clulas parietales gstricas y que va a transportarla
hasta el leon terminal, donde se produce la absorcin de la vita-
mina en presencia de calcio y de pH alcalino. Se almacena en el
hgado (las reservas se agotan a los 3 o 6 aos si cesa el aporte).

Pg. 20 Anemias megaloblsticas


En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos de protenas:
- Cobalofilinas (transcobalamina I y III).
Sintetizadas en los neutrfilos, se encargan de fijar la mayor
parte de la vitamina B12 circulante debido a su vida media larga
pero no la transportan.
- Transcobalamina II.
Sintetizada por clulas del hgado y macrfagos, tiene una
vida media menor y transporta la mayor parte de la vitamina
absorbida de novo al hgado y a la mdula sea.
Casos clnicos (MIR 07, 108)
VCM , pancitopenia
Alteracin absorcin (p. ej., gastrectomizado)
Bilirrubina , LDH con Coombs negativo
Sangre perifrica: neutrfilos hipersegmentados
Etiologa (MIR 04, 112)
- Dficit alimenticio.
Dietas vegetarianas estrictas.
- Aumento de necesidades.
Embarazo, hipertiroidismo, neoplasias,...
- Alteraciones de la absorcin (las ms frecuentes).
Dficit de factor intrnseco.
Anemia perniciosa (es la ms frecuente), gastrectoma
total (MIR) o parcial.
Malabsorcin intestinal.
Reseccin ileal, enfermedad de Crohn, esteatorrea.
Enfermedad de Immerslund-Grsbeck (dficit congnito de
receptores ileales para el factor intrnseco).
Infestacin por bacterias (H. pylori) o parsitos (botriocfalo
Diphyllobothrium latum).
Frmacos.
Inhibidores de la bomba de protones, neomicina, colchi-
cina, colestiramina, anticonceptivos, metotrexato, trimetro-
prim,...
Alcohol.
Insuficiencia pancretica exocrina.
- Alteracin de la utilizacin.
Inactivacin por el xido nitroso de la anestesia.
Clnica
La mdula sea y el sistema nervioso compiten por la escasa
vitamina que hay, por lo que nos podemos encontrar trastor-
nos neurolgicos graves con anemia leve (MIR).
- Hematolgicas.
Anemia, pancitopenia (si larga evolucin).
- Digestivas (cambios megaloblsticos en las clulas de las mu-
cosas).
Glositis atrfica de Hunter (inflamacin de la mucosa lingual,
depapilacin y sensibilidad dolorosa), malabsorcin.
- Neurolgicas (por trastorno de la mielinizacin en la que in-
terviene la vitamina).
Polineuropatas.
Lo ms frecuente.
Degeneracin combinada subaguda medular (la ms
caracterstica) (MIR).
Cursa como un sndrome medular posterolateral (clnica de
afectacin de primera motoneurona junto con alteracin de
la sensibilidad vibratoria y propioceptiva).
Hematologa HT
Demencia reversible.
Puede aparecer en fases avanzadas (descartar siempre dfi-
cit de vitamina B12 en personas con demencia).
Diagnstico
1. Determinacin de vitamina B12 srica, aunque los niveles
pueden ser normales (MIR).
Niveles normales: 200-1200 pg/ml.
2. Aumento de cido metilmalnico y homocistena en
plasma (MIR 06, 110).
El test de Schilling ya no se utiliza en el diagnstico de la anemia
por dficit de B12. Consiste en administrar B12 por va oral y cuan-
tificar su eliminacin urinaria para diagnosticar la causa del dficit:
- Eliminacin B12 normal.
Dficit alimenticio.
- Eliminacin B12 baja.
Dficit de absorcin.
Si existe dficit de absorcin se administra B12 + factor intrnse-
co. Si la eliminacin urinaria se normaliza indica anemia perni-
ciosa; si sigue baja se deber a otras causas: alteraciones ilea-
les, sobrecrecimiento bacteriano o insuficiencia pancretica.
Tratamiento
- De la enfermedad de base.
- Vitamina B12 (intramuscular).
Se observa un aumento de reticulocitos en 3-5 das y la hemo-
globina se suele normalizar en 4-6 semanas. La vitamina B12 no
suele pautarse por va oral porque lo ms frecuente es que la
causa del dficit sea la alteracin de la absorcin de la misma.
Anemia perniciosa o enfermedad de Addison-Biermer
(MIR 05, 109)
Concepto
Causa ms frecuente de dficit de vitamina B12 en la prctica
clnica. Se relaciona con una gastritis atrfica de origen autoin-
mune que produce un dficit de factor intrnseco que da lugar
a una ausencia de absorcin de la vitamina (MIR).
Epidemiologa
Adultos, >60 aos y de razas nrdicas. Puede asociarse a enfer-
medades autoinmunes, sobre todo tiroideas.
Patogenia
Produccin de autoanticuerpos contra las clulas parietales
(los ms frecuentes dan lugar a una gastritis atrfica y aclorhi-
dria) y contra el factor intrnseco (los ms especficos producen
un dficit de absorcin de vitamina B12). La gastritis atrfica
puede llegar a producir una anemia ferropnica (MIR).
Clnica
Sndrome anmico (lento y larvado), clnica neurolgica (dege-
neracin combinada subaguda de la mdula) y glositis.
Diagnstico
- Megaloblastosis en la mdula sea.
Normalmente no se suele realizar un aspirado de mdula sea
para el diagnstico pero, en caso de hacerlo, hay que reali-
zarlo antes de la prueba de Schilling.
Anemias megaloblsticas Pg. 21
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- Nivel srico de B12 (con cido flico normal).
- Prueba de Schilling (patrn tpico).
Absorcin disminuida de B12 que se corrige al aadir factor
intrnseco.
- Mediante el test de Schilling podemos diferenciar entre ane-
mia por malabsorcin a nivel del leon o por ausencia de factor
intrnseco (FI).
Algunos autores aceptan el diagnstico de anemia perniciosa
sin necesidad de prueba de Schilling si se demuestra la positi-
vidad de los anticuerpos anticlulas parietales (en el 80% de
pacientes) y/o antifactor intrnseco (60%).
Metabolismo del cido flico
El cido flico se obtiene a partir de vegetales, animales
(hgado, riones) y frutos secos. Se absorbe en el duodeno y,
principalmente, en el yeyuno. El cido flico o folato (forma
inactiva) se activa en el interior de la clula intestinal gracias a
la accin de las enzimas folato reductasas, transformndose en
cido folnico o tetrahidroflico (forma activa), que pasa a la
circulacin. Se almacena en el hgado (reservas durante 3 o 4
meses si cesa el aporte por eso es ms frecuente que el dficit
de B12) y en los eritroblastos.

Tratamiento Etiologa

Vitamina B12 intramuscular, con independencia del grado de
anemia (MIR). Las alteraciones neurolgicas y la gastritis atrfi-
ca no revierten a pesar del tratamiento. El tratamiento se debe
realizar de por vida. Es aconsejable asociar cido flico.
Evolucin
La anemia perniciosa se considera una lesin preneoplsica
(aumenta el riesgo de adenocarcinoma gstrico), por lo que
se debe realizar una vigilancia peridica de la mucosa gstrica
(gastroscopia anual o bianual).
7.3. Anemia por dficit de folato
Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.
- Disminucin del aporte.
Dieta inadecuada, alcoholismo (causa ms frecuente de
macrocitosis en nuestro medio, con/sin anemia (MIR)),...
- Aumento de necesidades.
Embarazo (sobre todo en el 3.er trimestre) y enfermedades
con recambio celular excesivo: psoriasis (enfermedad cutnea
exfoliativa), anemias hemolticas crnicas (hipereritropoyesis),
hipertiroidismo, neoplasias,...
- Malabsorcin.
Enteropatas (esteatorrea, neoplasias), frmacos (anticonvulsi-
vantes, barbitricos, anticonceptivos),...
- Alteraciones metablicas.
Inhibicin de la enzima dihidrofolato reductasa (metotrexato,
cotrimoxazol,...), antagonistas de las purinas y pirimidinas
(6-mercaptopurina,..).
- Aumento de las prdidas.
Hepatopata crnica, hemodilisis, enteropata pierde protenas,...

DFICIT DE VITAMINA B12 DFICIT DE CIDO FLICO

FUENTE Carne, pescado, huevo Vegetales, frutos secos

RESERVAS 3-6 aos 3-4 meses (dficit ms frecuente)

leon. Necesita de:

ABSORCIN - Factor intrnseco y acidez gstrica Duodeno y yeyuno
- Enzimas pancreticas

CAUSA MS FRECUENTE Anemia perniciosa Alcoholismo

Digestiva:
- Glositis atrfica
- Malabsorcin
CLNICA EXTRAHEMATOLGICA Neurolgica: No
- Polineuropata
- Degeneracin combinada subaguda medular
- Demencia reversible

NIVELES SRICOS o normales (200-1200 pg/mL) o normales (6-20 ng/mL)

HOMOCISTENA

CIDO METILMALNICO -

Test Schilling
Anticuerpos:
DIAGNSTICO Folato intraeritrocitario
- Anti-clula parietal (ms S)
- Anti-factor intrnseco (ms E)

TRATAMIENTO Vitamina B12 i.m. + cido flico v.o. cido flico v.o.

Tabla 1. Diagnstico diferencial entre la anemia por dficit de vitamina B12 y la anemia por dficit de cido flico.

Pg. 22 Anemias megaloblsticas


Clnica
Clnica similar al dficit de vitamina B12 pero generalmente sin
manifestaciones neurolgicas (MIR 13, 92).
Recuerda...
Folato intraeritrocitario: 150-700 ng/ml
Folato srico: 6-20 ng/ml
Diagnstico
- Megaloblastosis (mediante aspirado de MO).
Normalmente no se suele realizar un aspirado de mdula sea.
- folato intraeritrocitario (<100 ng/ml) folato srico (<3 ng/ml).
El cido flico srico est influido por las fluctuaciones diarias
de la dieta. El folato intraeritrocitario es un indicador real de
los depsitos celulares de folato porque no atraviesa la mem-
brana eritrocitaria.
- Aumento de homocistena plasmtica (MIR 06, 110).
Hematologa HT
Tratamiento
- cido flico v.o.
1 mg/da (aunque se dan 5 mg/d, que es lo que contienen los
comprimidos).
- Si malabsorcin:
Dar cido flico oral y, si no hay respuesta, dar cido folnico
parenteral (que es la forma activa, 1 mg/d).
- Si ingesta de frmacos que alteran las enzimas folato reductasas:
Dar cido folnico oral o parenteral. Se administra cido flico
de forma profilctica a embarazadas, prematuros y enfermos
con anemias hemolticas crnicas (situaciones con hipercon-
sumo de cido flico que puede producir una crisis megalo-
blstica).
(Ver tabla 1 en la pgina anterior)

TEMA 8 ANEMIAS HEMOLTICAS

Enfoque MIR
Es importante que tengas claro las diferencias entre la anemia
hemoltica intravascular y extravascular y las alteraciones de labo-
ratorio tpicas. Las anemias hemolticas ms preguntadas son, por
orden, las talasemias, la hemoglobinuria paroxstica nocturna, las
hemolticas inmunes y el dficit G-6-P DH.

8.1. Caractersticas generales

Figura 1. Esquitocitos en la anemia traumtica.

El trmino de anemias hemolticas agrupa a un conjunto de
trastornos en los que se produce una destruccin acelerada de
los hemates, con disminucin de su supervivencia (<120 das). Los signos biolgicos de hemlisis son (MIR 12, 92; MIR 12,
Como mecanismo compensatorio para garantizar el adecuado 94):
transporte de oxgeno a los tejidos se produce un aumento de - Aumento de la destruccin celular (MIR 10, 103).
la eritropoyesis. Este aumento puede ser de hasta ocho veces Aumento de bilirrubina indirecta y LDH.
el nivel basal, de modo que puede haber una hemlisis impor- Si la hemlisis es intravascular:
tante sin que llegue a haber una anemia (estado hemoltico Hemoglobinuria, hemosiderinuria, haptoglobina.
compensado). Si el nivel de destruccin es mayor que la capaci- Si la hemlisis es extravascular:
dad de la mdula sea para regenerar, aparecer una anemia. Esplenomegalia, ictericia, litiasis biliar, haptoglobina normal.
Los pacientes con estados hemolticos compensados crnicos Si la hemlisis es crnica:
pueden desarrollar una anemia severa si se produce: folato srico por hiperconsumo.
- Aumento de la eritropoyesis:
- Una infeccin por parvovirus B19 (crisis aplsica o de eritro-
reticulocitos (= hemorragias) (MIR).
blastopenia aguda).
Frotis de SP.
La ms frecuente de las tres.
Macrocitosis, policromasia, poiquilocitosis, leucocitosis,
- Un aumento brusco de la destruccin de hemates en el bazo
trombocitosis.
por estimulacin del sistema mononuclear fagoctico por in-
Hiperplasia de la serie roja en mdula sea (= hemorragias).
fecciones,... (crisis hemoltica).
- Un agotamiento de las reservas de folato secundario al au-
mento de la eritropoyesis (crisis megaloblstica).

Anemias hemolticas Pg. 23

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8.2. Clasificacin 8.3. Anemias hemolticas congnitas

Por el mecanismo: 1. Alteraciones de la membrana eritrocitaria

- Corpusculares o intrnsecas. Esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-
Defecto del hemate. Ejemplo: anemias hemolticas heredita- Chauffard)
rias (p. ej., talasemias (MIR)). Es la causa ms frecuente de hemlisis crnica congnita
- Extracorpusculares o extrnsecas. en la raza blanca y la anemia hemoltica congnita por altera-
Defecto externo al hemate. Ejemplo: anemias hemolticas ad- cin de la membrana eritrocitaria ms frecuente (MIR).
quiridas (excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna, que
es intracorpuscular).

Con la excepcin de la hemoglobinuria paroxstica nocturna

todas las anemias corpusculares son hereditarias y las extra-
corpusculares son adquiridas, ya que nunca obedecen a un
defecto intrnseco del mismo.

Por el lugar:
- Intravascular.
- Extravascular.
Principalmente en el bazo. Ejemplo: anemia hemoltica auto-
inmune por IgG (MIR).

Por la duracin:
- Agudas.
Suelen ser intravasculares y cursan con hemoglobinuria (orinas
oscuras), anemia e ictericia. Figura 2. Esferocitosis hereditaria.
- Crnicas.
Suelen ser extravasculares y cursar con ictericia, esplenomega-
lia y colelitiasis por el aumento de la destruccin de hemoglo- Patogenia
bina. Se produce por un defecto en las protenas del citoesqueleto
del hemate (espectrina, anquirina, banda 3 y protena 4,2), lo
que debilita la unin del citoesqueleto a la doble capa lipdica
Esferocitosis hereditaria: y disminuye su estabilidad, con prdida del material lipdico.
colelitiasis, CCMH Como consecuencia de ello, disminuye la relacin superficie/
Alt. membrana
Eliptocitosis hereditaria volumen del hemate y ste adquiere forma esfrica (esferoci-
Trastornos de la permeabilidad to). Adems, existe una alteracin de la permeabilidad para el
Dficit de G6P-DH: favismo sodio y el potasio y se produce una activacin en los sistemas
ANEMIAS de transporte inico, produciendo una prdida del contenido
HEMO- (alto poder oxidante)
Enzimopatas Dficit de piruvato-kinasa de potasio y agua intraeritrocitarios. La prdida de la mem-
LTICAS brana lipdica y la deshidratacin aumentan de forma tpica la
CONG- Trastornos del metabolismo
de los nucletidos CCHM. Los hemates deshidratados, con prdida de membra-
NITAS na y alteracin de la forma quedan atrapados en los sinusoides
sntesis cadenas: esplnicos y se rompen (hemlisis).
Talasemias (n. hematies: normal) Clnica
Alt. hemoglobina
Cadenas defectuosas: Es un cuadro caracterizado por signos de hemlisis con o sin
anemia de clulas falciformes anemia. Los sntomas suelen aparecer desde los primeros aos
Factores intrnsecos: de vida. Podemos encontrar ictericia conjuntival, colelitiasis,
Hiperesplenismo esplenomegalia, alteraciones del desarrollo seo (crneo en
Anticuerpos: hemlisis inmunes cepillo, polidactilia,...), lceras maleolares por alteracin del
Mecnicos: microangiopticos retorno venoso,... La anemia suele tolerarse bien.
ANEMIAS Extra- Puede complicarse con crisis hemolticas, crisis aplsicas o crisis
(PTT, SHU, CID): esquistocitos
HEMO- corpusculares megaloblsticas.
Efecto txico (infecciones, qumi-
LTICAS
cos, trastornos metablicos...)
ADQUI-
RIDAS Anomalas de la membrana:
acantocitosis
Casos clnicos (MIR 13, 93; MIR)
Intra- Hemoglobunuria
corpusculares paroxstica nocturna Esplenomegalia
Anemia con CCMH
Ictericia, litiasis biliar
Tabla 1. Clasificacin de las anemias hemolticas.

Pg. 24 Anemias hemolticas


Diagnstico
- Anemia hemoltica con esferocitos (no son patognomnicos
de la enfermedad).
Los esferocitos tambin pueden verse en algunas anemias in-
munohemolticas por IgG.
- VCM normal o (microesferocitosis), CCMH (MIR) (porque
al existir una disminucin de la superficie del hemate hay,
relativamente, mayor concentracin de hemoglobina en cada
uno).
- Prueba de la fragilidad osmtica: aumento de la fragilidad de
la membrana con hemlisis en soluciones hipotnicas.
Se previene aadiendo al medio glucosa.
Tratamiento
- Esplenectoma.
Se realiza en caso de que la intensidad de la anemia, el curso
clnico de la enfermedad o la gravedad de las complicaciones
lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el paciente tenga
5 o 6 aos y hay que realizar previamente una vacunacin co-
rrecta (antineumoccica y antihaemophilus) debido al riesgo
de infecciones graves. Suelen tener muy buena respuesta.
- cido flico.
Para prevenir crisis megaloblsticas por agotamiento de las
reservas de folato por la hemlisis crnica.
Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosmica dominante en la que existe
una alteracin de la espectrina que determina la morfologa
elptica u ovalada caracterstica. La expresividad clnica es
variable, pero en un alto porcentaje es asintomtica. El test de
fragilidad osmtica es normal.
Estomatocitosis congnitas
Tres formas clnicas:
- Sndrome Rh nulo.
Sndrome hemoltico crnico, generalmente intenso.
- Hidrocitosis congnita.
Es superponible a la esferocitosis congnita moderada pero
mucho ms rara. Presentan alteracin de la permeabilidad de
la membrana (entra agua y sodio) con aumento de la fragili-
dad osmtica eritrocitaria. Existe una CCMH baja por dilucin
de la hemoglobina.
- Xerocitosis congnita.
Se produce por exceso de permeabilidad al sodio y al potasio,
que genera una prdida del contenido acuoso del hemate.
Los hemates estn deshidratados con una CCMH alta.
Figura 3. Estomatocitos. Se caracterizan por tener una banda central clara
alargada, con forma de boca (estoma).
Hematologa HT
2. Alteraciones del metabolismo del hemate o enzimopatas
A. Trastornos de la va de la gluclisis aerobia
Dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Concepto
Es la enzimopata ms frecuente (MIR) y su prevalencia est
relacionada con reas de paludismo endmico. Tiene una
herencia ligada al cromosoma X.
Fisiopatologa
El dficit de esta enzima produce una prdida del poder
reductor del hemate frente a la accin de sustancias oxidantes
del interior eritrocitario o del exterior. Como consecuencia, la
hemoglobina se desnaturaliza y precipita en forma de cuerpos
de Heinz, aumenta la rigidez y disminuye la deformabilidad
eritrocitaria (MIR).
Clnica
Este dficit es asintomtico hasta que el organismo entra en
contacto con algn agente de alto poder oxidante y se produ-
ce una crisis de hemolisis intravascular con fiebre, ictericia
y hemoglobinuria. Algunos de estos agentes oxidantes son:
favismo ingesta o inhalacin de polen de habas, alcachofas
o guisantes, infecciones (sobre todo, neumona bacteriana),
fiebre, cetoacidosis o frmacos (MIR) sulfamidas, cloranfe-
nicol, antipaldicos, nitrofurantona,.... Las crisis son menos
frecuentes en mujeres (MIR).
Con menor frecuencia puede cursar como un sndrome hemo-
ltico crnico.
Diagnstico
Determinacin de la actividad de la enzima (no realizar durante
las crisis hemolticas porque existe un aumento de reticulocitos
que poseen ms cantidad de enzima, dando una cifra ms alta
que la real), hemates con inclusiones o cuerpos de Heinz. Los
antecedentes de ingesta de frmacos o de habas son de gran
ayuda para el diagnstico (fjate bien para las preguntas en
forma de caso clnico).
Tratamiento
Evitar la exposicin a desencadenantes y administrar cido fli-
co en la anemias crnicas para evitar su dficit. Se realizarn
transfusiones cuando la situacin lo requiera. La esplenectoma
slo es beneficiosa en un nmero limitado de casos.
B. Trastornos de la va de la gluclisis anaerobia
Dficit de piruvato-quinasa
Concepto
Es la ms frecuente de este grupo. Se transmite de forma auto-
smica recesiva. El dficit de esta enzima produce una altera-
cin de la capacidad energtica del eritrocito, dificultando la
formacin o la utilizacin de ATP.
Diagnstico
Determinacin de la actividad enzimtica.
Tratamiento
Sintomtico y administracin de cido flico para prevenir la
aparicin de crisis megaloblsticas. En caso de anemia mode-
rada o intensa se han observado respuestas parciales a la
esplenectoma.
C. Trastornos del metabolismo de los nucletidos
Dficit de pirimidina-5-nucleotidasa
Se produce una degradacin incompleta del ARN intraeritrocita-
rio degenerado, que precipita y da lugar a un punteado basfilo.
Anemias hemolticas Pg. 25
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*El punteado basfilo tambin lo podemos encontrar en las
talasemias y en la intoxicacin por plomo.
Exceso de adenosindesaminasa
Disminuye la sntesis de ATP en el hemate.
3. Alteraciones en las cadenas de globina
Las alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por muta-
ciones genticas que dan lugar a:
- Disminucin de la sntesis de las cadenas de la globina.
Talasemias. Herencia autosmica recesiva.
- Defectos estructurales de la globina.
Hemoglobinopatas estructurales.
En el hemate adulto existen, en condiciones normales, varios
tipos de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1 (formada
por dos cadenas alfa y dos beta: 2, 2), 2% de hemoglobina
A2 (2, 2) y 1% de hemoglobina F fetal (2, 2).
Estructura de la hemoglobina
Globina (parte proteica): cadenas , , ,
Hemo: protoporfirina + Fe++ (ferroso)
Figura 4. Molcula de hemoglobina.
A. Disminucin de la sntesis de cadenas de globina:
Talasemias
talasemias
Se producen por sustitucin de una o varias bases nitrogena-
das con defectos en la transcripcin, maduracin o traduccin
de ARNm. Dentro de sta, podemos distinguir la talasemia
menor y la mayor.
- Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasmico.
Es la ms frecuente en el rea mediterrnea (MIR) y suele
ser asintomtica. Se debe a una disminucin de la sntesis de
cadenas . En el laboratorio existir un nmero de hemates
normal o aumentado, anemia (Hb 10,5-12 g/dl) microctica
(VCM ) e hipocroma (HCM ). Electroforesis de Hb: Hb A1
- Hb A2 leve (MIR 10, 104) - Hb F normal en el 50%. No
precisa tratamiento (MIR). El 25% de los hijos de una pareja
de talasmicos sern sanos, el 50% tendrn una talasemia
menor y el 25% una talasemia mayor (MIR).
Pg. 26 Anemias hemolticas
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CCHM ADE HbA2
TALASEMIA MENOR No N
ANEMIA FERROPNICA
Tabla 2. Diagnstico diferencial de la talasemia menor y la ferropenia (MIR
08, 109).
Recuerda...
Se debe sospechar rasgo talasmico ante anemias
muy microcticas (VCM habitualmente entre 60-80).
Son las ms microcticas de las anemias.
- Talasemia mayor, homocigota o anemia de Cooley.
Ausencia de sntesis de cadenas y por lo tanto descenso
severo de Hb A1 con aumento de la sntesis de cadenas (Hb
A2 y Hb F). Estas cadenas son insolubles y precipitan en el
interior de los hemates (cuerpos de Heinz, como en el dficit
de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), por lo que se produce
una eritropoyesis ineficaz con hemlisis intramedular. No se
manifiesta hasta los 6-8 meses, que es cuando la Hb F debe
ser sustituida por la adulta (Hb A1). Presentan esplenomegalia
(a veces gigante), hepatomegalia variable y alteraciones seas
(sobre todo en crneo en cepillo y cara implantacin
anmala de los dientes).
El diagnstico debe sospecharse ante una anemia hemoltica
crnica severa con microcitosis e hipocroma, reticulocitos
(pero no tanto como correspondera por el grado de anemia).
Morfologa de sangre perifrica: anisopoiquilocitosis (altera-
cin de forma y tamao) con eliptocitos, dacriocitos y pun-
teado basfilo (MIR), eritroblastos. Electroforesis de Hb: Hb
A1 - Hb A2 , N - Hb F (60-98% de toda la Hb).
El tratamiento es fundamentalmente paliativo con la prctica
de transfusiones (conviene dar quelantes de hierro para evitar
la sobrecarga frrica), esplenectoma si compresin o hiperes-
plenismo. Frmacos antidrepanocticos (inducen la sntesis de
cadenas con Hb F): hidroxiurea, butirato, 5-azacitidina. Los
hemates con gran cantidad de Hb F tienen una vida media
mayor y la anemia mejora. Trasplante de mdula sea y mani-
pulacin gentica (en fase de experimentacin).
Conviene realizar estudios poblacionales para detectar hete-
rocigotos (sobre todo mujeres) y prevenir la talasemia mayor
(MIR). El mejor mtodo de screening del estado heterocigoto
es el estudio de los ndices corpusculares (VCM, HCM,...)
(MIR).
(Ver figura 5 en la pgina siguiente)
-talasemias
Es la alteracin gentica ms frecuente en la poblacin mun-
dial pero es rara en nuestro medio. Se producen como conse-
cuencia de la disminucin o ausencia de la sntesis de una o
varias cadenas de la globina ( Hb A y Hb F). La gravedad
clnica vara.
- Rasgo silente (MIR).
Asintomtico, ausencia (deleccin) de un solo gen. Slo detec-
table a travs de estudios familiares.
- -talasemia menor o rasgo -talasmico.
Ausencia de dos de los cuatro genes de las cadenas . El pa-
trn electrofortico es normal aunque puede detectarse dis-
minucin de Hb A2.
 Hematologa HT
- Aumento o disminucin de la afinidad por el oxgeno o de la
Exceso capacidad de transporte de oxgeno a los tejidos (Hb estables).
Cadena Cadena cadenas Cadena - Alteracin de la solubilidad de la Hb: hemoglobinopatas S,
C,... Las ms frecuentes.
Falta de
produccin
Hb F (22) Hemoglobinopata S, drepanocitosis o anemia de clulas
Precipitacin falciformes (MIR 09, 109)
Mecanismo
Alta afinidad Aborto
Hemlisis intramedular La sustitucin del cido glutmico por valina en la posicin
por el O2 hemates s.p. eritroblastos 6 de la cadena de la hemoglobina, lleva a la formacin de
la llamada hemoglobina S, que es inestable. El acmulo de
Ictericia
polmeros de Hb S en el interior del hemate (falciformacin) y
su posterior precipitacin hacen que ste pierda elasticidad y
Esplenomegalia Eritropoyesis adquiera forma de hoz.
Hiperesplenismo ineficaz

Anemia Clnica
Hipoxia tisular La clnica es muy variable y va desde formas asintomticas
(rasgo falciforme) hasta casos severos (homocigotos). El inicio
EPO
de las manifestaciones clnicas se produce una vez pasados los
4-6 meses de vida por el efecto protector de la hemoglobina
Hiperplasia Transfusin fetal durante el periodo neonatal.
eritroide m.o. Absorcin Fe hemates Se caracteriza por:
- Sndrome anmico.
Deformidad sea, fracturas Hemocromatosis - Fenmenos de oclusin vascular.
Hipermetabolismo Endocrinopata Crisis vasooclusivas (agudas).
Gota Hepatopata
Necesidades cido flico Cardiopata Pueden ocurrir en hueso, mesenterio, cerebro,... y ser es-
pontneas o secundarias (a infecciones, fro, fiebre,...). Pro-
ducen mucho dolor y su frecuencia de aparicin se relaciona
Figura 5. Etiopatogenia de la talasemia mayor.
con la concentracin de Hb S y Hb F.
Microinfartos (crnicos).
- Hemoglobinopata H. Suelen ser ms frecuentes los infartos subclnicos, sobre
Ausencia de tres de los cuatro genes de las cadenas . Se todo en rin (hipostenuria), huesos, piel (lceras maleo-
forman tetrmeros de cadena beta que precipitan en el he- lares), cerebro, pulmn, corazn,... Puede llegar a produ-
mate en forma de cuerpos de inclusin de hemoglobina H (4) cirse un hipoesplenismo por infartos esplnicos repetidos,
dando al hemate una imagen multipunteada similar a pelo- favoreciendo las infecciones por grmenes encapsulados (S.
tas de golf. Asocian hemlisis crnica y esplenomegalia. pneumoniae, H. influenzae).
- Hemoglobina de Bart (hidropesa fetal).
- Infecciones de repeticin.
Es incompatible con la vida (muerte intratero o poco despus
La principal causa es el hipoesplenismo. La sepsis neumoccica
del nacimiento). Existe ausencia absoluta de cadenas , con
es la causa ms frecuente de muerte en estos nios y tambin
formacin de tetrmeros de cadena gamma (4).
pueden tener osteomielitis, casi siempre por bacterias del
gnero Salmonella (MIR). Los eritrocitos portadores de Hb
S son resistentes a la infeccin por P. falciparum, que causa
malaria.

Diagnstico
Electroforesis de hemoglobinas con presencia de HbS (40%) y
HbA (60%) en los casos heterocigotos o solo HbS, sin HbA en
los homocigotos. La hemoglobina fetal suele estar aumentada
en ambos casos. La prueba de induccin a la falciformacin
es positiva.
- Frotis sanguneo.
Clulas falciformes, cuerpos de Howell-Jolly (tambin pueden
estar presentes en la asplenia (MIR 03, 111) y en las anemias
megaloblsticas), cuerpos de Heinz.
Figura 6. Cuerpos de inclusion de Hb H. -talasemia.

B. Sntesis de cadenas defectuosas Recuerda...

Hemoglobinopatas estructurales Cuerpos de Heinz (grnulos de Hb precipitada):
Dficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Se pueden clasificar en hemoglobinopatas con:
Talasemias
- Inestabilidad molecular con precipitacin intraeritrocitaria de Drepanocitosis
la Hb (Hb inestables).

Anemias hemolticas Pg. 27

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Anemias hemolticas inmunes

Patogenia
La anemias hemolticas inmunes se producen por la accin
de anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antgenos (Ag)
eritrocitarios.

Diagnstico
El principal mtodo diagnstico es la prueba de la antiglobulina
(o test de Coombs) (MIR 12, 71; MIR 07, 109; MIR 05, 110;
MIR 04, 110):
- Prueba de la antiglobulina directa (PAD).
Demuestra la presencia de autoanticuerpos adheridos a la
superficie eritrocitaria mediante una antiglobulina polivalente
antianticuerpos humanos (suero de Coombs). Para realizarla
basta con mezclar los hemates del paciente con la antiglobu-
lina polivalente (suero de Coombs): si existe autoanticuerpo
y/o complemento adheridos a la superficie de los eritrocitos
Figura 7. Drepanocitos (clulas falciformes).
se producir una aglutinacin visible (prueba positiva).
- Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI).
Primero se incuba el plasma o suero del paciente con eritroci-
tos lavados para conseguir su sensibilizacin y luego se realiza
una PAD convencional. En definitiva, se detectan los anticuer-
pos libres en el suero o plasma.

Hemates sensibilizados
Figura 8. Cuerpos de Heinz.

Tratamiento
- Exanguinotransfusin.
- Transfusin de concentrados de hemates.
- Crisis vasooclusivas.
Hidratacin (para evitar la falciformacin), analgesia con opioi-
des (muy doloroso), frmacos antidrepanocticos que aumen-
tan la sntesis de Hb F y disminuyen la polimerizacin de la Hb
S (hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina).
- Prevencin y tratamiento precoz de las infecciones.
Vacunacin contra grmenes encapsulados.
Antiglobulina humana
- La esplenectoma no tiene valor, a diferencia de otras anemias (reactivo de Coombs)
hemolticas congnitas.

8.4. Anemias hemolticas adquiridas

Hiperesplenismo
El bazo es el encargado de eliminar las clulas circulantes de
la sangre cuando finalizan su ciclo vital. Adems limpia
las clulas de determinados defectos para que conserven su
permanencia en la circulacin. Cuando aumenta de tamao
(esplenomegalia), tambin aumentan sus funciones (hiperes- Aglutinacin
plenismo), por lo que aumenta la retencin de clulas sangu-
neas.
Hay que buscar siempre la causa responsable: hipertensin
portal, infecciones, sndrome linfoproliferativo, enfermedades
de depsito, colagenosis,... La principal manifestacin de este Figura 9. Test de Coombs.
fenmeno es la anemia, pero puede asociar otras citopenias.
El tratamiento es el de la causa que lo produce. La esplenec-
toma raramente est indicada como tratamiento de primera Clasificacin
lnea. Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos:

Pg. 28 Anemias hemolticas

 Hematologa HT
- Autoinmunes (los ms frecuentes). Tratamiento
El anticuerpo va dirigido contra antgenos de los hemates del - Etiolgico.
paciente por: Si idioptica prednisona.
Trastorno en la regulacin del sistema inmune. En casos refractarios o intolerancia a corticoides: esplenec-
Reaccin cruzada por similitud con otros antgenos. toma y, si fracasan ambos, dar otros inmunosupresores
Accin de agentes externos que modifican los antgenos del (azatioprina, ciclofosfamida).
hemate. Si secundaria tratamiento de la enfermedad de base (
- Aloinmunes. corticoides, esplenectoma o inmunosupresores).
Anticuerpos desarrollados por embarazos o transfusiones san- - Sintomtico.
guneas y dirigidos contra antgenos presentes en los hemates Si anemia muy grave transfusiones (son menos rentables
fetales o en los transfundidos, respectivamente. Ejemplo: reac- de lo habitual por la accin de los anticuerpos).
ciones hemolticas postransfusionales, enfermedad hemoltica
2. Por anticuerpos fros
del recin nacido.
Los anticuerpos fros se unen al hemate a temperaturas bajas
(0-20 C) y producen hemlisis intravascular. Se distinguen
Lo ms frecuente
Anticuerpos dos cuadros clnicos diferentes:
Extravascular (bazo)
calientes - Enfermedad por crioaglutininas.
IgG (sistema Rh)
- Hemoglobinuria paroxstica a frigore.
AUTO- Enfermedad por aglutininas fras
INMUNE (crioaglutininas)
Anticuerpos fros A. Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutininas
(intravascular) Hemoglobinuria paroxstica a frigo- fras): 20-30%
re: IgG (sistema P), asociada sfilis La hemlisis es intravascular y est mediada por IgM policlonal
o antecedentes de infeccin vrica o monoclonal (en las crnicas) que acta contra antgenos del
ALO- Reaccin hemoltica postransfusin sistema Ii (Ag de la membrana), anticuerpos con capacidad
INMUNE Enfermedad hemoltica del recin nacido aglutinante y hemolizante a temperaturas entre 0 a 20 C. Se
puede presentar de dos maneras:
Hapteno Penicilina y otros antibiticos - Aguda.
(absorcin) Hemlisis extravascular En nios y adultos jvenes, casi siempre tras un proceso viral.
Se manifiesta como fiebre, cefalea, vmitos, diarrea, hemoglo-
Inmunocomplejos
binuria,... Suele ser autolimitado con resolucin espontnea.
FRMACOS (la menos Hemlisis intravascular (C3d)
Ejemplo: infecciones por Mycoplasma pneumoniae contra el
frecuente)
antgeno I, mononucleosis infecciosa contra el antgeno i,
-metildopa sfilis, listeriosis, endocarditis.
Autoinmune
Hemlisis extravascular (IgG) - Crnica.
La ms frecuente. Principalmente se da en mayores de 70
Tabla 3. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes. aos. Se manifiesta como una anemia moderada con ictericia
y esplenomegalia. Si se exponen al fro pueden hacer crisis
hemolticas (acrocianosis, hemoglobinuria). Puede ser:
Anemia hemoltica autoinmune Idioptica.
1. Por anticuerpos calientes En personas de edad avanzada.
Secundaria a neoplasia.
Es el tipo de anemia hemoltica autoinmune ms frecuente
- Sistema linfoide.
(70-80%) y predomina en mujeres.
Mieloma mltiple, enfermedad de Waldenstrm,...
Etiologa - Carcinomas metastsicos (pulmn, colon,...).
- Idioptica (50-60%).
- Secundaria a sndromes linfoproliferativos (sobre todo, leu- El diagnstico se basa en la aparicin de la antiglobulina direc-
cemia linftica crnica LLC, enfermedad de Hodgkin), ta positiva (debida al complemento: C3d), ttulo de crioglobu-
mieloma mltiple, colagenopatas (LES), adenocarcinomas, linas elevado en suero, hemates en rouleaux por aglutinacin
frmacos, colitis ulcerosa,... (desaparece a temperatura ambiente).
Patogenia Slo se tratan los pacientes sintomticos (corticoides u otros
Los autoanticuerpos, de clase IgG, actan a la temperatura inmunosupresores). Es muy importante la profilaxis evitando la
corporal (37 C) y suelen adherirse al sistema Rh del hemate a exposicin al fro. Si es secundaria, adems, hay que tratar la
travs del complemento. enfermedad de base. Los inmunosupresores y los recambios
Clnica plasmticos (para eliminar los anticuerpos) tienen una efica-
cia transitoria. Si se realizan transfusiones (poco frecuente),
Hemlisis extravascular (en el bazo) de intensidad variable
los concentrados de hemates tienen que estar lavados para
(desde hemlisis crnica a crisis hemolticas). Sndrome de
eliminar anticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a
Evans: anemia hemoltica autoinmune Coombs positiva ms
temperatura corporal (37 C).
trombopenia inmune.
Diagnstico
Prueba de la antiglobulina directa positiva (por IgG o IgG-C3b). B. Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de
En el suero del paciente tambin se encuentran mediante anti- Donath-Landsteiner): <1%
globulina indirecta un anticuerpo que reacciona con todos los Produce una hemlisis intravascular mediada por IgG que
hemates del panel eritrocitario (MIR 04, 68). acta contra el sistema P (Ag de membrana) del hemate. La

Anemias hemolticas Pg. 29

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IgG se fija a los hemates a baja temperatura (0-20 C) y los
lisa a temperatura corporal (37 C), por eso se le llama hemo-
lisina bifsica. Se asocia a la sfilis terciaria (MIR) y a viriasis
(gripe, rubola, virus de Epstein-Barr). La clnica se caracteriza
por escalofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea, orinas oscuras
(hemoglobinuria) tras exposicin al fro en pacientes con ante-
cedentes de infeccin vrica.
El diagnstico se realiza mediante una prueba de la antiglo-
bulina directa positiva (debida a IgG). Suele ser un proceso
autolimitado que regresa con slo calentar al paciente, por lo
tanto es importante evitar la exposicin al fro. Si precisa, se
dar soporte transfusional.
Anemia hemoltica aloinmune
Reaccin hemoltica postranfusional (MIR 07, 118)
Se produce por incompatibilidad ABO, Rh o de otros sistemas,
de modo que el receptor produce anticuerpos (IgM si ABO,
IgG si Rh u otros) dirigidos contra antgenos de los hemates
transfundidos.
Enfermedad hemoltica del recin nacido
(Ver manual de Pediatra)
Anemia hemoltica por frmacos
Suponen el 13-18% de las anemias hemolticas inmunes.
Muchos frmacos pueden dar una PAD positiva sin que haya
una reaccin hemoltica acompaante.
(Ver tabla 4)
Anemias hemolticas no inmunes
Anemias hemolticas mecnicas
Existen varias formas clnicas:
A. Hemoglobinuria de la marcha.
Hemlisis intravascular por traumatismos mecnicos asocia-
dos al ejercicio fsico intenso (krate, carreras prolongadas).
Suele ser leve y no requiere tratamiento.
B. Hemlisis por valvulopatas.
Hemlisis intravascular por estenosis o insuficiencia artica,
fstulas arteriovenosas o vlvulas artificiales (sobre todo, ar-
ticas). En el frotis aparecen esquistocitos (hemates fragmen-
tados). Se da tratamiento de soporte con suplementos de
hierro y cido flico.
C. Hemlisis microangioptica (MIR 05, 112).
Es caracterstica la presencia de esquistocitos en el frotis de
sangre perifrica. Entre las principales causas se encuentran:
Prpura trombtica trombocitopnica/sndrome hemol-
tico-urmico (ver manual de Nefrologa).
Coagulacin intravascular diseminada.
Hipertensin maligna (ver manual de Cardiologa y Ci-
ruga Cardiovascular).
Prtesis valvulares mecnicas (ver manual de Cardiolo-
ga y Ciruga Cardiovascular).
Carcinomas diseminados.
Anemias hemolticas por grmenes y parsitos
Las infecciones pueden producir anemia hemoltica por distin-
tos mecanismos:
- Parasitacin directa del hemate.
Malaria, babesiosis,...
- Induccin de hiperesplenismo.
Malaria, esquistosomiasis,...
- Inmune.
Mononucleosis infecciosa, M. pneumoniae, babesiosis...
- Liberacin de toxinas.
Infeccin por Clostridium.
- Alteracin de la superficie celular.
Haemophilus influenzae.
Anemias hemolticas por agentes qumicos
Plomo, arsnico, cobre (enfermedad de Wilson), frmacos
(anfotericina B), venenos de serpientes...
Anemias hemolticas por trastornos metablicos
Ciertos trastornos metablicos congnitos o adquiridos hacen
que determinadas sustancias del organismo se depositen en
la membrana del hemate, alterando su deformidad. Algunos
ejemplos son: hepatopatas, insuficiencia renal, hiperlipopro-
teinemias. En la hepatopata alcohlica se puede producir una
hemlisis aguda con ictericia y dolor abdominal tras el abuso
de alcohol o de grasas, es el llamado sndrome de Zieve.

HAPTENO INMUNOCOMPLEJOS
AUTOINNMUNE
(ADSORCIN) (ESPECTADOR INOCENTE)
Penicilina, cefalosporinas, Cefalosporinas, estreptomicina, -metildopa, interfern-,
FRMACOS
eritromicina isoniacida, sulfamidas, fludarabina,...

PAD + (IgG/C3b) + (C3d) + (IgG)

Reacciona con el frmaco (que est Reacciona con el frmaco (que est
Es un autoAc (Ac contra Ag del
ANTICUERPO unido a la membrana eritrocitaria y unido a protenas membrana y el
hemate, normalmente el grupo Rh)
acta como hapteno) complejo acta como neoAg)

Hemlisis intravascular
CLNICA Hemlisis extravascular (en el bazo) Hemlisis extravascular (en el bazo)
Puede asociar IRA o CID

Retirar el frmaco
TRATAMIENTO Retirar el frmaco Retirar el frmaco
A veces: corticoides

PAD: Prueba de la Antiglobulina Directa. IRA: Insuficiencia Renal Aguda. CID: Coagulacin Intravascular Diseminada.

Tabla 4 . Anemias hemolticas por frmacos.

Pg. 30 Anemias hemolticas


Recuerda...
El sndrome de Zieve es tambin conocido como
el sndrome de las 3H:
Hemlisis,
Hepatopata e
Hiperlipemia
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Concepto
Es una enfermedad adquirida clonal causada por una mutacin
de las clulas hematopoyticas (mutacin del gen PIG-A).
Se caracteriza por:
- Hemlisis crnica intravascular.
Debida a un aumento de la sensibilidad de los hemates al
complemento (MIR) (al estar disminuido o ausente un anclaje
de la membrana de los hemates, no se pueden fijar ciertas
protenas CD55, CD59 que, en condiciones normales, inhi-
ben la accin del complemento sobre la membrana).
- Pancitopenia (por destruccin de la membrana de hemates,
leucocitos y plaquetas).
- Episodios recurrentes de trombosis (por liberacin de facto-
res procoagulantes al destruirse las plaquetas).
El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se crea
que las crisis slo se producan por la noche (porque existe una
tendencia a la acidosis, que activa al complemento).
Clnica
Suele manifestarse en adultos (30-50 aos) y es de curso
crnico con brotes. Podemos encontrar manifestaciones muy
variables:
- Por la hemlisis intravascular.
Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria.
Ferropenia (por prdidas urinarias).
Insuficiencia renal.
Se produce en caso de hemoglobinuria persistente o, en
episodios agudos e intensos, por necrosis tubular aguda.
Esplenomegalia moderada.
Existen multitud de factores que pueden desencadenar crisis
hemolticas:
Infecciones, transfusiones, vacunas, ciruga, estrs, mens-
truacin, tratamiento con hierro (porque aumenta la forma-
cin de hemates y, con ellos, la hemlisis), gestacin,...
- Por las citopenias.
Pueden llevar a infecciones y hemorragias.
- Por las trombosis o embolias.
Pueden aparecer en lugares poco usuales como las venas he-
pticas, porta, cerebrales o mesentrica (sospechar ante dolor
abdominal sin causa aparente). Es comn y caracterstica la
trombosis de las venas suprahepticas o sndrome de Budd-
Chiari (MIR) (tiene muy mal pronstico).
Hematologa HT
Diagnstico
- Citometra de flujo (de eleccin).
Es la prueba ms fiable y de eleccin para el diagnstico
(MIR). Confirma la ausencia de protenas CD55 y CD59 (se
utilizan anticuerpos anti-CD55 y anti-CD59). Permite distin-
guir tres poblaciones celulares segn tengan dficit total, par-
cial o expresin normal de dichas protenas (clulas HPN tipo
III, tipo II y tipo I, respectivamente).
- Otras.
Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG).
Muy disminuidas o ausentes (MIR) (= LMC).
Reticulocitos aumentados (recuerda que es tpico de las ane-
mias hemolticas).
Casos clnicos (MIR 06, 119; MIR 04, 111)
Pancitopenia
Hemlisis intravascular
FAG disminuida o ausente, ausencia de CD55-CD59
Tratamiento
- Del sndrome anmico:
Sales de hierro (recuerda que pueden producir una crisis hemo-
ltica) y transfusiones (siempre transfundir hemates lavados).
- De la hemlisis:
Se puede tratar con corticoides y/o andrgenos. Es muy im-
portante la prevencin y el tratamiento de los factores desen-
cadenantes de los brotes. En caso de crisis, hiperhidratar para
evitar el fracaso renal.
- De la pancitopenia:
Globulina antitimoctica (ATG).
- De las trombosis:
Tratamiento con anticoagulantes orales con tromblisis pre-
via, si no hay contraindicacin. Hay que tomar medidas pre-
ventivas en caso de situaciones de riesgo (encamamiento,...).
- Eculizumab:
Tratamiento anticomplemento (anti-C5).
- El nico tratamiento curativo es el trasplante de progenitores
hematopoyticos, ya que es la nica forma de erradicar el clon
patolgico.
Evolucin
La supervivencia media es de 10-15 aos y la principal causa
de mortalidad (50%) es la trombosis junto con la pancitopenia
progresiva. Pueden evolucionar a una anemia aplsica (15%),
sndrome mielodisplsico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%).
Anemias hemolticas Pg. 31
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Pg. 32 Leucemias agudas

 Hematologa HT
SERIE BLANCA

TEMA 9 LEUCEMIAS AGUDAS

Enfoque MIR - M6: eritroleucemia.

- M7: leucemia aguda megacarioblstica.
Aprndete las caractersticas ms importantes de cada tipo de leu-
cemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promieloctica) con ATRA lo
preguntan mucho y tambin la neuroprofilaxis en las LAL. Estdiate Leucemias Agudas Linfoblsticas LAL
bien los factores pronsticos. 20% en adultos y 80% en nios.
- Clasificacin FAB.
L1: leucemia aguda de blastos pequeos.
Concepto
L2: leucemia aguda de blastos grandes.
Proliferacin neoplsica clonal de clulas precursoras incapaces L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y
de madurar (blastos) en mdula sea que produce un descenso muy basfilo). Relacionada con el VEB.
de las clulas normales de las tres series hematopoyticas (pan-
- Clasificacin segn marcadores inmunolgicos (por citometra
citopenia), con posterior invasin de sangre perifrica y otros
de flujo).
tejidos. Las leucemias agudas suponen un 3% de las neoplasias
Linfoblsticas de origen B.
y el 50% de todas las leucemias.
Se dividen en Pro-B, Comn, Pre-B y Madura. Las ms im-
portantes son la LAL-B Comn, que se caracteriza por ex-
presar tpicamente el marcador CD10 (CALLA), y la LAL-B
VALORES NORMALES (X 109/L) Madura, que expresa inmunoglobulinas Kappa o Lambda
Leucocitos: 4,5-11,5 Monocitos: 0,15-0,9 y que se corresponde con la L3 (LAL o LNH BURKITT) con
Neutrfilos: 2,5-7,5 Basfilos: 0,01-0,15 blastos hipervacuolados PAS negativos con positividad para
Linfocitos: 1,3-4 Eosinfilos: 0,05-0,5 la tincin de rojo al aceite y con translocacin tpica t(8;14)
con sobreexpresin de c-myc.
Las linfoblsticas de origen T.
Tabla 1. Valores normales de la serie blanca (MIR 03, 110).
Se dividen en Pro-T, pre-T, Cortical y Madura; son menos
frecuentes que las LAL-B.
Etiologa
- Factores genticos.
Enfermedades hereditarias que cursan con alteraciones cro-
mosmicas (fragilidad o inestabilidad) como la anemia de
Fanconi, sndrome de Down (aumento del riesgo 10-20 veces
de leucemias linfoblsticas), ataxia-telangiectasia, sndrome de
Klinefelter o sndrome de Bloom.
- Factores infecciosos.
El virus de Epstein-Barr (VEB) est relacionado con LAL-L3, el
HTLV-1 est relacionado con la leucemia T del adulto.
- Factores fsicos.
Radiaciones ionizantes.
- Factores qumicos.
Alquilantes (MIR 07, 111) (melfaln, clorambucil), benceno
(p. ej., industria del calzado), cloranfenicol, inmunosupresores
(postrasplantados renales).

Clasificacin Figura 2. Frotis de leucemia aguda linfoblstica L3 (tipo Burkitt). Blastos gran-
Leucemias Agudas Mieloblsticas LAM des de citoplasma basfilo con vacuolas que dan aspecto de cielo estrellado.

80% en adultos y 20% en nios.

Clasificacin FAB:
- M0: leucemia aguda mieloblstica con mnima diferenciacin A B
mieloide.
- M1: leucemia aguda mieloblstica sin maduracin.
- M2: leucemia aguda mieloblstica con maduracin.
- M3: leucemia aguda promieloctica.
- M4: leucemia aguda mielomonoctica.
- M5:
M5a: leucemia aguda monoblstica. Figura 1. Frotis de leucemia aguda promieloctica (LAM M3). A. Blastos con
M5b: leucemia aguda monoctica. ncleo hendido. B. Bastones de Auer.

Leucemias agudas Pg. 33

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INMUNOHISTOQUMICA
MIELO- INMUNO-
MORFOLOGA ESTERASA PAS CITOGENTICA
PEROXIDASA FENOTIPO
M0 Muy indiferenciada

M1 Muy indiferenciada

Blastos granulares
M2 +++ + t(8;21) (MIR)
Bastones de Auer

Blastos con
ncleo hendido,
M3 hipergranulacin, +++ + + CD13, CD14 t(15;17)
bastones de Auer CD33, CD34
(MIR 12, 97)

Monoblastos y
mieloblastos
M4 ++ +++ ++ M4Eo: inv (16)
M4Eo: eosinfilos
M.O.

M5 Monoblastos +++ ++ t(9;11)

++ Glucoforina
M6 Eritroblastos
Espectrina

Blastos CD41, CD61

M7 +
indiferenciados Gp IIb-IIIa

*M4Eo: variante eosinfila de la M4 (aumento de eosinfilos).

Tabla 2. Clasificacin de las leucemias mieloblsticas.

INMUNOHISTOQUMICA
MIELO- INMUNO-
MORFOLOGA ESTERASA PAS CITOGENTICA
PEROXIDASA FENOTIPO

Blastos pequeos
L1 +++ 65% CD10
uniformes
t(9;22)
t(4;11)
Blastos grandes
t(1;19)
L2 con nuclolos ++ CD2, CD3, CD5
grandes irregulares

Blastos grandes
L3 con citoplasma CD19, CD20 t(8;14)
basfilo y vacuolas

t(9;22) = cromosoma Filadelfia.

Tabla 3. Clasificacin de las leucemias linfoblsticas.

Clnica Timo (masa mediastnica).

- Sndrome anmico. LAL-T.
Piel y encas.
- Infecciones de repeticin. Variantes M4 y M5.
Sobre todo bacterianas, por disminucin de los granulocitos. Hueso (dolor seo) y partes blandas.
- Trombopenia (MIR). Es tpico a nivel de la rbita, son los llamados sarcomas
- Infiltracin de tejidos por clulas leucmicas. granulocticos o cloromas (tienen un color verdoso porque
Hepatoesplenomegalia. las clulas contienen mucha mieloperoxidasa).
Adenopatas. Testculos (ms frecuente en nios).
Sistema nervioso central.
LAL-T, M4 y M5.

Pg. 34 Leucemias agudas


- Coagulacin intravascular diseminada (CID).
Es caracterstica de la M3 (MIR 12, 97), sobre todo tras iniciar
el tratamiento (es menos frecuente si se utilizan derivados del
cido retinoico y desaparece en 48 horas). Se produce como
consecuencia de la liberacin de material tromboplastnico de
las clulas leucmicas. Tambin se observa en la M4.
Casos clnicos (MIR)
Clnica: sangrado (encas,...)
LAB: Leucocitosis con blastos
Dx definitivo: mdula sea (aspirado/biopsia)
Diagnstico
- Sangre perifrica.
Leucocitosis ( blastos) con presencia de hiato leucmico (es
decir, no existen clulas en estadios madurativos interme-
dios).
El hemograma puede ser normal al inicio (10%) o no obje-
tivarse blastos (leucemia aleucmica).
Anemia, neutropenia y trombopenia.
lisozima en sangre y orina en la M4 y M5.
Puede producir dao tubular renal.
Cuerpos o bastones de Auer (grnulos primarios anormales
con forma de palillo), tpicos de la M3.
- Mdula sea.
Hipercelular con >20% blastos y disminucin de los elemen-
tos celulares normales. A veces no se obtiene muestra porque
la mdula est empaquetada (frecuente en la M3) o porque
existe fibrosis (M7).
- Citoquimia.
Las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva.
- Inmunofenotipo (por citometra de flujo).
Como norma orientativa, los CD ms comunes que hay que
saberse son:
Marcadores de linfocitos T.
CD3, CD4, CD5, CD8, CD2, CD7, TCR.
Marcadores de linfocitos B.
CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig.
Marcadores de linfocitos NK.
CD56+ con CD3-.
Marcadores mieloides.
CD13, CD14 (monoctico), CD15, CD33 y mieloperoxidasa,
CD41 o CD61 para megacariocitos y glicoforina para serie
eritroide.
Marcadores de clulas inmaduras (clulas progenitoras y
blastos tumorales).
CD34, TdT (en linfocitos).
Otros.
CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B comn entre otras
entidades.
- Citogentica y biologa molecular.
Existen alteraciones cromosmicas hasta en el 80% de los
casos (MIR 04, 114). Son de buen pronstico: la traslocacin
t(8,21) en la M2 (MIR), la inversin inv(16) en la variante
eosinfila (Eo) de la M4 y la traslocacin t(15,17) en la M3,
que da lugar al gen hbrido PML-RAR (MIR 06, 114).
Tratamiento
El objetivo es destruir las clulas neoplsicas, alcanzar la remi-
sin completa (ausencia de manifestaciones clnicas, normali-
zacin de las tres series rojas en sangre perifrica y presencia
de <5% de blastos en mdula sea), y evitar la recidiva.
Hematologa HT
Tratamiento de las leucemias agudas mieloblsticas
- Tratamiento de induccin.
Arabinsido de citosina ms daunorrubicina o idarrubicina
(antraciclinas).
- Tratamiento de postinduccin (consolidacin + intensifica-
cin).
Una vez alcanzada la remisin completa existen varias moda-
lidades de tratamiento para prevenir la recidiva:
Quimioterapia.
Autotrasplante de progenitores hematopoyticos (TPH).
Alo-TPH.
- Tratamiento de soporte.
Transfusiones de hemates y plaquetas, antibioterapia para
profilaxis o tratamiento, factores de crecimiento de colonias
granulocticas (G-CSF).
- La variante promieloctica (M3) es el nico subtipo que tiene
un tratamiento especfico, con cido todo-transretinoico
(ATRA = all-transretinoic acid) (MIR 05, 119; MIR), un deri-
vado del cido retinoico, asociado a quimioterapia convencio-
nal (MIR).
Las recidivas tienen mal pronstico (la mayora asientan en
la mdula sea). La localizacin ms frecuente de las recidi-
vas extramedulares es el sistema nervioso central (meningitis
leucmica).
Tratamiento de las leucemias agudas linfoblsticas
- Tratamiento de induccin.
Vincristina, prednisona, L-asparaginasa y daunorrubicina.
- Tratamiento de postinduccin (consolidacin, intensificacin
y mantenimiento).
Se persigue reducir la leucemia residual en pacientes en remi-
sin completa. Modalidades:
Quimioterapia.
Durante 2-3 aos.
Auto-TPH.
Alo-TPH.
- Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides (MIR).
Para prevenir las recidivas menngeas. A veces asocia radiote-
rapia. Se inicia en la induccin y se realiza en cada ciclo (MIR
04, 117). Con la profilaxis se ha conseguido que el porcentaje
de recidivas menngeas disminuya del 50 al 5% actual.
Pronstico
El factor pronstico que tiene mayor importancia en relacin
con el aumento de la supervivencia es la obtencin de una
remisin completa.
Leucemias agudas mieloblsticas
El pronstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran fac-
tores de mal pronstico (MIR):
- Edad >60 aos.
- Variantes M0, M5, M6 y M7.
- Leucocitosis intensa (>50.000).
- Alteraciones citogenticas distintas de la t(8,21), t(15,17) e
inv(16).
- Respuesta completa con ms de dos ciclos de quimioterapia.
- >20% de blastos en mdula sea tras un ciclo de quimiotera-
pia.
- Persistencia de Enfermedad Mnima Residual por inmunofeno-
tipo tras induccin o consolidacin.
- Leucemias secundarias (a un sndrome mielodisplsico,...).
Leucemias agudas Pg. 35
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FAVORABLE DESFAVORABLE
FAVORABLE DESFAVORABLE
LAM primaria LAM secundaria Nios 1-9 aos Nios <1 ao o >10 aos
EDAD
Adultos 16-30 aos Adultos >30 aos
Nios y adultos jvenes Adultos >60 aos

Leucocitos normales Leucocitosis intensa (>50.000)

SEXO Femenino (LAL infantil) Masculino

LMA indiferenciada (M0); <50.000 nios >100.000 nios

LMA promieloctica (M3) LEUCOCITOS
monoctica (M5b); eritroide (M6); <25.000 adultos >25.000 adultos
y eosinfila (M4Eo)
megacarioblstica (M7) ProT
PreB
Anomalas 3q FENOTIPO ProB
CALLA +
Anomalas 5 o 7 CALLA -
t(8;21)
Anomalas 11q
t(15,17) Hipodiploida
Cariotipo complejo
inv(16) (<46 cromosomas)
Reordenamientos MLL Hiperdiploida
Duplicacin gen FLT3 CITO- (>50 cromosomas)
t(9;22) (BCR/ABL)
GENTICA ndice DNA>1,15
CD2+ CD19+ CD7+ CD34+ t(4;11) (ALL1/AF4) o
t(12;21)
reordenamientos MLL
Respuesta completa con un Respuesta con dos o ms Cariotipo complejo
ciclo de quimioterapia ciclos de quimioterapia
>20% de blastos en MO tras RESPUESTA
un ciclo de quimioterapia AL TRATA- Rpida Lenta
Persistencia de Enfermedad MIENTO
NPM (Nucleofosmina) Mnima Residual por ENFER-
inmunofenotipo tras la MEDAD Baja Alta o persistente
induccin o consolidacin RESIDUAL

Tabla 4. Factores pronsticos en la leucemia mieloide aguda (MIR 10, 108). Tabla 5. Factores pronsticos en la leucemia linfoblstica aguda.

Leucemias agudas linfoblsticas (MIR 06, 116) - Inmunofenotipo.

Son factores de buen pronstico la LAL pre-B o B comn, la
presencia de <5% de blastos en mdula sea tras 2 semanas
de tratamiento y la hiperdiploida (>50 cromosomas).
Se consideran factores de mal pronstico:
- Edad.
Nios <1 y >10 aos, adultos >30 aos.
- Sexo masculino.
- Presencia de adenopatas, masas o visceromegalias.
- Infiltracin del sistema nervioso central.
- Leucocitos >50000/mm3.
LAL-B no comn o CALLA negativa (CD10-), LAL-T no cortical.
- Alteraciones citogenticas.
t(9,22) cromosoma Filadelfia o reordenamiento bcr-abl,
11q23, t(4,11), hipodiploida (<46 cromosomas).
- Mutacin IKAROS.
- Respuesta lenta al tratamiento.
>10% de blastos en mdula sea tras 2 semanas de trata-
miento o ausencia de respuesta tras 4-5 semanas de trata-
miento.

Pg. 36 Leucemias agudas

 Hematologa HT
TEMA 10 SNDROMES MIELODISPLSICOS

Enfoque MIR Clasificacin OMS (ver tabla 2 en la pgina siguiente)

Son muy frecuentes los casos clnicos. Presta atencin a las caracte-
rsticas del sndrome 5q-.
Concepto
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo heterog-
neo de enfermedades clonales de la clula madre pluripoten-
cial o stem cell (MIR 06, 118), caracterizadas por:
- Alteraciones morfolgicas de las clulas (dishemopoyesis).
- Citopenias.
- Edades avanzadas (>50 aos), ligero predominio en varones.
- Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblstica.
En la clasificacin actual de la OMS se introducen una serie de
cambios importantes:
1. La entidad AREB-t DESAPARECE al considerarse como LEU-
CEMIA AGUDA toda aquella entidad con mas de un 20%
de blastos (realmente la AREB-t tiene el mismo pronstico y
se trata igual que una LAM).
2. Se introduce una entidad nueva llamada sndrome 5q- que
corresponde a un sndrome mielodisplsico de buen prons-
tico tpico de mujeres que cursa con trombocitosis y mega-
cariocitos unilobulados.
El tratamiento se hace con Lenalidomida.
3. La LMMC pasa a formar parte de una nueva entidad interme-
dia llamada Sndromes Mieloproliferativos/Mielodisplsicos.

Etiologa Clnica
- Idioptico (90%). El curso de estas enfermedades suele ser indolente y progre-
- Secundario (10%) (MIR 10, 109). sivo.
Genticos. - Sndrome anmico.
Anemia de Fanconi, sndrome de Bloom,... - Infecciones.
Adquiridos. - Trastornos hemorrgicos (por la trombopenia).
Frmacos (citostticos (MIR 04, 119), isoniacida altera el - Otros.
metabolismo de la piridoxina), radiaciones, SIDA, enfer- Sndrome constitucional, hemosiderosis (por depsito de hie-
medades inflamatorias, neoplasias (frecuente tras el trata- rro, sobre todo en la ARSA).
miento de un mieloma mltiple).

Diagnstico (MIR 09, 107)

Muchos de estos SMD asocian trastornos en la sntesis del hem
y de las porfirinas que producen una eritropoyesis ineficaz, Se sospecha ante una anemia que no responde a los tratamien-
un aumento del depsito de hierro celular (exceso relativo) y tos habituales. Si, adems, se acompaa de un aumento de
precursores eritroides anormales en mdula sea (aumento de ferritina en sangre y de la saturacin de la transferrina, pensar
sideroblastos en anillo). en una ARSA.
- Sangre perifrica:
Anemia normoctica o macroctica, diseritropoyesis con al-
Casos clnicos (MIR) teraciones funcionales (p. ej., trastornos enzimticos).
Edad avanzada Leucopenia (excepto en la LMMC, que existe leucocitosis
Alt. morfolgicas sangre perifrica y monocitosis) con alteraciones morfolgicas (disgranulo-
Anemia macroctica/Vitamina B12 y flico normales poyesis) como hipogranulacin (o pseudo-pelger) y dficits
Dx: aspirado de mdula sea enzimticos (fosfatasa alcalina,..).
Trombopenia con distrombopoyesis (micro-megacariocitos)
y alteraciones funcionales. El sndrome 5q- cursa con trom-
bocitosis.
Clasificaciones
- Mdula sea.
Clasificacin FAB (ver tabla 1 en la pgina siguiente)
Normo o hipercelular (a veces, hipocelular). Diseritropoyesis,
- Anemia refractaria simple (ARS). disgranulopoyesis y distrombopoyesis. Ante la sospecha de un
- Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA). SMD hay que realizar un aspirado para descartarlo (MIR).
Depsito de hierro de forma anular alrededor del ncleo (tin-
- Citogentica (50% de casos).
cin de Perls (MIR)). Es el sndrome mielodisplsico ms be-
Algunas se relacionan con un curso clnico agresivo (trisoma
nigno (MIR).
7, trisoma 8).
- Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB).
- Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin
(AREB-t). Tratamiento
La variedad de peor pronstico. SMD de bajo riesgo
- Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC).
- Soporte transfusional (hemates, plaquetas).
Monocitosis en sangre perifrica.
Se realiza quelacin de hierro con nuevos quelantes orales
Recuerda... (desferasirox) para evitar la sobrecarga debido al gran nmero
de transfusiones.
Sideroblastos en anillo (MIR): - Factores estimulantes del crecimiento de colonias granuloc-
Tratamiento isoniacida ticas (G-CSF), granulomonocticas (GM-CSF) y eritropoyetina
Intoxicacin alcohlica aguda (EPO).
Saturnismo - Inmunosupresores.
Sndrome mielodisplsico Globulina antitimoctica (ATG), ciclosporina A (CsA).

Sndromes mielodisplsicos Pg. 37

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ARS ARSA AREB AREB-T LMMC

ANEMIA + + + + +
PERIFRICA
SANGRE

MONOCITOS
<1 <1 <1 Indiferente 1
(X 109/L)
BLASTOS <1% <1% <5% 5% <5%

BLASTOS <5% <5% 5-20% 21-30% <20%

MDULA SEA

BASTONES DE AUER No No No S/No No

DISMIELOPOYESIS S S S S S

SIDEROBLASTOS
15% >15% Indiferente Indiferente Indiferente
EN ANILLO

Tabla 1. Clasificacin de los SMD por la FAB (MIR).

SIDEROBLASTOS
BLASTOS SP BLASTOS MO DISPLASIA
EN ANILLO

AR SIMPLE <1% <5% 15% Slo eritroide

AR SIDEROBLSTICA <1% <5% >15% Slo eritroide

CITOPENIA
REFRACTARIA <1% <5% Indiferente
Al menos de 2 lneas
CON DISPLASIA hematopoyticas
MULTILINEAL
AREB
TIPO 1 1-10% 5-10% Indiferente Indiferente
TIPO 2 11-20% 11-20%

SNDROME 5Q- <5% <5% Indiferente Indiferente

SMD
<1% <5% Indiferente Slo 1 lnea
INCLASIFICABLE

Tabla 2. Clasificacin de los SMD por la OMS.

- Vitamina B6.
En casos excepcionales se produce respuesta (en la ARSA).

SMD de alto riesgo o secundario

- Pacientes <60 aos.
Trasplante de progenitores hematopoyticos. Es el nico tra-
tamiento curativo.
- Pacientes >60 aos con buen estado general.
QT intensiva (tipo LMA).
- Pacientes >60 aos que no toleren QT intensiva.
Tratamiento de soporte (transfusiones, antibiticos). En
casos seleccionados con aceptable estado general y <30% de
blastos en M.O. se utiliza la 5-azacitidina s.c (5-AZA) (MIR
12, 95).

La mayora de pacientes son ancianos y/o presentan mal estado

general, lo que impide utilizar el trasplante y la QT intensiva
Figura 1. Mdula mielodisplsica. (tratamientos ms eficaces).

Pg. 38 Sndromes mielodisplsicos


Pronstico
Los principales factores pronsticos son el porcentaje de blas-
tos en mdula sea, el cariotipo y el grado de citopenia. La
AREB-t es la de peor pronstico (es una leucemia aguda con
>20% blastos) (MIR7). Un tercio de los casos evolucionan a
una leucemia aguda, que suele ser mieloblstica (recuerda que
las leucemias agudas secundarias tienen peor pronstico que
las de novo).
TEMA 11 SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS
Enfoque MIR
Los SMPC ms preguntados son la policitemia vera, sobre todo, y la
leucemia mieloide crnica. Debes tener claro los rasgos comunes y
las diferencias entre cada uno de ellos. Tambin preguntan el diag- - Trombosis arteriales y venosas por la hiperviscosidad sangu-
nstico diferencial entre PV y poliglobulias secundarias.
Los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) son un
grupo heterogneo de enfermedades caracterizadas por la
proliferacin clonal de una o varias series hematopoyticas
debido a la mutacin de la clula madre pluripotencial. Las
entidades reconocidas dentro de este grupo son (MIR 09,
233):
- Policitemia vera (PV).
Predomina la proliferacin de la serie roja. - Sntomas neurolgicos.
- Leucemia mieloide crnica (LMC).
Predomina la serie blanca. La ms frecuente.
- Trombocitemia esencial (TE).
Predomina la serie megacarioctica.
- Mielofibrosis con metaplasia mieloide o idioptica.
Predomina la formacin de tejido fibroso.
En general, se producen en edades medias de la vida, sin causa
conocida y el nico tratamiento curativo es el trasplante de
progenitores hematopoyticos (TPH).
11.1. Policitemia vera (MIR 09, 111)
Definicin
La policitemia vera (enfermedad de Vzquez-Osler) es un Pruebas complementarias
SMPC resultado de la proliferacin anmala de una clula
madre pluripotencial que da lugar a:
- Hemopoyesis clonal de hemates, leucocitos y plaquetas, pre-
dominando con mucho la hiperplasia eritroide.
Aumento de la masa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb) y
del hematocrito.
- Disminucin secundaria de la eritropoyetina (MIR) (lo que
permite diferenciarla de las poliglobulias secundarias).
Clnica
En muchos casos es asintomtica (hallazgo casual en una ana- - Mdula sea.
ltica de control).
Sndromes mieloproliferativos crnicos
Hematologa HT
Recuerda...
Debemos sospechar un SMD en todo anciano
con anemia y VCM elevado.
Ni en el SMD ni en la talasemia mayor se debe dar hierro.
En ocasiones incluso, es aconsejable el uso de quelantes como el
desferasirox para evitar su acmulo por las transfusiones repetidas.
- Sntomas inespecficos.
Prurito generalizado (por de niveles de histamina), sudo-
racin nocturna, prdida de peso (hipermetabolismo), gota,
epigastralgias.
nea.
Ejemplo: trombosis de las venas suprahepticas (hepatomega-
lia dolorosa con ascitis).
- Hemorragias.
Consecuencia de la alteracin de la funcin plaquetaria.
- Insuficiencia vascular perifrica.
Enrojecimiento, cianosis, eritromelalgia (sensacin de quema-
zn, dolor intenso y enrojecimiento de los dedos o de la planta
del pie que mejora con el fro), dolor de reposo en piernas y
pies que empeora por la noche.
Por disminucin del flujo sanguneo por hiperviscosidad, trom-
bosis y hemorragias. Presentan cefalea, acfenos, vrtigo, hi-
pertensin arterial,...
En la exploracin fsica pueden presentar eritrosis (coloracin
rojiza de la cara), esplenomegalia (30-60%) a diferencia de
las poliglobulias secundarias (MIR) y hepatomegalia (25%).
Casos clnicos (MIR)
Hb, hto y masa eritrocitaria
EPO
SatO2 92%
- Laboratorio.
Serie roja.
n. hemates, Hb y Hto con VCM (ferropenia por de
eritropoyesis).
Serie blanca.
leucocitos (80% de casos), sobre todo de los neutrfilos.
Serie megacarioctica.
plaquetas con alteracin de la funcin plaquetaria.
Aumento de cido rico, vitamina B12 y LDH.
Niveles de eritropoyetina bajos o normales.
Hiperplasia de las tres series, con predominio de la eritroide.
Pg. 39
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- Mutacin de JAK-2.
CARACTERSTICAS
Recientemente se ha descrito una mutacin en esta protena
que permite el crecimiento de las colonias eritroides en ausen- FASE Esplenomegalia, eritrosis aislada,
cia de EPO. Esta mutacin se detecta en ms del 95% de las ASINTOMTICA trombocitosis aislada
policitemias vera y en ninguna de las eritrocitosis secundarias,
siendo un arma diagnstica esencial y una futura diana tera- FASE
Manifestaciones clnicas
putica. SINTOMTICA
Menor necesidad de sangras
Criterios diagnsticos de la OMS (MIR 13, 96) FASE INACTIVA
o quimioterapia
Criterios mayores
- Hb > de 18,5 en varones o > de 16,5 en mujeres. FASE DE
El 10-20% de pacientes a los meses o aos
- Presencia de la mutacin del gen JAK2 (MIR 12, 96) en exn AGOTAMIENTO
del diagnstico presentan de la masa
14 u otra mutacin similar como es la del exn 12. (METAPLASIA
eritrocitaria por fibrosis medular progresiva
MIELOIDE POST-
Supervivencia mediana de 3 aos
POLICITMICA)
Criterios menores
- Biopsia de mdula sea hipercelular con hiperplasia promi- LMA* El 50% sin fase de agotamiento previa
nente de la serie roja sobre blanca y megacarioctica.
Supervivencia mediana sin tratamiento: 2 aos
- EPO srica por debajo del nivel normal.
Supervivencia mediana con tratamiento: 10-15 aos
- Crecimiento endgeno de colonias eritroides.
*Excepcionalmente evoluciona a una leucemia aguda linfoblstica. Es ms
frecuente si ha llevado tratamiento con citostticos (busulfn, clorambucil,...).
Para el diagnstico de policitemia vera se necesitan:
- Dos criterios mayores + un criterio menor. Tabla 1. Fases evolutivas de la policitemia vera.
- O si JAK2 negativo:
Un criterio mayor + dos criterios menores. Una de las diferencias fundamentales entre la policitemia vera
y las poliglobulias secundarias es que, en la primera, existe
Tratamiento leucocitosis, trombocitosis y esplenomegalia. Para diferenciar
la PV de una poligobulia secundaria a insuficiencia respiratoria,
En casos leves: sangras (flebotomas) para mantener un
la prueba ms importante es la saturacin arterial de oxgeno
hematocrito alrededor del 42-45% (MIR). Las sangras permi-
(MIR).
ten, al principio, disminuir la viscosidad y normalizar la masa
eritrocitaria. Posteriormente, adems de reducir la masa eritro- El tratamiento de las poliglobulias secundarias son las sangras
citaria, producen un dficit de hierro que impide el aumento cuando el hematocrito es superior al 60% en varones y al 55%
rpido de la masa de los hemates. Tanto las flebotomas como en mujeres.
el dficit de hierro asociado, producen una trombocitosis reac-
tiva, que no se correlaciona con las trombosis.
En casos graves (si gran sintomatologa): QT citorreductora
(hidroxiurea). VALORES DE SERIE ROJA INDICATIVOS DE ERITROCITOSIS

HOMBRE MUJER
Evolucin
HEMATES
La principal causa de muerte es la trombosis (1/3 de casos), >5,90 >5,10
(X 1012/L)
sobre todo venosas (al igual que en la HPN) y tambin las
hemorragias. HEMATOCRITO
>0,50 >0,45
(Ver tabla 1) (L/L)
HEMOGLOBINA
>17,5 >15,3
Poliglobulias (G/DL)
Se denomina poliglobulia o eritrocitosis al exceso de masa eri-
trocitaria total del organismo: varn>36 ml/kg y mujer>32 ml/
kg. El aumento de glbulos rojos de tamao normal produce
un aumento de la masa o volumen eritrocitario, que ocasiona
hiperviscosidad sangunea, dificultad de flujo intravascular y
disminucin del aporte de oxgeno a los tejidos.

Recuerda...
apropiado de EPO: ocurre en situaciones de hipoxemia arterial
(saturacin <92%). El tabaco es la causa ms frecuente de poliglo-
bulia y produce un aumento de la concentracin de carboxihemo-
globina, ineficaz para transportar O2. Por lo tanto, los sujetos que
Normal 45% Eritrocitosis 55%
fuman ms de 20 cigarrillos al da tienen cifras de hemoglobina
ms altas (MIR).
Tabla 2. Eritrocitosis.

Pg. 40 Sndromes mieloproliferativos crnicos

 Hematologa HT
Diagnstico
de la concentracin de hemates debido a una
POLI- disminucin del volumen plasmtico: microcitosis ( - Laboratorio.
GLOBULIA talasemia minor), sndrome Gaisbck o pseudoeri- Disminucin de enzimas como la fosfatasa alcalina granu-
RELATIVA trocitosis de estrs o policitemia esprea (MIR), locitaria (FAG ) (MIR) igual que en la HPN, mieloperoxi-
O FALSA hemoconcentracin (deshidratacin), insuficiencia dasa, lactoferrina,...
feocromocitoma suprarrenal, HTA,... Aumento de cido rico, vitamina B12 y LDH (igual que en el
resto de SMPC).
Poliglobulia P. vera - Sangre perifrica (MIR 11, 85).
primaria Otras Serie blanca.
Leucocitosis con neutrofilia y con ausencia de hiato (es
apropiado de EPO:
decir, presencia de clulas en todos los estadios madurati-
hipoxia sistmica:
vos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a diferencia
- Enf. cardiovascular, respiratoria
de las leucemias agudas, donde hay blastos). Adems: ba-
(EPOC)
sfilos, eosinfilos, blastos y monocitos.
- Altura
Serie roja.
- Hemoglobinopatas con afinidad
Anemia normoctica-normocrmica.
O2
Serie megacarioctica.
Poliglobulia - Tabaco
POLI- Trombopenia normal trombocitosis.
secundaria - Hipoxia renal: hidronefrosis,
GLOBULIA - Mdula sea.
(MIR 03, poliquistosis
VERDA- Hipercelular con una relacin mieloide/eritroide 10:1 (normal
DERA 113; MIR) inapropiado de EPO: neoplasias: 2-3:1). Blastos <5%.
(2. al de - Carcinoma renal (el ms frecuente)
eritro- - Citogentica de mdula sea.
(MIR 04, 256), hemangioblas- Presencia del cromosoma Filadelfia (95% de casos), reflejo de
poyetina) toma cerebeloso, hepatocarcinoma, la translocacin 9:22 (MIR 07, 112), que produce la unin
carcinoma de ovario, mioma ute- del oncogn bcr del cromosoma 22 con el oncogn abl del
rino, feocromocitoma cromosoma 9. Como consecuencia se obtiene un hbrido
- Postrasplante renal anormal: bcr/abl, que da lugar a la sntesis de una protena
Otras: (p210) con actividad tirosin-kinasa aumentada (MIR 06, 115).
- Exceso de corticoides o andrgenos El cromosoma Filadelfia en la LMC est presente en las clulas
- EPO exgena (MIR) de la serie mieloide, en los precursores de las otras dos series
y en los linfocitos (20% de casos), sobre todo B (MIR).
Tabla 3. Diagnstico diferencial de las policitemias. - Biologa molecular.
Reordenamiento bcr/abl positivo (MIR 03, 114) (puede ser
positivo en aquellos con el cromosoma Filadelfia negativo).
11.2. Leucemia mieloide crnica (importante)
Evolucin
Casos clnicos (MIR 04, 116)
- Fase crnica (95% al diagnstico).
Leucocitosis con clulas inmaduras/maduras El curso habitual de la LMC suele ser una fase crnica de 3-4
Esplenomegalia aos seguida de una fase ms agresiva o de transformacin.
t(9,22)/reordenamiento bcr-abl - Fase de aceleracin (40-45% de LMC).
Se caracteriza por la aparicin de fiebre y/o sudoracin noc-
turna inexplicables, dolores seos persistentes, aumento de la
Definicin hepatoesplenomegalia, basofilia, aumento del porcentaje de
La leucemia mieloide crnica es un SMPC clonal caracterizado blastos en mdula sea y sangre perifrica (pero <15-20%)
por un aumento exagerado de la serie mieloide con marcada o aparicin de nuevas anomalas cromosmicas (trisoma 8,
leucocitosis. Es el sndrome mieloproliferativo crnico ms fre- 19...).
cuente (15% de todas las leucemias) y es caracterstica la pre- - Fase blstica o de leucemia aguda LA (en el 60% de pa-
sencia del cromosoma Filadelfia y/o el reordenamiento bcr/abl. cientes).
El 80% evolucionan a LA mieloblstica y el 20% a LA linfo-
blstica. Esta leucemia, al ser secundaria a otro proceso, es
Clnica (MIR 08, 113) ms agresiva que las de aparicin de novo y, a diferencia de
Puede ser un hallazgo casual en una analtica (asintomtico stas, la LA mieloblstica no presenta cuerpos de Auer.
en el 50% de los pacientes) o tener manifestaciones clnicas:
- Constitucionales. Tratamiento
Debidos al hipermetabolismo secundario a la mieloprolifera- - Tratamiento de primera lnea.
cin (disnea de esfuerzo, astenia, fiebre, sudoracin,...). Imatinib o nilotinib (inhibidores de la tirosn-kinasa p210)
- Hepatoesplenomegalia por infiltracin (en >90% de casos) (MIR 05, 116), de forma indefinida. Imatinib se utiliza ms
que produce molestias abdominales. por su menor precio y porque nilotinib puede usarse como
Suele guardar relacin con el nmero de leucocitos. segunda lnea tras fracaso con imatinib.
- Tratamiento de segunda lnea.
Adems puede acompaarse de un sndrome anmico y En pacientes refractarios o intolerantes a imatinib se emplean
ditesis hemorrgica, dolores seos, hiperuricemia con clicos inhibidores de tirosn-kinasa ms potentes: nilotinib, dasatinib.
renales o gota,... - TPH (alotrasplante).
Es el nico tratamiento curativo (elimina el clon Filadelfia po-

Sndromes mieloproliferativos crnicos Pg. 41

 HT Manual AMIR
sitivo) y se obtienen mejores resultados si se realiza en los dos
primeros aos de la enfermedad, en jvenes (40 aos) y en
fase crnica (MIR 03, 115).
- Interfern alfa ( Arabinsido de Citosina o Ara-C).
Se utiliza cuando no se puede realizar el trasplante o se recae
tras el mismo. Puede producir una remisin citogentica com-
pleta (desaparicin del cromosoma Filadelfia) y el efecto se-
cundario ms importante es el letargo.
- Terapia de soporte.
Citostticos (hidroxiurea, busulfn, ciclofosfamida), transfusio-
nes, leucofresis (si hay muchos leucocitos), irradiacin espl-
nica, alopurinol (para la hiperuricemia), ...
La supervivencia media desde el diagnstico es de 5-7 aos.
La fase BLSTICA tiene mal pronstico (supervivencia media
de 4-6 meses), sobre todo si se transforma en una LA mielo-
blstica.
FACTORES DE MAL PRONSTICO
Edad avanzada
Esplenomegalia gigante
Anemia severa
clulas blancas en sg. perifrica
Trombocitosis severa (700 x 109/l)
blastos en sg. perifrica y m.o
Aparicin de nuevas alteraciones citogenticas
Tabla 4. Factores desfavorables en la leucemia mieloide crnica.
11.3. Trombocitemia esencial
Definicin
Es un SMPC caracterizado por una hiperplasia megacarioctica
en mdula sea con aumento de plaquetas en sangre perif-
rica.
Criterios diagnsticos de trombocitemia esencial de la
OMS (MIR 04, 109):
- Cifra de plaquetas mayor o igual a 450.000/mm3.
- Exclusin de causa de trombocitosis reactiva.
- Exclusin de los dems SMP crnicos y SMD.
- Mutacin de JAK2 (es positiva en el 50% de los casos).
Para el diagnstico de la trombocitemia esencial es fundamen-
tal descartar el resto de sndromes mieloproliferativos crnicos
(MIR).
Clnica
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son las trombosis,
sobre todo, y las hemorragias (por alteracin de la funcin
plaquetaria). No existe relacin entre la cifra de plaquetas y la
gravedad de las complicaciones trombticas.
- Trombosis.
SNC.
Infarto cerebral, accidente isqumico transitorio (AIT),...
Corazn.
Infarto agudo de miocardio (IAM), angina,...
Pg. 42 Sndromes mieloproliferativos crnicos
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Sistema vascular perifrico.
- Grandes vasos.
Claudicacin intermitente, trombosis.
- Pequeos vasos.
Eritromelalgia (dolor en manos, pies, dedos).
Isquemia digital.
- Abortos.
- Hemorragias.
Sobre todo en tubo digestivo (mucosas).
- Esplenomegalia secundaria a infiltracin o hemopoyesis ex-
tramedular.
Excepcionalmente puede evolucionar a una leucemia aguda
(<1% de casos).
Diagnstico
- Laboratorio.
Trombocitosis. Adems: de cido rico, B12, LDH y potasio
(igual que todos SMPC). Agregacin plaquetar anormal.
- Sangre perifrica y mdula sea.
El tamao y el volumen de las plaquetas pueden estar altera-
dos (hipogranulacin, atpias).
- Mutacin JAK-2.
Se detecta en casi la mitad de los casos de TE y parece dife-
renciar a un subgrupo de TE con una evolucin desfavorable,
parecida a los casos de policitemia vera, con mayor clnica de
trombo-hemorragia y mayor tendencia a la fibrosis o leucemi-
zacin.
Tratamiento
- Hidroxiurea.
Citosttico que inhibe la sntesis de DNA. Se suele administrar
a pacientes >60 aos porque se cree que tiene cierto riesgo
leucemgeno (3,5-10% de casos).
- Anagrelide (disminuye la proliferacin de megacariocitos).
Se utiliza en pacientes jvenes.
- Interfern alfa (ausencia de efecto leucemgeno, por lo que
tambin se usa en jvenes).
- Antiagregantes plaquetarios (AAS).
Para reducir la incidencia de trombosis.
Recuerda...
No se realiza esplenectoma porque
aumentara la trombocitosis (recuerda que la esplenectoma
es una causa de trombocitosis reactiva).
11.4. Mielofibrosis idioptica o metaplasia
mieloide agnognica
Definicin
Es un SMPC clonal caracterizado por una intensa fibrosis de
la mdula sea, hematopoyesis extramedular y leucoeritro-
blastosis en sangre perifrica, no atribuibles a ninguna causa
conocida. Aparece en personas de edad media y su etiologa es
desconocida. Es el ms raro de todos los sndromes mielopro-
liferativos. Existe presencia simultnea en sangre de elementos
inmaduros eritroides y mieloides.
 Hematologa HT
Fisiopatologa
Inicialmente se produce una proliferacin de megacariocitos en
mdula sea que, con su muerte, hacen que se liberen factores
estimuladores de fibroblastos responsables de la mielofibro-
sis. Adems se liberan sustancias, como el factor 4 plaquetario,
que impiden la degradacin del tejido conjuntivo.
El tejido fibroso desplaza las clulas germinales pluripotenciales
a otros rganos como el hgado y el bazo, con hematopoyesis
extramedular (metaplasia mieloide).

Proliferacin de megacariocitos en mdula sea

Con su muerte: liberacin Liberacin de sustancias

de factores estimuladores que impiden degradacin
de fibroblastos del tejido conjuntivo
Figura 2. Aspecto de la mdula en la mielofibrosis.

Mielofibrosis
Diagnstico diferencial
Hematopoyesis extramedular Es muy importante descartar otras causas de mielofibrosis:
(metaplasia mieloide): hgado, bazo
Reaccin leucoeritroblstica - Otros sndromes mieloproliferativos (PV, LMC, TE).
- Sndromes mielodisplsicos.
Figura 1. Etiopatogenia de la metaplasia mieloide. - Mielofibrosis aguda.
Leucemia aguda megacarioblstica (M7).
- Infiltracin medular por neoplasia hematolgica (linfoma no
Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mastocitosis, tricoleuce-
Clnica mia) o slida (cncer de mama, prstata).
Una tercera parte de los pacientes estn asintomticos al - Otras entidades con fibrosis reactiva.
diagnstico. TBC diseminadas, LES, Paget seo,...
- Sndrome anmico.
- Sndrome constitucional (por el hipermetabolismo secundario Tratamiento
a la mieloproliferacin). - Pacientes asintomticos.
- Esplenomegalia importante por metaplasia mieloide (>90%) Abstencin teraputica.
(MIR 03, 257). - Pacientes sintomticos.
Produce molestias abdominales. Hidroxiurea.
- Hepatomegalia (50%). Slo se usa en la primera fase proliferativa, para controlar la
Produce hipertensin portal y de la esplenomegalia. proliferacin (leucocitosis, trombocitosis,...). Posteriormente
- Lesiones seas esclerosas por la fibrosis medular (25-50%), la tendencia es a la pancitopenia y no se usa.
sobre todo en regiones proximales de huesos largos y en es- Trasplante de mdula sea.
queleto axial. Es el nico tratamiento definitivo.
Tratamiento de soporte.
Transfusiones, esplenectoma (si gran esplenomegalia).
Diagnstico
- Sangre perifrica (SP) (MIR 11, 84).
Pronstico
Anemia, dacriocitos o hemates en lgrima.
Sndrome leucoeritroblstico. Se consideran factores de mal pronstico: sndrome constitu-
Leucopenia-leucocitosis; trombopenia-trombocitosis. cional, hemoglobina <10 g/dl, leucopenia o leucocitosis inten-
de cido rico, B12 y LDH (igual que todos los SMPC). sa, blastos en SP 1% y anomalas genticas. Las causas ms
frecuentes de muerte son las infecciones, las hemorragias y los
- Mdula sea.
accidentes vasculares.
El aspirado suele ser seco (sin grumo) debido a la intensa fibro-
sis. Con la biopsia se observan fibras colgenas y reticulnicas.
- Alteraciones citogenticas (las ms frecuentes: 13q-, 20q, +8).

Sndromes mieloproliferativos crnicos Pg. 43

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SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS.

TEMA 12
LINFOMAS NO HODGKIN

Enfoque MIR - Linfomas de bajo grado (poco agresivos).

Suelen estar diseminados en el momento del diagnstico, tie-
Se pregunta menos que la EH. Estudia bien las diferencias entre nen un crecimiento lento y son poco sintomticos. La super-
la EH y los linfomas no Hodgkin (ver tabla 3), y los factores vivencia media suele ser larga pero es difcil que alcancen la
pronsticos de los LNH (IPI). ltimamente est de moda preguntar remisin completa porque tienen una baja sensibilidad a la QT
alteraciones genticas tpicas de cada linfoma. (por la baja proliferacin celular). Pueden transformarse a una
forma histolgica ms agresiva (MIR).
- Linfomas de alto grado (muy agresivos).
Definicin y clasificacin
Son de rpido crecimiento y con mucha sintomatologa. Apa-
La actual clasificacin de la OMS organiza las neoplasias de recen metstasis en diversos rganos. El pronstico es malo
origen linfoide de la siguiente forma: pero la remisin completa tras tratamiento se produce hasta
- Neoplasias de precursores B o T. en el 80% de los casos.
Son las leucemias linfoblsticas o sus variantes de presenta-
cin linfomatosa llamados Linfomas no Hodgkin Linfoblsticos
(B o T), frecuentes en gente joven y que suelen debutar como NEOPLASIAS DE CLULAS B
masa mediastnica.
Neoplasias de
- Neoplasias maduras de origen B. - Leucemia/Linfoma linfoblstico B
precursores de clulas B
Son un grupo de entidades que presentan unas caractersticas
clinicobiolgicas especficas que estn reflejadas en la tabla 1.
- LLC-B/Linfoma linfoctico de
Aquellas que se presentan con expresin perifrica de forma
clula pequea
predominante se les suele llamar Sndromes Linfoproliferati-
- Leucemia prolinfoctica
vos Crnicos (LLC, Tricoleucemia, L. Prolinfoctica). Aquellas
- Linfoma de clulas del manto
de manifestacin predominantemente ganglionar son lo que
- Linfoma linfoplasmocitoide
tradicionalmente se han llamado Linfomas no Hodgkin. Sin
(E. Waldenstrm)
embargo, esta diferenciacin es ms terminolgica que
- Linfoma marginal esplnico
real ya que hay LNH que tiene expresin perifrica de forma
- Leucemia de clulas peludas o
tpica (L. Manto, L. Esplnico), por eso la clasificacin actual
Neoplasias de Tricoleucemia
los incluye a todos como Neoplasias B maduras, independien-
clulas B maduras - Linfomas tipo MALT
temente de su forma de manifestacin. Este grupo de enfer-
(perifricas) - Linfoma marginal nodal
medades suponen el 90% de las neoplasias linfoides, un 4%
- Linfoma folicular
de todas las neoplasias y son cuatro veces ms frecuentes que
- Linfoma difuso de clula grande
el Linfoma de Hodgkin.
- Linfoma de Burkitt
- Neoplasias maduras de origen T y NK.
- Linfoma mediastnico
Son entidades que derivan de linfocitos T maduros (Tabla 1),
- Linfoma primario de cavidades
mucho ms infrecuentes que los LNH-B, suponiendo el 12%
- Linfoma intravascular
de todos los LNH. Incluye entidades de clara manifestacin en
- Granulomatosis linfomatoide
sangre perifrica (sndromes Linfoproliferativos T: Leucemia de
linfocitos grandes granulares, Leucemia/linfoma T del adulto,
NEOPLASIAS DE CLULAS T
sndrome de Szary) as como otros de afectacin ganglionar
primaria. Neoplasias de
- Leucemia/Linfoma linfoblstico T
precursores de clulas T
Etiologa
- Leucemia de linfocitos grandes
- Inmunodeficiencias.
granulares
Congnitas.
- Leucemia Linfoma T del adulto
Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia,
- Sndrome de Szary
Adquiridas.
- Leucemia prolinfoctica T
SIDA, trasplantes, tratamiento de enfermedades autoinmu-
- Leucemia agresiva NK
nes (LES, AR,..).
- Linfoma anaplsico de clulas
- Virus. grandes cutneo
VEB (linfoma de Burkitt, EH, linfomas en inmunodeficiencias), Neoplasias de clulas T - Linfoma anaplsico de clulas
HTLV-I (leucemia-linfoma de clulas T del adulto). perifricas y clulas NK grandes sistmico
- Tratamiento con radioterapia o quimioterapia. - Linfoma angioinmunoblstico
- Helicobacter pylori (linfoma gstrico asociado a mucosas - Linfoma T perifrico sin clasificar
MALT). - Linfoma extranodal t/NK tipo nasal
- Linfoma tipo enteropata
- Linfoma hepatoesplnico
Clasificacin - Linfoma tipo paniculitis
De forma sencilla, podemos dividirlos segn el grado de malig- - Linfoma blstico NK
nidad en:
Tabla 1. Clasificacin de la OMS.

Pg. 44 Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

 Hematologa HT
- Linfomas de bajo grado.
Abstencin teraputica (linfomas indolentes), radioterapia,
quimioterapia trasplante de progenitores hematopoyticos,
otros (quimioterapia convencional asociada a anti-CD20 Ri-
tuximab, fludarabina, interfern alfa, cladribina) (MIR 07,
114).
- Linfomas de alto grado.
Quimioterapia (CHOP, MACOP-B,...) trasplante de progeni-
tores hematopoyticos.
- Linfomas gstricos (asociados a infeccin por Helicobacter
pylori).
Tratamiento erradicador del germen.

Figura 1. Linfoma de alto grado.
Clnica
Las manifestaciones clnicas son muy variables y dependen de
cada tipo especfico de linfoma. Las adenopatas son el signo
ms frecuente. Adems pueden presentar esplenomegalia,
afectacin de mdula sea, tracto digestivo,... Algunas de
estas neoplasias afectan de forma tpica la sangre perifrica,
son los llamados sndromes linfoproliferativos e incluyen a la
LLC como la ms frecuente, seguida de la Tricoleucemia, L.
Esplnico, L. del Manto y L. Prolinfoctica (MIR).
Factores pronsticos
Para establecer el pronstico de los linfomas de alto grado se
utiliza el ndice IPI, y para los de bajo grado (el paradigma es el
linfoma folicular) el ndice FLIPI.
El estadiaje suele utilizarse, como en el linfoma Hodgkin, con
la clasificacin de Ann-Arbor (ver Tema 14. Linfoma de
Hodgkin).
IPI: "ELENA tiene linfoma
E: edad >60 aos
L: LDH elevada
E: estadio Ann-Arbor III-IV
N: nmero de reas extraganglionares 2
A: afectacin estado general: performance status (PS) 2

Tabla 2. ndice Pronstico Internacional (linfomas de alto grado) (MIR 10,

110; MIR 09,113; MIR 03, 117; MIR).

FLIPI: HELEN tiene linfoma

(Elena se ha flipado y se ha puesto el nombre en ingls)

H: hemoglobina <12 g/dl

E: edad >60 aos
L: LDH elevada
E: estadio Ann-Arbor III-IV
N: nmero de reas ganglionares 5
Figura 2. Afeccin mediastnica por linfoma.
Tabla 3. ndice Pronstico Internacional para Linfoma Folicular (linfomas de
bajo grado).
Diagnstico
El diagnstico debe basarse siempre en una biopsia tisular,
si es posible, de un ganglio linftico. Pueden presentar una E. HODGKIN L. NO HODGKIN
paraprotena, sobre todo el linfoma linfoplasmocitoide o inmu-
SNTOMAS B
nocitoma (IgM en el 30% de los casos). Los sndromes linfo- ++ +
AL DIAGNSTICO
proliferativos con expresin perifrica pueden ser estudiados
en muestras de sangre. El diagnstico debe incluir morfologa INFILTRACIN DE
- +
de las clulas proliferantes, marcadores inmunolgicos y trans- MDULA SEA
locaciones especficas.
ENFERMEDAD
La laparotoma no se utiliza como mtodo de estadiaje, pero se + -
LOCALIZADA
realiza en el caso de adenopatas no accesibles o para disminuir
la masa tumoral. DISEMINACIN
Contigua A distancia
LINFTICA
Tratamiento FACTOR PRONSTICO Estadio Histologa
El tratamiento es muy variable, dependiendo del subtipo his-
tolgico, el estadio, la edad, el estado general del paciente,...
Tabla 4. Diferencias entre Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin.
En lneas generales:

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin Pg. 45

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Linfocitos B neoplsicos

Acumulacin progresiva

Ganglios Bazo Mdula sea

Adenopatas Esplenomegalia Insuficiencia medular

Hiperesplenismo Anemia Trombopenia Linfocitosis absoluta Neutropenia

Fenmenos autoinmunes Disregulacin inmune Infecciones

Hipogammaglobulinemia

Figura 3. Etiopatogenia de la leucemia linftica crnica.

Datos analticos
12.1. Leucemia linftica crnica (importante)
- Hemograma y frotis de sangre perifrica.
Leucocitosis, linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeo
Definicin tamao y aspecto maduro con sombras de Gmprecht linfo-
La leucemia linftica crnica (LLC) es una neoplasia caracteri- citos rotos por excesiva fragilidad), anemia, trombopenia.
zada por la proliferacin y acumulacin de linfocitos, normal- - Mdula sea.
mente de estirpe B, inmunoincompetentes. Se caracteriza >30% de linfocitos.
por una invasin de sangre perifrica y medular por linfocitos, - Citogentica (alteraciones en el 80% de los casos).
y es de baja agresividad. Es la forma de leucemia ms frecuente Del (13q), trisoma 12,...
en los pases occidentales, se presenta en edad adulta (media- - Inmunofenotipo.
na: 65 aos) con ligero predominio en varones. De linfocitos B (CD19+, CD22+) con coexpresin de CD5,
CD23, CD20 (dbil).

Clnica Otros: hipogammaglobulinemia (MIR 11, 83) (por la inmu-

En el 70% de los casos se presenta de forma asintomtica nodeficiencia humoral), LDH, test de Coombs directo positivo
(hallazgo casual de una linfocitosis) (MIR). Las manifestaciones (MIR 05, 110), 2microglobulina. No suele aparecer banda
clnicas de esta enfermedad son debidas a la infiltracin pro- monoclonal en sangre porque las clulas son bastante inmadu-
gresiva de la mdula sea, ganglios linfticos y otros tejidos por ras como para secretar inmunoglobulinas (MIR).
linfocitos, y a las alteraciones inmunolgicas.
- Sntomas B (fiebre, prdida de peso, sudoracin nocturna).
Diagnstico
- Sndrome anmico.
Puede deberse a tres causas: aplasia pura de clulas rojas de - Linfocitosis mantenida (>5 109/l).
origen infiltrativo (MIR 11, 81), anemia hemoltica autoin- - Morfologa tpica (con <10% de clulas de aspecto inmaduro).
mune (Coombs +), e hiperesplenismo. - Inmunofenotipo compatible (CD5, CD19, CD20 dbil y
- Infecciones (sobre todo bacterianas y de foco pulmonar, aun- CD23).
que tambin por herpes virus y grmenes oportunistas).
Debidas a alteraciones de la inmunidad (hipogammaglobuli-
nemia) (MIR) y son la principal causa de muerte.
- Trombopenia (MIR).
Origen infiltrativo o autoinmune.
- Adenopatas bilaterales y simtricas.
- Esplenomegalia y hepatomegalia. Lm Lm
MG
- Infiltracin de otros tejidos (piel, rin, pulmn, SNC) (MIR
03, 116).
Excepcional.
- Mayor riesgo de segundas neoplasias (carcinoma de piel, MG
tracto digestivo y pulmn) y de fenmenos autoinmunes MG
(MIR).

Casos clnicos (MIR)

Edad avanzada
Linfocitosis, sombras Gmprecht Figura 4. Frotis de leucemia linftica crnica. Manchas (sombras) de Gumprecht
Tratamiento: abstencin si asintomtico (MG) junto a linfocitos de tamao pequeo y aspecto maduro (Lm). Tomada de
DTM, Diagnstico y Tratamiento Mdico. Marbn.

Pg. 46 Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

 Hematologa HT
- Infiltracin de mdula sea >30% y/o biopsia medular com- Recuerda...
patible con LLC.
Debemos sospechar LLC en todo anciano con linfocitosis absoluta.

Estadiaje (MIR 05, 117) Las leucemias crnicas (LLC, LMC y LMMC) cursan siempre con
Estadios de BINET leucocitosis a diferencia de las leucemias agudas que no siempre
lo hacen (leucemias aleucmicas).

BINET Hb 10 g/dl, plaquetas 100 109/l La anemia inmunohemoltica que frecuentemente asocia la LLC
A 2 reas ganglionares* afectas no constituye un criterio para el estadiaje. S lo es la anemia
BINET Hb 10 g/dl, plaquetas 100 109/l mieloptsica que obedece a crecimiento tumoral a nivel de mdula
B 3 reas ganglionares* afectas sea. En esta fase mieloptsica es frecuente la trombopenia por el
mismo mecanismo. Sin embargo, nunca tendremos leucopenia al
BINET tratarse de una leucemia crnica.
Hb <10 g/dl o plaquetas <100 109/l
C

*reas ganglionares: cabeza y cuello, axilar, inguinal, esplenomegalia y/o

hepatomegalia palpable.
12.2. Tricoleucemia (MIR 05, 115)

Tabla 5. Estadios de BINET de la leucemia linftica crnica. Definicin

La tricoleucemia es un sndrome linfoproliferativo B con unos
Estadios de RAI rasgos clnicos y biolgicos caractersticos. Es una enfermedad
poco frecuente y entre los factores etiolgicos se han descrito
el benceno y las radiaciones. Es ms frecuente en varones de
RAI 0 Linfocitosis en SP y MO Bajo riesgo edad media.

RAI 1 Linfocitosis + adenopatas

Riesgo
Casos clnicos (MIR)
intermedio
RAI 2 Linfocitosis + espleno y/o hepatomegalia
- Edad media
- Pancitopenia
RAI 3 Linfocitosis + Hb <11 g/dl
- Linfocitos fosfatasa cida resistente al tartrato
Alto riesgo
- Gran esplenomegalia
RAI 4 Linfocitosis + plaquetas <100 109/l
- Mielofibrosis (aspiado seco de MO)

Tabla 6. Estadios de RAI de la leucemia linftica crnica.

Tratamiento
La mayora de los pacientes asintomticos no se tratan (abs-
tencin teraputica y realizar controles peridicos) (MIR). El
tratamiento slo est justificado si existen signos o sntomas
relacionados con la enfermedad (sntomas B, adenopatas pro-
gresivas, Binet B o C,.. etc.):
- Clorambucil.
Pacientes con edad avanzada.
- Quimioterapia.
CHOP, COP, clorambucil + prednisona.
- Anlogos de las purinas.
Fludarabina, cladribina (o 2-CdA).
- Bioterapia.
Rituximab (anti-CD20), alemtuzumab (anti-CD52) (MIR 07,
114).
- Otros.
Trasplante, radioterapia, esplenectoma,...
Evolucin
La LLC puede transformarse en una leucemia prolinfoctica
(>55% de prolinfocitos en sangre perifrica, mal pronstico) o
en el sndrome de Richter (MIR) (transformacin a un linfoma
de clulas grandes de alto grado). Excepcionalmente puede
derivar en una leucemia aguda linfoblstica o en un mieloma
mltiple.
La mayora de los pacientes fallecen por la propia neoplasia y
por la situacin de inmunodeficiencia humoral (infecciones).
Clnica
- Sndrome anmico, infecciones Legionella y micobacterias y
hemorragias: derivados de la pancitopenia (a diferencia de la
mayora de las leucemias que cursan con leucocitosis).
- Esplenomegalia (90%).
Se encuentra la mayor parte de la masa tumoral.
- Otras.
Vasculitis (PAN), lesiones osteolticas, fenmenos autoinmunes.
- Es muy rara la existencia de adenopatas (MIR 09, 256).
Datos analticos
- Hemograma y frotis SP.
Es caracterstica la existencia de una pancitopenia con ane-
mia, neutropenia, monocitopenia y trombocitopenia (MIR).
Los linfocitos son atpicos (con vellosidades citoplasmticas en
forma de pelos), y la linfocitosis suele ser moderada y no
siempre est presente.
- Mdula sea.
Se realiza biopsia porque el aspirado suele ser seco debido a
la intensa fibrosis reticulnica medular.
- Citoquimia.
Fosfatasa cida resistente al tartrato positiva.
- Marcadores inmunolgicos.
La tricoleucemia es de origen B, as que expresa los marcado-
res pan-B de forma normal (CD19+, CD20+, CD22+, FMC7+)
destacando la alta intensidad de CD22 y la positividad para
CD25 (activacin). No expresa CD5 ni CD23 (tpicos de LLC-B).
Lo ms tpico, y casi exclusivo de esta entidad, es la expresin
de CD103+.

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin Pg. 47

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Clnica
Se presenta como esplenomegalia con escasas o ninguna
adenopata. Se leucemiza con gran frecuencia en forma de
linfocitos con prolongaciones vellosas.

Diagnstico
Los linfocitos son pan-B positivos (CD19+, CD20+, CD22+) sin
expresin de CD103 (a diferencia de la tricoleucemia) ni CD5
(a diferencia de LLC). La medula sea NO presenta fibrosis (a
diferencia de la tricoleucemia) pero s infiltracin nodular e
intrasinusoidal. El bazo presenta infiltracin de la pulpa blanca
(a diferencia de la tricoleucemia, pulpa roja).

Tratamiento
Figura 5. Clulas peludas.
En la mayora de los casos es suficiente la realizacin de esple-
nectoma sin necesidad de administracin de quimioterapia (a
Diagnstico diferencia de la tricoleucemia, que precisa QT sin ciruga).
- Sospecha.
Varn de mediana edad con esplenomegalia y citopenias (mo-
nocitopenia). 12.4. Linfoma folicular
- Definitivo.
Morfologa linfocitos en SP + biopsia mdula sea + marcado-
res inmunolgicos. Definicin
Neoplasia de clulas B que derivan de clulas del centro del
Tratamiento folculo linfoide del ganglio linftico. Son los linfomas ms
prevalentes en el mundo occidental. Es un linfoma de curso
- Anlogos de las purinas (cladribina o 2-CdA, desoxicofor- clnico indolente, frecuentemente con adenopatas de meses o
micina DCF o pentostatina). aos de evolucin.
Consiguen remisiones completas en >95% de casos.
- Esplenectoma.
Si esplenomegalia (>10 cm) e infiltracin moderada de la m- Etiopatogenia
dula sea (MIR). En el 85-90% de estos linfomas se encuentra la traslocacin
- Interfern . t(14;18) que implica al oncogn bcl-2 (MIR 05, 114), presente
Se utiliza previo a los anlogos de las purinas en casos de en el cromosoma 18q, sobreexpresando la protena bcl-2,
citopenias severas. potente inhibidor de la apoptosis.
Histolgicamente se caracteriza por:
Evolucin - Clulas pequeas o hendidas.
El curso suele ser crnico (supervivencia similar a la poblacin - Origen B.
general) pero una minora (5%) pueden evolucionar a una CD19+, CD20+, CD5-, CD43-, CD10+.
forma agresiva, que es de difcil control con quimioterapia.

Recuerda...
La tricoleucemia se asocia a la PAN y
a la infeccin por Legionella.

Las adenopatas no son un dato habitual en esta enfermedad.

12.3. Linfoma marginal esplnico

Es un LNH raro pero de los que con ms frecuencia presentan

leucemizacin. Dada la morfologa de los linfocitos prolife-
rantes (con prolongaciones a modo de pelos) este linfoma
anteriormente se conoca como Linfoma de linfocitos vellosos, Figura 6. Biopsia de una adenopata con linfoma folicular.
y exige el diagnstico diferencial con el otro sndrome linfo-
proliferativo de afectacin perifrica con clulas peludas, la
tricoleucemia, ya que ambos tienen clnica y tratamiento com- Clnica
pletamente distintos. Normalmente tiene un curso indolente, con aparicin de
adenopatas como alteracin ms frecuente, que suelen ser

Pg. 48 Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin


indoloras, mviles y simtricas. Un 25% de los pacientes puede
presentar esplenomegalia. Los sntomas generales tipo B (sudo-
racin, fiebre, astenia, prdida de peso) ocurren en menos de
un 20% de los pacientes.
Tratamiento
No existe un tratamiento estndar, sino mltiples opciones
teraputicas (abstencin, radioterapia, quimioterapia,..). Este
tipo de linfomas, as como otros indolentes o la LLC presentan
buena respuesta a la Fludarabina.
Evolucin
La historia natural tpica es un patrn de recadas continuas
con una sensibilidad a la quimioterapia que disminuye con
las sucesivas recadas. Puede regresar de forma espontnea
pero de forma parcial y transitoria. Puede transformarse en un
linfoma de alto grado (ms agresivo) con mal pronstico en
un 20% de los pacientes (MIR 06, 117). En ocasiones se han
descrito remisiones espontneas.
12.5. Linfoma de clulas grandes
Linfoma que deriva de clulas B, bastante frecuente (MIR 12,
98) ya que representa un tercio de los linfomas no Hodgkin. Se
caracteriza por su curso agresivo.
Etiopatogenia
Aunque no se conoce de manera exacta se vincula con la
presencia de inmunodeficiencias congnitas (sndrome de
Wiskott-Aldrich) y adquiridas (trasplante de rganos, trata-
miento con inmunosupresores, agentes alquilantes). Tambin
se relaciona con enfermedades autoinmunes (LES, artritis
reumatoide). Otras causas relacionadas son el tratamiento con
radioterapia o quimioterapia, o la infeccin por el VEB.
Histologa
Se observa una invasin difusa del ganglio linftico por clulas
grandes, similares al centroblasto o inmunoblasto, con origen
en la clula B (CD20+, CD19+, CD79+). Se han decrito altera-
ciones moleculares del gen bcl-6 en un 30% de estos linfomas
y del bcl-2 en otro 20-30%.
Figura 7. Afectacin cutnea por linfoma de clulas grandes.
Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin
Hematologa HT
Clnica
Las adenopatas constituyen el modo de presentacin ms
frecuente. En un 30-50% existen manifestaciones extragan-
glionares con afectacin del anillo de Waldeyer, tubo digestivo,
piel, SNC, esqueleto, pulmn. Aparecen hemorragias digesti-
vas, dolores abdominales, obstrucciones intestinales, disfona,
disnea. La sintomatologa B est presente hasta en el 30% de
los pacientes.
Tratamiento
El tratamiento se basa en la utilizacin de quimioterapia tipo
CHOP. En todos los linfomas cuyas clulas expresan CD20,
se utiliza un anticuerpo monoclonal (AcMo) conocido como
Rituximab (MIR 07, 114). Este anticuerpo tiene actividad
frente CD20 (antgeno presente en la mayoria de los linfomas
B). Su utilidad es mayor en combinacin con quimioterapia,
CHOP-Rituximab, aumentando tanto la tasa de respuestas
como la supervivencia de estos pacientes.
Evolucin y pronstico
Aproximadamente con el tratamiento se obtiene un 70% de
respuestas completas. De estos un 30% presentarn recadas,
sobre todo durante los dos primeros aos. La supervivencia es
de aproximadamente un 40%
12.6. Linfoma del Manto
Definicin
Es un linfoma agresivo y tiene su origen en clulas de la zona
del manto del folculo linfoide. Corresponde a un 5-10% de
los linfomas.
Histologa
Tienen un patrn caracterstico de clulas medianas con creci-
miento difuso, con intensa sobreexpresin de inmunoglobuli-
nas de superficie de tipo B (CD19 y CD20) junto a un antgeno
de clula T (CD5). La positividad simultnea para CD19 y CD5+
hace que este linfoma se pueda confundir con la LLC-B, gran
error ya que la LLC tiene un curso indolente y este linfoma es
muy agresivo. La diferencia est en que el L. Manto no suele
expresar CD23. En todos los casos se observa la expresin de
la protena Ciclina D1 (gen bcl-1) por traslocacin t(11;14)
(MIR 09, 114).
Clnica
Adems de la presencia de adenopatas, existe con frecuencia
afectacin medular y de sangre perifrica, as como de otras
localizaciones extraganglionares (gastrointestinal, SNC).
Tratamiento
El tratamiento ms comn es el esquema CHOP, pero se pue-
den utilizar otros esquemas (como el Hyper-CVAD) e incluso el
trasplante de progenitores hematopoyticos en primera lnea.
Pg. 49
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12.7. Linfoma de Burkitt Proliferacin neoplsica del tejido linftico que aparece en las
mucosas como resultado de los estmulos antignicos.
Definicin El ms conocido es el linfoma gstrico.
Es un linfoma de linfocitos B maduros. Tiene un inicio brusco
y un comportamiento muy agresivo. Es ms frecuente en la
infancia que en adultos. 12.8. Linfomas gstricos primarios. Linfoma MALT.

Histologa Epidemiologa y clnica

Imagen en cielo estrellado (no es patognomnica) con clulas
pequeas no hendidas. Las manifestaciones en sangre perif-
rica y mdula sea corresponden a la leucemia linfoblstica
aguda L3 (FAB).
Citogentica
t(8;14) que implica al oncogen c-myc (MIR 12, 99; MIR 08,
114).
Es el 2. tumor maligno gstrico ms frecuente tras el adeno-
carcinoma. Es la localizacin extraganglionar ms frecuente del
linfoma (supone el 2% de todos los linfomas).
Afecta al mismo grupo de edad que el adenocarcinoma, la
clnica es similar (sntoma inespecficos como pirosis y epigas-
tralgia) y produce similares ulceraciones con patrn engrosado
de la mucosa en radiografas de contraste. La ecoendoscopia
es til en el diagnstico, al evaluar todas las capas de la pared
gstrica.

Variedades Etiopatogenia, anatoma patolgica y diseminacin

- Africana o endmica. La infeccin por Helicobacter pylori produce en el tejido gstri-
Relacionada con el virus de Epstein-Barr (VEB), es ms fre- co una inflamacin folicular, y a partir de sta, por alteraciones
cuente en nios. Aparecen tumores extranodales (mandbula, moleculares, puede aparecer un linfoma. La mayora son de
abdomen rin, ovarios, retroperitoneo, meninges). tipo no Hodgkin y de clulas B.
- Occidental o no endmica. Pueden ser procesos superficiales bien diferenciados (tejido
Masa abdominal (70%). Poca relacin con el VEB y no suele linfoide asociado a mucosas o MALT) o linfomas de clulas
afectar en mandbula. grandes de alto grado. Se disemina a ganglios linfticos regio-
- Epidmica asociada al SIDA. nales y puede afectar a rganos vecinos como el pulmn o el
Similar a la anterior. intestino. En el diagnstico hay que buscar H. pylori, que est
presente en el 90% de los casos.
Diagnstico
Biopsia ganglionar: Patrn de "cielo estrellado".

Figura 8. Linfoma de Burkitt: blastos grandes de citoplasma basfilo con vacuo-

las que dan aspecto de cielo estrellado.
Figura 9. Helicobacter pylori.

Tratamiento
Es muy agresivo pero responde bien al tratamiento. Siempre
hay que realizar puncin lumbar y profilaxis de infiltracin
menngea (SNC).
- Quimioterapia (QT).
Produce gran destruccin celular con el consiguiente sndrome
de lisis tumoral que puede producir nefropata por cido rico
(profilaxis con hidratacin y alopurinol).
- Valorar trasplante de progenitores hematopoyticos tras la QT
en <65 aos.
Tratamiento (MIR 13, 97)
Tiene mejor pronstico que el adenocarcinoma gstrico. La
erradicacin de H. pylori consigue una remisin del 90% de
los casos localizados.
Los linfomas de alto grado y los que no responden al trata-
miento erradicador deben tratarse con quimioterapia tipo
CHOP, rituximab o radioterapia junto con la erradicacin de H.
pylori, por el riesgo de recidiva.
La ciruga actualmente tiene un papel limitado dado el carcter
multicntrico de esta enfermedad.

Pg. 50 Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

 Hematologa HT
12.9. Linfoma linfoplasmocitoide. 12.11. Sndrome de Szary
Macroglobulinemia de Waldenstrm
LNH-T fase final (leucemizacin) de la micosis fungoide. Se
Es una proliferacin monoclonal de linfocitos B que secretan caracteriza por la presencia de eritrodermia (hombre rojo),
IgM (3 g/dl) e infiltran la mdula sea (20% de clulas lin- adenopatas y presencia en sangre perifrica de >10%
foides polimorfas). Es un linfoma linfoplasmocitoide. >1000/ml de clulas de Szary (clulas de aspecto cerebrifor-
me T CD4+). Muy mal pronstico, necesita tratamiento con
Se caracteriza por (MIR 13, 99):
quimioterapia sistmica.
- Cuadro constitucional (por el crecimiento tumoral).
Astenia, anorexia, prdida de peso,...
- Manifestaciones hemorrgicas. 12.12. Linfoma anaplsico de clula grande sistmico
- Sndrome aglutininas fras (crioaglutininas).
Producen anemia inmunohemoltica, Raynaud (MIR) y necro-
sis acra. De origen T o nulo (NK) es tpico de adultos jvenes y con
- Sndrome de hiperviscosidad. excelente buen pronstico en aquellos casos que presenta la
Alteraciones neurolgicas y visuales. translocacin tpica t(2;5) (80% casos) con sobreexpresin de
la protena ALK+ (es de los pocos LNH-T con buen pronstico).
En la extensin de sangre perifrica son tpicos los hemates
formando pilas de monedas (rouleaux). El tratamiento (slo
si existe enfermedad activa) se realiza con quimioterapia (clo- 12.13. Linfoma angioinmunoblstico
rambucilo, fludarabina o 2-cloro-deoxi-adenosina, tambin
llamado cladribina) y tratamiento de soporte (plasmafresis en
Muy agresivo, asociado frecuentemente a fenmenos autoin-
caso de hiperviscosidad).
munes.

Mdula sea Ganglios linfticos Bazo

12.14. LNH T perifricos sin clasificar

Son el grupo de LNH-T ms frecuentes (5% de los LNH-T), de

Infiltracin
mal pronstico y ms agresivos que los LNH-B.

Proliferacin neoplsica
12.15. Leucemia-linfoma de clulas T del adulto

Proliferacin IgM monoclonal Linfoma derivado de linfocitos T maduros cuyo agente etiolgi-
co es el retrovirus humano HTLV-I. Es endmico en Japn, islas
del Caribe, frica y Amrica del Sur. Es ms frecuente en adul-
tos jvenes (>25 aos) con ligero predominio en varones. Se
IgM circulante Depsito en los tejidos presenta como gran masa mediastnica con adenopatas peri-
Hiperviscosidad Neuropata fricas y puede asociar hipercalcemia y lesiones seas (MIR). Es
Crioglobulina Nefropata
Anemia por crioaglutinas Amiloidosis comn la infestacin por el parsito Strongyloides stercolaris.

Figura 10. Etiopatogenia de la macroglobulinemia de Waldenstrm.

Recuerda...
Las adenopatas no son un dato frecuente en el mieloma ni en
las leucemias agudas. Son datos prominentes sin embargo en los
linfomas. As que ante un cuadro clnico con adenopatas promi-
nentes y paraprotena se debe sospechar macroglobulinemia de
Waldenstrm (recuerda que es un linfoma linfoplasmocitoide y por
tanto se trata como los linfomas).

12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares

Sndrome linfoproliferativo T (raramente NK) que cursa con Figura 11. Infeccin de linfocito T por HLTV1.
linfocitosis a expensas de linfocitos grandes y con grnulos
citotxicos, CD8+, neutropenia con infecciones y fenmenos
autoinmunes. El tratamiento, cuando se precisa, es inmuno-
supresor.

Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin Pg. 51

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LEUCEMIA LINFTICA LINFOMA MARGINAL

TRICOLEUCEMIA LINFOMA DEL MANTO
CRNICA ESPLNICO
CD 19, CD 20 (LB) + + + +

CD 5 + - - +

CD 23 + - - -

CD 103 - + - -

Hipogammaglobulinemia
OTRAS con infecciones
Fosfatasa cida resistente LNH entre los que t (11;14)
CARACTERSTICAS Estadiaje RAI y BINET
al tartrato ms leucemizan Ciclina D1

Linfocitosis absoluta de lin-

Pancitopenia
focitos de aspecto maduro
SANGRE PERIFRICA Anemia, trombopenia
(muy caracterstico) Linfocitos vellosos Con frecuencia afectada
Linfocitos peludos
Sombras de Gmprecht

Aspirado seco Infiltracin nodular

MDULA SEA >30% linfocitos
Intensa fibrosis y sinusoidal SIN fibrosis
Con frecuencia afectada

Asintomtica 70% LNH Agresivo

Anemia, sangrados
CLNICA (hallazgo casual de linfoci-
Esplenomegalia importante
Esplenomegalia importante Afectacin extraganglionar
tosis absoluta en anciano) (SNC, gastrointestinal)

Sd. Evans (AHAI +

trombopenia autoinmune) Legionella,
PATOLOGAS A LAS Sd. Ritcher Micobacterias,
QUE SE ASOCIA (transformacin a linfoma Panarteritis Nodosa (PAN)
de cl. grandes agresivo)

ADENOPATAS ++ - - ++

++++ +++
ESPLENOMEGALIA ++
(pulpa roja)
++
(pulpa blanca)

Abstencin normalmente
Cladribina consigue CHOP + Rituximab
Si sntomas: Normalmente esplenecto-
TRATAMIENTO Rituximab + Clorambucil,
remisiones >95% Incluso TPH
ma sin necesidad de QT
En ocasiones esplenectoma en primera lnea
CHOP, Fludarabina

Tabla 7. Diagnstico diferencial de los linfomas no Hodgkin ms preguntados.

Pg. 52 Sndromes linfoproliferativos crnicos. Linfomas no Hodgkin

 Hematologa HT
MIELOMA MLTIPLE
TEMA 13
Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES

Enfoque MIR
A
Cada ao cae una pregunta de mieloma mltiple. Tienes que saber
diferenciarlo del resto de sndromes con paraprotena. Es muy
importante el diagnstico, estadiaje y tratamiento. Fjate bien en el
aspecto de las lesiones osteolticas en la radiografa simple y en la
imagen del proteinograma.

Definicin
Es una proliferacin maligna clonal caracterizada por la infil-
tracin de mdula sea por clulas plasmticas que producen
una protena homognea (componente M o paraprotena).
Representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las
hemopatas malignas. La etiologa no est bien establecida.
La incidencia mxima se sita en los 60-65 aos (siendo muy
infrecuente en <40 aos), y no existe un claro predominio B
sexual.

Clnica
La mayora de pacientes son sintomticos, siendo el dolor
seo el ms frecuente (75% de pacientes). Sin embargo,
tambin existen casos asintomticos que se diagnostican de
manera incidental por hallazgos analticos (VSG alta, compo-
nente M en orina, etc.).
- Anemia (normoctica-normocrmica).
Por ocupacin de la mdula sea por las clulas plasmticas.
- Hipercalcemia (30% de casos).
Produce estreimiento, poliuria, polidipsia, vmitos, sndrome
constitucional y encefalopata (irritabilidad, somnolencia,...).
Suele aparecer cuando hay una gran masa tumoral.
- Lesiones seas.
Se producen lesiones osteolticas como consecuencia de la
accin de factores estimulantes de los osteoclastos segrega-
dos por las clulas neoplsicas. El sntoma ms frecuente del
mieloma es el dolor seo (MIR 07, 116) sobre todo en cos-
tillas, vrtebras, crneo, pelvis y epfisis de huesos largos. A
diferencia de las metstasis seas, en el mieloma duele ms al
moverse y no molesta por las noches.
- Hiperviscosidad.
Produce alteraciones neurolgicas, hemorrgicas, visuales
(venas tortuosas y dilatadas), insuficiencia cardiaca y circula-
toria.
- Infecciones.
Como consecuencia de la alteracin de la inmunidad humo-
ral, de la produccin de inmunoglobulinas anormales y/o del
tratamiento. Las infecciones bacterianas son la principal causa
de muerte en estos pacientes (MIR 04, 118). Predominan las
infecciones bacterianas pulmonares (neumonas por S. pneu-
moniae, S. aureus, Klebsiella) y las renales (pielonefritis por E.
coli y por gramnegativos, cada vez ms frecuentes).
Afectacin renal
El 50% de los pacientes presentan en el momento del diag-
nstico insuficiencia renal crnica, que es la segunda causa
de muerte en el mieloma mltiple (tras las infecciones). Las
causas ms frecuentes de esta IRC son el rin de mieloma
y la hipercalcemia.
Figura 1. Lesiones lticas del mieloma en localizaciones tpicas. A. Crneo (MIR
13, 31; MIR 13, 32). B. Vrtebras, a la izquierda con aplastamiento vertebral.
Adems, existe una elevada susceptibilidad a desarrollar insu-
ficiencia renal aguda en el contexto de deshidratacin o admi-
nistracin de contrastes, por lo que es importante una ade-
cuada hidratacin y la profilaxis de la nefropata por contraste
(hidratacin con suero salino, suspender frmacos nefrotxicos
antes de la prueba, etc.).
Existen cuatro tipos principales de afectacin renal en el mie-
loma mltiple:
- Rin de mieloma (MIR 04, 255).
Se produce en situaciones de importante proteinuria de
Bence-Jones. En dichas situaciones el exceso de compo-
nente monoclonal excretado a los tbulos glomerulares
precipita all (tbulo distal y colector), formando grandes
cilindros hialinos.
La proteinuria de Bence-Jones puede incluso alcanzar rango
nefrtico (>3 g/da), pero a diferencia del sndrome nefrtico,
como no se excreta albmina no existe ni hipoalbuminemia ni
edemas (MIR).
- Enfermedad por depsito de cadenas ligeras.
El componente monoclonal precipita en el mesangio glo-
merular (en vez de en los tbulos), producindose un depsito
mesangial similar al que ocurre en la diabetes mellitus. Puede
producir sndrome nefrtico (proteinuria con albuminuria,
hipoalbuminemia, edemas).

Mieloma mltiple y otras gammapatas monoclonales Pg. 53

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- Sndrome de Fanconi adquirido. Albmina

Disfuncin tubular proximal que cursa con glucosuria, fosfa-
turia y aminoaciduria.
- Amiloidosis renal.
Por depsito de amiloide tipo AL intersticial.

Exploraciones complementarias (MIR 05, 118)

- Laboratorio. alfa-2 gamma
Anemia con VCM normal por infiltracin medular de clu-
alfa-1 beta
las plasmticas; en el frotis se observan hemates formando
pilas de monedas (en rouleaux).
Existe un importante VSG. El paso de clulas plasmticas
a sangre perifrica es raro, salvo en casos de leucemia de Proteinograma normal
clulas plasmticas.
Alteracin de la coagulacin por incapacidad de las plaque-
tas para actuar al estar recubiertas de paraprotena. gamma
Protena monoclonal (componente M CM) en sangre.
Albmina
El proteinograma (MIR) detecta una banda densa y homo-
gnea (es el pico monoclonal) y la inmunofijacin identifica
el tipo de CM (IgG, M,...). Los CM ms frecuentes son:
- IgG (55% de los mielomas).
- IgA (30%).
- Cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones) (15%).
- IgD (1%). alfa-2
Casi el 100% tiene proteinuria de Bence-Jones. alfa-1 beta
- IgE.
El menos frecuente (MIR).
Protena monoclonal (componente monoclonal) en orina
(de 24 horas). Pico monoclonal
Determinacin mediante una electroforesis.
2microglobulina. Figura 3. Proteinograma normal y pico monoclonal.
Su aumento es proporcional a la masa tumoral.
Hipercalcemia, hiperuricemia. Clasificacin
*La fosfatasa alcalina es normal porque no hay actividad
osteoblstica.
MASA
- Mdula sea (MIR). CRITERIO
TUMORAL*
>10% de clulas plasmticas.
- Radiografas simples (serie sea). Todos los siguientes:
Para el estudio de las lesiones seas. La radiografa muestra Hemoglobina >10 g/dl
lesiones en sacabocados y osteopenia difusa con focos osteo- Calcemia normal (<12 mg/dl)
blsticos. Rx sea normal o 1 sola lesin
ESTADIO I Baja (<0,6)
Paraprotena poco elevada:
- Gammagrafa sea.
IgG <5 g/dl
Poco til porque la captacin es baja al disminuir la actividad
IgA <3 g/dl
de los osteoblastos (MIR).
Cadenas ligeras en orina <4 g/24h
Intermedia
ESTADIO II No clasificable en estadios I y III
(0,6-1,2)

Uno o ms de los siguientes:

Hemoglobina <8,5 g/dl
Calcemia corregida (>12 mg/dl)
Lesiones seas intensas
(osteolticas)
ESTADIO III Elevada (>1,2)
Paraprotena muy elevada:
IgG >7 g/dl
IgA >5 g/dl
Figura 2. Pilas de monedas o rouleaux. Cadenas ligeras en orina
>12g/24h

Diagnstico SUB-
Creatinina srica <2 mg/100 ml
Criterios diagnsticos del SWOG CLASIFI-
Creatinina srica 2 mg/100 ml
CACIN
- Medula sea con >10% de clulas plamticas monoclonales.
- Pico monoclonal (suero + orina) de >3 g si IgG o >2g si cual-
*x1012 cel/m2
quier otra Ig.
- Sntomas (dolor, anemia, insuficiencia renal, hiperclemia). Tabla 1. Clasificacin de Durie-Salmon (MIR).

Pg. 54 Mieloma mltiple y otras gammapatas monoclonales


Casos clnicos (MIR 03, 72)
Edad avanzada
Anemia normo-normo, VSG
Ca++ srico y protenas totales
Dolores seos - lesiones en Rx
Formas especiales de mieloma
- Mieloma no secretor (1% de casos).
Ausencia de paraprotena en sangre y orina.
- Mieloma quiescente o indolente (MIR).
Son mielomas que no progresan (larga supervivencia) y suelen
ser asintomticos. La actitud es abstencin teraputica y ob-
servacin (MIR).
- Mieloma mltiple de Bences Jones (MIR 03, 118).
La clula plasmtica monoclonal slo sintetiza cadenas ligeras.
El componente monoclonal no est formado por Ig completas
sino slo por cadenas ligeras, que son filtradas por el rin.
Son un 15% de los casos de MM.
- Mieloma osteosclertico.
El dato clnico ms caracterstico es la polineuropata. En
ocasiones se asocia a otras manifestaciones consituyendo el
sndrome POEMS: polineuropata, osteosclerosis, endocri-
nopata (DM, acromegalia, amenorrea, impotencia), compo-
nente M y alteraciones cutneas (skin).
- Plasmocitomas localizados.
Plasmocitomas extramedulares.
Son masas tumorales que aparecen en distintos rganos,
especialmente en el tejido linfoide ORL (nasofaringe y senos
paranasales).
Plasmocitoma solitario.
Suele afectar al tracto digestivo-respiratorio superior o
hueso (columna torcica). Es raro.
- Leucemia de clulas plasmticas (2%).
Definida por 20% de clulas plasmticas en la frmula leu-
cocitaria de sangre perifrica. Tiene un curso clnico agresivo.
Tratamiento
- Mieloma asintomtico o mieloma quiescente.
En estos casos la actitud es la abstencin teraputica y la
observacin porque el tratamiento no prolonga la superviven-
cia (MIR 08, 115).
- Mieloma sintomtico.
<70 aos.
QT convencional (melfaln + prednisona), asociada a borte-
zomib (inhibidor de proteosoma) o antiangiognicos (talido-
mida, lenalidomida). Posteriormente trasplante autlogo
de mdula sea (MIR 09, 115).
>70 aos.
No trasplante. Igual pauta de QT (melfaln + prednisona +
bortezomib o antiangiognico). Segn la situacin del pa-
ciente o comorbilidad se reducen dosis.
En todos los casos se debe valorar tratamiento de soporte
para las complicaciones:
- Para las lesiones seas:
Se utilizan bifosfonato mensual (zoledronato, pamidronato-9);
algunas son subsidiarias de tratamiento quirrgico o RT a dosis
bajas para reducir el dolor.
- Para la hipercalcemia:
Corticoides, hidratacin, diurticos y bifosfonatos.
- Las infecciones deben tratarse rpido y de forma activa, aun-
que no est indicada la profilaxis antibitica.
Mieloma mltiple y otras gammapatas monoclonales
Hematologa HT
- La insuficiencia renal requiere hidratacin, diurticos e incluso
en ocasiones dilisis.
Pronstico
Los factores pronsticos ms importantes son:
- Clsicos.
Respuesta al tratamiento (MIR), funcin renal, edad,...
- Nuevos.
Nivel de 2 microglobulina y albmina (ndice de estadifica-
cin internacional), citogentica (alteracin del cromosoma 14
y monosoma del cromosoma 13) y proliferacin de clulas
plasmticas (peor si fase de sntesis mayor de tres).
Recuerda...
En los casos clnicos del MIR es muy tpico que se hable de
elevacin de la VSG en la arteritis de la temporal y en el mieloma
(habitualmente VSG mayor de 100).
Regla mnemotcnica:
Mieloma
Melfaln
FACTORES DESFAVORABLES
Insuficiencia renal (Cr >2)
Anemia (Hb <8,5)
Hipercalcemia (Ca >11,5)
Hipoalbuminemia (Alb <4)
Morfologa plasmoblstica
Tipo Bence-Jones lambda o IgD
Destruccin esqueltica extensa
2-microglobulina elevada (>6)
ndice proliferativo elevado
Ausencia de respuesta al tratamiento
Alteraciones citogenticas (monosoma 13, 11q)
Tabla 2. Factores pronsticos desfavorables en el mieloma.
13.1. Otros sndromes con paraprotenas
monoclonales
Macroglobulinemia de Waldenstrm
Se trata de un LNH (ver Tema 12. Sndromes
Linfoproliferativos Crnicos. Linfomas No Hodgkin.).
Gammapata monoclonal de significado incierto (MIR)
Es asintomtica. Su diagnstico se basa en la presencia de
un pico monoclonal en sangre y la ausencia de criterios que
orienten a mieloma mltiple:
- Pico monoclonal en suero <3 g/dl.
- Clulas plasmticas en mdula sea <10%.
- Proteinuria de Bence-Jones <50 mg/da (nula o leve).
- Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal o lesio-
nes lticas.
Existe riesgo de evolucin a largo plazo a mieloma mltiple
u otras enfermedades asociadas a componente monoclonal.
Por ello, no exige tratamiento pero s observacin peridica
(MIR) (control de las cifras de componente M en suero).
Pg. 55
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Valores presentes o mayores en el mieloma mltiple. Amiloidosis primaria

Un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asocia- (Ver manual de Reumatologa)
das a paraprotenas como mieloma mltiple, enfermedad de
Waldenstrm o amiloidosis primaria AL.
La actitud teraputica es la observacin peridica (MIR) (con-
trol de las cifras de componente M en suero).

TEMA 14 LINFOMA DE HODGKIN

Enfoque MIR
Tienes que distinguir bien las cuatro variantes histolgicas (la
esclerosis nodular es la ms preguntada) y saber bien el estadiaje
y el tratamiento. Suelen preguntar en forma de caso clnico o de
verdadero/falso.

Definicin
La enfermedad de Hodgkin es un sndrome linfoproliferativo
de origen B (MIR) asociado en un 20-50% de los casos al virus Esclerosis nodular Celularidad mixta
de Epstein-Barr (VEB). Representa el 20-30% de todos los lin-
fomas. Predomina en varones y tiene dos picos de incidencia,
uno en adultos jvenes (20-30 aos) y otro hacia los 60 aos.
La variedad de esclerosis nodular slo presenta el primer pico
y predomina en mujeres.
Su etiologa es desconocida y es ms frecuente en primogni-
tos, en clases sociales elevadas y en familias pequeas.

Clasificacin histolgica de RYE

- Predominio linfoctico (29%).
Suele afectar a personas jvenes y de forma localizada. Se ob-
serva un infiltrado linfoctico difuso. Es la de mejor pronstico.
- Esclerosis nodular (54%) (MIR 07, 113; MIR).
Es la ms frecuente (MIR 10, 231). Aparece en mujeres j-
venes, puede afectar el mediastino y cursa con prurito. Se
caracteriza por: clulas de Reed-Sternberg, clulas lacunares
y bandas de fibrosis rodeando los ndulos tumorales. Es la
segunda de mejor pronstico y recidiva siempre con la misma
histologa.
- Celularidad mixta (16%) (MIR 10, 212; MIR 03, 238).
Aparecen clulas tumorales (clulas Reed-Sternberg) y reacti-
vas (histiocitos, eosinfilos,...). Es ms frecuente en varones y
con presentacin abdominal. Tiene pronstico intermedio. Se
relaciona con el VEB.
- Deplecin linfocitaria (1%).
Aparece en edades avanzadas. Se observan clulas de Hodg-
kin (variante mononuclear de la clula de Reed-Sternberg) y
escasa celularidad inflamatoria acompaante. Es la variante de
peor pronstico (MIR 04, 115), suele diseminarse y se acom-
paa de sntomas B. Est asociada a inmunosupresin (VIH,
VEB).
Deplecin linfoide Predominio linfoctico
Figura 1. Tipos histolgicos en la enfermedad de Hodgkin.
Las clulas de Reed-Sternberg son imprescindibles para el
diagnstico pero no son patognomnicas de la EH, pudiendo
aparecer en linfomas no Hodgkin, infecciones por virus herpes
zster, mononucleosis infecciosa, adenitis posvacunal,...
La clula de Reed-Sternberg es una clula grande con ncleo
doble en espejo y marcadores: CD15 (LueM1) + y CD30
(Ki-1) +, CD45-. Se considera un linfocito activado (normal-
mente de estirpe B).
Existe una variedad NO incluida en la clasificacin clsica de
Linfoma de Hodgkin, recogida en la clasificacin de la OMS,
muy poco frecuente (menos de un 5% de los casos) pero es
el nico caso en que la clula de Reed-Sternberg presenta los
marcadores de un linfocito normal (CD20+, CD15- y CD30-).
Es el llamado L. Hodgkin, linfoide predominantemente nodular.

(Ver figura 1)

Pg. 56 Linfoma de Hodgkin


Figura 2. Clulas de Reed-Sternberg.
Clnica
- Asintomtico (60-70%).
A la exploracin presentan adenopata perifrica o masa me-
diastnica en Rx de trax.
- Sntomas B (prdida inexplicable de >10% de peso en los l-
timos 6 meses, fiebre tumoral y sudoracin nocturna).
Frecuentes, sobre todo, en edades avanzadas.
- Adenopatas indoloras y elsticas (1. manifestacin en el 80-
90% de los casos).
Cervicales y supraclaviculares (60-80%), axilares (10-20%),
inguinales (6-12%). Puede aparecer dolor en zonas de ade-
nopatas con la ingesta de alcohol (signo de Hoster) (MIR 08,
112).
- Prurito.
Suele preceder al diagnstico en varios meses.
- Sintomatologa compresiva (afectacin extraganglionar).
Dolor retroesternal, lumbar. Lesiones lticas seas en el subtipo
esclerosis nodular.
- Infecciones de repeticin (por inmunodeficiencia celular).
Herpes zster, P. carinii, toxoplasma,..
Exploraciones complementarias
- Laboratorio.
Anemia normoctica normocrmica, leucocitosis con eosinofi-
lia (en fases avanzadas: linfopenia), VSG.
- Tcnicas de imagen.
Rx de trax, TAC cervicotoracoabdominoplvico, la gamma-
grafa con Galio 67 es altamente especfica, que debe utili-
zarse sobre todo ante la persistencia de imgenes sospechosas
una vez finalizado el tratamiento (diferencia fibrosis de en-
fermedad residual). La tomografa por emisin de positrones
(PET) cada vez est siendo ms utilizada por su gran sensibili-
dad y especificidad.
- Biopsia de adenopata (MIR).
Necesaria para el diagnstico. Destaca la presencia de clulas
de Reed-Sternberg.
- Biopsia de mdula sea.
Si est afectada, se considera estadio IV.
- Laparotoma de estadiaje (laparotoma tipo Kaplan) (MIR).
Se realizaba slo en enfermedades localizadas (estadios I y II) y
susceptibles de tratamiento con radioterapia, para saber qu
zonas estaban afectadas. La ciruga consista en realizar biop-
sias ganglionares mltiples abdominales, biopsia de ambos
lbulos hepticos, esplenectoma, ooforopexia y biopsia de
cresta ilaca bilateral. Actualmente en desuso.
Hematologa HT
Figura 3. Valoracin de la enfermedad de Hodgkin mediante PET.
Estadiaje de la enfermedad
Clasificacin de Ann-Arbor (MIR 09, 112; MIR)
- Estadio I.
Afectacin de una nica regin ganglionar o de un rgano
linfoide.
- Estadio II.
Afectacin de dos o ms regiones ganglionares en el mismo
lado del diafragma.
- Estadio III.
Afectacin de regiones ganglionares a ambos lados del dia-
fragma; puede acompaarse de afectacin esplnica (IIIS). El
tipo III se subdivide en:
III1.
Limitado a abdomen superior (ganglios celacos, portales,
esplnicos y bazo).
III2.
Afectacin de abdomen inferior (ganglios mesentricos,
paraarticos, ilacos e inguinales), con o sin afectacin de
abdomen superior.
- Estadio IV.
Localizaciones extranodales (hgado, mdula sea, hueso),
con o sin afectacin ganglionar.
*Para todos los estadios: A (ausencia de sntomas) y B (presen-
cia de sntomas B: prdida inexplicable de >10% de peso en
los ltimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoracin nocturna). El
prurito NO se considera sntoma B.
**Masa Bulky: masa 10 cm de dimetro mayor o masa
mediastnica de dimetro mayor superior a un tercio del di-
metro transverso del trax a nivel D5-D6.
La diseminacin linftica de la enfermedad de Hodgkin se
produce de forma caracterstica y, a diferencia del resto de
linfomas, por contigidad a otros territorios linfoides (MIR).
Adems puede diseminarse por contigidad a otras zonas y
por va sangunea.
(Ver figura 4 en la pgina siguiente)
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin se basa en dos
procedimientos: la quimioterapia y la radioterapia.
Linfoma de Hodgkin Pg. 57
 HT Manual AMIR www.academiamir.com

Tratamiento del estadio IA muy limitado. Se incluyen los

pacientes con adenopatas cervicales altas unilaterales como
nica presentacin. Se tratar nicamente con radioterapia.
Tratamiento de estadio IA-IIA. Se aplica cuatro ciclos de
ABVD y radioterapia sobre zonas ganglionares afectas.
Tratamiento de la enfermedad avanzada (IIIA-IV y esta-
dios B). Se aplicarn de seis a ocho ciclos de ABVD. Se debe
asociar radioterapia en el caso de focos voluminosos (>10 cm)
u ocupacin en la radiografa de trax de un tercio o ms del
I II dimetro torcico.
Las complicaciones de estos tratamientos son: hipotiroidismo
(RT), esterilidad, lesin pulmonar y cardiaca (RT, QT). Tambin
pueden aparecer con el tiempo segundas neoplasias (1% de
probabilidad de desarrollar una leucemia aguda mieloblstica
tras QT o RT (MIR); 3% si combinacin de radio y quimiote-
rapia, desarrollo de linfomas no Hodgkin, tumores slidos o
sndromes mielodisplsicos).
Tratamiento de la enfermedad resistente y de las recidivas:
se considera que una enfermedad es resistente o refractaria
cuando no se ha alcanzado una respuesta completa tras el
tratamiento inicial.
Se aconseja el trasplante de progenitores hematopoyticos
III (TPH) autlogo en las recidivas precoces y en los casos de
enfermedad resistente o refractaria al tratamiento.
Las recidivas se dividen en dos grupos:
- Recidivas precoces (<1 ao de finalizacin del tratamiento).
Cambiar esquema de quimioterapia o TPH autlogo.
- Recidivas tardas (>1 ao de finalizacin del tratamiento).
Valorar administrar nuevo ciclo de la misma quimioterapia que
IV se administr al diagnstico.

Pronstico
El estadio es el factor pronstico ms importante, a diferencia
del resto de linfomas, donde es el tipo histolgico.
Figura 4. Clasificacin de Ann-Arbor.

- Radioterapia (RT). FACTORES DE MAL PRONSTICO -

Se utiliza en monoterapia slo en estadios muy favorables ENFERMEDAD DE HODGKIN
con masas localizadas (IA), por ejemplo, adenopata cervical
localizada. Habitualmente se usa a dosis bajas y slo en los Edad 60 aos
territorios afectos. Sexo masculino
- Quimioterapia (QT). Sntomas B
Los esquemas de poliquimioterapia ms usados son MOPP y Estadio IIIB o IV (Ann-Arbor)
ABVD. Anemia - Leucocitosis - Linfopenia
ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina). Masa Bulky
Cardiotxico por las antraciclinas. Celularidad mixta o deplecin linfocitaria
MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbacina,
prednisona). Tabla 1. Factores pronsticos desfavorables en la enfermedad de Hodgkin.
Produce esterilidad permanente (azoospermia en el 100%
de los varones) y aparicin de segundas neoplasias.
Otros.
ABVD/MOPP (ciclos alternantes), BEACOPP.

Pg. 58 Linfoma de Hodgkin

 Hematologa HT
HEMOSTASIA Y COAGULACIN

TEMA 15 GENERALIDADES

Enfoque MIR
Dficit: sndrome de
Vale la pena que te detengas un poco en aprender la fisiologa de la Bernard-Soulier
hemostasia porque te ayudar a comprender mejor cada patologa y
adems en los ltimos aos ha aparecido en el examen.
GpIb
CoIgeno
15.1. Hemostasia primaria Dficit: trombastenia
de Glanzmann
Plaqueta
El endotelio es el principal regulador de la homeostasis vascu-
lar: modula el balance vasoconstriccin/vasodilatacin, inhibe Complejo GpIIb-IIIa Fibringeno
la proliferacin/migracin de clulas musculares de la pared
vascular, y tambin modula la hemostasia.
En condiciones fisiolgicas, el endotelio libera sustancias anti-
Lesin endotelial
trombognicas (xido ntrico, prostaciclina, heparn sulfato, con exposicin de
trombomodulina, t-PA...). Pero cuando se produce una lesin colgeno a la luz
endotelial, libera factores procoagulantes (angiotensina II, del vaso
Endotelio
endotelina) (MIR 11, 217). Factor de Von Willebrand
Adems, ante una lesin vascular se produce vasoconstriccin
y se activa la hemostasia primaria mediante la adhesin Subendotelio
plaquetaria al colgeno a travs de la glicoprotena Ib (GP Ib)
Dficit: enfermedad de
de la membrana plaquetaria, gracias al factor von Willebrand Von Willebrand
(FvW) (MIR 06, 247).
La adhesin de las plaquetas induce su activacin, con los
siguientes efectos: Figura 2. Adhesin y agregacin plaquetarias.
- Liberacin de sustancias de los grnulos plaquetarios.
ADP, serotonina, calcio..., con capacidad para atraer y activar
a ms plaquetas. 15.2. Hemostasia secundaria
- Sntesis de tromboxano A2 que produce mayor activacin pla-
quetaria y vasoconstriccin (MIR). El objetivo es la formacin de un cogulo estable de fibrina
- Los fosfolpidos de la membrana plaquetaria exponen sus car- (factor Ia). Para ello se activan secuencialmente factores de
gas negativas al exterior, lo que permite que se deposite el coagulacin (que son protenas plasmticas) hasta conseguir la
factor X en la superficie de las plaquetas para su activacin activacin de la trombina (factor IIa), que degrada fibringeno
(Xa) dentro de la cascada de coagulacin. en fibrina. La trombina, adems de la fibrina, activa otros fac-
- Cambio conformacional de la glicoprotena de membrana IIb/ tores de la coagulacin (V, VIII, XIII), as como el inhibidor de la
IIIa (GP IIb/IIIa), que la vuelve activa. protena C (para limitar el proceso).
Para conseguir la coagulacin tambin intervienen el ion calcio
Tras su activacin, se produce la agregacin plaquetaria, por (Ca2+) y fosfolpidos plaquetarios y tisulares.
la cual se forman puentes de fibringeno entre las plaquetas
Hay una serie de sustancias inhibidoras de la coagulacin
mediante la GP IIb/IIIa (que se une al fibringeno).
que limitan el proceso. La ms importante es la antitrombina
III (ATIII) que inhibe a la trombina y al factor X activado (Xa).
Vasoconstriccin Otros inhibidores son la protena C y la protena S, que se unen
para inactivar al FV y al FVIII.
Adhesin plaquetaria Algunos factores de coagulacin son vitamina K-dependientes
(requieren vitamina K y calcio para desarrollar su actividad bio-
lgica) (MIR) son: II, VII, IX y X, la protena C y la protena S.
Agregacin plaquetaria

Figura 1. Fases de la hemostasia primaria.

Generalidades Pg. 59
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MECANISMO RESULTADO 15.4. Pruebas bsicas para el estudio de la

hemostasia
Interaccin plaquetas,
HEMOSTASIA
endotelio y protenas Tapn hemosttico
PRIMARIA Para el estudio de la hemostasia primaria utilizamos:
plasmticas (FvW)
- Nmero de plaquetas, tiempo de hemorragia y PFA-100 (que
Se inicia tras la Formacin de
HEMOSTASIA SECUNDARIA

ETAPA DE estarn alterados).

interaccin factor trombina - Agregacin plaquetaria con diferentes agentes agonistas
INICIO
tisular-FVII (cantidades limitadas) (ADP, colgeno, trombina, adrenalina,...). Tambin se deter-
mina la agregacin inducida por ristocetina.
ETAPA DE Activacin de
- Determinacin de niveles de factor de von Willebrand (FvW).
AMPLIFI- trombina a partir Formacin de fibrina
CACIN de FVa
Para el estudio de la hemostasia secundaria utilizamos:
Paso de plasmingeno Formacin de produc- - TP, TTPa y TT (que pueden estar alterados).
FIBRIN-
a plasmina, que tos de degradacin - Fibringeno (por el mtodo de Clauss).
LISIS
destruye la fibrina de la fibrina (PDF) - Cuantificacin de factores de la coagulacin.
- Deteccin de la presencia de anticoagulante circulante (p. ej.,
Tabla 1. Etapas de la coagulacin. sndrome antifosfolpido) o inhibidores especficos (p. ej., in-
hibidor de FVIII en pacientes hemoflicos).
Cascada de la coagulacin (ver figura 3 en la pgina
siguiente)
Va intrnseca
Activacin secuencial de XIIa XIa IXa VIIIa. Se forma el
complejo VIIIa-IXa-X-Ca2+ (tenasa intrnseca) sobre los fosfol- Distingue trombopenia vs trombocitosis
pidos de la superficie plaquetaria, lo que permite que se active RECUENTO DE Hay que realizar un frotis para estudiar la
el factor X (Xa). PLAQUETAS morfologa
VN: 150-400 x 109/l
Va extrnseca
TIEMPO DE
Activacin secuencial de factor tisular (IIIa) VIIa. Se forma el Valora la adhesin de las plaquetas al endotelio
HEMORRAGIA
complejo IIIa-VIIa-Ca2+ (tenasa extrnseca), que activa el factor VN: <8 minutos
O DE IVY (TH)
X (Xa).
TIEMPO DE Mide el tiempo de coagulacin en
Va comn (MIR 05, 249) PROTROMBINA presencia de factor tisular (tromboplastina)
(TP) Valora la va extrnseca. VN: 11-15 s
El factor Xa que se ha obtenido (gracias a las tenasas) degrada
la protrombina (II) en trombina (IIa), que es capaz de degra-
TIEMPO DE
dar el fibringeno en fibrina (Ia).
TROMBO-
La trombina se produce lentamente al principio, pero la trom- Mide el tiempo de coagulacin tras activar los
PLASTINA
bina generada activa el factor V (Va), que se une al factor Xa factores de contacto. Valora la va intrnseca
PARCIAL
sobre los fosfolpidos de la membrana plaquetaria (Va-Xa-Ca2+) VN: 25-35 s
ACTIVADO (TTPA)
que es capaz de formar trombina ms rpidamente (feedback O DE CEFALINA
positivo).
Depende de la concentracin de fibringeno
VN: 18-25 s
15.3. Fibrinlisis TIEMPO DE
En la prctica clnica se utiliza ms
TROMBINA (TT)
el INR (= TP normal/TP del paciente)
El sistema de fibrinlisis se activa al mismo tiempo que se El valor normal del INR es 1
forma el cogulo. El activador tisular del plasmingeno (t-PA)
(MIR), el FXIIa y el sistema quinina-calicrena hacen que el plas- Mide el tiempo que tardan las plaquetas
mingeno active a la plasmina, que destruye la fibrina formada PFA-100 en formar un tapn que ocluya una membrana
(como consecuencia se liberan productos solubles de degra- recubierta de colgeno o adrenalina
dacin de la fibrina). De este modo se autolimita el proceso.
(Ver figura 4 en la pgina siguiente) Tabla 2. Pruebas bsicas en coagulacin.

Pg. 60 Generalidades
 Hematologa HT
Va extrnseca Va intrnseca

Factor tisular Superficie. Calicrena

VII VIIa XII XIIa

XI XIa

IX IXa
Ca ++
VIII VIIIa

Ca++
Fosfolpidos
V
TP APTT
X Xa X

Ca++
Fosfolpidos
V

II IIa

Fibringeno Fibrina
Va comn

Productos de degradacin Plasmina

Disfuncin plaquetas Plamingeno

Figura 3. Cascada de la coagulacin.

PAI-1
Activador tisular (t-Pa) Activadores del Inhibidores de la activacin PAI-2
Activador tipo urocinasa (u-Pa) plasmingeno del plasmingeno PAI-3
Proteasa nexina

Plasmingeno Plasmina Inhibidores plasmina 2-Antiplasmina

2-Macroglobulina

Fibrina Productos de degradacin de la fibrina

Figura 4. Fibrinlisis.

Generalidades Pg. 61
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TEMA 16 TROMBOCITOPENIAS

Enfoque MIR TROMBOCITOPENIAS CENTRALES

Tienes que distinguir bien las trombocitopenias centrales de las (DISMINUCIN DE LA PRODUCCIN PLAQUETARIA)
perifricas. La ms preguntada es la PTI, sobre todo las opciones de
- Anemia aplsica
tratamiento (ten claro cundo utilizar cada una). Supresin o
- Hemopatas malignas
hipoplasia
- Otras lesiones medulares
POR
Concepto AFECTACIN - Sndromes mielodisplsicos
Una trombocitopenia se define como la disminucin del nme- GLOBAL DE - Hemoglobinuria paroxstica nocturna
ro de plaquetas por debajo del lmite inferior normal (150 LA HEMO- Hemato-
(HPN)
109/l). POYESIS poyesis
- Anemias megaloblsticas
ineficaz
Clnicamente, la trombocitopenia se considera relevante cuan- - Hereditarias: sndrome de Wiskott-
do el recuento es inferior a 100 109/l. Aldrich, TAR

POR
- Prpura trombocitopnica amegacarioctica
RIESGO DE SANGRADO DISMINUCIN
adquirida
DEL NMERO
- Trombocitopenia cclica central
<50 x 109/l: mayor riesgo de sangrado postraumtico DE MEGA-
- Otras (infeccin, enolismo)
<20 x 109/l: frecuentes hemorragias espontneas CARIOCITOS

Tabla 1. Riesgo de sangrado segn la cifra de plaquetas.

TROMBOCITOPENIAS PERIFRICAS
(DISMINUCIN DE LA SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA*)
Clasificacin
- Prpura trombocitopnica idioptica
- Trombocitopenias centrales. (PTI)
- Trombocitopenias perifricas. Auto-
- Trombocitopenia por frmacos
Se produce una gran destruccin de plaquetas a nivel perif- inmunes
- Prpura trombocitopnica asociada
rico. En la mdula sea aumenta el nmero de megacariocitos (VIH, VHC, LES, linfomas,...)
para poder incrementar la produccin plaquetaria (MIR 04,
113). - Trombocitopenia neonatal
aloinmune
(Ver tabla 2) INMUNES Aloinmunes - Trombocitopenia postransfusional
- Refractariedad a las transfusiones
de plaquetas
Trombocitopenia por frmacos
Los frmacos implicados son diurticos tiacdicos (MIR) (los - Pseudotrombocitopenias inmunes
ms frecuentes), heparina, quinidina, fenitona, sales de oro, - Trombocitopenia cclica perifrica
etanol. Los mecanismos por los que puede producirse son: Otras - Sndrome antifosfolpido
- Inhibicin directa de la produccin plaquetaria. - EICH
- Autoinmune. - EVOH

- Microangiopatas trombticas:
La actitud teraputica ser suspender el frmaco y, en casos
PTT y SHU
graves, administrar esteroides. Por consumo
- Coagulacin intravascular
diseminada (CID)
16.1. Prpura Trombocitopnica Idioptica (PTI) NO Por
- Circuitos extracorpreos, infecciones
INMUNES destruccin

Concepto Por prdida

- Hemorragias, hemodilisis
al exterior
Proceso autoinmune por autoanticuerpos IgG que se dirigen
contra antgenos plaquetarios (sobre todo de la GP Ib o de la Por distribu-
GP IIb/IIIa). Estos anticuerpos actan como opsoninas acele- - Hiperesplenismo, hipotermia
cin anormal
rando la eliminacin de las plaquetas de manera extravascular
por las clulas del sistema mononuclear fagoctico, especial- MO: mdula sea. EICH: enfermedad del injerto contra el husped. EVOH:
mente en el bazo. Adems, puede bloquear la funcin de enfermedad venosa oclusiva heptica. PTT: prpura trombtica trombocitop-
dichas GP (inhibiendo la adhesin GP Ib o la agregacin GP nica. SHU: sndrome hemoltico urmico.
*En condiciones normales la vida media de las plaquetas es de unos 12 das.
IIb/IIIa plaquetaria).
Es la causa ms frecuente de trombocitopenia en la prctica Tabla 2. Clasificacin de las trombocitopenias.
clnica y se puede producir a cualquier edad.

Pg. 62 Trombocitopenias

Clnica (MIR 13, 98)
En la mayora de los casos se observan lesiones purpricas
(petequias, equimosis), pero puede haber hemorragias muco-
sas e, incluso, cerebrales (muy raro). Podemos distinguir dos
formas clnicas:
- PTI aguda (MIR 07, 184; MIR).
Ms frecuente en nios, hasta un 80% aparece tras infeccio-
nes vricas en vas respiratorias altas y asocian con frecuencia
linfocitosis y eosinofilia. La recuperacin suele ser espontnea
y no recidivan.
- PTI crnica o enfermedad de Werlhof.
En adultos jvenes, sobre todo mujeres y recuperacin no es-
pontnea en la mayora (90%). Suelen existir recurrencias de
la enfermedad.
Diagnstico (MIR 13, 98)
- Clnico y de exclusin (hay que descartar otras causas de trom-
bocitopenia inmune como lupus eritematoso sistmico, infec-
cin por VIH o linfoma).
- Deteccin de autoanticuerpos especficos en plasma (negativa
en ms del 20%).
Adems, en la mdula sea los megacariocitos estn aumen-
tados.
Figura 1. Lesiones purpricas (sobre todo petequias) en miembros inferiores
en un paciente con una prpura trombocitopnica inmune. Tomada de DTM,
Diagnstico y Tratamiento Mdico. Marbn.
Hematologa HT
Tratamiento (MIR 08, 111)
- Primera lnea.
Corticoides (prednisona 1 mg/kg/da durante 4 semanas, o
dexametasona i.v. 40 mg/da durante 4 das): es el tratamiento
inicial. Produce una disminucin de la fagocitosis mediada por
los macrfagos y de la sntesis de autoanticuerpos. Un 70-
90% de los pacientes presentan una buena respuesta aunque
la mayora recidiva en cuanto se suspende la corticoterapia.
- Segunda lnea.
Esplenectoma (mejor por va laparoscpica): tratamiento de
eleccin en casos refractarios a esteroides o que precisan dosis
tan elevadas de esteroides y durante tanto tiempo, que pro-
ducen efectos secundarios importantes. Con la extirpacin del
bazo se elimina el lugar principal de destruccin plaquetaria y
de sntesis de anticuerpos. El 80% de los pacientes presentan
una buena respuesta y, si reaparece la trombocitopenia, se
pueden volver a administrar esteroides. Se debe vacunar para
prevenir las infecciones por grmenes encapsulados (MIR).
- Tercera lnea.
Anlogos de la trombopoyetina (romiplostin s.c, eltrombo-
pag v.o): para pacientes que recaen tras esplenectoma o con
contraindicaciones para esplenectoma.
- Gammaglobulina i.v. (MIR 12, 217).
Indicada en situaciones urgentes (p. ej., hemorragia activa)
(MIR) y durante el embarazo (MIR 05, 113). Se une a los
receptores para IgG de las clulas del sistema mononuclear
fagoctico, lo que evita que se unan a las plaquetas cubiertas
por autoanticuerpos, elevando rpidamente su nmero.
- Otros.
Andrgenos.
Disminuyen la expresin de los receptores para la fraccin
constante de la IgG situados en los macrfagos esplnicos,
disminuyendo la destruccin plaquetaria.
Inmunosupresores.
Ciclofosfamida, azatioprina, vincristina,...
Plasmafresis.
Para eliminar los autoanticuerpos.
Rituximab (anti-CD20).
Transfusin de plaquetas.
En pacientes con hemorragia muy severa (MIR 11, 82)
(inestabilidad hemodinmica o peligro vital), puede estar
indicada la transfusin de plaquetas de forma desespe-
rada (ya que la rentabilidad de la transfusin de plaquetas
es muy baja).
16.2. Prpura Trombtica Trombocitopnica
(PTT) o sndrome de Moschcowitz
(Ver manual de Nefrologa)
Trombocitopenias Pg. 63
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TEMA 17 TROMBOCITOPATAS

Enfoque MIR coprotenas, alteracin del almacenamiento o la secrecin de

No se suele preguntar. Memoriza el defecto de cada tipo y su test
de agregacin.
Concepto y clasificacin
Las trombocitopatas son un conjunto de enfermedades carac-
terizadas por anomalas plaquetarias que afectan a su funcin.
Se pueden distinguir:
- Trombocitopatas congnitas.
Pueden cursar con hemorragias graves pero son poco frecuen-
tes debido a que la herencia suele ser recesiva. La incidencia
de las formas heterocigotas debe ser muy superior pero suelen
pasar clnicamente desapercibidas.
- Trombocitopatas adquiridas.
Son ms frecuentes y secundarias a patologas o a frmacos.
Clnica
La manifestacin clnica tpica es la ditesis hemorrgica (o
predisposicin al sangrado) en ausencia de trombocitopenia o,
si la hay, la ditesis es mayor de la que correspondera por la
cifra de plaquetas. Ante un paciente con ditesis hemorrgica
hay que tener presente que las trombocitopenias son ms fre-
cuentes que las trombocitopatas.
grnulos. Se utilizan diferentes agentes agregantes: ristocetina,
ADP, colgeno, adrenalina, cido araquidnico, tromboxano
A2) o ausencia de agregacin con ristocetina (que no se corri-
ge al aadir plasma porque la que est alterada es la plaqueta,
distinto en la enfermedad de von Willebrand).
Enfermedad de Glanzmann
Herencia
Autosmica recesiva.
Patogenia
Existe un dficit de glicoprotena IIb-IIIa, imprescindible para
la interaccin plaqueta-plaqueta (agregacin) (MIR 09, 249)
mediante protenas adhesivas del plasma (fibringeno, factor
de von Willebrand). Como consecuencia, no se puede formar
el tapn hemosttico y los sangrados pueden ser importantes.
Diagnstico
Estudios en el agregmetro: agregacin con ristocetina
normal y alterada ( o ausente) con ADP, colgeno, adrena-
lina o tromboxano A2 (agentes que requieren la presencia de
GP IIb-IIIa).

17.1. Trombocitopatas congnitas

17.2. Trombocitopatas adquiridas

Sndrome de Bernard-Soulier o enfermedad de las pla- Destacan en este grupo:

quetas gigantes - Uremia.
Herencia Es muy frecuente y suele asociarse con hemorragias.
Autosmica recesiva. - Hepatopatas.
Altamente compleja y secundaria a deficiencias en los factores
de la coagulacin, trombopenia y aumento de la fibrinlisis.
Patogenia - Sndromes mieloproliferativos crnicos.
Las plaquetas son gigantes y deficientes en glicoprotenas del Sobre todo por disminucin de la adhesin plaquetaria y dfi-
complejo GPIb-IX, por lo que disminuye la adhesin de las cit del factor III.
mismas al factor de von Willebrand (que est unido al colgeno - Frmacos.
del subendotelio). El AAS puede producir hemorragias graves, debido a la alte-
racin que produce en la agregacin plaquetaria. El efecto de
una sola dosis dura 4-5 das (MIR).
Diagnstico
Estudios en el agregmetro (el agregmetro nos permite
saber dnde se encuentra el defecto funcional: dficit de gli-

Pg. 64 Alteraciones de la coagulacin

Trombocitopatas

TEMA 18 ALTERACIONES DE LA COAGULACIN
Enfoque MIR
El tema "estrella" es la trombofilia, que ltimamente sale en todos
los exmenes. Estdiate las mutaciones ms importantes. La enfer-
medad de von Willebrand la preguntan en forma de caso clnico, as
que aprndete los tipos y el tratamiento. De la hemofilia preguntan
su herencia.
18.1. Alteraciones congnitas de la coagulacin
Enfermedad de Von Willebrand (EVW)
Concepto
Es una enfermedad congnita producida por una anomala
cualitativa y/o cuantitativa del factor de von Willebrand (FvW),
generalmente de transmisin autosmica dominante. Es la
ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente.
Clasificacin
- Tipo 1.
Dficit cuantitativo parcial del FvW.
- Tipo 2.
Dficit cualitativo del FvW.
2A.
de la funcin del FvW plaqueta-dependiente, con ausencia
de multmeros de alto peso molecular.
2B.
de la afinidad del FvW por la glicoprotena Ib plaquetaria.
2M.
de la funcin del FvW plaqueta-dependiente, con presen-
cia de multmeros de alto peso molecular.
2N (variante Normanda).
de la afinidad del FvW por el factor VIII de la coagulacin
(FVIII). Herencia autosmica recesiva.
- Tipo 3 (MIR).
Dficit cuantitativo total del FvW. Es la forma ms grave y de
herencia recesiva.
Tambin existe una EvW adquirida por presencia de anticuer-
pos anti-FvW en determinadas patologas (LES, sndromes lin-
foproliferativos, gammapatas monoclonales, hipernefroma,...).
Clnica
La clnica vara segn la severidad del dficit, pero predominan
las formas leves (el sangrado aparece tras procedimientos inva-
sivos o traumatismos). Las hemorragias suelen ser cutaneomu-
cosas (posextraccin dental, epistaxis, equimosis) pero tambin
pueden ser intramusculares e intraarticulares (hemartros).
Casos clnicos (MIR)
Sangrado tras extraccin dental,
Antecedentes familiares
Tiempo de sangra
Diagnstico (MIR 11, 87; MIR 09, 116)
- Niveles de FvW disminuidos.
Hematologa HT
- Estudio de agregacin/coagulacin.
tiempo de hemorragia, TTPa con TP normal, PFA-100,
agregacin plaquetaria inducida por ristocetina.
- Estudio del fenotipo (recuerda que la historia familiar es muy
importante).
Tratamiento
En caso de hemorragia:
- Lo primero es realizar una buena hemostasia local (en caso de ex-
traccin dentaria o ciruga) con medidas locales de compresin.
- Frmacos (en orden de utilizacin).
Hemostticos locales (goma de fibrina, trombina local,...).
Si no es suficiente:
Antifibrinolticos (cido tranexmico).
Si no es suficiente:
Acetato de desmopresina (DDAVP).
Aumenta la liberacin de FvW (slo til en los tipos 1 (MIR)
y 2; en el 2B puede producir fenmenos trombticos).
- Concentrados plasmticos de FvW.
Pueden ser humanos o recombinantes.
Hemofilia
Concepto y clasificacin
Es una enfermedad hereditaria producida por el dficit cong-
nito de una de las protenas que participan en la coagulacin.
- Hemofilia A.
Dficit del factor VIII (FVIII). Herencia recesiva ligada al cromo-
soma X. Es la ms frecuente.
- Hemofilia B.
Dficit del factor IX (FIX). Herencia recesiva ligada al cromo-
soma X.
- Hemofilia C.
Dficit del factor XI (FXI). Herencia autosmica recesiva.
Segn la severidad del dficit se pueden clasificar en:
- Hemofilia severa.
<1% del nivel del factor. Hemorragias espontneas o ante
mnimos traumatismos.
- Hemofilia moderada.
1-5% del nivel del factor. Hemorragia en ciruga o pequeos
traumatismos.
- Hemofilia leve.
>5% del nivel del factor. Hemorragias en ciruga mayor o
grandes traumatismos. Es la ms frecuente.
Las portadoras suelen tener menor nivel del factor de lo
habitual (alrededor del 50%), puesto que slo tienen un
cromosoma X afecto. Lo ms frecuente es que no presenten
sintomatologa. Todas las hijas de un varn hemoflico A sern
portadoras y todos los hijos sanos (MIR).
Clnica (MIR 13, 94; MIR 10, 106)
- Hemartros (90%).
Sobre todo en rodillas, seguida de codos, tobillos, hombros y
muecas.
- Hemorragias intramusculares.
- Otras hemorragias.
Intracraneal, orofarngea, digestiva, epistaxis, hematuria, equi-
mosis -pero no petequias-, etc.
Alteraciones de la coagulacin Pg. 65
 HT Manual AMIR
Diagnstico (MIR 13, 94)
- Laboratorio.
TTPa con TP normal (el TTPa se normaliza tras incubar el
plasma del paciente con otro normal porque contiene el
factor deficitario; si no se corrige, sugiere la presencia de
inhibidores antifactor, p. ej., sndrome antifosfolpido).
Niveles del factor deficitario.
- Genotipo.
Estudio de la mutacin responsable del dficit. Importante
para el diagnstico de posibles portadoras y para el diagns-
tico prenatal.
Tratamiento
En general, se desaconseja el uso de aspirinas y la puncin de
los hemartros.
- Frmacos.
Hemostticos locales, antifibrinolticos (cido tranexmico),
DDAVP (de primera eleccin en la hemofilia A leve).
- Sustitutivo.
Concentrados de factor VIII, IX y XI. Si no se dispone de stos,
se puede administrar concentrado de complejo protrombnico
activado (CCPA).
Pueden aparecer inhibidores (aloanticuerpos antiFVIII o FIX)
durante el tratamiento, que harn que disminuya el rendimien-
to de los concentrados. En estos casos se aumentar la dosis
de concentrados de factor y, si no es suficiente, se puede dar
factor VII recombinante activo (rFVII) o CCPA.
Las hemofilias van por orden:
- VIII A
- IX B
- XI C
18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulacin
Coagulacin intravascular diseminada
Concepto
Trastorno en el que se produce una produccin excesiva de
trombina que ocasiona trombosis y consumo de plaquetas y
factores de la coagulacin, que conducen a la aparicin de
hemorragias.
Etiologa
- Infecciones (sobre todo bacterianas, por gramnegativos E.
coli) (MIR).
- Traumatismos severos (sobre todo enceflicos, por liberacin
de fosfolpidos).
- Cncer (recuerda que poda aparecer en la LAM-M3).
- Trastornos obsttricos.
Abruptio placentae (MIR), preeclampsia,...
- Alteraciones vasculares.
Aneurisma artico, sndrome de Kasabach-Merritt,...
- Anemia hemoltica microangioptica.
Como complicacin de la PTT, SHU o HELLP (recuerda, presen-
cia de esquistocitos en sangre perifrica).
Clnica
Hemorragias y, en ocasiones, trombosis de grandes vasos.
Pg. 66 Alteraciones de la coagulacin
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Diagnstico
No hay ninguna prueba que asegure al diagnstico.
- plaquetas / TP y TTPa.
- dmero D / fibringeno / productos de degradacin de
fibrina (PDF).
- Otras.
FV y FVIII, antitrombina III,...
Tratamiento
- Tratar la causa desencadenante.
- Segn predomine:
Hemorragia.
Tratamiento sustitutivo con plaquetas y factores de la coa-
gulacin (plasma fresco congelado, crioprecipitados).
Trombosis.
Tratamiento anticoagulante con heparina a dosis bajas.
Sndrome antifosfolpido
El sndrome antifosfolpido es una afeccin autoinmune que se
caracteriza por el desarrollo de trombosis recurrentes (venosas
y arteriales), complicaciones obsttricas (abortos o prdidas
fetales recurrentes) y alteraciones hematolgicas (trombo-
citopenia o anemia hemoltica) asociados a la presencia de
anticuerpos antifosfolpidos (AAF) (MIR). Los AAF inhiben a los
fosfolpidos, por lo que son las plaquetas las que se encargan
de activar la coagulacin, produciendo fenmenos trombticos
(y no hemorragias). Los AAF mejor conocidos son los Ac anti-
cardiolipina, la 2 glicoprotena y el anticoagulante lpico. El
SAF puede ser primario o asociarse a otras patologas inmunes,
en especial al lupus eritematoso sistmico.
18.3. Trombofilias
Son alteraciones del sistema de la coagulacin que predispo-
nen a la patologa tromboemblica venosa. Pueden ser gen-
ticas o adquiridas.
Las trombofilias son una causa poco frecuente de trombosis,
y por ello no deben estudiarse en todos los pacientes tras un
episodio trombtico, sino slo en casos seleccionados.
Debe sospecharse y solicitarse estudio de trombofilia en
(MIR):
- Jvenes (<50 aos) con TVP o TEP en ausencia de factores de
riesgo para la trombosis (obesidad, encamamiento, fractura,
ciruga previa).
- Dos o ms trombosis sin causa aparente.
- Trombosis de localizacin inusual.
- Trombosis durante la gestacin o toma de anticonceptivos
(aunque ambas pueden ser causa de trombosis, se reco-
mienda hacer estudio de trombofilia).
- Abortos de repeticin sin causa ginecolgica.
- Trombosis neonatal no justificada.
- Antecedente familiar con estudio de trombofilia positivo.
- Pacientes que sean resistentes a las dosis de tratamientos an-
ticoagulantes habituales.
- Pacientes que presentan necrosis de piel inducida por los an-
ticoagulantes orales.
El estudio tromboflico no es urgente y no debe realizarse en
el momento agudo del evento trombtico. Tampoco puede
hacerse si el paciente est en tratamiento con dicumarnicos (s
se puede hacer si est tratado con HBPM).

Entidades a investigar en estudio de trombofilia (MIR)
La existencia de cualquiera de los test de trombofilia positivo
conlleva un mayor riesgo de trombosis, pero la mayora de
estos individuos no desarrollaran nunca trombosis.
Mutacin del factor V Leiden
El factor V Leiden se debe a un polimorfismo en el gen del factor
V que produce el cambio Arg/Glu 506. Dicho cambio confiere
al factor V resistencia a la inhibicin por la protena C activada
(que inhibe la cascada de coagulacin). Es la trombofilia ms
frecuente en la poblacin occidental (MIR 05, 120; MIR 03,
65; MIR). Esta mutacin puede ser en homo o heterocigosis.
Hematologa HT
Los pacientes con antecedente de trombosis y trombofilias
de alto riesgo deben recibir anticoagulacin profilctica con
dicumarnicos de por vida.
Los pacientes sin antecedentes de trombosis y algunas trom-
bofilias debern recibir profilaxis especfica en situaciones de
riesgo para enfermedad tromboemblica venosa:
- Mutacin del factor V Leiden.
HBPM a dosis profilctica alta (75% de la teraputica).
- Mutacin 20210 A del gen de la protrombina.
HBPM a dosis profilctica alta (75% de la teraputica).
- Dficit de antitrombina III.
Concentrado de AT-III.

Mutacin 20210 A del gen de la protrombina (MIR 04,
120)
La mutacin favorece una mayor actividad de la protrombina
en el plasma, aumentando riesgo trombtico entre 2 y 3 veces.
Esta mutacin puede ser en homo o heterocigosis.
- Mutacin del factor V Leiden homocigota
- Mutacin 20210 A del gen de la protrombina homocigota
- Dficit de antitrombina III
- Sndrome antifosfolpido
- Presencia de 2 trombofilias distintas de las anteriores

Dficit de antitrombina III Tabla 1. Trombofilias de alto riesgo.

Niveles <50% aumentan el riesgo trombtico.
18.4. Alteraciones de la coagulacin en el
Sndrome antifosfolpido embarazo y prevencin de la enfermedad
(Ver manual de Reumatologa) tromboemblica venosa

Dficit de protena C La gestacin y el puerperio son ya de por s estados protromb-

El dficit congnito puede ser homocigoto (muy grave, pro- ticos. Es importante estratificar el riesgo de enfermedad trom-
duce la prpura fulminante neonatal: trombosis de vasos boemblica venosa (ETEV) en todas las embarazadas en funcin
medianos y pequeos, con necrosis cutnea generalizada), o de la presencia de trombofilias y de otros factores de riesgo para
heterocigoto (clnica variable, incluso asintomticos). El dficit establecer la necesidad de profilaxis con anticoagulantes.
adquirido de protena C se produce en hepatopatas o CID. Si es necesario tratamiento anticoagulante, se realizar con
El tratamiento de la prpura fulminante neonatal es especfico heparinas de bajo peso molecular (HBPM) mientras dure
con concentrado de protena C. la gestacin.
Los pacientes con dficit de protena C tienen riesgo elevado
de padecer necrosis cutnea con dicumarnicos, as que si
se emplean se debe vigilar de forma estrecha la aparicin de ALTERACIN
esta entidad (si aparece se cambiarn los dicumarnicos por - Mutacin del factor V Leiden homocigota
HBPM). - Mutacin 20210 A del gen de la
En ocasiones se asocia al dficit de protena S. protrombina homocigota
GRUPO DE - Dficit de antitrombina III
Dficit de protena S
RIESGO ALTO - Sndrome antifosfolpido
- Heterocigoto para el factor V Leiden +
La protena S acta como cofactor de la protena C. Las carac- heterocigoto para la mutacin 20210A
tersticas clnicas de los dficits congnitos y adquiridos son de la protrombina
similares a los de la protena C, pero no se dispone de concen-
trado de protena S para el tratamiento. GRUPO DE - Dficit de protena C
RIESGO - Dficit de protena S
Hiperhomocisteinemia MODERADO
La hiperhomocisteinemia produce dao endotelial con aumen-
- Heterocigoto para el factor V Leiden
to del factor tisular, aumento del factor V Leiden, y descenso
GRUPO DE - Heterocigoto para la mutacin 20210A
de la protena C. Eleva el riesgo trombtico tanto arterial como
RIESGO BAJO de la protrombina
venoso.
- Hiperhomocisteinemia
La hiperhomocisteinemia se trata mediante complejos vitamni-
cos (B6-folato-B12), que disminuyen los niveles de homocistena.
Tabla 2. Riesgo de las distintas trombofilias para padecer ETEV en embarazadas.

Tratamiento
El tratamiento agudo de la trombosis es el mismo que en
pacientes sin trombofilias (en general, anticoagulacin con
HBPM y luego con dicumarnicos v.o.) (MIR 09, 117).
Indicaciones de prevencin de la ETEV en el embarazo
- Pacientes de riesgo muy alto.
Profilaxis antenatal con HBPM a dosis teraputicas, y posnatal
con dicumarnicos.

Alteraciones de la coagulacin Pg. 67

 HT Manual AMIR
Incluye embarazadas con antecedentes de ETEV y que estuvie-
ran todava tomando dicumarnicos en el momento de que-
darse embarazadas.
- Pacientes de riesgo alto.
Profilaxis antenatal con HBPM a dosis profilcticas, y posnatal
con HBPM durante 6 semanas.
Incluye las siguientes circunstancias:
Embarazadas con antecedentes de ETEV actualmente sin
tratamiento, y alguna de las siguientes circunstancias:
- Factor de riesgo permanente para ETEV (p. ej., trombofi-
lias).
- Antecedentes familiares de ETEV.
TEMA 19 ANTICOAGULANTES
Enfoque MIR
Suelen preguntar en forma de caso clnico, estdiate bien los test
que monitorizan el tratamiento con anticoagulantes, el INR adecua-
do segn la patologa y los efectos secundarios de las heparinas,
especialmente la trombopenia inducida por heparina. Repasa las
acciones y las indicaciones de los nuevos anticoagulantes.
19.1. Heparinas
TIPOS DE HEPARINAS
-Heparinas no fraccionadas:
Heparina clcica (en desuso): va subcutnea (sc)
Heparina sdica: va intravenosa
- Heparinas de bajo peso molecular: va sc
Tabla 1. Heparinas habituales.
Mecanismo de accin
La heparina es un anticoagulante que acta sobre la va intrn-
seca de la coagulacin:
- Las heparinas no fraccionadas (HNF).
Potencian la actividad anticoagulante de la antitrombina III
(ATIII), que inhibe a la trombina y a los factores X, XI, IX y XII
activados. Para el control del tratamiento con HNF se utiliza el
TTPa (MIR 10, 112) (ratio TTPa 1,7-2).
- Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen actividad
antiFXa (menor riesgo de sangrado).
Las HBPM no necesitan control del tiempo de coagulacin
(MIR 08, 116; MIR). Se usan ms, tienen mayor biodisponibi-
lidad que las HNF y su eliminacin es renal (en horas). Produ-
cen menos frecuentemente trombopenia que las HNF.
Contraindicaciones
- Hemorragia activa (postoperatoria, espontnea) o anteceden-
tes de hemorragia (cerebral, subaracnoidea).
- Hipertensin arterial no controlada (crisis hipertensiva).
- Ciruga ocular o del sistema nervioso central reciente.
- Trombocitopenia inducida por heparina.
- Insuficiencia renal.
Las HBPM estn contraindicadas en estos casos porque su eli-
minacin es renal.
Pg. 68 Alteraciones de la coagulacin
Anticoagulantes
www.academiamir.com
- ETEV idioptica.
- ETEV secundaria al embarazo.
Trombofilias asintomticas de riesgo alto o moderado.
- Pacientes de riesgo moderado.
Profilaxis posnatal con HBPM durante 6 semanas. La profilaxis
antenatal es controvertida y se debe individualizar (vigilancia
clnica, antiagregacin con cido acetilsaliclico, o HBPM).
Incluye las siguientes circunstancias:
Embarazadas con antecedentes de ETEV actualmente sin
tratamiento, que se debiera a factores de riesgo transito-
rios, y en ausencia de historia familiar de ETEV.
Trombofilias asintomticas de riesgo bajo (MIR 12, 101).
Efectos secundarios
- Sangrado por exceso de dosis (es el ms frecuente).
Puede aparecer en cualquier localizacin (en el retroperitoneo
produce un cuadro de dolor lumbar con sudoracin, palidez,
hipotensin y taquicardia).
- Trombopenia inducida por heparina (TIH) (MIR 12, 100).
Relativamente frecuente, ya que afecta al 10-15% de los pa-
cientes tratados con heparina. Cursa con aumento de riesgo
de hemorragias, pero tambin de trombosis paradjicas
por la formacin de agregados plaquetarios. La mayora de
los casos son leves y se producen por la induccin directa de
la agregacin plaquetaria que ejerce la heparina (TIH I). Existe
tambin una forma rara y grave producida por la formacin de
autoanticuerpos contra el complejo heparina-factor plaqueta-
rio IV (TIH II), que induce la agregacin y activacin plaquetaria
con mayor riesgo de trombosis.
El tratamiento consiste en suspender la heparina y sustituirla
por otro inhibidor de la trombina del grupo de los heparinoi-
des: la hirudina (MIR 07, 117).
- Otros.
Osteoporosis, necrosis cutnea (en el lugar de inyeccin), alo-
pecia, hipersensibilidad, hipoaldosteronismo,...
El antdoto de la heparina sdica es el sulfato de protamina.
En el caso de que un paciente que lleve heparina y deba some-
terse a una intervencin:
- Intervencin programada.
Suspender la heparina al menos 6 horas antes de la interven-
cin (MIR).
- Intervencin urgente.
Suspender heparina y administrar sulfato de protamina (en
caso de heparina sdica).
19.2. Anticoagulantes orales: warfarina
y acenocumarol
Generalidades
Los anticoagulantes orales (ACO) producen una inhibicin de la
vitamina K, que acta sobre determinados factores de la coa-
gulacin vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, protenas C y S.
El control de la anticoagulacin oral se realiza a travs del
tiempo de protrombina (TP) (MIR), que debe mantenerse entre
1,5 a 2 veces el valor control (para monitorizarlo se utiliza el
INR ndice normalizado internacional del TP).
 Hematologa HT
Para simplificar, el INR tiene que estar entre 2-3 veces (MIR) Hay muchos frmacos que pueden inhibir o potenciar el efecto
excepto en caso de prtesis cardiacas mecnicas, anticoagulan- de los anticoagulantes orales (AINE, metronidazol, cotrimoxa-
te lpico o trombosis de repeticin que estarn entre 2,5-3,5 zol,...). Por ejemplo, la rifampicina y los anticonceptivos orales
o 3-4. inhiben la accin de los ACO (MIR).
En pacientes en tratamiento con ACO que estn excesivamen-
te anticoagulados podemos encontrar un alargamiento tanto Efectos secundarios
del TP como del TTPa (MIR).
- Sangrado por exceso de actividad (es el ms frecuente).
- Necrosis cutnea.
Tratamiento Como consecuencia de la trombosis de capilares en el tejido
Los ACO tardan unos das en alcanzar la anticoagulacin y, celular subcutneo. Se observa con mayor frecuencia en indi-
tras su suspensin, son necesarios unos das hasta alcanzar un viduos con dficit de protena C y/o S (MIR).
tiempo de coagulacin normal.
Cuando se inicia un tratamiento anticoagulante oral se admi- El antdoto es la vitamina K y, si existe sangrado activo o es
nistran conjuntamente durante unos das heparina y ACO, una urgencia, se administra plasma fresco congelado.
puesto que las heparinas actan en horas. Cuando el ACO
alcanza el nivel de anticoagulacin esperado (INR ptimo y
estable, generalmente por encima de 2) se retira la heparina
Recuerda...
(MIR). Los anticoagulantes orales estn contraindicados en el
En el caso de que un paciente anticoagulado deba someterse embarazo, por lo que durante el mismo se debe anticoagular
a una intervencin con riesgo de sangrado: con HBPM (MIR 11, 86).
- Intervencin programada.
Suspender el ACO 3-4 das antes y sustituirlo por heparina
(MIR). (Ver tabla 2)
- Intervencin urgente.
Suspender ACO, administrar vitamina K y, si no se puede es-
perar las 6-8 horas, que tarda en hacer efecto sta, adminis-
trar adems plasma fresco congelado (aporta los factores de la
coagulacin vitamina K-dependientes que estaban inhibidos).

HNF HBPM ACENOCUMAROL

Heparina sdica:
VA DE ADMINISTRACIN s.c. v.o.
bomba de infusin i.v.

Potenciacin de antitrombina
MECANISMO DE ACCIN (inhibicin de trombina
y X, IX, XI y XII activados)
Inhibicin de la vitamina K
Anti-Xa
(inhibicin de II, VII, IX y X)

TP e INR (2-3)
CONTROL DE CORRECTA TTPa ( 60 seg) No precisa
(mayor en prtesis valvulares mec-
ANTICOAGULACIN (si necesario, actividad anti-Xa)
nicas, SAF, trombosis de repeticin)

METABOLISMO Heptico Renal Heptico

- Sangrado Los de la HNF, pero: - Sangrado

- Trombopenia inducida por heparina - riesgo de sangrado - Necrosis cutnea (+ frecuente si
- Trombosis - riesgo de trombopenia inducida dficit de protena C y/o S)
EFECTOS ADVERSOS - Otros: osteoporosis, necrosis por heparina - Numerosas interacciones
cutnea, alopecia, hipoaldostero- - riesgo de osteoporosis
nismo, hipersensibilidad, etc.

Sulfato de protamina
ANTDOTO (1mg por cada 100 UI No tiene Vitamina K
administradas en ltimas 4 h)

Programada: sustituir por HBPM

Dosis profilcticas: 2-3 das antes
suspender 12 h antes De urgencia >6 horas:
NECESIDAD DE CIRUGA Suspender 2-4 horas antes
Dosis teraputicas: vitamina K
suspender 24 h antes De urgencia <6 horas:
+ plasma fresco

Tabla 2. Heparinas Vs acenocumarol.

Alteraciones de
Anticoagulantes
la coagulacin Pg. 69
 HT Manual AMIR
19.3. Nuevos anticoagulantes orales
En los ltimos aos se ha realizado un gran esfuerzo por sinte-
tizar nuevos anticoagulantes orales ms eficaces o seguros que
la warfarina y el acenocumarol, y que eviten la necesidad de
hacer controles peridicos.
Dabigatran
Inhibidor directo de trombina (IIa). No precisa controles de
coagulacin. Se administra en dosis fijas y no tiene antdoto.
Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave.
Indicaciones actuales:
- Profilaxis tromboemblica tras ciruga de cadera o rodilla.
- Fibrilacin auricular no valvular (sin valvulopata mitral ni pr-
tesis valvulares) con criterios de anticoagulacin. La dosis alta
(150 mg/12 h) ha demostrado ser ms eficaz (menos ictus)
e igual de segura que los dicumarnicos, y la dosis baja (110
mg/12 h) ha demostrado ser igual de eficaz pero ms segura
(menos sangrados).
TEMA 20 TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS (TPH)
Enfoque MIR
En los ltimos aos estn preguntando cada vez ms sobre este
tema. Estdiate bien la enfermedad de injerto contra husped del
trasplante alognico.
Concepto
El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) puede
tener dos objetivos diferentes:
- Sustituir la hemopoyesis del paciente por ser total o parcial-
mente defectuosa, insuficiente o neoplsica.
- Permitir un tratamiento antineoplsico a dosis muy elevadas,
que producira una mielodepresin prolongada o definitiva.
Clasificacin
- Segn el tipo de donante se pueden distinguir varios tipos de
trasplantes:
Autognico o autlogo.
Los progenitores hematopoyticos son del propio paciente.
stos se obtienen tras movilizacin con G-CSF, cuando el
paciente est en remisin de su enfermedad.
Singnico.
El donante y el receptor son genticamente idnticos (p. ej.,
gemelos univitelinos).
Alognico.
- Donante emparentado.
El donante y el receptor son genticamente diferentes
pero sus antgenos del sistema HLA son compatibles (p.
ej., padre-hijo, hermano-hermana). Primero se analiza el
sistema HLA de los familiares para ver si hay alguno histo-
compatible y, si no se encuentra ninguno, se recurre a:
Pg. 70 Trasplante de Progenitores Hematopoyticos (TPH)
www.academiamir.com
Rivaroxaban
Inhibidor directo del factor Xa. Tampoco requiere controles, y
se administra en dosis fijas. Tambin est contraindicado en
insuficiencia renal grave. Indicaciones actuales:
- Tratamiento de la TVP, y prevencin de nuevos episodios (TVP
recurrente).
- Profilaxis tromboemblica tras ciruga de cadera o rodilla.
- Fibrilacin auricular no valvular con criterios de anticoagu-
lacin. Rivaroxaban ha demostrado ser no inferior a los di-
cumarnicos para prevenir el ictus, y presenta unas tasas de
sangrado similares.
Apixaban
Inhibidor directo del factor Xa. Tampoco requiere controles,
y se administra en dosis fijas. Contraindicado en insuficiencia
heptica.
Su nica indicacin actual es la profilaxis tromboemblica tras
ciruga de cadera o rodilla.
Sin embargo, prximamente se aprobar para la fibrilacin
auricular no valvular, tras demostrar en ensayos clnicos ser
ms eficaz y seguro que los dicumarnicos.
- Donante no emparentado.
Se localiza un donante no emparentado en el registro in-
ternacional de donantes de progenitores hematopoyticos
que sea HLA compatible. Sistema HLA (en el cromosoma
6): pueden existir cuatro haplotipos diferentes (dos del
padre y dos de la madre).
Actualmente existe una modalidad de trasplante alognico
emparentado o no en el que se utiliza acondicionamiento
reducido, buscando ms un efecto inmunomodulador que
un efecto quimiotxico. Son los trasplantes de intensidad
reducida o minialognicos que permiten aumentar la
edad del receptor ya que producen menos toxicidad sist-
mica. Actualmente estn siendo muy utilizados para realizar
trasplante alognico a pacientes mayores de 50 aos.
Figura 1. Clulas madre de cordn umbilical.

- Segn la procedencia de los PH.
Mdula sea.
Sangre perifrica.
Cordn umbilical (MIR).
Presenta menor incidencia de enfermedad injerto contra
husped (EICH).
Indicaciones
- Enfermedades genticas.
Talasemia mayor, drepanocitosis, inmunodeficiencias, sn-
drome de Blackfan-Diamond,... Slo se podrn realizar tras-
plantes alognicos.
- Enfermedades adquiridas.
Neoplsicas.
- Hematolgicas.
Leucemias, linfomas, mieloma mltiple, sndromes mielo-
displsicos,...
- Slidas.
Tumores de clulas germinales, sarcoma Ewing.
No neoplsicas.
Aplasia medular grave, hemoglobinuria paroxstica noc-
turna.
El tipo de trasplante (autlogo o alognico) viene determinado
por mltiples factores (edad, estado general, tipo de enfer-
medad,...). La edad mxima para el TPH suele ser 60-65 aos,
debido a la gran morbimortalidad que conlleva, pero siempre
hay que individualizar cada caso.
Etapas del TPH
- Acondicionamiento.
Administracin de altas dosis de quimioterapia, radioterapia
o ambas, para eliminar las clulas neoplsicas del receptor,
crear un espacio medular para los PH que se trasplantan e
inmunodeprimir al paciente para que no presente un rechazo
del injerto (en caso de alotrasplante).
- Obtencin de los PH.
Autlogos.
Se obtienen previamente y conservan congelados hasta el
da del trasplante (infusin).
Alognicos.
Se suelen obtener del donante el mismo da de la infusin.
- Infusin de los PH (a travs de un catter endovenoso, previa
descongelacin de los PH).
- Fase aplsica.
Se da tratamiento de soporte con transfusiones de hemates
y plaquetas. Se administran antibiticos y factores de creci-
miento granulocticos G-CSF (MIR) o granulomonocticos
GM-CSF, con muy buenos resultados en cuanto a la pre-
vencin de infecciones.
Trasplante de Progenitores Hematopoyticos (TPH)
Hematologa HT
- Fase de recuperacin hematolgica.
A los 10-14 das de la infusin pueden evidenciarse clulas
hematopoyticas en la mdula sea y comienza el ascenso de
las cifras de leucocitos y plaquetas en sangre perifrica.
Complicaciones
Enfermedad injerto contra husped (EICH)
Principal complicacin del trasplante alognico (MIR 09,
117; MIR 03, 63). Se debe a que los linfocitos T inmunocom-
petentes del injerto atacan los tejidos del receptor al reconocer
sus tejidos como extraos. No solo intervienen los antgenos
del sistema MHC, sino tambin otros antgenos polimrficos
(antgenos menores de histocompatibilidad) peor conocidos.
Puede prevenirse mediante la deplecin de clulas T del injerto
(eliminar los linfocitos T del producto a trasplantar) (MIR 07,
115). Se trata con esteroides, ciclosporina y otros inmunosu-
presores. Existen dos tipos:
- Aguda.
Afectacin cutnea (la ms frecuente, con eritema en palmas),
digestiva (diarrea, dolor abdominal) y heptica (elevacin de
enzimas hepticas) (MIR 06, 111).
- Crnica.
Afectacin de mltiples rganos con lesiones similares a las
observadas en las colagenopatas. El tratamiento con IL-2 es
til en la EICH crnica resistente a corticoides.
Dado que los linfocitos T del donante tambin destruyen a las
clulas tumorales del receptor (efecto injerto contra leuce-
mia), los pacientes que sufren EICH tambin tienen mayores
tasas de curacin (sobre todo en la leucemia mieloide crnica
(MIR)). Por el mismo motivo, las recidivas tumorales son ms
frecuentes en los trasplantes autlogos que en los alognicos
(MIR 05, 111).
As, en los casos en los que no se consigue controlar la enfer-
medad de base tras el trasplante alognico, se puede emplear
la infusin de linfocitos T del donante al receptor, bus-
cando aumentar el efecto injerto contra tumor (tambin suele
aumentar la EICH).
Otras complicaciones
- Rechazo del injerto.
Sobre todo en las aplasias medulares.
- Infecciones.
Sobre todo durante el periodo de neutropenia (primeras 2-3
semanas).
- Sndrome de obstruccin sinusoidal del hgado (antes llamada
enfermedad venooclusiva heptica).
Consecuencia de la toxicidad heptica del tratamiento de
acondicionamiento y del propio trasplante.
- Neumonitis intersticial (sobre todo en pacientes con EICH cr-
nica).
Pg. 71
 HT Manual AMIR
TEMA 21 TRANSFUSIN
La transfusin de hemoderivados es habitual en los pacientes
hematolgicos. La transfusin de componentes sanguneos
est indicada nicamente para corregir dficits transitorios
del transporte de oxgeno (concentrados de hemates) o una
reduccin de los componentes celulares o plasmticos (factores
de la coagulacin).
Indicaciones
- Anemia aguda.
Est indicada la transfusin de concentrados de hemates
cuando la concentracin de hemoglobina sea <7-8 g/dl, aun-
que en pacientes con peor tolerancia a la anemia hay que
mantener cifras superiores de hemoglobina (p. ej., >65 aos,
enfermedad respiratoria o cardiovascular,...) (MIR 03, 120).
- Anemia crnica.
La transfusin est indicada cuando la anemia sea sintomtica
o refractaria al tratamiento etiolgico (MIR 03, 69). En pacien-
tes asintomticos y sin factores de riesgo no est indicada la
transfusin si Hb >7-9 g/dl. En estos casos hay que dar trata-
miento para corregir la anemia (p. ej., hierro oral).
INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON
ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA (MIR)
Pacientes con cncer y anemia secundaria
Pacientes con insuficiencia renal crnica en dilisis
Sndromes mielodisplsicos
En algunos pacientes que van a ser sometidos a ciruga, para
facilitar la recuperacin posterior o como alternativa a la transfusin
Tabla 1. Indicaciones de tratamiento con EPO.
Efectos secundarios
- Inmediatos.
Reaccin hemoltica aguda.
Esta es la complicacin ms grave ya que puede causar la
muerte del paciente. Ocurre al transfundir hemates frente
a los que el receptor tiene anticuerpos, generalmente
Pg. 72 Trasplante de Progenitores Hematopoyticos (TPH)
Transfusin
www.academiamir.com
frente al grupo ABO o Rh (ejemplo: paciente grupo A que
recibe sangre B). Se produce una hemlisis inmediata y ma-
siva que produce insuficiencia renal aguda y coagulacin
intravascular diseminada. Clnicamente cursa con dolor lum-
bar, fiebre, escalofros y hematuria, posteriormente oligoa-
nuria y CID, shock y muerte (MIR 08, 118). El tratamiento
se ha de realizar en UVI y precisa dilisis.
Reaccin febril no hemoltica.
Es el efecto secundario ms frecuente. No es grave. Trata-
miento: antitrmico.
Reaccin alrgica.
Es la segunda ms frecuente, especialmente tras plasma o
plaquetas. Cursa con eritema pruriginoso que cede con an-
tihistamnicos. En algunos casos raros se produce un shock
anafilctico, y en estos casos hay que descartar un dficit de
IgA con anticuerpos anti-IgA en el receptor.
Otras.
Sepsis, lesin pulmonar aguda (muy rara pero muy grave,
letal)
- Tardos.
Infeccin.
Viral por VHC, VHB, VIH y transmisin de CMV.
Hemlisis retardadas.
Hemosiderosis postransfusional.
EICH postransfusional (MIR 10, 107).
Afecta fundamentalmente a pacientes inmunodeprimidos.
Se produce porque los linfocitos T del donante reaccionan
contra antgenos de histocompatibilidad del receptor, pro-
vocando en los casos ms graves un fallo multirganico.
Clnicamente se parece a la EICH postrasplante, ya que
afecta a la piel (rash pruriginoso), hgado (ictericia, elevacin
de enzimas de colestasis), tracto intestinal (nuseas, diarrea
acuosa, dolor abdominal) y mdula sea.
El diagnstico es clnico y por biopsia de los tejidos afectos.
Para el tratamiento se utilizan corticoides e inmunodepreso-
res como la ciclosporina.
En los pacientes de alto riesgo puede prevenirse mediante
la radiacin gamma de los hemoderivados, que elimina los
linfocitos T del producto a transfundir.
 Hematologa HT
VALORES NORMALES EN HT

CONCEPTO VALORES NORMALES

Leucocitos 4.500-10.500/ mm

4,5-5 mill/ mm (varn)

Hemates
4-4,5 mill/ mm (mujer)

13-18 g/dl (varn)

Hemoglobina
12-16 g/dl (mujer)

VCM 80-100 fl

CHCM 32-36 g/dl

Reticulocitos 0,5-2%

Plaquetas 150.000-450.000/ mm

Vitamina B12 200-1200 pg/ml

Folato srico 6-20 ng/ml

LAM M2 t (8;21)

LAM M3 t (15;17)

LAM M4 eosinoflica Inv 16

LAL L3 = Burkitt t (8;14)

t (9;22) BCR/ABL
LMC
Cromosoma Philadelphia

LNH folicular t (14, 18). bcl-2

LNH manto t (11, 14). bcl-1. Ciclina D1

Inmunofenotipo LLC CD 19+, CD20+, CD23+, CD5+

Inmunofenotipo tricoleucemia CD 19+, CD20+, CD23-, CD5-, CD103+

Inmunofenotipo LNH marginal esplnico CD 19+, CD20+, CD5-, CD103-

Inmunofenotipo LNH manto CD 19+, CD20+, CD23-, CD5+

Inmunofenotipo LNH de clulas grandes B CD 19+, CD 20+, CD 79+. bcl 2 (30%).

bcl 6 (30%)

Inmunofenotipo clula Reed-Sternberg CD15+, CD30+, CD45 -

Tabla 1. Valores normales en Hematologa.

Trasplante de Progenitores
Valores normales
Hematopoyticos
en Hematologa
(TPH) Pg. 73
 HT Manual AMIR www.academiamir.com

BIBLIOGRAFA
- Hematologa Clnica, 5. Edicin. J Sans-Sabrafen, C Besses, JL Vives. Elsevier, 2006.
- Harrisons Principles of Internal Medicine, 18. Edicin. DL Longo, AS Fauci, DL Kasper, SL Hauser, JL Jameson, E Braunwald.
McGraw Hill, 2011.
- Farreras-Rozman: Medicina Interna, 16. Edicin. C Rozman, F Cardellach, JM Ribera, A de la Sierra, S Serrano. Elsevier, 2009.
- Cecil: Tratado de Medicina Interna, 23. Edicin. L Goldman, D Ausiello. Elsevier, 2009.

Pg. 74 Trasplante de Progenitores Hematopoyticos (TPH)

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